具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白,以下结合实施例,对本申请进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请,并不用于限定本申请。
本申请中,术语“和/或”,描述关联对象的关联关系,表示可以存在三种关系,例如,A和/或B,可以表示:单独存在A,同时存在A和B,单独存在B的情况。其中A,B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
本申请中,“至少一个”是指一个或者多个,“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达,是指的这些项中的任意组合,包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如,“a,b,或c中的至少一项(个)”,或,“a,b,和c中的至少一项(个)”,均可以表示:a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c,其中a,b,c分别可以是单个,也可以是多个。
应理解,在本申请的各种实施例中,上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后,部分或全部步骤可以并行执行或先后执行,各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定,而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的,而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式,除非上下文清楚地表示其他含义。
本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量,也可以表示各组分间重量的比例关系,因此,只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地,本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。
术语“第一“、“第二”仅用于描述目的,用来将目的如物质彼此区分开,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如,在不脱离本申请实施例范围的情况下,第一XX也可以被称为第二XX,类似地,第二XX也可以被称为第一XX。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。
本发明实施例中所涉及的化合物及其衍生物均是按照IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社,位于俄亥俄州哥伦布市)命名系统命名的。因此,本发明实施例中具体涉及到的化合物基团做如下阐述与说明:
“芳基”是指一种环状的芳香烃,可以是单环或多环或稠环芳香烃,包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基以及其它类似基团。
“杂芳基”是指单环或多环或稠环芳香烃中的一个或多个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取代。如果杂芳基含有不止一个杂原子,则这些杂原子可能是相同,也可能是不同的。杂芳基包括但不限于如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶[3,4-b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、呫吨基以及其它类似基团。
“杂原子”,可以是氧原子、氮原子、硫原子等。
第一方面,本申请实施例提供一种氮杂环卡宾-脲双功能催化剂,氮杂环卡宾-脲双功能催化剂的分子结构通式如式Ⅰ所示:
其中,式I中的Ar1和Ar2分别独立选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基中的任意一种。
本申请提供的化合物是氮杂环卡宾-脲双功能催化剂,该金属配合物具有典型的高功能团化结构,如含Ar1和Ar2分别独立选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基中的任意一种,其具有经典的双管能结构,可拓展有机不对称催化反应。
在一个实施方式中,式I中,Ar1和Ar2选自相同的芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基中的任意一种。
在另一个实施方式中,式I中,Ar1和Ar2选自不同的芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基中的任意一种。
在一些实施例中,当Ar1或Ar2选自芳基时,芳基选自单环芳基、多环芳基、稠环芳基中的至少一种。
在一些实施例中,芳基选自苯基、萘基、芴基、蒽基、菲基中的至少一种。
具体实施例中,芳基选自单环芳基。
在一些实施例中,当Ar1或Ar2选自取代的芳基时,取代的芳基包括但不限于邻位、间位、对位单个或多个取代的苯基。
在一些实施例中,取代的芳基中,取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、卤素、烷氧基、硝基、-NR1R2、-NR1-CO-NR2、-OCONR1、-PR1R2、-SOR1、-SO2-R2、-BR1R2中的任意一种,其中,-NR1R2、-NR1-CO-NR2、-OCONR1、-PR1R2、-SOR1、-SO2-R2、-BR1R2中,R1、R2选自相同或不相同的烷基。
在一些实施例中,取代基选自烷基时,烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基中的任意一种。
在一些实施例中,取代基选自取代的烷基时,取代的烷基选自三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基中的任意一种。
在一些实施例中,取代基选自卤素时,卤素选自氟、氯、溴、碘中的任意一种。
在一些实施例中,取代基选自烷氧基,烷氧基选自甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基中的任意一种。
在一些实施例中,取代的芳基选自取代的(C4-C14)芳基。进一步的,取代的(C4-C14)芳基选自氰基(C1-C10)烷基(C4-C8)芳基或取代的(C4-C8)芳基。
在一些实施例中,Ar1或Ar2选自杂芳基时,杂芳基选自单环杂芳基和稠环杂芳基中的至少一种。
在一些实施例中,单环杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、吡喃基、嘧啶基和吡嗪基中的至少一种。
在一些实施例肿,稠环杂芳基选自苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、喹啉和吖啶中的至少一种。
在一些实施例中,Ar1或Ar2选自取代的杂芳基时,取代的杂芳基选自取代的单环杂芳基和取代的稠环杂芳基中的至少一种。
在一些实施例中,取代的单环杂芳基选自取代的呋喃基、取代的噻吩基、取代的吡咯基、取代的咪唑基、取代的吡唑基、取代的恶唑基、取代的噻唑基、取代的吡啶基、取代的吡喃基、取代的嘧啶基和取代的吡嗪基中的至少一种。
在一些实施例中,取代的稠环杂芳基选自取代的苯并呋喃基、取代的苯并噻吩基、取代的苯并吡咯基、取代的苯并咪唑基、取代的苯并恶唑基、取代的苯并吡唑基、取代的苯并噻唑基、取代的苯并吡喃基、取代的喹啉和取代的吖啶中的至少一种。
在一些实施例中,取代的杂芳基中,取代基选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、卤素、烷氧基、硝基、-NR1R2、-NR1-CO-NR2、-OCONR1、-PR1R2、-SOR1、-SO2-R2、-BR1R2中的任意一种,其中,R1、R2选自相同或不相同的烷基。
在一些实施例中,取代的杂芳基选自但不限于烷氧基取代的呋喃、(C3-C8)杂芳基取代的呋喃、脂肪链取代的噻吩中的任意一种。
在一些实施例中,氮杂环卡宾-脲双功能催化剂中,Ar1选自(C1-C5)杂烷基取代的苯基,Ar2选自(C1-C5)烷基取代的苯基或卤代苯基。
具体实施例中,该氮杂环卡宾-脲双功能催化剂如下式II所示,该双功能催化剂骨架含有脲基,三氮唑杂环的基团,具有布朗斯特碱以及氢键给体两个活性催化位点,极大拓展该类化合物的可设计性及应用前景。
第二方面,本申请实施例提供了一种氮杂环卡宾-脲双功能催化剂的制备方法,包括如下步骤:
S01.提供(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇化合物A,将(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇化合物A与氢化钠反应,再加入氯乙酸乙酯进行反应得到化合物B;
S02.将化合物B经过硝化反应得到硝基化合物C;
S03.将硝基化合物C与三甲基氧鎓四氟硼酸盐、Ar2NHNH2、原甲酸三乙酯反应,得化合物D;
S04.将化合物D进行还原氢化反应,得到氨基化合物E;
S05.将氨基化合物E与异硫氰酸酯Ar1NCO反应,得到式I所示的氮杂环卡宾-脲双功能催化剂;
其中,上述化合物的结构式如下:
其中,Ar1和Ar2分别独立选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基中的任意一种。
本申请提供氮杂环卡宾-脲双功能催化剂的制备方法,其先将(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇化合物A与氯乙酸乙酯缩合得到化合物B,然后进行硝化反应得到硝基化合物C,再还原得到氨基化合物D,最后与异氰酸酯反应得到式Ⅰ所示的氮杂环卡宾-脲双功能催化剂。该制备方法简化了生产过程中操作流程,对反应条件要求低,且反应过程安全可控,原子利用率和生产效率高,对环境污染压力小,因此,该制备方法显著提高了氮杂环卡宾-脲双功能催化剂的生产效率,进而提高了应用广泛性。
步骤S01中,提供(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇化合物A,将(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇化合物A与氢化钠反应,再加入氯乙酸乙酯进行反应得到化合物B。
在一些实施例中,(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇化合物A溶解于有机溶剂中,冷却至0~3℃,再加入氢化钠反应得到混合溶液后,再用乙酸乙酯溶液萃取并进行干燥、重结晶得到化合物B,反应式如下:
在一些实施例中,(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇化合物A溶解于有机溶剂中的步骤包括:(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇化合物A溶解于四氢呋喃中。
步骤S02中,将化合物B经过硝化反应得到硝基化合物C。
在一些实施例中,将化合物B溶解于硝基甲烷溶液中,冷却至-10℃~-5℃进行反应,再加入浓硝酸、浓硫酸和水混合反应后,进行过滤,将滤渣用水和乙酸乙酯的混合液进行洗涤,即可得到白色固体产物化合物C,反应式如下:
在一些实施例中,浓硫酸、浓硝酸、水,体积比为(0.1-100):(0.1-100):(0.1-20)。
步骤S03中,将硝基化合物C与三甲基氧鎓四氟硼酸盐、Ar2NHNH2、原甲酸三乙酯反应,得化合物D,反应式如下:
在一些实施例中,对于Ar2NHNH2中的Ar2对应最终得到的式I所示的氮杂环卡宾-方酰胺双功能催化剂中的Ar2,该Ar2具体选择上文已经详细阐述,在此不再赘述。
在一些实施例中,将硝基化合物C与三甲基氧鎓四氟硼酸盐进行溶解并在惰性气氛下室温反应12~14小时得到第一混合液,确保二者反应完全。
在一些实施中,惰性气氛选自氦气、氖气、氩气、氪气、氙气、氡气中的至少一种。
在一些实施例中,将三甲基苯肼溶解后与第一混合液进行反应24~28小时得到第二混合物;再将第二混合液与原甲酸三乙酯混合后依次进行加热回流处理、浓缩反应液并进行分离纯化,得到化合物D。
步骤S04.将化合物D进行还原氢化反应,得到氨基化合物E,反应式如下:
在一些实施例中,将化合物D溶解后,与5%钯碳混合,用氢气进行还原处理12~14小时,再进行纯化,得到氨基化合物E。
步骤S05.将氨基化合物E与异硫氰酸酯Ar1NCO反应,得到式I所示的氮杂环卡宾-脲双功能催化剂。
在一些实施例中,对于异硫氰酸酯Ar1NCO中的Ar1对应最终得到的式I所示的氮杂环卡宾-方酰胺双功能催化剂中的Ar1,该Ar1具体选择上文已经详细阐述,在此不再赘述。
上述手氮杂环卡宾-脲双功能催化剂的制备方法,经过将(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇化合物A缩合、硝化、环化、还原等步骤;其制备方法工艺简单、对反应条件要求低,且反应过程安全可控,原子利用率和生产效率高,同时高效保证产物的对映选择性。而且简化了制备生产过程中操作流程,使得反应的残留物毒性降至最低,减少了生产过程对环境产生的污染,可以简化反应后除去残留物的步骤和操作。另外,反应物原料非常容易获得,且反应前该类反应物无需进行额外的修饰,可以直接用于制备生产,简化了操作步骤,缩短了反应路线;显著降低了生产本低。该构建氮杂环卡宾-脲双功能催化剂的制备方法,可广泛用于有机合成化学、不对称催化、农药和医药研究领域。这样的氮杂环卡宾-脲双功能催化剂在药物中间体的合成、功能材料和金属配体抑或复合物的制备中具有很好的应用,能有效降低药物中间体、功能材料和金属配体抑或复合物制备的经济成本。
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1
一种氮杂环卡宾-脲双功能催化剂,其分子结构如下所示:
该氮杂环卡宾-脲双功能催化剂的制备方法包括如下步骤:
(1)中间体(4aR,9aS)-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]恶嗪-3(2氢)-酮的合成,反应式和合成步骤如下:
在300mL四氢呋喃溶液中加入9.0g(1R,2S)-1-氨基-2-茚醇,冷却至0度,再加入2.52g 60%氢化钠,搅拌半小时后,再加入7.1mL氯乙酸乙酯。搅拌4小时取样监测反应进程(TLC检测)。反应完全后反应体系用饱和碳酸氢钠淬灭,然后乙酸乙酯溶液萃取,之后合并的有机相,用无水硫酸钠干燥,通过重结晶得到产物。得到固体产物化合物B。
(2)中间体(4aR,9aS)-6-硝基-4,4a,9,9A四氢茚并[2,1-B][1,4]恶嗪-3(2氢)-酮的合成,反应式和合成步骤如下:
将5.67g中间体(4aR,9aS)-4,4a,9,9a-四氢茚并[2,1-b][1,4]恶嗪-3(2氢)-酮溶解在56mL硝基甲烷溶液中,冷却至-10度,再将预先冷却至-10度的1.6mL浓硝酸、11mL水、40mL浓硫酸的混合液在一个小时逐滴滴加到上述溶液当中,将反应置于-10度中继续反应2小时监测反应进程(TLC检测)。然后倒入1000mL的冰水中,继续搅拌1小时,过滤,滤渣用大量水和少量冷的乙酸乙酯洗涤。洗涤完的滤渣即为目标产物。得到白色固体产物化合物C。
(3)中间体(5aS,10bR)-2-均三甲苯基-9-硝基-5a,10b-二氢-4H,6H-茚并[2,1-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-2-鎓四氟硼酸盐的合成,反应式和合成步骤如下:
将2.34g(4aR,9aS)-6-硝基-4,4a,9,9A四氢茚并[2,1-B][1,4]恶嗪-3(2氢)-酮和1.6g三甲基氧嗡四氟硼酸盐溶解在100mL二氯甲烷溶液中。室温,在氮气保护的氛围下搅拌12小时,监测反应进程。将1.8g均三甲基苯肼溶于20mL二氯甲烷溶液,并将该溶液加入上述溶液中,继续搅拌24小时。该混合液旋干,溶于100mL氯苯和16mL原甲酸三甲酯当中,加热至110度,回流48小时。反应结束后直接旋干,用柱层析纯化,得到白色固体化合物D。
(4)中间体(5aS,10bR)-2-均三甲苯基-9-氨基-5a,10b-二氢-4H,6H-茚并[2,1-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-2-鎓四氟硼酸盐的合成,反应式和合成步骤如下:
将0.9g(5aS,10bR)-2-均三甲苯基-9-硝基-5a,10b-二氢-4H,6H-茚并[2,1-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-2-鎓四氟硼酸盐溶于100mL甲醇中,加入98mg5%钯碳,用氢气还原12小时,取样监测反应(TLC检测)发现。过滤掉钯碳后,将滤液旋干,用柱层析纯化,得到白色固体化合物E。
(5)终产物:(5aS,10bR)-9-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基)脲基)-2-均三甲苯基丙酮-5a,10b二氢-4H,6H-茚并[2,1-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-2-鎓四氟硼酸盐的合成,反应式和合成步骤如下:
将上一步所得467mg中间体(5aS,10bR)-2-均三甲苯基-9-氨基-5a,10b-二氢-4H,6H-茚并[2,1-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-2-鎓四氟硼酸盐溶于6mL二氯甲烷中,加入515mg 3,5-双(三氟甲基)苯基异氰酸酯,室温下搅拌12小时,取样监测反应(TLC检测)。反应完全后反应体系旋干,用柱层析纯化,得到白色固体。得到固体化合物I1。
相关表征分析,其结果为:1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),9.50(s,1H),9.09(s,1H),8.15(s,2H),7.90(s,1H),7.62(s,1H),7.35(d,J=8.1Hz,1H),7.20(d,J=7.4Hz,1H),7.16(s,2H),6.08(d,J=3.7Hz,1H),5.27(d,J=16.0Hz,1H),5.07(d,J=16.0Hz,1H),4.99(s,1H),3.44(dd,J=16.7,4.4Hz,1H),3.11(s,1H),2.36(s,3H),2.15(s,6H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ153.27,150.77,144.97,144.97,142.49,142.27,138.84,137.22,135.56,135.24,131.80,131.31(q,J=32.5Hz),129.93,126.37,125.01(q,J=273.4Hz),121.24,118.51,115.76,114.92,77.96,61.84,60.31,37.09,21.29,17.47.19F NMR(376MHz,DMSO)δ-61.75(s),-148.25(s).HRMS(ESI-TOF)[M]calculated for[C30H26F6N5O2]+Exact Mass:602.1985,observed 602.1980.
实施例2
其制备方法参照实施例1中化合物I1制备方法,不同之处在于采用2,4-二甲基对溴苯肼(2.57g)替代均三甲基苯阱。反应液通过硅胶柱层析直接分离纯化(甲醇与二氯甲烷为洗脱剂)得到目标产物白色固体。产率54%
将制备的产物I2进行相关表征分析,其结果为1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.45(s,1H),10.57(s,1H),9.73(s,1H),7.86(s,1H),7.64(d,J=5.8Hz,3H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.27(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),6.13(d,J=3.9Hz,1H),5.28(d,J=16.1Hz,1H),5.09(d,J=16.0Hz,1H),5.00(t,J=4.3Hz,1H),3.44(dd,J=16.9,4.6Hz,1H),3.11(d,J=16.8Hz,1H),2.21(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.25,150.89,145.05,142.43,138.79,138.43,137.05,134.91,133.41,131.94,131.23(q,J=33.3Hz),126.26,125.27,123.78(q,J=273.7Hz),120.71,117.87,117.85,115.21,114.71,114.67,114.64,77.72,61.77,60.14,36.86,17.31.19F NMR(376MHz,DMSO)δ-61.70.
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已,并不用以限制本申请,凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本申请的保护范围之内。