CN109180687A - 一种瑞卡帕步中间体的制备方法 - Google Patents

一种瑞卡帕步中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109180687A
CN109180687A CN201811014403.6A CN201811014403A CN109180687A CN 109180687 A CN109180687 A CN 109180687A CN 201811014403 A CN201811014403 A CN 201811014403A CN 109180687 A CN109180687 A CN 109180687A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
reaction
compound
solvent
auspicious
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201811014403.6A
Other languages
English (en)
Inventor
韩哲
董岩岩
孙亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Xuan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Shandong Xuan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Xuan Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Shandong Xuan Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority to CN201811014403.6A priority Critical patent/CN109180687A/zh
Publication of CN109180687A publication Critical patent/CN109180687A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种瑞卡帕步中间体的制备方法，包括以下步骤：化合物中加入2‑硝基乙酸乙酯、甲苯和对叔丁基邻苯二酚进行亲核取代和还原关环反应，得到化合物

Description

一种瑞卡帕步中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种瑞卡帕步中间体即8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-CD]吲哚-6-酮的制备方法。
背景技术
卵巢癌治疗药物Rucaparib获得FDA的突破性治疗药物资格，适用于其卵巢癌三线应用，通过抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶类(PARPs)而发挥作用，它可以阻碍能使癌症在全身扩散的某些基因突变的发生。FDA授予Rucaparib突破性治疗药物标签涵盖其用于治疗既往接受二线治疗药物失败的BRCA突变晚期卵巢癌患者。
8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-CD]吲哚-6-酮是制备瑞卡帕步Rucaparib中间体的关键中间体，目前的现有技术中，如Organic Process Research andDevelopment；vol.16；nb.12；(2012)中介绍了关于Rucaparib及其中间体的制备方法，综合论述了现有工艺，并提出了新合成路线，但对于关键中间体8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-CD]吲哚-6-酮的制备，合成方法收率低，主要原料6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯利用率，只有30％左右。因此，急需要一种8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-CD]吲哚-6-酮的高收率合成方法。
发明内容(后续补充，请忽略)
本发明提供了一种瑞卡帕步中间体的制备方法，以解决8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-CD]吲哚-6-酮收率偏低的问题。
本发明提供的瑞卡帕步中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)化合物1中加入2-硝基乙酸乙酯、甲苯和对叔丁基邻苯二酚进行亲核取代和还原关环反应，得到化合物2，反应式如下：
(2)化合物2发生氧化反应，得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-CD]吲哚-6-酮，反应式如下：
其中，R为以下基团的任意一种：烷基、苄基或苯基。
可选地，瑞卡帕步中间体的制备方法包括以下步骤：
(1)将化合物1加入到反应釜中，加入2-硝基乙酸乙酯、对叔丁基邻苯二酚和第一溶剂，60-120摄氏度下加热回流，8-48小时后，反应完毕，蒸除大部分溶剂，析出固体，抽滤，得到化合物2；
(2)化合物2、钯碳和第二溶剂加入氢化釜中，氮气置换3次，通入氢气至2MPa，在10-80摄氏度下，搅拌2-48小时，反应完毕，过滤去除钯碳，蒸干，用DMF，甲醇重结晶，得到8-氟-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂[5,4,3-cd]吲哚-1-酮；
其中，所述第一溶剂为甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环或乙腈，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
可选地，步骤(1)中，所述化合物1、2-硝基乙酸乙酯、对叔丁基邻苯二酚和第一溶剂的摩尔比为1：(1-3)：(0.05-0.2)：(3-10)。
可选地，步骤(2)中，所述化合物2、钯碳和第二溶剂的摩尔比为1：(0.01-0.2)：(3-10)。
可选地，化合物1包括6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯、6-氟-1H-吲唑-4-甲酸乙酯、6-氟-1H-吲唑-4-甲酸异丙酯、6-氟-1H-吲唑-4-甲酸苯酯、6-氟-1H-吲唑-4-甲酸丙酯或6-氟-1H-吲唑-4-甲酸苄酯。
本发明具有以下有益效果：
1)本发明反应条件温和，易于操作和控制；
2)本发明的反应步骤的收率高；
3)本发明反应原料利用率高，经济性好；
4)本反应步骤短，安全性高；
5)本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。
应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本发明。
具体实施方式
本发明提供了一种瑞卡帕步中间体即8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-CD]吲哚-6-酮的制备方法，以解决8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-CD]吲哚-6-酮收率偏低的问题。下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例1提供的瑞卡帕步中间体即8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-CD]吲哚-6-酮的一种合成路线如下：
相应地，本实施例1提供的8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-CD]吲哚-6-酮的一种制备方法包括以下步骤：
(1)6–氟-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚-4-羧酸甲脂的制备：将6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(60kg)加入到反应釜中，加入2-硝基乙酸乙酯(60kg，)甲苯720L，对叔丁基邻苯二酚(3kg)，加热回流，反应24h，反应完毕，蒸除大部分溶剂，析出固体，抽滤，得固体50kg。
(2)8-氟-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂[5,4,3-cd]吲哚-1-酮的制备：将6–氟-3-(2-硝基乙基)-1H-吲哚-4-羧酸甲脂(50kg)，钯碳(500g)，甲醇(400L)加入氢化釜中，氮气置换3次，通入氢气至2MPa，在40摄氏度下，搅拌8小时，反应完毕，过滤去除钯碳，蒸干，用DMF，甲醇重结晶，得产品8-氟-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂[5,4,3-cd]吲哚-1-酮，31.2g，收率：81.4％。
1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：2.86-2.88(m,2H),3.37(q,2H,J＝5.6Hz),7.22(s,br,1H),7.30(dd,1H,J＝2.4,9.3Hz),7.37(dd,1H,J＝2.4,9.3Hz),8.11(t,br,J＝5.6Hz),11.13(s,br,1H)
类似的，起始反应物(化合物1)除了上述实施例1中的6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯外，还可以是6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯、6-氟-1H-吲唑-4-甲酸乙酯、6-氟-1H-吲唑-4-甲酸异丙酯、6-氟-1H-吲唑-4-甲酸苯酯、6-氟-1H-吲唑-4-甲酸丙酯或6-氟-1H-吲唑-4-甲酸苄酯等。除步骤(1)中使用的甲苯作为第一溶剂外，第一溶剂还可以是二甲苯、1,4-二氧六环或乙腈；除步骤(2)使用的甲醇作为第二溶剂外，第二溶剂还可以是乙醇、异丙醇或四氢呋喃。除此之外，经过长时间摸索发现，步骤(1)中，化合物1、2-硝基乙酸乙酯、对叔丁基邻苯二酚和第一溶剂的摩尔比为1：(1-3)：(0.05-0.2)：(3-10)；步骤(2)中，化合物2(步骤2的起始化合物)、钯碳和第二溶剂的摩尔比为1：(0.01-0.2)：(3-10)。步骤(1)中，反应温度控制在60-120摄氏度下，反应时间控制在8-48小时；步骤(2)中，反应温度控制在10-80摄氏度下，反应时间控制在2-48小时。上述条件下，均可制备得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-CD]吲哚-6-酮，且收率高于50％。
因此，以上所述的本发明实施方式并不构成对本发明保护范围的限定。
另外，由于上述制备方法反应步骤少，易于操作，反应步骤的收率高；反应条件温和，不需要无水无氧操作，也无需高温高压，安全性高，本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产，并保证较高的产品收率。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里发明的公开后，将容易想到本发明的其它实施方案。本发明旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本发明的一般性原理并包括本发明未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本发明的真正范围和精神由下面的权利要求指出。

Claims (5)

1.一种瑞卡帕步中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物1中加入2-硝基乙酸乙酯、甲苯和对叔丁基邻苯二酚进行亲核取代和还原关环反应，得到化合物2，反应式如下：
(2)化合物2发生氧化反应，得到8-氟-1,3,4,5-四氢-氮杂卓并[5,4,3-CD]吲哚-6-酮，反应式如下：
其中，R为以下基团的任意一种：烷基、苄基或苯基。
2.根据权利要求1所述的瑞卡帕步中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物1加入到反应釜中，加入2-硝基乙酸乙酯、对叔丁基邻苯二酚和第一溶剂，60-120摄氏度下加热回流，8-48小时后，反应完毕，蒸除大部分溶剂，析出固体，抽滤，得到化合物2；
(2)化合物2、钯碳和第二溶剂加入氢化釜中，氮气置换3次，通入氢气至2MPa，在10-80摄氏度下，搅拌2-48小时，反应完毕，过滤去除钯碳，蒸干，用DMF，甲醇重结晶，得到8-氟-2,3,4,6-四氢-1H-氮杂[5,4,3-cd]吲哚-1-酮；
其中，所述第一溶剂为甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环或乙腈，所述第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
3.根据权利要求2所述的瑞卡帕步中间体的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物1、2-硝基乙酸乙酯、对叔丁基邻苯二酚和第一溶剂的摩尔比为1：(1-3)：(0.05-0.2)：(3-10)。
4.根据权利要求2所述的瑞卡帕步中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物2、钯碳和第二溶剂的摩尔比为1：(0.01-0.2)：(3-10)。
5.根据权利要求1-4任一项所述的瑞卡帕步中间体的制备方法，其特征在于，化合物1包括6-氟-1H-吲唑-4-甲酸甲酯、6-氟-1H-吲唑-4-甲酸乙酯、6-氟-1H-吲唑-4-甲酸异丙酯、6-氟-1H-吲唑-4-甲酸苯酯、6-氟-1H-吲唑-4-甲酸丙酯或6-氟-1H-吲唑-4-甲酸苄酯。
CN201811014403.6A 2018-08-31 2018-08-31 一种瑞卡帕步中间体的制备方法 Pending CN109180687A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811014403.6A CN109180687A (zh) 2018-08-31 2018-08-31 一种瑞卡帕步中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811014403.6A CN109180687A (zh) 2018-08-31 2018-08-31 一种瑞卡帕步中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109180687A true CN109180687A (zh) 2019-01-11

Family

ID=64917506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811014403.6A Pending CN109180687A (zh) 2018-08-31 2018-08-31 一种瑞卡帕步中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109180687A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109824678A (zh) * 2019-03-20 2019-05-31 浙江大学 一种氮杂卓吲哚类生物碱及制备和抗疟疾用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008110598A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Biovitrum Ab (Publ) Tricyclic isoquinoline derivatives for treatment of obesity
CN106008530A (zh) * 2016-07-24 2016-10-12 石家庄久正生物科技有限公司 一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法
CN106748958A (zh) * 2017-01-25 2017-05-31 青岛辰达生物科技有限公司 一种Rucaparib中间体的制备方法
CN106749282A (zh) * 2017-01-25 2017-05-31 青岛辰达生物科技有限公司 一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法
CN106831792A (zh) * 2017-01-25 2017-06-13 青岛辰达生物科技有限公司 一种PARP抑制剂Rucaparib中间体的制备方法
CN106831793A (zh) * 2017-01-25 2017-06-13 青岛辰达生物科技有限公司 一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的合成工艺
CN107954919A (zh) * 2018-01-08 2018-04-24 南京奇可药业有限公司 一种Rucaparib关键中间体的制备方法
CN108409626A (zh) * 2018-03-07 2018-08-17 程春晓 抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008110598A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Biovitrum Ab (Publ) Tricyclic isoquinoline derivatives for treatment of obesity
CN106008530A (zh) * 2016-07-24 2016-10-12 石家庄久正生物科技有限公司 一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法
CN106748958A (zh) * 2017-01-25 2017-05-31 青岛辰达生物科技有限公司 一种Rucaparib中间体的制备方法
CN106749282A (zh) * 2017-01-25 2017-05-31 青岛辰达生物科技有限公司 一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的制备方法
CN106831792A (zh) * 2017-01-25 2017-06-13 青岛辰达生物科技有限公司 一种PARP抑制剂Rucaparib中间体的制备方法
CN106831793A (zh) * 2017-01-25 2017-06-13 青岛辰达生物科技有限公司 一种治疗卵巢癌药物Rucaparib中间体的合成工艺
CN107954919A (zh) * 2018-01-08 2018-04-24 南京奇可药业有限公司 一种Rucaparib关键中间体的制备方法
CN108409626A (zh) * 2018-03-07 2018-08-17 程春晓 抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109824678A (zh) * 2019-03-20 2019-05-31 浙江大学 一种氮杂卓吲哚类生物碱及制备和抗疟疾用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110256338A (zh) 用于制备pde4抑制剂的方法
JP6055817B2 (ja) ナフチリジンの調製方法
CN111606827B (zh) 一种制备依度沙班手性胺中间体的方法
CN108264480A (zh) 阿维巴坦钠中间体的制备方法
CN109180687A (zh) 一种瑞卡帕步中间体的制备方法
AU2014340107B2 (en) Novel compounds
CN115403521A (zh) 盐酸洛美沙星中间体的合成方法
CN109535010B (zh) 一种盐酸溴己新的制备方法
CN103497174B (zh) 泊利度胺的制备和精制方法
CN110092786B (zh) 吴茱萸碱的制造方法
CN109748902A (zh) 一种盐酸安罗替尼的制备方法
CN101723885A (zh) 制备二氨基吡啶的改进的方法
CN114163380B (zh) 阿伐可泮中间体及其制备方法和用途
KR101673979B1 (ko) 화합물 jk12a 및 그 제조
CN113454066A (zh) 制备6-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)尼克酰胺的工艺
CN109988113B (zh) 一种[60]富勒烯四氢喹啉衍生物的合成方法
CN113717132A (zh) 一种抗癫痫药物的关键中间体及其制备方法
CN106854200A (zh) 色瑞替尼及其中间体的制备方法
CN106117200B (zh) 预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法
KR20140140398A (ko) 고순도 미르타자핀의 제조방법
CN107793320A (zh) 手性拆分制备单一构型3‑氨基‑1‑丁醇的方法
CN103724323B (zh) 泊马度胺的制备方法
CN112979643B (zh) 3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
CN111960999B (zh) 一种丁苯那嗪中间体的合成方法
CN112794849B (zh) 3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190111