CN107793320A - 手性拆分制备单一构型3‑氨基‑1‑丁醇的方法 - Google Patents
手性拆分制备单一构型3‑氨基‑1‑丁醇的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种手性拆分制备单一构型3‑氨基‑1‑丁醇的方法，将3‑氨基‑1‑丁醇的消旋体混合物与L‑或D‑苹果酸反应成相应的盐，经分离纯化后得到光学纯3‑氨基‑1‑丁醇的苹果酸盐，再将其与碱反应得到高光学纯度的(R)‑或(S)‑3‑氨基‑1‑丁醇。此方法操作简便，收率为43.4％，且对映体纯度可达99.9％ee，易于实现单一构型‑3‑氨基‑1‑丁醇的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体地，涉及光学纯(R)-或(S)-3-氨基-1-丁醇的手性拆分方法。
背景技术
Dolutegravir(商品名Tivicay)于2013年获FDA批准上市，用于成人或12岁以上儿童的抗HIV治疗。Dolutegravir是GSK和Shionogi Pharma共同开发的抗艾滋病新药，是继雷特格韦(Raltegravir)、埃替格韦(Elvitegravir)之后，FDA批准的第三个HIV整合酶抑制剂。
WO2012018065报道Dolutegravir如下合成路线，Dolutegravir结构中的手性中心的引入是通过关键中间体(R)-3-氨基-1-丁醇。(R)-3-氨基-1-丁醇的手性纯度决定了以下合成中间体的纯度，从而对合成高纯度Dolutegravir起到至关重要的作用。
另外，(R)-3-氨基-1-丁醇还是很多手性药物的关键中间体。比如：(R)-3-氨基-1-丁醇是抗肿瘤药物4-甲基环磷酰胺的关键中间体(J.Org.Chem.,1977,42:1650)；Teter.Lett.,1988,29:231报道它可以衍生为β-内酰胺，是合成青霉烯类抗生素的重要中间体。
目前，(R)-3-氨基-1-丁醇通过化学手性合成的方法存在反应步骤长，反应条件苛刻，收率低，成本高等缺点，产业化价值不大。手性拆分方法是得到光学纯(R)-3-氨基-1-丁醇的主要途径之一，目前报道的拆分方法有以下两种。
方法一，WO2010081865报道用扁桃酸分离(R,S)-3-氨基-1-丁醇，此方法需要同时加入不同于扁桃酸的另一种酸，所用扁桃酸的价格较高，而且拆分收率只有32.2％，所以用此方法得到的(R)-3-氨基-1-丁醇成本较高，不利于工业化推广应用。
方法二，WO2014128545报道用酒石酸拆分分离(R,S)-3-氨基-1-丁醇，专利中报道收率可达40％，但并未给出拆分后的光学纯度，按照此方法进行实验，只得到光学纯度80-90％ee.的(R)-3-氨基-1-丁醇酒石酸盐，且拆分得到的酒石酸盐不易固化，成盐后以油状物形式析出，不容易分离。
因此，本领域尚需研发新的制备单一构型3-氨基-1-丁醇的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的制备单一构型3-氨基-1-丁醇的方法，克服现有技术中分离(R,S)-3-氨基-1-丁醇成本高，收率低，光学纯度低，不利于工业化推广应用的缺点，以更好的满足市场需求。
本发明的第一方面，提供一种手性拆分3-氨基-1-丁醇的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)(R,S)-3-氨基-1-丁醇与苹果酸反应成盐；
(b)从步骤a)获得的盐中分离出(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐；
(c)对步骤b)获得的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐进行纯化；
(d)经步骤c)纯化的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐与碱反应得到(R)-3-氨基-1-丁醇或(S)-3-氨基-1-丁醇。
在另一优选例中，所述苹果酸为L-苹果酸或D-苹果酸，优选为L-苹果酸。
在另一优选例中，所述苹果酸为L-苹果酸，在步骤a)中，(R,S)-3-氨基-1-丁醇与L-苹果酸反应成(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐。
在另一优选例中，所述苹果酸为D-苹果酸，在步骤a)中，(R,S)-3-氨基-1-丁醇与L-苹果酸反应成(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐。
在另一优选例中，步骤a)的反应在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。优选的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂，较佳为甲醇、乙醇或两者的混合溶剂，更佳为乙醇。
在另一优选例中，步骤a)的反应在0-50℃下进行。较佳在10-30℃或20-25℃。
在另一优选例中，(R,S)-3-氨基-1-丁醇与苹果酸的摩尔当量比为1：0.8～1.5，较佳为1：0.5～1.5。
在另一优选例中，所述步骤b)中，于35-50℃在步骤a)获得的盐中加入晶种，保温1-4小时后再降温从而分离出(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐。
在另一优选例中，所述步骤b)中，于40℃±2℃加入晶种。在另一优选例中，所述步骤b)中降温是先降至20-30℃再降至0-10℃。在另一优选例中，所述步骤b)还包括过滤的步骤。
在另一优选例中，所述晶种为相应的(R)-3-氨基-1-丁醇苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇苹果酸盐。
在另一优选例中，所述晶种的质量为(R,S)-3-氨基-1-丁醇质量的0.4wt％～2wt％。
在另一优选例中，所述纯化通过一次或两次以上重结晶实现，优选地通过一次、两次或三次重结晶实现。
所述重结晶是在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。优选的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂，较佳为甲醇、乙醇或两者的混合溶剂，更佳为乙醇。
在另一优选例中，所述重结晶包括以下步骤：(i)将步骤b)获得的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐加入到醇类溶剂中，加热回流；(ii)降温析出光学纯(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐。在另一优选例中，所述降温是梯度降温，先降至20-30℃保温1-2小时，再降至0-10℃保温20-30分钟。在另一优选例中，所述重结晶还包括过滤及干燥的步骤。
在另一优选例中，所述碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、正丁醇钾、正丁醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的一种或两种以上的组合，较佳为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、正丁醇钾、正丁醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合。
在另一优选例中，所述步骤d)中加入2.0eq～3.0eq的碱。
在另一优选例中，所述步骤d)在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。优选的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂，较佳为甲醇、乙醇或两者的混合溶剂。
在另一优选例中，所述碱分批加入到所述醇类溶剂中，再加入(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐从而游离出(R)-3-氨基-1-丁醇或(S)-3-氨基-1-丁醇。
在另一优选例中，所述步骤d)的反应在0-30℃、较佳在10-30℃更佳在20-25℃下进行。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(e)对步骤d)得到的(R)-3-氨基-1-丁醇或(S)-3-氨基-1-丁醇进行分离。
在另一优选例中，所述步骤e)中通过以下步骤进行分离：(i)减压浓缩去除醇类溶剂；(ii)加入酯类溶剂减压浓缩；(iii)90-100℃减压蒸馏得到纯(R)-3-氨基-1-丁醇或纯(S)-3-氨基-1-丁醇。
本发明的第二方面，提供一种3-氨基-1-丁醇的盐，所述盐为3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐，较佳地，所述3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐为：
(R)-3-氨基-1-丁醇-L-苹果酸盐；或
(S)-3-氨基-1-丁醇-D-苹果酸盐。
本发明的第三方面，提供3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐的制备方法，其中3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐为(R)-3-氨基-1-丁醇-L-苹果酸盐、或(S)-3-氨基-1-丁醇-D-苹果酸盐，所述制备方法包括以下步骤：
(a)(R,S)-3-氨基-1-丁醇与苹果酸反应成盐；
(b)从步骤a)获得的盐中分离出(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐；
(c)对步骤b)获得的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐进行纯化得到相应的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐，
其中，所述苹果酸为L-苹果酸或D-苹果酸；
所述(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐为(R)-3-氨基-1-丁醇-L-苹果酸盐；
所述(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐为(S)-3-氨基-1-丁醇-D-苹果酸盐。
在另一优选例中，步骤a)的反应在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。优选的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂，较佳为甲醇、乙醇或两者的混合溶剂，更佳为乙醇。
在另一优选例中，步骤a)的反应在0-50℃下进行。较佳在10-30℃或20-25℃。
在另一优选例中，(R,S)-3-氨基-1-丁醇与苹果酸的摩尔当量比为1：0.8～1.5，较佳为1：0.5～1.5。
在另一优选例中，所述步骤b)中，于35-50℃保温，任选地于35-50℃加入晶种后保温，再降温从而分离出(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐。
在另一优选例中，所述步骤b)中，于40℃±2℃加入晶种。在另一优选例中，所述步骤b)中降温是先降至20-30℃再降至0-10℃。在另一优选例中，所述步骤b)还包括过滤的步骤。
在另一优选例中，所述晶种为相应的(R)-3-氨基-1-丁醇苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇苹果酸盐。在另一优选例中，所述晶种的质量为(R,S)-3-氨基-1-丁醇质量的0.4wt％～2wt％。
在另一优选例中，所述纯化通过一次或两次以上重结晶实现，优选地通过一次、两次或三次重结晶实现。
所述重结晶是在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。优选的醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合溶剂，较佳为甲醇、乙醇或两者的混合溶剂，更佳为乙醇。
在另一优选例中，所述重结晶包括以下步骤：(i)将步骤b)获得的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐加入到醇类溶剂中，加热回流；(ii)降温析出光学纯(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐。在另一优选例中，所述降温是梯度降温，先降至20-30℃保温1-2小时，再降至0-10℃保温20-30分钟。在另一优选例中，所述重结晶还包括过滤及干燥的步骤。
与现有技术相比，本发明提供地新的手性拆分制备单一构型3-氨基-1-丁醇的方法，操作简单，所用苹果酸价格低，拆分收率为43.4％，且得到的(R)-3-氨基-1-丁醇光学纯度可以达到99.9％，易于工业化推广应用。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种新的手性拆分(R,S)-3-氨基-1-丁醇的方法，将3-氨基-1-丁醇的消旋体混合物与L-或D-苹果酸反应成相应的盐，再将其与碱反应解离，得到高光学纯度的(R)-或(S)-3-氨基-1-丁醇。此方法操作简便，收率为43.4％，且对映体纯度可达99.9％ee,易于实现单一构型-3-氨基-1-丁醇的工业化生产。在此基础上，完成了本发明。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
制备(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐
将75g L-苹果酸(0.56mol)在250ml的无水乙醇中，室温搅拌，体系溶清，然后滴加50g 3-氨基-1-丁醇(0.56mol)的消旋体混合物，滴加完毕，升温至40～50℃，体系溶清，加入0.2g(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐作为晶种，并保温搅拌，半小时后析出固体，继续搅拌2～3小时，缓慢降至室温，并继续降温至5～10℃搅拌半小时，抽滤，得到光学纯度为89.8％ee.的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐。
将所得的光学纯度89.8％ee的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐，悬浮于200ml无水乙醇中，升温至回流，体系溶清，缓慢降温，降温过程固体逐渐析出，降至室温后保温搅拌1～2小时，继续降温至5～10℃并保温搅拌0.5小时，抽滤，得到光学纯度为98.3％ee.的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐。
将上述重结晶得到的光学纯度98.3％ee的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐悬浮于150ml无水乙醇中，升温至回流，体系溶清后，缓慢降温使固体逐渐析出，降至室温，保温搅拌1～1.5小时后，并继续降温至5～10℃搅拌半小时，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到54.3g光学纯度为99.92％ee.(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐，收率43.4％。
实施例2
制备(R)-3-氨基-1-丁醇
将18g甲醇钠(0.33mol)分批加入到200ml的无水甲醇中，控温10～20℃，搅拌约10min后，体系溶清，加入36g(R)-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐(0.16mol)，室温搅拌0.5～1小时，减压(0.1MPa,30～35℃)浓缩除去大部分甲醇，加入40ml的乙酸乙酯继续浓缩，带出体系内残留的甲醇。加入200ml乙酸乙酯，室温搅拌1小时，抽滤除盐，乙酸乙酯母液减压浓缩(0.1MPa,40～50℃)，得到淡黄色液体，60Pa升温至90～100℃减压蒸馏，馏出温度60℃，得到13.69g无色液体，即为(R)-3-氨基-1-丁醇，纯度>99％，手性纯度>99.92％，收率95.3％。
实施例3
制备(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐
将90g L-苹果酸(0.67mol)在250ml的异丙醇中，室温搅拌，体系溶清，然后滴加50g 3-氨基-1-丁醇(0.56mol)的消旋体混合物，滴加完毕，升温至40～50℃，体系溶清，加入0.5g(R)-3-氨基-1-丁醇的L苹果酸盐作为晶种，并保温搅拌，半小时后析出固体，继续搅拌2～3小时，缓慢降至室温，并继续降温至5～10℃搅拌0.5～1小时，抽滤，得到光学纯度为90.3％ee.的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐。
将所得的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐，悬浮于200ml异丙醇中，升温至回流，体系溶清，缓慢降温，降温过程固体逐渐析出，降至室温后保温搅拌1～2小时，继续降温至5～10℃并保温搅拌0.5小时，抽滤，得到光学纯度为96.2％ee.的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐。
将上述重结晶得到的光学纯度96.2％ee的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐悬浮于150ml异丙醇中，升温至回流，体系溶清后，缓慢降温使固体逐渐析出，降至室温，保温搅拌1～1.5小时后，并继续降温至5～10℃搅拌半小时，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到光学纯度为99.2％ee.(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐。
将上述重结晶得到的光学纯度99.2％ee的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐悬浮于150ml异丙醇中，升温至回流，体系溶清后，缓慢降温使固体逐渐析出，降至室温，保温搅拌1～1.5小时后，并继续降温至5～10℃搅拌半小时，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到46.5g光学纯度为99.93％ee.(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐，收率37.2％。
实施例4
制备(R)-3-氨基-1-丁醇
将22.4g(0.33mol)乙醇钠分批加入到200ml的无水乙醇中，控温10～20℃，搅拌约30min后，体系溶清，加入36g(R)-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐(0.16mol)，室温搅拌0.5～1小时，减压(0.1MPa,30～35℃)浓缩除去大部分乙醇，加入40ml的乙酸乙酯继续浓缩，带出体系内残留的甲醇。加入200ml乙酸乙酯，室温搅拌1小时，抽滤除盐，乙酸乙酯母液减压浓缩(0.1MPa,40～50℃)，得到淡黄色液体，60Pa升温至90～100℃减压蒸馏，馏出温度60℃，得到13.23g无色液体，即为(R)-3-氨基-1-丁醇，纯度>99％，手性纯度>99.92％，收率92.1％。
实施例5
制备(S)-3-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐
将60.2g D-苹果酸(0.45mol)在300ml的无水乙醇中，室温搅拌，体系溶清，然后滴加50g 3-氨基-1-丁醇(0.56mol)的消旋体混合物，滴加完毕，升温至35～40℃，体系溶清，加入0.75g(S)-3-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐作为晶种，并保温搅拌，半小时后析出固体，继续搅拌2～3小时，缓慢降至室温，并继续降温至5～10℃搅拌半小时，抽滤，得到光学纯度为91.2％ee.的(S)-3-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐。
将所得的光学纯度91.2％ee的(S)-3-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐，悬浮于200ml甲醇中，升温至回流，体系溶清，缓慢降温，降温过程固体逐渐析出，降至室温后保温搅拌1～2小时，继续降温至5～10℃并保温搅拌0.5小时，抽滤，得到42.0g光学纯度为99.5％ee.的(S)-3-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐，收率33.6％。
实施例6
制备(S)-3-氨基-1-丁醇
将38.4g叔丁醇钠(0.4mol)分批加入到200ml的无水甲醇中，控温10～20℃，搅拌约10min后，加入36g(S)-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐(0.16mol)，室温搅拌0.5～1小时，减压(0.1MPa,30～35℃)浓缩除去大部分甲醇，加入40ml的乙酸乙酯继续浓缩，带出体系内残留的甲醇。加入200ml乙酸乙酯，室温搅拌1小时，抽滤除盐，乙酸乙酯母液减压浓缩(0.1MPa,40～50℃)，得到淡黄色液体，60Pa升温至90～100℃减压蒸馏，馏出温度60℃，得到12.69g无色液体，即为(S)-3-氨基-1-丁醇，纯度>99％，手性纯度>99.92％，收率88.3％。
实施例7
制备(S)-3-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐
将75g D-苹果酸(0.56mol)在250ml的无水乙醇中，室温搅拌，体系溶清，然后滴加50g 3-氨基-1-丁醇(0.56mol)的消旋体混合物，滴加完毕，升温至30～40℃，体系溶清，加入0.5g(S)-3-氨基-1-丁醇的D苹果酸盐作为晶种，并保温搅拌，半小时后析出固体，继续搅拌2～3小时，缓慢降至室温，并继续降温至5～10℃搅拌半小时，抽滤，得到光学纯度为90.8％ee.的(S)-3-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐。
将所得的光学纯度90.8％ee的(S)-3-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐，悬浮于200ml无水乙醇中，升温至回流，体系溶清，缓慢降温，降温过程固体逐渐析出，降至室温后保温搅拌1～2小时，继续降温至5～10℃并保温搅拌0.5小时，抽滤，得到光学纯度为98.7％ee.的(S)-3-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐。
将上述重结晶得到的光学纯度98.7％ee的(S)-3-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐悬浮于150ml无水乙醇中，升温至回流，体系溶清后，缓慢降温使固体逐渐析出，降至室温，保温搅拌1～1.5小时后，并继续降温至5～10℃搅拌半小时，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到光学纯度为99.4％ee.(S)-3-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐。
将上述重结晶得到的光学纯度99.4％ee的(S)-3-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐悬浮于120ml无水乙醇中，升温至回流，体系溶清后，缓慢降温使固体逐渐析出，降至室温，保温搅拌1～1.5小时后，并继续降温至5～10℃搅拌半小时，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到50.4g光学纯度为99.9％ee.(S)-3-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐，收率40.3％。
实施例8
制备(S)-3-氨基-1-丁醇
将27.7g乙醇钾(0.33mol)分批加入到200ml的无水甲醇中，控温10～20℃，搅拌约10min后，体系溶清，加入36g(S)-氨基-1-丁醇的D-苹果酸盐(0.16mol)，室温搅拌0.5～1小时，减压(0.1MPa,30～35℃)浓缩除去大部分甲醇，加入40ml的乙酸异丙酯继续浓缩，带出体系内残留的甲醇。加入200ml乙酸异丙酯，室温搅拌1小时，抽滤除盐，乙酸异丙酯母液减压浓缩(0.1MPa,40～50℃)，得到淡黄色液体，60Pa升温至90～100℃减压蒸馏，馏出温度60℃，得到12.98g无色液体，即为(S)-3-氨基-1-丁醇，纯度>99％，手性纯度>99.92％，收率90.3％。
实施例9
制备(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐
将75g L-苹果酸(0.56mol)在250ml的无水乙醇中，室温搅拌，体系溶清，然后滴加50g 3-氨基-1-丁醇(0.56mol)的消旋体混合物，滴加完毕，升温至40～50℃，体系溶清，并保温搅拌2～3小时，少量固体析出，缓慢降至室温，固体降温过程逐渐析出，并继续降温至5～10℃搅拌半小时，抽滤，得到光学纯度为89.6％ee.的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐。
将所得的光学纯度89.6％ee的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐，悬浮于200ml无水乙醇中，升温至回流，体系溶清，缓慢降温，降温过程固体逐渐析出，降至室温后保温搅拌1～2小时，继续降温至5～10℃并保温搅拌0.5小时，抽滤，得到光学纯度为97.6％ee.的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐。
将所得的光学纯度97.6％ee的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐，悬浮于150ml无水乙醇中，升温至回流，体系溶清，缓慢降温，降温过程固体逐渐析出，降至室温后保温搅拌1～2小时，继续降温至5～10℃并保温搅拌0.5小时，抽滤，得到光学纯度为99.1％ee.的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐。
将上述重结晶得到的光学纯度99.1％ee的(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐悬浮于100ml无水乙醇中，升温至回流，体系溶清后，缓慢降温使固体逐渐析出，降至室温，保温搅拌1～1.5小时后，并继续降温至5～10℃搅拌半小时，抽滤，50℃真空干燥至恒重，得到49.7g光学纯度为99.95％ee.(R)-3-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐，收率39.7％。
实施例10
制备(R)-3-氨基-1-丁醇
将18g甲醇钠(0.33mol)分批加入到200ml的无水乙醇中，控温10～20℃，搅拌约10min后，体系溶清，加入36g(R)-氨基-1-丁醇的L-苹果酸盐(0.16mol)，室温搅拌0.5～1小时，减压(0.1MPa,30～35℃)浓缩除去大部分乙醇，加入40ml的乙酸乙酯继续浓缩，带出体系内残留的甲醇。加入200ml乙酸乙酯，室温搅拌1小时，抽滤除盐，乙酸乙酯母液减压浓缩(0.1MPa,40～50℃)，得到淡黄色液体，60Pa升温至90～100℃减压蒸馏，馏出温度60℃，得到13.0g无色液体，即为(R)-3-氨基-1-丁醇，纯度>99％，手性纯度>99.92％，收率90.5％。
本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种手性拆分3-氨基-1-丁醇的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)(R,S)-3-氨基-1-丁醇与苹果酸反应成盐；
(b)从步骤a)获得的盐中分离出(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐；
(c)对步骤b)获得的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐进行纯化；
(d)经步骤c)纯化的(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐与碱反应得到(R)-3-氨基-1-丁醇或(S)-3-氨基-1-丁醇。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述苹果酸为L-苹果酸或D-苹果酸。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)的反应在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)的反应在0-50℃下进行。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，(R,S)-3-氨基-1-丁醇与苹果酸的摩尔当量比为1：0.8～1.5。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤b)中，于35-50℃在步骤a)获得的盐中加入晶种，保温1-4小时后再降温从而分离出(R)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐或(S)-3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述纯化通过一次或两次以上重结晶实现，优选地通过一次、两次或三次重结晶实现。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤d)中碱为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、正丁醇钾、正丁醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺中的一种或两种以上的组合。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤d)在醇类溶剂中进行，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或两种以上的混合溶剂。
10.一种3-氨基-1-丁醇的盐，其特征在于，所述盐为3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐，较佳地，所述3-氨基-1-丁醇的苹果酸盐为：
(R)-3-氨基-1-丁醇-L-苹果酸盐；或
(S)-3-氨基-1-丁醇-D-苹果酸盐。
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