CN106008530A - 一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于包括下述步骤：化合物S‑1与NCS发生反应得到化合物S‑2；化合物S‑2与乙烯基溴化镁反应得到化合物S‑3；化合物S‑3与二氯亚砜进行反应，得到化合物S‑4；化合物S‑4溶于DMF中，然后与三氯氧磷进行反应得到化合物S‑5；化合物S‑5中加入硝基甲烷，乙酸铵反应得到化合物S‑6；化合物S‑6和氢气常温下反应得到抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体。本发明避免了硝化反应，降低了生产过程中的安全风险，安全环保；原料易得价格低，有效降低了生产成本；有效缩减了反应路线，省时省力，大大提高反应效率。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备，尤其是一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法技术领域。
背景技术
Rucaparib在美国2015年获得“突破性治疗”资格，作为单药治疗BRCA（breastcancer susceptibility gene 乳腺癌易感基因突变）的晚期卵巢癌，是首个获得该资格的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）是一类DNA损伤检测酶，在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着关键作用。多项研究表明PARP是治疗肿瘤的良好靶点。
而rucaparib由其关键中间体出发经四步可以合成最终产品，如下所示：
而其关键中间体8-氟-3,4,5,6-四氢-1H-苯并氮杂卓[5,4,3-cd」吲哚-6-酮目前的适于工业化路线的合成国内外有三条左右
路线一：Adam T. Gillmore,* Matthew Badland, Clare L. Crook etal.Org.Process Res. Dev. 2012, 16, 1897−1904
路线二：Adam T. Gillmore,* Matthew Badland, Clare L. Crook etal.Org.Process Res. Dev. 2012, 16, 1897−1904
路线三：耿元硕，胡拍，王欣，刘超，李志裕, 精细化工中间体，2012,42（5）：PP48-52
上述三个路线第一步需要使用硝化反应，硝化反应为放热反应，反应速率快，极易因为反应失控引起爆炸，工业化生产存在较大安全隐患和环境污染，不利于安全生产；路线一和路线二的技术路线所使用的原料稀缺且成本较高，国内难以采购。路线1和路线3反应路线较长，反应周期过长，反应效率低下。
发明内容
本发明提供一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，避免了硝化反应，避免生产过程中的爆炸风险，原料易得价格低，有效降低了生产成本；缩减反应路线，反应效率高。
本发明所采取的技术方案是：
一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，包括下述步骤：
步骤一：以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，化合物S-1与NCS在35-60℃下反应4-24小时得到化合物S-2；
步骤二：在-45℃至-10℃下，以四氢呋喃为溶剂，化合物S-2与乙烯基溴化镁反应得到化合物S-3；
步骤三：30-70℃下，以甲醇为溶剂，化合物S-3与二氯亚砜进行反应，得到化合物S-4；
步骤四：化合物S-4溶于DMF中，冰水浴冷却，加入三氯氧磷，然后升温至50-80℃进行反应得到化合物S-5；
步骤五：化合物S-5中加入硝基甲烷，乙酸铵，50-70℃反应得到化合物S-6；
步骤六：化合物S-6和氢气以10%铂碳为催化剂，常温下反应得到抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体，即8-氟-3,4,5,6-四氢-1H-苯并氮杂卓[5,4,3-cd」吲哚-6-酮；
其反应式为：
优选方案为：
步骤一：将化合物S-1溶于 N,N-二甲基甲酰胺中，然后与NCS（N-氯代丁二酰亚胺）在35-60℃下反应4-24小时，过滤不溶物，以乙酸乙酯萃取，水洗旋干得到化合物S-2；化合物S-1和NCS的摩尔比为：1:1.0-1.5。
步骤二：将化合物S-2溶于四氢呋喃中，-45℃至-10℃下滴加乙烯基溴化镁，滴加完毕后继续反应1-2小时，以饱和氯化铵溶液淬灭反应，以乙酸乙酯提取，分离有机层，有机相旋干，以乙酸乙酯重结晶得化合物S-3纯品；化合物S-2和烯基溴化镁的摩尔比为：1:2-4。
步骤三：将化合物S-3溶于甲醇，滴加二氯亚砜进行反应，在30-70℃反应4-6小时，将反应物旋干，以二氯甲烷提取，水洗，碳酸氢钠饱和液洗，分离有机相，干燥，直接旋干得化合物S-4纯品；化合物S-3与二氯亚砜的摩尔比为：1:0.8-1.2。
步骤四：将化合物S-4溶于DMF中，冰水浴冷却，缓慢滴加三氯氧磷，保持温度低于20℃，滴毕，恒温继续搅拌20-40 min，而后升温至50-80℃反应2-4h，冷却，加水，用氨水调节pH值为8-9，过滤得化合物S-5的白色固体；化合物S-4与三氯氧磷的摩尔比为：1:2-4。
步骤五：向反应容器中依次加入化合物S-5， 硝基甲烷，乙酸铵，加热到50-70℃反应3-4小时，冷却后加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物S-6的固体。此步骤中，硝基甲烷兼作溶剂使用，使用时为过量添加。
步骤六：向反应容器中依次加入化合物S-6，以甲醇为溶剂，10%铂碳为催化剂，通入氢气，常温搅拌4-6小时，过滤，滤液柱层析得到黄色固体，即抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体：8-氟-3,4,5,6-四氢-1H-苯并氮杂卓[5,4,3-cd」吲哚-6-酮。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
1、本发明避免了硝化反应，避免生产过程中的爆炸风险，保证安全生产，安全环保；
2、原料易得价格低，成本低，便于工业化生产；
3、有效缩减了反应路线，缩短反应周期，大大提高反应效率。
具体实施方式
实施例1
步骤一：将化合物S-1（18.5g,0.1mol）溶于150毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入NCS(N-氯代丁二酰亚胺)(13.3g,0.1mol)，反应液在35℃反应4小时，而后过滤不溶物，以乙酸乙酯萃取，水洗。有机溶剂以无水硫酸钠干燥，旋干得化合物S-2产品20克直接用于下步反应。
步骤二：将化合物S-2（20g,0.09mol）溶于四氢呋喃中，在-30℃滴加乙烯基溴化镁(1M, 360mL)，滴加完毕后继续反应1个小时，以饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯提取，分离有机层。有机相旋干，以乙酸乙酯重结晶得化合物S-3纯品8克S-3。
步骤三：将化合物S-3(16g,0.083mol)溶于150毫升甲醇中，在0℃滴加二氯亚砜(4.8mL,0.066mol)，滴加完毕，在30℃下反应4个小时。而后将反应旋干，以二氯甲烷提取，水洗，碳酸氢钠饱和液洗，分离有机相，干燥，直接旋干得化合物S-4纯品15克S-4。
步骤四：将化合物S-4（5g,0.023mol）加入反应瓶中，而后加入20mLDMF，冰水浴冷却，缓慢滴加三氯氧磷(8.3mL, 0.092mol)，保持温度低于20℃，滴毕，恒温继续搅拌40min，而后升温至60℃反应2h，冷却，加入6mL水，用氨水调节至pH值为8-9，过滤得4g 化合物S-5白色固体。
步骤五：向反应瓶中依次加入S-5(4g)，50 mL硝基甲烷，乙酸铵（4g），加热到60℃反应3.5个小时，冷却，向反应液中加入50 mL水，乙酸乙醋萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物S-6固体(3.5g) 。
步骤六：向反应瓶中依次加入1.6g(6.0mmol)S-5，30mL甲醇，0.2g10%铂碳，通入氢气，常温搅拌6个小时，过滤，滤液柱层析得到1.2 g黄色固体（8-氟-3,4,5,6-四氢-1H-苯并氮杂卓[5,4,3-cd」吲哚-6-酮）。
实施例2
步骤一：将化合物S-1（18.5g,0.1mol）溶于150毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入NCS(N-氯代丁二酰亚胺)(19.9g,0.15mol)，反应液在45℃反应10小时，而后过滤不溶物，以乙酸乙酯萃取，水洗。有机溶剂以无水硫酸钠干燥，旋干得产品20.6克化合物S-2直接用于下步反应。
步骤二：将化合物S-2（20g,0.09mol）溶于四氢呋喃中，在-45℃滴加乙烯基溴化镁(1M, 180mL)，滴加完毕后继续反应1.5小时，以饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯提取，分离有机层。有机相旋干，以乙酸乙酯重结晶得化合物S-3纯品9.5克。
步骤三：将化合物S-3(16g,0.083mol)溶于150毫升甲醇中，在0℃滴加二氯亚砜(6毫升,0.083mol)，滴加完毕，70℃下反应5个小时。而后将反应旋干，以二氯甲烷提取，水洗，碳酸氢钠饱和液洗，分离有机相，干燥，直接旋干得纯品15.4克S-4。
步骤四：将化合物S-4（5g,0.023mol）加入反应瓶中，而后加入20mLDMF，冰水浴冷却，缓慢滴加三氯氧磷(4.2mL, 0.046mol)，保持温度低于20℃，滴毕，恒温继续搅拌20min，而后升温至80℃反应3h，冷却，加入6mL水，用氨水调节pH值为8-9，过滤得4g 化合物S-5白色固体。
步骤五：向反应瓶中依次加入S-5(4g)，50 mL硝基甲烷，乙酸铵（4g），加热到70℃反应3个小时，冷却，向反应液中加入50 mL水，乙酸乙醋萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物S-6固体(3.5g) 。
步骤六：向反应瓶中依次加入1.6g(6.0mmol)S-5，30mL甲醇，0.2g10%铂碳，通入氢气，常温搅拌5个小时，过滤，滤液柱层析得到1.21 g黄色固体（8-氟-3,4,5,6-四氢-1H-苯并氮杂卓[5,4,3-cd」吲哚-6-酮）。
实施例3
步骤一：将化合物S-1（18.5g,0.1mol）溶于150毫升N,N-二甲基甲酰胺中，加入NCS(N-氯代丁二酰亚胺)(16g,0.12mol)，反应液在50℃反应24小时，而后过滤不溶物，以乙酸乙酯萃取，水洗。有机溶剂以无水硫酸钠干燥，旋干得产品18.5克化合物S-2直接用于下步反应。
步骤二：将化合物S-2（20g, 0.09mol）溶于四氢呋喃中，在-10℃滴加乙烯基溴化镁(1M, 270mL)，滴加完毕后继续反应2小时，以饱和氯化铵淬灭反应，乙酸乙酯提取，分离有机层。有机相旋干，以乙酸乙酯重结晶得纯品10克化合物S-3。
步骤三：将化合物S-3(16g,0.083mol)溶于150毫升甲醇中，在0℃滴加二氯亚砜(7.2mL,0.1mol)，滴加完毕，50℃下反应6个小时。而后将反应旋干，以二氯甲烷提取，水洗，碳酸氢钠饱和液洗，分离有机相，干燥，直接旋干得纯品14.6克S-4。
步骤四：将化合物S-4（5g,0.023mol)加入反应瓶中，而后加入20mLDMF，冰水浴冷却，缓慢滴加三氯氧磷( 6.3mL, 0.069mol)，保持温度低于20℃，滴毕，恒温继续搅拌30min，而后升温至50℃反应2.5h，冷却，加入6mL水，用氨水调节pH值为8-9，过滤得3.6g白色固体S-5。
步骤五：向反应瓶中依次加入S-5(4g)，50 mL硝基甲烷，乙酸铵（4g），加热到50℃反应4个小时，冷却，向反应液中加入50 mL水，乙酸乙醋萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物S-6固体3.5g 。
步骤六：向反应瓶中依次加入1.6g(6.0mmol)S-5，30mL甲醇，0.2g10%铂碳，通入氢气，常温搅拌4个小时，过滤，滤液柱层析得到1.21 g黄色固体（8-氟-3,4,5,6-四氢-1H-苯并氮杂卓[5,4,3-cd」吲哚-6-酮）。
Claims (7)
1.一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
步骤一：以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，化合物S-1与NCS在35-60℃下反应4-24小时得到化合物S-2；
步骤二：在-45℃至-10℃下，以四氢呋喃为溶剂，化合物S-2与乙烯基溴化镁反应得到化合物S-3；
步骤三：30-70℃下，以甲醇为溶剂，化合物S-3与二氯亚砜进行反应，得到化合物S-4；
步骤四：化合物S-4溶于DMF中，冰水浴冷却，加入三氯氧磷，然后升温至50-80℃进行反应得到化合物S-5；
步骤五：化合物S-5中加入硝基甲烷，乙酸铵，50-70℃反应得到化合物S-6；
步骤六：化合物S-6和氢气以10%铂碳为催化剂，常温下反应得到抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体，即8-氟-3,4,5,6-四氢-1H-苯并氮杂卓[5,4,3-cd」吲哚-6-酮；
其反应式为：
。
2. 根据权利要求1所述的一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤一：将化合物S-1溶于 N,N-二甲基甲酰胺中，然后与NCS（N-氯代丁二酰亚胺）在35-60℃下反应4-24小时，过滤不溶物，以乙酸乙酯萃取，水洗旋干得到化合物S-2；化合物S-1和NCS的摩尔比为：1:1.0-1.5。
3.根据权利要求1所述的一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤二：将化合物S-2溶于四氢呋喃中，-45℃至-10℃下滴加乙烯基溴化镁，滴加完毕后继续反应1-2小时，以饱和氯化铵溶液淬灭反应，以乙酸乙酯提取，分离有机层，有机相旋干，以乙酸乙酯重结晶得化合物S-3纯品；化合物S-2和乙烯基溴化镁的摩尔比为：1:2-4。
4.根据权利要求1所述的一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤三：将化合物S-3溶于甲醇，滴加二氯亚砜进行反应，在30-70℃反应4-6小时，将反应物旋干，以二氯甲烷提取，水洗，碳酸氢钠饱和液洗，分离有机相，干燥，直接旋干得化合物S-4纯品；化合物S-3与二氯亚砜的摩尔比为：1:0.8-1.2。
5.根据权利要求1所述的一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤四：将化合物S-4溶于DMF中，冰水浴冷却，缓慢滴加三氯氧磷，保持温度低于20℃，滴毕，恒温继续搅拌20-40 min，而后升温至50-80℃反应2-4h，冷却，加水，用氨水调节pH值为8-9，过滤得化合物S-5的白色固体；化合物S-4与三氯氧磷的摩尔比为：1:2-4。
6.根据权利要求1所述的一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤五：向反应容器中依次加入化合物S-5， 硝基甲烷，乙酸铵，加热到50-70℃反应3-4小时，冷却后加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得化合物S-6的固体，所述硝基甲烷兼作溶剂使用。
7.根据权利要求1所述的一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法，其特征在于所述步骤六：向反应容器中依次加入化合物S-6，以甲醇为溶剂，10%铂碳为催化剂，通入氢气，常温搅拌4-6小时，过滤，滤液柱层析得到黄色固体，即抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体：8-氟-3,4,5,6-四氢-1H-苯并氮杂卓[5,4,3-cd」吲哚-6-酮。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Wang Zhenhua Inventor after: Li Shengbin Inventor after: Liu Chunhui Inventor after: Hu Liying Inventor before: Wang Zhenhua Inventor before: Li Shengbin Inventor before: Hu Liying |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |