KR20030011275A - 세로토닌 관련 질병의 치료에 사용되는 아자시클릭 화합물 - Google Patents

세로토닌 관련 질병의 치료에 사용되는 아자시클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세로토닌성 수용체 활성의 변화가 유리한 효과를 나타내는 질병을 치료하기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 있어서, 유효량의 화학식(II)의 화합물이 치료를 요하는 환자에게 투여된다.

Description

세로토닌 관련 질병의 치료에 사용되는 아자시클릭 화합물 {AZACYCLIC COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF SEROTONIN RELATED DISEASES}
세로토닌 또는 5-히드록시트립타민(5-HT)은 포유류 몸의 기능에서 중요한 역할을 한다. 중추 신경계의 경우, 5-HT는 수면, 식사, 이동, 통증 지각, 학습 및 기억, 성적 행동, 체온 및 혈압 조절과 같은 다양한 행동 및 반응에 관여하는 중요한 신경전달물질 및 신경조절물질이다. 척주의 경우, 세로토닌은 구심성 말초 침해수용체(nociceptor)의 조절 시스템에서 중요한 역할을 한다 (Molignier,Rev. Neurol150:3-15, (1994)). 심혈관계, 혈액작용계 및 위장계의 말초 기능은 또한 5-HT로 인한 것이다. 5-HT는 혈관 및 비혈관 평활근 수축, 및 혈소판 응집을 포함하는 다양한 수축, 분비 및 전기생리학적 효과를 매개하는 것으로 밝혀졌다(Fuller,Biology of Serotonergic Transmission, 1982; Boullin,Serotonin In Mental Abnormalities1:316 (1978); Barchas, et al.,Serotonin and Behavior, (1973)). 5-HT2A 수용체 서브타입(서브클래스로도 일컬어짐)는 고도의 인식 및 정동 기능의 조절에 관여하는 것으로 가정되는 다수의 피질, 변연 및 전뇌 영역을 포함하는 사람 뇌에서 광범위하지만 불연속적으로 발현된다. 이 수용체 서브타입은 혈관 혈전증 작용의 초기 단계의 하나인 혈소판 응집을 부분적으로 매개하는 성숙한 혈소판에서 또한 발현된다.
체내의 광범위한 세로토닌 분포를 고려해보면, 세로토닌성 시스템에 영향을 미치는 약물에 엄청난 관심이 존재하는 것을 이해할 수 있다 (Gershon, et al.,The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, 246 (1989); Saxena, et al., J.Cardiovascular Pharmacol. 15: Supp. 7 (1990)). 세로토닌 수용체는 세포간 소통의 트랜스듀서로서 기능하는 막-스패닝(membrane-spanning) 단백질의 거대한 사람 유전자 패밀리의 일원이다. 이들은 뉴런 및 혈소판을 포함하는 다양한 세포 타입의 표면에 존재하며, 이들의 내인성 리간드 세로토닌 또는 외인적으로 투여된 약물에 의한 활성화시에, 상기 수용체는 이들의 입체형태적 구조를 변화시킨 후 세포 시그널링의 다운스트림 매개물질과 상호작용한다. 5-HT2A 서브클래스를 포함하는 다수의 이들 수용체는 구아닌 누클레오티드 결합 단백질 (G-단백질)을 활성화시킴으로써 시그널을 나타내어 시클릭 AMP, 이노시톨 포스페이트, 및 디아실글리세롤과 같은 제 2의 메신저 분자를 발생시키거나 억제시키는 G 단백질 커플링된 수용체(GPCR) 이다. 그 후, 이러한 제 2 메신저는 세포 흥분성 및 기능에 궁극적으로 영향을 미치는 키나제 및 이온 채널을 포함하는 다양한 세포내 효소의 기능을 조절한다.
15종 이상의 유전적으로 구별되는 5-HT 수용체 서브타입이 확인되었고, 7가지 패밀리(5-HT1-7)로 지정되었다. 각각의 서브타입은 독특한 분포, 다양한 리간드에 대한 선택성 및 기능적 상관성(들)을 디스플레이한다.
세로토닌은 특정한 정신 질환(우울증, 공격성, 공황발작, 강박 장애, 정신병, 정신분열증, 자살 충동증), 특정 신경퇴행 질환(알츠하이머 타입 치매, 파킨슨증, 헌팅톤 무도병), 거식증, 대식증, 알코올중독 관련 질환, 뇌혈관 사고 및 편두통과 같은 다양한 타입의 병리학적 질환에서 중요한 성분일 수 있다 (Meltzer,Neuropsychopharmacology, 21:106S-115S (1999); Barnes & Sharp,Neuropharmacology, 38:1083-1152 (1999); Glennon,Neurosci. Biobehavioral Rev., 14:35 (1990)). 최근 증거는 고혈압, 혈전증, 편두통, 혈관경련, 허혈, 우울증, 불안, 정신병, 정신분열증, 수면장애 및 식욕장애와 같은 의학적 질환의 병인학에 5-HT2 수용체 서브타입을 강력히 관련시켜 준다.
정신분열증은 사람 인구의 약 1%에 영향을 미치는 특히 파괴적인 신경정신질환이다. 이 병의 진단, 치료 및 이 병에 걸린 개인의 사회적 생산성 손실에 대한 전체 비용은 미국의 국민총생산(GNP)의 2%를 초과하는 것으로 추정되었다. 현재의 치료는 항정신병제로서 알려진 부류의 약물에 의한 약물요법을 포함한다. 항정신병제는 양성 증상(예를 들어, 환각 및 망상)을 완화시키는 데에 효과적이지만, 음성 증상(예를 들어, 사회적 및 감정적 철퇴(withdrawal), 무관심 및 언어 빈약)은자주 개선시키지 못한다.
현재, 9가지 큰 부류의 항정신병제가 정신병 증상을 치료하기 위해 처방되고 있다. 그러나, 이들 화합물의 용도는 이들의 부작용 프로파일에 의해 제한된다. 거의 모든 "전형적(typical)" 또는 구세대 화합물은 사람 운동 기능에 현저한 유해 효과를 나타낸다. 이러한 "추체외로(extrapyramidal)" 부작용 (조절성 사람 운동 시스템에 대한 이들의 효과에 기인하여 명명됨)은 급성(예를 들어, 근긴장 반응: 생명을 위협할 수도 있지만 드문 신경이완제성 악성 증후군임) 및 만성(예를 들어, 아카티시아스(akathisias), 진전(tremor) 및 지연성 운동장애) 둘 모두일 수 있다. 따라서, 약물 개발 연구는 상기 유해 효과가 없는 "비전형(atypical)" 작용제에 초점을 맞추었다.
항정신병 약물은 도파민성, 세로토닌성, 아드레날린성, 무스카린성 및 히스타민성 수용체를 포함하는 다수의 중추 모노아민성 신경전달물질 수용체와 상호작용하는 것으로 밝혀졌다. 이들 약물의 치료 및 유해 효과는 별개의 수용체 서브타입에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. 이들 수용체 서브타입 사이의 고도의 유전적 및 약리적 상동성은 서브타입-선택적 화합물을 개발하는 것 뿐만 아니라 임의의 특정한 수용체 서브타입의 정상적인 생리학적 또는 병리생리학적 역할을 결정하는 것을 방해하였다. 따라서, 모노아민성 신경전달물질 수용체 중에서 개개의 수용체 클래스 및 서브클래스에 대해 선택적인 약물을 개발할 필요가 있다.
항정신병 약물의 작용 메카니즘에 대한 유력한 이론은 도파민 D2 수용체의 안타고니즘(antagonism)을 포함한다. 불운하게도, 도파민 D2 수용체의 안타고니즘은 추체외로 부작용을 또한 매개하는 것으로 여겨진다. 5-HT2A의 안타고니즘은, 아마도 세로토닌성 시스템을 통해 증가되거나 과대해진 시그널 변환의 안타고니즘을 통한, 항정신병 효능을 지닌 약물의 교대성 분자 메카니즘이다. 따라서, 5-HT2A 안타고니스트는 추체외로 부작용없이 정신병을 치료하기 위한 양호한 후보물질이다.
전통적으로, 이들 수용체는 아고니스트(수용체를 활성화시키는 약물)의 결합에 의해 활성화되지 않는 한 휴지 상태로 존재하는 것으로 추정되었다. 세로토닌 수용체를 포함하는 GPCR 모노아민 수용체 중 대부분은 아니지만 다수의 수용체가 이들의 내인성 아고니스트의 부재하에서 부분적으로 활성인 상태로 존재할 수 있는 것으로 현재 인식되어 있다. 이러한 상승된 기저 활성(구성적 활성)은 인버스 아고니스트라 일컬어지는 화합물에 의해 억제될 수 있다. 아고니스트 및 인버스 안고니스트 둘 모두는 이들이 단독으로 상기 분자를 각각 활성화시키거나 비활성화시킬 수 있다는 점에서 내재 활성(intrinsic activity)을 지닌다. 대조적으로, 전형적 또는 중성 안타고니스트는 수용체에 대한 접근과 관련하여 아고니스트 및 인버스 아고니스트와 경합하지만, 상승된 기저 또는 구성적 수용체 반응을 억제할 수 있는 내재적 능력을 지니지 않는다.
본 발명자들은 수용체 선택 및 증폭 기술(U.S. Patent 5,707,798, 1998; Chem Abstr. 128:111548 (1998) 및 여기에 인용된 문헌)을 세로토닌 수용체의 5-HT2 서브클래스의 실험에 적용함으로써 5-HT2A 수용체 기능의 중요한 일면을 최근 해명하였다. R-SAT은 포유류 섬유아세포에서의 수용체의 이종성 발현을 포함하는수용체 기능의 표현형 검정이다. 이 기술을 이용하여 본 발명자들은 천연 5-HT2A 수용체가 현저한 구성적 또는 아고니스트 비의존적 수용체 활성을 지닌다는 것을 입증할 수 있었다 (U.S. Patent Application Ser. No. 60/103,317, 본원에 참조로 포함됨). 또한, 신경정신병에서 공지된 임상 활성을 지닌 다수의 중추신경 작용성 약용 화합물을 직접 시험함으로써, 본 발명자들은 항정신병 효능을 지닌 화합물은 모두 공통된 분자적 특성을 공유함을 확정하였다. 정신병을 치료하기 위해 정신과의사에 의해 사용되는 이들 화합물은 거의 모두가 효능있는 5-HT2A 인버스 아고니스트인 것으로 밝혀졌다. 하나의 수용체 서브타입에서의 이러한 독특한 임상약리학적 상호관계는 5-HT2A 수용체 인버스 아고니즘이 사람의 항정신병 효능의 분자 메카니즘이라는 강력한 증거이다.
다수의 항정신병 화합물의 상세한 약리적 특징화는 이들 화합물이 다수의 관련 수용체 서브타입에서 광범위한 활성을 지닌다는 것을 나타내었다. 이들 화합물의 대부분은 세로토닌성, 도파민성, 아드레날린성, 무스카린성 및 히스타민성 수용체를 포함하는 다수의 모노아민성 수용체 서브타입에서 아고니스트, 경합 안타고니스트 또는 인버스 아고니스트 활성을 디스플레이한다. 이러한 광범위한 활성은 이들 화합물의 진정성 저혈압 및 운동 부작용을 초래하는 것으로 여겨진다. 따라서, 5-HT2A 수용체의 선택적 인버스 아고니스트이지만 다른 모노아민 수용체 서브타입, 특히 도파민 D2 수용체에 대해 활성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않는 화합물을 개발하는 것이 매우 유리할 것이다. 이러한 화합물은 사람 질병의 치료에 유용할 수 있으며(예를 들어, 항정신병제로서), 비선택적 수용체 상호작용과 관련된 유해 부작용을 방지할 수 있다.
본 발명은 세로토닌 수용체를 포함하는 모노아민 수용체에 영향을 미치는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 특히 사람 세로토닌 수용체의 5-HT2A 서브타입에서 인버스 아고니스트(inverse agonist)로서, 따라서 안타고니스트(antagonist)로서 활성인 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 사용하여 5-HT2A 수용체 매개성 사건을 조절하는 방법을 제공하며, 이는 이러한 수용체의 활성의 변화가 유리한 질환을 치료하거나 완화시키는 데에 유용하다.
도 1은 5-HT2A 수용체 인버스 아고니스트로서의 리탄세린(ritanserin) 및 26HCH17의 용량 반응 분석으로부터 수득한 데이터를 도시하는 그래프이다.
도 2는 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드를 사용하여 마우스에서 수득한 생체내 약리학 데이터를 그래프로 도시한 것이다. 도 2a는 헤드 연축(head twitch) 행동 모델에서의 이러한 항정신병 작용 화합물의 효과를 도시하고; 도 2b는 운동 실험의 결과를 도시하며; 도 2c에는 프레펄스(pre-pulse) 억제 실험 결과가 도시되어 있다.
발명의 상세한 설명
정의
본 명세서를 위해, 하기 정의를 온전히 그대로 사용하여 기술 용어를 규정하고, 또한 이들 정의를 온전히 그대로 사용하여 청구의 범위에서 보호하려는 물의 범위를 규정한다.
"구성적 활성(constitutive activity)"은 아고니스트의 존재와 무관한 수용체의 상승된 기저 활성으로서 규정된다. 수용체의 구성적 활성은 세포(예를 들어, 막) 프리퍼레이션(preparation)(참조: Barr & Manning,J. Biol. Chem.272:32979-87 (1997)), 인지질 소포 중의 관련 G-단백질의 존재 또는 부재하에 정제되고 재구성된 수용체(Cerione et al.,Biochemistry23:4519-25 (1984)), 및 기능성 세포 검정(U.S. Patent Application Ser. No. 60/103,317)을 포함하는 다수의 상이한 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
"아고니스트(agonist)"는 수용체와 접촉하는 경우 수용체의 활성을 증가시키는 화합물로서 규정된다.
"안타고니스트(antagonist)"는 수용체에 대한 결합에 있어서 아고니스트 또는 인버스 아고니스트와 경합하여 수용체에 대한 아고니스트 또는 인버스 아고니스트의 작용을 블록킹하는 화합물로서 규정된다. 그러나, 안타고니스트("중성" 안타고니스트로도 알려져 있음)는 구성적 수용체 활성에 대한 효과를 지니지 않는다.
"인버스 아고니스트(inverse agonist)"는 수용체의 기저 활성(즉, 수용체에 의해 매개되는 시그널링)을 감소시키는 화합물로서 규정된다. 이러한 화합물은 네거티브 안타고니스트로서 또한 알려져 있다. 인버스 아고니스트는 임의의 리간드의 부재하에 나타나는 기저 상태와 비교하여 수용체가 비활성 상태를 채택하게 하는 수용체의 리간드이다. 따라서, 안타고니스트는 아고니스트의 활성을 억제할 수있는 반면, 인버스 아고니스트는 아고니스트의 부재하에서 수용체의 입체형태를 변화시킬 수 있는 리간드이다. 인버스 아고니스트의 개념은 본드(Bond) 등에 의해 연구되었다 (Nature374:272 (1995)). 더욱 상세하게는, 본드 등은 리간드결합되지 않은 β2-아드레노셉터(adrenoceptor)가 비활성 입체형태 및 자발적 활성 입체형태 사이에 평형 상태로 존재함을 제안하였다. 아고니스트는 수용체를 활성 입체형태로 안정화시키는 것으로 제안되어 있다. 반대로, 인버스 아고니스트는 비활성 수용체 입체형태를 안정화시키는 것으로 믿어진다. 따라서, 안타고니스트는 아고니스트를 억제함으로써 이의 활성을 나타내지만, 인버스 아고니스트는 리간드결합되지 않은 수용체가 활성 입체형태로 자발적으로 전환되는 것을 억제함으로써 아고니스트의 부재하에서 이의 활성을 또한 나타낼 수 있다.
"5-HT2A 수용체"는 사람 세로토닌 수용체 서브타입의 활성에 상응하는 활성을 지닌 수용체로 규정되며, 이는 솔츠만(Saltzman) 등의 문헌(Biochem, Biophys. Res. Comm.181:1469-78; and Julius et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA87:928-932)에 상세히 설명된 분자 클로닝 및 약리학을 통해 특징화되었다.
"피검자(subject)"란 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
"선택적(selective)"은 다른 수용체 타입의 활성에는 실질적으로 효과가 거의 없거나 전혀 없으면서 특정 수용체 타입, 서브타입, 클래스 또는 서브클래스로부터 원하는 반응을 일으키기에 충분량의 화합물의 특성으로서 규정된다. 인버스아고니스트로서의 "선택성(selectivity)" 또는 "선택적"은 5-HT2A 수용체를 효과적으로 인버스 아고나이징함으로써 이의 활성을 감소시키고 그 밖의 관련된 또는 관련되지 않은 수용체에서 인버스 아고니스틱 또는 안타고니스틱 활성을 거의 일으키지 않거나 전혀 일으키지 않는 양의 화합물의 특성으로서 이해된다. 특히, 본 발명의 화합물은 5-HT2A 수용체의 시그널링이 강력하게 또는 완전하게 억제되는 농도에서 그 밖의 세로토닌 수용체(5-HT 1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6 및 7)와 강력하게 상호작용하지 않는 것으로 의외로 밝혀졌다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 도파민성, 히스타민성, 아드레날린성 및 무스카린성 수용체와 같은 그 밖의 모노아민 결합 수용체에 대해 또한 선택적이다. 5-HT2A 수용체에 대해 고도로 선택적인 화합물은 정신병, 정신분열증 또는 유사한 신경정신 질환의 치료에서 유리한 효과를 나타낼 수 있으며, 이러한 목적을 위해 현재까지 제시된 약물과 관련된 유해 효과를 방지할 수 있다.
아고니스트에 대한 EC50은 R-SAT에서 나타나는 최대 반응의 50%를 달성하는 데에 필요한 화합물의 농도를 의미하고자 하는 것이다. 인버스 아고니스트의 경우, EC50은 기저(화합물이 없는) 레벨로부터 R-SAT 반응의 50% 억제를 달성하는 데에 필요한 화합물의 농도를 의미하고자 하는 것이다.
본원에 사용된 약리적으로 활성인 화합물의 "동시투여(coadministration)"는 두 가지 이상의 별개의 화학물질의 시험관내 또는 생체내 전달을 의미한다. 동시투여는 별개의 작용제의 동시 전달; 작용제의 혼합물의 동시 전달; 뿐만 아니라 하나의 작용제의 전달에 이은 제 2 작용제 또는 추가 작용제의 전달을 의미한다. 모든 경우, 동시투여되는 작용제는 서로 함께 작용하는 것으로 의도된다.
"시클릭 오가닐 그룹(cyclic organyl group)"은 탄소 원자가 고리를 형성하는 지방족, 지환족 그룹이다. 4개, 5개, 6개 또는 7개 탄소 원자를 함유하는 바람직한 구체예에 있어서, 치환기로서의 고리는 직접 고리 원자 중의 하나를 통해 또는 하나 이상의 결합된 탄소 원자를 통해 연결된다. 이러한 그룹의 특정한 예로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 그룹 등이 있다.
"직쇄 아시클릭 오가닐 그룹(straight-chained acyclic organyl group)"은 탄소 원자의 선형 배열로 구성된 치환 그룹이며, 따라서 각각의 탄소 원자는 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 통해 연결된 최대 두 개의 다른 탄소 원자와 결합한다. 직쇄 오가닐 그룹은 다중결합을 함유하지 않거나 하나 이상 함유할 수 있으며, 예를 들어 각각 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 또는 알카디에닐 그룹으로서 일반적으로 일컬어진다. 직쇄 오가닐 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 프로페닐, 부테닐, 펜타디에닐, 프로파길, 부티닐이 있다.
"분지형 아시클릭 오가닐 그룹(branched acyclic organyl group)"은 탄소 원자의 분지형 배열로 구성된 치환 그룹이며, 따라서 하나 이상의 탄소가 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 통해 연결된 두 개가 넘는 탄소 원자와 결합할 수 있다. 분지형 오가닐 그룹은 다중결합을 함유하지 않거나 하나 이상 함유할 수 있다. 분지형 오가닐 그룹의 예로는 이소-프로필, 이소-부틸, 3차-부틸, 메틸부틸, 메틸부테닐, 메틸부티닐이 있다.
"저급 알콕시 그룹"은 산소 원자를 통해 치환기로서 연결된 C1-6시클릭 또는 아시클릭 오가닐 그룹이다. 저급 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소-프로폭시, 부톡시, 3차-부톡시가 있다.
"저급 알킬 그룹"은 탄소 원자를 통해 연결된 C1-6시클릭, 직쇄 또는 분지형 지방족 치환 그룹이다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메틸부틸, 시클로프로필, 시클로헥실, 이소-프로필, 3차-부틸이 있다.
"저급 알킬아미노 그룹"은 1개 또는 2개의 저급 알킬 그룹을 함유할 수 있는, 질소 원자를 통해 치환기로서 연결된 저급 알킬 그룹으로서 이해된다. 특정한 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 이소-프로필아미노가 있다. 임의로, 저급 아미노알킬 그룹은 피롤리디노와 같은 4원 내지 6원 질소 함유 고리로 구성될 수 있다.
"저급 아미노알킬 그룹"은 치환기로서 추가의 아미노 그룹을 함유하는 저급 알킬 그룹이다. 예로는 아미노메틸 및 아미노에틸이 있다.
"저급 히드록시알킬 그룹"은 치환기로서 추가의 히드록시 그룹을 함유하는 저급 알킬 그룹으로서 이해된다. 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 2-히드록시-2-프로필, 히드록시페닐이 있다.
"아실 그룹"은 카르보닐 그룹을 통해 치환기로서 연결된 수소 또는 저급 알킬 그룹이다. 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일이 있다.
"할로 그룹"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 치환기인 것으로 이해되며, 플루오로 및 클로로가 일반적으로 바람직하다.
"저급 알킬렌 그룹"은 직쇄 테터링(tethering) 그룹이며, 결합을 형성하여 이들의 말단 탄소 원자를 통해 분자 단편과 연결된다. 예로는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 또는 부틸렌(-(CH2)4-) 그룹이 있다.
"비닐렌 그룹"은 (E) 또는 (Z) 입체배치를 지닌 에텐-1,2-디일 그룹(-CHCH-) 이다.
"아랄킬 그룹"은 저급 알킬렌 그룹을 통해 치환기로서 연결된 아릴 그룹이다. 아랄킬 그룹의 아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예로는 벤질, 치환된 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 나프틸알킬이 있다.
"헤테로아랄킬 그룹"은 저급 알킬렌 그룹을 통해 치환기로서 연결된 헤테로아릴 그룹으로서 이해된다. 헤테로아랄킬 그룹의 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예로는 2-티에닐메틸, 3-티에닐메틸, 푸릴메틸, 티에닐에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬, 이미다졸릴알킬 및 이들의 치환된 유사체 뿐만 아니라 벤조-접합된 유사체가 있다.
"아릴 그룹"은 고리 형성 탄소 원자 중의 하나를 통해 연결된 방향족, 바람직하게는 벤제노이드 또는 나프토이드 그룹으로서, 임의로 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아실, 적브 알콕시, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설파모일, 또는 트리플루오로메틸을 함유한다. 바람직한 아릴 그룹은 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 상기 열거된 치환기를 함유하는 페닐, 가장 적합하게는 치환된 페닐 그룹이다. 바람직한 치환 패턴은 파라 및/또는 메타이다. 아릴 그룹의 대표적인 예로는 페닐, 3-할로페닐, 4-할로페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 3-아미노페닐, 4-아미노페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-시아노페닐, 4-시아노페닐, 디메틸페닐, 나프틸, 히드록시나프틸, 히드록시메틸페닐, 트리플루오로메틸페닐이 있지만 이들에 제한되지 않는다.
"헤테로아릴 그룹"은 하나의 O 또는 S 원자 또는 4개 이상의 N 원자, 또는 하나의 O 또는 S 원자와 두 개 이하의 N 원자의 조합물을 함유하는 방향족 C2-6시클릭 그룹, 및 이들의 치환된 유도체 뿐만 아니라 바람직하게는 고리형성 탄소 원자 중의 하나를 통해 연결된 벤조- 및 피리도-접합된 유도체로서 이해된다. 헤테로아릴 그룹은 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아실, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노, 알킬설페닐, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설파모일 또는 트리플루오로메틸로부터 선택된 1종 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 상기 리스트로부터 선택된 서로 동일하거나 상이할 수 있는 0개, 1개 또는 2개의 치환기를 함유하는 5원 및 6원 방향족 헤테로시클릭 시스템이다. 헤테로아릴 그룹의 대표적인 예로는 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 인돌, 옥사졸, 벤족사졸, 이속사졸, 벤지속사졸, 티아졸, 벤조티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 피라졸, 인다졸 및 테트라졸 (이들 모두가 바람직함) 뿐만 아니라 푸라잔, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피라다진, 피리미딘, 푸린, 피라진, 프테리딘 및 트리아진의 치환되지 않은 유도체 및 모노- 또는 디-치환된 유도체가 있지만 이들에 제한되지 않는다. 가장 바람직한 치환기는 할로, 히드록시, 시아노, 저급 알콕시, 저급 알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬아미노 및 저급 아미노알킬이다.
본 발명은 바람직하게는 세로토닌 수용체, 특히 5-HT2A 수용체에 대해 비교적 높은 선택성을 나타내어 신경정신 질환의 치료에서 유리한 효과를 나타낼 수 있는 화합물을 제공한다.
한 가지 구체예에 따르면, 본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다:
상기 식에서,
Z는
이며, 여기서 R은 수소, 시클릭 또는 직쇄 또는 분지형 아시클릭 오가닐 그룹, 저급 히드록시알킬 그룹, 저급 아미노알킬 그룹, 또는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹이고, n은 0, 1 또는 2 이고;
X1은 메틸렌, 비닐렌, 또는 NH 또는 N(저급 알킬) 그룹이고;
X2는 메틸렌이거나, X1이 메틸렌 또는 비닐렌인 경우 X2는 메틸렌 또는 단일결합이거나; X1이 메틸렌인 경우 X2는 O, S, NH 또는 N(저급 알킬) 또는 단일결합이고;
Y1은 메틸렌이고, Y2는 메틸렌, 비닐렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 단일결합이거나; Y1이 단일결합이고, Y2가 비닐렌이거나; Y1이 에틸렌이고, Y2가 O, S, NH 또는 N(저급 알킬)이고;
Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
W는 산소 또는 황이다.
일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 모노아민 수용체, 특히 세로토닌 수용체에서 활성이다. 바람직한 화합물은 5-HT2A 수용체에서 인버스 아고니스트로서 작용하는 공통된 특성을 공유한다. 따라서, 상기 수용체의 사람 표현형을 일시적으로 발현하는 세포에 대해 수행된 실험은 일반식(I)의 화합물이 수용체에 대해 작용하는 추가의 리간드의 부재하에서 이러한 수용체의 시그널링을 약화시킨다는 것을 밝혀내었다. 따라서, 상기 화합물은 이 수용체에서 내재 활성을 지니는 것으로 밝혀졌고, 5-HT2A 수용체가 디스플레이하는 기저의 아고니스트 자극되지 않은 구성적 시그널링 반응을 약화시킬 수 있다. 일반식(I)의 화합물이 인버스 아고니스트라는결과는 이들 화합물이 내인적 아고니스트 또는 외인성 합성 아고니스트 리간드에 의해 매개되는 5-HT2A 수용체의 활성화를 안타고나이징할 수 있는 능력을 지닌다는 것을 또한 나타낸다.
한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명은 바람직하게는 수용체의 세로토닌 (5-HT) 패밀리의 그 밖의 서브타입 뿐만 아니라 그 밖의 수용체, 가장 특히 모노아민성 G-단백질 커플링된 수용체, 예를 들어 도파민 수용체와 비교하여 세로토닌 수용체의 5-HT2A 서브타입에 대한 비교적 고도의 선택성을 나타내는 화합물을 제공한다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 세로토닌 수용체의 5-HT2A 서브타입에서 인버스 아고니스트로서 작용한다.
따라서, 일반식(I)의 화합물은 손상된 기능, 상세하게는 특히 5-HT2A 수용체의 상승된 활성 레벨과 관련된 질환의 증상을 치료하거나 완화시키는 데에 유용할 수 있는데, 이러한 손상된 기능이 수용체 자극 또는 표현형 비정상의 부적절한 레벨과 관련있는 지는 상관없다.
다른 연구자들은 특정한 신경심리학적 질병이 모노아민 수용체의 구성적 활성의 변화된 레벨에 의해 야기될 수 있다는 것을 앞서 가정하였다. 이러한 구성적 활성은 관련 수용체를 합성 인버스 아고니스트와 접촉시킴으로서 변형될 수 있다. 신경정신병에서 공지된 임상 활성을 지닌 다수의 중추신경 작용성 약용 화합물을 직접 시험함으로써, 본 발명자들은 항정신병 효능을 지닌 화합물이 모두 공통된 분자 특성을 공유함을 확정하였다. 정신병을 치료하기 위해 정신과의사들에 의해 사용되는 이러한 화합물 중 거의 모두는 효능있는 5-HT2A 인버스 아고니스트인 것으로 밝혀졌다. 이러한 상호관계는 5-HT2A 수용체 인버스 아고니즘이 사람의 항정신병 효능의 분자적 메카니즘이라는 강력한 증거이다.
본 발명자들의 실험실에서의 다수의 항정신병 화합물의 상세한 약리적 특징화는 이들 화합물이 다수의 관련 수용체 서브타입에서 광범위한 활성을 지닌다는 것을 밝혀내었다. 대부분의 이들 화합물은 세로토닌성, 도파민성, 아드레날린성, 무스카린성 및 히스타민성 수용체를 포함하는 다수의 모노아민성 수용체 서브타입에서 아고니스트, 경합 안타고니스트, 또는 인버스 아고니스트 활성을 디스플레이한다. 이러한 광범위한 활성은 이들 화합물의 진정성 저혈압 및 운동 부작용을 일으키는 것으로 여겨진다. 따라서, 본원에 기술된 화합물은 예를 들어 항정신병제로서의 효능을 지니지만 현존하는 화합물 보다 덜 심각한 부작용을 나타내는 것으로 여겨진다.
본 발명은 유효량의 일반식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 또한 제공한다.
화학식(I)의 화합물의 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, Y1은 메틸렌이고, Y2는 단일결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이거나, Y1은 에틸렌이고 Y2는 O 또는 S 이고, X1은 메틸렌이고 X2는 단일결합, 메틸렌, O, 또는 S 이거나, X1은 NH 또는 N(저급 알킬) 이다.
화학식(I)의 화합물의 한 가지 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, Z는이고, W는 산소이다.
화학식(I)의 화합물의 한 가지 더욱 바람직한 구체예에 있어서, n은 1이고, Y1은 메틸렌이고, Y2는 단일결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이고, X1은 메틸렌이고 X2는 단일결합이거나 X1은 NH 또는 N(저급 알킬)이고, X2는 메틸렌이다. 화학식(I)의 화합물의 한 가지 또 다른 구체예에 있어서, W는 산소이고, Ar1및 Ar2는 상이한 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며, 상이한 모노-치환된 페닐 그룹이 특히 바람직하다. 바람직하게는, Ar1및 Ar2는 동시에 페닐이 아니다.
또한, 화학식(I)의 바람직한 화합물은 Z가 1-(유기 또는 아랄킬)-4-피페리디닐인 화합물이다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식(II)의 바람직한 화합물을 제공한다:
상기 식에서, RN은 수소, 저급 알킬, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이고;
ArL은 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
ArR은 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
k는 1 또는 2 이고,
A-는 적합한 음이온이다.
본 발명에 따르면, 적합한 음이온은 하기 추가로 상세히 기술되는 바와 같이 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 임의의 음이온일 수 있다.
본 발명은 모노아민 수용체의 활성을 억제하는 방법을 또한 제공한다. 이 방법은 모노아민 수용체 또는 모노아민 수용체를 함유하는 시스템을 유효량의 화학식(I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 한 가지 구체예에 따르면, 모노아민 수용체가 세로토닌 수용체이다. 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 그 밖의 세로토닌성 수용체, 가장 특히 모노아민성 G-단백질 커플링된 수용체, 예를 들어 도파민성 수용체를 포함하는 그 밖의 타입의 수용체에 대해 거의 활성을 나타내지 않거나 실질적으로 전혀 활성을 나타내지 않는다.
모노아민 수용체를 함유하는 시스템은 예를 들어 포유류, 사람 이외의 영장류 또는 사람과 같은 피검자일 수 있다. 수용체는 중추신경계 또는 말초신경계, 혈구 또는 혈소판에 존재할 수 있다.
또한, 상기 시스템은 모노아민 수용체를 발현하는 세포 배양 모델 시스템, 모노아민 수용체를 함유하는 이의 세포 비함유 추출물, 또는 정제된 수용체와 같은 시험관내 또는 생체내 실험 모델일 수 있다. 이러한 시스템의 비제한적인 예로는 수용체 또는 이의 추출물 또는 용해물을 발현하는 조직 배양 세포이다. 본 발명에사용될 수 있는 세포는 모노아민 수용체, 특히 5-HT2A 수용체를 통해, 이 수용체의 내인적 발현(예를 들어, 특정 타입의 신경원 세포주는 예를 들어 5-HT2A 수용체를 천연적으로 발현함)에 의하거나 수용체 유전자를 함유하는 플라스미드로 세포를 트랜스펙션시킴으로써, 시그널 변환을 매개할 수 있는 임의의 세포를 포함한다. 이러한 세포는 전형적으로 포유류 세포(또는 곤충세포 또는 제노푸스 난모세포와 같은 그 밖의 진핵 세포)인데, 이는 하등 생물의 세포는 일반적으로 이를 위한 적합한 시그널 변환 경로를 지니고 있지 않기 때문이다. 적합한 세포의 예로는 성장을 자극함으로써 트랜스펙션된 5-HT2A 수용체에 응답하는 마우스 섬유아세포주 NIH 3T3 (ATCC CRL 1658); RAT 1 세포(Pace et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA88:7031-35 (1991)); 및 하수체(pituitary) 세포 (Vallar et al.,Nature330:556-58 (1987))가 있다. 본 발명의 방법을 위한 그 밖의 유용한 포유류 세포로는 HEK 293 세포, CHO 세포 및 COS 세포가 있다.
특히, 본 발명은 천연, 돌연변이형 또는 변형 모노아민 수용체의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 또한, 이 방법을 수행하기 위한 키트가 제공된다. 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 수용체의 활성은 시그널링 활성이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 수용체의 활성은 수용체의 구성적 기저 활성이다. 바람직하게는, 화합물은 5-HT2A 수용체에 대해 선택적인 인버스 아고니스트이다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 그 밖의 세로토닌성 또는 그 밖의 모노아민성 수용체, 예를 들어 도파민성 수용체에 대해 활성을 거의 지니지 않거나 실질적으로 전혀 지니지 않는다.
한 가지 구체예에 있어서, 수용체의 활성은 5-HT와 같은 내인성 아고니스트 또는 약물 또는 그 밖의 합성 리간드와 같은 외인성 아고니스틱 작용제에 대한 시그널링 반응과 같은 반응이다. 화학식(I)의 화합물은 바람직하게는 수용체를 인버스 아고나이징하거나 안타고나이징함으로써 작용한다.
또한, 본 발명은 모노아민 수용체 또는 모노아민 수용체를 함유하는 시스템을 1종 이상의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여, 모노아민 수용체의 활성화를 억제하는 방법에 관한 것이다. 수용체의 활성화는 외인성 또는 내인성 아고니스트 작용제로 인한 것이거나 천연, 돌연변이형 또는 변형 수용체와 관련된 구성적 활성화일 수 있다. 수용체는 정제될 수 있거나 시험관내 또는 생체내 시스템에 존재할 수 있다. 수용체는 사람 이외의 피검자 또는 사람 피검자의 중추신경계 또는 말초신경계, 혈구 또는 혈소판에 또한 존재할 수 있다. 또한, 이 방법을 수행하기 위한 키트가 제공된다.
한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 5-HT 클래스 세로토닌 수용체, 더욱 바람직하게는 세로토닌 수용체의 5-HT2A 서브클래스에 대해 선택적이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 항도파민성 활성을 거의 지니지 않거나 실질적으로 전혀 지니지 않는다.
본 발명은 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 모노아민 수용체와 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 특히 유효량의 일반식(I)의 선택적 인버스 아고니스트를 치료가 필요한 숙주에게 투여하는 것을 포함하여, 천연 형태 뿐만 아니라 돌연변이 형태 또는 변형된 형태의 중추 작용성 세로토닌 수용체, 특히 이러한 수용체의 5-HT 클래스의 부적절한 기능 또는 자극과 관련된 질환을 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다. 또한, 이 방법을 수행하기 위한 키트가 제공된다.
한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 수용체는 5-HT2A 서브클래스이다. 한 가지 구체예에 있어서, 질환은 세로토닌 수용체의 기능부전과 관련된다. 또 다른 구체예에 있어서, 질환은 세로토닌 수용체의 활성화, 바람직하게는 부적절하게 상승된 활성화 또는 구성적 활성화, 상승된 세로토닌성 긴장(tone)과 관련될 뿐만 아니라 질환은 이러한 병리학에 의해 손상된 2차적 세포 기능과 관련된다.
본 발명의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하는 이러한 치료가 유용한 질환의 예로는 정신분열증 및 관련 특발성 정신병과 같은 신경정신병, 불안, 수면장애, 식욕장애, 정동성 정신장애, 예를 들어 주요우울증, 양극성 장애 및 정신병적 특징을 수반한 우울증, 및 뚜렛 증후군, 약물 유도된 정신병, 알츠하이머 또는 헌팅턴 무도병과 같은 신경퇴행 질환에 2차적인 정신병이 있지만 이들에 제한되지 않는다. 도파민성 수용체에 대해 활성을 거의 나타내지 않거나 전혀 나타내지 않는 본 발명의 화합물, 특히 5-HT2A의 선택적 인버스 아고니스트가 정신분열증을 치료하는 데에 특히 유용할 수 있는 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물을 사용하는 치료는 편두통, 혈관경련, 고혈압, 심근경색, 혈전성 또는 허혈성 발작, 특발성 및 혈전성 혈소판감소성 자반증을 포함하는 다양한 혈전성 질환, 및 말초혈관 질병을 치료하는 데에 또한 유용할 수 있다.
한 가지 또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 유효량의 일반식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 천연 형태 뿐만 아니라 돌연변이 형태 또는 변형된 형태의 중추 또는 말초 작용성 모노아민 수용체의 부적절한 기능, 기능부전 또는 자극과 관련된 질환을 치료하거나 완화시키는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 모노아민 수용체는 말초신경계, 혈액 또는 혈소판에 존재하는 세로토닌 수용체이고; 더욱 바람직하게는 5-HT2A 서브클래스 수용체이다. 또 다른 구체예에 있어서, 질환은 세로토닌 수용체의 활성 증가 또는 활성화와 관련된다. 또한, 이 방법을 수행하기 위한 키트가 제공된다.
또한, 본 발명은 파마코제노믹스(pharmacogenomics)가 예후(예측) 목적으로 사용되는 예측 의학 분야에 관한 것이다. 파마코제노믹스는 질환에 걸린 사람의 변화된 약물 분포 및 비정상적 작용으로 인한 약물에 대한 반응의 임상적으로 현저한 유전적 변이를 다룬다 (참조: Eichelbaum,Clim Exp Pharmacol. Physiol.23:983-985 (1996), and Linder,Clin. Chem.43:524-66 (1997)). 일반적으로, 두 가지 타입의 약물유전학적 질환으로 구별될 수 있다: 몸에 약물이 작용하는 방식을 변화시키는 단일 인자로서 유전되는 유전 질환(변화된 약물 작용), 및 몸이 약물에 작용하는 방식을 변화시키는 단일 인자로서 유전되는 유전 질환(변화된 약물 대사). 이들 약물유전학적 질환은 천연 다형성으로서 나타날 수 있다.
"전지놈 관련(genome-wide association)"으로서 공지된 약물 반응을 예측하는 유전자를 확인하기 위한 한 가지 파마토제노믹스 방법은 이미 공지된 유전자 관련 마커로 구성된 사람 지놈의 고해상 지도에 주로 의존한다 (예를 들어, 각각 2개의 변이체를 지니는 사람 지놈상의 60,000개 내지 100,000개의 다형성 또는 가변부위로 구성된 "2-대립형질" 유전자 마커 지도). 이러한 고해상 유전자 지도는 특정한 관찰된 약물 반응 또는 부작용과 관련된 마커를 확인하기 위해 페이스(Phase) II/III 약물 실험에 참가한 통계적으로 유의할 만한 수의 환자 각각의 지놈의 지도와 필적할 수 있다. 대안적으로, 이러한 고해상 지도는 사람 지놈의 약 1000만개의 공지된 단일 누클레오티드 다형성(SNP)의 조합물로부터 생성될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "SNP"는 DNA의 스트레치(stretch)의 하나의 누클레오티드 염기에서 일어나는 흔한 변화이다. 예를 들어, SNP는 DNA 1000개 염기 당 1번 일어날 수 있다. SNP는 질병 작용에 관여할 수 있지만, 거대한 양의 다수는 질병과 관련없을 것이다. 이러한 SNP의 출현을 기초로 한 유전자 지도가 주어지면, 개체는 이들의 개개의 지놈의 특정한 패턴에 좌우되어 유전적 카테고리로 묶여질 수 있다. 이러한 방식으로, 치료 방법은 이러한 유전적으로 유사한 개체 사이에서 공통될 수 있는 특징을 고려하여 유전적으로 유사한 개체의 군에 맞추어질 수 있다.
대안적으로, "후보 유전자 방법으로 명명되는 방법은 약물 반응을 에측하는 유전자를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 이 방법에 따르면, 약물의 표적을 엔코딩하는 유전자가 알려진 경우(예를 들어, 본 발명의 단백질 또는 수용체), 상기 유전자의 모든 공통된 변이체가 개체군에서 매우 용이하게 확인될 수 있고, 또 다른 유전자에 비해 유전자의 한 가지 변형체를 지니는 것이 특정한 약물 반응과 관련있는 지가 결정될 수 있다.
대안적으로, "유전자 발현 프로파일링'이라 명명되는 방법이 약물 반응을 예측하는 유전자를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 약물(예를 들어, 본발명의 분자 또는 조절물질)이 투여된 동물의 유전자 발현은 독성과 관련된 유전자 경로가 턴온(turn on)되었는 지를 나타내줄 수 있다.
상기 파마코제노믹스 방법 중의 하나 이상의 방법으로부터 발생된 정보를 사용하여 개체의 예방적 또는 치료적 처리를 위한 적합한 용량 및 처리 방법을 결정할 수 있다. 이러한 지식은, 용량 또는 약물 선택에 적용되는 경우, 유해 반응 또는 치료 실패를 방지할 수 있으며, 이로써 본원에 기술된 전형적인 스크리닝 검정 중의 하나에 의해 확인된 조절물질과 같은 본 발명의 분자 또는 조절물질로 피검자를 치료하는 경우 치료적 또는 예방적 효율을 증강시켜줄 수 있다. 본 발명자들이 상기 설명한 바와 같이, 이 방법은 시험관내 및 생체내에서의 추가의 약리적 특징화에 적합한 후보 수용체 또는 다른 유전자를 확인하는 데에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 피검자가 본원에 기술된 화합물에 반응성 되도록 하는 유전적 다형성을 확인하기 위한 방법 및 키트를 또한 제공한다. 이 방법은 피검자에게 유효량의 화합물을 투여하고; 모노아민 수용체와 관련된 질환의 개선을 나타내는 반응성 피검자를 확인하고; 피검자가 상기 화합물에 반응성이 되도록 하는 유전적 다형성을 반응성 피검자에게서 확인하는 것을 포함한다. 이 방법은 화합물의 치료적 효과에 반응성인 개체를 예측할 뿐만 아니라 유해 부작용 반응을 나타낼 것 같은 개체를 예측하는 데에도 유용할 수 있는 것으로 예상된다. 이 방법은 구성적 활성화를 일으키는 세로토닌 수용체의 다형성을 확인하는 데에 유용할 수 있으므로, 인버스 아고니스트 요법에 적용된다. 또한, 이 방법은 변화된 약물 대사를 일으켜서 독성 부산물이 체내에서 생성되게 하는 다형성을 확인하는 데에 유용할 수있다. 이러한 메카니즘은 드물지만 생명을 위협할 수도 있는 비전형 항정신병제인 클로자핀의 부작용과 관련된다.
한 가지 관련 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물로 치료하기에 적합한 피검자를 확인하기 위한 방법이 제공된다. 이 방법에 따르면, 피검자가 화합물에 반응성이 되도록 하는 다형성의 존재가 검출되며, 다형성의 존재는 피검자가 치료하기에 적합함을 나타내준다. 또한, 이 방법을 수행하기 위한 키트가 제공된다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 5-HT2A 수용체에 대해 선택적 인버스 아고니스트 활성을 나타낸다. 이러한 활성은 이 수용체의 구성적 시그널링 활성을 약화시키거나 제거할 수 있는 리간드의 능력에 의해 규정된다. 이러한 관계에서 선택성은 본 발명의 화합물의 특성으로서 5-HT2A 수용체를 효율적으로 인버스 아고나이징함으로써 이의 활성을 감소시켜 그 밖의 관련된 또는 관련되지 않은 수용체에서 인버스 아고니스틱 또는 안타고니스틱 활성을 거의 일으키지 않거나 전혀 일으키지 않는 양의 화합물로 이해된다. 특히, 본 발명의 화합물은 5-HT2A 수용체의 시그널링이 강력하게 또는 완전하게 억제되는 농도에서 그 밖의 세로토닌 수용체(5-HT 1A, 1B, 1D, 1E, 1F, 2B, 2C, 4A, 6 및 7)와 강력하게 상호작용하지 않는 것으로 의외로 밝혀졌다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 도파민성, 히스타민성, 아드레날린성 및 무스카린성 수용체와 같은 그 밖의 모노아민 결합 수용체에 대해 또한 선택적이다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예는 하기 화합물을 포함한다:
N-(1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-(2,2-디메틸에틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-펜틸피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-헥실피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-시클로헥실피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-(시클로펜틸메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-N'-페닐메틸카르바미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-N'-페닐메틸카르바미드;
N-(1-((2-브로모페닐)메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-N'-페닐메틸카르바미드;
N-(1-((4-히드록시-3-메톡시페닐)메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-N'-페닐메틸카르바미드;
N-(1-((5-에틸티엔-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-N'-페닐메틸카르바미드;
N-(1-(이미다졸-2-일메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-N'-페닐메틸카르바미드;
N-(1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-N'-페닐메틸카르바미드;
N-(1-((4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-N'-페닐메틸카르바미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((1-에틸피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((1-부틸피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-(3,3-디메틸부틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-((4-메틸페닐)메틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-((4-히드록시페닐)메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-((2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(3-페닐프로필)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(2-페닐에틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((2-메톡시페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((2-클로로페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((3,4-디-메톡시페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((4-플루오로페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((2,4-디-클로로페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((3-메틸페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((3-브로모페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-(1-(페닐메틸)피페리딘-4-일)-N-(3-페닐-2-프로펜-1-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-페닐아세트아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-3-페닐프로피온아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-(페닐티오)아세트아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-페녹시아세트아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-(4-클로로페녹시)아세트아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-3-메톡시페닐아세트아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐아세트아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-2,5-디-메톡시페닐아세트아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-4-클로로페닐아세트아미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(페닐메틸)피롤리딘-3-일)-N'-페닐메틸카르바미드;
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(페닐메틸)피롤리딘-3-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(페닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-페닐-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-페닐-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(4-클로로메틸-2-티아졸릴메틸)피페리딘-4-일]아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[3(1,3 디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(2-4(플루오로페닐)에틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-에톡시페닐)-N-[2-(4-플루오로페네틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-에톡시페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-((2-클로로-5-티에닐)메틸)피페리딘-4-일}아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(2-(이미다졸리디논-1-일)에틸)피페리딘-4-일]아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[2-(2,4(1H,3H)퀴나졸린디온-3-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[2-(3-인돌릴)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(5-벤조푸라자닐메틸)피페리딘-4-일]아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(5-클로로벤조[b]티엔-3-일메틸)피페리딘-4-일]아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-4-일]아세트아미드;
2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
2-페닐-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드,2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-(2-히드록시에틸)-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(트로핀-4-일)-아세트아미드;
N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-벤질-카르바미드;
N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페닐-카르바미드;
N-페네틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-벤질-카르바미드;
2-페닐-N-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(4-메틸페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
2-(4-히드록시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-페네틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페닐-카르바미드;
N-(3-페닐프로필)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-벤질-카르바미드;
N-(3-페닐프로필)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페닐-카르바미드;
2-(4-메톡시페닐)-2,2-에틸렌-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-알파-메틸벤질-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(3-트로펜-4-일)아세트아미드;
2-페닐-2-에틸-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-페네틸-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아민;
2-(4-메톡시페닐)-N-(1-인다닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-(4-메톡시벤질)-카르바미드;
2-(3,4-디메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-t-부틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페네틸-카르바미드;
N-페네틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페네틸-카르바미드;
N-(4-메틸벤질)-N-(1-t-부틸피페리딘-4-일)-N'-(4-메톡시벤질)-카르바미드;
2-(4-에톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-부톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-i-프로폭시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-t-부톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-부톡시페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-프로폭시페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
2-(4-i-프록폭시페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드; 및
2-(4-t-부톡시페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드.
본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 옥살산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합시킴으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 잔기를 함유하는 경우, 이의 적합한 약제학적으로 허용되는 염으로는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘염 또는 마그네슘염; 및 적합한 유기 리간드에 의해 형성된 염, 예를 들어 4차 암모늄염이 있을 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 중탄산염, 중황산염, 중타르타르산염, 보레이트, 브로마이드, 탄산칼슘, 클로라이드, 클라불라네이트(clavulanate), 시트레이트, 디히드로클로라이드, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 옥살레이트, 포스페이트/디포스페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 숙신네이트, 탄네이트, 타르테이트, 토실레이트, 트리에트요오다이드 및 발레레이트염이 있다.
본 발명의 범위에는 본 발명의 화합물의 프로드러그가 포함된다. 일반적으로, 이러한 프로드러그는 생체내에서 용이하게 필요한 화합물로 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 비활성 유도체이다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 예를 들어 문헌[Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)]에 기술되어 있다. 이들 화합물의 대사물로는 본 발명의 화합물이 생물학적 환경으로 도입시에 생성되는 활성종이 있다.
본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 지니는 경우, 이들 화합물은 라세미체 또는 에난티오머로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다는 것을 주목해야 한다. 또한, 본 발명의 화합물에 대한 몇몇 결정 형태가 폴리모르프(polymorph)로서 존재할 수 있으며, 그 자체로 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 몇몇 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 일반적인 유기용매와 용매화합물을 형성할 수 있다. 이러한 용매화합물은 본 발명의 범위에 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법에 의해 입체이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이러한 이성질체는 제조용 키랄 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개개의 에난티오머가 입체선택적 합성 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 표준 기술에 의해 이들의 구성 에난티오머로 분할될 수 있으며, 상기 표준 기술은 예를 들어 (-)-디-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-1-타르타르산과 같은 광학활성산과의 염형성에 의해 부분입체이성질체 쌍을 형성한 후 분별 결정화시키고 유리 염기를 재생시키는 것이다. 화합물은 또한 부분입체이성질체 에스테르 또는 아미드를 형성시킨 후 크로마토그래피 분리하고 키랄 보조제를 제거함으로써 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물은 모노아민 수용체의 활성의 특정한 약리적 변형이 필요할 때마다 상기 조성물 중의 어느 하나의 형태로 당 분야에서 확립된 투여 계획에 따라 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 1종 이상의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 이러한 조성물은 정제, 알약, 캡슐(지효성 제형 또는 서방성 제형을 포함함), 분말, 과립, 엘릭서, 팅크제(tincture), 시럽 및 에멀션, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰풀, 자동 주사장치 또는 좌약과 같은 단위 제형 형태; 경구용, 비경구용(예를 들어, 정맥내, 근내 또는 피하), 비내, 설하 또는 직장 투여, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여용이며, 적합한 방식으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, (Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1990, 본원에 참조로 포함됨)]에 공지된 관례와 같은 용인된 관례에 따라 제형화될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 1주일에 1회 또는 1개월에 1회 투여에 적합한 지효성 형태일 수 있고; 예를 들어, 데카노에이트염과 같은 활성 화합물의 불용성염은 근내 주사를 위한 디폿(depot) 프리퍼레이션을 제공하도록 적합될 수 있다. 또한, 본 발명은 예를 들어 눈 또는 피부 또는 점막에 투여하기에 적합한 국소 제형을 제공하는 것을 고려한다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 수분 등과 같은 경구용의 비독성인 약제학적으로 허용되는 비활성 캐리어와 조합될 수 있다. 더욱이, 요망되는 경우 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착향제 및 착색제가 또한 혼합물내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연당, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨과 같은 천연검 및 합성검, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 있지만 이들에 제한되지 않는다. 이들 제형에 사용되는 윤활제로는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등이 있지만 이들에 제한되지 않는다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄검 등이 있지만 이들에 제한되지 않는다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하는 경우, 활성 성분은 상기 기술된 성분과 같은 적합한 약제학적 부형제 및 그 밖의 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합되어 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 균일 혼합물을 함유하는 고형 사전제형 조성물을 형성한다. "균일(homogeneous)"이란 용어는 활성 성분이 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 균등하게 효과적인 제형으로 용이하게 세분될 수 있도록 조성물에 걸쳐 고르게 분산되어 있음을 의미한다. 그 후, 고형 사전제형 조성물은 본 발명의 활성 성분을 0.1 내지 약 50㎎ 함유하는 상기 기술된 타입의 단위 제형으로 세분될 수 있다. 본 발명의 조성물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 컴파운딩되어 지속 작용의 이점을 나타내는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 활성 화합물을 함유하는 내부 코어 및 코어를 둘러싸는 코팅으로서의 외부층을 포함할 수 있다. 외부 코팅은 장에서의 분해를 견뎌내어 내부 코어가 온전하게 십이지장에 전달되거나 지연 방출되게 할 수 있는 장용 층(enteric layer)일 수 있다. 다양한 물질이 다수의 중합체산 및 중합체산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 통상의 물질과의 혼합물을 포함하는 장용 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 경구 투여 또는 주입을 위해 혼입될 수 있는 액체 형태로는 수용액, 적합하게는 목화씨 오일, 참기름, 코코넛 오일 또는 땅콩 오일과 같은 식용 오일 뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약제학적 캐리어가 함유된 착향 에멀션, 수성 또는 오일 현탁액, 및 착향 시럽이 있다. 수성 현탁액을 위한 적합한 분산제 또는 현탁제로는 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성검 및 천연검이 있다. 사용될 수 있는 그 밖의 분산제로는 글리세린 등이 있다. 비경구 투여의 경우, 멸균 현탁액 및 용액이 요망된다. 정맥내 투여가 요망되는 경우, 적합한 방부제를 일반적으로 함유하는 등장성 프리퍼레이션이 사용된다. 또한, 본 발명의 조성물은 안과용 용액 또는 현탁액 형태, 즉, 안구 투여를 위한 점안약으로서 제형화될 수 있다.
결과적으로, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료가 필요한 피검자에게 투여함으로써 모노아민 수용체 활성, 특히 5-HT2A 세로토닌성 수용체 활성의 변형이 유리한 효과를 나타내는 질환을 완화시키거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 질환은 예를 들어 세로토닌 수용체의 부적절한 자극 또는 활성화로부터 발생할 수 있다. 특정한 세로토닌 수용체 서브타입, 특히 5-HT2A에 대해 선택적인 화합물을 사용함으로써 추체외로 효과와 같은 공지된 항정신병 약물과 관련하여 관찰되는 유해 부작용과 관련된 문제가 실질적으로 해소될 수 있는 것으로 예상된다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"이란 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 그 밖의 임상의에 의해 탐색되고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 사람에게서 생물학적 또는 의학적 반응(치료하고자 하는 질병의 증상의 완화를 포함함)을 일으키는 활성 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 의미한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 용량이 분할된 용량, 예를 들어 1일 2회, 3회 또는 4회로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비내 비히클의 국소적 사용을 통해 비내 형태로 투여되거나, 당업자에게 널리 공지된 경피 패치의 형태를 사용하여 경피 경로를 통해 투여되거나 이식가능한 펌프에 의해 투여될 수 있거나; 그 밖의 임의의 적합한 투여 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해, 용량 투여는 물론 투여 계획에 걸쳐 불연속적이라기 보다는 연속적일 것이다.
본 발명의 화합물을 이용하는 투여 계획은 타입, 종, 연령, 중량, 성별 및 환자의 의학적 상태; 처리하려는 질환의 심각도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 지식을 지닌 의사 또는 수의사는 치료하고자 하는 질병 또는 질환의 진행을 억제하거나, 되돌리거나, 저지하는 데에 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
생성물의 1일 용량은 1일 당 성인 당 약 0.01㎎ 내지 약 100㎎으로 광범위하게 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 바람직하게는 용량의 증후성 조정을 위해 치료하고자 하는 환자에게 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0 또는 50.0㎎의 활성 성분을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 단위 제형은 전형적으로 약 0.001㎎ 내지 약 50㎎, 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 10㎎의 활성 성분을 함유한다. 약물의 유효량은 1일 당 체중 1kg 당 약 0.0001㎎ 내지 약 25㎎의 용량 레벨로 보통 공급된다. 바람직하게는, 범위는 1일 당 약 0.001 내지 10㎎/kg 체중, 특히 1일 당 약 0.001 내지 1㎎/kg 체중이다.
본 발명에 따른 화합물은 모노아민성 수용체, 특히 5-HT2A 세로토닌성 수용체 서브타입에 대한 최적 약리학적 효과를 수득하면서 임의의 잠재적 독성 효과 또는 원하지 않는 효과를 최소화시키기 위해, 일상적인 시험에 의해 규정된 적합한 용량으로 단독으로 사용될 수 있다. 또한, 화합물의 효과를 개선시키는 그 밖의 작용제의 동시투여 또는 순차 투여가 몇몇 경우에 바람직할 수 있다.
특정한 세로토닌성 수용체 서브타입에 대한 본 발명의 화합물의 약리학적 특성 및 선택성은 재조합 수용체 서브타입, 바람직하게는 이용가능한 경우 사람 수용체의 서브타입을 사용하는 다수의 다양한 검정 방법, 예를 들어 통상적인 2차 메신저 또는 결합 검정에 의해 입증될 수 있다. 특히 편리한 기능 검정 시스템은 미국 특허 제 5,707,798호에 기술된 수용체 선택 및 증폭 검정이며, 상기 특허에는 수용체의 리간드의 존재하에서 증폭할 수 있는 예를 들어 다양한 세로토닌성 서브타입을 코딩하는 수용체 DNA로 트랜스펙션된 세포의 능력을 이용함으로써 생활성 화합물을 스크리닝하는 방법이 설명되어 있다. 세포 증폭은 세포에 의해 또한 발현된 마커의 레벨 증가로서 검출된다.
제조 방법
본 발명에 따른 화합물은 하기 기술된 방법에 의해 합성되거나 이들 방법의 변형법에 의해 합성될 수 있다. 방법을 변형시키는 수단으로는 특히 온도, 용매, 시약 등이 있으며, 이는 당업자에게 자명할 것이다.
예를 들어, 화학식 C의 화합물은 임의의 1차 아민을 사용하는 환원 아민화에 의해 상응하는 케톤 A로부터 합성될 수 있다. 반응은 아세트산을 함유하는 메탄올 또는 에탄올과 같은 비활성 용매 중에서 반응물을 교반시킴으로써 편리하게 수행된다. 환원제로서 고형물 지지된 시약을 포함하는 NaBH4, NaCNBH3, BH3-피리딘 또는 임의의 관련 시약이 사용될 수 있다. 반응은 전형적으로 실온에서 수행된다. 피페리돈에 의해 예시되는 케톤 A는 화학식(I)에 리스팅된 Z-그룹에 상응하는 화합물의 리스트로부터 선택될 수 있다. 케톤은 상업적으로 구입하거나 문헌[Lowe et al.J.Med. Chem. 37: 2831-40(1994); Caroll et al.J. Med. Chem. 35:2184-91 (1992); or Rubiralta et al.Piperidine-Structure, Perparation, Reactivity and Synthetic Applications of Piperidine and its Derivatives. (Studies in Organic Chemistry43, Elsevier, Amsterdam, 1991)]에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 보호 그룹 P는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Chemstry, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 그룹을 포함하며, 이들은 이들 그룹이 당 분야로부터 공지된 방법을 사용하여 편리한 스테이지에서 적용되고 용이하게 제거되는 반응 조건에 안정하게 되도록 선택되어야 한다. 전형적인 보호 그룹은 N-Boc, N-Cbz, N-Bn 이다.
대안적으로, 아민 C는 임의의 알데히드를 사용한 환원 아민화에 의해 1차 아민 B로부터 합성될 수 있다. 반응은 아세트산을 함유하는 메탄올 또는 에탄올과 같은 비활성 용매 중에서 반응물을 교반시킴으로써 편리하게 수행된다. 환원제로서 고형물 지지된 시약을 포함하는 NaBH4, NaCNBH3, BH3-피리딘 또는 임의의 관련 시약이 사용될 수 있다. 반응은 전형적으로 실온에서 수행된다. 4-아미노피페리딘에 의해 예시되는 1차 아민 B는 화학식(I)에 리스팅된 Z-그룹에 상응하는 화합물의 리스트로부터 선택될 수 있다. 아민은 상업적으로 구입하거나 상응하는 케톤으로부터 합성될 수 있다. 보호 그룹 P는 상기 설명된 바와 같이 선택될 수 있다.
대안적으로, 아민 C는 임의의 알킬화제(R-L1)를 사용한 알킬화에 의해 1차 아민 B로부터 합성될 수 있다. 이탈 그룹 L1은 적당하게는 할로겐 원자, 예를 들어 브롬 또는 요오드, 또는 설포네이트, 예를 들어 토실레이트 또는 메틸레이트, 또는 반응을 유리하게 하는 또 다른 이탈 그룹이다. 반응은 비활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중의 디이소프로필에틸아민 또는N,N-디메틸포름아미드 중의 KCO3중에서 염기성 조건하에서 시약을 교반시킴으로써 편리하게 수행된다. 반응은 전형적으로는 실온 내지 80℃에서 수행된다. 4-아미노피페리딘에 의해 예시되는 1차 아민 B는 화학식(I)에 리스팅된 Z-그룹에 상응하는 화합물의 리스트로부터 선택될 수 있다. 아민은 상업적으로 구입하거나 상응하는 케톤으로부터 합성될 수 있다. 보호 그룹 P는 상기 설명된 바와 같이 선택될 수 있다.
상기 식에서, R 및 R*은 화학식(I)에 규정된 바와 같고, P는 적합한 보호 그룹을 나타내고, L1은 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.
2차 아민 C는 임의의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 (Q1-N=C=W)를 사용하여 아실화되어 상응하는 우레아 또는 티오우레아 D를 생성시킨다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 실온 및 무수 조건하에서 비활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 과량의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 사용하여 반응물을 교반시킴으로써 수행된다. 아민 C는 임의의 카르복실산 할라이드(Q2-COX), 예를 들어 클로라이드 또는 카르복실산 무수물((Q2C=O)2O)를 사용하여 또한 아실화되어 일반 구조식 E의 아민을 생성시킬 수 있다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 실온 및 무수 조건하에서 비활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 과량의 아실화제 및 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 사용하여 수행된다. 카르복실산 할라이드 및 카르복실산 무수물에 대한 대안으로서, 아민 C가 카르복실산(Q2COOH) 및 적합한 커플링 시약, 예를 들어 DCC 또는 EDCI를 사용하여 아실화될 수 있다. 반응은 전형적으로 0℃ 내지 실온 및 무수 조건하에서 비활성 용매, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 과량의 아실화제 및 커플링 시약을 사용하여 수행된다. 일반 구조식(E)의 화합물은 문헌[Varma et al.,Org. Lett. 1:697-700 (1999); Cherkasov et al.Tetrahedron41:2567 (1985); or Scheibye et al,Bull. Soc. Chim. Belg.87:229 (1978)]에 기술된 방법을 사용하여 상응하는 티오아미드로 전환될 수 있다.
상기 식에서, R, Q1, Q2및 W는 화학식(I)에 규정된 바와 같고, P는 적합한 보호 그룹을 나타내고, X는 할라이드를 나타낸다.
고리 질소상의 치환기 G는 2단계 과정에 의해 도입될 수 있다. 첫 번째로, 우레아 D 또는 아미드 E상의 보호 그룹은 널리 공지된 방법을 사용하여 분리된다. 예를 들어, N-Boc 그룹은 보호된 화합물을 디옥산 중의 4M HCl 또는 디클로로메탄중의 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 분리된다. 두 번째로, D 및 E로부터 수득된 2차 아민은 임의의 알데히드(T-CHO)를 사용하는 환원 아민화에 의해 알킬화될 수 있다. 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 비활성 용매 중에서 반응물을 교반시킴으로써 편리하게 수행된다. 환원제로서, 고형물 지지된 시약을 포함하는 고형물 지지된 보로히드라이드, NaBH4, NaCNBH3, BH3-피리딘 또는 임의의 관련 시약이 사용될 수 있다. 반응은 전형적으로 실온에서 수행된다.
대안적으로, 화합물 F 및 G는 임의의 알킬화제(T-L1)를 사용하는 알킬화에 의해 상기 기술된 바와 같이 D 또는 E로부터 수득한 2차 아민으로부터 합성될 수 있다. 이탈 그룹 L1은 적합하게는 할로겐 원자, 예를 들어 브롬 또는 요오드 또는 설포네이트, 예를 들어 토실레이트 또는 메실레이트, 또는 반응을 유리하게 하는 임의의 이탈 그룹이다. 반응은 비활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중의 디이소프로필에틸아민 또는N,N-디메틸포름아미드 중의 KCO3중에서 염기성 조건하에서 시약들을 교반시킴으로써 편리하게 수행된다. 반응은 전형적으로 실온 내지 80℃에서 수행된다.
대안적으로, T-그룹은 합성 순서의 첫번째 단계에서 도입되어 임의의 알킬화제(T-L1)에 의한 화합물 H의N-알킬화에 의해 본 발명에 따른 화합물을 유도시킬 수 있다. 이탈 그룹 L1은 적합하게는 할로겐 원자, 예를 들어 브롬 또는 요오드, 또는 설포네이트, 예를 들어 토실레이트 또는 메실레이트, 또는 반응을 유리하게 하는또 다른 이탈 그룹이다. 반응은 비활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중의 디이소프로필에틸아민 또는N,N-디메틸포름아미드 중의 KCO3중에서 염기성 조건하에서 시약을 교반시킴으로써 편리하게 수행된다. 반응은 전형적으로 실온 내지 80℃에서 수행된다. 4-피페리돈에 의해 예시되는 2차 아민 H는 화학식(I)에 리스팅된 Z-그룹에 상응하는 화합물의 리스트로부터 선택될 수 있다. 아민은 상업적으로 입수하거나 문헌[Lowe et al.,J. Med. Chem.37:2831-40 (1994); and Carroll et al.,J. Med. Chem.35:2184-91 (1992)]에 기술된 방법으로부터 합성될 수 있다.
대안적으로, 일반식 J의 화합물은 문헌[Kuehne et al.,J. Org. Chem.56:2701 (1991); and Kuehne et al.,J. Org. Chem.(1991), 56:513]에 기술된 방법을 사용하여 K로부터 출발하여 합성될 수 있다.
상기 식에서, R, Q1, Q2, W 및 T는 화학식(I)에 규정된 바와 같고, L1은 적합한 이탈 그룹이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법 중 어느 하나 도중에, 관심의 분자 중 어느 한 분자상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); and Greene & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 보호 그룹과 같은 통상적인 보호 그룹에 의해 달성될 수 있다. 보호 그룹은 당 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 스테이지에서 분리될 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 모노아민성 수용체, 특히 세로토닌 수용체에 영향을 미치고, 공통된 특성으로서 사람 세로토닌 수용체의 5-HT2A 서브타입에서 인버스 아고니스트 활성을 공유하는 하기 일반식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그를 제공한다:
상기 식에서,
Z는
이며, 여기서 R은 수소, 시클릭 또는 직쇄 또는 분지형 아시클릭 오가닐(organyl) 그룹, 저급 히드록시알킬 그룹, 저급 아미노알킬 그룹, 또는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹이고, n은 0, 1 또는 2 이고;
X1은 메틸렌, 비닐렌, 또는 NH 또는 N(저급 알킬) 그룹이고;
X2는 메틸렌이거나, X1이 메틸렌 또는 비닐렌인 경우 X2는 메틸렌 또는 단일결합이거나; X1이 메틸렌인 경우 X2는 O, S, NH 또는 N(저급 알킬) 또는 단일결합이고;
Y1은 메틸렌이고, Y2는 메틸렌, 비닐렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 단일결합이거나; Y1이 단일결합이고, Y2가 비닐렌이거나; Y1이 에틸렌이고, Y2가 O, S, NH 또는 N(저급 알킬)이고;
Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
W는 산소 또는 황이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 모노아민 수용체 또는 모노아민 수용체를 함유하는 시스템을 유효량의 화학식(I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여 모노아민 수용체의 활성을 억제하는 방법 뿐만 아니라 이 방법을 수행하기 위한 키트를 또한 제공한다. 바람직하게는, 수용체는 5-HT2A 서브클래스의 세로토닌 수용체이다. 상기 수용체는 중추신경계 또는 말초신경계, 혈구 또는 혈소판에 존재할 수 있으며, 돌연변이되거나 변형될 수 있다. 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 수용체는 구성적으로 활성이다.
또한, 본 발명은 모노아민 수용체 또는 모노아민 수용체를 함유하는 시스템을 유효량의 화학식(I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여 모노아민 수용체의 활성화를 억제시키는 방법 뿐만 아니라 이 방법을 수행하기 위한 키트에 관한 것이다. 한 가지 바람직한 구체예에 있어서, 화합물은 5-HT2A 세로토닌 수용체에 대해 선택적이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, 화합물은 항도파민성 활성을 거의 지니지 않거나 실질적으로 전혀 지니지 않는다. 상기 수용체는 구성적으로 활성이거나 내인성 또는 외인성 아고니스틱 작용제에 의해 활성화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면은 치료가 필요한 포유류에게 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 모노아민 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위한 방법, 및 이 방법을 수행하기 위한 키트에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물이 유용한 질환의 예로는 정신분열증 및 관련 특발성 정신병과 같은 신경정신병, 우울증, 불안, 수면장애, 식욕장애, 정동성 정신장애, 예를 들어 주요우울증, 양극성 장애 및 정신병적 특징을 수반한 우울증, 및 뚜렛 증후군이 있지만 이들에 제한되지 않는다. 상기 화합물은 약물 유도된 정신병 뿐만 아니라 알츠하이머 또는 헌팅턴 무도병과 같은 신경퇴행 질환에 2차적인 정신병의 치료에 또한 유리할 수 있다. 본 발명의 화합물은 고혈압, 편두통, 혈관경련, 허혈의 치료 및 심근경색, 혈전성 또는 허혈성 발작, 특발성 및 혈전성 혈소판감소성 자반증을 포함하는 다양한 혈전성 질환, 및 말초혈관 질병의 1차적 치료 및 2차적 예방에 또한 유용할 수 있다.
본 발명은 피검자에게 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물을 투여하고; 모노아민 수용체와 관련된 질환의 개선을 나타내는 반응성 피검자를 확인하고; 피검자가 상기 화합물에 반응성이 되도록 하는 유전적 다형성을 반응성 피검자에게서 확인하는 것을 포함하여, 피검자가 화학식(I)의 화합물에 반응성이 되도록 하는 유전적 다형성을 확인하는 방법을 제공한다. 또한, 이 방법을 수행하기 위한 키트가 제공된다.
화학식(I)의 화합물로 치료하기에 적합한 피검자를 확인하는 방법 및 이를 확인하기 위한 키트가 또한 제공된다. 이 방법에 따르면, 화합물에 반응성이 되도록 하는 다형성의 존재가 검출되며, 다형성의 존재는 피검자가 치료에 적합함을 나타내준다.
본 발명은 청구되는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 의도되지 않은 하기 실시예에서 더욱 상세히 설명된다.
실시예 1 내지 41에 대한 일반적 LC-MS 방법: 모든 스펙트럼은 HP1100 LC/MSD-기기를 사용하여 수득하였다. 바이너리(binary) 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐, 다이오드 어래이 검출기, 및 전기분무 이온화 인터페이스를 갖춘 셋업을 사용하였다. 가드(guard) 카트리지 시스템을 갖춘 역상 컬럼(C18 Luna 3mm 입자 크기, 7.5㎝ x 4.6㎝ ID)을 사용하였다. 컬럼을 30℃에서 유지시켰다. 이동상은 아세토니트릴/8mM 수성 암모늄 아세테이트였다. 15분 구배 프로그램을 사용하였는데, 70% 아세토니트릴에서 12분에 걸쳐 체류시키는 것으로 출발하여 95% 아세토니트릴에서 1분에 걸쳐 체류시킨 후, 70% 아세토니트릴로 복귀시켜 2분간 체류시켰다. 유량은 0.6㎖/분 이었다. 하기 특정 실시예에서 보고된 tr값을 이 과정을 사용하여 수득하였다.
실시예 1 - N -((4-메틸페닐)메틸)- N -(피페리딘-4-일)- N '-페닐메틸카르바미드 (26HCH65)
메탄올(7 ml)중의 시판되는 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(1.75 g, 8.8 mmol) 및 4-메틸벤질아민(970 mg, 8.0 mmol)의 용액에 메탄올중의 아세트산(1 M, 6.7 ml)에 이어 메탄올중의 NaCNBH3(0.3 M, 30 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 20시간 후에, 물(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시키기 전에 1시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄:메탄올 10:1로 플래시 크로마토그래피시켜 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 2.4 g, 98%. 무수 디클로로메탄(20 ml)중의 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(800 mg, 2.63 mmol)의 용액에 벤질이소시아네이트(0.65㎖, 5.26mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 교반시켰다. 48시간 후에, 과량의 2-디메틸아미노에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 더 교반시킨 후, 농축시켰다. 생성된 고형물을 디클로로메탄(20㎖) 중에 재용해시키고, HCL(0.2N, 3x30㎖) 및 물(20㎖)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 디클로로메탄:메탄올 10:1로 플래시 크로마토그래피시켜N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-N'-페닐메틸카르바미드(760㎎, 66%)를 수득하고, 이를 디에틸 에테르(5㎖) 중에 용해시켰다. 디옥산(3㎖) 중의 HCl(4M)를 첨가하고, 용액을 실온에서 60분간 교반시킨 후, 농축시켰다. 생성된 오일을 디크로로메탄과 디에틸 에테르 (4:1)의 혼합물에 재용해시켰다. 유기층을 HCl(0.2M, 3x20㎖)로 추출하였다. 합쳐진 수성상을 염기성(pH>8)이 될때까지 NaOH로 처리한 후, 디클로로메탄(3x20㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 수율:406㎎, 70%;
실시예 2 - N -((4-메틸페닐)메틸)- N -(1-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일)- N '-페닐메틸카르바미드 (26HCH66-02)
상기 실시예 1로부터의 생성물(20㎎, 0.06mmol)을 무수 에탄올(2㎖)에 용해시켰다. 2-메틸프로피온알데히드(0.08㎖, 0.6mmol)을 첨가한 후, 고형물 지지된 보로히드라이드(150㎎, 2.5mmol/g 수지; Aldrich 32,864-2)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 48시간 후, 수지를 여과시키고, 아세트산 무수물(0.02㎖, 0.2mmol)을 유기 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올(2㎖) 중에 재용해시켰다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다: IR: 1640, 1185,1100cm-1; LC-MS: (M+H)+394.2, tr5.60분
실시예 3 - N -(1-((2-브로모페닐)메틸)피페리딘-4-일)- N -((4-메틸페닐)메틸)- N '-페닐메틸카르바미드 (26HCH66-03)
상기 실시예 1로부터의 생성물(20㎎, 0.06mmol)을 무수 에탄올(2㎖)에 용해시켰다. 2-브로모벤즈알데히드(0.07㎖, 0.6mmol)를 첨가한 후, 고형물 지지된 보로히드라이드(150㎎, 2.5mmol/g 수지; Aldrich 32,864-2)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 48시간 후, 수지를 여과시키고, 아세트산 무수물(0.02㎖, 0.2mmol)을 유기 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올(2㎖) 중에 재용해시켰다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다: IR: 1635, 1180, 1100cm-1; LC-MS: (M+H)+506.1, tr8.37분
실시예 4 - N -(1-((4-히드록시-3-메톡시페닐)메틸)피페리딘-4-일)- N -((4-메틸페닐)메틸)- N '-페닐메틸카르바미드 (26HCH66-04)
상기 실시예 1로부터의 생성물(20㎎, 0.06mmol)을 무수 에탄올(2㎖)에 용해시켰다. 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드(91㎎, 0.6mmol)를 첨가한 후, 고형물 지지된 보로히드라이드(150㎎, 2.5mmol/g 수지; Aldrich 32,864-2)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 48시간 후, 수지를 여과시키고, 아세트산무수물(0.02㎖, 0.2mmol)을 유기 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올(2㎖) 중에 재용해시켰다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다:
실시예 5 - N-(1-((5-에틸티엔-2-일)메틸)피페리딘-4-일)- N -((4-메틸페닐)메틸)-N'-페닐메틸카르바미드 (26HCH66-05)
상기 실시예 1로부터의 생성물(20㎎, 0.06mmol)을 무수 에탄올(2㎖)에 용해시켰다. 5-에틸-2-티오펜카르복스알데히드(84㎎, 0.6mmol)를 첨가한 후, 고형물 지지된 보로히드라이드(150㎎, 2.5mmol/g 수지; Aldrich 32,864-2)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 48시간 후, 수지를 여과시키고, 아세트산 무수물(0.02㎖, 0.2mmol)을 유기 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올(2㎖) 중에 재용해시켰다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다: IR: 1640, 1185, 1100, 805, 700, 620 cm-1; LC-MS: (M+H)+462.3, tr7.52분
실시예 6 - N-(1-(이미다졸-2-일메틸)피페리딘-4-일)- N -((4-메틸페닐)메틸)-N'-페닐메틸카르바미드 (26HCH66-06)
상기 실시예 1로부터의 생성물(20㎎, 0.06mmol)을 무수 에탄올(2㎖)에 용해시켰다. 이미다졸-2-카르복스알데히드(58㎎, 0.6mmol)를 첨가한 후, 고형물 지지된 보로히드라이드(150㎎, 2.5mmol/g 수지; Aldrich 32,864-2)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 48시간 후, 수지를 여과시키고, 아세트산 무수물(0.02㎖, 0.2mmol)을 유기 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올(2㎖) 중에 재용해시켰다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다: IR: 1620, 1190, 1100, 805, 700, 620 cm-1; LC-MS: (M+H)+418.2, tr2.05 분
실시예 7 - N -(1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)- N -((4-메틸페닐)메틸)- N '-페닐메틸카르바미드 (26HCH66-09)
상기 실시예 1로부터의 생성물(20㎎, 0.06mmol)을 무수 에탄올(2㎖)에 용해시켰다. 시클로헥산카르복스알데히드(67㎎, 0.6mmol)를 첨가한 후, 고형물 지지된 보로히드라이드(150㎎, 2.5mmol/g 수지; Aldrich 32,864-2)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 48시간 후, 수지를 여과시키고, 아세트산 무수물(0.02㎖, 0.2mmol)을 유기 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올(2㎖) 중에 재용해시켰다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다: IR: 1635, 1175,1100, 805, 695, 620 cm-1; LC-MS: (M+H)+434.4, tr7.44분
실시예 8 - N -(1-((4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-4-일)- N -((4-메틸페닐)메틸)- N '-페닐메틸카르바미드 (26HCH66-10)
상기 실시예 1로부터의 생성물(20㎎, 0.06mmol)을 무수 에탄올(2㎖)에 용해시켰다. 4-플루오로벤즈알데히드(0.08㎖, 0.6mmol)를 첨가한 후, 고형물 지지된 보로히드라이드(150㎎, 2.5mmol/g 수지; Aldrich 32,864-2)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 48시간 후, 수지를 여과시키고, 아세트산 무수물(0.02㎖, 0.2mmol)을 유기 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올(2㎖) 중에 재용해시켰다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다: IR: 1640, 1175, 1100, 805, 700, 620 cm-1; LC-MS: (M+H)+446.3, tr5.62분
실시예 9 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(페닐메틸)피페리딘-4-일)-N'-페닐메틸카르바미드 히드로클로라이드 (26HCH16D)
메탄올(30㎖) 중의 1-벤질-4-피페리돈 (1.74g, 9.2mmol)와 4-메틸벤질아민(0.97g, 8mmol)의 용액에 소듐 보로히드라이드(525㎎)를 30분에 걸쳐 소부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 16시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 물(30㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(2x20㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 4-((4-메틸페닐)메틸)아미노-1-페닐메틸피페리딘을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
4-((4-메틸페닐)메틸)아미노-1-페닐메틸피페리딘(800㎎, 2.7mmol)을 무수 디클로로메탄(30㎖) 중에 용해시켰다. 벤질이소시아네이트(543㎎, 4.1mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 16시간 후, 물(10㎖)을 첨가한 후, NaOH(6N, 2㎖)를 첨가하였다. 30분 더 교반시킨 후, 백색 결정을 여과시켰다. 유기층을 단리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 디클로로메탄/메탄올 10/1로 플래시 크로마토그래피시켜N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(페닐메틸)피페리딘-4-일)-N'-페닐메틸카르바미드를 수득하였다. 수율: 820㎎, 71%; 샘플을 HCl(디옥산 중의 4M)로 농축시킨 후, 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정화시켜서 표제 화합물을 수득하였다:
실시예 10 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-페닐메틸)피페리딘-4-일)-N'-페닐메틸카르바미드 옥살레이트 (34JJ59옥살)
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(페닐메틸)피페리딘-4-일)-N'-페닐메틸카르바미드를 상기 실시예 9에 기술된 바와 같이 제조하였다. 샘플을 옥살레이트로서 침전시키고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜서, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(페닐메틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드 히드로클로라이드 (26HCH17)
메탄올(30㎖) 중의 1-벤질-4-피페리돈(1.74g, 9.2mmol)과 4-메틸벤질아민(0.97g, 8mmol)의 용액에 소듐 보로히드라이드(525㎎)를 30분에 걸쳐 소부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 16시간 후, 혼합물을 농축시켰다. 물(30㎖)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(2x20㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 4-((4-메틸페닐)메틸)아미노-1-페닐메틸피페리딘을 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
무수 디클로로메탄(30㎖) 중의 4-((4-메틸페닐)메틸)아미노-1-페닐메틸피페리딘(800㎎, 2.7mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.5㎖)에 이어 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(997㎎, 5.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르중에 재용해시키고,HCl(0.6N)로 추출하였다. 수성층을 단리시키고, 염기성이 될 때까지 NaOH(1N)로 처리하고, 디클로로메탄(20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 단리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, 디에틸 에테르중에 재용해시켰다. 히드로클로라이드를 HCl(디옥산 중의 4M)을 첨가하여 형성시키고, 디에틸 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 600㎎, 50%;
실시예 12 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-페닐메틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드 옥살레이트 (34JJ61옥살)
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(페닐메틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 상기 실시예 11에 기술된 바와 같이 제조하였다. 샘플을 옥살레이트로서 침전시키고, 테트라히드로푸란으로부터 재결정화시켜서, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드 (26HCH71B)
메탄올(7ml)중의 시판되는 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(1.75g, 8.8 mmol) 및 4-메틸벤질아민(970 mg, 8.0 mmol)의 용액에 메탄올중의 아세트산(1 M, 6.7 ml)에 이어 메탄올중의 NaCNBH3(0.3 M, 30 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 20시간 후에, 물(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시키기 전에 1시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄:메탄올 10:1로 플래시 크로마토그래피시켜 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 2.4 g, 98%. 무수 디클로로메탄(10 ml)중의 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(862 mg, 2.83 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.1㎖, 6.5mmol)에 이어 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(0.66㎖, 4.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 48시간 후에, 물(5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 더 교반시킨 후, NaOH(0.2N, 2x15㎖), 및 물(15㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(NaSO4), 농축시켜,N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 에테르(2㎖)에 용해시키고, HCl(3㎖, 디옥산 중의 4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2시간 후, 물(5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 HCl(0.1N, 3x30㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염기성(pH>8)이 될 때까지 NaOH(0.2N)로 처리하였다. 수성층을 디에틸 에테르(2x20㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시킨 후, 메탄올(2㎖)에 용해시켰다. 용액을 강산성 양이온교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켰다. 디클로로메탄/메탄올 1/1→2% NH3를 함유하는 메탄올로 추가의 플래시 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 466㎎, 47%;
실시예 14 - N -(1-3,3-디메틸부틸)피페리딘-4-일)- N -((4-메틸페닐)메틸)--메톡시페닐아세트아미드 (26HCH79-5)
상기 실시예 13으로부터의 생성물(20㎎, 0.06mmol)을 무수 에탄올(2㎖)에 용해시켰다. 3,3-디메틸부티르알데히드(0.143㎎, 1.1mmol)를 첨가한 후, 고형물 지지된 보로히드라이드(150㎎, 2.5mmol/g 수지; Aldrich 32,864-2)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 48시간 후, 수지를 여과시키고, 아세트산 무수물(0.02㎖, 0.2mmol)을 유기 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올(2㎖) 중에 재용해시켰다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 26㎎;
실시예 15 - N -(1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)- N -((4-메틸페닐)메틸)--메톡시페닐아세트아미드 (26HCH79-6)
상기 실시예 13으로부터의 생성물(20㎎, 0.06mmol)을 무수 에탄올(2㎖)에 용해시켰다. 시클로헥산카르복스알데히드(0.138㎎, 1.1mmol)를 첨가한 후, 고형물 지지된 보로히드라이드(150㎎, 2.5mmol/g 수지; Aldrich 32,864-2)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 48시간 후, 수지를 여과시키고, 아세트산 무수물(0.02㎖, 0.2mmol)을 유기 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올(2㎖) 중에 재용해시켰다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 17㎎; HRMS (FAB+, NBA)(M+H)+449.3163, C29H41N2O2는 449.3168을 필요로 함; LC-MS: (M+H)+449.2, tr7.92분
실시예 16 - N -((4-메틸페닐)메틸)- N -(1-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드 (26HCH79-7)
상기 실시예 13으로부터의 생성물(20㎎, 0.06mmol)을 무수 에탄올(2㎖)에 용해시켰다. 2-메틸프로피온알데히드(0.104㎎, 1.1mmol)를 첨가한 후, 고형물 지지된 보로히드라이드(150㎎, 2.5mmol/g 수지; Aldrich 32,864-2)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 48시간 후, 수지를 여과시키고, 아세트산 무수물(0.02㎖, 0.2mmol)을 유기 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올(2㎖) 중에 재용해시켰다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 19㎎; HRMS (FAB+, NBA)(M+H)+409.2858, C26H37N2O2는 409.2855를 필요로 함; LC-MS: (M+H)+409.2, tr5.97분
실시예 17 - N -((4-메틸페닐)메틸)- N -(1-((4-메틸페닐)메틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드 (26HCH79-8)
상기 실시예 13으로부터의 생성물(20㎎, 0.06mmol)을 무수 에탄올(2㎖)에 용해시켰다. 4-메틸벤즈알데히드(0.134㎎, 1.1mmol)를 첨가한 후, 고형물 지지된 보로히드라이드(150㎎, 2.5mmol/g 수지; Aldrich 32,864-2)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 48시간 후, 수지를 여과시키고, 아세트산 무수물(0.02㎖, 0.2mmol)을 유기 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올(2㎖) 중에 재용해시켰다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 22㎎; HRMS (FAB+, NBA)(M+H)+457.2853, C30H37N2O2는 457.2855를 필요로 함; LC-MS: (M+H)+457.2, tr6.97분
실시예 18 - N -(1-((4-히드록시페닐)메틸)피페리딘-4-일)- N -((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드 (26HCH79-9)
상기 실시예 13으로부터의 생성물(20㎎, 0.06mmol)을 무수 에탄올(2㎖)에 용해시켰다. 4-히드록시벤즈알데히드(139㎎, 1.1mmol)를 첨가한 후, 고형물 지지된 보로히드라이드(150㎎, 2.5mmol/g 수지; Aldrich 32,864-2)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 48시간 후, 수지를 여과시키고, 아세트산 무수물(0.02㎖, 0.2mmol)을 유기 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올(2㎖) 중에 재용해시켰다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 19㎎; HRMS (FAB+, NBA)(M+H)+459.2655, C29H35N2O3는 459.2648을 필요로 함; LC-MS: (M+H)+459.1, tr2.84분
실시예 19 - N -(1-((2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-4-일)- N -((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드 (26HCH79-10)
상기 실시예 13으로부터의 생성물(20㎎, 0.06mmol)을 무수 에탄올(2㎖)에 용해시켰다. 2-히드록시벤즈알데히드(0.122㎖, 1.1mmol)를 첨가한 후, 고형물 지지된 보로히드라이드(150㎎, 2.5mmol/g 수지; Aldrich 32,864-2)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진탕시켰다. 48시간 후, 수지를 여과시키고, 아세트산 무수물(0.02㎖, 0.2mmol)을 유기 용액에 첨가하였다. 24시간 후, 혼합물을 농축시키고, 메탄올(2㎖) 중에 재용해시켰다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 16㎎; HRMS (FAB+, NBA)(M+H)+459.2633, C29H35N2O3는 459.2648을 필요로 함; LC-MS: (M+H)+459.2, tr5.81분
실시예 20 - N -(3-페닐프로필)- N -(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드 (26HCH80-1)
메탄올(1ml)중의 시판되는 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(400㎎, 2mmol) 및 메탄올(1㎖) 중의 3-페닐프로필아민(0.143㎖, 1mmol)의 용액에 메탄올중의 아세트산(1 M, 1.34ml)에 이어 메탄올중의 NaCNBH3(0.3 M, 4.4ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 24시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시키기 전에 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르(20㎖)에 재용해시키고, HCl(0.1N, 1x15㎖)로 추출하였다. 수성층을 디에틸 에테르(10㎖)로 세척하고, 염기성(pH>8)이 될 때까지 0.2N NaOH로 처리한 후, 디클로로메탄(20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 3차-부틸 4-(3-페닐프로필)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 110㎎. 디클로로메탄(6㎖) 중의 3차-부틸 4-(3-페닐프로필)아미노-피페리딘 카르복실레이트(50㎎, 0.16mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.070㎖,0.4mmol)에 이어 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(0.055㎖, 0.35mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 18시간 후, 물(2㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 더 교반시켰다. 혼합물을 HCl(0.2N, 2x15㎖), NaOH(0.2N, 2x15㎖) 및 물(10㎖)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜,N-(3-페닐프로필)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.N-(3-페닐프로필)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 디에틸 에테르(2㎖)에 용해시키고, HCl(1㎖, 디옥산 중의 4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2.5시간 후, NaOH(1㎖, 6N)을 첨가한 후 디클로로메탄(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x15㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켜, 맑은 용액을 수득하였다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 61㎎;
실시예 21 - N -(2-페닐에틸)- N -(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐메틸아세트아미드 (26HCH80-2)
메탄올(1ml)중의 시판되는 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(400㎎, 2mmol) 및 메탄올(1㎖) 중의 2-페닐에틸아민(0.143㎖, 1mmol)의 용액에 메탄올중의 아세트산(1 M, 1.34ml)에 이어 메탄올중의 NaCNBH3(0.3 M, 4.4ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 24시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시키기 전에 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르(20㎖)에 재용해시키고, HCl(0.1N, 1x15㎖)로 추출하였다. 수성층을 디에틸 에테르(10㎖)로 세척하고, 염기성(pH>8)이 될 때까지 0.2N NaOH로 처리한 후, 디클로로메탄(20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 3차-부틸 4-(2-페닐에틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 221㎎. 디클로로메탄(6㎖) 중의 3차-부틸 4-(2-페닐에틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(50㎎, 0.16mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.070㎖, 0.4mmol)에 이어 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(0.055㎖, 0.35mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 18시간 후, 물(2㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 더 교반시켰다. 혼합물을 HCl(0.2N, 2x15㎖), NaOH(0.2N, 2x15㎖) 및 물(10㎖)로 순차적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜,N-(2-페닐에틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.N-(2-페닐에틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 디에틸 에테르(2㎖)에 용해시키고, HCl(1㎖, 디옥산 중의 4M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2.5시간 후, NaOH(1㎖, 6N)을 첨가한 후 디클로로메탄(10㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x15㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켜, 맑은 용액을 수득하였다. 용액을 강산성 양이온 교환수지를 함유하는 컬럼(0.3mmol/g 수지)상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6㎖)로 세척하고, 메탄올 중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 52㎎;
실시예 22 - N -((2-메톡시페닐)메틸)- N -(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐메틸아세트아미드 (26HCH80-4)
메탄올(1ml)중의 시판되는 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(400㎎, 2mmol) 및 메탄올(1㎖) 중의 2-메톡시벤질아민(0.130㎖, 1mmol)의 용액에 메탄올중의 아세트산(1 M, 1.34ml)에 이어 메탄올중의 NaCNBH3(0.3 M, 4.4ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 24시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시키기 전에 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르(20㎖)에 재용해시키고, HCl(0.1N, 1x15㎖)로 추출하였다. 수성층을 디에틸 에테르(10㎖)로 세척하고, 염기성(pH>8)이 될 때까지 0.2N NaOH로 처리한 후, 디클로로메탄(20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 3차-부틸 4-((2-메톡시페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 211㎎. 디클로로메탄(6 ml)중의 3차-부틸 4-((2-메톡시페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.070 ml, 0.4 mmol)에 이어 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(0.055 ml, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 18시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 HCl(0.2N, 2x15 ml), NaOH(0.2N, 2x15 ml) 및 물(10 ml)로 연속적으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 N-((2-메톡시페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. N-((2-메톡시페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 디에틸 에테르(2 ml)중에 용해시키고 HCl(1 ml, 디옥산중에 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 물(2x15 ml)을 사용하여 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시켜 맑은 용액을 수득하였다. 상기 용액을 강산성 양이온 교환 수지(0.3 mmol/g 수지)가 담긴 컬럼상에 첨가하였고, 이를 메탄올(3x6 ml)로 세척하였고, 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 40 mg;
실시예 23 - N-((2-클로로페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드 (26HCH80-5)
시판되는 메탄올(1 ml)중의 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카복실레이트(400 mg, 2 mmol) 및 메탄올(1 ml)중의 2-클로로벤질아민(0.121 ml, 1 mmol)의 용액에 메탄올중의 아세트산(1M, 1.34 ml)에 이어 메탄올중의 NaCNBH3(0.3 M, 4.4 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 24시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시키기 전에 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르(20 ml)중에 재용해시키고, HCl(0.1 N, 1x15 ml)로 추출하였다. 수성층을 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하고 염기성(pH>8)이 될 때까지 0.2 N NaOH로 처리한 후에, 디클로로메탄(20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 농축시켜 3차-부틸 4-((2-클로로페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 137 mg. 디클로로메탄(6 ml)중의 3차-부틸 4-((2-클로로페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.070 ml, 0.4 mmol)에 이어 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(0.055 ml, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 18시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 HCl(0.2 N, 2x15 ml), NaOH(0.2 N, 2x15 ml) 및 물(10 ml)로 연속적으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축하여 N-((2-클로로페닐)메틸)-N-(1-3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. N-((2-클로로페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 디에틸 에테르(2 ml)중에 용해시키고 HCl(1 ml, 디옥산중에 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2.5시간 후에, NaOH(1 ml, 6N)에 이어 디클로로메탄(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x15 ml)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시켜 맑은 용액을 수득하였다. 상기 용액을 강산성 양이온 교환 수지(0.3 mmol/g 수지)가 담긴 컬럼상에 첨가하였고, 메탄올(3x6 ml)로 세척하고, 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 45 mg;
실시예 24 - N((3,4-디-메톡시페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드 (26HCH80-6)
시판되는 메탄올(1 ml)중의 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(400 mg, 2 mmol) 및 메탄올(1 ml)중의 3,4-디-메톡시벤질아민(0.151 ml, 1 mmol)의 용액에 메탄올중의 아세트산(1 M, 1.34 ml)에 이어 메탄올중의 NaCNBH3(0.3 M, 4.4 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 24시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시키기전에 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르(20 ml)중에 재용해시키고, HCl(0.1N, 1x15 ml)로 추출하였다. 수성층을 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하고 염기성(pH>8)이 될 때까지 0.2 N NaOH로 처리한 후에, 디클로로메탄(20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 농축시켜 3차-부틸 4-((3,4-디-메톡시페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 162 mg. 디클로로메탄(6 ml)중의 3차-부틸 4-((3,4-디-메톡시페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(50 mg, 0.14 mmol)에 디이소프로필에틸아민(0.070 ml, 0.4 mmol)에 이어 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(0.055 ml, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 18시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 혼합ㅁ루을 HCl(0.2 N, 2x15 ml), NaOH(0.2 N, 2x15 ml) 및 물(10 ml)로 연속적으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 N-((3,4-디-메톡시페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. N-((3,4-디-메톡시페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 디에틸 에테르(2 ml)중에 용해시키고 HCl(1 ml, 디옥산중에 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2.5시간 후에, NaOH(1 ml, 6 N)에 이어 디클로로메탄(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x15 ml)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시켜 맑은 용액을 수득하였다. 상기 용액을 강산성 양이온 교환 수지(0.3 mmol/g 수지)가 담긴 컬럼상에 첨가하였고, 메탄올(3x6 ml)로 세척하고, 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 54 mg;
실시예 25 - N-((4-플루오로페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드 (26HCH80-7)
시판되는 메탄올(1 ml)중의 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(400 mg, 2 mmol) 및 메탄올(1 ml)중의 4-플루오로벤질아민(0.114 ml, 1 mmol)의 용액에 메탄올중의 아세트산(1 M, 1.34 ml)에 이어 메탄올중의 NaCNBH3(0.3 M, 4.4 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 24시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시키기전에 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르(20 ml)중에 재용해시키고, HCl(0.1 N, 1x15 ml)로 추출하였다. 수성층을 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하고 염기성(pH>8)이 될 때까지 0.2 N NaOH로 처리한 후에, 디클로로메탄(20 ml)로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 농축시켜 3차-부틸 4-((4-플루오로페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 130 mg. 디클로로메탄(6 ml)중의 3차-부틸 4-((4-플루오로페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.070 ml, 0.4 mmol)에 이어 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(0.055 ml, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 18시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 HCl(0.2 N, 2x15 ml), NaOH(0.2 N, 2x15 ml) 및 물(10 ml)로 연속적으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 N-((4-플루오로페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. N-((4-플루오로페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 디에틸 에테르(2 ml)중에 용해시키고 HCl(1 ml, 디옥산중에 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2.5시간 후에, NaOH(1 ml, 6 N)에 이어 디클로로메탄(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x15 ml)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시켜 맑은 용액을 수득하였다. 상기 용액을 강산성 양이온 교환 수지(0.3 mmol/g 수지)가 담긴 컬럼상에 첨가하였고, 메탄올(3x6 ml)로 세척하고, 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 45 mg;
실시예 26 - N((2,4-디-클로로페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드 (26HCH80-8)
시판되는 메탄올(1 ml)중의 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(400 mg, 2 mmol) 및 메탄올(1 ml)중의 2,4-디-클로로벤질아민(0.135 ml, 1 mmol)의 용액에 메탄올중의 아세트산(1 M, 1.34 ml)에 이어 메탄올중의 NaCNBH3(0.3 M, 4.4 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 24시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시키기 전에 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르(20 ml)중에 재용해시키고, HCl(0.1 N, 1x15 ml)로 추출하였다. 수성층을 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하고 염기성(pH>8)이 될 때까지 0.2 N NaOH로 처리한 후에, 디클로로메탄(20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 농축시켜 3차-부틸 4-((2,4-디-클로로페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 97 mg. 디클로로메탄(6 ml)중의 3차-부틸 4-((2,4-디-클로로페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.070 ml, 0.4 mmol)에 이어 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(0.055 ml, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 18시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 HCl(0.2 N, 2x15 ml), NaOH(0.2N, 2x15 ml) 및 물(10 ml)로 연속적으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 N-((2,4-디-클로로페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. N-((2,4-디-클로로페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 디에틸 에테르(2 ml)중에 용해시키고 HCl(1 ml, 디옥산중에 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2.5시간 후에, NaOH(1 ml, 6 N)에 이어 디클로로메탄(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x15 ml)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시켜 맑은 용액을 수득하였다. 상기 용액을 강산성 양이온 교환 수지(0.3 mmol/g 수지)가 담긴 컬럼상에 첨가하였고, 메탄올(3x6 ml)로 세척하고, 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 39 mg;
실시예 27 - N-((3-메틸페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드 (26HCH80-9)
시판되는 메탄올(1 ml)중의 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(400 mg, 2 mmol) 및 메탄올(1 ml)중의 3-메틸벤질아민(0.125 ml, 1 mmol)의 용액에 메탄올중의 아세트산(1 M, 1.34 ml)에 이어 메탄올중의 NaCNBH3(0.3 M, 4.4 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 24시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시키기 전에 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르(20 ml)중에 재용해시키고, HCl(0.1 N, 1x15 ml)로 추출하였다. 수성층을 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하고 염기성(pH>8)이 될 때까지 0.1 N NaOH로 처리한 후에, 디클로로메탄(20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 농축시켜 3차-부틸 4-((3-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 136 mg. 디클로로메탄(6 ml)중의 3차-부틸 4-((3-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(50 mg, 0.16 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.070 ml, 0.4 mmol)에 이어 4-메톡시페닐아세틸 클로라이트(0.055 ml, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 18시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 HCl(0.2 N, 2x15 ml), NaOH(0.2 N, 2x15 ml) 및 물(10 ml)로 연속적으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 N-((3-메틸페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. N-((3-메틸페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 디에틸 에테르(2 ml)중에 용해시키고 HCl(1 ml, 디옥산중에 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2.5시간 후에, NaOH(1 ml, 6 N)에 이어 디클로로메탄(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x15 ml)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시켜 맑은 용액을 수득하였다. 상기 용액을 강산성 양이온 교환 수지(0.3 mmol/g 수지)가 담긴 컬럼상에 첨가하였고, 메탄올(3x6 ml)로 세척하고, 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 48 mg;
실시예 28 - N-((3-브로모페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드 (26HCH80-10)
시판되는 메탄올(1 ml)중의 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(400 mg, 2 mmol) 및 메탄올(1 ml)중의 3-브로모벤질아민 히드로브로마이드(222 mg, 1 mmol)에 메탄올중의 아세트산(1 M, 1.34 ml)에 이어 메탄올중의 NaCNBH3(0.3 M, 4.4 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 24시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시키기전에 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 오일을 디에틸 에테르(20 ml)중에 재용해시키고, HCl(0.1 N, 1x15 ml)로 추출하였다. 수성층을 디에틸 에테르(10 ml)로 세척하고 염기성(pH>8)이 될 때까지 0.2 N NaOH로 처리한 후에, 디클로로메탄(20 ml)으로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고, 농축시켜 3차-부틸 4-((3-브로모페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 142 mg. 디클로로메탄(6 ml)중의 3차-부틸 4-((3-브로모페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(50 mg, 0.14 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.070 ml, 0.4 mmol)에 이어 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(0.055 ml, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 18시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 HCl(0.2 N, 2x15 ml), NaOH(0.2 N, 2x15 ml) 및 물(10 ml)로 연속적으로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켜 N-((3-브로모페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 수득하였다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였다. N-((3-브로모페닐)메틸)-N-(1-(3차-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드를 디에틸 에테르(2ml)중에 용해시키고 HCl(1 ml, 디옥산중에 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2.5시간 후에, NaOH(1 ml, 6 N)에 이어 디클로로메탄(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x15 ml)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시켜 맑은 용액을 수득하였다. 상기 용액을 강산성 양이온 교환 수지(0.3 mmol/g 수지)가 담긴 컬럼상에 첨가하였고, 메탄올(3x6 ml)로 세척하고, 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 49 mg;
실시예 29 - N-(1-(페닐메틸)피페리딘-4-일)-N-(3-페닐-2-프로펜-1-일)-4-메톡시페닐아세트아미드 (26HCH76B)
메탄올(2 ml)중의 4-아미노-N-벤질피페리딘(200 mg, 1.05 mmol)의 용액에 트랜스-신남알데히드(211 mg, 1.6 mmol)에 이어 메탄올중의 아세트산(1 M, 1.4 ml) 및 메탄올중의 소듐시아노보로하이드라이드(0.3 M, 4.4 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 48시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키기 전에 2시간 동안 교반시키고 디에틸 에테르(20 ml)중에 재용해시켰다. 유기층을 HCl(0.1 N, 2x10 ml)로 추출하였다. 합쳐진 수성층을 염기성(pH>8)이 될 때까지 NaOH(0.2 N)로 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄(2x10 ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 사용하였으며, 디클로로메탄(5 ml)중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(284 mg, 2.1 eq.)에 이어 메톡시페닐아세틸 클로라이드(387 mg, 2.0 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고, 18시간 후에, 물(2 ml)을 첨가하였다. 2시간 후에 디클로로메탄(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 NaOH(0.2 N, 3x15 ml)로 추출하고 물(15 ml)로 추출하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 메탄올(2 ml)중에 재용해시키고 강산성 양이온 교환 수지(0.3 mmol/g 수지)가 담긴 컬럼상에 첨가하였고, 메탄올(3x6 ml)로 세척하고, 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 30 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-페닐아세트아미드 (26HCH78-1)
시판되는 메탄올(7 ml)중의 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(1.75 g, 8.8 mmol) 및 4-메틸벨질아민(970 mg, 8.0 mmol)의 용액에 메탄올중의 아세트산(1 M, 6.7 ml)에 이어 메탄올중의 NaCNBH3(0.3 M, 30 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 20시간 후에, 물(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시키기 전에 1시간 동안 교반시켰다. 디클로메탄:메탄올 10:1로 플래시 크로마토그래피시켜 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 2.4 g, 98%. 디클로로메탄(1.8 ml)중의 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(80 mg, 0.26 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.11 ml, 2.4 eq.)에 이어 페닐아세틸 클로라이드(81 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 20시간 후에, 물(1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후에, 디에틸 에테르(20 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 HCl(0.2 N, 2x15 ml), NaOH(0.2 N, 2x15 ml) 및 H2O(10 ml)로 연속적으로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 디에틸 에테르(2 ml) 및 HCl(디옥산중에 4 M, 1 ml)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2시간 후에, NaOH(6 N, 1 ml)에 이어 디클로로메탄(10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x10 ml)로 추출하였고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시켜 맑은 용액을 수득하였다. 상기 용액을 강산성 양이온 교환 수지(0.3 mmol/g 수지)가 담긴 컬럼상에 첨가하였고, 메탄올(3x6 ml)로 세척하고, 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 38 mg;
실시예 31 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-3-페닐프로피온아미드 (26HCH78-2)
시판되는 메탄올(7 ml)중의 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(1.75 g, 8.8 mmol) 및 4-메틸벤질아민(970 mg, 8.0 mmol)의 용액에 메탄올중의 아세트산(1 M, 6.7 ml)에 이어 메탄올중의 NaCNBH3(0.3 M, 30 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 교반시켰다. 20시간 후에, 물(5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 농축시키기 전에 1시간 동안 교반시켰다. 디클로로메탄:메탄올 10:1로 플래시 크로마토그래피시켜 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 수득하였다. 수율: 2.4 g, 98%. 디클로로메탄(1.8 ml)중의 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(80 mg, 0.26 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(0.11 ml, 2.4 eq.)에 이어 3-페닐프로피오닐 클로라이드(0.078 ml, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 20시간 후에, 물(1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 HCl(0.2 N, 2x15 ml), NaOH(0.2 N, 2x15 ml) 및 H2O(10 ml)로 연속적으로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 물질을 디에틸 에테르(2 ml) 및 HCl(디옥산중에 4 M, 1 ml)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 2시간 후에, NaOH(6 N, 1 ml)에 이어 디클로로메탄(10 ml)을 첨가하였다. 반응물을 물(2x10 ml)로 추출하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과시켜 맑은 용액을 수득하였다. 강산성 양이온 교환 수지를 갖는 칼럼에 용액을 첨가하고(0.3mmol/g 수지), 메탄올로 세정하고(3x6ml), 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다: 43mg;13C-NMR(CD3OD, 회전이성질체):
실시예 32 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-(페닐티오)아세트아미드(26HCH78-3)
메탄올(7ml)중에 통상적으로 구입가능한 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(1.75g, 8.8mmol)와 4-메틸벤질아민(970mg, 8.0mmol) 용액에 메탄올(1M, 6.7ml)중의 아세트산 그 후, 메탄올(0.3M, 30ml)중의 NaCNBH3를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온하에서 교반시켰다. 20시간 후, 물(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 10:1의 디클로로메탄:메탄올중의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 제공하였다. 수율: 2.4g, 98%. 디클로로메탄(1.8ml)중의 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피레리딘 카르복실레이트(80mg, 0.26mml)에 디이소프로필에틸아민(0.11ml, 2.4eq.)을 첨가하고, (페닐티오)아세틸 클로라이드(0.078ml, 0.53mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에서 교반시켰다. 20시간 후, 물(1ml)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반시키고, 디에틸 에테르(20ml)를 첨가하였다. 혼합물을 연속해서 HCl(0.2N, 2x15ml), NaOH(0.2N, 2x15ml) 및 H2O(10ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 미가공 물질을 디에틸 에테르(2ml) 및 HCl(디온산중의 4M, 1ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온하에서 교반시켰다. 2시간 후, NaOH(6N, 1ml)를 첨가하고, 디클로로메탄(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x10ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켜 투명한 용액을 제공하였다. 용액을 강산성 양이온 교환 수지(0.3mmol/g 수지)를 갖는 칼럼에 첨가하고, 메탄올(3x6ml)로 세정하고, 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 18mg; HRMS (FAB+, NBA)(M+H)+355.1841, C21H27N2OS는 355.1844가 요구됨; LC-MS:(M+H)+355.1, tr2.62분
실시예 33 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-페녹시아세트아미드(26HCH78-4)
메탄올(7ml)중의 시중에서 구입가능한 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(1.75g, 8.8mmol) 및 4-메틸벤질아민(970mg, 8.0mmol) 용액에 메탄올(1M, 6.7ml)중의 아세트산을 첨가하고, 메탄올(0.3M, 30ml)중의 NaCNBH3를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온하에서 교반시켰다. 20시간 후, 물(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 10:1의 디클로로메탄:메탄올중의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 제공하였다. 수율: 2.4g, 98%. 디클로로메탄(1.8ml)중의 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(80mg, 0.26mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.11ml, 2.4eq.)을 첨가하고, 페녹시아세틸 클로라이드(0.073ml,0.53mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에 교반하였다. 20시간 후, 물(1ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반시키기고, 디에틸 에테르(20ml)를 첨가하였다. 혼합물을 연속해서 HCl(0.2N, 2x15ml), NaOH(0.2N, 2x15ml) 및 H2O(10ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 미가공 물질을 디에틸 에테르(2ml) 및 HCl(디옥산중의 4M, 1ml)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온하에 교반시켰다. 2시간 후, NaOH(6N, 1ml)를 첨가하고, 디클로로메탄(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x10ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켜 투명한 용액을 제공하였다. 용액을 강산성 양이온 교환 수지를 갖는 칼럼(0.3mmol/g 수지)에 첨가하고, 메탄올(3x6ml)로 세정하고 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 24mg;13C-NMR(CD3OD, 회전이성질체):
실시예 34 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-(4-클로로페녹시)아세트아미드(26HCH78-5)
메탄올(7ml)중의 시중에서 구입가능한 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(1.75g, 8.8mmol) 및 4-메틸벤질아민(970mg, 8.0mmol) 용액에 메탄올(1M, 6.7ml)중의 아세트산을 첨가하고, 메탄올(0.3M, 30ml)중의 NaCNBH3를 첨가하였다.생성된 용액을 실온하에서 교반시켰다. 20시간 후, 물(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 10:1의 디클로로메탄:메탄올중의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 제공하였다. 수율: 2.4g, 98%. 디클로로메탄(1.8ml)중의 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(80mg, 0.26mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.11ml, 2.4eq.)을 첨가하고, 4-클로로페녹시아세틸 클로라이드(0.082ml, 0.53mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에 교반하였다. 20시간 후, 물(1ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반시키기고, 디에틸 에테르(20ml)를 첨가하였다. 혼합물을 연속해서 HCl(0.2N, 2x15ml), NaOH(0.2N, 2x15ml) 및 H2O(10ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 미가공 물질을 디에틸 에테르(2ml) 및 HCl(디옥산중의 4M, 1ml)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온하에 교반시켰다. 2시간 후, NaOH(6N, 1ml)를 첨가하고, 디클로로메탄(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x10ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켜 투명한 용액을 제공하였다. 용액을 강산성 양이온 교환 수지를 갖는 칼럼(0.3mmol/g 수지)에 첨가하고, 메탄올(3x6ml)로 세정하고 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 21mg;13C-NMR(CD3OD, 회전이성질체):
실시예 35 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-3-메톡시페닐아세트아미드(26HCH78-6)
메탄올(7ml)중의 시중에서 구입가능한 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(1.75g, 8.8mmol) 및 4-메틸벤질아민(970mg, 8.0mmol) 용액에 메탄올(1M, 6.7ml)중의 아세트산을 첨가하고, 메탄올(0.3M, 30ml)중의 NaCNBH3를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온하에서 교반시켰다. 20시간 후, 물(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 10:1의 디클로로메탄:메탄올중의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 제공하였다. 수율: 2.4g, 98%. 디클로로메탄(1.8ml)중의 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(80mg, 0.26mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.11ml, 2.4eq.)을 첨가하고, 3-메톡시페닐아세틸 클로라이드(97mg, 0.53mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에 교반하였다. 20시간 후, 물(1ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반시키기고, 디에틸 에테르(20ml)를 첨가하였다. 혼합물을 연속해서 HCl(0.2N, 2x15ml), NaOH(0.2N, 2x15ml) 및 H2O(10ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 미가공 물질을 디에틸 에테르(2ml) 및 HCl(디옥산중의 4M, 1ml)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온하에 교반시켰다. 2시간 후, NaOH(6N, 1ml)를 첨가하고, 디클로로메탄(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x10ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켜 투명한 용액을 제공하였다. 용액을 강산성 양이온 교환 수지를 갖는 칼럼(0.3mmol/g 수지)에 첨가하고, 메탄올(3x6ml)로 세정하고 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 26mg;13C-NMR(CD3OD, 회전이성질체):
실시예 36 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐아세트아미드(26HCH78-7)
메탄올(7ml)중의 시중에서 구입가능한 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(1.75g, 8.8mmol) 및 4-메틸벤질아민(970mg, 8.0mmol) 용액에 메탄올(1M, 6.7ml)중의 아세트산을 첨가하고, 메탄올(0.3M, 30ml)중의 NaCNBH3를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온하에서 교반시켰다. 20시간 후, 물(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 10:1의 디클로로메탄:메탄올중의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 제공하였다. 수율: 2.4g, 98%. 디클로로메탄(1.8ml)중의 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(80mg, 0.26mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.11ml, 2.4eq.)을 첨가하고, 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드(0.072ml, 0.53mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에 교반하였다. 20시간 후, 물(1ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반시키기고, 디에틸 에테르(20ml)를 첨가하였다. 혼합물을 연속해서 HCl(0.2N, 2x15ml), NaOH(0.2N, 2x15ml) 및 H2O(10ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 미가공 물질을 디에틸 에테르(2ml) 및 HCl(디옥산중의 4M, 1ml)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온하에 교반시켰다. 2시간 후, NaOH(6N, 1ml)를 첨가하고, 디클로로메탄(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x10ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켜 투명한 용액을 제공하였다. 용액을 강산성 양이온 교환 수지를 갖는 칼럼(0.3mmol/g 수지)에 첨가하고, 메탄올(3x6ml)로 세정하고 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 26mg;13C-NMR(CD3OD, 회전이성질체):
실시예 37 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-2,5-디메톡시페닐아세트아미드(26HCH78-8)
메탄올(7ml)중의 시중에서 구입가능한 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(1.75g, 8.8mmol) 및 4-메틸벤질아민(970mg, 8.0mmol) 용액에 메탄올(1M, 6.7ml)중의 아세트산을 첨가하고, 메탄올(0.3M, 30ml)중의 NaCNBH3를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온하에서 교반시켰다. 20시간 후, 물(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 10:1의 디클로로메탄:메탄올중의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 제공하였다. 수율: 2.4g, 98%. 디클로로메탄(1.8ml)중의 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(80mg, 0.26mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.11ml, 2.4eq.)을 첨가하고, 2,5-메톡시페닐아세틸 클로라이드(0.092ml, 0.53mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에 교반하였다. 20시간 후, 물(1ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반시키기고, 디에틸 에테르(20ml)를 첨가하였다. 혼합물을 연속해서 HCl(0.2N, 2x15ml), NaOH(0.2N, 2x15ml) 및 H2O(10ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 미가공 물질을 디에틸 에테르(2ml) 및 HCl(디옥산중의 4M, 1ml)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온하에 교반시켰다. 2시간 후, NaOH(6N, 1ml)를 첨가하고, 디클로로메탄(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x10ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켜 투명한 용액을 제공하였다. 용액을 강산성 양이온 교환 수지를 갖는 칼럼(0.3mmol/g 수지)에 첨가하고, 메탄올(3x6ml)로 세정하고 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 36mg;13C-NMR(CD3OD, 회전이성질체):
실시예 38 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-4-클로로페닐아세트아미드(26HCH78-9)
메탄올(7ml)중의 시중에서 구입가능한 3차-부틸 4-옥소-1-피페리딘 카르복실레이트(1.75g, 8.8mmol) 및 4-메틸벤질아민(970mg, 8.0mmol) 용액에 메탄올(1M, 6.7ml)중의 아세트산을 첨가하고, 메탄올(0.3M, 30ml)중의 NaCNBH3를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온하에서 교반시켰다. 20시간 후, 물(5ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 10:1의 디클로로메탄:메탄올중의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트를 제공하였다. 수율: 2.4g, 98%. 디클로로메탄(1.8ml)중의 3차-부틸 4-(4-메틸페닐)메틸)아미노-피페리딘 카르복실레이트(80mg, 0.26mmol) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.11ml, 2.4eq.)을 첨가하고, 4-클로로페닐아세틸 클로라이드(99mg, 0.53mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에 교반하였다. 20시간 후, 물(1ml)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반시키기고, 디에틸 에테르(20ml)를 첨가하였다. 혼합물을 연속해서 HCl(0.2N, 2x15ml), NaOH(0.2N, 2x15ml) 및 H2O(10ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 미가공 물질을 디에틸 에테르(2ml) 및 HCl(디옥산중의 4M, 1ml)중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온하에 교반시켰다. 2시간 후, NaOH(6N, 1ml)를 첨가하고, 디클로로메탄(10ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2x10ml)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시켜 투명한 용액을 제공하였다. 용액을 강산성 양이온 교환 수지를 갖는 칼럼(0.3mmol/g 수지)에 첨가하고, 메탄올(3x6ml)로 세정하고 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 수율: 22mg;13C-NMR(CD3OD, 회전이성질체):
실시예 39- N -((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(페닐메틸)피롤리딘-3-일)-N'-페닐메틸카르바미드(26HCH50)
메탄올(20ml)중의 4-메틸벤즈알데히드(361mg, 3mmol) 및 3-아미노-1-페닐메틸피롤리딘(353mg, 2mmol) 용액에 메탄올(2M, 6.7ml)중의 아세트산을 첨가하고, 메탄올(0.3M, 3ml)중의 NaCNBH3를 첨가하였다. 혼합물을 실온하에 교반하였다. 24시간 후, 물(5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 10/1의 디클로로메탄/메탄올중의 플래쉬 크로마토그래피에 의해N-((4-메틸페닐)메틸)아미노-1-페닐메틸피롤리딘을 제공하였다.
N-((4-메틸페닐)메틸)아미노-1-페닐메틸피롤리딘(35mg, 0.125mmol)을 디클로로메탄(1.5ml)중에 용해시키고, 벤질이소시아네이트(0.09ml, 0.3mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에 교반시켰다. 48시간 후, 미가공 반응 혼합물을 강산성 양이온 교환 수지를 갖는 칼럼에 첨가하고, 메탄올(3x6ml)로 세정하고, 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켜 표제 화합물을 제공하였다. 수율:48mg, 92%;
실시예 40- N -((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(페닐메틸)피롤리딘-3-일)-4-메톡시페닐아세트아미드(26HCH52)
메탄올(20ml)중의 4-메틸벤즈알데히드(361mg, 3mmol) 및 3-아미노-1-페닐메틸피롤리딘(353mg, 2mmol) 용액에 메탄올(2M, 6.7ml)중의 아세트산을 첨가하고, 메탄올(0.3M, 3ml)중의 NaCNBH3를 첨가하였다. 혼합물을 실온하에 교반하였다. 24시간 후, 물(5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반시키고, 농축시켰다. 10/1의 디클로로메탄/메탄올중의 플래쉬 크로마토그래피에 의해N-((4-메틸페닐)메틸)아미노-1-페닐메틸피롤리딘을 제공하였다.
디클로로메탄(1.5ml)중의 디이소프로필에틸아민(0.14ml) 및N-((4-메틸페닐)메틸)아미노-1-페닐메틸피롤리딘(35mg, 0.125mmol) 용액에 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(0.1ml, 0.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온하에 교반시켰다. 48시간 후, 미가공 반응 혼합물을 농축시키고, 메탄올중에 재용해시켰다. 용액을 강산성 양이온 교환 수지를 갖는 칼럼에 첨가하고, 메탄올(3x6ml)로 세정하고, 메탄올중의 10% NH3로 용리시키고, 농축시켰다. 10/1의 디클로로메탄/메탄올중의 플리쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 제공하였다. 수율:20mg, 38%;
실시예 41 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(페닐메틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐티오아세트아미드(RO)
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(페닐메틸)피페리딘-4-일)-(4-메톡시페닐메틸)아세트아미드(20mg, 0.045mmol)와 로슨 시약(25mg, 0.062mmol)의 호합물을 유리 용기에 넣고, 마그네틱 교반바로 잘 혼합시켰다. 그 후, 유리 용기를 8분 동안 마이그로웨이브 오븐(900W, 휠풀(Whirlpool) M401)에서 조사시켰다. 반응이 완료되면, 황색 물질을 메탄올(2ml)의 도움으로 이온-교환 칼럼으로 옮겼다. 그 후, 이온-교환 칼럼을 CH2Cl2(2ml) 및 메탄올(2ml)로 세정하고, 생성물을 이온-교환 칼럼(메탄올중의 10% NH3, 2ml)으로부터 용리시켜, 백색 고형물로서의N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(페닐메틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐메틸 티오아세트아미드(20mg, 97%)를 제공하였다; LC-MS(M+H)+459, tr9.60분; TLC(CH2Cl2/메탄올 20:1) Rf=0.38.
실시예 42 - 수용체 선택 및 증폭(R-SAT) 분석
수용체 기능 분석, 즉 수용체 선택 및 증폭 기법(R-SAT)를 이용하여(US 5,707,798에 설명된 기법을 약간 변형시킴) 화합물의 5-HT2A 수용체에서의 효능에대해 스크리닝하였다. 간단하게, NIH3Ts 세포를 70-80% 조밀도로 96 웰 조직 배양 플레이트에서 성장시켰다. 세포를 제조 프로토콜에 따라 슈퍼펙트(superfect)(퀴아젠 인크.(Qiagen Inc.))를 이용하여 플라스미드 DNA로 12-16시간 동안 감염시켰다. 일반적으로, R-SAT를 수용체 50ng/웰 및 베타-갈락톡시다아제 플라스미드 DNA 20ng/웰로 수행하였다. 사용된 모든 수용체 및 G-단백질은 U.S. 5,707,798에 설명된 바와 같은 pSI 포유동물 발현 벡터(프로메가 인크(Promega Inc))에 존재한다. 5HT2A 수용체 유전자를, 공개된 서열을 기초로하는 올리고데옥시누클레오티드를 이용한 뇌 cDNA로부터의 네스티드 PCT에 의해 증폭하였다[참조: Saltzman et al.Biochem. Biophys. Res. Comm.181:1469-78(1991)). 냉동된 세포를 후에 해동하고, 약물을 함유하는 96 웰 플레이트의 웰 당 10,000-40,000 세포로 플레이팅하였다. 그 후, 두 방법을 이용하여, 세포를 5일 동일 5% 대기 CO2를 갖는 습기있는 대기하에서 성장시켰다. 그 후, 배지를 플레이트로부터 제거하고, 베타-갈락톡시다아제 기질 ONPG(5% NP-40을 갖는 PBS)를 첨가하여 마아커 유전자 활성을 측정하였다. 생성된 비색 반응을 420nM에서 분광광도계 플레이트 리더(spectrophotometric plate reader)(티테르텍 인크(Titertek Inc.))로 측정하였다. 컴퓨터 프로그램 XLFit(IDBSm)을 이용하여 모든 데이타를 분석하였다. 효능은 대조군 화합물(5HT2A의 경우 리타세린)에 의한 억제에 대한 최대 억제 백분율로 나타내었다. pIC50은 log(IC50)의 네거티브이며, IC50은 50% 최대 억제를 유도하는 계산된 몰농도이다. 본 발명의 6개 화합물에 대해 수득된 결과는 하기 표에 나타내었다.
5-HT2A 수용체에서 화합물의 효능
화합물 효능(평균) 효능(stdev) pIC50(평균) pIC50(stdev)
26HCH52 98 5.0 7.31 0.16
26HCH66-03 76 13.3 7.42 0.01
26HCH66-05 109 3.0 7.55 0.15
26HCH80-2 89 4.6 7.78 0.17
26HCH80-7 87 3.7 7.70 0.26
26HCH80-10 91 4.9 7.21 0.05
실시예 43 - 5-HT2A 수용체에서의 인버스 아고니스트로서의 26HCH17의 생체내 효능
도 1에 도시된 그래프는 5-HT2A 수용체 인버스 아고니스트로서의 리탄세린 및 26HCH17의 소량 반응 분석으로부터 획득한 데이타이다. 간단하게는, 단백질 Gq에 결합하는 구아닌 누클레오티드의 알파 서브유닛 및 5-HT2A를 일시적으로 NIH3T3 세포로 감염시키고, 수용체 기능 분석 즉, 사실상 미국 특허 제 5,707,798호에 기재되어 있는 수용체 선택 및 증폭 기법(R-SAT)를 이용하여 분석하였다. 각가의 화합물을 7회 연속으로 희석된 농도에서 3중으로 스크리닝하였다. 데이타를 그라프패드 프리짐(GraphPad Prism)(캘리포니아 산디아고)으로 최소 제곱 핏 분석(least squares fit analysis)으로 분석하고, 반응 백분율로 표준화하여 나타내었다.
실시예 44- 인버스 아고니스트 26HCH16D의 선택도 프로파일
(하기한) 수용체로 유전자 이식된 세포를 사용하여 (실시예 42에 기재된 바와 같이) R-SAT 분석을 실시하여, 화합물 26HCH16D에 대한 수용체 선택도 프로파일을 결정하였다. 5HT2A 인버스 아고니스트 데이터(IC50 nM; % 효능)를 상세한 투여량 응답 곡선(7지점의 삼중점)으로부터 얻었다. 그밖의 모든 데이터(30% 이상의효능이 관찰된 초기 농도; 실제적인 효능 수치)를 2배로 늘린 4개의 투여량에서 화합물을 시험한 4개 투여량 프로파일링 프로토콜로부터 얻었다. 시험한 모든 투여량(3, 30, 300, 3000nM)에서 nr이 30% 미만의 활성을 나타낸다(따라서, EC50/IC50은 3000nM을 초과한다). 결과가 하기 표에 표시되어 있다.
상기 표에 명시되어 있는 바와 같이, 26HCH16D는 매우 선택적인 5-HT2A 인버스 아고니스트이다.
실시예 ELH01-46, MBT01-14 및 AKU01-38을 실시하기 위한 일반적인 LC-MS 과정.
하기 실시예에서, 두 개의 일반적인 방법(방법 A 또는 방법 B)중 어느 하나를 사용하여 HPLC-MS 분석을 실시하였다. 하기 보고된 tr값은 특정 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이 이러한 과정 중 하나를 사용하여 수득되었다.
이 방법에 대해서 하기한다:
방법 A: 어질런트(Agilent) HP1100 HPLC/MSD.
G1312A 이중 펌프, G1313A 오토샘플러, G1316A 컬럼 격실, G1315A 다이오드 어레이 검출기(190 - 450nm), 1946A MSD, 전기 분무 이온화도.
크로마토그래피:
물/아세토니트릴 중의 8mM 암모늄아세테이트.
70% org.에서 구배가 개시된 후에, 12분에 걸쳐서 100% 이하의 org.로 증가되었다가, 0.5분에 걸쳐서 70% org.로 다시 감소되어, 3.5분 동안 유지됨. 총 가동시간 16분. 유속 1㎖/분.
컬럼, 페노메넥스 루나 C18(2) 3um 75 ×46분
MS 파라미터:
건조 가스: 10ℓ/분, 분무기 압력: 40psig, 기체 온도: 350℃, VCap: 4000℃.
방법 B: 워터스/마이크로매스 HPLC/MS
600 LC-펌프, 2700 샘플 매니저, 2487 이중 흡광도 검출기(채널 A-250nm, 채널 B-235nm), 마이크로매스 ZMD-질량분석계, 전기분무 이온화도.
크로마토그래피:
물/아세토니트릴 중의 0.15% TFA
30% org.에서 구배가 개시된 후에, 10분에 걸쳐서 100% 이하의 org.로 증가되었다가 3분 동안 이대로 유지됨. 0.5분에 걸쳐서 30% org.로 감소되었다가, 4.5분 동안 이대로 유지됨. 총 가동시간 18분. 유속 1㎖/분.
컬럼, 대칭 탄소 C18, 5㎛, 4.6 ×50분. 또는
물/아세토니트릴 중의 10mM 암모늄아세테이트.
2.5분 동안 30% org.에서 구배가 개시된 후에, 10분에 걸쳐서 100% 이하의 org로 증가되었다가 9분 동안 이대로 유지됨. 0.5분에 걸쳐서 30% org.로 다시 감소되었다가, 5분 동안 이대로 유지됨. 총 가동시간 27분. 유속 1㎖/분.
컬럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) C12, 4㎛, 4.6 ×50분.
MS 파라미터:
탈용매화 기체: 404 ℓ/H, 모세관: 5.3kV, 콘: 36V, 추출장치: 3V, 공급원 블럭 온도: 130℃, 탈용매화 온도: 250℃.
실시예 45: 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(피페리딘-4-일) 아세트아미드(50ELH87)
반응 단계 1: N-트리플루오로아세틸-4-피페리돈(50ELH84)
4-피페리돈 염산 일수산화물(4.0g, 26mmol, 1.0eq)을 130㎖의 디클로로메탄중에 용해하였다. 트리에틸아민(8.66g, 3.3eq)을 첨가시킨 후에, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 얼음욕(0℃) 상에서 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물(12.0g, 2.2eq)을 교반하에서 적하하여 첨가하였다. 2시간 후에, 증류수를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 디클로로메탄을 사용하여 수성상을 2배로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 수집하고, 황산나트륨을 사용하여 건조하였다. 농축시켜, N-트리플루오로아세틸-4-피페리돈을 수득하였다.
반응 단계 2: 4-(4-메틸벤질아미노)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘 (50ELH85)
메탄올(150㎖)을 에를렌마이어 플라스크(Erlenmeyer flask)에 첨가하고, 교반하에서 pH가 5.4가 될 때까지 아세트산을 첨가하였다. 4-메틸벤질아민(3.14g, 25.9mmol) 및 (반응 단계 1로부터 수득한) N-트리플루오로아세틸-4-피페리돈 (5.065g, 25.9mmol)을 250㎖ 들이의 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이것을 미리 제조해 둔 메탄올/아세트산(150㎖) 용액 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고, NaCNBH3(2.46g, 38.9mmol)을 교반하에서 서서히 첨가하였다. 20시간 후에, 반응물을 농축시키고, 이것을 디클로로메탄과 증류수를 함유하는 분별 깔대기로 옮겼다. Na2CO3를 첨가하여 수성상을 염기성으로 만들었다. 이 수성상을 디클로로메탄을 사용하여 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 수집하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 농축하여, 4-(4-메틸벤질아민)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘을 수득하였다. UV/MS 60/53 (M+301), tr(A, MS) 3.267.
반응 단계 3: 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일) 아세트아미드(50ELH86)
반응 단계 2로부터 수득한 생성물(7.8g, 25.9mmol)을 100㎖ 디클로로메탄 중에 용해시키고, 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(4.8g, 25.9mmol)을 첨가하면서 교반시켰다. 4시간 후에, 헵탄을 첨가하였더니, 염산염으로서 생성물이 침전되었다. 용매를 증발하여 제거시켰다. 미정제 물질을 EtOAc/헵탄(1:2)을 용리제로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율(총: 반응 단계 1 + 2 + 3) 3.912g (34%), UV/MS 91/58 (M+449), tr(A, MS) 4.319.
반응 단계 4: 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(피페리딘-4-일)-아세트아미드 (50ELH87)
반응 단계 3으로부터 수득한 생성물(3.9g, 8.7mmol)을 메탄올(12㎖)중에 용해시켰다. 250㎖ 들이 둥근 바닥 플라스크에서, 메탄올 중에 용해시킨 탄산칼륨 포화 용액을 제조하였다. 이 용액에, 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(N-트리플루오로아세트피페리딘-4-일)아세트아미드 용액을 교반하에서 첨가하였다. 4시간 후에, 이 용액을 농축시키고, 잔존하는 고형물을 염기 및 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 농축하였다. UV/MS91/72 (M+353), tr(A, MS) 2.210.
디클로메탄(1㎖) 및 HCl(에테르 중에 용해시킨 1eq.의 2M HCl)중에 유기 염기를 용해시켜서 상응하는 염산염도 제조하였다. 디클로로메탄 용액을 헵탄에 첨가하여 이 염을 침전시켰다. 회전 증발기 상에서 농축시켜, 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다.
실시예 46: 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일) 아세트아미드(50ELH27)
반응 단계 1: 4-(4-메틸벤질아미노)-1-메틸피페리딘(50ELH25)
메탄올(50㎖)을 에를렌마이어 플라스크에 첨가하고, pH가 5가 될때까지 교반하에서 아세트산을 첨가하였다. 메틸벤질아민(1.0g, 8.8mmol) 및 1-메틸-4-피페리돈(1.1g, 8.8mmol)을 100㎖ 들이 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이것을 미리 제조해 둔 메탄올/아세트산(40㎖) 용액 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고, NaCNBH3(0.83g, 13.2mmol)을 교반하에서 서서히 첨가하였다. 20시간 후에, 반응물을 농축시키고, 이것을 디클로로메탄과 증류수를 함유하는 분별 깔대기로 옮겼다. Na2CO3를 첨가하여 수성상을 염기성으로 만들었다. 수성상을 디클로로메탄을 사용하여 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 수집하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 농축하여, 이 표제 화합물을 수득하였다. (대략적인) 수율: 98%. UV/MS 89/88 (M+353), tr(A, MS) 3.982.
반응 단계 2: 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일) 아세트아미드(50ELH27)
반응 단계 1로부터 수득한 생성물(1.9g, 8.7mmol)을 40㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(1.606g, 8.7mmol)를 첨가시키면서 교반하였다. 4시간 후에, 헵탄을 첨가시켰더니 생성물이 염산염으로서 침전되었다. 이 용매를 증발하여 제거하였다. 미정제 물질을 순서대로 CH2Cl2중에 용해시킨 10% MeOH를 제 1 용리제로, 이어서 CH2Cl2중에 용해시킨 0 내지 20% MeOH 및 5% NEt3를 용리제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 수율(총: 반응 단계 1 + 2): 77%. UV/MS: 100/100 (M+367), tr(A, MS) 4.359, Rf0.15 (2%, CH2Cl2중에 용해시킨 2% MeOH).
실시예 47: 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-시클로헥실메틸피페리딘 -4-일) 아세트아미드(42ELH45)
50ELH87(염산염)(0.5g, 1.29mmol, 1.0eq)를 에탄올(100㎖)중에 용해시켰다. 시클로헥산카르복스알데히드(2.5g, 20eq.)를 첨가한 다음, 보로히드리드나트륨(0.084g, 2.0eq.)을 첨가하였다. 이 반응물을 36시간 동안 교반시키고, 아세트산(3㎖)을 첨가하였다. 반응을 2시간 더 추가로 교반시키고, 탄산수소나트륨 및 디클로로메탄을 사용하여 (3회) 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(CH2Cl2중에 용해시킨 1 내지 10% MeOH를 용리제로 사용함). 생성되는 생성물을 에테르(20㎖) 및 MeOH(용해될 때까지 적하하여 첨가됨) 중에 용해시키고, HCl(에테르 중에 용해시킨 1eq.의 2M HCl)을 교반하에서 첨가하였다. 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-시클로헥실메틸피페리딘-4-일) 아세트아미드의 염산염을 침전시키고, 백색 결정을 여과시켰다. 수율 80mg(16%), UV/MS 100/100 (M+449), rt(A, MS) 7.105, mp 133 - 135℃, Rf0.25 (2% MeOH/ CH2Cl2).
실시예 48: 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-에틸피페리딘-4-일) 아세트아미드(42ELH80)
50ELH87(0.25g, 0.71mmol, 1.0eq.)을 아세토니트릴(15㎖)중에 용해시키고, 교반하에서 에틸 브로마이드(0.232g, 3.0eq.)를 첨가하였다. 2분 후에, 허닉스 염기(Hunigs base: 0.084g, 10.0eq.)를 첨가시켰다. 36시간 후에, 이 용액을 탄산수소나트륨 용액 및 디클로로메탄을 사용하여 (3회) 추출하였다. 유기층을 황산나트륨을 사용하여 건조시키고 농축하여, 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(CH2Cl2중에 용해시킨 2% MeOH를 용리제로 사용함). 생성되는 생성물을 디클로메탄(1㎖) 중에 용해시키고, HCl(에테르 중에 용해시킨 1eq.의 2M HCl)을 교반하에서 첨가하였다. 디클로로메탄 용액을 헵탄 내로 첨가하여 염을 침전시켰다. 회전식 증발기 상에서 농축시켜, 백색 결정으로서 생성물을 수득하였다. 수율 170mg(63%), UV/MS 98/95 (M+381), mp 153 - 155℃, rt(A, MS) 3.033, Rf0.35 (3% MeOH/ CH2Cl2).
실시예 49: 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-에틸피페리딘-4-일) 아세트아미드(42ELH85).
이 화합물을 50ELH27과 유사한 방법으로 제조하였다.
반응 단계 1:(42ELH84)
출발 물질: 1-메틸-4-피페리돈(0.5g, 4.4mmol, 1.0eq.), 4-클로로벤질아민(0.626g, 1.0eq.), 나트륨 시아노보로히드리드(0.279g, 1.5eq.)
반응 단계 2:(42ELH85)
출발 물질: 42ELH84, 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.774g, 1.0eq.)
이온 교환 크로마토그래피에 이어서 HPLC에 의해서 정제하는 것을 제외하고는, 50ELH27과 유사한 방법을 사용하였다. 디클로로메탄(1㎖) 및 HCI(에테르 중에 용해시킨 1eq.의 2M HCl)중에 유리 염기를 용해시켜서 염산염을 제조하였다. 디클로로메탄 용액을 헵탄 내에 첨가하고, 회전식 증발기 상에서 농축시켜 염을 제조하였다.
생성물: 백색 결정. UV/MS 98/97 (M+387), rt(A, MS) 2.953.
실시예 50: 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일) 아세트아미드(42ELH79).
42ELH80에서와 동일한 과정.
출발 물질: 50ELH87(0.25g, 0.71mmol, 1.0eq.), 이소프로필브로마이드(0.262g, 3.0eq.)
생성물: 수율 130mg(46%), UV/MS 100/100 (M+395), rt(A, MS) 3.360.
실시예 51: 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(피페리딘-4-일) 아세트아미드(42ELH89)(미정제된 채로 그 밖의 반응에서의 출발 물질로서 사용됨)
50ELH27에서와 동일한 과정.
반응 단계 1: N-트리플루오로아세틸-4-피페리돈(42ELH86)
출발 물질: 4-피페리돈 염산 일수산화물(2.0g, 13mmol, 1.0eq.), 트리플루오로아세트산 무수물(6.0g, 2.2eq.). TLC로부터 완전히 전환되었다는 것을 알 수 있었다.
생성물: Rf0.9(10% MeOH/ CH2Cl2)
반응 단계 2: 4-(4-클로로벤질아미노)-1-(트리플루오로아세틸)피페리딘 (42ELH87)
출발 물질: 42ELH86(2.5g, 12.8mmol, 1.0eq.), 4-클로로벤질아민(1.8g, 1.0eq.)
반응 단계 3: 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일) 아세트아미드(42ELH88)
출발 물질: 42ELH87(4.0g, 12.5mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(2.31g, 1.0eq.)
반응 단계 4: 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(피페리딘-4-일) 아세트아미드(42ELH89).
생성물: 수율 2g(57%), UV/MS 80/82 (M+373), Rf0.2 (50% EtOAc/헵탄).
실시예 52: 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일) 아세트아미드(42ELH91)
생성물을 HPLC로 정제하는 것을 제외하고는, 42ELH80에서와 동일한 과정으로 실시하였다. 탄산나트륨을 사용하여 산성 용리제를 염기성으로 만들고, 디클로로메탄을 사용하여 (3회) 추출하였다. 합쳐진 유기층을 수집하고, 황산나트륨을 사용하여 건조 농축시켰다. 남아있는 생성물을 1㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, HCl(에테르 중에 용해시킨 1eq.의 2M HCl)을 교반하에서 첨가하였다. 이 용액을 과량의 n-헵탄에 적하 첨가하여, 염산 침전물을 형성하였다. 용매를 증발하여 제거시켜서, 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일) 아세트아미드의 백색 결정인 염산을 형성하였다.
출발 물질: 42ELH89(0.25g, 0.67mmol, 1.0eq.) 시클로펜틸브로마이드(0.3g, 3.0eq.)
생성물: 수율 211.2mg(76%). 이온-교환에 의한 정제: UV/MS 90/98. HPLC에의한 정제 UV/MS 100/100 (M+441), Rf0.2(3% MeOH/ CH2Cl2), rt(A, MS) 4.067.
실시예 53: 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일) 아세트아미드(42ELH90).
42ELH89(0.25g, 0.67mmol, 1.0eq.)을 4㎖ 시험관에 넣고, 아세토니트릴(2㎖) 중에 용해시켰다. 이소프로필 브로마이드(0.25g, 3.0eq.)를 허닉스 염기(0.87g, 10.0eq.)와 함께 첨가하였다. 이 시험관을 밀봉시키고, 60℃에서 4일 동안 흔들었다. 반응 혼합물을 증류수와 CH2Cl2와 함께 분별 깔대기에 옮겼다. 탄산수소나트륨을 사용하여 수성상을 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 (3회) 추출하였다. 유기층을 수집하고, 황산나트륨을 사용하여 건조시킨 다음 농축시켜, 황색 오일을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다(CH2Cl2중에 용해시킨 3% MeOH를 용리제로 사용함). 생성되는 생성물을 디클로로메탄(1㎖) 중에 용해시키고, HCl(에테르 중에 용해시킨 1eq.의 2M HCl)을 교반하에서 첨가하였다. 디클로로메탄 용액을 헵탄에 첨가시켜 염을 침전시켰다. 회전식 증발기 상에서 농축시켜, 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다. 수율 101.2mg(63%), UV/MS 94/96(M+415), Rf0.25(3% MeOH/CH2Cl2).
실시예 54: 2-(페닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일) 아세트아미드(5ELH14B)
HPLC로 정제시키는 것을 제외하고는, 50ELH27의 방법과 동일하게 실시하였다. 디클로로메탄(1㎖) 중에 유리 염기를 용해시켜서 염산염을 형성하고, 교반하에서 HCl(에테르 중에 용해시킨 1eq.의 2M HCl)을 첨가하였다. 디클로로메탄 용액을 헵탄에 첨가시킨 후에 농축하여, 염을 침전시켰다.
반응 단계 1: 4-(4-트리플루오로메틸벤질아미노)-1-메틸피페리딘(50ELH2).
출발 물질: 1-메틸-4-피페리돈(1.13g, 10.0mmol, 1.0eq.), 4-트리플루오로메틸벤질아민(1.75g, 1.0eq.)
생성물: UV/MS 80/92 (M+273).
반응 단계 2: 2-(페닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일) 아세트아미드(50ELH14B).
출발 물질: 50ELH2(0.12g, 0.44mmol, 1.0eq.), 페닐아세틸클로라이드(0.068g, 1.0eq.).
생성물: UV/MS 100/97 (M+390), rt(A, MS) 3.797, Rf0.3 (5% MeOH/ CH2Cl2)
실시예 55: 2-(4-플루오로페닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일) 아세트아미드(50ELH14c).
50ELH14B와 동일한 과정.
반응 단계 2: 2-(4-플루오로페닐)- N -(4-트리플루오로메틸벤질)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH14c)
출발 물질: 50ELH2(0.12g, 0.44mmole, 1.0eq.), 4-플루오로페닐아세틸클로라이드(0.076g, 1.0eq.)
실시예 56: 2-(4-메톡시페닐)- N -(4-트리플루오로메틸벤질)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH14d)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 2: 2-(4-메톡시페닐)- N -(4-트리플루오로메틸벤질)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH14d)
출발 물질: 50ELH2(0.15g, 0.55mmole, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.1g, 1.0eq.)
실시예 57: 2-(4-트리플루오로메틸페닐)- N -(4-트리플루오로메틸벤질)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH14a)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 2: 2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH14a)
출발 물질: 50ELH2(0.12g, 0.44mmole, 1.0eq.), 4-트리플루오로메틸페닐아세틸클로라이드(0.1g, 1.0eq.)
실시예 58: 2-(4-플루오로페닐)- N -(4-플루오로벤질)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH6)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 1: 4-(4-플루오로벤질아미노)-1-메틸피페리딘(50ELH4)
출발 물질: 1-메틸-4-피페리돈(1.13g, 10.0mmole, 1.0eq.), 4-플루오로벤질아민(1.25g, 1.0eq.)
생성물: 수율 2.154g(97%), UV/MS 79/89(M+223)
반응 단계 2: 2-(4-플루오로페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH14a)
출발 물질: 50ELH4(0.12g, 0.54mmole, 1.0eq.), 4-플루오로페닐아세틸클로라이드(0.096g, 1.0eq.)
실시예 59: 2-(4-메톡시페닐)- N -(4-플루오로벤질)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH8)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 2:
출발 물질: 50ELH4(0.12g, 0.54mmole, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.1g, 1.0eq.)
실시예 60: 2-(페닐)- N -(4-플루오로벤질)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH10)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 2: 2-(페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH10)
출발 물질: 50ELH4(0.13g, 0.59mmole, 1.0eq.), 페닐아세틸클로라이드(0.091g, 1.0eq.).
실시예 61: 2-(4-트리플루오로메틸페닐)- N -(4-플루오로벤질)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH12 2 )
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 0: 4-트리플루오로메틸페닐아세틸 클로라이드(50ELH121)
4-트리플루오로페닐아세트산(0.1g) 및 티오닐 클로라이드(15ml)를 1시간 동안 환류시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시켰다. NMR은 완전한 전환을 나타냈다.
반응 단계 2: 2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH122)
출발 물질: 50ELH4(0.12g, 0.55mmole, 1.0eq.), 4-트리플루오로메틸페닐아세틸클로라이드(50ELH121)(0.11g, 0.5mmol, 1.0eq.).
실시예 62: 4-(4-메톡시벤질아미노)-1-메틸피페리딘(50ELH18)
50ELH27과 같은 절차임
출발 물질: 1-메틸-4-피페리돈(1.13g, 10.0mmol, 1.0eq.), 4-메톡시벤질아민(1.37g, 1.0eq.).
실시예 63: 2-(4-트리플루오로메틸페닐)- N -[4-(메톡시카르보닐)벤질]- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH20A)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 1: 메틸 4-(N-[1-메틸피페리딘-4-일]아미노메틸)벤조에이트 (50ELH19)
출발 물질: 1-메틸-4-피페리돈(1.13g, 10.0mmol, 1.0eq.), 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드(2.0g, 1.0eq.).
반응 단계 2: 2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH20A)
출발 물질: 50ELH19(0.20g, 0.76mmole, 1.0eq.), 50ELH121(0.169, 1.0eq.).
실시예 64: 2-페닐- N -[4-(메톡시카르보닐)벤질]- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH20B)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 2: 2-페닐-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH20B)
출발 물질: 50ELH19(0.2g, 0.76mmol, 1.0eq.), 페닐아세틸클로라이드(0.117g, 1.0eq.).
실시예 65: 2-(4--클로로페닐)- N -[4-(메톡시카르보닐)벤질]- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH20C)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 2: 2-(4-클로로페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH20C)
출발 물질: 50ELH19(0.2g, 0.76mmol, 1.0eq.), 4-클로로페닐아세틸클로라이드(0.131g, 1.0eq.).
실시예 66: 2-(4--메톡시페닐)- N -[4-(메톡시카르보닐)벤질]- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH20D)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 2: 2-(4-메톡시페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH20D)
출발 물질: 50ELH19(0.2g, 0.76mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.140g, 1.0eq.).
실시예 67: 2-(4-메틸페닐)- N -[4-(메톡시카르보닐)벤질]- N -(1-메틸피페리딘 -4-일)아세트아미드(50ELH23)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 2: 1-페닐-N-[2-(4-메틸페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미드(50ELH23)
출발 물질: 4-(2-페닐에틸)아미노-1-메틸피페리딘(0.20g, 0.86mmol,1.0eq.), 벤조일클로라이드(0.158g, 1.0eq.).
실시예 68: 2-(4-메톡시페닐)- N -(3-페닐-프로필)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH65)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 1: 4-(3-페닐아미노프로필)피페리딘(50ELH59)
출발 물질: 1-메틸-4-피페리돈(1.1ml, 7.4mmol, 1.0eq.), 3-페닐프로필아미노(1.35g, 1.0eq.).
반응 단계 2: 2-(4-메톡시페닐)- N -(3-페닐-1-프로필)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH65)
출발 물질: 50ELH59(0.50g, 2.2mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.398g, 1.0eq.).
실시예 69: 2-(4-메톡시페닐)- N -[2-(4-메틸페닐)에틸)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH68)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 1: 4-[2-(4-메틸페닐)에틸아미노]-피페리딘(50ELH58)
출발 물질: 1-메틸-4-피페리돈(1.1ml, 7.4mmol, 1.0eq.), 2-(4-메틸페닐)에틸아민(1.0g, 1.0eq.)
반응 단계 2: 2-(4-메톡시페닐)- N -[2-(4-메틸페닐)에틸)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH68)
출발 물질: 50ELH58(0.30g, 1.3mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.238g, 1.0eq.).
실시예 70: 2-(4-메톡시페닐)- N -[2-(2-티오닐)에틸)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH71A)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 1: 4-[2-(2-티에닐)에틸아미노]-피페리딘(50ELH67A)
출발 물질: 1-메틸-4-피페리돈(0.5g, 4.4mmol, 1.0eq.), 티오펜-2-에틸아민(0.563g, 1.0eq.)
생성물: UV/MS 94/93(M+225)
반응 단계 2: 2-(4-메톡시페닐)- N -[2-(2-티에닐에틸)]- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH71A)
출발 물질: 50ELH67A(0.243g, 1.08mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.2g, 1.0eq.).
실시예 71: 2-(4-메톡시페닐)- N -[2-(4-니트로페닐)에틸)- N -(1-메틸피페리딘 -4-일)아세트아미드(50ELH71C)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 1: 4-[2-(4-니트로페닐)에틸아미노]-피페리딘(50ELH67C)
출발 물질: 1-메틸-4-피페리돈(0.5g, 4.4mmol, 1.0eq.), 4-니트로페닐-2-에틸아민(0.897g, 1.0eq.)
생성물: UV/MS 96/89(M+264), rt(A, MS) 3.264
반응 단계 2: 2-(4-메톡시페닐)- N -[2-(4-니트로페닐)에틸]- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH71A)
출발 물질: 50ELH67C(0.285g, 1.08mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.2g, 1.0eq.).
실시예 72: 2-(4-메톡시페닐)- N -(2-티에닐메틸)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH73A)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 1: 4-[2-(4-티에닐메틸)아미노]-1-메틸피페리딘(50ELH66A)
출발 물질: 1-메틸-4-피페리돈(0.5g, 4.4mmol, 1.0eq.), 2-티에닐메틸아민(0.52g, 1.0eq.).
생성물: UV/MS 77/86(M+211), rt(A, MS) 2.739
반응 단계 2: 2-(4-메톡시페닐)- N -(2-티에닐메틸)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH73A)
출발 물질: 50ELH66A(0.228g, 1.08mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.2g, 1.0eq.).
실시예 73: 2-(4-메톡시페닐)- N -(푸르푸릴)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH73B)
50ELH14B와 같은 절차임
반응 단계 1: 4-(푸르푸릴아미노)-1-메틸피페리딘(50ELH66B)
출발 물질: 1-메틸-4-피페리돈(0.5g, 4.4mmol, 1.0eq.), 푸르푸릴아민(0.43g, 1.0eq.).
생성물: UV/MS 77/92(M+195), rt(A, MS) 2.812.
반응 단계 2: 2-(4-메톡시페닐)- N -(푸르푸릴)- N -(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH73B)
출발 물질: 50ELH66B(0.21g, 1.08mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.2g, 1.0eq.).
실시예 74 - 2(2-티에닐메틸)-N-(4-메틸페닐메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (50ELH82)
50ELH14B와 같은 방법.
반응 단계 2: 2-(2-티에닐메틸)-N-(4-메틸페닐메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (50ELH82)
출발 물질: 50ELH25(0.30g, 1.38mmol, 1.0eq.), 티오펜-2-아세틸클로라이드(0.22g, 1.0eq.).
실시예 75 - 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (42ELH75)
42ELH80과 같은 방법으로, 다만, 3일 동안 60℃에서 반응을 수행하였다.
출발 물질: 50ELH87(0.25g, 0.71mmol, 1.0eq.),시클로펜틸브로마이드(0.288g, 3.0eq.).
생성물: 수율 91.2㎎ (34%), UV/MS 88/93 (M+421), rt(A, MS) 4.450.
실시예 76 - 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-(3-(1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온-1-일)프로필)피페리딘-4-일)아세트아미드 (50FLH89)
50FLH87(0.05g, 0.14mmol, 1ep.)를 4㎖ 바이얼에 옮기고, 아세토니트릴 1㎖에 용해하였다. 다음에, 1-(3-클로로프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온(0.032g, 1.1eq.), 소듐 카르보네이트(0.022g, 1.1eq.) 및 KI (한개의 크리스탈)을 첨가하고, 바이얼을 밀봉하여, 82℃에서 20시간동안 진탕시켰다. 혼합물을 증류수(pH 10, 소듐 카르보네이트) 및 디클로로메탄로 추출하고(3회), 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 표제 화합물을 HPLC에 의해 정제하고 증발시키고 건조하여 트리플루오로아세트산염을 형성시켰다. 수득률 8.8㎎(12%). UV/MS 100/100 (M+527), rt(A, MS) 2.851.
실시예 77 - 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(2-메틸티아졸-4-일메틸)피페리딘-4-일]아세트아미드 (63ELH1A).
50ELH87(0.3g, 0.852mmol, 1.0eq.) 및 4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸 히드로클로라이드 (0.235g, 1.5eq.)를 7㎖ 바이얼에 첨가하여 아세토니트릴중에 용해하였다(3㎖). 탄산칼륨 (141.3g, 1.2eq.) 및 요오드화칼륨의 결정을 첨가하고 바이얼을 밀봉하여 82℃에서 20시간동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 증류수(탄산칼륨으로 염기성화함, pH 10) 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 원액 생성물을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하였다. HPLC에 의한 정제후에, 생성물을 디클로로메탄 1㎖중에 유리 염기를 용해시키고 에테르(2M) 중의 HCl 1eq.를 첨가하여 염산으로 전환시켰다. 상기 혼합물을 과량의 헵탄에 소량씩 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 용매를 증발에 의해 제거하여 생성물을 백색 분말로 수득하였다. 수율 83.8㎎(21%), UV/MS 100/90 (M+463), rt(B, MS)11.82.
실시예 78 - 2-(4-메톡시페닐)-N-(2-4-(플루오로페닐)에틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (50ELH93A)
50ELH14B와 같은 방법.
반응 단계 1: 4-[2-4-(플루오로페닐)에틸아미노]-1-메틸피페리딘 (50ELH92A)
출발 물질 1: 1-메틸-4-피페리돈(0.3g, 2.65mmol, 1.0eq.), 4-(플루오로페닐)에틸아민(0.369g, 10.0eq.).
생성물: UV/MS 60/92 (M+237), rt(A, MS) 3.422.
반응 단계 2: 2-(4-메톡시페닐)-N-(2-4-(플루오로페닐)에틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(50ELH93A)
출발 물질: 50ELH92A(0.625g, 2.65mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.488g, app. 1.0eq.).
실시예 79 - 2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (50ELH93C)
50ELH14B와 같은 방법. 소량을 HPLC에 의해 정제하고 증발시켜 건조하여, 트리플루오로아세트산 염을 형성시켰다.
반응 단계 1: 4-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸아미노]-1-메틸피페리딘 (50ELH92A)
출발 물질: 메틸-4-피페리돈(0.3g, 2.65mmol, 1.0eq.), 2,5-(디메톡시페닐)에틸아민(0.481g, 1.0eq.)
생성물: UV/MS 81/90 (M+279), rt(A,MS)2.868.
반응 단계 2: 2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (50ELH93C)
출발 물질: 50ELH93C(0.737g, 2.65mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.488g, app. 1.0eq.).
생성물: UV/MS 82/100 (M+427), rt(B,MS) 8.44 Rf0.8 (10% MeOH/CH2Cl2).
실시예 80 - 2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (50ELH93D)
50ELH14B와 같은 방법으로 수행하였으나, HPLC에 의해 정제하고 증발시켜 건조시켜 트리플루오로아세트산을 형성시켰다.
반응 단계 1: 4-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸아미노]-1-메틸피페리딘 (50ELH92D)
출발 물질: 1-메틸-4-피페리돈(0.3g, 2.65mmol 10.0eq.), 2,5-(디클로로페닐)에틸아민(0.05g, 1.0eq.).
생성물: UV/MS 82/92 (M+287), rt(A, MS) 4.875.
반응 단계 2: 2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (50ELH93D)
출발 물질: 50ELH93D(0.76g, 2.65mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.488g, app. 1.0eq.)
생성물: UV/MS 100/96 (M+435), rt(A, MS) Rf0.8(10% MeOH/CH2Cl2).
실시예 81 - 2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(3-디클로로페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (50ELH93E)
50ELH14B와 같은 방법으로 수행하였으나, HPLC에 의해 정제하고 증발시켜 건조시켜 트리플루오로아세트산 염을 형성시켰다.
반응 단계 1: 4-[(3-클로로페닐)에틸)아미노]-1-메틸피페리딘 (50ELH92E)
출발 물질: 1-메틸-4-피페리돈(0.3g, 2.65mmol, 1.0eq.), 3-(클로로페닐)에틸아민(0.413g, 1.0eq.).
생성물: UV/MS 86/88 (M+253), rt(A, MS)3.175.
반응 단계 2: 2-(4-메틸옥시페닐)-N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (50ELH93E)
출발 물질: 50ELH93E(0.67g, 2.65mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.488g, app. 1.0eq.).
생성물: UV/MS 100/100 (M+401), rt(A, MS)3.464, Rf0.8(10% MeOH/CH2Cl2).
실시예 82- 2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (50ELH95E)
50ELH14B와 같은 방법으로 수행하였으나, HPLC에 의해 정제하고 증발시켜 건조시켜 트리플루오로아세트산 염을 형성시켰다.
반응 단계 1: 4-[(4-메톡시페닐)에틸)아미노]-1-메틸피페리딘 (50ELH94B)
출발 물질: 1-메틸-4-피페리돈(0.3g, 2.65mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐에틸아민 (0.40g, 1.0eq.).
생성물: UV/MS 74/87 (M+249), rt(A, MS)2.935.
반응 단계 2: 2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (50ELH95B)
출발 물질: 50ELH94B(0.657g, 2.65mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.488g, app. 1.0eq.).
생성물: UV/MS 100/100 (M+397), rt(A, MS)2.389, Rf0.8(10% MeOH/CH2Cl2).
실시예 83 - 2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (50ELH95D)
50ELH14B와 같은 방법으로 수행하였으나, HPLC에 의해 정제하고 증발시켜 건조시켜 트리플루오로아세트산 염을 형성시켰다.
반응 단계 1: 4-[2-((3-플루오로페닐)에틸)아미노]-1-메틸피페리딘 (50ELH94D)
출발 물질 1: 1-메틸-4-피페리돈(0.3g, 2.65mmol, 1.0eq.), 3-플루오로페닐에틸아민(0.369g, 1.0eq.).
생성물: UV/MS 74/89 (M+237), rt(A, MS)2.946.
반응 단계 2: 2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (50ELH95D)
출발 물질: 50ELH94D(0.625g, 2.65mmol, 1.0eq.), 4-메톡시페닐아세틸클로라이드(0.488g, app. 1.0eq.).
생성물: UV/MS 100/95 (M+385), rt(A, MS)2.946, Rf0.8(10% MeOH/CH2Cl2).
실시예 84 - 2-(4-에톡시페닐)-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (63ELH20)
반응 단계 1: 4-에톡시페닐아세트산 클로라이드 (63ELH19)
4-에톡시페닐아세트산(0.5g, 2.8mmol)을 7㎖ 바이얼에 옮겨 티오닐클로라이드(3㎖)중에 용해하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2½시간동안 진탕시켰다. 티오닐클로라이드를 증발시켜 제거하고, 결과 생성물을 정제하지 않은 채로 사용하였다.
반응 단계 2: 2-(4-에톡시페닐)-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (63ELH20)
63ELH17(0.11g, 0.47mmol)을 4㎖ 바이얼에 옮겨 디클로로메탄중에 용해시켰다. 63ELH19(0.084㎎, 1eq.)를 첨가하여 바이얼을 밀봉하고, 반응물을 20시간동안 진탕시켰다. 생성물을 증류수(탄산 칼륨 pH10으로 염기성화됨) 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하여 HPLC에 의해서 정제하였다. 추출, 건조 및 농축을 반복하고 생산물을 디클로로메탄(1㎖) 및 HCl(1eq., 에테르중 2M)을 재용해하였다. 혼합물을 과량의 헵탄에 소량씩 첨가하여 염을 침전시켰다. 수율 33.4㎎(18%), UV/MS: 92/100 (M+399), rt(B, MS)10.38.
실시예 85 - 2-(4-에톡시페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (63ELH21)
50ELH4(0.11g, 0.49mmol, 1.0eq.)를 4㎖ 바이얼에 옮기고 디클로로메탄중에 용해시켰다. 63ELH19(0.089㎎, 1.0eq.)를 첨가하여 바이얼을 밀봉하고 반응물을 20시간동안 진탕시켰다. 생성물을 증류수(탄산 칼륨 pH10으로 염기성화됨) 및 디클로로메탄으로 추출하였다. 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하여 HPLC에 의해서 정제하였다. 추출, 건조 및 농축을 반복하고 생산물을 디클로로메탄(1㎖) 및 HCl(1eq., 에테르중 2M)을 첨가하였다. 혼합물을 과량의 헵탄에 소량씩 첨가하여 염을 침전시켰다. 수율 31.1㎎(16%), UV/MS: 94/100 (M+385), rt(A, MS)2.573.
실시예 86 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드 (57MBT12B)
N-((4-메틸페닐)메틸)-4-아미노-1-메틸피페리딘 (50ELH25)(105㎎, 0.48mmol) 및 3-히드록시-4-메톡시페닐아세트산(88㎎, 0.48mmol)을 DMF(10㎖)중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(DIEA, 250㎕, 1.44mmol)을 첨가하고 브로모-트리스-피롤리디노-포스포니움 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 336㎎, 0.72mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 물(50㎖)을 첨가하고 반응혼합물을 EtOAc(2×50㎖)로 추출하였다. Na2SO4에 의한 건조 및 농축으로 원액 물질 514㎎을 수득하여, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% CH2Cl2중의 MeOH)에 의해 정제하였다. 상기에 의해 표제 화합물 105㎎ (57%)을 백색 분말로 수득하였다. Rf=0.20 (10% MeOH/CH2Cl2). HPLC-MS (방법 A)는 MH+=383을 보였다.
실시예 87 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(3,4-디히드록시페닐)아세트아미드 (57MBT24B)
N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)아세트아미드 (57MBT12B)(52㎎, 0.136mmol)을 CH2Cl2(1㎖)중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드(CH2Cl2중에 1M, 204㎕, 0.204mmol)을 소량씩 첨가하고, 냉각 배쓰(bath)를 제거하였다. 2시간동안 교반시킨 후에, 메탄올 (2㎖)을 첨가하고 혼합물을 증발시켰다. 생성된 오일을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 24㎎(48%)를 백색 분말로 수득하였다. HPLC-MS (방법 A)는MH+=369를 보였다.
실시예 88 - N-((3-히드록시-4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드 (57MBT54B)
N-((4-메톡시페닐)메틸)-4-아미노-1-메틸피페리딘(1g, 4.27mmol)을 메탄올중의 4% 포름산(60㎖)중에서 용해시켰다. 10% Pd/C (1g)를 아르곤하에서 첨가하여 반응 혼합물을 24시간동안 환류하였다. 혼합물을 셀리트(celite)를 통과시켜 여과하고 여과물을 농축 HCl로 pH 1으로 산성화하였다. 농축액을 황색 오일로 수득하였고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (MeOH/CH2Cl23:7 + 3.5% NH4OH), 4-아미노-1-메틸피페리딘 (57-MBT36B) 249㎎를 백색분말로 수득하였다. Rf=0.13 (CH2Cl2중의 10% MeOH+3.5% NH4OH). HPLC-MS(방법 B)는 MH+=115를 보였다. UV/MS(%)=-/100.
4-아미노-1-메틸피페리딘 (57MBT36B)(26㎎, 0.231mmol)을 메탄올(1㎖)중에 용해시키고 3-히드록시-4-메틸벤즈알데히드(32㎎, 0.231mmol) 및 시트르산(33㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NaBH3CN(29㎎, 0.462mmol)을 첨가하고냉각 배쓰를 제거하였다. 3시간 후에 반응 혼합물을 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피(NH4OH중의 1-30% MeOH를 수행하여 N-((3-히드록시-4-메틸페닐)메틸)-4-아미노-1-메틸피페리딘(57MBT44C) 27㎎를 백색 분말로 수득하였다. Rf=0.27 (CH2Cl2중의 10% MeOH+3.5% NH4OH). HPLC-MS(방법 A)는 MH+=235를 보였다. UV/MS(%)=99/99.
N-((3-히드록시-4-메틸페닐)메틸)-4-아미노-1-메틸피페리딘 (57MBT44C)(27㎎, 0.115mmol)을 CH2Cl2(2㎖)중에 용해시켰다. 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드 (17㎕, 0.115mmol)을 아르곤하에서 소량씩 첨가하였다. 3시간 후에, n-헵탄(3㎖)첨가하고 혼합물을 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2중의 1-20% MeOH)를 수행하여 표제 화합물 14㎎(32%)를 백색 분말로 수득하였다. Rf=0.32 (CH2Cl2중의 10% MeOH+3.5% NH4OH). HPLC-MS(방법 A)는 MH+=383를 보였다. UV/MS(%)=99/96.
실시예 89 - N-((4-메틸페닐)메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(4-브로모페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (57MBT70-1D)
4-브로모페닐아세트산(54㎎, 0.252mmol)을 CH2Cl2(2㎖) 및 N-((4-메틸페닐)메틸)-4-아미노-1-메틸피페리딘[CH2Cl2중의 292㎎/㎖ 스탁 용액(stock solution), 171㎕, 0.229mmol]중에 용해시키고, 폴리스티렌 지지된 디이소프로필아민(PS-DIEA, 3.57mmol/g, 192㎎, 0.687mmol 로딩)을 첨가하고 브로모-트리스-피롤리디노-포스포니움 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 160㎎/㎖ 스탁 용액, 1㎖, 0.334mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 진탕시키고 사전에 세척된 이온 교환 칼럼(0.88mmol/g, 1g)에서 여과하였다. 칼럼을 메탄올(8×4㎖)로 세척하고 잔여 생성물을 메탄올 중의 10% NH4OH(2×4㎖)로 칼럼을 용출시키고 증발시켰다. 생성된 오일을 실시카(H=4cm, D=1cm)를 메탄올/CH2Cl21:9(20㎖)과 함께 여과하여 2차 이온 교환 칼럼 (0.88mmol/g, 1g)에 적용시켰다. 칼럼을 메탄올(8×4㎖)로 세척하고 잔여 생성물을 메탄올 중의 10% NH4OH(2×4㎖)로 칼럼을 용출시키고, 로타뱁 (retavap) 및 오일 펌프상에서 증발시켰다. 생성물을 CH2Cl2(0.5㎖)중에서 용해시키고 디에틸에테르 중의 HCl (1.0M, 0.1㎖, 0.1mmol)을 첨가하였다. 용액을 n-헵탄(3㎖)에 첨가하고 증발시켜 표제 화합물 29㎎(25%)를 백색 분말로 수득하였다. Rf=0.31 (CH2Cl2중의 10% MeOH). HPLC-MS(방법 B)는 MH+=416를 보였다. UV/MS(%)=100/99.
실시예 90 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(4-아이오도페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (57MBT70-2D)
표제 화합물을 실시예 MBT04에 따라 제조하였다. 수율: 33㎎(26%). Rf=0.31 (CH2Cl2중의 10% MeOH). HPLC-MS(방법 B)는 MH+=463를 보였다. UV/MS(%)=100/98.
실시예 91 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(4-(2-프로필)페닐)아세트아미드 히드로크로라이드 (57MBT70-3D)
표제 화합물을 실시예 MBT04에 따라 제조하였다. 수율: 36㎎(34%). Rf=0.31 (CH2Cl2중의 10% MeOH). HPLC-MS(방법 B)는 MH+=379를 보였다. UV/MS(%)=100/97.
실시예 92 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(4-ㅌ리플루오로메톡시페닐)아세트아미드 히드로클로라이드(57MBT70-4D)
표제 화합물을 실시예 MBT04에 따라 제조하였다. 수율: 35㎎(30%). Rf=0.27 (CH2Cl2중의 10% MeOH). HPLC-MS(방법 B)는 MH+=421를 보였다. UV/MS(%)=100/99.
실시예 93 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(4-메틸티오페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (57MBT70-5D)
표제 화합물을 실시예 MBT04에 따라 제조하였다. 수율: 35㎎(33%). Rf=0.30 (CH2Cl2중의 10% MeOH). HPLC-MS(방법 B)는 MH+=383를 보였다. UV/MS(%)=100/99.
실시예 94 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(4-(N,N-디메틸아미노)페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (57MBT70-6D)
표제 화합물을 실시예 MBT04에 따라 제조하였다. 수율: 16㎎(15%). Rf=0.25 (CH2Cl2중의 10% MeOH). HPLC-MS(방법 A)는 MH+=380를 보였다. UV/MS(%)=100/100.
실시예 95 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(4-니트로페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (57MBT70-7D)
표제 화합물을 실시예 MBT04에 따라 제조하였다. 수율: 28㎎(27%). Rf=0.27 (CH2Cl2중의 10% MeOH). HPLC-MS(방법 B)는 MH+=382를 보였다. UV/MS(%)=100/100.
실시예 96 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(4-메톡시-3-메틸페닐)아세트아미드 히드로클로라이드 (57MBT70-8D)
표제 화합물을 실시예 MBT04에 따라 제조하였다. 수율: 34㎎(32%). Rf=0.30 (CH2Cl2중의 10% MeOH). HPLC-MS(방법 B)는 MH+=381을 보였다. UV/MS(%)=100/99.
실시예 97 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(4-피리딜)아세트아미드 히드로클로라이드 (57MBT70-9F)
표제 화합물을 실시예 MBT04에 따라 제조하였다. 수율: 18㎎(17%). Rf=0.09 (CH2Cl2중의 10% MeOH). HPLC-MS(방법 A)는 MH+=338을 보였다. UV/MS(%)=100/100.
실시예 98 - N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(4-메틸페닐)아세트아미드 히드로클로라이드(57MBT62B)
표제 화합물을 실시예 MBT04에 따라 제조하였다. 수율: 10㎎(35%). Rf=(CH2Cl2중의 10% MeOH). HPLC-MS(방법 A)는 MH+=351을 보였다. UV/MS(%)=100/100.
실시예 99 - N-((4-(히드록시메틸)페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-2-(4-메톡시페닐)아세트아미드 히드로클로라이드(57MBT72D)
디메틸에테르(10 mL) 중의 LiAlH4(285mg, 7.52 mmol)의 0℃의 교반된 현탁액에 디메킬에테르(5 mL) 중의 4-시아노벤질 알콜(0.5g, 3.76mmol)의 용액을 15분 동안 첨가하였다. 회색 반응 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 강한 교반하에 연속하여 물(1mL), 2M NaOH(2 mL) 및 물(2 mL)로 처리하였다. 수득된 백색 슬러리를 여과하고 CH2Cl2(20 mL)로 세척하였다. 추가로 CH2Cl2(20 mL) 및 n-부탄올(20 mL)로 추출하고, 증발시켜 오일을 수득하고, 크로마토그래피(CH2Cl2중의 0-15% MeOH) 하여 백색 고형물로서 152mg(29%)의 4-(아미노메틸)벤질알콜(57MBT52B)를 수득하였다. Rf=0.51(CH2Cl2+ 3.5% NH4OH 중의 30% MeOH).
1-메틸-4-피페리돈(84㎕, 0.73 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해시키고, 4-(아미노메틸)벤질알콜(57MBT52B)(100mg, 0.73 mmol)에 이어 아세트산(125㎕)을 첨가하였다. NaBH3CN(92mg, 1.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 2M NaOH(5mL)을 첨가하였다. CH2Cl2(4*5mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜 백색 고형물로서 152mg(87%)의 N-((4-(히드록시메틸)페닐)메틸)-4-아미노-1-메틸피페리딘(57MBT56D)를 수득하였다. HPLC-MS(방법 B)를 수행하여 MH+=235였다. UV/MS(%)=100/100.
N-((4-(히드록시메틸)페닐)메틸)-4-아미노-1-메틸피페리딘(57MBT56D)(20mg, 0.0853mmol)를 CH2Cl2(2mL)에 용해시키고, 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(26㎕, 0.171 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 물(500㎕)을 첨가하고 증발시켰다. 메탄올(2mL) 중의 나트륨(5mg, 0.179mmol) 용액을 첨가하였다. 4시간 동안 교반시킨 후, 용액을 미리 세척된(메탄올) 이온 교환 칼럼(0.88mmol/g, 1g)으로 옮기고, 메탄올(4*4mL)로 세척하였다. 잔류 생성물을 메탄올(2*4mL) 중의 10% NH4OH로 칼럼으로부터 용리시키고, 증발시켰다. 수득된 오일을 실리카(H=4cm, D=1cm)를 통해 메탄올/CH2Cl2(20mL)로 여과하였고, 증발시키고, 두 번째 이온 교환 칼럼(0.88 mmol/g, 1g)을 통과시켰다. 칼럼을 메탄올(8*4mL)로 세척하고, 잔류 생성물을 메탄올 중의 10% NH4OH로 칼럼으로부터 용리시키고, 회전증발기(rotavap) 및 오일펌프 상에서 증발시켰다. 생성물을 CH2Cl2(0.5mL)에 용해시키고, 디에틸에테르(1.0M, 0.1mL, 0.1mmol) 중의 HCl을 첨가하였다. 용액을 n-헵탄(3mL)에 첨가하고, 증발시켜 백색 고형물로서 14mg(39%)의 표제 화합물을 수득하였다. Rf=0.16(CH2Cl2중의 10% MeOH). HPLC-MS(방법 B)를 수행하여 MH+=383였다. UV/MS(%)=100/96.
실시예 100 - 2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아세트아미드(47AKU-7)
1-트리플루오로아세틸-4-피페리딘(47AKU-2)
4-피페리돈 히드로클로라이드 모노히드레이트(3.85g, 25mmol) 및 트리에틸아민(10.5ml, 75mol)을 디클로로메탄 100ml에 부분적으로 용해시키고, 10분 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 얼음욕상에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(7.2ml, 50mmol)을 10분 동안 천천히 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가로 트리플루오로아세트산 무수물(2ml)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물(200ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 회수된 유기상을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축하여(40℃) 황색 결정으로서 4.97g(100%)47AKU-2을 수득하였다. TLC(디클로로메탄 중의 5% 메탄올): Rf=0.8.
4-(4-메틸벤질아미노)-1-트리플루오로아세틸-피페리딘(47AKU-3)
47AKU-2(4.97g, 25mmol)을 100ml 메탄올 중에 용해시키고,4-메틸벤질아민(3.2ml, 25mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반시키고, 아세트산(~2ml)을 pH~5가 될 때까지 첨가하였다. NaCNBH3(3.15g, 50mmol)을 천천히 첨가하였다. 20시간 동안의 자기(magnetic) 교반 후에, 메탄올을 회전증발기(40℃)상에서 부분적으로 제거하였다. 디클로로메탄, 2M NaOH 및 물을 pH~10이 될 때까지 첨가하였다. 상을 분리하여, 수성상을 디클로로메타능로 2회 추출하였다. 회수된 유기상을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 농축하여(40℃) 6.94g(92%)47AKU-3을 수득하였다. TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.6. HPLC-MS(방법 A): M+=301.0 (UV/MS(%)=94/100).
2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-트리플루오로아세틸피페리딘-4-일)아세트아미드(47AKU-4)
25 ml 디클로로메탄 중의47AKU-3(3.01g, 10mmol)을 100ml 플라스크내에 위치시켰다. 트리에틸아민(1.4ml, 10mmol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음욕 상에서 냉각시키고, 10분 동안 교반시켰다. 4-클로로페닐아세틸 클로라이드(1.90g, 10mmol)을 10ml 디클로로메탄 중에 용해시키고, 천천히 빙냉(ice-cold) 혼합물에 첨가하였다. 15분 후에, 얼음욕을 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 방치하였다. 침전을 관찰하였다. 그 후, 반응 혼합물을 흡입기 압력(40℃에서 농축하였다. 무정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(헵탄 중의 0-50% 에틸아세테이트)로 정제하여 2.38g(53%)47AKU-4를 수득하였다. TLC(100% 디클로로메탄): Rf=0.6. HPLC-MS(방법A): M+=453.0 (UV/MS(%)=89/84).
2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드(47AKU-6)
47AKU-4(2.38g; ~5mmol)을 50ml 메탄올에 용해시켰다. K2CO3(3.5g; 25mmol)을 일부분 첨가하였다. 20시간 동안의 자기 교반 후에, 추가로 K2CO3(1g)을 첨가하였다. 4시간의 자기 교반 후에, 증발(40℃)하여 메탄올을 부분적으로 제거하였다. 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(100ml)을 첨가하였다. 상을 분리시키고, 그 후 수성상을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 회수된 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축하여(40℃) 1.95g(100%)47AKU-6을 수득하였다. TLC(디클로로메탄 중의 20% 메탄올): Rf=0.3. HPLC-MS(방법 A): M+=357.1 (UV/MS(%)=84/95).
2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아세트아미드(47AKU-7)
47AKU-6(358mg, 1.0mmol)을 20ml 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(1.4ml, 10mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 이소프로필 브로마이드(370mg, 3.0mmol)을 5ml 아세토니트릴 중에 용해시키고, 실온에서 20시간 동안 교반시킨 반응 혼합물에 첨가하고 나서, 4시간 동안 60℃까지 가열하였다. 냉각 후에, 에틸아세테이트(25ml) 및 물(25ml)을 첨가하였다. 상을 분리시켜, 수성상을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 회수된 유기상을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜(40℃) 362mg의 무정제 생성물을 수득하였다. 플래시크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하고, 디클로로메탄/헵탄 중의 2M HCl/디에틸 에테르로부터 HCl-침전으로 76mg(18%)47AKU-7을 수득하였다. TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(방법 A): M+=399.1 (UV/MS(%)=100/99).
실시예 101 - 2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)아세트아미드(47AKU-12)
47AKU-6(358mg, 1.0mmol)을 20ml 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(1.4ml, 10mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반시켰다. 에틸 브로마이트(370㎕, 5.0mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 50℃까지 가열하고, 밤새 교반시켰다. 냉각 후에, 물(25ml) 및 에틸아세테이트(25ml)을 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 회수된 유기상을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 증발시켜(40℃) 406g의 무정제 생성물을 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피(메탄올 중의 10% 수성 NH4OH(25%)로 세척)로 166mg(43%)47AKU-12를 수득하였다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄 중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.5. HPLC-MS(방법 A): M+=385.1 (UV/MS(%)=100/99).
실시예 102 - 2-페닐-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-13)
47AKU-5(218mg, 1.0mmol)을 50ml 플라스크 내에서 2ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 페닐아세테이트 클로라이드(134㎕, 1.0mmol)을 첨가하였다. 3시간의 실온에서의 교반 후에, 혼합물을 회전증발기(40℃) 상에서 농축시켰다. 무정제 생성물을 이온 교환 크로마토그래피(메탄올 중의 10% 수성 NH4OH (25%)로 세척) 및 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 48mg(14%)의47AKU-13을 수득하였다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄 중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(방법 A): M+=337.1 (UV/MS(%)=98/98).
실시예 103 - 2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-8)
4-(4-메틸벤질아미노)-1-메틸-피페리딘(47AKU-5)
1-메틸-4-피페리돈(1.13g, 10mmol)을 20ml 메탄올 중에 용해시키고, 100ml 플라스크에 첨가하였다. 10ml 메탄올 중의 4-메틸벤질아민(1.21g, 10mmol)을 첨가하였다. 아세트산(~1.5ml)을 pH~5가 될 때까지 첨가하였다. NaCNBH3(1.26g, 20mmol)을 천천히 첨가하였다. 20시간의 자기 교반 후에, 메탄올을 회전증발기(40℃) 상에서 부분적으로 제거하였다. 디클로로메탄, 물 및 2M NaOH를 pH~10이 될 때까지 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 회수된 유기상을 간수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 회전증발기(40℃) 상에서 농축시켜 2.06g(93%)47AKU-5를 수득하였다. TLC(디클로로메탄 중의 20% 메탄올): Rf=0.3. HPLC-MS(방법 A): M+=219.1 (UV/MS(%)=89/98).
2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(47AKU-8)
47AKU-5(437mg, 2.0mmol)을 50ml 플라스크내에서 10ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(280㎕, 2.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 얼음욕 상에서 0℃로 냉각시키고, 10분 동안 교반하였다. 4-클로로페닐아세틸 클로라이드(380mg, 2.0mmol)을 10ml 디클로로메탄 중에 용해시키고, 냉각된 혼합물에 첨가하였다. 2시간의 실온에서의 교반 후에, 추가로 디클로로메탄(10ml) 및 물(20ml)을 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 회수된 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 회전증발기(40℃) 상에서 농축시켜 755mg 무정제 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 485mg(65%) 생성물을 수득하였다. 추가로 이온 교환 크로마토그래피(메탄올 중의 10% 수성 NH4OH (25%)로 세척)로 정제하여 239mg (32%)47AKU-8을 수득하였다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄 중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(방법 A): M+=371.1 (UV/MS(%)=99/99).
실시예 104 - 2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-11)
47AKU-6(358mg, 1.0mmol)을 20ml 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(1.4ml, 10mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 시클로펜틸브로마이트(540㎕, 5.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 20시간 후에, 혼합물을 추가로 24시간 동안 50℃까지 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(25ml) 및 에틸아세테이트(25ml)를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 회수된 유기상을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 회전증발기(45℃)상에서 농축하여 426mg 미정제 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올) 및 이온 교환 크로마토그래피(메탄올 중의 10% 수성 NH4OH (25%)로 세척)로 정제하여 76mg (18%)47AKU-11을 수득하였다. TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.5. HPLC-MS(방법 A): M+=425.1 (UV/MS(%)=100/97).
실시예 105 - 2-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-14)
47AKU-5(218mg, 1.0mmol)을 50ml 플라스크내에서 3ml 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 4-플루오로페닐아세틸 클로라이드(150㎕, 1.1ml)를 첨가하였다. 4시간의 실온에서의 교반 후에, 혼합물을 회전증발기(40℃) 상에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 243mg(68%)47AKU-14를 수득하였다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄 중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.5. HPLC-MS(방법 A): M+=355.1 (UV/MS(%)=100/100).
실시예 106 - 2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-(2-히드록시에틸)-피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-18)
47AKU-6-2(358mg, 1.0mmol)을 50ml 플라스크내에서 10ml 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 트리에틸아민(1.4ml, 10mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다.
2-브로모에탄올(215㎕, 3.0mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고, 밤새 교반하였다. 냉각 후에, 에틸아세테이트(25ml) 및 물(25ml)을 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 회수된 유기상을 간수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 회전증발기(40℃) 상에서 농축하여 406mg 미정제 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 253mg(63%)47AKU-18를 수득하였다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄 중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(방법 A): M+=401.1 (UV/MS(%)=100/100).
실시예 107 - 2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-19)
1-시클로부틸-4-피페리돈(47AKU-15)
부분적으로 용해된 4가 염(1.23g, 3.7mmol)(47AKU-47의 합성에 개시된 절차에 따라 제조됨)을 에탄올 중의 시클로부틸아민(178mg, 2.5mmol) 및 탄산칼륨(48mg, 0.34mmol)의 환류 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후에, 물(10ml) 및 (디클로로메탄(25ml)을 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 회수된 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 회전증발기(40℃)에서 농축시켜 419mg 미정제47AKU-15을 수득하였다. TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(방법 A): M+=154.1 (MS(%)=75).
4-(4-메틸벤질아미노)-1-시클로부틸-피페리딘(47AKU-16)
4-메틸벤질아민 (215mg, 1.8mmol)을 5ml 메탄올 중에 용해시키고 50ml 플라스크 내에 위치시켰다. 5ml 메탄올 중의47AKU-15(270mg, 1.8mmol)을 첨가하였다. 아세트산(0.3ml)을 pH~5가 될 때까지 첨가하였다. MaCNBH3(226mg, 3.6mmol)을 천천히 첨가하였다. 기체 방출을 관찰하였다. 24시간의 자기 교반 후에, 디클로로메탄, 2M NaOH 및 물을 pH~10이 될 때까지 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 회수된 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 회전증발기(40℃)에서 농축시켜 419mg 미정제47AKU-16을 수득하였다. TLC(디클로로메탄중의 10% 메탄올): Rf=0.3. HPLC-MS(방법 A): M+=259.1 (UV/MS(%)=44/87).
2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)-아세트아미드(47AKU-19)
47AKU-16(209mg, 0.8mmol)을 50ml 플라스크내에 위치시키고, 5ml 디클로로메탄을 첨가하였다. 5ml 디클로로메탄 중의 4-클로로페닐아세틸 클로라이드(171mg, 0.9mmol)을 첨가하였다. 5시간의 자기 교반후에, 반응 혼합물을 회전증발기(40℃) 상에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 정제하여 101mg(31%) 생성물을 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피(메탄올 중의 10% 수성 NH4OH(25%)로 세척)로 추가로 정제하여 55mg(17%)47AKU-19를 수득하였다. 옥산산염을 디클로로메탄/헵탄 중의 옥산산(1.1 eq.)으로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.6. HPLC-MS(방법 B): M+=411.2 (UV/MS(%)=91/86).
실시예 108 - 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-20)
47AKU-16(209mg, 0.8mmol)을 50ml 플라스크내에 위치시키고, 5ml 디클로로메탄을 첨가하였다. 5ml 디클로로메탄 중의 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(167mg, 0.9mmol)를 첨가하였다. 5시간의 자기 교반 후에, 반응 혼합물을 회전증발기(40℃) 상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)로 정제하여 72mg(22%) 생성물을 수득하였다. 이온 교환 크로마토그래피(메탄올 중의 10% 수성 NH4OH(25%)로 세척)로 추가로 정제하여 67mg(20%)47AKU-20를 수득하였다. 옥산산염을 디클로로메탄/헵탄 중의 옥산산(1.1 eq.)으로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.6. HPLC-MS(방법 B): M+=407.3 (UV/MS(%)=93/77).
실시예 109 - (47AKU-21)-2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(트로핀-4-일)아세트아미드 (47AKU-21)
4-(4-메틸벤질아미노)-트로판(47AKU-17)
4-메틸벤질아민(607mg, 5.0mmol)을 10ml 메탄올 중에 용해시키고, 100ml 플라스크내에 위치시켰다. 10ml 메탄올 중의 트로피온(697mg, 5.0mmol)을 첨가하였다. 아세트산(0.75ml)을 pH~5가 될 때까지 첨가하였다. NaCNBH3(628mg, 10mmol)를 천천히 첨가하였다. 기체 방출을 관찰하였다. 20시간의 자기 교반 후에, 디클로로메탄, 2M NaOH 및 물을 pH~10이 될 때까지 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 회수된 유기상을 MgSO4상에서 건조시켰다. 회전증발기(40℃) 상에서 농축하여 1.14g 미정제47AKU-17을 수득하였다. TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(방법 A): M+=245.2 (UV/MS(%)=65/96).
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(트로핀-4-일)아세트아미드(47AKU-21)
47AKU-17(244mg, 1.0mmol)을 50ml 플라스크내에 위치시키고, 5ml 디클로로메탄을 첨가하였다. 10ml 디클로로메탄 중의 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(203mg, 1.1mmol)를 첨가하였다. 3시간의 자기 교반 후에, 반응 혼합물을 회전증발기(40℃) 상에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 이온 교환 크로마토그래피(메탄올 중의 10% 수성 NH4OH로 세척) 및 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 202mg(51%)47AKU-21을 수득하였다. 옥살산염을 디클로로메탄/헵탄 중의 옥살산(1.1 eq.)으로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(방법 B): M+=393.3 (UV/MS(%)=94/92).
실시예 110 - N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-벤질카바미드 (47AKU-22)
47AKU-5(219mg, 1.0mmol)를 5ml 디클로로메탄에 용해시키고 50ml 플라스크에 넣었다. 5ml 디클로로메탄중의 벤질이소시아네이트(160mg, 1.2mmol)를 첨가하였다. 16시간 자석 교반후에, 반응 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 236mg(67%)47AKU-22를 수득하였다. 옥살레이트염을 디클로로메탄/헵탄중의 옥살산(1.1eq.)으로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.5. HPLC-MS(방법 B): M+=352.3 (UV/MS(%)=100/100).
실시예 111 - N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페닐카바미드 (47AKU-24)
47AKU-5(219mg, 1.0mmol)를 5ml 디클로로메탄에 용해시키고 50ml 플라스크에 넣었다. 5ml 디클로로메탄중의 벤질이소시아네이트(143mg, 1.2mmol)를 첨가하였다. 4시간 자석 교반후에, 반응 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 181mg(54%)47AKU-24를 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올):Rf=0.4. HPLC-MS(방법 A): M+=338.3 (UV/MS(%)=100/100).
실시예 112 - N-페네틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페닐카바미드 (47AKU-25)
4-(2-페닐에틸)아미노-1-메틸피페리딘(110mg, 0.5mmol)를 5ml 디클로로메탄에 용해시키고 50ml 플라스크에 넣었다. 5ml 디클로로메탄중의 벤질이소시아네이트(80mg, 0.6mmol)를 첨가하였다. 20시간 자석 교반후에, 반응 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 164mg(84%)47AKU-25를 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(방법 A): M+=352.3 (UV/MS(%)=100/100).
실시예 113 - 2-페닐-N-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-26a)
50ELH-18(118mg, 0.5mmol)를 50ml 플라스크에서 5ml 디클로로메탄에 용해시켰다.
4-플루오로페닐아세틸 클로라이드(104mg, 0.6mmol)를 첨가하였다. 20시간 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 87mg(49%)47AKU-26a를 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. HPLC-MS(방법 A): M+=353.1 (UV/MS(%)=96/88).
실시예 114 - 2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-26b)
50ELH-18(118mg, 0.5mmol)를 50ml 플라스크에서 5ml 디클로로메탄에 용해시켰다.
4-트리플루오로메틸페닐아세틸 클로라이드(134mg, 0.6mmol)를 첨가하였다. 20시간 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 81mg(39%)47AKU-26b를 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. HPLC-MS(방법 A): M+=421.1 (UV/MS(%)=90/100).
실시예 115 - 2-(4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-26c)
50ELH-18(118mg, 0.5mmol)를 50ml 플라스크에서 5ml 디클로로메탄에 용해시켰다.
4-플루오로페닐아세틸 클로라이드(104mg, 0.6mmol)를 첨가하였다. 20시간 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 68mg(37%)47AKU-26c를 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. HPLC-MS(방법 A): M+=371.1 (UV/MS(%)=100/97).
실시예 116 - 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-26d)
50ELH-18(118mg, 0.5mmol)를 50ml 플라스크에서 5ml 디클로로메탄에 용해시켰다.
4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(111mg, 0.6mmol)를 첨가하였다. 20시간 실온에서 교반한 후에, 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 77mg(40%)47AKU-26d를 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. HPLC-MS(방법 A): M+=383.1 (UV/MS(%)=100/100).
실시예 117 - 2-(4-메틸페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-28)
4-(4-클로로벤질아미노)-1-메틸-피페리딘(47AKU-27)
1-메틸-4-피페리돈(566mg, 5.0mmol)을 10ml 메탄올에 용해시키고 100ml 플라스크에 넣었다. 4-클로로벤질아민(708mg, 5.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 아세트산(∼0.75ml)을 pH ∼5까지 첨가하였다. NaCNBH3(628mg, 10mmol)을 서서히 첨가하였다. 기체 방출이 관찰되었다. 16시간 동안 자석 교반 후에, 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 메탄올을 부분적으로 제거하였다. 디클로로메탄, 2M NaOH, 및 물을 pH ∼10까지 첨가하였다. 상을 분리한 다음 수성상을 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조하였다. 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하여 1.14g의 미정제47AKU-27을 수득하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.3. HPLC-MS(방법 A): M+=239.1 (MS(%)=96).
2-(4-메틸페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드(47AKU-28)
p-톨릴아세트산(1.50g)을 10ml 티오닐 클로라이드에 용해시키고 50ml 플라스크에 넣었다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 후, 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축시켰다.
5ml 디클로로메탄중의 p-톨릴아세트산(202mg, 1.2mmol)을 5ml 디클로로메탄중의47AKU-27(239mg, 1.0mmol)에 첨가하였다. 4시간 자석 교반 후에, 반응 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 104mg(28%)47AKU-28를수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.5. HPLC-MS(방법 A): M+=371.1 (UV/MS(%)=100/90).
실시예 118 - 2-(4-히드록시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-29)
42ELH-77(41mg, 0.1mmol)을 1ml 건조 디클로로메탄에 용해시키고 오븐 건조한 10ml 플라스크에 넣었다. 혼합물을 건조 얼음/이소프로판올 배쓰상에서 -78℃로 냉각시켰다. 보론트리브로마이드(디클로로메탄중의 1.0M, 150㎕, 0.15mmol)을 -78℃에서 서서히 첨가하였다. 얼음 배쓰를 치우고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 물(3ml) 및 NaCl 포화 수용액을 첨가하고 수성상을 디클로로메탄, 에틸아세테이트 및 n-부탄올로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-20% 메탄올)로 정제하여 22mg(63%)47AKU-29를 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.3. HPLC-MS(방법 A): M+=353.2(UV/MS(%)=100/100).
실시예 119 - N-페네틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페닐카바미드 (47AKU-30)
4-(2-페닐에틸)아미노-1-메틸피페리딘(110mg, 0.5mmol)를 5ml 디클로로메탄에 용해시키고 50ml 플라스크에 넣었다. 5ml 디클로로메탄중의 페닐이소시아네이트(71mg, 0.6mmol)를 첨가하였다. 16시간 자석 교반후에, 반응 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 131mg(78%)47AKU-30를 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(방법 A): M+=338.1 (UV/MS(%)=99/100).
실시예 120 - N-(3-페닐프로필)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-벤질카바미드 (47AKU-31)
4-(3-페닐프로필)아미노-1-메틸피페리딘(160mg, 0.7mmol)를 5ml 디클로로메탄에 용해시키고 50ml 플라스크에 넣었다. 5ml 디클로로메탄중의 벤질이소시아네이트(107mg, 0.8mmol)를 첨가하였다. 2시간 자석 교반후에, 반응 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 156mg(61%)47AKU-31를 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.3. HPLC-MS(방법 A): M+=366.1 (UV/MS(%)=100/100).
실시예 121 - N-(3-페닐프로필)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페닐카바미드 (47AKU-32)
4-(3-페닐프로필)아미노-1-메틸피페리딘(160mg, 0.7mmol)를 5ml 디클로로메탄에 용해시키고 50ml 플라스크에 넣었다. 5ml 디클로로메탄중의 페닐이소시아네이트(95mg, 0.8mmol)를 첨가하였다. 20시간 자석 교반후에, 반응 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 106mg(43%)47AKU-32를 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다.TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.3. HPLC-MS(방법 A): M+=352.1 (UV/MS(%)=100/100).
실시예 122 - 2-(4-메톡시페닐)-2,2-에틸렌-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (47AKU-33)
1-(4-메톡시페닐)-1-시클로프로판 카복실산(230mg, 0.5mmol)를 2ml 티오닐 클로라이드에 용해시키고 50ml 플라스크에 넣었다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 후, 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 5ml 디클로로메탄중의 산 클로라이드(250mg, 1.2mmol)를 5ml 디클로로메탄중의47AKU-5(220mg, 1.0mmol)에 첨가하였다. 2시간 자석 교반후에, 반응 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 2회 정제하여 201mg(51%)47AKU-33을 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.6. HPLC-MS(방법 A): M+=393.2(UV/MS(%)=95/88).
실시예 123 - 2-(4-메톡시페닐)-N-(1-페닐에틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-37)
4-알파-메틸벤질아미노-1-메틸-피페리딘(47AKU-36)
DL-페닐에틸아민(606mg, 5.0mmol)을 10ml 메탄올에 용해시키고 10ml 메탄올중의 1-메틸-4-피페리돈(566mg, 5.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 아세트산(∼0.75ml)을 pH ∼5까지 첨가하였다. NaCNBH3(628g, 10mmol)을 서서히 첨가하였다. 기체 방출이 관찰되었다. 20시간 동안 자석 교반 후에, 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 메탄올을 부분적으로 제거하였다. 에틸아세테이트, 2M NaOH, 및 물을 pH ∼10까지 첨가하였다. 상을 분리한 다음 수성상을 에틸아세테이트 및 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조하였다. 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하여 838mg의 미정제47AKU-36을 수득하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.3. HPLC-MS(방법 A): M+=219.1 (UV/MS(%)=100/94).
2-(4-메톡시페닐)-N-알파-메틸벤질-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(47AKU-37)
47AKU-36(218mg, 1.0mmol)를 10ml 디클로로메탄에 용해시키고 50ml 플라스크에 넣었다. 10ml 디클로로메탄중의 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(185mg, 1.2mmol)를 첨가하였다. 16시간 자석 교반 후에, 반응 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 256mg(70%)47AKU-37를 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.5. HPLC-MS(방법 A): M+=367.3 (UV/MS(%)=100/99).
실시예 124 - 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(3-트로펜-4-일)-아세트아미드 (47AKU-39)
4-메틸벤질아미노-트로판(47AKU-38)
4-메틸벤질아민(1.21g, 10mmol) 및 트로피논(1.39g, 10mmol)을 100ml 플라스크에 넣고 50ml 톨루엔에 용해시켰다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시키고 딘/스타크(Dean/Stark) 물-분리기를 이용하여 물을 제거하였다. 미정제 생성물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하여47AKU-38을 수득하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.3.
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(3-트로펜-4-일)아세트아미드(47AKU-39)
47AKU-38(242mg, 1.0mmol)를 5ml 디클로로메탄에 용해시키고 50ml 플라스크에 넣었다. 10ml 디클로로메탄중의 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(185mg, 1.2mmol)를 첨가하였다. 16시간 자석 교반 후에, 반응 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 69mg(18%)47AKU-39를 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS(방법 A): M+=391.2 (UV/MS(%)=91/86).
실시예 125 - 2-페닐-2-에틸-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (47AKU-40)
2-페닐부티르산(197mg, 1.2mmol)를 2ml 티오닐 클로라이드에 용해시키고 50ml 플라스크에 넣었다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 후 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 5ml 디클로로메탄중의 산 클로라이드(1.2mmol)를 5ml 디클로로메탄중의 47AKU-5(158mg, 0.72mmol)에 첨가하였다. 20시간 자석 교반 후에, 반응 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 196mg(74%)47AKU-40을 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.5. HPLC-MS(방법 A): M+=365.4 (UV/MS(%)=99/100).
실시예 126 - 2-(4-메톡시페닐)-N-(1-인다닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드 (47AKU-43)
4-(1-인단아미노)-1-메틸-피페리딘(47AKU-42)
1-아미노인단(666mg, 5.0mmol)을 10ml 메탄올에 용해시키고 100ml 플라스크에 넣었다. 10ml 메탄올중의 1-메틸-4-피페리돈(566mg, 5.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 아세트산(∼0.75ml)을 pH ∼5까지 첨가하였다. NaCNBH3(628g,10mmol)을 서서히 첨가하였다. 기체 방출이 관찰되었다. 16시간 동안 자석 교반 후에, 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 메탄올을 부분적으로 제거하였다. 디클로로메탄, 2M NaOH, 및 물을 pH ∼10까지 첨가하였다. 상을 분리한 다음 수성상을 에틸아세테이트 및 디클로로메탄으로 재추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조하였다. 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하여 1.06g의47AKU-42를 수득하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.3. HPLC-MS(방법 A): M+=231.1 (UV/MS(%)=72/91).
2-(4-메톡시페닐)-N-(1-인다닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드(47AKU-43)
47AKU-42(230mg, 1.0mmol)를 10ml 디클로로메탄에 용해시키고 50ml 플라스크에 넣었다. 10ml 디클로로메탄중의 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드(185mg, 1.2mmol)를 첨가하였다. 16시간 자석 교반후에, 반응 혼합물을 로타베이퍼(Rotavapor)(40℃)상에서 농축하였다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 194mg(51%)47AKU-43을 수득하였다. HCl염을 디클로로메탄/헵탄중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조하였다. TLC(디클로로메탄중 10% 메탄올): Rf=0.5. HPLC-MS(방법 A): M+=379.2 (UV/MS(%)=94/90).
실시예 127 - (47AKU-44)N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-'N'-(4-메톡시벤질)-카르복사미드 (47AKU-44)
47AKU-5(219 mg, 1.0 mmol)을 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시키고 50 ml 플라스크에 두었다. 디클로로메탄 10 ml 중의 4-메톡시벤질이소시아네이트 (196 mg, 1.2 mmol)을 가했다. 16시간동안 자기 교반시킨 후, 반응 혼합물을 로타베이퍼 (Rotavapor) (40 ℃) 상에 농축시켰다. 미정제의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 47AKU-44 192 mg (50%)를 수득하였다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄 중의 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조했다. TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.3. HPLC-MS (방법 A): M+=382.3 (UV/MS(%)=100/94).
실시예 128 - 2-(3,4-디메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (47AKU-45)
3,4-디메톡시페닐부티르산 (235 mg, 1.2 mmol)을 티오닐클로라이드 2 ml 중에 용해시키고 50 ml 플라스크에 두었다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 로타베이퍼 (50℃)중에 농축시켰다. 디클로로메탄 5 ml 중 산염화물 (1.2 mmol)에 디클로로메탄 10 ml 중의47AKU-5(219 mg, 1.0 mmol)을 가했다. 16시간 동안 자기 교반시킨 후, 반응 혼합물을 로타베이퍼 (40℃)상에서 농축시켰다. 미정제의생성물을 플래시 클로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여47AKU-45129 mg (33%)를 수득했다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄중의 2 M HCl/디에틸에테르로부터 제조했다. TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS (방법 A): M+=397.4 (UV/MS(%)=98/89).
실시예 129 - 2- (3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (47AKU-46)
3,4-메틸렌디옥시페닐아세트산 (216 mg, 1.2 mmol)을 티오닐클로라이드 2 ml 중에 용해시키고 50 ml 플라스크에 두었다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 로타베이퍼 (50℃) 중에 농축시켰다. 디클로로메탄 5 ml 중 산염화물 (1.2 mmol)에 디클로로메탄 10 ml 중의 47AKU-5 (219 mg, 1.0 mmol)을 가했다. 2시간 동안 자기 교반시킨 후, 반응 혼합물을 로타베이퍼 (40℃)상에서 농축시켰다. 미정제의 생성물을 플래시 클로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 생성물 188 mg (49%)를 수득했다. 이온교환크로마토그래피 (메탄올중의 NH4OH (25%) 10% 수용액으로 세척)를 사용하여 추가로 정제하여47AKU-46149 mg (39%)를 수득했다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄중의 2 M HCl/디에틸에테르로부터 제조했다. TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS (방법 A): M+=381.2 (UV/MS(%)=96/95).
실시예 130 - 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-t-부틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (47AKU-49)
1-t-부틸-4-피페리돈(47AKU-47)
1-벤질-4-피페리돈 (1.89 mg, 10 mmol)을 아세톤 15 ml 중에 용해시켰다. 키고 50 ml 플라스크에 두었다. 메틸요오드화물 (0.90 ml, 15 mmol)을 5분 동안 천천히 가했다. 1시간 동안 자기 교반시킨 후에, 디에틸에테르 20 ml를 가했다. 미정제의 생성물을 여과하여 수집하고 아세톤/디에틸에테르로 세척했다. 진공하에 흰색 경정을 건조시켜 4차 염 806 mg을 수득했다. TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.7. 물 5 ml중에 일부 용해된 염을 에탄올 3 ml중의 t-부틸아민 (120 mg, 1.6 mmol) 및 포타슘카르보네이트 (32 mg, 0.22 mmol)의 50℃ 고온 혼합물에가했다. 생성된 혼합물을 교반하고 1시간 동안 가열 (80℃ 이하) 환류시켰다. 냉각수 (20 ml)를 가한 후, 디클로로메탄 (20 ml)을 가했다. 상을 분리하고 수용성 상을 디클로로메탄 및 에틸아세테이트를 사용하여 재추출했다. 결합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 로타베이퍼로 농축하여47AKU-47496 mg을 수득했다. TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.3.
미정제의 생성물은 25% (1H-NMR) 이하의 출발물질 (1-벤질-4-피페리돈)을 함유했다.
4-(4-메틸벤질아미노)-1-t-부틸-피페리딘 (47AKU-48)
4-메틸벤질아민 (268 mg, 2.2 mmol)을 메탄올 5 ml중에 용해시키고 3,4-메틸렌디옥시페닐아세트산 (216 mg, 1.2 mmol)을 티오닐클로라이드 2 ml 중에 용해시키고 50 ml 플라스크에 두었다. 메탄올 5 ml중의47AKU-47(305 mg, 2.0 ml)를 가했다. 아세트산 (0.3 ml)를 pH5에 이르기까지 가했다. NaCNBH3 (250 mg, 4.0 mmol)을 천천히 가했다. 기체 생성이 관찰되었다. 4시간 동안 자기 교반시킨 후, 디클로로메탄, 2M NaOH 및 물을 pH10에 이를때까지 가했다. 상을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄 및 에틸아세테이트를 사용하여 재추출했다. 결합된 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 로타베이퍼로 농축하여 미정제의47AKU-48556 mg을 수득했다. TLC (디클로로메탄 중의 20% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS (방법 A): M+=261.2 (MS(%)=57).
2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-t-부틸피페리딘-4-일)-아세트아미드
(47AKU-49)
47AKU-48(556 mg, 2.1 mmol)을 50 ml 플라스크에 두고, 디클로로메탄 5 ml를 가했다. 10 ml 디클로로메탄 중의 4-메톡시페닐아세틸 클로라이드 (739 mg, 4.0 mmol)을 가했다. 4시간 동안 자기 교반시킨 후, 로타베이퍼 (40℃)상에서 농축시켰다. 미정제의 생성물을 플래시크로마토그래피 (디클로로메탄중 0-10% 메탄올)로 정제하여 생성물 124 mg (15%)을 수득했다. 이온교환크로마토그래피 [메탄올중 NH4OH (25%) 10% aq.로 세척]를 사용하여 추가로 정제하여47AKU-4991 mg (11%)을 수득했다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄중 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조했다. TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.5. HPLC-MS (방법 A): M+=409.4 (UV/MS(%)=100/90).
실시예 131 -N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페닐에틸-카르바미드 (58AKU-1)
47AKU-5-2(219 mg, 1.0 mmol)을 디클로로메탄 5 ml에 용해시키고 50 ml 플라스크에 두었다. 6시간 동안 자기 교반시킨 후, 로타베이퍼 (40℃)상에서 농축시켰다. 미정제의 생성물을 플래시크로마토그래피 (디클로로메탄중 0-15% 메탄올)로 정제하여58AKU-1134 mg (37%)을 수득했다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄중 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조했다. TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.5.HPLC-MS (방법 A): M+=366.3 (UV/MS(%)=99/96).
실시예 132 -N-페닐에틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-펜에틸카르바미드 (58AKU-2)
4-(2-페닐에틸)아미노-1-메틸피페리딘 (131 mg, 0.6 mmol)을 디클로로메탄 5 ml에 용해시키고 50 ml 플라스크에 두었다. 5 ml 디클로로메탄중 6시간 동안 자기 교반시킨 후, 로타베이퍼 (40℃)상에서 농축시켰다. 미정제의 생성물을 플래시크로마토그래피 (디클로로메탄중 0-10% 메탄올)로 정제하여58AKU-1198 mg (90%)을 수득했다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄중 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조했다. TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.3. HPLC-MS (방법 A): M+=366.3 (UV/MS(%)=100/100).
실시예 133 -N-(4-메틸벤질)-N-(1-t-부틸피페리딘-4-일)-N'-(4-메톡시벤질)카르바미드 (58AKU-3)
47AKU-5-2(404 mg, 1.6 mmol)을 디클로로메탄 5 ml에 용해시키고 50 ml 플라스크에 두었다. 5 ml 디클로로메탄중 4-메톡시벤질이소시아네이트 (326 mg, 2.0 mmol)을 가했다. 20 시간동안 자기 교반시킨 후, 로타베이퍼 (45℃)상에서 농축시켰다. 미정제의 생성물을 플래시크로마토그래피 (디클로로메탄중 0-20% 메탄올 및 에틸아세테이트중 0-30% 메탄올)로 정제하여58AKU-3155 mg (23%)을 수득했다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄중 2M HCl/디에틸에테르로부터 제조했다. TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.3. HPLC-MS (방법 A): M+=424.2 (UV/MS(%)=92/83).
실시예 134 - 2-(4-에톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (58AKU-4)
4-에톡시페닐아세트산 (270 mg, 1.5 mmol)을 티오닐클로라이드 2 ml 중에 용해시키고 50 ml 플라스크에 두었다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 로타베이퍼 (45℃) 중에 농축시켰다. 디클로로메탄 5 ml 중 산염화물 (1.5 mmol)에 디클로로메탄 5 ml 중의47AKU-5-2(262 mg, 1.2 mmol)을 가했다. 20시간 동안 자기 교반시킨 후, 반응 혼합물을 로타베이퍼 (40℃)상에서 농축시켰다. 미정제의 생성물을 플래시 클로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여58AKU-4272 mg (60%)를 수득했다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄중의 2 M HCl/디에틸에테르로부터 제조했다. TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.4. HPLC-MS (방법 A): M+=381.2 (UV/MS(%)=98/91).
실시예 135 - 2-(4-부톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (58AKU-5)
4-부톡시페닐아세트산 (317 mg, 1.5 mmol)을 티오닐클로라이드 2 ml 중에 용해시키고 50 ml 플라스크에 두었다. 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 로타베이퍼 (45℃) 중에 농축시켰다. 디클로로메탄 5 ml 중 산염화물 (1.5 mmol)에 디클로로메탄 5 ml 중의47AKU-5-2(262 mg, 1.2 mmol)을 가했다. 20시간 동안 자기 교반시킨 후, 반응 혼합물을 로타베이퍼 (40℃)상에서 농축시켰다. 미정제의 생성물을 플래시 클로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여 58AKU-5 230 mg (47%)를 수득했다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄중의 2 M HCl/디에틸에테르로부터 제조했다. TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.5. HPLC-MS (방법 A): M+=381.2 (UV/MS(%)=98/93).
실시예 136 - 2-(4-i-프로폭시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 (58AKU-6)
47AKU-29-2(245 mg, 0.7 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ml 중에 용해시키고 50 ml 플라스크에 두었다. KOH (196 mg, 3.5 mmol) 및 이소프로필브로마이드 (200 ㎕, 2.2 mmol)을 가했다. 혼합물을 50℃로 가열하고 24시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시킨 후, 물 및 에틸아세테이트를 가했다. 결합된 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 로타베이퍼 (40℃) 중에 농축시켜 생성물 188 mg을 수득했다. 미정제의 생성물을 플래시 클로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)로 정제하여58AKU-6136 mg (49%)를 수득했다. HCl-염을 디클로로메탄/헵탄중의 2 M HCl/디에틸에테르로부터 제조했다. TLC (디클로로메탄 중의 10% 메탄올): Rf=0.3. HPLC-MS (방법 B): M+=395 (UV/MS(%)=95/91).
실시예 137 - 수용체 선택 및 증폭 (R-SAT) 검정
기능적 수용체 검정, 수용체 선택 및 증폭 기술 (R-SAT)을 (미국 특허 제 5,707798호에 기술된 것을 다소 변형하여) 5-HT2A 수용체에서 화합물의 효능을 스크리닝 하기 위해 사용했다. 요약하면, NIH3T3 세포를 96웰 조직배양 플레이트에서 70-80% 콘플루언스에 이를 때까지 성장시켰다. 세포를 수퍼펙트 (Qiagen Inc.)를 제조자의 프로토콜에 따라 사용하여 플라스미드 DNAs로 12-16 시간 동안 트랜스펙션 시켰다. R-SAT's는 수용체 50 ng/well 및 베타-갈락토시다제 플라스미드 DNA 20 ng/well를 사용하여 일상적으로 수행했다. 사용된 모든 수용체 및 G-단백질 구조물은 미국특허 제 5,707,798호에 기술된 pSI 포유동물 발현 벡터 (Promega Inc)내에 존재했다. 5HT2A 수용체 유전자를, 뇌 cDNA로부터 공개된 서열에 기초한 올리고데옥시누클레오티드를 사용하여 PCR에 의해 증폭시켰다 (참고문헌: Saltzman et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 181:1469-78 (1991)). 대규모 트랜스펙션, 세포를 12-16 시간 동안 트랜스펙션시킨 후, 트립신화시키고 DMSO에서 동결시켰다. 동결된 세포를 후에 해동시키고, 약물을 함유하는 96웰의 웰당 10,000-40,000 세포로 플레이팅시켰다. 두 방법 모두를 사용하여, 세포를 5% 주변 CO2와 함께 함습대기중에서 5일간 배양했다. 다음 배지를 플레이트로부터 제거하고 마아커 유전자 활성을 베타-갈락토시다제 기질 ONPG (5% NP-40을 지닌 PBS 중)을 가하여 측정했다. 생성된 발색 반응 세포를 분광광도계 플레이트 리이더 (Titertek, Inc)중 420nM에서 측정했다. 모든 데이터를 컴퓨터 프로그램 XLFit (IDBSm)을 사용하여 분석했다. 효능은 대조 화합물 [5HT2A의 경우 리탄세린 (retanserin)]과 비교한 최대 억제 퍼센트로 나타냈다. pIC50은 log(IC50)의 음의 값이며, 여기서 IC50은 50% 최대 억제율을 나타내는 몰농도이다. 본 발명의 수개의 화합물에서 수득한 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
실시예 138 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드에 대한 선택성 프로파일
R-SAT 검정 (상기 실시예 137에서 기술)을 사용하여 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아민 히드로클로라이드의선택성을 조사했다. 다양한 수용체에 대한 이 화합물의 폭넓은 프로파일링으로부터의 결과를 하기 표 4에 기록하였다. NR은 반응이 없음, 즉 조사된 화합물이 연구된 수용체에서 아무런 반응을 보이지 않음을 의미한다.
실시예 139 2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드(AC-90,179)의 생체내 약리학
방법
동물 및 장치
수컷의 비스위스 알비노(Non-Swiss Albino) 마우스 및 수컷의 스프라그-돌리 래트(Harlan Sprague-Dawley)를 온도 및 습도가 조절되고 물 및 먹이(Harlan Teklad)가 자유롭게 입수가능한 방에 넣었다(4 마우스/우리; 2 래트/우리). 마우스는 12시간 명:암 주기로 유지시키고, 래트는 12시간 역 명:암 주기로 유지시켰다. 마우스의 운동 및 관찰 실험을 위해, 플라스틱 20x20x30cm 활동 우리에 광전지 빔을 장착하였다(AccuScan Instruments). 스타틀(startle) 챔버(San Diego Instruments)를 래트 실험에 사용하였다(스타틀 장치 및 방법에 관한 상세한 내용은 Mansbach et al., (1988) Psychophamacology 94:507-14 참조).
절차
헤드 연축 관찰
마우스를 2.5mg/kg의 DOI로 복강내 처리하였다. 5분 후에, 마우스를 AC-90179로 피하 처리하고 활동 우리에 넣었다. 10분 후에, 마우스를 반복 샘플링 기술을 사용하여 관찰하였다. 각각의 마우스를 10초 동안 관찰하고, 헤드 연축(head twitch) 행동의 존재(1) 또는 부재(0)에 대해 평가하였는데, 15분내에 총 6회의 관찰에서 총 헤드 연축 스코어는 0 내지 6이었다. 각각의 투여량 조합을 독립된 동물 그룹(n=8)에서 시험하고 실험자는 약물 조건에 대해 모르게 했다. 헤드 연축 스코어를 평균낸 다음, 변이 분석(ANOVA) 및 포스트-호크(post-hoc) 던넷(Dunnett)t-시험 비교를 수행하였다.
운동 활성
활동항진 실험을 위해, 마우스를 0.3.mg/kg의 디조실핀 또는 3.0mg/kg의 d-암페타민으로 세션 15분전에 복강내 처리하였다. 전처리 5분 후에, 마우스를 AC-90179로 피하 처리하고 활동 우리에 넣었다. 자발적 활성을 위해서, AC-90179만을 단독 투여하였다. 운동 데이터를 불이 켜진 방에서 습관작용(habituation)없이 15분의 세션동안 수집하였다. 각각의 투여량 조합을 독립된 동물 그룹(n=8)에서 시험하였다. 이동 거리(cm)를 계산하고 평균낸 다음, ANOVA 및 포스트-호크 던넷 t-시험 비교를 수행하였다.
스타틀 시험
래트를 시험하고 그룹(n=10)을 스타틀 반응성 및 프레펄스 억제(PPI; Mansbach et al., (1988) Psychopharmacology 94:507-14 참조)의 정도에 매치시켰다. 2일 후에, 시험 세션을 시작하고 일정한 배경 노이즈(65dB)로 5분의 순응 기간 후에, 60회의 청각 자극을 주어 청각 스타틀 반응을 측정하였다. 60회의 시험을 다음과 같이 구성하였다: 22회의 120dB 광대역 펄스의 40-ms 인가, 10회의 각 프레펄스 강도(68, 71, 77dB) 100ms의 20-ms 인가 후의 120dB 광대역 펄스의 40 ms 인가, 및 어떠한 자극도 래트의 전반적인 운동 활성화를 평가하기 위하여 가해지지 않는 8회의 NOSTIM 시험. 시험 30분 전에, 래트를 멸균수(피하), 리스페리돈(1.0mg/kg, 복강내) 또는 AC-90179(피하)로 처리하였다. 5분 후에, 래트에 DOI(0.5mg/kg, 피하) 또는 0.9% 식염수(피하)를 투여하였다. 1주일 후에, 래트에 동일한 전처리 약물 또는 부형제를 처리하고, 그들이 지난주에 받았던 것과 반대되는 처리를 받도록 하였다. 세가지 프레펄스 강도에 대해 스타틀 크기 및 PPI 백분율을 참고문헌[Bakashi, et al., (1994) J. Pharmacol. Exp. Ther. 271:787-94)에 기재된 바대로 계산하고 ANOVA를 반복 측정으로 수행하였다.
결과
신규한 항정신병약으로서 선택적인 5-HT2A 수용체 인버스 아고니스트의 임상적 유용성을 더욱 특성화하기 위하여, AC-90179를 헤드 연축, 운동 및 프레펄스 억제 행동 모델에서 시험하였다. DOI 처리된(2.5mg/kg, 복강내, 15분) 마우스는 2.6(±0.3, S.E.M.)의 평균 헤드 연축 스코어를 나타내었다. AC-90179(0.1-30mg/kg, 피하, 10분)은 DOI 유도된 헤드 연축에서 투여량 관련 감소를 유발하였고, 최소 유효 투여량은 1mg/kg이고 더 많은 투여량은 헤드 연축 행동을 완전히 제거하였다(도 2a).
운동 실험(도 2b)에서, 마우스는 부형제 투여후에 평균 794cm(±122 S.E.M.)을 이동하였다. 디조실핀(0.3mg/kg, 복강내, 15분) 및 d-암페타민(3.0mg/kg, 복강내, 15분)은 이동 거리를 각각 평균 2625cm(±312) 및 3367cm(±532)로 증가시켰다. AC-90179(0.3-10mg/kg, 피하, 10분)는 디조실핀에 의해 유도된 활동항진을 감소시켰지만, d-암페타민에 의한 것은 감소시키지 않았다. 디조실핀에 대한 최소 유효 투여량은 1mg/kg인 반면, AC-90179는 자발적인 운동 활성을 오직 시험된 최대 투여량(30mg/kg)에서만 감소시켰다.
AC-90179 그룹으로부터의 PPI 데이터에 대한 3 식(3-way) 반복 측정 ANOVA는처리의 전체 효과[F(1,37)=27.73, p=<0.01] 및 전처리 상호작용에 의한 처리의 전체 효과[F(3,37)=8.22, p=<0.01]를 나타내었다(도 2c). DOI는 PPI를 현저하게 붕괴시키고, AC-90179는 특히 더 많은 투여량에서 이러한 붕괴를 회복시키는데 효과적이었다. AC-90179는 단독으로 PPI에 영향을 미치지 않고, PPI 백분율에 대한 전처리의 유의적인 영향이 없었다(p>0.05). 본 발명자의 실험실에서의 이전의 연구가 리스페리돈이 DOI의 PPI 붕괴적 영향을 막는데 효과적임을 제안했기 때문에, 리스페리돈을 양성 대조군으로 사용하였다. 리스페리돈 그룹으로부터의 PPI 데이터에 대한 3 식 반복 측정 ANOVA도 처리의 유의적인 효과[F(1,18)=14.08, p=<0.01] 및 전처리 상호작용에 의한 처리의 유의적인 효과[F(1,18)=24.48, p=<0.01]를 나타내었다. 에상대로, 리스페리돈도 또한 DOI 처리된 래트에서 PPI를 회복시키는데 효과적이었다. 리스페리돈도 단독으로 PPI에 영향을 미치지 않았고, 이는 전처리 효과의 결핍에 의해 입증되었다(p>0.05). 프레펄스 강도와 유의적인 상호작용이 없었기 때문에, 데이터는 그래프용으로 세가지 프레펄스 강도에 걸쳐 와해되었다.
처리 상호작용에 의한 유의적인 전처리가 있었기 때문에, 한쌍 2 식 반복 측정 ANOVA를 식염수 및 DOI 처리된 그룹에 대해 수행하였다. 부형제 처리된 래트에서, PPI에 대한 AC-90179(p>0.025) 또는 리스페리돈(p>0.025)의 영향이 없었다. DOI 처리된 그룹에서, PPI 백분율에 대한 AC-90179[F(3,37)=5.68, p<0.01] 및 리스페리돈[F(1,18)=16.73, p<0.01]의 유의적인 영향이 있었다.
AC-90179 그룹으로부터 스타틀 크기에 대한 3 식 반복 측정 ANOVA는 전처리의 유의적인 효과[F(3,37)=2.89, p=0.048] 및 처리의 유의적인효과[F(1,37)=10.27, p<0.01]를 나타내었지만, 전처리 상호작용에 의한 처리는 없었다(p>0.05; 도 1, 패널 C 삽입도). 한편, 리스페리돈은 스타틀 크기에 영향을 미치지 않았다(p>0.05).
실시예 140 추가 화합물의 생체내 약리학
DOI로 처리된 마우스에서 헤드 연축 행동에 대한 다양한 화합물의 효과를 실시예 139에 기재된 바와 같이 관찰하였다. 결과를 하기 표 5에 요약하였다.
DOI로 처리된 마우스에서 헤드 연축 행동에 대한 다양한 화합물의 효과를 실시예 139에 기재된 바와 같이 관찰하였다. 동물에 0.1-30mg/kg의 기재된 화합물을 피하주사에 의해 처리하였다. MED는 헤드 연축 스코어(상기 참조)에서 통계학적으로 유의적인 감소가 관찰된 최소 유효 투여량를 나타낸다.
MED=생체내 최소 유효 투여량
본 명세서에 기재되고 청구된 발명은 본 명세서에 개시된 구체적인 실시태양에 의해 범위가 제한되지 않으며, 이는 이러한 실시태양이 본 발명의 몇가지 면의 예시를 위한 것이기 때문이다. 모든 균등한 실시태양이 본 발명의 범위내인 것으로 의도된다. 실제로, 본 명세서에 개시되고 기재된 것 이외에 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 분명할 것이다. 그러한 변형도 또한 첨부된 특허청구범위의 범위내인 것으로 의도된다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌의 개시내용을 그대로 본 명세서에 참조로서 편입시킨다.

Claims (52)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물:
    상기 식에서,
    Z는
    이며, 여기서 R은 수소, 시클릭 또는 직쇄 또는 분지형 아시클릭 오가닐(organyl) 그룹, 저급 히드록시알킬 그룹, 저급 아미노알킬 그룹, 또는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹이고, n은 0, 1 또는 2 이고;
    X1은 메틸렌, 비닐렌, 또는 NH 또는 N(저급 알킬) 그룹이고;
    X2는 메틸렌이거나, X1이 메틸렌 또는 비닐렌인 경우 X2는 메틸렌 또는 단일결합이거나; X1이 메틸렌인 경우 X2는 O, S, NH 또는 N(저급 알킬) 또는 단일결합이고;
    Y1은 메틸렌이고, Y2는 메틸렌, 비닐렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 단일결합이거나; Y1이 단일결합이고, Y2가 비닐렌이거나; Y1이 에틸렌이고, Y2가 O, S, NH 또는 N(저급 알킬)이고;
    Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며, 단, Ar1및 Ar2는 동시에 페닐이 아니고;
    W는 산소 또는 황이다.
  2. 제 1항에 있어서, Y1이 메틸렌이고 Y2가 단일결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이거나; Y1이 에틸렌이고 Y2가 O 또는 S 이고; X1이 메틸렌이고 X2가 단일결합, 메틸렌, O 또는 S 이거나; X1이 NH 또는 N(저급 알킬)이고 X2가 메틸렌임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, Z가이고, W가 산소임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, Ar1및 Ar2가 독립적으로 일치환되거나 이치환된 페닐 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, R이 수소, 저급 알킬 그룹, 시클릭 오가닐 그룹, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹이고; n이 1이고; Y1이 메틸렌이고 Y2가 단일결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이고; X1이 메틸렌이고 X2가 단일결합이거나; X1이 NH 또는 N(저급 알킬)이고 X2가 메틸렌이고; Ar1및 Ar2는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 그룹으로 독립적으로p-치환된 페닐 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 하기 화학식(II)를 지님을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서, RN은 수소, 저급 알킬, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이고;
    ArL은 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    ArR은 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    k는 1 또는 2 이고;
    A-는 적합한 음이온이다.
  7. 제 1항에 있어서, 화합물이 하기 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물:
    N-(1-(1-메틸에틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-(2,2-디메틸에틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-펜틸피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-헥실피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-시클로헥실피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-(시클로펜틸메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-(시클로부틸메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-(3-히드록시프로필)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-N'-페닐메틸카르바미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-N'-페닐메틸카르바미드;
    N-(1-((2-브로모페닐)메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-N'-페닐메틸카르바미드;
    N-(1-((4-히드록시-3-메톡시페닐)메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-N'-페닐메틸카르바미드;
    N-(1-((5-에틸티엔-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-N'-페닐메틸카르바미드;
    N-(1-(이미다졸-2-일메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-N'-페닐메틸카르바미드;
    N-(1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-N'-페닐메틸카르바미드;
    N-(1-((4-플루오로페닐)메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-N'-페닐메틸카르바미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((1-에틸피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-프로필피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((1-부틸피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-(3,3-디메틸부틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-(시클로헥실메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-((4-메틸페닐)메틸)피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-((4-히드록시페닐)메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-((2-히드록시페닐)메틸)피페리딘-4-일)-N-((4-메틸페닐)메틸)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(3-페닐프로필)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(2-페닐에틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((2-메톡시페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((2-클로로페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((3,4-디-메톡시페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((4-플루오로페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((2,4-디-클로로페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((3-메틸페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((3-브로모페닐)메틸)-N-(피페리딘-4-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-(1-(페닐메틸)피페리딘-4-일)-N-(3-페닐-2-프로펜-1-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-페닐아세트아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-3-페닐프로피온아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-(페닐티오)아세트아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-페녹시아세트아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-(4-클로로페녹시)아세트아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-3-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-4-플루오로페닐아세트아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-2,5-디-메톡시페닐아세트아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-피페리딘-4-일)-4-클로로페닐아세트아미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(페닐메틸)피롤리딘-3-일)-N'-페닐메틸카르바미드;
    N-((4-메틸페닐)메틸)-N-(1-(페닐메틸)피롤리딘-3-일)-4-메톡시페닐아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(페닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-페닐-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-페닐-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-클로로페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-[4-(메톡시카르보닐)벤질]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(4-클로로메틸-2-티아졸릴메틸)피페리딘-4-일]아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[3(1,3 디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(2-4(플루오로페닐)에틸)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(3-클로로페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-[2-(3-플루오로페닐)에틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-에톡시페닐)-N-[2-(4-플루오로페네틸]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-에톡시페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-((2-클로로-5-티에닐)메틸)피페리딘-4-일}아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(2-(이미다졸리디논-1-일)에틸)피페리딘-4-일]아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[2-(2,4(1H,3H)퀴나졸린디온-3-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[2-(3-인돌릴)에틸]피페리딘-4-일}아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-{1-[3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일}아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(5-벤조푸라자닐메틸)피페리딘-4-일]아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(5-클로로벤조[b]티엔-3-일메틸)피페리딘-4-일]아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-[1-(5-페닐-1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)피페리딘-4-일]아세트아미드;
    2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-에틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-페닐-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드,2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-시클로펜틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-(2-히드록시에틸)-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(4-클로로페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-시클로부틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(트로핀-4-일)-아세트아미드;
    N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-벤질-카르바미드;
    N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페닐-카르바미드;
    N-페네틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-벤질-카르바미드;
    2-페닐-N-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(4-트리플루오로메틸페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(4-플루오로페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메톡시벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(4-메틸페닐)-N-(4-클로로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    2-(4-히드록시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아세트아미드;
    N-페네틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페닐-카르바미드;
    N-(3-페닐프로필)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-벤질-카르바미드;
    N-(3-페닐프로필)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페닐-카르바미드;
    2-(4-메톡시페닐)-2,2-에틸렌-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-알파-메틸벤질-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(3-트로펜-4-일)아세트아미드;
    2-페닐-2-에틸-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-페네틸-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-아민;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(1-인다닐)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-(4-메톡시벤질)-카르바미드;
    2-(3,4-디메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-메톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-t-부틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페네틸-카르바미드;
    N-페네틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-N'-페네틸-카르바미드;
    N-(4-메틸벤질)-N-(1-t-부틸피페리딘-4-일)-N'-(4-메톡시벤질)-카르바미드;
    2-(4-에톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-부톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-i-프로폭시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-t-부톡시페닐)-N-(4-메틸벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-부톡시페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-프로폭시페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드;
    2-(4-i-프록폭시페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드; 및
    2-(4-t-부톡시페닐)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드.
  8. 하기 화학식(I)의 화합물:
    상기 식에서,
    Z는
    이고, 여기서 R은 수소, 시클릭 또는 직쇄 또는 분지형 아시클릭 오가닐 그룹, 저급 히드록시알킬 그룹, 저급 아미노알킬 그룹, 또는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹이며, n은 0, 1 또는 2 이고;
    X1은 메틸렌, 비닐렌, 또는 NH 또는 N(저급 알킬) 그룹이고;
    X2는 메틸렌이거나, X1이 메틸렌 또는 비닐렌인 경우 X2는 메틸렌 또는 단일결합이거나; X1이 메틸렌인 경우 X2는 O, S, NH 또는 N(저급 알킬) 또는 단일결합이고;
    Y1은 메틸렌이고, Y2는 메틸렌, 비닐렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 단일결합이거나; Y1이 단일결합이고, Y2가 비닐렌이거나; Y1이 에틸렌이고, Y2가 O, S, NH 또는N(저급 알킬)이고;
    Ar1및 Ar2는 상이한 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고;
    W는 산소 또는 황이다.
  9. 제 8항에 있어서, Y1이 메틸렌이고 Y2가 단일결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이거나; Y1이 에틸렌이고 Y2가 O 또는 S 이고; X1이 메틸렌이고 X2가 단일결합, 메틸렌, O 또는 S 이거나; X1이 NH 또는 N(저급 알킬)이고 X2가 메틸렌임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, Z가이고, W가 산소임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, Ar1및 Ar2가 독립적으로 일치환되거나 이치환된 페닐 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, R이 수소, 저급 알킬 그룹, 시클릭 오가닐 그룹, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹이고;
    n이 1 이고;
    Y1이 메틸렌이고, Y2가 단일결합, 메틸렌, 에틸렌 또는 비닐렌이고;
    X1이 메틸렌이고 X2가 단일결합이거나, X1이 NH 또는 N(저급 알킬) 이고 X2가 메틸렌이고;
    Ar1및 Ar2가 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 그룹으로 독립적으로 p-치환된 페닐 그룹임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 7항에 있어서, 하기 화학식(II)를 지님을 특징으로 하는 화합물:
    상기 식에서, RN은 수소, 저급 알킬, 아랄킬 또는 헤테로아랄킬이고;
    ArL은 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    ArR은 저급 알킬, 저급 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
    k는 1 또는 2 이고,
    A-는 적합한 음이온이다.
  14. 유효량의 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물:
    상기 식에서,
    Z는
    이며, 여기서 R은 수소, 시클릭 또는 직쇄 또는 분지형 아시클릭 오가닐 그룹, 저급 히드록시알킬 그룹, 저급 아미노알킬 그룹, 또는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬 그룹이고, n은 0, 1 또는 2 이고;
    X1은 메틸렌, 비닐렌, 또는 NH 또는 N(저급 알킬) 그룹이고;
    X2는 메틸렌이거나, X1이 메틸렌 또는 비닐렌인 경우 X2는 메틸렌 또는 단일결합이거나; X1이 메틸렌인 경우 X2는 O, S, NH 또는 N(저급 알킬) 또는 단일결합이고;
    Y1은 메틸렌이고, Y2는 메틸렌, 비닐렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 단일결합이거나; Y1이 단일결합이고, Y2가 비닐렌이거나; Y1이 에틸렌이고, Y2가 O, S, NH 또는 N(저급 알킬)이고;
    Ar1및 Ar2는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이며, 단, Ar1및 Ar2는 동시에 페닐이 아니고;
    W는 산소 또는 황이다.
  15. 모노아민 수용체 또는 모노아민 수용체를 함유하는 시스템을 모노아민 수용체의 활성을 억제하기에 유효한 양의 1종 이상의 제 1항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여, 모노아민 수용체의 활성을 억제하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 모노아민 수용체가 세로토닌 수용체임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 세로토닌 수용체가 5-HT2A 서브클래스임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16항에 있어서, 세로토닌 수용체가 중추 신경계에 존재함을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 16항에 있어서, 세로토닌 수용체가 말초 신경계에 존재함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 16항에 있어서, 세로토닌 수용체가 혈구 또는 혈소판에 존재함을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 16항에 있어서, 세로토닌 수용체가 돌연변이되거나 변형됨을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 15항에 있어서, 활성이 시그널링 활성임을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 15항에 있어서, 활성이 구성적(constitutive)임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 15항에 있어서, 활성이 세로토닌 수용체 활성화와 관련됨을 특징으로 하는 방법.
  25. 모노아민 수용체 또는 모노아민 수용체를 함유하는 시스템을 모노아민 수용체의 활성화를 억제하기에 유효한 양의 1종 이상의 제 1항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여, 모노아민 수용체의 활성화를 억제하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 활성화가 아고니스틱(agonistic) 작용제에 의해 일어남을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 아고니스틱 작용제가 외인성임을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 26항에 있어서, 아고니스틱 작용제가 내인성임을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 25항에 있어서, 활성화가 구성적임을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 25항에 있어서, 모노아민 수용체가 세로토닌 수용체임을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 세로토닌 수용체가 5-HT2A 서브클래스임을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 30항에 있어서, 세로토닌 수용체가 중추 신경계에 존재함을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 30항에 있어서, 세로토닌 수용체가 말초 신경계에 존재함을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 30항에 있어서, 세로토닌 수용체가 혈구 또는 혈소판에 존재함을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 30항에 있어서, 세로토닌 수용체가 돌연변이되거나 변형됨을 특징으로 하는 방법.
  36. 치료적 유효량의 1종 이상의 제 1항의 화합물을 치료가 필요한 피검자에게 투여하는 것을 포함하여, 모노아민 수용체와 관련된 질환을 치료하는 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 질환이 정신분열증, 정신병, 편두통, 고혈압, 혈전증, 혈관경련, 허혈, 우울증, 불안, 수면장애 및 식욕장애로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 36항에 있어서, 질환이 모노아민 수용체의 기능부전과 관련됨을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 36항에 있어서, 질환이 모노아민 수용체의 활성화와 관련됨을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 36항에 있어서, 질환이 모노아민 수용체의 활성 증가와 관련됨을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 36항에 있어서, 모노아민 수용체가 세로토닌 수용체임을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 41항에 있어서, 세로토닌 수용체가 5-HT2A 서브클래스임을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 41항에 있어서, 세로토닌 수용체가 중추 신경계에 존재함을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 41항에 있어서, 세로토닌 수용체가 말초 신경계에 존재함을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 41항에 있어서, 세로토닌 수용체가 혈구 또는 혈소판에 존재함을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 41항에 있어서, 세로토닌 수용체가 돌연변이되거나 변형됨을 특징으로 하는 방법.
  47. 치료적 유효량의 1종 이상의 제 1항의 화합물을 치료가 필요한 피검자에게 투여하는 것을 포함하여, 정신분열증을 치료하는 방법.
  48. 치료적 유효량의 1종 이상의 제 1항의 화합물을 치료가 필요한 피검자에게 투여하는 것을 포함하여, 편두통을 치료하는 방법.
  49. 치료적 유효량의 1종 이상의 제 1항의 화합물을 치료가 필요한 피검자에게 투여하는 것을 포함하여, 정신병을 치료하는 방법.
  50. 피검자에게 치료적 유효량의 제 1항의 화합물을 투여하고;
    상기 화합물에 대한 피검자의 반응을 측정하여 모노아민 수용체와 관련된 질환의 개선을 나타내는 반응성 피검자를 확인하고;
    피검자가 상기 화합물에 반응성이 되도록 하는 유전적 다형성을 반응성 피검자에게서 확인하는 것을 포함하여, 피검자가 1종 이상의 제 1항의 화합물에 반응성이 되도록 하는 유전적 다형성을 확인하는 방법.
  51. 제 50항에 있어서, 질환 개선이 모노아민성 수용체의 5-HT 클래스 또는 5-HT2A 서브클래스와 관련됨을 특징으로 하는 방법.
  52. 피검자가 제 1항의 화합물에 반응성이 되도록 하는 다형성이 피검자에 존재하는 지를 검출하는 것을 포함하여 1종 이상의 제 1항의 화합물로 치료하기에 적합한 피검자를 확인하는 방법으로서, 다형성의 존재가 피검자가 1종 이상의 제 1항의 화합물로 치료하기에 적합함을 나타내는 방법.
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