CN113135857A - 一种n-羟乙基-5-氨基-1h吡唑的合成方法 - Google Patents

一种n-羟乙基-5-氨基-1h吡唑的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑羟乙基‑5‑氨基‑1H吡唑的合成方法：以N,N‑二甲基甲酰胺为原料通过与硫酸二甲酯、氰乙酸R酯一锅法反应制备2‑氰基‑3‑(二甲基氨基)丙烯酸R酯；2‑氰基‑3‑(二甲基氨基)丙烯酸R酯与β‑羟基乙肼经环合、水解制备N‑羟乙基‑5‑氨基‑1H吡唑‑4‑甲酸；N‑羟乙基‑5‑氨基‑1H吡唑‑4‑甲酸经脱羧制备N‑羟乙基‑5‑氨基‑1H吡唑；其中R为C4以下烷烃基团。本发明提供的合成方法具有可操作性强，经济效益高和收率高的优点。

Description

一种N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，特别是一种N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成方法。
背景技术
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑是第四代头孢类抗生素头孢噻利合成过程中重要的中间体。目前，N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑主要有以下几种合成方法：
Monatshefte fur Chemie,1993,124,199–208报道了使用氰基乙醛与β-羟基乙肼反应制备N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的方法，收率为60％。该方法使用的原料氰基乙醛价格昂贵，易聚合，不易储存，该工艺经济效益低。
化学试剂，2013，35(6)，570-572报道了使用乙腈、乙醇钠和CO为原料高压反应制得氰基乙醛，再合β-羟基乙肼反应制得N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的工艺，总收率68％-85％。该方法虽然解决了氰基乙醛价格昂贵，易聚合，不易储存的问题，但制备氰基乙醛过程中使用了CO及高压环境，对生产设备要求高。
CN 105294564B报道了使用3,3-二甲氧基丙腈和β-羟基乙肼为原料制备N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的方法。但原料3,3-二甲氧基丙腈十分昂贵，该工艺经济效益低。
中国药学杂志,2009,44(10):796-798报道了使用氰乙酸乙酯和原甲酸三甲酯为原料，反应制得2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯，与羟乙肼环合后再水解、脱羧制得N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑，总收率60.8％。该方法工业可操作性强，但原甲酸三甲酯价格较高，总体工艺收率较低，使用该方法生产N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑经济效益不高。
现有公开的用于生产N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的方法存在原料成本高等问题，工业化经济效益较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成方法，原料价廉易得，收率高，可操作性强，具有显著的工业化价值。
本发明采用的技术方案为：
一种N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成方法，所述合成方法为：以N,N-二甲基甲酰胺为原料通过与硫酸二甲酯、氰乙酸R酯一锅法反应制备2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯；2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯与β-羟基乙肼经环合、水解制备N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸；N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸经脱羧制备N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑；其中R为C4以下烷烃基团。
所述的一锅法制备2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯的方法为：在30～120℃下，DMF与硫酸二甲酯等摩尔反应后，反应产物在0～120℃和碱作用下直接与氰乙酸R酯反应，制得2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯。所述DMF：碱：氰乙酸R酯以摩尔比1～20：1～20：1反应，所述的碱选自甲醇钠或乙醇钠或两者的组合。
优选的，所述DMF：碱：氰乙酸R酯摩尔比为1:1:1。优选的，在80～90℃下，DMF与硫酸二甲酯等摩尔反应后，反应产物在50～70℃和碱作用下直接与氰乙酸R酯反应，制得2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯。上述条件下可以制备得到较高收率的2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯。
所述的N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸的制备方法为：在0～100℃下，2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯与β-羟基乙肼以摩尔比1：1～20进行环合反应；环合反应完成后，加入碱溶液水解；水解完成后，调整体系pH至5以下，制得N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸。
优选的，所述2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯与β-羟基乙肼摩尔比为1:1.5～3，反应温度60～100℃。
优选的，所述水解的反应温度为60～100℃。
所述的脱羧方法为：将N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸水溶液加热50℃～100℃直接脱羧。优选的，所述脱羧的反应温度为100℃。
本发明中的脱羧过程在水相进行。现有报道的N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸脱羧制备获得N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的方法有酸性脱羧与固相脱羧。酸性脱羧是指N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸在盐酸水溶液中回流脱羧，该过程使用强酸盐酸，在生产过程中会腐蚀设备。固相脱羧指N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸直接升温至160℃以上进行熔融脱羧，该过程所需温度高，能耗大。本发明所用的水相脱羧无须添加其他物质，脱羧过程不会对设备进行腐蚀，能耗低。
本发明所述的工艺使用廉价的DMF与硫酸二甲酯为原料使用一锅法经(甲氧基亚甲基)二甲基胺硫酸单甲酯盐制备了2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯，并与β-羟基乙肼反应经环合、水解，高收率的制得N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸，本工艺具有较高的工业化价值。
附图说明
图1为实施例中制备的2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯的核磁共振谱图；
图2为实施例中制备的N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸的核磁共振谱图；
图3为实施例中制备的N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的核磁共振谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施对本发明作进一步的描述。
实施例1
2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯的合成
硫酸二甲酯400g(3.175mol)和DMF 232g(3.178mol)加入至三口烧瓶中，升温至80℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕后冷却，加入氰乙酸乙酯351.3g和30％甲醇钠甲醇溶液558.9g，升温至70℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕后除去溶剂，加入水重结晶过滤，得到2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯470.1g，收率为90.01％。制备的2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯的核磁共振数据(氢谱和碳谱)为：1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.54(s,1H),3.57(s,3H),3.14(d,6H)；13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ169.67,160.11,120.81,71.98,54.38,50.26,40.94。
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸的合成
2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯354.5g(1.948mol)，甲苯920g，β-羟基乙肼222.1g(2.922mol)，加入至三口烧瓶中，100℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕，除去溶剂，加入30％NaOH 362g(2.715mol)，100℃水解，TLC跟踪反应，反应完毕，降温，加入浓盐酸调节至PH 5以下，过滤，得到N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸287g(1.678mol)，收率86.16％。制备的N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸的核磁共振数据(氢谱和碳谱)为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.49(s,1H),6.12(s,2H),3.98(t,2H),3.71(t,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.38,155.64,144.11,144.01,99.79,64.80,54.43。
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸180g(1.053mol)，水900g，加入至三口烧瓶中，升温至100℃，TLC跟踪反应，反应完毕后，浓缩，降温过滤，得到N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑114.5g(0.902mol)，收率85.61％。制备得到的N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的核磁共振数据(氢谱和碳谱)为：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.03(d,1H),5.28(d,1H),5.06(s,2H),4.96(t,1H),3.90(t,2H),3.65(q,2H),3.42(s,1H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ146.79,137.45,88.29,60.22,48.94,39.51。
实施例2
2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯的合成
硫酸二甲酯400g(3.175mol)和DMF 232g(3.178mol)加入至三口烧瓶中，升温至90℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕冷却后，加入氰乙酸乙酯481.4g和30％甲醇钠甲醇溶液515.1g，升温至50℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕后除去溶剂，加入水重结晶过滤，得到2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯431.4g，收率为89.62％。
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸的合成
2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯327.3g(1.948mol)，乙醇460g，β-羟基乙肼444.1g(5.844mol)，加入至三口烧瓶中，60℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕，除去溶剂，加入30％NaOH 362g(2.715mol)，60℃水解，TLC跟踪反应，反应完毕，降温，加入浓盐酸调节至PH5以下过滤，得到N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸272g(1.591mol)，收率81.66％。
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸180g(1.053mol)，水900g，加入至三口烧瓶中，升温至60℃，TLC跟踪反应，反应完毕后，浓缩，降温过滤，得到N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑113.2g(0.891mol)，收率84.68％。
实施例3
2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯的合成
硫酸二甲酯200g(1.587mol)和DMF115.9 g(1.587mol)加入至三口烧瓶中，升温至30℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕后降温，加入氰乙酸甲酯137.5g(1mol)和30％甲醇钠甲醇溶液250.0g(1mol)，0℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕后除去溶剂，加入水重结晶过滤，得到2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯145.3g(0.679mol)，收率为67.89％。
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸的合成
2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯91.6g(0.595mol)，乙醇152g，β-羟基乙肼904.4g(11.9mol)，加入至三口烧瓶中，0℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕，除去溶剂，加入30％NaOH 119.1g(0.893mol)，20℃水解，TLC跟踪反应，反应完毕，降温，加入浓盐酸调节至PH5以下过滤，得到N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸69.8g(0.408mol)，收率68.54％。
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸100g(0.585mol)，水300g，加入至三口烧瓶中，升温至100℃，TLC跟踪反应，反应完毕后，浓缩，降温过滤，得到N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑62g(0.488mol)，收率83.41％。
实施例4
2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸丙酯的合成
硫酸二甲酯150g(1.190mol)和DMF 86.9g(1.190mol)加入至三口烧瓶中，升温至30℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕后加入氰乙酸丙酯9.3g(0.1mol)和30％甲醇钠甲醇溶液183.4g(2mol)，0℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕，除去溶剂，加入水重结晶过滤，得到2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸丙酯6.2g(0.067mol)，收率为66.89％。
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸的合成
2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸丙酯120g(0.659mol)，甲苯138g，β-羟基乙肼50.1g(0.659mol)，加入至三口烧瓶中，升温至100℃，TLC跟踪反应，反应完毕，除去溶剂，加入30％NaOH 133.3g(1mol)，升温至100℃水解，TLC跟踪反应，反应完毕，降温，加入浓盐酸调节至PH 5以下过滤，得到N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸71.5g(0.418mol)，收率63.45％。
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸100g(0.585mol)，水300g，加入至三口烧瓶中，升温至100℃，TLC跟踪反应，反应完毕后，浓缩，降温过滤，得到N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑62.3g(0.491mol)，收率83.87％。
实施例5
2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸丁酯合成
硫酸二甲酯150g(1.190mol)和DMF 86.9g(1.190mol)加入至三口烧瓶中，升温至120℃反应，TLC跟踪反应后冷却，加入氰乙酸丁酯80.7g和30％甲醇钠甲醇溶液2060g，升温至120℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕后去溶剂，加入水重结晶过滤，得到2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸丁酯67.6g，收率为60.21％。
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸的合成
2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸丁酯14.1g(0.1mol)，甲苯138g，β-羟基乙肼152g(2mol)，加入至三口烧瓶中，升温至100℃，TLC跟踪反应，反应完毕，除去溶剂，加入30％NaOH 53.3g(0.40mol)，升温至100℃水解，TLC跟踪反应，反应完毕，降温，加入浓盐酸调节至PH 5以下过滤，得到N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸10.3g(0.060mol)，收率60.18％。
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸100g(0.585mol)，水500g，加入至三口烧瓶中，升温至100℃，TLC跟踪反应，反应完毕后，浓缩，降温过滤，得到N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑64.8g(0.510mol)，收率87.18％。
实施例6
2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸丙酯的合成
硫酸二甲酯126g(1mol)和DMF 73g(1mol)加入至三口烧瓶中，升温至90℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕后冷却，加入氰乙酸丙酯60.3g和30％甲醇钠甲醇溶液85.4g，升温至70℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕后除去溶剂，加入水重结晶过滤，得到2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸丙酯72.7g，收率为84.21％。
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸的合成
2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸丙酯54.6g(0.3mol)，无水乙醇69g，β-羟基乙肼45.6g(0.6mol)，加入至三口烧瓶中，升温至80℃，TLC跟踪反应，反应完毕，除去溶剂，加入30％NaOH 53.3g(0.40mol)，升温至80℃水解，TLC跟踪反应，反应完毕，降温，加入浓盐酸调节至PH 5以下过滤，得到N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸34.9g(0.204mol)，收率68.12％。
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸100g(0.585mol)，水600g，加入至三口烧瓶中，升温至100℃，TLC跟踪反应，反应完毕后，浓缩，降温过滤，得到N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑63.5g(0.500mol)，收率85.45％。
实施例7
2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯的合成
硫酸二甲酯126g(1mol)和DMF 73g(1mol)加入至三口烧瓶中，升温至120℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕后冷却，加入氰乙酸甲酯29.0g(0.5mol)和乙醇钠39.8g(1mol)和200g乙醇，升温至80℃反应，TLC跟踪反应，反应完毕后除去溶剂，加入水重结晶过滤，得到2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯34.4g(0.382mol)，收率为76.36％。
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸的合成
2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸甲酯15.4g(0.1mol)，甲醇32g，β-羟基乙肼15.2g(0.2mol)，加入至三口烧瓶中，升温至60℃，TLC跟踪反应，反应完毕，除去溶剂，加入30％NaOH 26.7g(0.2mol)，升温至60℃水解，TLC跟踪反应，反应完毕，降温，加入浓盐酸调节至PH 5以下过滤，得到N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸12.3g(0.072mol)，收率72.14％。
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成
N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸180g(1.053mol)，240g，加入至三口烧瓶中，升温至100℃，TLC跟踪反应，反应完毕后，浓缩，降温过滤，得到N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑109.9g(0.865mol)，收率82.14％。
其中，实施例1-7制备的2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯、N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸和N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的核磁共振谱图分别如图1、图2和图3所示。
以上所述的具体实施方式对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的最优选实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：以N,N-二甲基甲酰胺为原料通过与硫酸二甲酯、氰乙酸R酯一锅法反应制备2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯；2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯与β-羟基乙肼经环合、水解制备N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸；N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸经脱羧制备N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑；其中R为C4以下烷烃基团。
2.根据权利要求1所述的N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成方法，其特征在于，所述的一锅法制备2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯的方法为：在30～120℃下，DMF与硫酸二甲酯等摩尔反应后，反应产物在0～120℃和碱作用下直接与氰乙酸R酯反应，制得2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯。
3.根据权利要求2所述的N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成方法，其特征在于，所述DMF：碱：氰乙酸R酯以摩尔比1～20：1～20：1反应，所述的碱选自甲醇钠或乙醇钠或两者的组合。
4.根据权利要求2或3所述的N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成方法，其特征在于，在80～90℃下，DMF与硫酸二甲酯等摩尔反应后，反应产物在50～70℃和碱作用下直接与氰乙酸R酯反应，制得2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯。
5.根据权利要求1所述的N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于，所述的N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸的制备方法为：在0～100℃下，2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯与β-羟基乙肼以摩尔比1：1～20进行环合反应；环合反应完成后，加入碱溶液水解；水解完成后，调整体系pH至5以下，制得N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸。
6.根据权利要求5所述的N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于，所述2-氰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸R酯与β-羟基乙肼摩尔比为1:1.5～3，环合反应的温度60～100℃。
7.根据权利要求5所述的N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸的合成方法，其特征在于，所述水解的反应温度为60～100℃。
8.根据权利要求1所述的N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的合成方法，其特征在于，所述的脱羧制备N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑的方法为：将N-羟乙基-5-氨基-1H吡唑-4-甲酸水溶液加热至50℃～100℃直接脱羧。
CN202010059615.7A 2020-01-19 2020-01-19 一种n-羟乙基-5-氨基-1h吡唑的合成方法 Pending CN113135857A (zh)

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CN113698348A (zh) * 2021-09-07 2021-11-26 安徽华甬新材料股份有限公司 一种4,5-二氨基-1-（2-羟乙基）吡唑硫酸盐的制备方法

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