CN114763335A - 4-酰胺哌啶类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有Sigma‑1(σ1)受体和Mu(μ)阿片受体双靶点活性的4‑酰胺哌啶类衍生物，用于制备具有预防和治疗疼痛相关疾病的药物。其为具有通式I的化合物、其药学上可接受的盐及其药学组合物，其中通式I的各取代基定义与说明书中的定义相同。实验结果表明：本发明所提供的通式I化合物对σ1受体与μ受体具有较高的亲和力。同时动物试验结果也显示，本发明所提供的化合物既能明显改善福尔马林诱导的I相和II相疼痛，同时在醋酸扭体实验中也表现出良好的镇痛活性。
Description
技术领域
本发明属于有机药物合成领域，涉及一种4-酰胺哌啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式I所示的4-酰胺哌啶类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其在制备具有治疗疼痛类疾病的药物中的应用。
背景技术
疼痛是人体一种复杂的生理心理活动，包括与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历。人的生老病死过程中均伴随着“疼痛”的存在，超过40％去医院寻求医疗帮助的病人是受疼痛“驱使”的。当前临床上针对中、重度疼痛最常见的镇痛药仍是作用于μ阿片受体(MOR)的阿片类药物，如芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、吗啡、羟考酮、丁丙诺啡等。但是，这类药物虽然镇痛效果非常显著，但均具有较为严重的中枢神经系统与胃肠道副作用，包括：成瘾性、呼吸抑制、恶心、呕吐、便秘、过度镇静等。因此针对无副作用止痛药的研发显得尤为重要与迫切。
鉴于单一作用于μ阿片受体镇痛药物所引起的严重副作用，以及针对诸多疼痛单一靶点的研发进入瓶颈后，多靶点药物治疗(multi-targettherapeutics)的观点给大家提供了新的思路。相比于单靶点药物，多靶点药物可以作用于在疾病中具有内在联系的多个相关靶点，即使其针对单一靶点的活性相比于单靶点药物可能有所降低，但由于多靶点调节所产生的协同作用，使总效应有所提高，从而产生更好的疗效和更小的不良反应。
Sigma-1(σ1)受体自1976年被首次发现，因其广泛的生物活性与独特的分子伴侣机制而受到学术界与制药界的关注，是近年来新兴的热门药物靶点之一。σ1受体在中枢神经系统、外周器官中分布广泛，并参与调控多种细胞内神经系统的生物过程。上世纪90年代，σ1受体对μ受体在镇痛方面的调控作用已被报道，研究发现σ1受体拮抗剂可以增强阿片类药物的镇痛活性，而σ1受体激动剂的作用则相反。后续研究发现，在σ1受体基因敲除小鼠中，福尔马林疼痛模型、辣椒素诱导的神经痛超敏模型、紫杉醇诱导的神经痛模型和坐骨神经痛模型中模型组的疼痛反应消失或显著降低。在正常小鼠的疼痛模型中，σ1受体拮抗剂可提高经典阿片类药物的作用2～3.3倍，可作为阿片类药物疼痛治疗的辅助药物。进一步的实验表明，σ1受体通过与μ受体发生直接相互作用的方式，协同调节μ受体激动剂所产生的镇痛作用。同时在炎症疼痛模型中，σ1受体拮抗剂可减弱σ1受体对μ受体信号通路的抑制作用，使得炎症部位免疫细胞分泌的内源性阿片肽产生镇痛作用。因此，σ1受体与μ受体在镇痛方面的协同作用，已得到大量研究的证实与佐证。
基于σ1受体/μ受体二者在镇痛方面的协同作用，具有σ1受体/μ受体双靶点活性的药物可能的优势有：a)在提高μ受体激动剂的镇痛效果的同时，减少呼吸抑制、成瘾、耐药、便秘等副作用；b)提高μ受体激动剂在慢性疼痛或神经痛方面的治疗效果。因此，研究具有σ1受体/μ受体双靶点活性的化合物配体用于疼痛治疗，对临床上疼痛的预防与治疗具有重要的科学价值和社会意义。
发明内容
本发明提供了一种4-酰胺哌啶类衍生物，其可用于制备具有治疗疼痛类疾病的药物。特别是在中等到重度疼痛、慢性疼痛、神经痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、癌性疼痛、急性疼痛、痛觉过敏以及内脏疼痛方面的应用。
本发明提供了由式I表示的化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体：
其中，R1独立地选自取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C1-5烷氧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-8环烷基；其中所述取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基中的一种或几种；
R2独立地选自氢原子、氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C1-5烷氧基、卤素；其中所述取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基中的一种或几种；
R3独立地选自取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-8环烷基；其中所述取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基中的一种或几种；
R4独立地选自氢原子、氘原子、取代或未取代的氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-5烷基或C1-5烷氧基；其中所述取代基选自C1-5烷基、C1-5烷氧基中的一种或几种；
R5为氢原子、甲氧亚甲基、甲氧甲酯基、甲氧甲酰基或者甲硫甲酰胺基；
R6独立地选自氢原子、氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C1-5烷氧基、卤素；其中所述取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基中的一种或几种；
n为0、1或2；
m为0、1或2；
X独立地选自亚甲基或氮原子、氧原子、硫原子杂原子。
在一些实施方式中，式I中，所述未取代的C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正戊基或异戊基，取代的C1-5烷基选自甲氧亚甲基、甲硫亚甲基或卤素取代的C1-5烷基，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在一些实施方式中，式I中，所述未取代芳香基选自苯基、萘基，取代的芳香基选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代苯基或萘基；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在一些实施方式中，式I中，所述未取代的杂环芳香取代基为呋喃、噻吩、吡啶或嘧啶，取代的杂环芳香取代基选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代呋喃、噻吩、吡啶或嘧啶；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在一些实施方式中，式I中，所述未取代的C3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基或环辛基，取代的C3-8环烷基为卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代C3-8环烷基；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在一些实施方式中，式I中，所述化合物或其药学可接受的盐选自下述化合物或其药学可接受的盐：
(1)N-(4-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺
(2)N-(4-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)乙酰胺
(3)N-(4-氟苄基)-2-甲氧基-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)乙酰胺
(4)N-(4-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺
(5)N-(4-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(6)N-苄基-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(7)N-苯乙基-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(8)N-(2-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺
(9)N-(2-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(10)N-(2-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺
(11)N-(4-氯苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺
(12)N-(4-氯苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(13)N-(4-氯苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺
(14)N-(4-甲氧苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺
(15)N-(4-甲氧苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(16)N-(4-甲氧苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺
(17)N-(3-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(18)N-(3-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺
(19)N-(3-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺
(20)N-(2,4-二氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(21)N-(2,4-二氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺
(22)N-(4-甲基苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(23)N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-N-(1-苯乙基)-2-糠酰胺
(24)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)丙酰胺
(25)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)乙酰胺
(26)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)丁酰胺
(27)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-糠酰胺
(28)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-氯苯基)-2-糠酰胺
(29)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-溴苯基)-2-糠酰胺
(30)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-甲基苯基)-2-糠酰胺
(31)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-糠酰胺
(32)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)丁酰胺
(33)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4-二甲基苯基)-2-糠酰胺
(34)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4-二甲基苯基)丁酰胺
(35)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4-二甲基苯基)丙酰胺
(36)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,6-二甲基苯基)-2-糠酰胺
(37)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2-氟苯基)-2-糠酰胺
(38)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(3-氟苯基)-2-糠酰胺。
在一些实施方式中，式I中，所述药学可接受的盐为含有药物上可接受的阴离子盐，所述阴离子盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、葡糖糖酸盐、葡萄糖二酸盐、苯甲酸盐、对甲苯甲酸盐、苯磺酸盐或者对甲苯磺酸盐。
本发明还提供了一种式I结构的化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体的制备方法，包括如下步骤：
通式IA化合物与通式IB化合物发生取代反应得到通式I化合物；
其中，Y为氟、氯、溴或碘、羟基、
X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m及n如前所述。
本发明还提供了一种式I结构的化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体的制备方法，包括如下步骤：
通式IC化合物与通式ID化合物发生取代反应得到通式I化合物；
其中，Y为氟、氯、溴或碘、羟基、
X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m及n的定义如前所述。
本发明还提供了一种药物组合物，包括有效治疗剂量的通式I化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的辅料，该组合物可用于制备疼痛相关疾病的预防与治疗的药物。所述疼痛相关疾病包括急性疼痛，如软组织及关节急性损伤疼痛，手术后疼痛，产科疼痛，急性带状疱疹疼痛，痛风等。所述疼痛相关疾病包括慢性疼痛，如软组织及关节劳损性或退变疼痛，椎间盘源性疼痛，神经源性疼痛等。所述疼痛相关疾病包括顽固性疼痛，如三叉神经痛，疱疹后遗神经痛，顽固性头痛等。所述疼痛相关疾病包括癌性疼痛，如晚期肿瘤痛，肿瘤转移痛等。所述疼痛相关疾病包括特殊性疼痛，如血栓性脉管炎，顽固性心绞痛，特发性胸腹痛等。
本发明所述通式I化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐和药学上可接受的辅料制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本发明提供的化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、注射液、颗粒剂、酊剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
其使用方法中所用化合物或组合物的剂量通常随疼痛的严重程度、患者的体重和化合物的相对功效而改变。作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.01～1000mg。
本发明提供的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量百分比的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服、注射的形式或以贴片的递药系统经皮施用，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、注射液、冻干粉，或糖浆剂或酊剂。可按照本领域任何已知的制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂、pH调节剂和防腐剂。
水悬浮液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂、水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂，例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油中配制而成，油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、格林氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中，然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理成微乳。可通过局部注射，将注射液或微乳注入患者的血液中。或者按可保持本发明提供的化合物恒定循环浓度的方式给与溶液和微乳，为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按照已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配置该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的五毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。
本发明公开的药物组合物可以是用于直肠给药的栓剂形式。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体的无刺激性赋形剂混合制备这些药物组合物。此类赋形剂可包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种聚合度的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酯的混合物。
如本领域技术人员所熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物I的日用量或可要用的盐的种类可根据传统的治疗方案来验证。
本发明提供的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟(18F同位素)标记代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。
本发明提供的化合物还包括各种氘化形式的通式I化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式I化合物。在制备氘代形式的式I化合物时可使用市售的氘代起始物质，或他们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受试者的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明的有益技术效果：
体外同位素受体配体结合试验表明，本发明所提供的通式I化合物对σ1受体与μ受体具有较高的亲和力。同时动物试验结果也显示，本发明所述化合物既能明显改善福尔马林诱导的I相和II相疼痛，同时在醋酸扭体实验中也表现出良好的镇痛活性。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与疼痛密切相关，因此本发明提供的化合物具有制备治疗疼痛相关疾病的药物的潜力。
附图说明
图1为优选化合物4的小鼠醋酸扭体实验结果示意图。
图2为优选化合物4的大鼠福尔马林诱导疼痛模型实验结果示意图。
图3为优选化合物6的小鼠醋酸扭体实验结果示意图。
图4为优选化合物17的小鼠醋酸扭体实验结果示意图。
具体实施方式
以下将对本发明各实施例的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。
测试方法：
本发明的化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。NMR的测定使用BrukerAV-500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)及氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。化学位移(δ)单位为ppm。
MS的测定使用Aglient 1260-1956A Quadrupole(生产商：Aglient，MS型号：1956AQuadrupole)；HR-MS的测定使用Aglient LC-MS/MS QTOF 6530(生产商：Aglient，MS型号：QTOF6530)。
下面的实施例只是以说明为目的而不作为本发明的限制。
所有温度为摄氏温度(℃)。
A、化合物合成实施例
实施例1 N-(4-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺的合成(1)
反应通式1
通过哌啶酮与β-溴乙烷反应合成苯乙基哌啶酮(IE)，苯乙基哌啶酮进一步与苄胺衍生物反应生成中间体IF，最后与酰氯或羧酸反应得到目标产物。
S1)苯乙基哌啶酮的合成
取哌啶酮盐酸盐一水合物6.1g，β-溴乙烷8.9g溶于80ml乙腈中，继续加入碳酸钠10.2g，碘化钠0.6g。加热回流反应12h，反应完毕，冷却至室温，过滤除去反应液中下层固体，减压蒸馏除去乙腈，后加入乙酸乙酯与纯化水各60ml，分取乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯继续萃取两遍(60ml*2)，合并乙酸乙酯层，减压蒸馏除去溶剂，得棕色油状物，经硅胶柱色谱(200-300目硅胶，二氯甲烷：甲醇＝25：1)得淡黄色固体6.2g，收率76.4％。
S2)N-(4-氟苄基)-1-苯乙基哌啶-4-胺的合成
取步骤S1的反应产物2.1g，对氟苄胺1.5g，溶解于50ml二氯甲烷中，分多次加入三乙酰硼氢化钠4.4g，室温下搅拌反应8h。反应完毕后加入50ml10％氢氧化钠水溶液，搅拌5min后分液漏斗分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取两遍后合并二氯甲烷层，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得黄色油状物2.6g，收率80.0％。
S3)N-(4-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺的合成
取步骤S2的反应产物0.5g，丙酰氯0.3g，溶解于30ml二氯甲烷中，室温下反应1h后加入0.4g三乙胺，继续反应6h。反应完毕后加入30ml纯化水溶液，搅拌5min后分液漏斗分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取两遍后合并二氯甲烷层，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得黄色油状物0.6g，收率100.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.33(dd,J＝7.5,7.5Hz,2H),7.26(m,5H),7.19/7.10(dd,J＝8.7,8.7Hz,2H),4.56/4.14(tt,J＝9.6,4.2Hz,1H),4.55/4.48(s,2H),3.48(d,J＝11.9Hz,2H),3.15(dd,J＝11.2,6.0Hz,2H),3.05–2.84(m,4H),2.55/2.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.01(m,2H),1.70(t,J＝15.3Hz,2H),1.07/0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。
HR-MS(ESI)m/z369.2330([M+H]+，calculated369.2337)。
实施例2 N-(4-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)乙酰胺的合成(2)
与实施例1的区别仅在于：将步骤S3中的丙酰氯替换为乙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.37–7.22(m,7H),7.20/7.10(dd,J＝8.9,8.9Hz,2H),4.55/4.47(s,2H),4.52/4.08(tt,J＝12.1,4.0Hz,1H),3.48(d,J＝12.0Hz,2H),3.18–3.10(m,2H),2.96(m,4H),2.22/1.98(s,3H),2.05-1.94(m,2H),1.74/1.67(dd,J＝13.9,3.9Hz,2H).
MS(ESI)m/z355.4[M+H]+.
实施例3 N-(4-氟苄基)-2-甲氧基-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)乙酰胺的合成(3)
与实施例1的区别仅在于：将步骤S3中的丙酰氯替换为甲氧甲酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.23(m,7H),7.20/7.11(t,J＝8.7Hz,2H),4.50/4.49(s,2H),4.42/3.98(t,J＝10.9Hz,1H),4.31/4.01(s,2H),3.49(d,J＝11.9Hz,2H),3.36/3.26(s,3H),3.16(dd,J＝10.8,6.1Hz,2H),2.97(m,4H),2.13–1.96(m,2H),1.74/1.69(d,J＝12.9Hz,2H).
MS(ESI)m/z385.4[M+H]+.
实施例4 N-(4-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺的合成(4)
与实施例1的区别仅在于：将步骤S3中的丙酰氯替换为丁酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.33(td,J＝7.4,1.9Hz,2H),7.24(m,5H),7.20/7.10(dd,J＝8.7,8.7Hz,2H),4.55/4.48(s,2H),4.58/4.13(tt,J＝12.2,4.0Hz,1H),3.47(d,J＝11.9Hz,2H),3.14(dd,J＝11.1,6.0Hz,2H),2.96(m,4H),2.51/2.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.00(m,2H),1.69(t,J＝15.5Hz,2H),1.60/1.52(h,J＝7.3Hz,2H),0.95/0.82(t,J＝7.4Hz,3H).
HR-MS(ESI)m/z383.2487([M+H]+,calculated383.2497).
实施例5 N-(4-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺的合成(5)
与实施例1的区别仅在于：将步骤S3中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.40–7.28(m,4H),7.28–7.19(m,3H),7.16dd,J＝8.8,8.8Hz,2H),7.06–6.91(m,1H),6.62(br.s,1H),4.72(s,2H),4.44(tt,J＝12.0,3.9Hz,1H),3.49(d,J＝12.0Hz,2H),3.20–3.09(m,2H),3.03–2.87(m,4H),2.14(qd,J＝13.1,3.8Hz,2H),1.81(d,J＝12.9Hz,2H).
HR-MS(ESI)m/z407.2127([M+H]+,calculated407.2129).
实施例6 N-苄基-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺(6)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为苄胺，将步骤S3中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(br.s,1H),7.45–7.16(m,10H),6.98(br.s,1H),6.61(br.s,1H),4.75(s,2H),4.46(tt,J＝12.0,3.9Hz,1H),3.49(d,J＝11.9Hz,2H),3.22–3.02(m,2H),3.03–2.79(m,4H),2.14(qd,J＝13.2,3.9Hz,2H),1.82(d,J＝13.0Hz,2H).
MS(ESI)m/z389.2[M+H]+.
实施例7 N-苯乙基-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺(7)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为苯乙胺，将步骤S3中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.92(br.s,1H),7.44–7.17(m,10H),7.05(d,J＝3.4Hz,1H),6.67(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),4.37(br.s,1H),3.56(d,J＝11.2Hz,4H),3.19(m,2H),3.09–2.94(m,4H),2.94–2.73(m,2H),2.28(m,2H),1.89(d,J＝12.9Hz,2H).
MS(ESI)m/z403.3[M+H]+.
实施例8 N-(2-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺(8)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为2-氟苄胺，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.04(m,9H),4.59/4.48(s,2H),4.54/4.18(m,1H),3.47(d,J＝12.0Hz,2H),3.14(dd,J＝10.9,6.1Hz,2H),3.06–2.83(m,4H),2.59/2.24(q,J＝7.3Hz,2H),2.03–3.89(m,2H),1.82/1.71(d,J＝13.2Hz,2H),1.07/0.97(t,J＝7.3Hz,3H).
MS(ESI)m/z369.2[M+H]+.
实施例9 N-(2-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺(9)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为2-氟苄胺，同时将步骤S3中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.39–7.13(m,9H),7.01(s,1H),6.62(s,1H),4.75(s,2H),4.47(tt,J＝12.3,3.8Hz,1H),3.50(d,J＝11.9Hz,2H),3.24–3.08(m,2H),3.05–2.82(m,4H),2.11(qd,J＝13.1,3.8Hz,2H),1.90(d,J＝13.0Hz,2H).
MS(ESI)m/z407.2[M+H]+.
实施例10 N-(2-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺(10)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为2-氟苄胺，同时将步骤S3中的丙酰氯替换为丁酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.01(m,9H),4.59/4.48(s,2H),4.54/4.19(tt,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.47(d,J＝11.9Hz,2H),3.22–3.09(m,2H),3.06–2.96(m,2H),2.96–2.85(m,2H),2.54/2.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.04–1.90(m,2H),1.81/1.71(d,J＝13.2Hz,2H),1.60/1.53(h,J＝7.6Hz,2H),0.95/0.82(t,J＝7.3Hz,3H).
MS(ESI)m/z483.4[M+H]+.
实施例11 N-(4-氯苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺(11)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为对氯苄胺，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(dd,J＝7.8,7.8Hz,3H),7.29–7.17(m,5H),4.56/4.48(s,2H),4.58/4.13(tt,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.47(d,J＝11.8Hz,2H),3.22–3.08(m,2H),2.99–2.93(m,4H),2.55/2.22(q,J＝7.3Hz,2H),2.05–1.93(m,2H),1.82–1.57(m,2H),1.07/0.97(t,J＝7.3Hz,3H).
MS(ESI)m/z485.4[M+H]+.
实施例12 N-(4-氯苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺(12)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为对氯苄胺，同时将步骤S3中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(br.s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.36–7.29(m,4H),7.25(d,J＝7.1Hz,3H),7.01(br.s,1H),6.62(br.s,1H),4.73(s,2H),4.46(tt,J＝12.0,3.9Hz,1H),3.49(d,J＝11.9Hz,2H),3.22–3.07(m,2H),3.00–2.90(m,4H),2.13(qd,J＝13.0,3.8Hz,2H),1.82(d,J＝13.0Hz,2H).
MS(ESI)m/z423.2[M+H]+.
实施例13 N-(4-氯苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺(13)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为对氯苄胺，同时将步骤S3中的丙酰氯替换为丁酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.37–7.29(m,3H),7.29–7.19(m,5H),4.59/4.14(tt,J＝11.9,3.9Hz,1H),4.57/4.48(s,2H),3.46(d,J＝12.0Hz,2H),3.19–3.07(m,2H),3.02–2.90(m,4H),2.51/2.19(t,J＝7.2Hz,2H),2.08–1.87(m,2H),1.69(dd,J＝21.7,13.6Hz,2H),1.60/1.52(h,J＝7.3Hz,2H),0.95/0.82(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI)m/z399.2[M+H]+.
实施例14 N-(4-甲氧苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺(14)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为对甲氧基苄胺，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.37–7.30(m,2H),7.25(dd,J＝7.4,3.2Hz,3H),7.18–7.10(m,2H),6.93/6.84(d,J＝8.3Hz,2H),4.54/4.09(tt,J＝12.0,3.9Hz,1H),4.48/4.43(s,2H),3.75/3.72(s,3H),3.47(d,J＝9.0Hz,2H),3.23–3.08(m,2H),3.04–2.89(m,4H),2.54/2.25(q,J＝7.3Hz,2H),2.09–1.93(m,2H),1.67(d,J＝11.6Hz,2H),1.06/0.97(t,J＝7.3Hz,3H).
MS(ESI)m/z381.3[M+H]+.
实施例15 N-(4-甲氧苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺(15)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为对甲氧基苄胺，同时将步骤S3中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.39–7.30(m,2H),7.29–7.23(m,3H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(s,1H),6.90(d,J＝8.6Hz,2H),6.61(s,1H),4.68(s,2H),4.42(tt,J＝11.5,3.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.52(d,J＝11.9Hz,2H),3.25–3.12(m,2H),3.06–2.98(m,2H),2.98–2.91(m,2H),2.24–2.10(m,2H),1.80(d,J＝13.1Hz,2H).
HR-MS(ESI)m/z419.2324([M+H]+,calculated419.2329).
实施例16 N-(4-甲氧苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺(16)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为对甲氧基苄胺，同时将步骤S3中的丙酰氯替换为丁酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.40–7.29(m,2H),7.28–7.20(m,3H),7.14(dd,J＝8.6,4.0Hz,2H),6.93/6.84(d,J＝8.3Hz,2H),4.56/4.11(tt,J＝8.8,3.6Hz,1H),4.49/4.43(s,2H),3.75/3.72(s,3H),3.54–3.38(m,2H),3.21–3.08(m,2H),3.04–2.86(m,4H),2.48/2.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.10–2.92(m,2H),1.75–1.63(m,2H),1.61/1.52(h,J＝7.3Hz,2H),0.96/0.82(t,J＝7.4Hz,3H).
HR-MS(ESI)m/z395.2689([M+H]+,calculated395.2693).
实施例17 N-(3-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺(17)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为间氟苄胺，同时将步骤S3中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.83(br.s,1H),7.45–7.29(m,3H),7.25(d,J＝7.3Hz,3H),7.18–7.05(m,3H),7.02(br.s,1H),6.63(br.s,1H),4.75(s,2H),4.48(tt,J＝12.0,3.9Hz,1H),3.50(d,J＝11.9Hz,2H),3.22–3.08(m,2H),3.05–2.87(m,4H),2.15(dd,J＝12.5,3.8Hz,2H),1.85(d,J＝12.9Hz,2H).
HR-MS(ESI)m/z407.2130([M+H]+,calculated407.2129).
实施例18 N-(3-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺(18)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为间氟苄胺，同时将步骤S3中的丙酰氯替换为丁酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.48–7.29(m,3H),7.28–7.22(t,J＝6.1Hz,3H),7.16–6.94(m,3H),4.60/4.51(s,2H),4.58/4.16(tt,J＝12.0,7.9Hz,1H),3.47(d,J＝11.9Hz,2H),3.15/3.14(d,J＝11.1Hz,2H),3.04–2.88(m,4H),2.54/2.19(t,J＝7.2Hz,2H),2.00(h,J＝12.6Hz,2H),1.74/1.69(d,J＝12.2Hz,2H),1.61/1.52(h,J＝7.3Hz,2H),0.96/0.82(t,J＝7.4Hz,3H).
HR-MS(ESI)m/z383.2494([M+H]+,calculated383.2493).
实施例19 N-(3-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺(19)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为间氟苄胺，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.46–7.29(m,3H),7.28–7.21(m,3H),7.15–6.94(m,3H),4.59/4.50(s,2H),4.56/4.16(tt,J＝13.1,4.3Hz,1H),3.48(d,J＝11.9Hz,2H),3.21–3.07(m,2H),3.04–2.87(m,4H),2.57/2.22(q,J＝7.3Hz,2H),2.07–1.93(m,2H),1.75/1.70(d,J＝13.2Hz,2H),1.08/0.97(t,J＝7.3Hz,3H).
HR-MS(ESI)m/z369.2334([M+H]+,calculated369.2337).
实施例20 N-(2,4-二氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺(20)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为2，4-二氟苄胺，同时将步骤S3中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(br.s,1H),7.37–7.29(m,3H),7.28–7.21(m,4H),7.06(ddd,J＝8.5,8.5,2.5Hz,1H),7.04–7.01(m,1H),6.63(br.s,1H),4.70(s,2H),4.45(tt,J＝12.1,3.8Hz,1H),3.50(d,J＝12.0Hz,2H),3.21–3.06(m,2H),3.01–2.91(m,4H),2.10(dq,J＝13.0,3.8Hz,2H),1.89(d,J＝13.0Hz,2H).
HR-MS(ESI)m/z425.2036([M+H]+,calculated425.2035).
实施例21 N-(2,4-二氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺(21)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为2，4-二氟苄胺，同时将步骤S3中的丙酰氯替换为丁酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.36–7.31(m,2H),7.30–7.22(m,4H),7.22–6.95(m,2H),4.56/4.44(s,2H),4.51/4.22(tt,J＝12.0,5.7Hz,1H),3.53(d,J＝12.0Hz,2H),3.25–3.18(m,2H),3.11/3.03(t,J＝12.3Hz,2H),2.99–2.92(m,2H),2.54/2.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.08–1.91(m,2H),1.83/1.71(d,J＝13.2Hz,2H),1.60/1.54(h,J＝7.5Hz,2H),0.95/0.83(t,J＝7.4Hz,3H).
HR-MS(ESI)m/z401.2399([M+H]+,calculated401.2399).
实施例22 N-(4-甲基苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺(22)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为4-甲基苄胺，同时将步骤S3中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.81(br.s,1H),7.36–7.30(m,2H),7.28–7.22(m,3H),7.19–7.12(m,4H),6.97(br.s,1H),6.61(br.s,1H),4.71(s,2H),4.44(tt,J＝12.0,3.8Hz,1H),3.50(d,J＝12.0Hz,2H),3.22–3.10(m,2H),3.03–2.88(m,4H),2.28(s,3H),2.21–2.06(m,2H),1.81(d,J＝13.1Hz,2H).
HR-MS(ESI)m/z403.2378([M+H]+,calculated403.2380).
实施例23 N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-N-(1-苯乙基)-2-糠酰胺(23)
与实施例1的区别在于：将步骤S2中的对氟苄胺替换为α-苯乙胺，同时将步骤S3中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ7.74(s,1H),7.50–7.37(m,4H),7.36–7.29(m,3H),7.29–7.20(m,3H),7.08(d,J＝3.2Hz,1H),6.64(d,J＝3.2Hz,1H),5.57(s,1H),3.71(br.s,1H),3.47(br.s,2H),3.33–3.20(m,2H),3.20–3.08(m,2H),3.01(br.s,2H),2.79(m,2H),1.97(br.s,1H),1.80(d,J＝6.3Hz,3H),1.30–0.88(m,1H).
HR-MS(ESI)m/z403.2378([M+H]+,calculated403.2380).
实施例24 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)丙酰胺(24)
反应通式2
以苄基哌啶酮为原料，与苯胺衍生物反应得到中间体IG，并进一步与酰氯或羧酸反应得到目标产物。
P1)1-苄基-N-(2,4,6-三甲基苯基)哌啶-4-胺的合成
取N-苄基哌啶酮9.6g，2,4,6-三甲基苯胺8.1g溶于100ml二氯甲烷中，分多次加入氰基硼氢化钠8.0g，室温下搅拌反应8h。反应完毕后加入60ml10％氢氧化钠水溶液，搅拌5min后分液漏斗分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取两遍后合并二氯甲烷层，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得棕色油状物，经硅胶柱色谱(200-300目硅胶，二氯甲烷：甲醇＝20：1)得淡黄色固体10.1g，收率64.1％。
P2)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)丙酰胺的合成
取步骤P1的反应产物0.5g，丙酰氯0.4g，溶解于40ml二氯甲烷中，室温下反应1h后加入0.4g三乙胺，继续反应6h。反应完毕后加入30ml纯化水溶液，搅拌5min后分液漏斗分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取两遍后合并二氯甲烷层，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得黄色油状物0.5g，收率84.6％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.52–7.29(m,5H),6.97(s,2H),4.13(tt,J＝11.9,3.9Hz,1H),4.09(s,2H),3.21(d,J＝12.1Hz,2H),2.86(td,J＝12.8,2.5Hz,2H),2.24(s,3H),2.09(s,6H),2.00–1.92(m,2H),1.69(q,J＝7.4Hz,2H),1.56(qd,J＝13.0,3.7Hz,2H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI)m/z365.4([M+H]+).
实施例25 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)乙酰胺(25)
与实施例24的区别在于：将步骤P2中的丙酰氯替换为乙酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.56(dd,J＝6.7,3.0Hz,2H),7.42(m,3H),6.98(s,2H),4.20(s,2H),4.16(tt,J＝12.6,4.1Hz,1H),3.25(d,J＝12.2Hz,2H),3.01(dd,J＝11.8,11.7Hz,2H),2.24(s,3H),2.13(s,6H),2.01–1.87(m,2H),1.75(dh,J＝16.2,3.7Hz,2H),1.54(s,3H).
MS(ESI)m/z351.4([M+H]+).
实施例26 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)丁酰胺(26)
与实施例24的区别在于：将步骤P2中的丙酰氯替换为丁酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.41(m,5H),6.97(s,2H),4.14(tt,J＝11.8,3.8Hz,1H),4.08(s,2H),3.20(d,J＝11.9Hz,2H),2.94–2.77(m,2H),2.24(s,3H),2.09(s,6H),1.99–1.89(m,2H),1.67(t,J＝7.1Hz,2H),1.58(ddd,J＝12.9,12.9,3.6Hz,2H),1.42(q,J＝7.2Hz,2H),0.73(t,J＝7.4Hz,3H).
MS(ESI)m/z379.4([M+H]+).
实施例27 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-糠酰胺(27)
与实施例24的区别在于：将步骤P2中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝1.6Hz,1H),7.46–7.33(m,5H),7.00(s,2H),6.32(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),5.33(d,J＝3.5Hz,1H),4.25(tt,J＝11.9,3.8Hz,1H),4.08(s,2H),3.24(d,J＝12.0Hz,2H),2.87(t,J＝12.3Hz,2H),2.28(s,3H),2.08(s,6H),2.00(d,J＝13.2Hz,2H),1.75(dd,J＝12.5,3.6Hz,2H).
MS(ESI)m/z403.2([M+H]+).
实施例28 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-氯苯基)-2-糠酰胺(28)
与实施例24的区别在于：将步骤P1中的2,4,6-三甲基苯胺替换为4-氯苯胺，同时将步骤P2中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.40(s,5H),7.34–7.25(m,2H),6.38(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),5.78(d,J＝3.6Hz,1H),4.72(tt,J＝12.1,3.8Hz,1H),4.03(s,2H),3.22(d,J＝11.7Hz,2H),2.88(dd,J＝12.3,12.3Hz,2H),1.96(d,J＝12.3Hz,2H),1.58(ddd,J＝13.0,13.0,3.8Hz,2H).
HR-MS(ESI)m/z395.1517([M+H]+,calculated395.1521).
实施例29 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-溴苯基)-2-糠酰胺(29)
与实施例24的区别在于：将步骤P1中的2,4,6-三甲基苯胺替换为4-溴苯胺，同时将步骤P2中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69–7.66(m,2H),7.65(m,1H),7.40(s,5H),7.26–7.21(m,2H),6.39(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),5.79(d,J＝3.6Hz,1H),4.71(tt,J＝12.2,3.9Hz,1H),4.02(s,2H),3.21(d,J＝12.1Hz,2H),2.87(dd,J＝12.3,12.3Hz,2H),1.95(d,J＝13.1Hz,2H),1.57(ddd,J＝13.0,13.0,3.9Hz,2H).
HR-MS(ESI)m/z439.1015([M+H]+,calculated439.1016).
实施例30 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-甲基苯基)-2-糠酰胺(30)
与实施例24的区别在于：将步骤P1中的2,4,6-三甲基苯胺替换为4-甲基苯胺，同时将步骤P2中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(s,5H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.33(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),5.43(br.s,1H),4.74(tt,J＝12.2,3.8Hz,1H),4.10(s,2H),3.26(d,J＝12.0Hz,2H),2.98(dd,J＝12.0,12.0Hz,2H),2.37(s,3H),1.96(d,J＝12.5Hz,2H),1.60(dd,J＝12.8,3.8Hz,2H).
HR-MS(ESI)m/z375.2063([M+H]+,calculated375.2067).
实施例31 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-糠酰胺(31)
与实施例24的区别在于：将步骤P1中的2,4,6-三甲基苯胺替换为4-甲氧基苯胺，同时将步骤P2中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.40(s,5H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),6.34(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),5.42(br.s,1H),4.71(tt,J＝12.2,3.8Hz,1H),4.03(s,2H),3.80(s,3H),3.22(d,J＝11.8Hz,2H),2.88(dd,J＝12.6,12.6Hz,2H),1.94(d,J＝12.8Hz,2H),1.57(ddd,J＝13.0,13.0,3.8Hz,2H).
HR-MS(ESI)m/z391.2020([M+H]+,calculated391.2016).
实施例32 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)丁酰胺(32)
与实施例24的区别在于：将步骤P1中的2,4,6-三甲基苯胺替换为4-甲氧基苯胺，同时将步骤P2中的丙酰氯替换为丁酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.39(s,5H),7.14–7.02(m,2H),7.03–6.88(m,2H),4.61(tt,J＝12.1,3.9Hz,1H),4.03(s,2H),3.78(s,3H),3.30–3.10(m,2H),2.85(td,J＝12.7,2.7Hz,2H),1.82(t,J＝7.3Hz,4H),1.55–1.29(m,4H),0.73(t,J＝7.4Hz,3H).
HR-MS(ESI)m/z367.2382([M+H]+,calculated367.2380).
实施例33 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4-二甲基苯基)-2-糠酰胺(33)
与实施例24的区别在于：将步骤P1中的2,4,6-三甲基苯胺替换为2,4-二甲基苯胺，同时将步骤P2中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.47–7.35(m,5H),7.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.14–7.06(m,2H),6.32(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),5.33(br.s,1H),4.63(tt,J＝12.1,3.8Hz,1H),4.08(s,2H),3.27(d,J＝11.9Hz,1H),3.20(d,J＝12.3Hz,1H),2.91(tdd,J＝12.3,8.5,2.8Hz,2H),2.32(s,3H),2.11(dt,J＝13.4,3.1Hz,1H),2.02(s,3H),1.88(ddd,J＝12.8,12.8,3.8Hz,1H),1.85–1.79(m,1H),1.52(ddd,J＝12.9,12.9,4.0Hz,1H).
HR-MS(ESI)m/z389.2215([M+H]+,calculated389.2224).
实施例34 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4-二甲基苯基)丁酰胺(34)
与实施例24的区别在于：将步骤P1中的2,4,6-三甲基苯胺替换为2,4-二甲基苯胺，同时将步骤P2中的丙酰氯替换为丁酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.40(s,5H),7.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),4.51(tt,J＝12.1,3.9Hz,1H),4.05(s,2H),3.22(d,J＝11.5Hz,1H),3.15(d,J＝12.1Hz,1H),2.85(dddd,J＝15.2,11.7,7.1,2.5Hz,2H),2.30(s,3H),2.11(s,3H),2.04–1.97(m,1H),1.81–1.73(m,2H),1.73–1.63(m,2H),1.42(qd,J＝7.3,1.8Hz,2H),1.38–1.27(m,1H),0.72(t,J＝7.4Hz,3H).
HR-MS(ESI)m/z365.2584([M+H]+,calculated365.2587).
实施例35 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4-二甲基苯基)丙酰胺(35)
与实施例24的区别在于：将步骤P1中的2,4,6-三甲基苯胺替换为2,4-二甲基苯胺，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.39(s,5H),7.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),4.50(tt,J＝12.1,3.9Hz,1H),4.03(s,2H),3.20(d,J＝12.1Hz,1H),3.14(d,J＝12.5Hz,1H),2.91–2.73(m,2H),2.30(s,3H),2.11(s,3H),2.00(dt,J＝13.6,3.2Hz,1H),1.85–1.61(m,4H),1.34(ddd,J＝12.9,12.9,4.1Hz,1H),0.87(t,J＝7.4Hz,3H).
HR-MS(ESI)m/z351.2435([M+H]+,calculated351.2431).
实施例36 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,6-二甲基苯基)-2-糠酰胺(36)
与实施例24的区别在于：将步骤P1中的2,4,6-三甲基苯胺替换为2,6-二甲基苯胺，同时将步骤P2中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.35–7.27(m,4H),7.27–7.19(m,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,2H),7.04–6.90(m,1H),6.14(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),5.29(d,J＝3.5Hz,1H),4.31(ddd,J＝12.0,8.1,3.9Hz,1H),3.51(s,2H),2.92(dt,J＝13.0,3.2Hz,2H),2.21(s,6H),2.14(td,J＝12.1,2.2Hz,2H),2.02(dq,J＝12.7,2.9Hz,2H),1.63(qd,J＝12.2,3.7Hz,2H).
HR-MS(ESI)m/z389.2214([M+H]+,calculated389.2224).
实施例37 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2-氟苯基)-2-糠酰胺(37)
与实施例24的区别在于：将步骤P1中的2,4,6-三甲基苯胺替换为2-氟苯胺，同时将步骤P2中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(dddd,J＝8.5,7.1,5.0,1.7Hz,1H),7.44(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.40(s,5H),7.38–7.27(m,3H),6.38(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),5.84(br.s,1H),4.74(ddd,J＝12.2,8.3,3.9Hz,1H),4.02(s,2H),3.22(m,2H),2.88(dd,J＝11.7,11.7Hz,2H),2.11–1.97(m,1H),1.98–1.82(m,1H),1.77–1.60(m,1H),1.51(d,J＝12.7Hz,1H).
HR-MS(ESI)m/z378.1815([M+H]+,calculated378.1816).
实施例38 N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(3-氟苯基)-2-糠酰胺(38)
与实施例24的区别在于：将步骤P1中的2,4,6-三甲基苯胺替换为3-氟苯胺，同时将步骤P2中的丙酰氯替换为糠酰氯，其他步骤基本相同，在此不再赘述。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.50(td,J＝8.2,6.6Hz,1H),7.40(s,5H),7.34(td,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.26(dt,J＝9.8,2.2Hz,1H),7.15–7.08(m,1H),6.38(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),5.76(d,J＝3.8Hz,1H),4.71(tt,J＝12.2,3.8Hz,1H),4.03(s,2H),3.22(d,J＝12.0Hz,2H),2.88(dd,J＝12.4,12.4Hz,2H),1.98(dt,J＝13.9,2.7Hz,2H),1.61(qd,J＝13.0,3.9Hz,2H).
HR-MS(ESI)m/z378.1809([M+H]+,calculated378.1816).
表1实施例1-38制备的化合物编号及其结构式
B、药理方面的实施例
实施例39σ1受体膜的制备及配体亲和性的测定
σ1受体膜的制备
豚鼠断头，冰上操作，迅速取豚鼠全脑，将组织合到一根离心管中，加入缓冲液A(10mM的Tris-HCl缓冲液、含320mM蔗糖溶液，pH＝7.4)，用匀浆机混匀，在50000g，4℃离心25min，弃上清液。重复离心一次，离心后取沉淀于-80℃储存备用。
σ1受体竞争结合试验
第一步：总结合管(TB)加入50μlTris-HCl缓冲液，非特异性结合管(NB)加入10μMHaloperidol(终浓度1.0×10-5M)50μl，各受试化合物特异性结合管(CB)加入50μl受试化合物。
第二步：反应管分别加入Tris-HCl缓冲液100μl。
第三步：先将制备好的膜用Tris-HCl缓冲液制成500mg/ml膜的混悬液备用。
第四步：各反应管分别加入膜制备物50μl。
第五步：各反应管分别加入放射性配体[3H](+)-pentazocine50μl(终浓度4nM)。
第六步：将各反应管25℃温孵135min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，Whatman试纸GF/B提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的Tris缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到4mL闪烁管中，加入1mL的甲苯闪烁液，室温静置10h以上；
第七步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
数据处理和统计分析
其中，TB：总结合常数
NB：非特异性结合常数
CB：化合物特异性结合常数
实施例40μ受体膜的制备及配体亲和性的测定
μ受体膜的制备
CHO-μ由-80℃冰箱取出后自然解冻，2000g离心10min，沉淀加入缓冲液B(50mMTris-HCl,10mMMgCl2，0.1mMEDTA，pH7.4)，用旋涡混合器混匀，在50000g，4℃离心25min，弃上清液，取沉淀，重复离心一次，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。
μ阿片受体竞争结合试验
第一步：先将制备好的膜用标准结合缓冲液制成10mg/ml膜的混悬液备用。
第二步：各反应管分别加入膜制备物100ul。
第三步：总结合管(TB)加入100μl标准结合缓冲液，非特异性结合管(NB)加入10μMDAMGO(终浓度1.0×10-5M)100μl，各受试化合物特异性结合管(CB)加入100μl受试化合物。
第四步：各反应管分别加入放射性配体3nM[3H]-DAMGO10μl。
第五步：将各反应管25℃温孵90min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤Whatman试纸GF/B提前1h使用0.5％PEI溶液饱和，用冰冷的Tris缓冲液充分洗涤，过滤后将滤膜60℃烘干，贴上底膜后加入40μl闪烁液，封好上膜，静置。
第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。
数据处理和统计分析
其中，TB：总结合常数
NB：非特异性结合常数
CB：化合物特异性结合常数。
实施例41福尔马林诱导的大鼠疼痛模型实验
SD大鼠，雄性，200–260g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药组(普瑞巴林及芬太尼)以及化合物各剂量组，每组8只。阴性对照组和模型组皮下给与相应溶剂生理盐水，阳性药物组皮下给与相应阳性药，化合物各剂量组皮下给与相应剂量化合物，给药体积为5ml/kg。皮下给药5min后，大鼠左后足脚掌内注射5％的福尔马林75ul造模，以形成皮丘为造模成功标准。软件自动记录造模后第0-60min之间以1min为时间段的抬足次数，再根据软件的结果分别分析和计算第I相(1-10min)和第II相(10-60min)大鼠抬足次数总和。以化合物II相检测结果与模型II相检测结果比较，以抬足抑制率作为判断是否有镇痛作用的客观标准。
实施例42小鼠醋酸扭体实验
ICR小鼠，雌性，22–30g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药组(普瑞巴林及芬太尼)以及化合物各剂量组，每组8只。阴性对照组和模型组皮下给与相应溶剂生理盐水，阳性药物组皮下给与相应阳性药，化合物各剂量组皮下给与相应剂量化合物，给药体积为10ml/kg。皮下给药5min后，小鼠腹腔给予1％醋酸，记录30min内小鼠的扭体次数。以化合物检测结果与模型检测结果比较，以扭体抑制率作为判断是否有镇痛作用的客观标准。其结果如下表3所示。
表2化合物对μ及σ1的体外实验结果
注：各供试化合物的浓度为10μM。
表3优选化合物体内实验结果
结果表明：化合物1-38在体外活性筛选过程中对σ1受体与μ受体显示较高的亲和力，即具有σ1/μ双靶点活性。同时优选化合物1，4，5，6，7，9，17，20，23在小鼠醋酸扭体实验中显示出优异的镇痛活性，其半数有效剂量(ED50)均在5mg/kg以下。此外，优选化合物1，4，5在大鼠福尔马林诱导的疼痛模型中也表现出良好的镇痛作用，其ED50值分别为6.5、6.4、4.7mg/kg.
优选化合物4的小鼠醋酸扭体实验结果如图1所示，优选化合物4的大鼠福尔马林诱导疼痛模型实验结果如图2所示。
优选化合物6的小鼠醋酸扭体实验结果如图3所示。
优选化合物17的小鼠醋酸扭体实验结果如图4所示。
C、组合物实施例
实施例43、片剂
| 组分 | 用量 |
| 活性成分(本发明化合物) | 10mg |
| 微晶纤维素 | 40mg |
| 乳糖 | 100mg |
| 聚维酮K30 | 10mg |
| 羧甲基淀粉钠 | 10mg |
| 二氧化硅 | 2mg |
| 硬脂酸镁 | 1mg |
原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒65℃干燥2.5h，24目筛整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。
实施例44、注射液
按照上述处方，依次经过(1)理瓶、洗瓶、灭菌工序；(2)配制工序；(3)过滤工序；(4)灌封工序；(5)灭菌、检漏工序；(6)灯检工序；(7)包装工序生产过程得到含有本发明化合物活性成分的注射液。
Claims (12)
1.由式I表示的化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体：
其中，R1独立地选自取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C1-5烷氧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-8环烷基；其中所述取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基中的一种或几种；
R2独立地选自氢原子、氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C1-5烷氧基、卤素；其中所述取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基中的一种或几种；
R3独立地选自取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-8环烷基；其中所述取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基中的一种或几种；
R4独立地选自氢原子、氘原子、取代或未取代的氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-5烷基或C1-5烷氧基；其中所述取代基选自C1-5烷基、C1-5烷氧基中的一种或几种；
R5为氢原子、甲氧亚甲基、甲氧甲酯基、甲氧甲酰基或者甲硫甲酰胺基；
R6独立地选自氢原子、氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的杂环芳香取代基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的C1-5烷基、取代或未取代的C1-5烷氧基、卤素；其中所述取代基选自氘原子、氨基、羟基、巯基、氰基、磺酰胺基、羧基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基中的一种或几种；
n为0、1或2；
m为0、1或2；
X独立地选自亚甲基或氮原子、氧原子、硫原子杂原子。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，所述未取代的C1-5烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、正戊基或异戊基，取代的C1-5烷基选自甲氧亚甲基、甲硫亚甲基或卤素取代的C1-5烷基，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，所述未取代芳香基选自苯基、萘基，取代的芳香基选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代苯基或萘基；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，所述未取代的杂环芳香取代基为呋喃、噻吩、吡啶或嘧啶，取代的杂环芳香取代基选自卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代呋喃、噻吩、吡啶或嘧啶；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
5.根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，所述未取代的C3-8环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环已基、环庚基或环辛基，取代的C3-8环烷基为卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、羟基、氰基单取代或多取代C3-8环烷基；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
6.一种化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，所述化合物或其药学可接受的盐选自下述化合物或其药学可接受的盐：
(1)N-(4-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺
(2)N-(4-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)乙酰胺
(3)N-(4-氟苄基)-2-甲氧基-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)乙酰胺
(4)N-(4-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺
(5)N-(4-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(6)N-苄基-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(7)N-苯乙基-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(8)N-(2-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺
(9)N-(2-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(10)N-(2-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺
(11)N-(4-氯苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺
(12)N-(4-氯苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(13)N-(4-氯苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺
(14)N-(4-甲氧苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺
(15)N-(4-甲氧苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(16)N-(4-甲氧苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺
(17)N-(3-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(18)N-(3-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺
(19)N-(3-氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丙酰胺
(20)N-(2,4-二氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(21)N-(2,4-二氟苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)丁酰胺
(22)N-(4-甲基苄基)-N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-2-糠酰胺
(23)N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-N-(1-苯乙基)-2-糠酰胺
(24)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)丙酰胺
(25)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)乙酰胺
(26)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)丁酰胺
(27)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)-2-糠酰胺
(28)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-氯苯基)-2-糠酰胺
(29)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-溴苯基)-2-糠酰胺
(30)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-甲基苯基)-2-糠酰胺
(31)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-糠酰胺
(32)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)丁酰胺
(33)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4-二甲基苯基)-2-糠酰胺
(34)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4-二甲基苯基)丁酰胺
(35)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,4-二甲基苯基)丙酰胺
(36)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2,6-二甲基苯基)-2-糠酰胺
(37)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2-氟苯基)-2-糠酰胺
(38)N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(3-氟苯基)-2-糠酰胺。
7.根据权利要求6所述的化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，其中，所述药学可接受的盐为含有药物上可接受的阴离子盐，所述阴离子盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、草酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、葡糖糖酸盐、葡萄糖二酸盐、苯甲酸盐、对甲苯甲酸盐、苯磺酸盐或者对甲苯磺酸盐。
8.一种权利要求1所述的式I结构的化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体的制备方法，包括如下步骤：
通式IA化合物与通式IB化合物发生取代反应得到通式I化合物；
其中，Y为氟、氯、溴或碘、羟基、
X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m及n如权利要求1～5中任一权利要求所定义的。
9.一种权利要求1所述的式I结构的化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体的制备方法，包括如下步骤：
通式IC化合物与通式ID化合物发生取代反应得到通式I化合物；
其中，Y为氟、氯、溴或碘、羟基、
X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、m及n如权利要求1～5中任一权利要求所定义的。
10.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1-5中任意一项权利要求所述的化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体，以及药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或者甜味剂中的一种或者多种。
11.权利要求1-5中任一项权利要求所述的化合物、其药学可接受的盐、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体或其非对映异构体或者权利要求6-10中任一项权利要求所述的药物组合物在制备具有预防或治疗疼痛的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其中，所述疼痛包括但不限于为中等到重度疼痛、慢性疼痛、神经痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、癌性疼痛、急性疼痛、痛觉过敏以及内脏疼痛。
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| CN202110052199.2A CN114763335A (zh) | 2021-01-15 | 2021-01-15 | 4-酰胺哌啶类衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN202110052199.2A CN114763335A (zh) | 2021-01-15 | 2021-01-15 | 4-酰胺哌啶类衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2004009549A2 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders |
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| CN101230034A (zh) * | 2000-03-06 | 2008-07-30 | 阿卡蒂亚药品公司 | 用于治疗5-羟色胺相关性疾病的氮杂环化合物 |
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-
2021
- 2021-01-15 CN CN202110052199.2A patent/CN114763335A/zh active Pending
Patent Citations (5)
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|---|
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