WO1998043956A1 - Derives amines cycliques 1,4-substitues - Google Patents

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Kohshi Ueno
Keiko Takahashi
Teiji Kimura
Atsushi Sasaki
Koki Kawano
Tadashi Okabe
Makoto Komatsu
Manabu Matsunaga
Atsuhiko Kubota
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a highly clinically useful drug having serotonin antagonism, particularly to a therapeutic / ameliorating / preventive agent for spastic paralysis or a central muscle relaxant for improving muscle tone.
  • Muscle tension is caused by abnormal posture, fatigue, changes in the age of the spine, neck and shoulder arms and skeletal muscles of the lumbar back, and cervical and shoulder arm symptoms that cause pain or pain.
  • the central nervous system disorders such as shoulder periarthritis, which causes inflammation in the tissues that make up the shoulder joints, and cerebrovascular disorders due to the stimulation of the muscles, increase muscle tone in the limbs and impair voluntary movements
  • spastic paralysis a disease that causes symptoms such as stretching of limbs, stiffness, difficulty walking, and serious problems in daily life.
  • Treatment of these diseases is mainly drug treatment, and at present, central or peripheral muscle relaxants are administered.
  • central muscle relaxant examples include tolverisone hydrochloride (Tolperisone hydrochloride), baclofen, Baclofen, tizanidine hydrochloride (Tizanidine hydrochloride), chlorzoxazone
  • peripheral muscle relaxant include suxamethonium chloride and slime. It is used for such purposes as pancuronium bromide and dantrolene sodium.
  • Central muscle relaxants exert a muscle relaxing action by selectively acting on the central nervous system. Therefore, a drug acting on the upper center can be expected to have a stronger muscle relaxing action, but at the same time, there is a problem that neurological symptoms such as extrapyramidal symptoms, drowsiness, sluggishness, and weakness occur, and a drug that balances the effects and side effects There was no current situation.
  • Jazepam is originally a minor tranquilizer, and may be good for psychiatric symptoms such as anxiety, nervousness, and depression, but it is too powerful for mere improvement of muscle tone, and even if spastic paralysis is reduced, Conversely, there were problems such as wandering.
  • dantrolene sodium is also available internally, and has a relatively strong muscle relaxing effect. However, it has a problem in that the safety margin is narrow and muscle weakness is likely to occur, making it difficult to administer to non-specialists.
  • the present inventors have developed a highly safe treatment / improvement / prophylactic agent or central muscle relaxant for spastic paralysis while having a strong muscle tone improving effect.
  • a new compound having a serotonin antagonistic compound In pursuit of a new compound, we have focused on a new compound having a serotonin antagonistic compound and have been conducting diligent research. As a result, a new
  • a 1,4-substituted cyclic amine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent central muscle relaxing action, is also excellent in safety, and can solve the above-mentioned problems. Completed the invention.
  • an object of the present invention is to provide a stronger muscle relaxing effect as it acts on the upper central center, which is a problem of conventional central muscle relaxants, but at the same time, extrapyramidal symptoms, drowsiness, weakness, and weakness
  • the objective is to provide a new drug that is highly clinically useful and improves the drawbacks of developing neurological symptoms such as neurological symptoms.
  • 1,4-substituted cyclic amine derivative (I) is a compound having an anti-serotonin action as a compound having depression, emotional disorder, schizophrenia, sleep disorder, anxiety, spinal cord injury, thrombosis. It is also expected to be useful for the prevention, treatment, and improvement of diseases, hypertension, cerebral circulatory disorders, peripheral circulatory disorders, and drug dependence.
  • 1,4-substituted cyclic amine derivative (I) is represented by the following general formula.
  • A, B, and D are the same or different and each is a methine group or a nitrogen atom.
  • Offspring of which two or more are methine groups.
  • the bond represented by the following general formula means a single bond or a double bond
  • T represents a methine group or a nitrogen atom.
  • ⁇ and ⁇ are the same or different and each represents a methine group, a nitrogen atom, a formula
  • R ⁇ R 2 may be the same or different and represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkylsulfonylaminoalkyl group, a lower halogenated alkylsulfonylaminoalkyl group, 2-pyrrolidinone-tolyl Group, 1-hydroxy-1- (methoxypyridyl) methyl group, methoxypyridylcarbonyl group, 1,3-propanesultam-2-yl group, lower hydroxypyridylcarbonylalkyl group, lower hydroxyalkylamino group Alkyl, lower halogenated alkylamidoalkyl, lower dihalogenated alkylamidoalkyl, lower heteroarylamidoalkyl, lower hydroxyalkylamidoalkyl, substituted or unsubstituted amino, Toro group, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower acyl group, lower alkoxyalkoxy Group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy group, a formyl group, an optionally substituted aralkyloxy group, a hydroxy lower alkoxy group, or a substituted It means a good sulfamoyl group or a sulfamoyl lower alkyl group optionally substituted with a nitrogen atom.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, an aryloxyalkyl group or an aryl group which may be substituted with an aryl group; Means an aralkyloxyalkyl group.
  • R 5 is a lower alkyl group, a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aromatic acyl group or a formula
  • CT, or Q 2 is both a single bond, or is any one of a single binding, the other is an oxygen atom, a carbonyl group, the formula - NHC0- a group represented by the formula -NHS0 2 - (formula in R 7 hydroxyl, means a lower alkyl group or a halogen atom.) a group represented by the group or the formula> CH-R 7 represented in the meaning taste.
  • s means 0 or an integer of 1 to 6.
  • R 6 is an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted benzoheteroaryl group, It means a group selected from a 1,4-benzodioxanyl group, a 1,3-benzodioxolyl group, a benzothiazolyl group and a cyano group.
  • n 0 or an integer of 1 to 3.
  • n 0 or an integer of 1 to 6.
  • p represents an integer of 1 to 3.
  • halogen atom in the above definition include a chlorine atom, a fluorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • amino group which may be substituted further specifically refers to an amino group and a group in which, for example, an amino group is substituted with a lower alkyl group, an optionally substituted aryl group or the like.
  • a lower alkyl group for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, propyl group, n-butyl group, tributyl group, t-butyl group, pentyl group, hexyl group, etc. More specifically, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is a lower alkoxy group.
  • a group in which an oxygen atom is bonded to the lower alkyl group such as a methoxy group, an ethoxy group, or a propoxy group is a lower acyl group.
  • a group in which a carbonyl group is bonded to a lower alkoxy group such as an acetyl group, a propionyl group, and a butyryl group is used.
  • a lower alkoxyalkoxy group for example, a methoxy methoxy group
  • a group in which the lower alkoxy group such as a toxicoxy group or a methoxypropoxy group is further substituted with a lower alkoxy group is replaced with a lower alkyl sulfo group.
  • alkenyl groups such as a methanesulfonyl group
  • the sulfonyl group in the lower alkyl group such as ethanesulfonyl group and is bonded group of the formula as Suruhonirua mi de group ((- - S 0 2) - S 0 2 NH 2 ) is replaced with hydroxy lower alkyl
  • a group in which the lower alkyl group such as a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, or a hydroxypropyl group is substituted with one or more hydroxy groups is referred to as a lower alkylsulfonylamino group.
  • the lower alkyl group such as a methanesulfonylamino group, an ethanesulfonylamino group, a propanesulfonylamino group, a butanesulfonylamino group, or an N-methylmethanesulfonylamino group, may have a sulfonylamino group.
  • the amino group (-S0 2 N is bonded group
  • low grade Ashiruami Bruno detail is al as groups ⁇ Se Toami de group, propionitrile N'ami de group, a lower fatty acid binding 2 to 6 carbon atoms such as Puchiriruami de group
  • Each of the amino groups described above can be mentioned.
  • the lower acylaminoalkyl group which may be substituted with a nitrogen atom
  • the lower acyl group such as an acetamidomethyl group, an acetamidoethyl group, a propionamidomethyl group, a ptyrylamidomethyl group, etc. May be a group bonded to an amino lower alkyl group, and the nitrogen atom may be further substituted with a lower alkyl group or the like.
  • Rusuruhoniruami amino group is, for example, benzenesulfonyl ⁇ Mi amino group, toluenesulfonic Ruhoniruami Roh ⁇ Li Ichiru group
  • Suruhoniruami amino group (-S0 2 NH such groups - ) -Bonded group or a group in which the aryl group is further substituted is more specifically referred to as a lower alkylsulfonyloxy group. More specifically, a sulfonyloxy group (-SO 3- ) is added to the lower alkyl group.
  • the bonded group may be a substituted or unsubstituted amino group, and examples thereof include a group in which an amino group is bonded to the lower alkyl group. Even when substituted with an alkyl group, lower alkylsulfonyl group, etc. Good.
  • aryl group which may be substituted more specific examples include a phenyl group, a naphthyl group and the like, or a group further substituted with them.
  • preferred substituents are a halogen atom and a lower alkoxy group, and more preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a methoxy group. These substituents may be the same or different.
  • optionally substituted heteroaryl group examples include, for example, pyridyl group, virazyl group, pyrimidyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, furyl group, chenyl group, thiazolyl group.
  • a group or the like or a group further substituted with the group is an aralkyl group which may be substituted, for example, a benzyl group, a phenethyl group, a phenylpropyl group, or a group further substituted with the aralkyl group.
  • Is a heteroarylalkyl group which may be substituted, for example, pyridylmethyl group, pyridylethyl group, virazylethyl group, pyridonemethyl group, pyrrolidonemethyl group, pyrrolylmethyl group, imidazolylmethyl group, Triazolylmethyl group, thiazolylmethyl group, etc. They were substituted in the al group, a cycloalkylcarbonyl amino Noarukiru group, and each of a carbonyl ⁇ amino alkyl group attached a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • examples of the optionally substituted rubamoyl lower alkyl group include, for example, a rubamoylmethyl group (H 2 NC 0 CH 2 —) or a nitrogen atom having a lower alkyl group, a cycloalkyl group, or a lower hydroxyalkyl group.
  • Group, lower dihydroxyalkyl group, lower power rubamoylalkylcarbamoylalkyl group, lower dialkylaminoalkyl group, A group substituted by 1 or 2 with a lower cyanoalkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a lower halogenated alkyl group, or the like is referred to as an optionally substituted thiocarbamoyl lower alkyl group.
  • a thiocarbamoylmethyl group H 2 NC SCH 2 -
  • a group to which the nitrogen atom is substituted by a lower alkyl group and the like, respectively.
  • heteroarylcarbonyl group examples include a pyridylcarbonyl group, a pyrrolylcarbonyl group, and a thiazolylcarbonyl group; and halogenated lower alkyl groups such as a chloromethyl group, a fluoromethyl group, and a fluoroethyl group. And a lower alkyl group substituted by.
  • optionally substituted heteroarylhydroxyalkyl group examples include, for example, a pyridylhydroxymethyl group, a thiazolylhydroxymethyl group, a pyrimidylhydroxymethyl group, and a pyranylhydroxylmethyl group.
  • examples of the 1,4-substituted cyclic amine derivative (I) according to the present invention include the following compounds.
  • the present invention is not limited to these.
  • the pharmacologically acceptable salt in the present invention is not limited as long as it forms a salt with the 1,4-substituted cyclic amine derivative (I) according to the present invention.
  • addition salts of inorganic acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, perchlorate, phosphate, oxalate, maleate, fumarate Organic acids such as acid salts and succinates
  • Addition salts of sulfonic acids such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, P-toluenesulfonate, and camphorsulfonate, and addition salts of amino acids.
  • a hydrochloride or an oxalate preferably a hydrochloride or an oxalate.
  • R represents one selected from the following substituents
  • R ⁇ R 5, Y, Z , m, ⁇ have the same meaning as defined above.
  • 1,4-substituted cyclic amine derivative (II) include, but are not limited to, the same examples as those of the 1,4-substituted cyclic amine derivative (I).
  • 1,4-substituted cyclic amine derivative (III) is represented by the following general formula.
  • 1,4-substituted cyclic amine derivative (IV) is represented by the following general formula.
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 6 , Q ⁇ Q 2 , and s have the same meanings as described above, and subsequently, 1, 4 according to the present invention.
  • the substituted cyclic amine derivative (V) is represented by the following general formula.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 and s have the same meaning as described above.
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 6 , and s have the same meaning as described above.
  • LD 5 of the compound of the present invention The value is extremely high and the safety is extremely high.
  • Indone skeleton is described in W096 / 23784, JP-T 8-512,299 (W095 / 01976), W097 / 06155, etc.
  • a compound having an indane skeleton is disclosed, but the compound is structurally completely different from the 1,4-substituted cyclic amine derivatives (I) to (VI) according to the present invention.
  • the present invention relates to a method for treating a disease in which serotonin antagonism is effective by administering an effective amount of the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof to a human; It is intended to be used for the treatment of diseases for which tonin antagonism is effective.
  • the present invention includes the following aspects.
  • (1) is a single bond, and a 1,4-substituted cyclic amine derivative represented by the formula (XXI) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • (5) is a 1,4-substituted cyclic amine derivative represented by the formula (XXIV), wherein is a double bond, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the method for producing the 1,4-substituted cyclic amine derivative (I) according to the present invention is not limited, but it can be produced, for example, as follows.
  • T nitrogen atom
  • the condensed cyclic amine (VII) and cyclic ketone (VIII) are converted according to a conventional method for reductive amination, for example, the method described in Maruzen, New Experimental Chemistry Course 14-111, page 1380. 1 is reacted in the presence of a reducing agent, 4 and substituted cyclic Amin derivative (IX), followed except the protecting group as necessary by, it can be synthesized by introducing a substituent R 5 in further. This reaction is represented by the following chemical reaction formula.
  • A, B, D, R ' , R 2, R 3, R 4, R 5, n, P is that having a same meaning as described above.
  • G represents a hydrogen atom or a protecting group
  • L represents a leaving group such as a hydroxyl group, a halogen atom or a methanesulfonyloxy group.
  • substituents RR 2 , R 3 , and R 4 can be further chemically modified to synthesize a peripheral compound of the 1,4-substituted cyclic amine derivative.
  • the reducing agent is not limited as long as it is generally used for reductive N-alkylation, but is preferably sodium trisodium borohydride, sodium cyanoborohydride, or aluminum hydride. And the like.
  • T nitrogen atom
  • Z nitrogen atom
  • the indole derivative (XIV) can be obtained by oxidizing the indolin derivative (XV) by a conventional method.
  • the reagent and catalyst used at this time are not limited, but active manganese dioxide is more preferable.
  • the compound can be synthesized by introducing a substituent R 5 into a tri (piperidin-4-yl) indane derivative (XVI). This reaction is represented by the following chemical reaction formula.
  • the compound can be synthesized by introducing a substituent R 5 into a 1- (4-piperidinyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivative (XVIII). This reaction is represented by a chemical reaction formula as follows.
  • the 4-substituted cyclic amine derivative (XX) represented by the following general formula is a novel compound, It has serotonin antagonism and is a highly clinically useful drug, especially for the treatment and improvement of spastic paralysis. It is useful as an intermediate for the production of 1,4-substituted cyclic amine derivatives (I) to (VI), which are central muscle relaxants.
  • examples of the 4-substituted cyclic amine derivative (XX) include, but are not limited to, the following compounds.
  • examples of the dosage form of the compound of the present invention include oral preparations such as powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets and capsules, external preparations such as ointments, patches and suppositories, and injection preparations. No. At the time of formulation, it can be produced by a conventional method using a usual pharmaceutical carrier.
  • a 1,4-substituted cyclic amine derivative or a pharmacologically acceptable salt and excipient and, if necessary, a binder, a disintegrant, and a lubricant
  • a binder, a disintegrant, and a lubricant After adding coloring agents, flavoring agents and the like, powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. are made in a usual manner.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbite, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc.
  • Binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic , Tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropyleneglycol'polyoxyethylene block polymer, medalmin, etc. , Agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethyl cellulose calcium, etc.
  • a flavoring agent for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents.
  • pharmaceuticals for example, cocoa powder, heart-shaped brain, aromasan, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. are used. These tablets and granules can be sugar-coated, and other coatings can be used if necessary.
  • a 1,4-substituted cyclic amine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof may be added to a pH adjuster, a solubilizer, an isotonic agent, etc. as necessary. Add a solubilizing agent, stabilizing agent, etc., and formulate the drug in the usual manner.
  • the method for producing the external preparation is not limited, and it can be produced by an ordinary method. That is, as a base material used for formulation, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, and the like can be used.
  • base materials used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicon oils, surfactants, phospholipids, alcohols, and polyhydric alcohols. , Water-soluble polymers, clay minerals, purified water, etc., and if necessary, pH adjusters, antioxidants, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, fragrances
  • the base material of the external preparation according to the present invention is not limited to these. If necessary, other components having a differentiation-inducing effect, such as blood flow promoters, bactericides, anti-inflammatory agents, cell activators, vitamins, amino acids, humectants, keratolytic agents, etc. may be added. You can do that too.
  • the amount of the base material to be added is an amount that usually gives a concentration set for the production of an external preparation.
  • the clinical dose of the 1,4-substituted cyclic amine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention varies depending on symptoms, severity, age, complications, etc., and is not limited. Depending on the route, etc., it is usually 0.01 mg to l OOOmg per adult, preferably 0.1 mg to 500 mg, more preferably 0.5 mg to 100 mg per day per adult. Orally, intravenously, as a suppository, or transdermally.
  • the results of the serotonin 1A and serotonin 2 receptor binding test of the compound of the present invention are listed as effects of the invention, and the results of the 1-adrenergic receptor binding test are listed as safety effects.
  • compounds with low 1-adrenergic receptor binding ability are drugs that are less likely to affect blood pressure, such as orthostatic hypotension, and are safer.
  • Methysergide maleate (Methysergide maleate, manufactured by RBI) The following reagents (manufactured by NEN) were used as radiolabeled compounds. 3) [ 3 H] 8-Hydroxy-dipropylaminotetralin (8-0H-DPAT)
  • Rats were killed with guillotine and cerebrum was removed.
  • the hippocampus and cortex were separated, and the hippocampus was used for serotonin 1A and the cerebral cortex for serotonin 2 receptor binding test.
  • the hippocampus was homogenized using a Teflon glass homogenizer with 50 times the wet weight of the hippocampus and 10 times the cortex with a 0.32 M sucrose solution, and centrifuged at 1, OOOxg for 10 minutes. The obtained supernatant was further centrifuged at 20, OOOxg for 20 minutes. The resulting sediment was resuspended with 50 times the initial wet weight for hippocampus and 10 times for cortex with 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), and incubated for 30 minutes at room temperature. Centrifuged at 20,000 X g for 20 minutes. The obtained sediment was suspended and centrifuged twice more in the same manner. The resulting sediment was suspended in a 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) solution of hippocampus 100 times the initial wet weight and 20 times the cortex of the cortex as the receptor fraction. The receptor fraction was stored at -80 until use.
  • test compound was mixed with 0.3 nM [ 3 H] complicatsellin in the receptor fraction of the cerebral cortex, and the mixture was incubated at 37 for 15 minutes. This was filtered through a glass filter 1 using a Cell 8 One Star. After washing the glass fill with 50 mM Tris-hydrochloric acid (pH 7.4), the radioactivity bound to the receptor was measured with a liquid scintillation gun. The binding detected in the presence of 1 zM methysergide was defined as non-specific binding.
  • c indicates the radioligand concentration
  • Kd indicates the dissociation constant of the radioligand to the receptor determined by Scatchard analysis.
  • test compound and about 0.2 nM [ 3 H] brazosin were mixed with the receptor fraction of the cerebral cortex, and the mixture was incubated at room temperature for 60 minutes. This was filtered through a glass fill with a cellulase. After washing the glass fill with 5 OmM Tris-hydrochloric acid (PH7.4), the radioactivity bound to the receptor was measured with a liquid scintillation counter. 10 / xM Hue The binding detected in the presence of intramin was defined as non-specific binding.
  • compound 5 (Co. No. 5) having the following chemical formula and disclosed in Table 2 of W096 / 23784 was also compared.
  • the compound was produced according to the method described in W096 / 23784 (see Reference Example 1 described later).
  • the 1,4-substituted cyclic amine derivatives according to the present invention have serotonin antagonistic activity and are highly clinically useful and safe, especially therapeutic / ameliorating / preventive agents for spastic paralysis. Alternatively, it has been shown to be useful as a central muscle relaxant for improving muscle tone.
  • the compound of the present invention has a lower adrenerin receptor binding ability and is less likely to affect blood pressure, It is clear that it is a safer drug.
  • mice were used to evaluate the rigidity-releasing action of a representative example of the compound of the present invention.
  • Positive control compounds include Cyproheptadine hydrochloride, Cyclobenzaprine hydrochloride (Cyc 1 Nursingzaprine hydrochloride), Tizanidine hydrochloride (CAS registration No.:51322-75-9) ) And Parken fen (Baclofen, [CAS registration number: 1134-47-0]).
  • the test compound and the positive control compound were dissolved in a 5% glucose injection solution, or suspended in a 0.5-methyl cell mouth. Morphine hydrochloride was dissolved in physiological saline for injection.
  • mice were orally (P. 0.) or intraperitoneally (i. P.) administered test compound at the test concentration, and vehicle was administered to the control group. Fifteen minutes after the administration of the test compound, 12.5 mg / Kg of morphine hydrochloride was injected subcutaneously. At 15, 30, and 45 minutes after administration of morphine hydrochloride, the muscle tone of the tail was observed, and those with tension were judged to have a positive tail reaction. The ⁇ -square test was used to compare the proportion of the tail at each observation time with that of the control group, and the statistically significant (higher 0.05) minimum effective dose was determined.
  • Example 20 the title compound (0.977 g) was obtained as a brown oil using 4- (2-bromoethyl) benzaldoxime (1. Og).
  • N-Isopropyl-4-vinylphenylacetic acid amide (0.378 g) was dissolved in tetrahydrofuran (4.4 ml), and under ice-cooling, 1.0 M- (poran'tetrahydrofuran complex) tetrahydrofuran solution (5.6 ml) was added dropwise. The mixture was stirred for 2 hours. A 5N-sodium hydroxide aqueous solution (3 ml) and 30 ° -hydrogen peroxide solution (3 ml) were added, and the mixture was stirred for 10 hours.
  • TBDMS represents a (t-butyl) dimethylsilyl group.
  • a colorless oil (6.000 g) was obtained using 1,2-dihydroxymethyl-4-bromobenzene (3.110 g) according to J. Am. Chem. Soc., 6190 (1972). This was dissolved in tetrahydrofuran (56 ml), and a solution of n-butyllithium Zn-hexane (4.2 ml) and then ethylene oxide (1.36 ml) were added under -78T: in a nitrogen atmosphere, followed by stirring for 3 hours. Water and geethylether were added to the mixture, and the organic layer was separated.
  • Methyltriphenylphosphonium bromide (3.16 g) was suspended in tetrahydrofuran (30 ml), and potassium t-butoxide (0.99 g) was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 10 minutes, and ice-cooling again. Then, a solution of 3- (butyl) dimethylsilyloxymethylbenzaldehyde (2.132 g) dissolved in tetrahydrofuran (0.88 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water and ethyl acetate were added, and the organic layer was separated.
  • Methoxymethyltriphenylphosphonium chloride (3. Og) was suspended in tetrahydrofuran (10 ml), and potassium t-butoxide (0.98 g) was added under ice-cooling, followed by stirring for 15 minutes.
  • a solution of 5-methoxy-3-pyridinecarboxyaldehyde (0.4 g) synthesized in Heterocycles, 2159 (1987) in tetrahydrofuran (5 ml) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water and ethyl acetate were added, the organic layer was separated, the organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.

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Description

明 糸田 書
1 , 4一置換環状アミン誘導体
〔発明の分野〕
本発明は、 セロ トニン拮抗作用を有する、 臨床上有用性の高い医 薬、 特に痙性麻痺の治療 · 改善 · 予防剤あるいは筋緊張状態を改善 する中枢性筋弛緩剤に関する。
〔発明の背景及び先行技術〕
筋肉の緊張は、 姿勢の異常 · 疲労 · 背骨の加齢変化などが原因で、 頸肩腕 · 腰背部の骨格筋に、 こ りあるいは痛みを生じる頸肩腕症候 群や、 肩関節の変化に外傷などの刺激が加わることにより、 肩関節 を構成する組織で炎症が起こる肩関節周囲炎、 あるいは脳血管障害 などの中枢神経系の障害によって、 手足の筋肉の緊張が亢進して随 意運動が障害される痙性麻痺など、 多くの要因のいずれか、 あるい はそれらが複合して生じ、 日常生活に多大な影響を与える。
特に痙性麻痺においては、 手足が突っ張る · こわばる · 歩きづら レ などの症状を伴い、 日常生活に重大な支障を来す疾患である。
これらの疾患に対する治療は薬物治療が中心であり、 現状では中 枢性筋弛緩剤または末梢性筋弛緩剤が投与されている。
中枢性筋弛緩剤として具体的には、 例えば塩酸 トルべリ ゾン (Tolperisone hydrochloride) 、 バクロフェン （Baclofen) 、 塩酸 チザニジン （Tizanidine hydrochloride) 、 クロルゾキサゾン
(Chlorzoxazone) あるいはジァゼパム （Diazepam) などが用いられ ている。 また末梢性筋弛緩剤として具体的には、 例えば塩化スキサメ トニ ゥム （suxamethonium chloride)、 臭 ί匕ノヽ。ンクロ二ゥム （Pancuronium bromide)、 ダン トロレンナト リ ウム （dantrolene sod ium)など力 用 いられている。
中枢性筋弛緩剤は、 中枢神経機構に選択的に働いて筋弛緩作用を 示すものである。 従って上位中枢に作用するものほど強力な筋弛緩 作用が期待できるが、 同時に錘体外路症状や眠気 · だるさ · 脱力な どの神経症状も発現する問題点があり、 効果と副作用のバランスが とれた薬剤はないのが現状であった。
またジァゼパムは、 本来はマイナ一 トランキライザーであり、 不 安 · 緊張 · 抑鬱などの精神症状を伴う場合はよいが、 単なる筋緊張 状態の改善には作用が強力すぎ、 痙性麻痺は軽減しても、 逆にふら つきが起こるなどの問題点もあった。
一方、 末梢性筋弛緩剤である塩化スキサメ トニゥムゃ臭化パンク ロニゥムは、 注射剤しか上市されておらず、 連用することは難しか つた。
またダン トロレンナ ト リ ウムには注射剤以外に内服剤もあり、 筋 弛緩作用も比較的強いが、 安全域が狭く筋脱力を来しやすい問題点 があり、 専門医以外では投与が難しかった。
このように、 痙性麻痺などにおける筋緊張状態を改善する薬剤に おいては、 臨床上有用性が高く、 かつ安全性に優れた治療 · 改善剤 はないのが現状であつた。
〔発明の開示〕
そこで本発明者らは、 強力な筋緊張状態改善効果を有しつつ、 安 全性の高い痙性麻痺の治療 · 改善 · 予防剤あるいは中枢性筋弛緩剤 を求めて、 セロ トニン拮抗作用化合物を有する化合物に新たに注目 し、 鋭意研究を重ねてきた。 その結果、 下記一般式を有する新規な
1 , 4-置換環状アミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が、 優れた中枢性筋弛緩作用を有しており、 かつ安全性にも優れており、 前記課題を解決できることを見出し本発明を完成した。
従って本発明の目的は、 従来の中枢性筋弛緩剤の問題点であった、 上位中枢に作用するものほど強力な筋弛緩作用が期待できるが、 同 時に錘体外路症状や眠気 · だるさ · 脱力などの神経症状も発現する 欠点を改善し、 効果と副作用のバランスがとれた、 臨床上有用性の 高い新規な薬剤を提供することにある。
さ らに本発明にかかる 1 , 4 -置換環状アミ ン誘導体 （I )は、 抗セロ ト ニン作用を有する化合物として、 うつ病、 情緒障害、 精神分裂病、 睡眠障害、 不安、 脊髄損傷、 血栓症、 高血圧、 脳循環障害、 末梢循 環障害あるいは薬物依存等の予防 · 治療 · 改善に対する有用性も期 待できる。
ここで、 本発明にかかる 1 , 4-置換環状アミ ン誘導体 （I )は下記一般 式で表される。
Figure imgf000005_0001
式中、 A、 B、 Dは同一または相異なってメチン基または窒素原 子を意味し、 うち 2以上がメチン基である。
下記一般式で表される結合は、 単結合または二重結合を意味する
Tは、 メチン基または窒素原子を意味する。
Υ、 Ζは同一または相異なって、 メチン基、 窒素原子、 式
； C— 0Η で表される基または式
Ν→Ο で表される基を意味し、 少なく とも一方は窒素原子である。
R \ R2は、 同一または相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水酸 基、 低級アルキルスルホニルァミノアルキル基、 低級ハロゲン化ァ ルキルスルホニルァミ ノアルキル基、 2-ピロ リ ジノ ン-卜ィル基、 1 -ヒ ドロキシ- 1 - (メ トキシピリジル）メチル基、 メ トキシピリジルカ ルポニル基、 1， 3-プロパンスルタム- 2-ィル基、 低級ヒ ドロキシピぺ リジルカルボニルアルキル基、 低級ヒ ドロキシアルキルアミ ドアル キル基、 低級ハロゲン化アルキルアミ ドアルキル基、 低級ジハロゲ ン化アルキルアミ ドアルキル基、 低級へテロアリールアミ ドアルキ ル基、 低級ヒ ドロキシアルキルアミ ドアルキル基、 置換されていて もよぃァミ ノ基、 ニ トロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 低級アルコキシアルコキシ基、 シァノ基、 低級アル キルスルホニル基、 スルホニルアミ ド基、 ヒ ドロキシ低級アルキル 基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニルアミ ノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 N-低級アルキルアルキル スルホニルァミ ノ基、 低級ァシルァミノ基、 置換されていてもよい アミノアルキル基、 窒素原子が置換されていてもよい低級ァシルァ ミ ノアルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換されてい てもよぃァリールスルホニルァミ ノ基、 低級アルキルスルホニルォ キシ基、 ヒ ドロキシィミノメチル基、 （2-ピロ リ ドン-卜ィル）メチル 基、 （2-ピぺリ ドン-卜ィル）メチル基、 置換されていてもよいへテロ ァリール基、 置換されていてもよいァラルキル基、 置換されていて もよいへテロァリールアルキル基、 シクロアルキルカルボニルアミ ノアルキル基、 置換されていてもよいウレイ ド基、 置換されていて もよいウレイ ド低級アルキル基、 スクシイミ ド基、 （スクシイミ ド- 1 -ィル）低級アルキル基、 アミ ド基、 置換されていてもよいカルバモ ィル基、 置換されていてもよい力ルバモイル低級アルキル基、 置換 されていてもよいチォカルバモイル低級アルキル基、 ホルミル基、 芳香族ァシル基、 ヘテロァリールカルボニル基、 ハロゲン化低級ァ ルキル基、 （2-イミダゾリジノ ン-卜ィル）メチル基、 （2, 4-イミダゾ リジンジオン- 3-ィル）メチル基、 （2-ォキサゾリ ドン- 3-ィル）メチル 基、 （ダル夕ルイミ ド-卜ィル）メチル基、 置換されていてもよいへテ ロアリールヒ ドロキシアルキル基、 シァノ低級アルキル基、 1 -ヒ ド ロキシ低級シク口アルキル基、 （2， 4-チアゾリジンジオン- 3-ィル）メ チル基、 置換されていてもよい 4-ピペリ ジルメチル基、 ヘテロァリ ールァシル基、 ピロ リ ジニルカルボニル低級アルキル基、 置換され ていてもよいアミノスルホニルアルキル基、 カルボキシ低級アルキ ル基または低級アルキルアミ ドアルキル基を意味する。 また R 1と R2 で置換されていてもよい脂環、 置換されていてもよいへテロ環また はアルキレンジォキシ基を形成してもよく、 さらにこれらの環は置 換されていてもよい。
R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基、 ヒ ド ロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 置換され ていてもよいァラルキルォキシ基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 置換されていてもよいスルファモイル基または窒素原子が置換され ていてもよいスルファモイル低級アルキル基を意味する。
R4は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ァリ一ル基が置換されていてもよいァ リ一ルォキシアルキル基またはァリ一ル基が置換されていてもよい ァラルキルォキシアルキル基を意味する。
R5は、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシカルボ二 ル基、 芳香族ァシル基または式
— Q— (CH2)S-Q— R6 で表される基を意味する。
[式中、 CT、 Q2は共に単結合であるか、 またはいずれか一方が単結 合であり、 他方が酸素原子、 カルボニル基、 式 - NHC0- で表される 基、 式 -NHS02- で表される基または式 〉CH-R7 で表される基（式中 R7は水酸基、 低級アルキル基またはハロゲン原子を意味する。 ）を意 味する。
sは、 0または 1〜 6の整数を意味する。
R6は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよい ヘテロァリール基、 置換されていてもよいべンゾヘテロァリール基、 1 , 4-ベンゾジォキサニル基、 1 , 3 -ベンゾジォキソ リル基、 ベンズチ ァゾリル基またはシァノ基から選ばれた基を意味する。 ]
nは、 0、 または 1〜3の整数を意味する。
mは、 0または 1〜6の整数を意味する。
pは、 1〜3の整数を意味する。
ここで、 上記定義におけるハロゲン原子としてさ らに詳しくは、 塩素原子、 フッ素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を挙げることが できる。
次に置換されていてもよいアミノ基としてさ らに詳しくは、 アミ ノ基と、 例えばァミ ノ基が低級アルキル基、 置換されていてもよい ァリール基などで置換された基を意味する。
また、 低級アルキル基としてさ らに詳しくは、 例えばメチル基、 ェチル基、 n-プロピル基、 卜プロピル基、 n-ブチル基、 卜ブチル基、 t -ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等の炭素数 1 〜 6のアルキル 基を、 低級アルコキシ基としてさ らに詳しく は、 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基等の前記低級アルキル基に酸素原子が結 合した基を、 低級ァシル基としてさ らに詳しく は、 例えばァセチル 基、 プロピオニル基、 プチリル基等の低級アルコキシ基にカルボ二 ル基が結合した基を、 低級アルコキシアルコキシ基としてさ らに詳 しくは、 例えばメ トキシメ トキシ基、 メ トキシェ トキシ基、 メ トキ シプロポキシ基等の前記低級アルコキシ基がさ らに低級アルコキシ 基で置換された基を、 低級アルキルスルホニル基としてさ らに詳し くは、 例えばメタンスルホニル基、 エタンスルホニル基等の前記低 級アルキル基にスルホニル基（- S 0 2 - )が結合した基を、 スルホニルァ ミ ド基として式（- S 0 2 NH 2 )で表される基を、 ヒ ドロキシ低級アルキル 基としてさ らに詳しくは、 例えばヒ ドロキシメチル基、 ヒ ドロキシ ェチル基、 ヒ ドロキシプロピル基等の前記低級アルキル基が 1個以 上のヒ ドロキシ基で置換された基を、 低級アルキルスルホニルアミ ノ基としてさ らに詳しくは、 例えばメタンスルホニルァミ ノ基、 ェ タンスルホニルァミノ基、 プロパンスルホニルァミノ基、 ブタンス ルホニルァミノ基、 N-メチルメタンスルホニルァミノ基等の、 前記 低級アルキル基にスルホニルァミ ノ基（-S02N が結合した基を、 低 級ァシルァミ ノ基としてさ らに詳しくはァセ トアミ ド基、 プロピオ ンアミ ド基、 プチリルアミ ド基等の炭素数 2から 6 の低級脂肪酸が 結合したアミ ノ基を、 それぞれ挙げることができる。
また、 窒素原子が置換されていてもよい低級ァシルアミ ノアルキ ル基としてさ らに詳しくは、 例えばァセ トアミ ドメチル基、 ァセ ト アミ ドエチル基、 プロピオナミ ドメチル基、 プチリルアミ ドメチル 基等の前記低級ァシル基がアミ ノ低級アルキル基に結合した基を挙 げることができ、 窒素原子がさ らに低級アルキル基等で置換されて いてもよい。
また、 置換されていてもよいァリ一ルスルホニルァミ ノ基として さ らに詳しくは、 例えばベンゼンスルホニルァミ ノ基、 トルエンス ルホニルァミ ノ基等のァリ一ル基にスルホニルァミ ノ基（-S02NH -）が 結合した基またはそのァリール基がさ らに置換された基を、 低級ァ ルキルスルホニルォキシ基としてさ らに詳しく は、 前記低級アルキ ル基にスルホニルォキシ基（-SO 3 -)が結合した基を、 置換されていて もよぃァミ ノアルキル基としてさ らに詳しくは、 ァミ ノ基が前記低 級アルキル基に結合した基を挙げることができ、 窒素原子がさ らに 低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル基等で置換されていても よい。
また、 置換されていてもよいァリール基としてさ らに詳しくは、 例えばフエニル基、 ナフチル基等またはそれらがさ らに置換された 基を挙げることができる。 ここで好ましい置換基は、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基であり、 さ らに好ましく はフッ素原子、 塩素原子 およびメ トキシ基である。 またこれらの置換基は、 同一または相異 なる複数であってもよい。 置換されていてもよいへテロアリール基 としてさらに詳しくは、 例えばピリジル基、 ビラジル基、 ピリ ミジ ル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 キノ リル基、 イソキノ リル基、 フリル基、 チェニル基、 チアゾリル基等またはそ れらがさらに置換された基を、 置換されていてもよいァラルキル基 としてさ らに詳しくは、 例えばべンジル基、 フエネチル基、 フエ二 ルプロピル基等またはそれらがさらに置換された基を、 置換されて いてもよいへテロアリールアルキル基としてさ らに詳しくは、 例え ばピリジルメチル基、 ピリ ジルェチル基、 ビラジルェチル基、 ピリ ドンメチル基、 ピロ リ ドンメチル基、 ピロ リルメチル基、 イミダゾ リルメチル基、 ト リァゾリルメチル基、 チアゾリルメチル基等また はそれらがさ らに置換された基を、 シクロアルキルカルボニルアミ ノアルキル基として、 炭素数 3から 8のシクロアルキル基が結合し たカルボニルァミノアルキル基をそれぞれ挙げることができる。
また、 置換されていてもよい力ルバモイル低級アルキル基として さ らに詳しく は、 例えば力ルバモイルメチル基（H 2 N C 0 C H 2 - )あるいは その窒素原子が低級アルキル基、 シクロアルキル基、 低級ヒ ドロキ シアルキル基、 低級ジヒ ドロキシアルキル基、 低級力ルバモイルァ ルキルカルバモイルアルキル基、 低級ジアルキルアミ ノアルキル基、 低級シァノアルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 低級ハロゲン 化アルキル基等で 1 または 2置換された基を、 置換されていてもよ いチォカルバモイル低級アルキル基としてさ らに詳しくは、 例えば チォカルバモイルメチル基（H 2 NC SCH 2 - )あるいはその窒素原子が低級 アルキル基等で置換された基をそれぞれ挙げることができる。
また、 ヘテロァリ一ルカルポニル基としてさ らに詳しくは、 例え ばピリジルカルボニル基、 ピロ リルカルボニル基、 チアゾリルカル ボニル基等を、 ハロゲン化低級アルキル基として、 クロロメチル基、 フルォロメチル基、 フルォロェチル基等のハロゲン原子で置換され た低級アルキル基を挙げることができる。
また、 置換されていてもよいへテロアリールヒ ドロキシアルキル 基としてさ らに詳しく は、 例えばピリジルヒ ドロキシメチル基、 チ ァゾリルヒ ドロキシメチル基、 ピリ ミジルヒ ドロキシメチル基、 ピ 口リルヒ ドロキシメチル基等を挙げることができる。
本発明にかかる 1 , 4-置換環状アミ ン誘導体（I )としてさ らに具体的 には、 例えば以下の化合物を挙げることができるカ^ 本発明はこれ らに限定されない。
( 1 - (4-フルォロフエニル） ピぺリ ジン- 4-ィル]イ ン ド リ ン ( 2 -（4-フルォロベンジル）ピぺリジン- イル]イ ン ドリ ン ( 3 -フエネチルビペリ ジン- 4-イリレ）ィ ン ドリ ン
( 4 - -プロモフエネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン ( 5 - (3-クロロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン ( 6 -（4-クロロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]イ ン ド リ ン ( 7 -（2-フルォロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]ィ ン ドリ ン ( 8 - (3-フルオロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィリレ]イ ン ドリ ン -[卜（4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4 -ィル]イ ン ドリ ン - [1- (2, 4-ジフルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]ィ ン ド
- [1- (3, 4-ジフルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]イ ン ド
- [1- (3, 5-ジフルォロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル]ィ ンド
- [1- (4-フルォロフエニルプロピル）ピペリジン- 4-ィル]ィ ン
- (1- [2- (4-フルォロフェニル）プロピル]ピぺリジン- 4-ィル 1 Uン
- [1- (4-フルォロフェニルブチル） ピぺリジン- 4-ィル]イ ンド
- [1- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]メチルイ ン
- 12- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル]ェチル 1 リ ン
- [1- (4-メ トキシフエネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル]イ ン ド リ ン - [卜（3-メ トキシフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]ィ ン ドリ ン - Π- (4-ヒ ド口キシフエネチル）ピペリジン- 4 -ィル]ィ ン ドリ
ン ドリ ン
(24) 卜（卜 [4- (2-ヒ ド口キシェチル）フエネチル]ピぺリジン- 4-ィル 1 イ ン ドり ン
(25) 1- 14 -[(卜ヒ ド口キシェチル）フェネチル]ピぺリジン- 4 -ィル 1 イ ン ドリ ン
(26) 卜 U- [4 -（2-ヒ ドロキシエ トキシ）フエネチル]ピペリジン- 4-ィ ル 1イ ンドリ ン
(27) 1- Π- (4-ト リフルォロメチルフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] イン ドリ ン
(28) 1- [1- (4-メタンスルホニルフエネチル）ピペリジン- 4-ィル]ィ ンドリ ン
(29) 卜 [卜（4-二トロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]ィン ドリ ン
(30) 1- [1- (4-ァミノフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]イン ドリ ン
(31) 1-[1- (4-メチルスルホニルアミ ノフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィ ル]ィン ドリ ンおよび卜 U- [4-ビス （メチルスルホニル）アミ ノフエネ チル]ピペリ ジン- 4-ィリレ 1イ ン ドリ ン
(32) 1- [1- -ァセ トアミ ドフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]イ ン ド リ ン
(33) 卜 [卜（4 -ェチルァミノフエネチル） ピぺリジン- 4-ィリレ]イ ン ド リ ン
(34) 卜 [卜（4-ヒ ドロキシイ ミ ノ メチルフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィ ル]イ ン ドリ ン
(35) 卜 [卜（4-ァミノメチルフエネチル） ピぺリジン- 4-ィル]イ ン ド リ ン
(36) 卜 [卜（4-ァセ トアミ ドメチルフエネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] イ ン ドリ ン
(37) 1 - 1- (4-クロロァセ トアミ ドメチルフエネチル）ピぺリジン- 4 ン ドリ ン
(38) 1- -メ夕ンスルホニルアミノメチルフエネチル） ピベリジ ンー 4—ィル]イン ドリ ン
(39) 1 1- (4-プロピオニルアミ ノメチルフエネチル） ピぺリジン - 4 -ィル] - 3 -メチルイン ドリ ン
(40) 1- 卜（4-力ルバモイルフエネチル）ピペリジン- 4-ィル]ィンド リ ン
(41) 1 - 卜（4-N-ィソプロピル力ルバモイルメチルフエネチル） ピぺ リジン - 4 -ィル]イ ン ドリ ン
(42) 1- 1 - (4-スルファモイルフエネチル）ピペリジン- 4 -ィル]ィン ドリ ン
(43) 1 - 3 - [ (2-ヒ ドロキシエトキシ）フエネチル]ピペリ ジン- 4-ィル 1 イ ン ドリ ン
(44) 1 - 1 - [4- (2-ジメチルアミ ノエトキシ）フエネチル] ピぺリ ジン -4-ィル 1イ ン ドリ ン
(45) 1 - 卜 [3, 4 -ジ（ヒ ドロキシメチル）フエネチル] ピぺリ ジン- 4-ィ ル 1ィン ドリ ン
(46) 1- 1 - [3, 4- (メチレンジォキシ）フエネチル] ピペリ ジン- 4-ィル i イ ン ドリ ン
(47) 1 - 卜 [2 -（4 -ク口口フエニルスルホニルアミ ノ）ェチル] ピペリ ジン- 4-ィリレ）イ ン ドリ ン
(48) . - [2- (4-メ 卜キシフエ ニルアミ ノ）ェチル] ピぺ リ ジン- 4-ィリレ 1イ ン ドリ ン (49) 1- (1- [2- (4-ピリ ジル）ェチル]ピペリ ジン- 4-ィル 1イン ドリ ン
(50) 1-11- [2- (2-ピリジル）ェチル]ピペリジン- 4-ィル 1インドリ ン
(51) 1-11- [2- (3-ピリ ジル）ェチル]ピペリジン- 4-ィル 1インドリ ン
(52) 卜（卜 [2- (2-メ トキシ- 5-ピリジル）ェチル]ピぺリジン- 4-ィル） インドリ ン
(53) 1-11- [2- (3-メ トキシピリ ジン- 5-ィル）ェチル]ピペリジン - 4- ィル Iインドリ ン
(54) 1-11- [2- (2-シァノ ピリジン - 5-ィル）ェチル]ピペリジン- 4 -ィ ル 1インドリ ン
(55) 卜 11- [2- (2-ヒ ドロキシメチルピリジン- 5-ィル）ェチル]ピペリ ジン- 4-ィル 1イ ンドリ ン
(56) 卜 11- [2- (3-ヒ ドロキシメチルピリジン- 5-ィル）ェチル]ピペリ ジン- 4-ィル 1イ ンドリ ン
(57) 1- [1- (2, 6 -ジフルォ口- 3-ピリジルェチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] イン ドリ ン
(58) 1-11- [2- (2-チェニル）ェチル]ピぺリ ジン- 4-ィル 1イ ン ドリ ン
(59) 1- (1- [2- (3-チェニル）ェチル]ピぺリ ジン- 4-ィル iイ ン ドリ ン
(60) 1- [1- (2-チアゾリルェチル） ピぺリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン
(61) 1- [卜（4-メチル -5-チアゾリルェチル） ピぺリ ジン- 4-ィル]ィ ン ドリ ン
(62) 卜（卜 [(ィ ンドール- 3-ィル）ェチル]ピペリ ジン- 4-イリレ 1ィ ン ド Uン
(63) 1-11- [2- (6-ベンゾチアゾリリレ）ェチル]ピペリ ジン- 4-ィル 1ィ ン ドリ ン
(64) 卜 Π- (5-メ トキシ- 2-チェニル）ェチルビペリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン
(65) 卜 Π- (2-メ トキシ- 5-チアゾィル）ェチルビペリ ジン- 4-ィル]ィ ンドリ ン
(66) 1- [1- (2-シァノ -5-チアゾリル）ェチルピぺリジン- 4-ィル]ィン ドリ ン
(67) 卜（卜ピラジニルェチルピぺリジン- 4-ィル）イ ン ドリ ン
(68) 1-11- [2- (4-ブロモピラゾ一ル-卜ィル）ェテル] ピペリジン- 4- ィル）イン ドリ ン
(69) 1-11- [3- (4-フルォロフエノキシ）プロピル] ピぺリジン- 4-ィル 1 イン ドリ ン
(70) 1-11- [3- (4-ヒ ドロキシメチルフエノキシ）プロピル]ピペリジ ン- 4-ィル 1イ ンドリ ン
(71) 1-11- [3- (4-ヒ ドロキシェチルフエノキシ）プロピル]ピぺリジ ン -4-ィル 1イ ンドリ ン
(72) 1-11- [4- (4-フルオロフェニル） -4-ォキソプチル]ピぺリジン - 4-ィル Iイ ン ドリ ン
(73) 卜 U- [4- (4-フルオロフェニル） -4-ヒ ドロキシプチル]ピぺリ ジ ン- 4-ィル 1イ ンドリ ン
(74) 卜 [卜（フタルイミ ド-卜ィル）ェチルビペリジン- 4-ィル]ィ ン ド リ ン
(75) 卜 [卜（4-フルォロベンザミ ド）ェチルビペリジン- 4-ィル]ィ ン ドリ ン
(76) 卜 U - [卜（3, 4-ジメ トキシフエ二ル）プロパン- 2-ィル] ピペリ ジ ン -4—ィル 1イ ン ドリ ン
(77) 卜 U- [ (1、 4-ベンゾジォキサン- 2-ィル）メチル] ピペリ ジン -4- イリレ 1イ ン ド リ ン
(78) 1 - I I- [3- (3, 4-メチレンジォキシフエノキシ）プロピル]ピペリ ジン- 4-ィル 1イン ドリ ン
(79) 1- [ 1- (4-フルォロフェネチル） -3-メチルピペリジン- 4-ィル]ィ ンドリ ン
(80) 1- ( 1 -ベンジル- 3-ヒ ドロキシメチルピペリジン- 4-ィル）イン ド リ ン
(81) 1 - [ 1- (4-フルォロフエネチル）-3-ヒ ドロキシメチルピペリジン -4 -ィル]イ ンドリ ン
(82) 卜 [ 1 - (4-フルオロフエネチル） -3-ヒ ドロキシメチルピペリジン -4-ィル]イ ン ドリ ン
(83) 卜 [2- (4-ァセ トアミ ドメチルフエニル）ェチル ] -4- (イ ンダン- 1 -ィル） ピぺリジン-卜ォキシド
(84) 卜 [卜ェチル -3- (4-フルオロフエノキシメチル） ピぺリジン - 4 - ィル]イン ドリ ン
(85) 1- [卜ェチル -3- (4-フルォロベンジルォキシメチル） ピペリ ジン - 4—ィル]イ ン ドリ ン
(86) 卜 [卜ェチル -3- (4-フルォロベンジルォキシメチル） ピペリジン - 4 -ィル]イ ン ドリ ン
(87) 1- (卜ァセチルピぺリジン- 4-ィル）イ ン ドリ ン- 7-力ルバルデヒ ド'
(88) 卜 [卜（4- 1-ブトキシカルボニル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ブロモ イン ドリ ン
(89) 1- [ 1 - (4 -卜ブトキシカルボニル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -ヒ ド口 キシメチルイ ン ドリ ン (90) 卜 [卜（4- 1-ブトキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィリレ] -6 -ァミ ノ メチルインドリ ン
(91) 卜 U-ベンジルピぺリジン- 4-ィル） -6 -プロモイ ン ドリ ン
(92) 卜（卜ベンジルピペリジン- 4-ィル） -6-フルォロイ ン ドリ ン
(93) 卜（卜ベンジルピペリジン- 4-ィル） -6-ホルミルィンドリ ン
(94) 1- (1-ベンジルピぺリジン- 4-ィル） -6 -ヒ ドロキシィミ ノメチル イン ドリ ン
(95) 1 - -ベンジルピペリジン- 4-ィル） -6-アミノメチルイ ン ドリ ン
(96) 卜 U-ベンジルピペリジン- 4-ィル） -6-ァセ トアミ ドメチルイン ドリ ン
(97) 1- [1- (4-メ トキシフエネチル）ピペリジン- 4-ィル]- 6-ァセ トァ ミ ドメチルインドリ ン
(98) 1- [1- (4-クロロフエネチル） ピぺリジン- 4-ィル]- 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドリ ン
(99) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4 -ィル] -5-メ トキシ イ ン ドリ ン
(100) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ブ口モ イ ン ドリ ン
(101) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4 -ィル] -6 -ブ口モ イ ンドリ ン
(102) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン 4-ィリレ] -6 -クロ口 イ ンドリ ン
(103) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6-フルォ 口イ ン ドリ ン
(104) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィリレ] -6 -ヒ ド口 キシインドリ ン
(105) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -4-メ トキ シインドリ ン
(106) 卜 Π- (4-フルォロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6-メ トキ シインドリ ン
(107) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル] -7-メ 卜キ シインドリ ン
(108) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6, 7-ジメ トキシイン ドリ ン
(109) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-二ト口 インドリ ン
(110) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン - 4 -ィル] - 6 -アミ ノ イン ドリ ン
(111) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-メチル ァミノイ ン ドリ ン
(112) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4 -ィル ] -6-ェチル ァミノイ ン ドリ ン
(113) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -ィソプ 口ピルアミノイ ン ドリ ン
(114) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6-ジメチ ルァミ ノイ ン ド リ ン
(115) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ァセ '卜 アミ ドイ ン ドリ ン
(116) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -メタン スルホニルァミ ノイ ン ドリ ン (117) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-エタン スルホニルァミ ノイン ドリ ン
(118) 卜 Π- (4-フルォロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-プロパ ンスルホニルァミノインドリ ン
(119) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- (4-フル ォロベンゼンスルホニルァミノ）イ ンドリ ン
(120) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6- (Ν-メチ ルメタンスルホニルアミノ）ィ ン ドリ ン
(121) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ヒ ド口 キシェ 卜キシイン ドリ ン
(122) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-メタン スルホニルォキシイン ドリ ン
(123) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -7-ヒ ド口 キシェ 卜キシイ ン ドリ ン
(124) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -シァノ イン ドリ ン
(125) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン - 4-ィル] -6-力ルバ モイルイ ン ドリ ン
(126) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4 -ィル]- 6- (卜ピロ リルカルボニル）イ ン ドリ ン
(127) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6 -ァセチ ルイ ン ドリ ン
(128) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン -4-ィル]- 6 -メタン スルホニルイ ン ド リ ン
(129) 卜 Π - -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-チォカ ルバモイルメチルイ ン ドリ ン
(130) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-ホルミ ルイ ンドリ ン
(131) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル]- 6-ヒ ド口 キシィミノメチルイ ン ドリ ン
(132) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピペリジン -4-ィル] -6-ァミノ メチルイ ン ドリ ン
(133) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピぺリジン -4-ィル] -6-ァセ ト アミ ドメチルイ ンドリ ン
(134) 卜 Π- (2-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル]- 6-ァセ ト アミ ドメチルインドリ ン
(135) 卜 [卜（3-フルオロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-ァセ 卜 アミ ドメチルイ ン ドリ ン
(136) 卜 [卜（4-フルォ口フエネチル） ピペリジン- 4-ィリレ] -6-ヒ ド口 キシメチルイ ン ドリ ン
(137) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -（卜ヒ ド 口キシェチル）イン ドリ ン
(138) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6- (卜ヒ ド ロキシプロピル）イ ン ドリ ン
(139) 卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- U-ヒ ド 口キシ -1-メチルェチル）ィ ン ド リ ン
(140) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6- (卜ヒ ド ロキシシクロブチル）ィ ン ドリ ン
(141) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル ] -6- (卜ヒ ド 口キシシクロペンチル）ィ ン ドリ ン (142) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4 -ィル] -6-ク口口 メチルイン ドリ ン
(143) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-フルォ ロメチルイン ドリ ン
(144) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (卜フル ォロェチル）イン ドリ ン
(145) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6 -シァノ メチルインドリ ン
(146) 卜 [卜 -フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル]- 6-カルボ キシメチルイ ン ドリ ン
(147) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4 -ィリレ] -6 -力ルバ モイルメチルイ ンドリ ン
(148) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル]- 6 （メチル 力ルバモイルメチル）イ ン ドリ ン
(149) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4 -ィリレ] -6- (ェチル 力ルバモイルメチル）ィ ン ドリ ン
(150) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6- (n-プロ ピル力ルバモイルメチル）イ ン ド リ ン
(151) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -（ィソプ 口ピル力ルバモイルメチル）イ ン ドリ ン
(152) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- .4-ィル]- 6- (ィソブ チルカルバモイルメチル）ィ ン ド リ ン
(153) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6 -（t -プチ ルカルバモイルメチル）ィ ン ド リ ン
(154) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6- (シク口 プロピル力ルバモイルメチル）イ ン ドリ ン
(155) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピペリ ジン- 4 -ィル] -6 -（テトラ メチレン力ルバモイルメチル）イ ンドリ ン
(156) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6-プロピ ォニルァミ ノメチルイン ドリ ン
(157) 卜 [1-(4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (n -プチ リル）アミノメチルイン ドリ ン
(158) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-ィソブ チリルァミ ノメチルイン ドリ ン
(159) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4 -ィル] -6-シク口 プロパンカルボキサミ ドメチルインドリ ン
(160) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6-メチル スルホニルァミノメチルイン ドリ ン
(161) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -ゥレイ ドメチルイ ン ドリ ン
(162) 卜 U- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] - 6- N-メチ ルァミ ノメチルイ ン ドリ ン
(163) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル] - 6- N -メチ ルァセ トアミ ドメチルイ ン ドリ ン
(164) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -（N -メチ ルスルファモイルメチル）イ ン ド リ ン
(165) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- イル] - 6 - ァセ 卜アミ ドエチル）イ ン ドリ ン
(166) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6-ァセ ト アミ ドエチルイ ン ドリ ン (167) 卜门 -（4_フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- [ (ピぺ リジン- 4-ィル）メチル]イン ドリ ン
(168) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- [ (卜ァ セチルビペリ ジン- 4-ィル）メチル]インドリ ン
(169) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- [(卜ェ チルピペリジン- 4-ィル）メチル]インドリ ン
(170) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4 -ィル ] -6- [(卜メ チルピぺリ ジン- 4-ィル）メチル]イン ドリ ン
(171) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6- (2-ピリ ジル）イ ンドリ ン
(172) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (2-チア ゾリリレ）イン ドリ ン
(173) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] - 6- (卜メチ ルピロール— 2 -ィル）イ ン ドリ ン
(174) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] - 6- Π-ヒ ド ロキシ -1- (2-ピリ ジル）メチル]イ ン ドリ ン
(175) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6 - [卜（2 - ピリジル）メチル]イ ン ドリ ン
(176) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- [卜ヒ ド 口キシ-卜（3-ピリ ジル）メチル]イ ン ドリ ン
(177) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン 4 -ィル] -6- [卜 (3- ピリジル）メチル]イ ン ドリ ン
(178) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] - 6- U-ヒ ド ロキシ -4-ピリ ジルメチル）イ ン ドリ ン
(179) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィリレ] -6- (4-ピリ ジルメチル）イ ン ドリ ン
(180) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (2-ピリ ジルカルポニル）イ ン ドリ ン
(181) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル]- 6- [卜ヒ ド 口キシ-卜（2-ピリジル）ェチル]イ ン ドリ ン
(182) 卜 U- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- [卜（2- ピリジル）ェチル]イ ンドリ ン
(183) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6- (3-ピリ ジルカルボニル）イン ドリ ン
(184) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6 - [卜ヒ ド 口キシ- 1- (2-メ トキシピリジン- 3-ィル）メチ^/]イ ン ドリ ン
(185) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- [1- (2- メ トキシピリジン- 3-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
(186) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- [卜ヒ ド 口キシ-卜（2-メ トキシピリジン- 6-ィル）メチル]ィ ン ドリ ン
(187) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6 - [卜（2- メ トキシピリ ジン- 6-ィル）メチル]イ ン ド リ ン
(188) 卜 [卜（4 -フルォロフェネチル） ピぺリ ジン - イル] -6- [卜ヒ ド 口キシ- 1- (2-メ トキシピリジン- 5-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
(189) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピベリ ジン- 4-ィル]- 6 - Π- (2 - メ トキシピリ ジン -5-ィル）メチル]イ ン ド リ ン
(190) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピベリ ジン- 4-ィル] - 6 - Π-ヒ ド 口キシ-卜（2-ピリ ドン- 5-ィル）メチル]イ ン ド リ ン
(191) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル ] -6 - [卜ヒ ド ロキシ -卜（2-ジメチルァミ ノ ピリ ジン- 5 -ィル）メチル]イ ン ド リ ン ( 192) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- [卜ヒ ド 口キシ-卜（2-クロロピリジン- 5-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
( 193) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6 - [卜（2 - チアゾリル） -卜ヒ ド口キシメチル]ィンドリ ン
( 194) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6 -（2 -チア ゾリルカルボニル）インドリ ン
( 195) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- [卜（4 - チアゾリル）-卜ヒ ドロキシメチル]イン ドリ ン
( 196) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4 -ィル] - 6- [卜 (5- チアゾリル）-卜ヒ ドロキシメチル]イ ン ドリ ン
( 197) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン - 4-ィル] -6- Π -ヒ ド 口キシ-卜（ピリ ミジン- 2-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
( 198) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- Π -ヒ ド 口キシ-卜（ピリ ミジン- 5-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
( 199) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- [卜ヒ ド 口キシ-卜（2-ピ口リル）メチル〗イ ンドリ ン
(200) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6-Ν, Ν -ジ メチルァミ ノメチルイン ドリ ン
(20 1 ) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- -フル オロフェニル）イ ン ドリ ン
(202) 卜 [卜（4 フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- (2-ピ口 リ ドン-卜ィル）メチルイ ン ド リ ン
(203) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6- (2-ピぺ リ ドン-卜ィル）メチルイ ン ドリ ン
(204) 卜 [卜 -フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (サクシ ニミ ド -卜ィル）メチルイ ンドリ ン
(205) 卜 Π- (4-フルォロフエネチル） ピペリジン -4-ィル] -6 -(ダル夕 ルイミ ド-卜ィル）メチルイン ドリ ン
(206) 卜 Π- (4-フルォロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6- (2-ィミ ダゾリ ドニル）メチルイ ン ドリ ン
(207) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル ]-6-(2, 4 -ィ ミダゾリジンジオン- 3-ィル）メチルイ ン ドリ ン
(208) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4 -ィリレ] -6 -（2-ォキ サゾリ ドン- 3-ィル）メチルイ ン ドリ ン
(209) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (2, 4 -チ ァゾリジンジォン- 3-ィリレ）メチルイ ン ドリ ン
(210) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (ピ口一 ル -1-ィル）メチルイン ドリ ン
(211) 卜 U- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (ィ ミダ ゾール -卜ィル）メチルイ ン ドリ ン
(212) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6 -（1, 2, 3 -ト リァゾ一ル-卜ィル）メチルイ ン ドリ ンおよび卜 Π - (4-フルオロフ ェネチル）ピぺリジン- 4-ィリレ] -6 - (1, 2, 3-ト リァゾール -2-ィル）メチ ルイ ン ドリ ン
(213) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-(1, 2, 4 -ト リアゾ一ル- 2-ィル）メチルイ ン ドリ ン
(214) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (2-チア ゾリル）メチルイン ドリ ン
(215) 卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 3- (4-メ ト キシベンジル）イ ン ドリ ン (216) 1- [1- (4-フルォロフエネチル） ピぺリジン- 4-ィリレ] -3-メチル インドリ ン
(217) 卜 [卜 U-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -5-クロ口 -6 -ァミ ノイ ン ドリ ン
(218) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4 -ィリレ] -5-ク口口 - 6 -メタンスルホニルァミノイ ン ドリ ン
(219) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -5-ク口口 -6 -メ トキシイ ンドリ ン
(220) 1- [1- (2, 4-ジフルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6 -ァ ミノイン ドリ ン
(221) 1- [1- (2, 4-ジフルォロフエネチル） ピペリジン- 4-ィリレ] -6 -メ タンスルホニルァミノイン ドリ ン
(222) 1- [1- (2, 4-ジフルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-ァ セ トアミ ドイ ン ドリ ン
(223) 1- [1- (2, 4-ジフルォロフエネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6 -ブ ロモイン ドリ ン
(224) 卜 [卜 (2, 4-ジフルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル] -6 -ァ セ トアミ ドメチルイン ドリ ン
(225) 卜 [卜 (2, 4-ジフルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィリレ] -6 -力 ルバモイルメチルイン ドリ ン
(226) 卜 I卜 [3- (4-フルオロフェニル）プロ ピル]ピペリ ジン- 4 -ィル 1 -6 -ァセ トアミ ドメチルイ ン ド リ ン
(227) 卜 - - -フルオロフェニル）プチル]ピペリ ジン- 4-ィル卜 6 -ァセ トアミ ドメチルイ ン ド リ ン
(228) 卜 Π- (4-メ トキシフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6-メ トキ シイン ドリ ン
(229) 卜 [卜（4-メ トキシフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-フルォ 口イン ドリ ン
(230) 卜 Π - (4-スルファモイルフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] - 6- メ トキシイ ン ドリ ン
(23 1 ) 卜 [卜（4-フルォロフエノキシプロピル）ピペリ ジン- 4-ィル] - 6-ブロモイ ンドリ ン
(232) 卜 [卜（4-フルオロフェノキシプロピル）ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6 -ァセ トアミ ドメチルインドリ ン
(233) 1 - ( 1 - [2- (6-ベンゾチアゾリリレ）ェチル]ピぺリ ジン- 4-ィル 1 - 6 -メ トキシイ ン ドリ ン
(234) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル]チアゾロ [5, 4- f]イ ン ドリ ン
(235) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン - 4 -ィル] - 6-アミノ チアゾロ [5， 4- Πイ ン ドリ ン
(236) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン- 4-ィリレ] -7 -ヒ ド口 キシ -（4a， 7 a) -シクロへキサノイ ン ドリ ンおよび卜 [卜（4-フルオロフ ェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -4-ヒ ドロキシ-（3b, 6 a) -シク ロへキサ ノイン ドリ ン
(237) 卜 U -メチルビペリ ジン- 4-ィル） -6- (4-フルォロベンゼンスル ホニルァミ ノ）イ ン ドリ ン
(238) 卜（卜ェチルビペリ ジン- 4-ィル） -6- -フルォロベンゼンスル ホニルァミ ノ）イ ン ドリ ン
(239) 卜（卜ェチルビペリ ジニル） -4- -フルオロフェニル）イ ン ドリ ン (240) 卜（卜ェチルビペリジン- 4-ィル） -3- (4-フルォロフエニル）ィ ンドリ ン
(241 ) 卜 U -ェチルピぺリジン -4-ィル） -3- (4-メ トキシフエ二ル）ィ ン ドリ ン
(242) 1- (卜ェチルピぺリジン- 4-ィリレ） -3- (4-メ トキシベンジル）ィ ン ドリ ン
(243) 卜 [ (卜ェチルビペリジン- 4-ィル）メチル ] -3- (4-メ トキシベン ジル）イン ドリ ン
(244) 卜（卜ェチルピペリジン- 4-ィル）- 3- (4-フルォロベンジル）ィ ンドリ ン
(245) 1- (卜ェチルピペリジン- 4-ィル） -3- (3-ピリジルメチル）ィ ン ドリ ン
(246) 1 - (卜ェチルピぺリ ジン- 4-ィル） -3- (3-メ トキシフエネチル） イ ン ドリ ン
(247) 卜（卜ェチルビペリジン- 4-ィル） -3- (3-フルオロフエネチル） イ ン ドリ ン
(248) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]ィ ンダン
(249) 1 - [卜 -メ トキシフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]イ ンダン
(250) 卜 14- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル〗 ピぺラジン-卜ィル卜 6-メ 卜キシィ ンダン
(25 1 ) 卜（4-ェチルビペラジン-卜ィル） -6-メ トキシィ ンダン
(252) 1 - (4-ェチルピペラジン-卜ィル）- 2-ェ トキシカルボキシアミ ノイ ンダン
(253) 卜（4-ェチルピペラジン-卜ィル） -2 -メチルアミ ノイ ンダン
(254) 1 - (4-ェチルピペラジン-卜ィル） -2- [メチル-（4-ト リ フルォロ ベンジル）ァミ ノ]インダン
(255) 7- [4-ヒ ドロキシ-卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィ ル] - 5, 6-ジヒ ド口- 7H-ピリ ンジン
(256) 7- [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィ リデン] -5, 6- ジヒ ドロピリ ンジン
(257) 7- [ 1 - (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -5， 6-ジヒ ド口- 7H-ピリ ンジン
(258) 7- [4- (4-フルオロフエネチル）ピペラジン-卜ィル] -5， 6-ジヒ ド口 -7H-ピリ ンジン
(259) 1 - [ 1 - (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-ク口口 -7-ァザィン ドリ ン
(260) 卜 [卜（4-フルォロフエネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -7-ァザィ ン ドリ ン
(26 1 ) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-フルォ ロ- 7-ァザィ ン ドリ ン
(262) 卜 [卜 (2, 4-ジフルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -ク 口口 -7-ァザィ ン ドリ ン
(263) 1 - [ 1 - (4-メ トキシフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6 -ク口口 -7-ァザィ ン ドリ ン
(264) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6-ァザィ ン ドリ ン
(265) 5 - [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィ リデン] -7-メ チル- 5, 6-ジヒ ドロシクロペン夕ピラジン
(266) 5- Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 7-メチル -5, 6-ジヒ ド口- 5H-シク口ペン夕ピラジン (267) 卜 U- [2- (4-メ トキシフエニル）ェチル] ピペリ ジン- 4-ィル卜 7 -メ トキシ- 1, 2, 3， 4-テ トラヒ ドロキノ リ ン
(268) 卜（卜 [2- (4-フルオロフェニル）ェチル]ピペリジン- 4-ィル卜 7-メ トキシ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リ ン
(269) 卜 [卜（4-シァノプロピル）ピぺリジン- 4-ィル] - 7 -メ トキシ -1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リ ン
(270) 卜 11- [2- (2-チェニル）ェチル]ピペリジン- 4 -ィル卜 7 -メ トキ シ -1， 2, 3, 4-テ トラヒ ドロキノ リ ン
(271) 卜 U- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル]ピペリジン 4-ィル卜 7, 8-ジメ トキシ -1, 2, 3， 4-テトラヒ ドロキノ リ ン
(272) 卜 U- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] ピペリ ジン -4-ィリレ卜 7, 8-メチレンジォキシ- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノ リ ン
(273) 卜 - [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] ピペリ ジン- 4-ィル卜 7-メ トキシ- 8-メチル -1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノ リ ン
(274) 卜 U- [2- (4-フルオロフェニル） -2 -才キソェチル]ピぺリ ジン -4-ィル 7 -メ トキシ- 1, 2， 3, 4-テ トラヒ ドロキノ リ ン
(275) 卜 - [2- (4-フルオロフェニル） -2-ヒ ドロキシェチル] ピぺリ ジン- 4 -ィル 7-メ トキシ- 1, 2, 3, 4-テ トラヒ ドロキノ リ ン
(276) 卜 U- [2- -フルオロフェニル）-2-フルォロェチル] ピペリ ジ ンー 4ーィル 1 7ーメ トキシ— 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノ リ ン
(277) 卜 [2- (4-フルオロフェニル）エヂル] - 4- (6-メ トキシ- 1, 2, 3, 4 -テ トラヒ ドロナフタレン-卜ィル） ピぺリ ジン
(278) 卜 [2- (4-フルォロフエニル）ェチル] - 4- [6- (2-ヒ ドロキシ）ェ 卜キシ- 1, 2, 3, 4-テ トラヒ ドロナフタレン-卜ィル] ピぺリ ジン
(279) トランス-卜（4-ェチルビペラジン-卜ィル） -7-メ トキシ- 2 -（4 -ト リ フルォロメチルフエノキシ） _1， 2， 3， 4-テ トラヒ ドロナフ夕レン
(280) 1- [4- [2- (4-フルォロフェニル）ェチル] ピペラジン-卜ィル卜 7-メ 卜キシ- 1, 2, 3, 4 -テ トラヒ ドロナフタレン
(281) 卜（4- [2-(4-フルオロフェニル）-2-ォキソェチル]ピぺラジン -卜ィル卜 7-メ 卜キシ- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロナフタレン
(282) 卜（4-フルオロフエネチル） -4- (2-メ トキシベンゾシクロヘプ 夕ン- 9-ィル）ピぺラジン
(283) 5- 14- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] ピペラジン-卜ィル卜 5、 6、 7, 8 -テトラヒ ドロイソキノ リ ン
(284) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4 -ィリレ] -5, 6-メチ レンジォキシイ ン ドリ ン
(285) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6-ァセ ト アミ ドメチルイ ンドール
(286) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン -4-ィル] - 6- (N-ィソ プロピル力ルバモイルメチル）ィ ン ドール
(287) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (卜メチ ルピロール- 2-ィル）イ ン ドール
(288) 卜 Π- (4-ァセ トアミ ドメチルフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] イ ン ドール
(289) 1- [1- -フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル] - 6 -シァノ イ ン ド一ル
(290) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） - 3-メチルビペリ ジン- 4-ィル] イ ン ドール
(291) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ホモピペリ ジン- 4-ィル]- 6 -メ トキシイ ン ドリ ン (292) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピロ リジン -3-ィル] -6-メ トキ シイン ドリ ン
(293) 3, 3-ジメチル-卜 U - (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4 -ィ ル] -6-プロモイ ン ドリ ン
(294) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6- (ェチル 力ルバモイルメチル）イ ン ドール
(295) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- [Ν- (シ クロプロピル力ルバモイル）メチル]インド一ル
(296) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] - 6- [Ν- (ィ ソブチルカルバモイル）メチル]インド一ル
(297) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (η-プロ ピル力ルバモイルメチル）ィ ン ドール
(298) 1- [卜 U-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル ] -6- (テトラ メチレン力ルバモイルメチル）ィ ン ドール
(299) 卜 [卜（2, 4-ジフルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-力 ルバモイルメチルイ ン ド一ル
(300) 1 - [ 1 - (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィリレ] -6- (2-ヒ ド 口キシェチル）力ルバモイルメチルイン ド一ル
(301 ) 1- [ 1 - (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ジメチ ルカルバモイルメチルイ ン ドール
(302) 1- [ 1 - (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4 -ィル] -6- (4-ヒ ド ロキシピぺリ ジン-レイルカルボニルメチル）イ ン ドール
(303) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- [ビス (2 -ヒ ドロキシェチル]力ルバモイルメチルイ ン ドール
(304) 卜 [卜 U-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- ( 1 , 3-ジ ヒ ドロキシプロパン- 2-ィル）力ルバモイルメチルイ ン ドール
(305) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-力ルバ モイルメチルイ ン ドール
(306) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィリレ] -6- (力ルバ モイルメチル）力ルバモイルメチルイン ドール
(307) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィリレ] -6- (2-ジメ チルアミノエチル）力ルバモイルメチルイン ドール
(308) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6 -シァノ メチルカルバモイルメチルイ ン ドール
(309) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4 -ィル] -6- (2-メ ト キシェチル）力ルバモイルメチルイ ンドール
(310) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (2-フル ォロェチル）力ルバモイルメチルイ ンド一ル
(311) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- [2- (ェ チルカルバモイル）ェチル]ィ ン ドール
(312) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6- [2- (ピ 口リジン- 1-ィル）ェチル]力ルバモイルメチルイ ン ドール
(313) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- [2- (モ ルホリ ン -4-ィル）ェチル]力ルバモイルメチルイ ン ドール
(314) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (ピリ ジ ン _4 -ィル）メチルカルバモイルメチルイ ン ドール
(315) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル]- 6- [2- (ピ リ ジン- 2-ィル）ェチル]力ルバモイルメチルイ ン ドール
(316) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィリレ] -6-メチル 力ルバモイルメチルイ ン ドール (317) 1- [ 1 - (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -（2-メ ト キシピリジン- 5-ィルカルボニル）イ ンドール
(318) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- [ (2 -メ トキシピリジン- 5 -ィル） ヒ ドロキシメチル]ィ ン ドール
(319) 1 - [ 1 - (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (卜ヒ ド ロキシプロピル）イン ドール
(320) 卜 [卜（4-フルォロフエネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (卜ヒ ド 口キシ- 1-メチルェチル）イン ドリ ン
(321) 卜 [卜（4-フルオロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (3-ヒ ド ロキシプロピル）イ ン ドール
(322) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6 -メタン スルホンアミ ドメチルイ ン ドール
(323) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-ィソプ 口ピルスルホンアミ ドメチルイ ン ドール
(324) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィリレ] - 6- -II -プロ ピルスルホンアミ ドメチルイ ン ドール
(325) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- (3-ク口 口プロピル）スルホンアミ ドメチルイ ン ド一ル
(326) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 - ( 1 , 3 -プ 口パンスルタム- 2-ィル）メチルイ ン ドール
(327) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6-プロピ ォニルァミ ノメチルイ ン ドール
(328) 3-クロ口-卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン _4 -ィル] -6 -ァセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(329) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィリレ] -6- U-ヒ ド ロキシブチロイルアミ ドメチル）イ ン ド一ル
(330) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ヒ ドロ キシェ 卜キシイン ドール
(331 ) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] - 6-メタン スルホニルイ ンドール
(332) 1- [ 1 - (2, 6-ジフルォロ- 3-ピリジルェチル）ピペリ ジン- 4-ィル] イン ド一ル
(333) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-フルォ 口インドール
(334) 1 - Π - (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル]チアゾロ
[5, 4- f]イ ン ドール
(335) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- (N-メチ ルメタンスルホニルアミ ノ）ィ ン ドール
(336) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-メタン スルホニルォキシイン ドール
(337) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6 -力ルバ モイルイン ドール
(338) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィリレ] -6- (N-メチ ルスルファモイルメチル）ィ ン ドール
(339) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6 -ァセ ト アミ ドイ ン ドール
(340) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- ( 1 , 2 -ジ ヒ ドロキシプロパン- 3-ィル）力ルバモイルメチルイ ン ドール
(341) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- (ピリ ジ ン- 2-ィル）メチルカルバモイルメチルイ ン ドール (342) 卜 [卜（2-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-メチル 力ルバモイルメチルイ ン ドール
(343) 卜 [卜（2-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- U-ァセ チルピペリジン- 4-ィル）メチルカルバモイルメチルイ ン ドール
(344) 卜 [卜（2-フルォロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル]- 6-ェチル 力ルバモイルメチルイ ン ドール
(345) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (卜ェチ ルビペリジン- 4-ィル）メチルカルバモイルメチルイ ン ドール
(346) 卜 Π- (2-フルオロフエネチル）ピペリジン -4-ィル] -6- (2-ヒ ド 口キシェチル）力ルバモイルメチルイ ン ドール
(347) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン -4-ィル] -6- (1, 3 -ジ ォキソラン- 2-ィルメチル）力ルバモイルメチルイ ン ドール '
(348) 1- [1- (2-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-ァミ ノ メチルイン ドール
(349) 1- [卜 -クロロフエネチル）ピぺリジン- 4 -ィル] -6-ァセ トァ ミ ドメチルイン ドール
(350) 卜 [卜（3-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6-ァセ ト アミ ドメチルイ ンドール
(351) 卜 [卜 -メ トキシフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] - 6-ァセ 卜 アミ ドメチルイ ン ドール
(352) 卜 Π- (2-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6-ァセ ト アミ ドメチルイ ン ドール
(353) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6- (2, 4 -ィ ミダゾリジンジオン- 3-ィル）メチルイ ン ドール
(354) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -ィソブ チリルァミ ノメチルイン ドール
(355) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (2-ィミ ダゾリ ドニル）メチルイ ン ドール
(356) 1- ( 1 - [4- (4-フルォロフェニル）プチル]ピペリ ジン- 4-ィル I - 6 -ァセ トアミ ドメチルイ ン ド一ル
(357) 卜 [卜（2, 4-ジフルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ァ セ トアミ ドメチルイン ドール
(358) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (2-ピ口 リ ドン-卜ィル）メチルイン ドール
(359) 1 - [ 1 - (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6-N-メチ ルァセ トアミ ドメチルイン ドール
(360) 1- ( 1 - [3- (4-フルォロフェニル）プロピル]ピぺリジン- 4 -ィル 1 -6 -ァセ トアミ ドメチルイ ン ド一ル
(361 ) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- N-メチ ルァミ ノメチルイ ン ドール
(362) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (n -プチ リル）アミ ノメチルイ ン ドール
(363) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6 -シク口 プロパンカルボキサミ ドメチルイ ン ドール
(364) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6 -ヒ ド口 キシァセ 卜アミ ドメチルイ ン ドール
(365) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピベリ ジン- 4-ィル] - 6-ジフル ォロアセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(366) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6-フルォ ロアセ トアミ ドメチルイ ン ドール (367) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィリレ] -6- (3-ク口 口プロピオニルァミノ）メチルイ ン ドール
(368) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィリレ] -6-ィミダ ゾカルボニルァミ ノメチルイ ン ドール
(369) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6- (3-ヒ ド ロキシプロピオニルァミノ）メチルイ ン ドール
(370) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -3-ホルミ ル- 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ド一ル
(371) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -3-ヒ ド口 キシィミノ -6 -ァセ トアミ ドメチルイン ドール
(372) 卜 Π -（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィリレ] -3 -ヒ ド口 キシメチル -6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(373) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4 -ィル] -6-ク口口 ァセ トアミ ドメチルイン ドール
(374) 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6 -ブロモ ァセ トアミ ドメチルイン ドール
(375) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィリレ] -6- (N, N -ジ メチルアミ ノアセ トアミ ド）メチルイ ン ドール
(376) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- [(ピぺ リジン-卜ィル）ァセ トアミ ド〗メチルイン ド一ル
(377) 卜 [卜 -フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (3-ブ口 モプロピオニルァミ ノ）メチルイ ン ドール
(378) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6- (3-N, N -ジメチルァミ ノプロピオニル）アミ ノメチルイ ン ド一ル
(379) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6- [3- (ピ ぺリジン-卜ィル）プロピオニルアミノ ]メチルイ ン ドール
(380) 卜 Π- (2-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4 -ィル] -6-プロピ ォニルァミ ノメチルイン ドール
(381) 卜 U- (2-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-フルォ ロアセ トアミ ドメチルインドール
(382) 卜 Π- (2-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] - 6-(3-ヒ ド ロキシプロピオニルアミ ノ）メチルイン ドール
(383) 卜 Π- (2-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-ヒ ド口 キシァセ トアミ ドメチルイ ン ド一ル
(384) 卜 [卜 U-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-メ トキ シカルボニルァミ ノメチルイ ン ドール
(385) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4 -ィル] -6-N, N-ジ メチルァミ ノカルボニルァミ ノ メチルイ ン ドール
(386) 1-11- [2- (3-ピリジル）ェチル]ピペリジン- 4-ィル卜 6-ァセ ト アミ ドメチルイ ンドール
(387) 3 -シァノ -卜 [卜 -フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4 -ィル] - 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ド一ル
(388) 卜 14- [(卜ヒ ドロキシェチル）フエネチル]ピペリジン- 4-ィル j - 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ド一ル
(389) 1- [1- U-ブロモフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル卜 6-ァセ トァ ミ ドメチルイ ン ド一ル
(390) 卜 [卜（2-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -ホルミ ルイ ンドール
(391) 1- [1- (2-フルォロフェネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -ヒ ド口 キシメチルイ ン ドール (392) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6 -（卜ヒ ド 口キシェチル）インドール
(393) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ゥレイ ドメチルイ ンドール
(394) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (3-メチ ルゥレイ ド）メチルイ ン ドール
(395) 3, 3 -ジメチル-卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィ ル] -6-ァセ トアミ ドイ ン ドリ ン
(396) 2, 2-ジメチル -卜 [ 1 - (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4 -ィ ル] -6-メ トキシイン ドリ ン
(397) 1 - [卜（4-フルォロフェネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (3-メチ ルゥレイ ド）メチルインドール なお本発明にかかる 1 , 4-置換環状アミ ン誘導体 （I )においては、 光 学異性体あるいは幾何異性体が存在することもあるが、 本発明は限 定されずいずれか一種の光学異性体でもよく、 混合物であってもよ レ また幾何異性体についても同様に限定されず、 いずれか一種あ るいは混合物であってもよい。 さ らに結晶多形が存在することもあ るが同様に限定されず、 いずれかの結晶形単一あるいは混合物であ つてもよく、 無水物以外に水和物であってもよい。
また本発明における薬理学的に許容される塩とは、 本発明にかか る 1， 4-置換環状アミ ン誘導体（I ) と塩を形成するものであれば限定さ れないが、 具体的には例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸 塩、 ヨウ化水素酸塩、 過塩素酸塩、 リ ン酸塩などの無機酸の付加塩、 シユウ酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩などの有機酸 の付加塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンス ルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩、 カンファースルホン酸塩な どのスルホン酸の付加塩、 アミ ノ酸の付加塩などを挙げることがで き、 好ましく は塩酸塩、 シユウ酸塩である。
次に、 本発明にかかる 1 , 4-置換環状アミ ン誘導体 （I I)は下記一般 式で表される。
Figure imgf000044_0001
Rは下記置換基から選ばれた 1種を意味し、
Figure imgf000044_0002
(式中、 下記一般式で表される結合 および R1 R2、 R3は前記と同様の意味を有する。 ）
R\ R5、 Y、 Z、 m、 ρは前記と同様の意味を有する。
1, 4-置換環状アミン誘導体（II)の具体例としては、 前記 1, 4-置換 環状アミン誘導体（I)と同様の例を挙げることができるが、 それらに は限定されない。
また、 本発明にかかる 1, 4-置換環状アミ ン誘導体 （III)は下記一般 式で表される。
Figure imgf000045_0001
式中、 下記一般式で表される結合、 および Γ、 R2、 R3、 R4、 R5は前記と同様の意味を有する。
さ らに、 本発明にかかる 1, 4-置換環状アミ ン誘導体 （IV)は下記 般式で表される。
Figure imgf000045_0002
式中、 下記一般式で表される結合. および R R2、 R3、 R4、 R6、 Q\ Q2、 sは前記と同様の意味を有する, 続いて、 本発明にかかる 1, 4-置換環状アミ ン誘導体（V)は下記一般 式で表される。
Figure imgf000046_0001
式中、 、 R2、 R3、 R4、 R6、 sは前記と同様の意味を有する。
最後に、 本発明にかかる 1， 4-置換環状アミ ン誘導体（VI)は下記 般式で表される。
Figure imgf000046_0002
式中、 R R2、 R3、 R4、 R6、 sは前記と同様の意味を有する。
ここで、 本発明にかかる 1, 4-置換環状アミ ン誘導体け）〜 （VI)の中 でも、 薬理作用あるいは安全性上の見地から特に好ましく は、 例え ば以下の化合物を挙げることができる。
(1) 卜 [卜（4-ァセ トアミ ドメチルフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]ィ ンドリ ン (2) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-カルバモ ィルイ ンドリ ン
(3) 卜 U - (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル]- 6 -メタンス ルホニルインドリ ン
(4) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- イル]- 6-ァセ トァ ミ ドメチルイン ドリ ン
(5) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (卜ヒ ドロ キシェチル）イ ン ドリ ン
(6) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (n-プロピ ルカルバモイルメチル）イ ン ドリ ン
(7) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6- (ィソプロ ピル力ルバモイルメチル）イン ドリ ン
(8) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル]- 6-ゥレイ ド メチルイン ドリ ン
(9) 卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6-N-メチル ァセ トアミ ドメチルイン ドリ ン
(10) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- Π- -チ ァゾリル）-卜ヒ ドロキシメチル]イ ン ドリ ン
(11) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6-ァセ トァ ミ ドメチルイ ン ドール
また、 本発明化合物の LD5。値は極めて高く、 安全性は極めて高レ^ なお、 W096/23784号公報、 特表平 8- 512, 299 (W095/01976)号公報、 W097/06155公報等には、 イ ン ド リ ン骨格あるいはイ ンダン骨格を有 する化合物が開示されているが、 本発明にかかる 1, 4-置換環状アミ ン誘導体（I)〜 （VI)とは構造上全く異なる化合物である。 本発明は、 上記化合物又はその薬理学上許容できる塩の有効量を 人に投与してセロ 卜ニン拮抗作用が有効な疾患を治療する方法や、 上記化合物又はその薬理学上許容できる塩をセロ トニン拮抗作用が 有効な疾患の治療に用いることを提供する。
本発明は、 次の様態を含む。
(1) が単結合であり、 式（XXI)で表される 1， 4-置換環状アミン 誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000048_0001
(2) mが 0であり、 式（XXII)で表される 1, 4-置換環状ァ ン誘 体又はその薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000048_0002
(3) mが 1-6である式（I)の 1, 4-置換環状ァミ ン誘導 体又はその薬理学的に許容される塩。
これには、 (16) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン -4 -ィル]メチルイ ン ドリ ン
(17) 卜 12 -[卜（4-フルォロフエネチル）ピペリジ ン- 4-ィル]ェチル 1イ ン ドリ ン
(243) 卜 [(卜ェチルビペリジン- 4-ィル）メチル] -3- (4 -メ トキシベンジル）イ ン ドリ ン を含む。
(4) 下記式（XXIII)で表される 1, 4-置換環状アミ ン誘導体又 はその薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000049_0001
(環1:
これには、
(256) 7- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン -4-ィ リデン] -5， 6-ジヒ ドロピリ ジン
(265) 5- U- (4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン -4-ィ リデン] -7-メチル -5， 6-ジヒ ドロ シクロペン夕ピラジン
を含む。
(5) が二重結合であり、 式（XXIV)で表される 1, 4-置換環状 ァミ ン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000050_0001
次に、 本発明にかかる 1， 4-置換環状アミ ン誘導体（I)の製造法は 限定されないが、 例えば以下のようにして製造することができる。
(1) T=窒素原子、 m=0、 Y= チン基、 Ζ =窒素原子の場合
この場合は還元的ァミ ノ化の常法、 例えば丸善発行、 新実験化学 講座 14-111、 1380頁に記載された方法に従って、 縮合環状アミ ン （V II)と環状ケ トン （VIII)を還元剤の存在下に反応させて 1, 4-置換環状 ァミン誘導体（IX)とし、 続いて必要に応じて保護基を除き、 さ らに 置換基 R5を導入することにより合成できる。 本反応を化学反応式で 表せば、 以下の通りである。
Figure imgf000050_0002
(VII) (VIII)
Figure imgf000050_0003
( IX)
Figure imgf000051_0001
(X )
[式中、 下記一般式で表される結合は、 単結合または二重結合を意 味する。
A、 B、 D、 R'、 R2、 R3、 R4、 R5、 n、 Pは前記と同様の意味を有す る。 また Pr. Gは水素原子または保護基（protecting group)を、 Lは水 酸基、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基等の脱離基を意味 する。 ] 。
また、 置換基 R R2、 R3、 R4をさ らに化学修飾して、 1, 4 -置換環 状ァミ ン誘導体の周辺化合物を合成することもできる。
ここで還元剤としては、 通常還元的 N-アルキル化に用いられるも のであれば限定されないが、 好ましく はト リァセ トキシ水素化ホウ 素ナト リ ウム、 水素化シァノホウ素ナ ト リ ウム、 水素化アルミニゥ ムリチウム等を挙げることができる。
(2) T=窒素原子、 n = 0、 m=0、 Υ メチン基、 Z =窒素原子の場合
(1)の別法として、 特に 1, 4 -置換環状アミ ン誘導体 （I)において n = 0の場合、 ァミ ン （XI)を塩化ォキサリルで処理し、 続いて塩化アルミ 二ゥムで処理してジケ トン体 （XII)とし、 次いで還元してイ ン ドール 誘導体（XIII) とし、 これを必要に応じて保護基を除き続いて置換基 R5を導入してイ ン ドール誘導体 （XIV)が得られる。 これを還元するこ とによりイン ドリ ン誘導体 （XV)が合成できる。 本反応を化学反応式 で表せば、 以下の通りである。
Figure imgf000052_0001
[式中、 下記一般式で表される結合、 および A、 B、 D、 R R R4、 R5、 P、 P r. G、 Lは前記と同様の意 味を有する。 ]
(3) T=窒素原子、— n = 0、 m=0、 丫=メチン基、 Z =窒素原子でイ ン ド一ル 誘導体の場合
上記（2)でイ ンドール誘導体（XIV)として得られる以外に、 イ ン ド リ ン誘導体（XV)を常法により酸化しても、 イ ン ド一ル誘導体（XIV)を 得ることができる。 この際に用いる試薬 · 触媒は限定されないが、 活性二酸化マンガンがより好ましい。
Figure imgf000053_0001
(XV) (XIV)
(4) T=メチン基、 n = 0、 m=0、 =メチン基、 Z =窒素原子の場合
卜（ピペリ ジン- 4-ィル）ィ ンダン誘導体 （XVI)に、 置換基 R5を導入 することにより合成できる。 本反応を化学反応式で表せば、 以下の 通りである。
Figure imgf000053_0002
(XVI) (XVII)
[式中、 下記一般式で表される結合、 および A、 B、 D、 R'、 R2、 R\ R5、 p、 Lは前記と同様の意味を有 する。 ]
(5) T=窒素原子、 n=l、 m=0、 Υ-メチン基、 Z =窒素原子の場合
1 -（4-ピペリジニル）- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノ リ ン誘導体（XVII I)に、 置換基 R5を導入することにより合成できる。 本反応を化学反 応式で表せば、 以下の通りである。
Figure imgf000054_0001
(XVIII) (XIX)
[式中、 下記一般式で表される結合、 および A、 B、 D、 R R2、 R3、 R\ R5、 p、 Lは前記と同様の意味 を有する。 ]
本願にかかる 1, 4-置換環状アミ ン誘導体 （I)のうち、 上記（1)〜 （4) 以外の構造を有する化合物は、 後述の実施例と同様にして製造する ことができる。
次に、 本発明にかかる 1, 4-置換環状アミ ン誘導体 （I)の製造にあた り、 下記一般式で表される 4-置換環状アミ ン誘導体 （XX)は新規化合 物であり、 セロ トニン拮抗作用を有し、 臨床上有用性の高い医薬、 特に痙性麻痺の治療 · 改善 · 予防剤あるいは筋緊張状態を改善する 中枢性筋弛緩剤である 1, 4-置換環状アミ ン誘導体（I)〜 （VI)の製造中 間体として有用である。
Figure imgf000055_0001
式中、 下記一般式で表される結合、 および A、 B、 D、 R\ R2、 R3、 R4、 n、 pは前記と同様の意味を有 する、 ただし 、 R2、 R3、 R4がすべて水素原子である場合を除く。
4 -置換環状アミ ン誘導体 （XX)としてさ らに具体的には、 例えば以 下の化合物を挙げることができる力^ これらには限定されない。
(1) -（ピぺリジン- 4-ィル） -6-フルォロイ ン ドリ ン
(2) -（ピペリ ジン- 4-ィル） -6-ブロモイ ン ドリ ン
(3) -(ピペリジン- 4-ィル） -6-二 トロイ ン ドリ ン
(4) -（ピぺリジン- 4-ィル） -6-メ トキシイ ン ドリ ン
(5) -（ピペリ ジン- 4-ィル） -6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドリ ン (6) - (ピペリ ジン- 4-ィル） - 6-フルォロイ ン ドール
(7) - (ピぺリ ジン- 4-ィリレ） -6-ブロモイ ン ドール
(8) - (ピペリ ジン- 4-ィル） -6-二 トロイ ン ドール
(9) -（ピペリ ジン- 4-ィル） -6-メ トキシイ ン ドール
(10) 卜（ピぺリ ジン- 4-ィル） -6 -ァセ トアミ ドメチルイ ン ドール 次に本発明化合物の投与剤型としては、 例えば散剤、 細粒剤、 顆 粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤などの経口製剤、 軟膏、 貼付剤、 坐剤等の外用剤および注射製剤が挙げられる。 製剤化の際には、 通 常の製剤担体を用いて常法により製造することができる。
すなわち経口製剤を製造するには、 1, 4-置換環状アミ ン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、 さらに必要に応じて結 合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法 により散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等とす る。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブドウ糖、 マンニトール、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えばポリ ビニルアルコール、 ポリ ビニルエーテ ル、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガ ント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロー ス、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 ポリ プロピレングリコール ' ポリオキシエチレン · ブロックポリマー、 メダルミ ンなどが、 崩壊剤としては、 例えば澱粉、 寒天、 ゼラチン 末、 結晶セルロース、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 クェ ン酸カルシウム、 デキス ト リ ン、 ぺクチン、 カルボキシメチルセル ロース · カルシウム等が、 滑沢剤としては、 例えばステアリ ン酸マ グネシゥム、 タルク、 ポリエチレングリ コ一ル、 シリカ、 硬化植物 油等が、 着色剤としては医薬品に添加することが許可されているも のが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力 油、 竜脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠剤 · 顆粒剤には糖衣、 その他必要により適宜コーティ ングすることはもちろん差支えなレ また注射用製剤を製造する際には、 1 , 4-置換環状アミン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩に pH調整剤、 溶解剤、 等張化剤な どと、 必要に応じて溶解補助剤、 安定化剤などを加えて、 常法によ り製剤化する。
外用剤を製造する際の方法は限定されず、 常法により製造するこ とができる。 すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、 医薬品、 医薬部外品、 化粧品等に通常使用される各種原料を用いる ことが可能である。
使用する基剤原料として具体的には、 例えば動植物油、 鉱物油、 エステル油、 ワックス類、 高級アルコール類、 脂肪酸類、 シリ コン 油、 界面活性剤、 リ ン脂質類、 アルコール類、 多価アルコール類、 水溶性高分子類、 粘土鉱物類、 精製水などの原料が挙げられ、 さ ら に必要に応じ、 pH調整剤、 抗酸化剤、 キレー ト剤、 防腐防黴剤、 着 色料、 香料などを添加することができるが、 本発明にかかる外用剤 の基剤原料はこれらに限定されない。 また必要に応じて他の分化誘 導作用を有する成分、 血流促進剤、 殺菌剤、 消炎剤、 細胞賦活剤、 ビタミ ン類、 アミ ノ酸、 保湿剤、 角質溶解剤等の成分を配合するこ ともできる。 なお上記基剤原料の添加量は、 通常外用剤の製造にあ たり設定される濃度になる量である。
本発明における 1 , 4-置換環状アミン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の臨床投与量は、 症状、 重症度、 年齢、 合併症などに よって異なり限定されず、 また塩の種類 · 投与経路などによっても 異なるが、 通常成人 1 日あたり 0. 0 1 mg〜 l OOOmgであり、 好ましく は 0. l mg〜500mgであり、 さ らに好ましく は 0. 5mg〜 1 O Omgであり、 これ を経口、 静脈内、 坐剤としてまたは経皮投与する。 次に、 本発明化合物のセロ トニン 1A、 セロ トニン 2各受容体結合試 験結果を発明の効果として、 またひ 1ア ドレナリ ン受容体結合試験結 果を安全性の効果として掲げる。
なおセロ 卜ニン拮抗作用を有する化合物が、 痙性麻痺の治療 * 改 善 · 予防剤あるいは筋緊張状態を改善する中枢性筋弛緩剤となり う ることは、 例えば以下の刊行物に記載されている。
(1 ) 医薬出版発行、 最新医学事典第 1 版 3刷、 809頁、 「セロ トニン」 の項
(2 ) Williams & Wilkins発行、 Stedman' s Medical Dictionary 24th edition, 1277頁、 "serotonin"の項
(3 ) 神経進歩， 37 (3), 459-467, 1993.
(4) 医薬ジャーナル, 30 (8) , 2030-2068, 1994.
(5 ) DN&P, 5 (8) , 453-460, 1992.
(6 ) Annals of Neurology, 30 (4) , 533-541, 1991.
またひ 1ア ドレナリ ン受容体結合能の低い化合物は、 起立性低血圧 等、 血圧に影響を与えにく く、 より安全性の高い薬剤である。
[発明の効果]
(1 ) セロ トニン 1Α、 セロ トニン 2、 α ΐア ドレナリ ン各受容体結合試 験
(試薬）
本試験においては以下の試薬を用いた。
1) セロ トニンピノキサレー ト （5- HT binoxalate, シダマ社製）
2) メチセルギ ド · マレイ ン酸塩（Methysergide maleate, RBI社製） また、 放射性標識化合物として以下の試薬 （NEN社製） を用いた。 3) [3H] 8 -ヒ ドロキシ -ジプロピルアミノテトラリ ン （8- 0H - DPAT)
4) [3H]ケ夕ンセリ ン塩酸塩（Ketanserin hydrochloride)
5) [3H]プラゾシン (Prazosin)
これらの試薬および検体化合物のうち水に不溶性の化合物はエタ ノールに溶解後、 蒸留水で希釈してエタノール濃度 10%に調製した。 また、 メチセルギド · マレイ ン酸塩は蒸留水に溶解して使用した。 (動物）
6〜 8週齢の SD系ラッ トを使用した。
(受容体源の調製）
ラッ トをギロチンにより屠殺し大脳を摘出した。 海馬および皮 質を分離し、 海馬はセロ トニン 1A、 大脳皮質はセロ トニン 2の各受 容体結合試験に用いた。
海馬については湿重量の 50倍量、 皮質については 10倍量の 0.32 Mのショ糖溶液によりテフロングラスホモジナイザーを用いて均一 にした後、 1, OOOxgで 10分間遠心した。 得られた上清をさ らに 20, OOOxgで 20分間遠心した。 得られた沈渣を海馬については最初 の湿重量の 50倍量、 皮質については 10倍量の 50mMト リス-塩酸（pH 7.4)により再懸濁し、 室温で 30分間ィ ンキュベ一シヨ ンした後、 20, 000 X gで 20分間遠心した。 得られた沈渣をさ らに 2回、 同様に 懸濁、 遠心した。 得られた沈渣を、 海馬については、 最初の湿重 量の 100倍量、 皮質については 20倍量の 50mMト リス-塩酸（pH7.4)溶 液に懸濁し受容体画分とした。 受容体画分は用時まで- 80でで保存 した。
( [3H] 8-ヒ ドロキシ-ジプロピルアミ ノテ トラ リ ン結合試験）
海馬の受容体画分に、 検体化合物と 0.5nMの [3H] 8-ヒ ドロキシ- ジプロピルアミ ノテトラリ ンを混ぜ、 室温で 30分間イ ンキュべ一 シヨ ンした。 これをセル八一ベスターを用いてグラスフィルター で濾過した。 50mMト リス-塩酸 （ρΗ7· 4)でグラスフィルターを洗浄 後、 液体シンチレ一シヨ ンカウンターで受容体に結合した放射活 性を測定した。 lO^Mのセロ トニンビノキサレー ト存在下で検出さ れる結合を非特異的結合とした。
( [3H]ケ夕ンセリ ン結合試験）
大脳皮質の受容体画分に、 検体化合物と 0.3nMの [3H]ケ夕ンセリ ンを混ぜ、 37 で 15分間イ ンキュベーショ ンした。 これをセル八 一べスターを用いてグラスフィルタ一で濾過した。 50mMトリス-塩 酸（pH7.4)でグラスフィル夕一を洗浄後、 液体シンチレ一ショ ンカ ゥン夕一で受容体に結合した放射活性を測定した。 1 zMのメチセ ルギ ド存在下で検出される結合を非特異的結合とした。
IC5。値は、 プロビッ ト法により算出し、 Ki値は次式を用いて求 めた。
Figure imgf000060_0001
式中、 cは放射性リガン ド濃度を、 Kdはスキャッチヤー ド (Scatchard)解析により求めた放射性リガン ドの受容体に対する解 離定数を示す。
( [3H]プラゾシン結合試験）
大脳皮質の受容体画分に、 検体化合物と約 0.2nMの [3H]ブラゾシ ンを混ぜ、 室温で 60分間イ ンキュベーショ ンした。 これをセルハ —べス夕一を用いてグラスフィル夕一で濾過した。 5 OmMト リス -塩 酸 （PH7.4) でグラスフィル夕一を洗浄後、 液体シンチレーシヨ ン カウン夕一で受容体に結合した放射活性を測定した。 10/xMのフエ ン トラミ ン存在下で検出される結合を非特異的結合とした。
上記試験方法により、 本発明化合物代表例のセロ トニン 1 A、 セ ロ トニン 2各受容体結合能を評価した結果を下表に示す （表中の 化合物 No.は、 実施例の No. に対応する） 。 また抗セロ トニン作用 を有する陽性対照化合物として、 塩酸シプロヘプ夕ジン （Cypro heptadine hydrochloride, [CAS登録 Νο· ： 969- 33-5] )および塩酸シ クロベンザプリ ン（Cyclobenzaprine hydrochloride, [C、AS登録 No. :6202-23-9])も同時に比較した。
実施例 5HT1 a (nM) 5HT2 (nM) 実施例 5HT1 a (nM) 5HT2 (nM)
1 623. 94 >200 28 46. 90 8. 10
3 28. 70 17. 40 29 36. 50
4 6. 00 24. 90 30 21. 90 15. 70
5 10. 10 8. 10 31 20 80 i n
6 4. 50 17. 40 32 30 20 30 20
7 34 30 12. 80 33 5 70 24 30
8 13 50 26. 90 34 1 go 9 i n
9 3. 00 11. 60 35 16 60 37 60 i n 8 i n 6. 00 36 4 50 14 on
11 5. 70 27. 90 37 4. 60 14 80
12 8. 50 16. 30 38 15 00 ?1 80
13 24. 20 〉200 39 1. 60 8. 90
15 28. 60 28. 60 40 43. 66 〉200
16 109. 32 13. 85 41 19. 81 5. 03
17 19. 01 16. 36 42 35. 80 5. 70
18 0. 13 0. 12 43 4. 20 37. 90
19 8. 80 7. 00 44 4. 00 43. 70
20 15. 20 0. 22 45 15. 20 6. 40
21 1. 90 42. 70 46 1. 10 4. 20
22 24. 00 12. 20 47 206. 20 92. 30
23 7. 40 14. 60 48 15. 30 35. 00
24 26. 50 174. 20 49 54. 50 29. 90
25 8. 30 13. 10 50 31. 20 52. 20
26 2. 90 19. 50 52 2. 50 5. 60
27 〉200 28. 80 53 21. 50 2. 10 CD CT
CO
2.
1 o 一
Figure imgf000063_0001
ro
349. 一
oo oo
3 O
O O CD OO Oo
ェ
Figure imgf000063_0002
— *
OO po
oo ro OO - CO o
3 O CD O
Figure imgf000064_0001
ε拏 miO/S6dT/∑Dd S9
Figure imgf000065_0001
峯
刚 /86dfAIDcI 9S6£fV86 OW 実施例 5HT1 a (n ) 5HT2 (nM) 実施例 5HT1 a (nM) 5HT2 (nM)
235 0. 20 14. 60 262 1. 50 2. 10
236 29. 20 10. 60 263 0. 46 >200
237 30. 40 〉200 264 11. 30 138. 90
238 86. 60 〉200 265 25. 20 34. 20
240 〉200 27. 60 266 31. 60 22. 60
241 360. 00 1658. 30 277 22. 80 3. 60
242 〉200 2. 30 278 >200 3. 90
243 〉200 53. 00 279 0. 22 90. 40
244 〉200 2. 50 281 35. 19 11. 20
245 〉200 11. 20 282 58. 70 150. 00
246 〉200 60. 00 283 39. 50 40. 90
247 〉200 52. 90 284 4. 50 4. 70
248 2. 90 6. 80 285 0. 44 1. 39
249 2. 10 20. 20 286 3. 74 3. 12
250 1. 60 18. 80 287 0. 10 〉200
251 58. 50 〉200 288 0. 2 0. 1
254 〉200 176. 80 291 6. 9 100. 6
255 〉200 15. 70 292 92. 0 58. 8
256 0. 40 12. 10 A 25 29
257 2. 80 0. 61 B 29. 5 1. 68
258 35. 20 4. 80 C 72. 5 0. 4
259 0. 60 5. 90 A； Cyc l obenzapr i ne
260 1. 30 12. 90 B； Cyproheptad i ne
261 1. 50 5. 30 C； W096/23784号公報の化合物 5 (続き）
\ m) on 1 L wiiw ^夫/ t nigs A
夫 リ ϋΙΊ 1 1 iyHリ On 1 L \ m)
294 1. 05 2. 86 318 1. 49 8. 3
295 0. 85 3. 64 31 9 0. 56 24. 5
296 0. 32 2. 73 320 0. 55 44
297 0. 98 4. 17 321 0. 14 >20
298 1. 86 21. 3 322 0. 08 30. 36
299 0. 1 1 2. 54 323 0. 14 >20
300 1. 73 3. 55 324 0. 1 >20
301 0. 8 21. 93 325 0. 65 10. 86
302 2. 92 60. 48 326 0. 4 >20
303 3. 6 35. 85 327 1. 04 2. 64
304 8. 37 6. 26 328 2. 06 >20
305 0. 06 3. 29 329 2. 06 2. 41
306 2. 82 3. 87 330 0. 1 1 >20
307 7. 02 0. 83 331 0. 1 1 8. 28
308 0. 73 3. 84 332 2. 24 16. 17
309 3. 85 1. 02 333 1. 08 >20
310 1. 34 2. 29 334 0. 04 >20
31 1 1. 08 46. 39 335 0. 22 >20
31 2 8. 27 0. 56 336 <0. 2 >20
313 13. 07 1. 58 337 <0. 2 >20
314 0. 72 1. 1 338 0. 07 >20
315 6. 74 1. 18 339 <0. 2 >20
316 1. 82 1. 26
317 0. 76 >20 (続き 2 ) 夫 rts J On 1 1 W on 1し iri 夫 rtsiyリ On 1 1 ΠινΙ/ on 1し ιπινυ
340 3. 02 2. 84 370 >20 >20
341 2. 08 0. 67 372 >20 〉20
342 0. 65 38. 15 373 0. 24 1. 77
343 1. 54 1. 64 375 1. 56 3. 37
344 1. 78 1. 64 376 0. 91 2. 1
345 4. 82 0. 29 378 14. 2 1. 54
346 13. 46 1. 49 379 9. 65 1. 25
347 2. 24 0. 65 380 2. 87 1. 56
349 0. 22 8. 12 381 1. 37 2. 02
350 1. 92 1 1. 44 382 7. 59 3. 31
351 0. 27 〉20 383 5. 34 1. 81
352 1. 58 0. 75 384 0. 13 0. 25
353 0. 78 12. 57 385 2. 41 0. 97
354 1. 22 4. 79 386 5. 38 〉20
355 0. 35 6. 87 387 63. 5 >20
356 1. 52 >20 388 2. 26 〉20
357 0. 38 1. 3 389 0. 53 1 5. 46
358 0. 73 14. 02 390 0. 99 1 1. 56
359 0. 71 7. 39 391 1. 72 6. 83
360 26. 6 〉20 392 0. 65 38. 15
361 0. 27 〉20 393 0. 85 2. 54
362 0. 46 3. 54 394 1. 18 0. 96
363 1. 5 3. 39 397 1. 28 2. 27
364 1. 73 4. 23
365 0. 42 3. 1 1
366 0. 48 2. 05
367 1. 63 1. 76
368 1. 63 0. 56
369 2. 02 2. 88 続いて、 上記試験方法により、 本発明化合物代表例の α 1ア ドレナ リ ン受容体結合能を評価した結果を下表に示す （表中の化合物 No.は. 実施例の No. に対応する） 。
また抗セロ トニン作用を有する公知化合物の代表例として、 下記 化学式を有する、 W096/23784号公報の表 2中に開示された化合物 5 (Co. No. 5)も同時に比較した。 なお、 同化合物は W096/23784号公報記 載の方法に従って製造した（後述の参考例 1参照）。
Figure imgf000069_0001
実施例 1 (nM) 実施例 1 (nM)
9 76.5 168 72.56
11 147 182 70.07
13 188 184 188.42
19 55.5 187 〉200
22 113 189
26 51.1 197 68.59
36 39 204
38 244.2 206 104.75
42 230 216 81.59
65 55.7 235 77.8
68 223.4 236 72.2
75 88.6 248 75.3
77 248.7 250 263
103 77.7 277 354.41
106 71.3 280 222
121 58.2 283 197
125 46.37 285 26.8
133 261.65 291 171.5
137 292 178.3
147
149
151 292.16 Cyc lobenzapr ine
162 Cyproheptad ine 1900
164 638.02 W096/23784号公報 16.8
166 193.71 の化合物 5 リ Oi I nlvlj
294 80.7 321 203
295 195.3 322 41.3
296 238.5 323 86.9
297 226.3 324 60.9
298 27.9 325 47
300 224.6 326 167
301 66.9 327 99
302 142.9 328 140
303 306.9 329 149
304 141 330 338.7
305 35.9 331 77
306 147.5 332 65.9
307 51.5 333 247.1
308 59.4 334 212.2
309 122.9 335 28.4
310 84.4 336 53.7
311 85 338 21.3
312 53.3 339 31.7
313 144
314 51.3
316 63.7
317 400
318 46.6
319 42.5
320 26.1 )
Figure imgf000072_0001
表 1ないし 6から、 本発明にかかる 1, 4-置換環状アミ ン誘導体は、 セロ トニン拮抗作用を有する、 臨床上有用性および安全性が高い医 薬、 特に痙性麻痺の治療 · 改善 · 予防剤あるいは筋緊張状態を改善 する中枢性筋弛緩剤として有用であるであることが示された。
さ らに公知化合物の代表例である W096/23784に開示された化合物 5と比較して、 本願発明化合物はひ 1ァ ドレナリ ン受容体結合能が低 く、 血圧に影響を与えにく く、 より安全性の高い薬剤であることも 明らかである。
(2 ) マウスモルヒネ誘発挙尾反応（Morphine Induced Straub Tail Phenomenon)
Drug dev. Res. , 11 : 53- 57, 1987.に従い、 マウスを用いて本発明化 合物代表例の固縮緩解作用を評価した。
試験には、 4〜 5週齢の ddY系雄性マウス （SLC,静岡）を用い、 1群 8匹で実験した。 陽性対照化合物には、 塩酸サイプロヘプ夕ジン (Cyproheptadine hydrochloride)、 塩酸シクロベンザプリ ン （Cyc 1 o benzapr ine hydrochloride) , 塩酸チサ二ジン (Tizanidine hydro chloride, [CAS登録 No. :51322-75-9] )及びパク口フェ ン （Baclofen, [CAS登録 No. :1134-47-0])を用いた。 被験化合物および陽性対照化合 物は 5%ブドウ糖注射液に溶解するか、 あるいは 0.5¾メチルセル口一 スに縣濁した。 塩酸モルヒネは注射用生理食塩液に溶解した。
マウスに試験濃度の被験化合物を経口 （P. 0. )あるいは腹腔内 （i. P. ) 投与し、 対照群には媒体を投与した。 被験化合物投与 15分後に、 塩 酸モルヒネ 12.5mg/Kgを皮下注射した。 塩酸モルヒネ投与 15、 30およ び 45分後に尻尾の筋緊張を観察し、 緊張の見られるものを挙尾反応 陽性と判定した。 χ二乗検定法により、 各観察時間における挙尾率を対照群と比較 検定し、 統計的に有意（Ρく 0.05)な最小有効用量を求めた。
以下に、 評価結果を示す。 表 7 実施例 I. Ρ. p. o. 実施例 I. Ρ· P. o.
(mg/Kg) (mg/Kg) (mg/Kg) (mg/Kg)
9 10 168 10 22 〉10 182 10 34 ≥10 30 184 3 36 1 ≤3 186 10 42 ≤10 10 189 10 65 30 197 10 103 ≤10 〉30 204 3 106 10 〉30 206 10 121 10 235 〉10 125 1 3 248 ≤10 30 133 0.3 ≤0.3 250 10 30 137 1 277 <1 30 147 ≤0.3 ≤3 285 1 1 149 1 ≤3 Cyc I obenzapr i ne 10
151 3 Cyproheptad i ne 3
162 1 〉10 T i zan i d i ne 1 1 166 3 3 Bac I of en 3 10 表 7から、 本発明化合物の、 in vivo における優れた固縮緩解作 用が明らかである。
〔実 施 例〕
続いて本発明を具体的に説明するために、 以下に製造例および実 施例を掲げるが、 本発明がこれらに限定されないことは言うまでも ない。 製造例 1 臭化 4-フルオロフエネチルの合成
Figure imgf000075_0001
4 -フルオロフエネチルアルコール UOOg)の塩化メチレン （11)溶液 に、 氷冷下、 ト リ フエニルホスフィ ン（222g)および N-ブロモこはく 酸イミ ド （151g)を添加し、 1時間撹拌した。 減圧濃縮後、 析出した結 晶を濾別して濾液を濃縮し、 無色油状の標題化合物 （133g)を得た。 (収率 ； 92%)
]H-NMR (400MHz, CDCls)； δ (ppm) 3.14 (2H, t, J = 8Hz) .3.54 (2H, t, J = 8
Hz) 6.98-7.03 (2H, m) , 7.15-7.18 (2H, m) .
製造例 2 1 -ブロモ -3_ (4-フルオロフェニル）プロパンの合成
Figure imgf000075_0002
氷冷下、 エタノール（20ml)に塩化チォニル（6.8ml)を滴下しそのま ま 15分間撹拌した。 次いで 3 - (4-フルオロフェニル）プロピオン酸 (2.853g)を加え、 室温で 11時間撹拌し、 減圧濃縮した。 酢酸ェチル (500m で希釈、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗净、 無水硫酸ナ 卜 リ ウ ムで乾燥後、 減圧濃縮して無色油状物 （3.456g)を得た。 これをテ ト ラヒ ドロフラン （90ml)に溶解し、 氷冷下、 水素化アルミニウムリチ ゥム （0.863g)を加え、 1時間攪拌した。 水 （0.9ml) 5N-水酸化ナ ト リ ゥム水溶液（0.9ml)、 水（2.7ml)を加え、 析出した固形物を濾別後、 減圧濃縮し、 淡黄色油状物（2.557g)を得た。 これを実施例 1に従って 処理し、 黄色油状の標題化合物 （2.354g)を得た。 （収率 ； 63.6 ) 'Η -匪 R (400MHz, CDCls) ； δ ( pm)
2.14 (2H, tt, J = 6.6, 7. OHz) 2.76 (2H, t, J = 7.0Hz) 3.38 (2H, t, J =
6.6Hz) 6.98 (2H, t, J = 8.8Hz) 7.16 (2H, m) .
製造例 3 卜ブロモ -4- (4-フルオロフェニル）ブタンの合成
(3-1) 3 -（4-フルオロフェニル）プロピル- 1, 卜ジカルボン酸
Figure imgf000076_0001
ナト リ ウム （0.7g)をエタノール（17· 5ml)に溶解し、 マロン酸ジェ チル（9.1ml)、 臭化 4-フルオロフエネチル（4. lg)を加え、 2.5時間加 熱還流した。 放冷後、 酢酸ェチル（500ml)で希釈し、 飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 これをエタノー ル（10ml)に溶解し、 水酸化力 リ ウム （10.2g)を水 （10ml)に溶解したも のを加え、 80 で 3時間加熱撹拌した。 放冷後、 塩酸酸性とし、 ジェ チルエーテルを加え、 有機層を分配後、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 淡黄色油状の標題化合物 (6.938g)を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCh) ； δ (ppm) 2.25 (2H, dt, J = 7.6Hz) > 2.70 (2H, t, J = 7.6Hz) , 3.42 (1H, t, J = 7.6Hz) 6.97 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7.12 (2H, m) .
(3-2) 4- (4_フルオロフェニル）酪酸
Figure imgf000077_0001
上記、 3 - ( 4 -フルオロフェニル） プロピル- 1,卜ジカルボン酸 (6.938g)をそのまま 180でで 40分間加熱撹拌し、 褐色油状の標題化合 物（4.877g)を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm)
1.94 (2H, m)、 2.37 (2H, t， J = 7.6Hz) , 2.65 (2H, t, J = 7.6Hz)、 6.97 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7.15 (2H, m) ·
(3-3) 4 （4-フルオロフェニル）酪酸ェチル
Figure imgf000077_0002
氷冷下、 エタノール（20ml)に塩化チォニル（6.8ml)を滴下し溶解し たものを加え、 室温で 11時間撹拌し、 減圧濃縮した。 酢酸ェチル (500mi)で希釈、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥後、 減圧濃縮し、 褐色油状の標題化合物 （7.178g)を得た。 'Η-匪 R (400MHz, CDCls) ； δ ( pm) 1.34 (3H, dt, J = 2.0, 7.0Hz)、 1.93 (2H, m) > 2.31 (2H, dt, J = 0, 7.2Hz) 2.63 (2H, t， J = 7.2Hz)、 4. 12 (2H, da, J = 2.0, 7.0Hz)、 6.97 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7. 13 (2H, m) .
(3-4) 4- (4-フルオロフェニル）ブタン-卜オール
Figure imgf000078_0001
上記、 4- (4-フルオロフェニル）酪酸ェチル（7.178g)をテトラヒ ド 口フラン（120ml)に溶解し、 氷冷下、 水素化アルミニウムリチウム (1.55g)を加え、 1時間攪拌した。 水（1.5ml)、 5N-水酸化ナ ト リウム 水溶液（1.5ml)、 水（4.5ml)を加えて析出した固形物を濾去後減圧濃 縮し、 褐色油状の標題化合物 （3.890g)を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.58-1.71 (4H, m)、 2.61 (2H, t, J = 7.0Hz)、 3.66 (2H, dt, J = 2.8, 6.4
Hz)、 6, 96 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7. 13 (2H, m) ·
(3-5) 卜ブロモ -4- (4-フルオロフェニル）ブタン
Figure imgf000078_0002
上記、 4- (4-フルオロフェニル）ブタン-卜オール（7. 178g)を用いて 製造例 1に従い、 黄色油状の標題化合物 （4.250g)を得た。 （収率 ； 91.9 )
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.75 (2H, m)、 1.88 (2H, m) > 2.62 (2H, t, J = 7.6Hz)、 3.42 (2H, t, J = 7.0
Hz)、 6.97 (2H, t, 8.8Hz)、 7. 13 (2H, m) .
製造 L4 臭化 4-ブロモフエネチルの合成
Figure imgf000079_0001
4 -ブロモフエネチルアルコール（1.3ml)を用いて製造例 1に従い、 淡黄色油状の標題化合物（2.345g)を得た。 （収率 ； 88.8¾)
]H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
3.12 (2H, t, J = 7.4Hz)、 3.54 (2H, t, J = 7.4Hz)、 7.09 (2H, d， J = 8.4Hz)
7.45 (2H, d, J = 8.4Hz) ·
製造例 5 臭化 3-クロロフエネチルの合成
Figure imgf000079_0002
3 -クロロフエネチルアルコール（1. Old)を用いて製造例 1に従い、 淡黄色油状の標題化合物 （1.417g)を得た。 （収率 ； 64.6¾)
Ή-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
3.14 (2H, t, J = 8.6Hz) , 3.56 (2H, t, J = 8.6Hz) > 7.11 (1H, m) > 7.21 (1H, s) 、 7. 45 (2H, m) .
製造例 6 臭化 4-クロロフエネチルの合成
Figure imgf000080_0001
4-クロロフエネチルアルコール（5m l )を用いて製造例 1に従い、 淡 黄色油状の標題化合物（2. 639g)を得た。 （収率 ； 32. 6%)
(NMR なし）
_造例 7 匕 4-メ トキシフエネチルの合成
Figure imgf000080_0002
4 -メ トキシフエネチルアルコール（0. 6 1 g)を用いて製造例 1に従い、 淡黄色油状の標題化合物（0. 838g)を得た。 （収率 ； 97. 4¾)
Ή-NMR (400MHz, CDC h ) ； δ (ppm)
3. 10 (2H, t , J = 7. 6Hz) 、 3. 53 (2H, t , J = 7. 6Hz) 、 3. 80 (3H, s) 、 6. 86 (2H, d, J = 8. 2Hz) 、 7. 1 3 (2H, d, J = 8. 2Hz) .
製造例 8 4- (2 -プロモェチル）ベンジルアルコールの合成
Figure imgf000080_0003
(2 -プロモェチル）ベンズアルデヒ ド （1.178g)をエタノール（20ml) に溶解し、 水素化ホウ素ナト リ ウム （0.189g)を加え、 室温で 1時間攪 拌した。 酢酸ェチル（200ml)で希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 ナト リウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ一 （へキサンノ酢酸ェチル系）で精製し、 淡黄色油状の 標題化合物（0.439g)を得た。 （収率 ； 40. ）
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
2.02 (1H, br-s)、 3.16 (2H, t, J = 7.6Hz)、 3.56 (2H, t, J-7.6Hz)、 7.20 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.31 (2H, d， J = 8.4Hz) .
製造例 9 4- (2-ブロモェチ—ル）ベンズアルデヒ ドの 成
Figure imgf000081_0001
(2 -プロモェチル）ベンゼン （2.72ml)を塩化メチレン （20ml)に溶解 し、 内温を- 10 以下に保ちながら 1.0M-四塩化チタン Z塩化メチレ ン溶液（40ml)、 次いで、 ジクロロメチルメチルェ一テル（2.72ml)を 滴下した。 室温で 6時間攪拌した後反応液を氷中にあけ、 酢酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水、 飽和重曹水、 再び飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、 茶色油状の標題化 合物 （5.408g)を得た。
Ή-N R (400MHz, CDC )； δ (ppm)
3.26 (2H, t, J = 7.2Hz)、 3.61 (2H, t, J = 7.2Hz)、 7.40 (2H, d, J = 8.4Hz)、
7.86 (2H, d, J = 8.4Hz)、 10.01 (1H, s) · 製造例 10 4 -（2-プロモェチル）ベンズアルドキシムの合成
Figure imgf000082_0001
上記、 4- (2 -プロモェチル）ベンズアルデヒ ド （2.72g)をエタノール (80ml)に溶解し、 水（20ml)、 塩酸ヒ ドロキシルァミ ン （1.53g)、 酢酸 ナト リウム三水和物（2.99g)を加え、 30分間加熱還流した。 放冷後、 水、 酢酸ェチル（500ml)を加え、 有機層を分配し、 これを飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 茶色油状の標 題化合物（5.408g)を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
3.18 (2H, t, J = 7.4Hz) , 3.57 (2H, t, J = 7.4Hz) 7.24 (2H, d, J = 8.0Hz)
7.52 (2H, d, J = 8.0Hz) 8.13 (1H, s) .
製造例 11 臭化 4 -シァノフエネチルの合成
Figure imgf000082_0002
4- (2 -プロモェチル）ベンズアルドキシム （1. Og)を用いて実施例 20 に従い褐色油状の標題化合物 （0.977g)を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC ) ； δ (ppm)
3.23 (2H, t, J-7.2Hz) 3.59 (2H, t, J = 7.2Hz) 7.34 (2H, d, J = 7.4Hz)
7.63 (2H, d, J = 7.4Hz) · 製造例 12 臭化 4-力ルバモイルフエネチルの合成
Figure imgf000083_0001
臭化 4-シァノフエネチル（0.997g)を硫酸 （20ml)に溶解し、 室温で 15時間攪拌した。 これを氷中にあけ、 ジェチルエーテルを加え、 有 機層を分配した。 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （へキサン 酢酸ェチル系）で精製し、 標題化合物の無色 結晶（0.619g)を得た。 （収率 ； 62.0%)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
3.23 (2H, t， J = 7.3Hz)、 3.59 (2H, t, J = 7.3Hz)、 7.31 (2H, d, 8.4Hz)、
7.78 (2H, d, J = 8.4Hz) ·
製造例 13 N-ィソプロピル- 4- (2 -プロモェチル）フェニル酢酸ァミ ド の合成
(13-1) N-ィソプロピル- 4-ブロモフエニル酢酸アミ ド
Figure imgf000083_0002
4 -プロモフェニル酢酸 （10g)をテ トラヒ ドロフラン （200ml)に溶解 し、 N, N-カルボニルジイ ミダゾール（7.54g)を加え、 室温で 15分間攪 拌した。 イソプロピルアミン （3.96ml)を加え、 室温で 24時間攪拌し た。 減圧濃縮し、 酢酸ェチル（500ml)、 飽和一重曹水を加え、 有機層を 分配後、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃 縮し、 標題化合物の無色結晶（11.3g)を得た。 （収率 ； 94.8%) !H -醒（400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.08 (6H, d， J = 6.8Hz)、 3.47 (2H, s)、 4.06 (1H, m) > 5.17 (1H, br-s)、
7.13 (2H, d, J = 8.8Hz)、 7.47 (2H, d, J = 8.8Hz) .
(13-2) N-ィソプロピル- 4-ビニルフエニル酢酸アミ ド
Figure imgf000084_0001
N-ィソプロピル- 4-ブロモフェニル酢酸ァミ ド （1· 0g)、 ビニルトリ プチルスズ（1.4ml)を トルエン （12ml)に溶解し、 テトラキス ト リ フエ ニルホスフィ ンパラジウム （0.5g)を加えて 4時間加熱還流した。 放冷 後、 酢酸ェチルで希釈した後、 固形物を濾別し、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチ ル系）で精製して、 標題化合物の無色結晶 （0.578g)を得た。 （収率 ； 72.8¾)
]H-NMR (400MHz, CDCla) ； δ ( pm)
1.08 (6H, d, J = 6.4Hz)、 3.55 (2H, s)、 4.07 (1H， m) , 5.21 (1H, br-s)、 5.28 (1H, dd, J = 0.8, 10.8Hz)、 5.76 (1H, dd, J = 0.8, 17.6Hz)、 6.718 (1H, dd, J = 10.8, 17.6Hz)、 7.21 (2H, J = 8.0Hz)、 7.40 (2H, d, J = 8.8Hz) .
(13-3) N-ィソプロピル - 4- (2-ヒ ドロキシェチル）フエニル酢酸アミ 上
Figure imgf000085_0001
N -ィソプロピル- 4-ビニルフエニル酢酸アミ ド （0.378g)をテトラヒ ドロフラン （4.4ml)に溶解し、 氷冷下、 1.0M- (ポラン ' テトラヒ ドロ フラン錯体） テトラヒ ドロフラン溶液（5.6ml)滴下し、 そのまま 2時 間攪拌した。 5N-水酸化ナト リ ウム水溶液（3ml)、 30¾-過酸化水素水 (3ml)を加え、 10時間攪拌した。 酢酸ェチル、 水を加え、 有機層を分 配後、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢 酸ェチル -メタノール系）で精製して、 標題化合物の無色結晶（0.134 g)を得た。 （収率 ； 32· 6¾)
'Η- NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.08 (6H, dd, J = l.6, 6.8Hz) > 2.87 (2H, t, J = 6.6Hz)、 3.51 (2H, s)、 3.87 (2H， t， J = 6.6Hz)、 4.07 (1H, m)、 5.26 (1H, br-s)、 7.19 (2H, J = 8.6Hz)、 7.22 (2H, d, J = 8.6Hz) .
(13-4) N-ィソプロピル- 4- (2-ブロモェチル）フエニル酢酸アミ ド
Figure imgf000085_0002
N -ィソプロピル- 4 - (2 -ヒ ドロキシェチル）フエニル酢酸アミ ド
(0.134g)を用い、 製造例 1に従って、 標題化合物の無色結晶（0.029g) を得た。 （収率 ； 16.9¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ ( pm)
1.08 (6H, d， J = 6.4Hz) > 3.16 (2H, t, J = 7.4Hz) ' 3.15 (2H, s) > 3.57 (2H, t, J = 7.4Hz)、 4.06 (1H, m) > 5.20 (1H, br-s) , 7.21 (4H, s) .
製造例 14 臭化 3- [2- (t-プチル）ジメチルシリルォキシェトキシ 1フ エネチルの合成
Figure imgf000086_0001
[式中、 TBDMSは（t -プチル）ジメチルシリル基を意味する。 ]
3-ヒ ドロキシフエネチルアルコール（1.5g)、 卜ブロモ -2- (t-ブチ ル）ジメチルシリルォキシェタン （3.4g)を用い、 実施例 35に従い、 淡 黄色油状物を得た。 これを用いて製造例 1に従い、 淡黄色油状の標題 化合物 （1.996g)を得た。 （収率 ； 55.4%)
^-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
0. 11 (6H, s)、 0.92 (9H, s)、 3. 13 (2H, t, J = 7.6Hz)、 3.56 (2H, t, J = 7.6 Hz)、 3.97 (2H, m)、 4.04 (2H, m)、 6.78 (3H, m)、 7.21 (1H, m) .
製造例 15 1.2-ジヒ ド口キシメチル- 4-ブロモベンゼンの合成
(15-1) 4-ブロモフタル酸ジメチル
Figure imgf000087_0001
無水 4 -プロモフタル酸（50.25g)にメタノール（500ml)を加えた。 こ こにクロルスルホン酸（lml)を加え、 終夜加熱還流後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチ ル系）で精製した。 無色油状の標題化合物 （39.98g)を得た。 （収率 ； 66. 1¾)
-匪 R (400MHz, CDCls)； δ (ppm)
3.90 (3H, s)、 3.92 (3H, s)、 7.63 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.68 (1H, dd, J =
2.0, 8.4Hz)、 7.84 (1H, d, J = 2.0Hz) .
」15-2) L 2-ジヒ ドロキシメチル -4 -ブ_口モベンゼ
Figure imgf000087_0002
水素化アルミニウムリチウム （8.77g)をテ トラヒ ドロフラン （400 ml)に懸濁し、 氷冷下、 撹拌した。 ここに 4-ブロモフ夕ル酸ジメチ ル（39.98g)をテ トラヒ ドロフラン （100ml)に溶かして滴下した。 さ ら に 30分間撹拌後、 水（8.8ml)、 5N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液（8.8ml)、 水（26.4ml)を順に加えた。 酢酸ェチルで希釈後、 不溶物を濾去し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサ ン/酢酸ェチル系）で精製して、 無色粉末としての標題化合物（ 13.7 g)を得た。 （収率 ； 43. \%)
'H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ ( pm)
3.18 (1H, br-t)、 3.27 (1H, br-t)、 4.63-4.65 (2H, m)、 7.20 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz)、 7.49 (1H, d, J-2.0Hz) .
製造例 16 臭化 3.4-ジ「 -プチル）ジメチルシリルォキシメチル 1フ エネチルの合成
(16-1) 3.4-ジ [ (t -プチル）ジメチルシリルォキシメチル 1フエネチル アルコール
Figure imgf000088_0001
1, 2-ジヒ ドロキシメチル -4-ブロモベンゼン （3.110g)を用いて J. Am. Chem. Soc. , 6190 (1972) . に従い、 無色油状物（6.000g)を得た。 こ れをテ トラヒ ドロフラン （56ml)に溶解し、 窒素雰囲気下- 78T:で n -ブ チルリチウム Zn-へキサン溶液 （4.2ml)、 次いでエチレンォキシ ド (1.36ml)を加え、 3時間攪拌した。 水、 ジェチルェ一テルを加え有機 層を分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （へキサン Z酢酸ェチル系）で精製して、 無色油状の標題化合物 (2.214g)を得た。 （収率 ； 37.6¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
0.11 (6H, s)、 0.95 (9H, s)、 2.87 (2H, t, J = 6.4Hz)、 3.85 (2H, q, J = 6.4 Hz)、 4.72 (2H, s)、 4.74 (2H, s) , 7.11 (1H, dd, J = l.6, 7.6Hz)、 7.29 (1H, d, J = l.6Hz) > 7.36 (1H, d, J = 7.6Hz) .
(16-2) 臭化 3.4-ジ「（卜プチル）ジメチルシリルォキシメチル]フエネ チル
TBDMS
Figure imgf000089_0001
TBDMS
3， 4-ジヒ ドロキシメチルフエネチルアルコール（0.4 lg)を用いて、 ピリジン（0.16ml)を加えて製造例 1に従い、 無色油状の標題化合物
(0.421g)を得た。 （収率 ； 88.9%)
Ή-NMR (400MHz, CDCls)； δ (ppm)
0.11 (6H, s)、 0.95 (9H, s)、 3. 16 (2H, t, J = 7.8Hz)、 3.56 (2H, t, J = 7.8 Hz)、 4.71 (2H, s)、 4.74 (2H, s)、 7.10 (1H, dd， J = l.6, 7.6Hz)、 7.27 (1H, d, J = l.6Hz)、 7.36 (1H, d, J = 7.6Hz) .
製造例 17 臭化 3- (t -プチル）ジメチルシリルォキシメチルフェネチ ルの合成
(17-1) 3- (t -プチル）ジメチルシリルォキシメチルベンジルアルコ ー ル
Figure imgf000089_0002
TBDMS
1, 3-ベンゼンジメタノ一ル UOg)をテトラヒ ドロフラン （210ml)に 溶解し、 氷冷下、 水素化ナ ト リ ウム （1. 16g)を加え、 次いで（t -プチ ル）ジメチルクロロシラン （4.36g)をテ トラヒ ドロフラン （40ml)に溶 解したものを滴下し、 室温で 3時間攪拌した。 水を加え、 減圧濃縮し た。 残渣に酢酸ェチル（200ml)を加え、 有機層を分配し、 有機層を飽 和食塩水で洗净、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮し、 シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル系）で精製 し、 無色油状の標題化合物（2.108g)を得た。 （収率 ； 29. ） 'H-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
0.10 (6H, s)、 0.95 (9H, s)、 1.57 (1H, br-s)、 4.70 (2H, s)、 4.75 (2H, s)、
7.23-7.35 (4H, m) ·
117-2) 3 -（t-ブチル）ジメチルシリルォキシメチルベンズアルデヒ ド
Figure imgf000090_0001
ジメチルスルホキシ ド （1.43ml)を塩化メチレン （31ml)に溶解し、 窒素雰囲気下、 -78°Cで塩化ォキサリル（0.88ml)を滴下し、 そのまま 30分間攪拌した。 これに、 3- (t -プチル）ジメチルシリルォキシメチ ルペンジルアルコール（2. 108g)を塩化メチレン （10ml)に溶解したも の、 次いでジイソプロピルェチルァミ ン （4.4ml)を加え、 室温で 1時 間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トダラ フィー （へキサンノ酢酸ェチル系）で精製して、 淡無色油状の標題化 合物 （2.132g)を得た。 （収率 ； 100%)
■H-NMR (400MHz, CDC )； <5 (ppm) 0.12 (6H, s)、 0.95 (9H, s) , 4.81 (2H, s)、 7.50 (1H， t, J = 7.6Hz)、 7.61 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.77 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.83 (1H, s)、 10.02 (1H, s) . (17-3) 3-(t-プチル）ジメチルシリルォキシメチルスチレン
Figure imgf000091_0001
TBDMS
臭化メチルトリ フエニルホスホニゥム （3.16g)をテ トラヒ ドロフラ ン （30ml)に懸濁し、 氷冷下、 カ リウム t-ブトキシ ド （0.99g)を加え 室温で 10分間攪拌し、 再び氷冷し、 3- -プチル）ジメチルシリルォ キシメチルベンズアルデヒ ド （2.132g)をテ トラヒ ドロフラン （0.88 ml)に溶解したものを加え、 室温で 5時間攪拌した。 水、 酢酸ェチル を加えて有機層を分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （へキサン 酢酸ェチル系）で精製して、 黄色油状の標題 化合物 （1.930g)を得た。 （収率 ； 93.0%)
Ή-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
0.10 (6H, s)、 0.95 (9H, s) , 4.74 (2H, s)、 5.24 (1H, dd， J = l.2, 11.2Hz)、 5.75 (1H, dd, J = l.2, 17.6Hz) , 6.72 (1H, dd, J = ll.2, 17.6Hz)、 7, 21 (1H, m)、 7.29 (2H, m)、 7.38 (1H, s) ·
(17-4) 3 -（t -プチル）ジメチルシリルォキシメチルフエネチルアルコ —ル
Figure imgf000092_0001
3 -（t -プチル）ジメチルシリルォキシメチルスチレン （0.5g)を用い て 0.5M- (9-ポランビシクロ [3.3. 1]ノナン） Zテ トラヒ ドロフラン溶 液から、 J. Am. Chem. So ， 7765 (1974) . に従い、 無色油状の標題化合 物（0.494g)を得た。 （収率 ； 92.2%)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
0. 110 (6H, s)、 0.95 (9H, s)、 2.88 (2H, t, J = 6.4Hz)、 3.87 (2H, Q, J =
6.4Hz)、 4.73 (2H, s)、 7.09-7.34 (4H, m) .
』17-5) 臭化 3- (t -プチル）ジメチルシリルォキシメチルフエネチル
Figure imgf000092_0002
TBDMS
3 - -プチル）ジメチルシリルォキシメチルフエネチルアルコール (0.494g)を用い、 製造例 1に従い、 無色油状の標題化合物 （0.390g)を 得た。 （収率 ； 63.7%)
製造例 18 臭化 4- [2- -プチル）ジメチルシリルォキシェチル 1フエ ネチルの合成
(18-1) l -フエ二レン 酢酸ジメチル
Figure imgf000092_0003
氷冷下、 メタノール（26ml)に塩化チォニル（6.6ml)を滴下しそのま ま 15分間撹拌し、 次いで 1, 4-フエ二レンジ酢酸（5. Og)を加え、 室温 で 35時間撹拌し、 減圧濃縮した。 酢酸ェチル（500ml)で希釈、 飽和重 曹水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮 し、 無色結晶として標題化合物を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
3.61 (4H, s)、 3.69 (6H, s)、 7.25 (4H, d, J = 6.4Hz) ·
(18-2) 1.4 -ベンゼンジエタノール
Figure imgf000093_0001
製造例 18- 1で合成した 1， 4-フエ二レンジ酢酸ジメチル （全量）をテ トラヒ ドロフラン （100ml)に溶解し、 氷冷下、 水素化アルミニウムリ チウム （2.44g)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 これを氷冷し、 水 (2.5ml)、 5N-水酸化ナト リ ウム水溶液（2.5ml)、 水 （7.5ml)を加えて 析出した固形物を濾去後、 減圧濃縮し、 無色結晶として標題化合物 (4.555g)を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1. 0 (2H, t, J = 6.0Hz)、 2.85 (4H, t, J = 6.4Hz)、 3.86 (4H, q, J = 6.4Hz)、 7. 19 (4H, s) ·
(18-3) 4 -「2- (ί-ブチル）ジメチルシリルォキシェチル 1フ エネチルァ ルコール TBDMS
Figure imgf000094_0001
1， 4 -ベンゼンジェ夕ノール（4.555g)を用いて製造例 17 - 1に従い、 無色油状の標題化合物 （0.869g)を得た。 （収率 ； 30.1¾)
'H -匪 R (400MHz, CDCls)； <5 (ppm)
-0.01 (6H, s)、 0.91 (9H, s)、 2.80 (2H, t, J = 7.2Hz)、 2.84 (2H， t, J = 6.4Hz)、 3.79 (2H, t, J = 7.2Hz)、 3.84 (2H， q, J = 6.4Hz)、 7.15 (4H, s) .
(18 - 4) 臭化 4- [2- (卜プチル）ジメチルシリルォキシェチル 1フエネチ ル
TBDMS
Figure imgf000094_0002
4 - [2- (t-ブチル）ジメチルシリルォキシェチル]フエネチルアルコ —ル （0.869 g)を用いて製造例 1 に従い、 無色油状の標題化合物 (0.700g)を得た。 （収率 ； 65.8¾)
製造例 19 臭化 4- (卜ヒ ドロキシェチル）フエネチルの合成
Figure imgf000094_0003
4- (2 -プロモェチル）ベンズアルデヒ ド （3.245g)をテトラヒ ドロフ ラン （60ml)に溶解し、 氷冷下、 3M-臭化メチルマグネシウムノジェ チルエーテル溶液（4.9ml)を滴下し、 そのまま 1.5時間攪拌した。 水、 酢酸ェチルを加え有機層を分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル系）で精製して、 褐色 油状の標題化合物（2.745g)を得た。 （収率 ； 83.8%)
JH-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1. 9 (3H, d, J = 6.4Hz) , 1.81 (1H, br-s)、 3.16 (2H, t， J = 7.6Hz)、 3.57 (2H, t, J = 7.6Hz)、 4.89 (1H, Q, J = 6.4HZ)、 7.20 (2H, d)、 7.33 (2H, d) . 製造例 20 臭化 4-メタンスルホニルフエネチルの合成
(20-J14- (2-卜ブチルジメチルシロキシェチル） -卜ブロモベンゼン
Figure imgf000095_0001
4-ブロモフエネチルアルコール（10g)、 イ ミダゾール（4. Og)および 塩化（t-プチル）ジメチルシリル（9. Og)のジメチルホルムァミ ド （50 ml)溶液を室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 水および酢 酸ェチルを加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル系） で精製し、 無 色油状の標題化合物（13.9g)を得た。 （収率 ； 88%)
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
一 0.02 (6H, s)、 0.89 (9H, s)、 2.79 (2H, t, J = 7Hz)、 3.80 (2H, t, J = 7Hz)、 7.10 (2H, d， J = 8Hz)、 7.42 (2H, d, J = 8Hz) .
(20-2) 4-メタンスルホニルフエネチルアルコール
Figure imgf000096_0001
4 - [ 2 - (t-ブチル）ジメチルシロキシェチル] -1-ブロモベンゼン (5.0g)のテトラヒ ドロフラン（50ml)溶液に、 - 78 で 2.5M- (n-ブチル リチウム） /へキサン溶液（7.6ml)を 10分間で滴下した。 10分後、 飽 和二酸化硫黄ノテトラヒ ドロフラン（200ml)溶液を加え、 室温に昇温 した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣にジメチルホルムアミ ド （100ml)お よびヨウ化メチル（2.7g)を加え、 50T で 6時間撹拌した。 減圧濃縮後， 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加え、 有機層を 分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣にテ トラヒ ドロフランおよびテトラプチ ルアンモニゥムフルオライ ドを加え、 0 で 2時間撹拌した。 反応液 に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分配後、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ一 （塩化メチレン Zエタノール系） で精製し、 無色 油状の標題化合物（1.9g)を得た。 （収率 ； 60%)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1. 5 (1H, t, J = 7Hz) , 2.85 (2H, し J = 7Hz)、 3.04 (3H, s)、 3.92 (2H, q, J = 7Hz)、 7.44 (2H, d， J = 8Hz)、 7.89 (2H, d, J = 8Hz) .
(20-3) 臭化 4-スタンスルホニルフエネチル
Figure imgf000097_0001
製造例 1と同様にし、 4 -メタンスルホニルフエネチルアルコール (1.9g)から、 無色油状の標題化合物（1.9g)を得た。 （収率 ； 76 ) ]H-NMR (400MHz, CDCla)； δ (ppm)
3.05 (3H, s)、 3.27 (2H, t, J = 7Hz) , 3.61 (2H, t, J = 7Hz)、 7.43 (2H, d, J
= 8Hz)、 7.90 (2H, d, J = 8Hz).
製造例 21 臭化 4-スルファモイルフエネチルの合成
Figure imgf000097_0002
氷冷下、 クロロスルホン酸 （15ml)に臭化フエネチル（5. Og)を滴下 し、 1時間撹拌した。 反応液を氷水および酢酸ェチルで希釈し、 有機 層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 アンモニア水 （10ml) を加え 1時間撹袢した。 有機層を分配後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 析出した結晶をイソプ 口ピルエーテルで洗浄し、 風乾し、 白色結晶の標題化合物 （1.4g)を 得た。 （収率 ； 22%)
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)； <5 (ppm)
3.20 (2H, t, J = 7Hz) , 3.31 (2Η, br-s)、 3.77 (2Η, ί, J = 7Hz)、 7.48 (2Η, d, J = 8Hz)、 7.74 (2H, d, J = 8Hz) ·
製造例 22 卜ブロモ- 3- (4-フルォロフエノキシ）プロパンの合成
Figure imgf000098_0001
4-フルオロフエノ一ル Ulg)、 1, 3 -ジブロモプロパン （61g)、 水酸 化ナトリウム （8. Og)、 臭化テ トラ- n -プチルアンモニゥム （6. Og)、 塩 化メチレン （200ml)および水（200ml)の混合物を室温で一夜激しく撹 拌した。 有機層を分配後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へ キサン/イソプロピルエーテル系） で精製し、 無色油状の標題化合 物（16.5g)を得た。 （収率 ； 71%)
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
2.24-2.36 (2H, m)、 3.60 (2H, t， J-7Hz) ' 4.08 (2H, t, J = 7Hz)、 6.80-
6.89 (2H, m)、 6.93-7.00 (2H, m) .
製造例 23 3-ブロモプロポキシ -し 2-メチレンジォキシベンゼンの合
Figure imgf000098_0002
3, 4-メチレンジォキシフエノール（4. 144g)を N， N-ジメチルホルム アミ ド （40ml)に溶解し、 氷冷下、 60%-水素化ナ ト リ ウム （1.2g)を加 えて撹拌し、 1時間後、 1, 3-ジブロモプロパン （9. lml)を加え、 室温 で一晩撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルと水に分配し、 有機層を 水洗、 乾燥（MgS04)、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （酢酸ェチル /へキサン系） で精製して、 無色固体の標題化合 物 1.341gを得た。 （収率 ； 17%)
-NMR (400MHz, CDCla) ； δ ( pm)
2.25-2.32 (2H, m)、 3.59 (2H, t, J = 6.4Hz)、 4.03 (2H, t, J = 5.8Hz)、
5.92 (2H, s)、 6.33 (1H, dd, J = 8.8Hz, 2.4Hz)、 6.49 (1H, d, J = 2.4Hz) ,
6.71 (1H, d, J = 8.8Hz) .
製造 14 4 -（3-ブロモプロボキシ）フエネチルアルコールの合成
Figure imgf000099_0001
4-ヒ ドロキシフエネチルアルコ一ル（4.145g)、 1, 3 -ジブロモプロ パン （9. lml)および臭化テ トラプチルアンモニゥム （967mg)を、 塩化 メチレン （100ml) と水酸化ナ ト リ ウム （2.4g) 水 （100ml)溶液に加え. 室温で一晩激しく撹拌した。 塩化メチレン層を水洗、 乾燥（MgS04)、 減圧濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル Z へキサン系） で精製して、 無色固体の標題化合物 1.005gを得た。
(収率 ； 13 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm)
2.31 (2H, qui, J = 6Hz)、 2.81 (2H, t, J = 6.4Hz)、 3.60 (2H, t, J = 6.4Hz)、
3.83 (2H, t, J = 6.4Hz)、 4.09 (2H, t, J = 6Hz)、 6.86 (2H, d, J = 8.6Hz) , 7.08 (2H, d, J = 8.6Hz) .
製造例 25 4- (3-ブロモプロボキシ）ベンジルアルコールの合成
Figure imgf000100_0001
4 -ヒ ドロキシベンジルアルコール（3.724g)より、 製造例 24と同様 にして、 薄黄色固体の標題化合物 314mgを得た。 （収率 ； 4%) 'Η-匪 R (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
2.31 (2H, QUI, J = 6.3Hz)、 3.30 (2H, t, J = 6.3Hz)、 4.10 (2H, t, J-6.3 Hz)、 4.60 (2H, d, J = 5.8Hz)、 6.90 (2H, d, J = 8.9Hz)、 7.30 (2H, d, J = 8.9Hz) .
製造例 26 3- (2 -プロモェチル） ピリジンの合成
(26-1) 3-ピリジルェ夕ノール
Figure imgf000100_0002
3 -ピリ ジル酢酸ェチル（2.0ml)をテトラヒ ドロフラン （66ml)に溶解 し、 氷冷下、 水素化アルミニウムリチウム （0.5g)を加え、 30分間攪 拌した。 水（0.5ml)、 5N-水酸化ナ トリ ウム水溶液（0.5ml)、 水 （1.5 ml)を加えて、 生成した沈殿を濾去し、 酢酸ェチルで洗浄後、 減圧濃 縮し、 淡黄色油状の標題化合物 （1.636g)を得た。 （収率 ； 定量的） Ή-NMR (400MHz, CDC ) ； <5 (ppm)
2.84 (2H, t, J = 6.4Hz)、 3.85 (2H, t, J = 6.4Hz)、 7.20 (1H， m)、 7.57 (1H, m)、 8.36 (2H, m) .
(26-2) 3- (2 -プロモェチル） ピリ ジン
Figure imgf000101_0001
3 -ピリジルエタノール（0.4g)を用い、 製造例 1に従って反応した。 反応液を 1N-塩酸で逆抽出し、 これを水酸化ナ ト リウム水溶液でアル カリ性とした後、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 茶色油状の標題化合物 (0.481g)を得た。 （収率 ； 79.5¾)
JH-NMR (400MHz, CDCls)； δ (ppm)
3.18 (2H, t, J = 7.2Hz)、 3.58 (2H, t, J = 7.2Hz)、 7.47 (1H, m)、 7.55 (1H, dt, J = l.6, 7.2Hz)、 7.67 (1H, ddd, J = l.6, 7.2, 10.8Hz) , 8.51 (1H, m) . 製造例 27 卜ブロモ -2- (2-メ トキシピリジン- 5-ィル）エタンの合成 (27-1) 2- (2-メ トキシピリジン- 5-ィル）エタノール
Figure imgf000101_0002
Tetrahedron, 1373 ( 1985) .によ り合成した 5-ブロモ -2-メ トキシピ リ ジン （2.628g)をジェチルエーテル（40ml)に溶解し、 製造例 16- 1に 従い、 淡黄色油状の標題化合物 （1.342g)を得た。 （収率 ； 62.7%) Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
2.79 (2H, t, J = 6.4Hz)、 3.82 (2H, br-t)、 3.91 (3H, s)、 6.71 (1H, d， J = 8.4Hz)、 7.46 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz)、 8.01 (1H, d, J = 2.4Hz) · (27-2) 卜ブロモ -2- (2-メ トキシピリジン- 5-ィル）ェタン
Figure imgf000102_0001
2 -（2-メ トキシピリジン- 5-ィル）エタノール（1.342g)を用い、 製造 例 1と同様の反応を行い、 反応後、 逆抽出を行う ことにより、 褐色油 状の標題化合物（1.221g)を得た。 （収率 ； 64.5%)
]H-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
3.09 (2H, t, J-7.4Hz)、 3.52 (2H, t, J = 7.4Hz)、 3.93 (3H, s)、 6.71 (1H, d， J = 8.4Hz)、 7.44 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz)、 8.02 (1H, d， J = 2.4Hz) · 製造例 28 卜プロモ- 2- (2-シァノ ピリジン- 5-ィル）エタンの合成
(28-1) 2- (3-ピリジル）エタノール
Figure imgf000102_0002
3 -ピリ ジル酢酸塩酸塩（25g)を用い、 製造例 3-3、 次いで製造例 3 - 4に従い、 黄色油状の標題化合物 （ 16.938g)を得た。 （収率 ； 95.5%) Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
2.86 (2H, t, J = 6.8Hz)、 3.88 (2H, t, J = 6.8Hz)、 7.22 (1H， dd, J = 4.8, 7.6Hz)、 7.527 ( 1H, d, J = 7.6Hz)、 8.42 (1H, dd, J = 2.0, 4.8Hz)、 8.44 (1H, d, J = 2.0Hz) . 上 28- 2) 2- (3-ピリジル） -卜卜 リ フエニルメチルォキシエタン
N、
PhC、
2- (3-ピリ ジル）エタノール（5. Og)を用い、 Tetrahedron Lett. , 579 (1986).に従い、 黄色油状の標題化合物（10.096g)を得た。 （収率 ； 68.0¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； <5 (ppm)
2.86 (2H, t, J = 6.4Hz) , 3.32 (2H, t, J = 6.4Hz) , 7.08-7.38 (16H, m) ,
7.53 (1H, d, J = 8.0Hz)、 8.46 (2H, m) ·
(28-3) 3 -（2-ト リフエニルメチルォキシェチル）ピリジン- N-ォキシ ド、
Figure imgf000103_0001
2 -（3-ピリ ジル） -卜ト リ フエニルメチルォキシェタン （10.096g)を 用い、 Tetrahedron Le 11. , 1475 (1986) .に従い、 黄色油状の標題化合 物（11.201g)を得た。 （収率 ； 定量的）
'Η-匪 R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm)
2.86 (2H, t, J = 6.4Hz)、 3.32 (2H, t， J = 6.4Hz)、 7.08-7.38 (16H, m)、 7.53 (1H, d, J = 8.0Hz) > 8.46 (2H, m) .
(28-4) 2- (2-シァノ ピリジン- 5-ィル） -卜ト リ フエニルメチルォキシ ェ夕ン
Figure imgf000104_0001
2 -シァノ - 5 - ( 2 -トリフエニルメチルォキシェチル）ピリジン - N -ォキシド （8. Og)、 トリ メチルシリルシア二 ド （11.2ml)を用いて Synthesis, 314 (1983) .に従い、 淡黄色油状の標題化合物 （2.83 lg)を 得た。 （収率 ； 30.0%)
]H-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
2.91 (2H, t, J = 6.0Hz)、 3.38 (2H, t, J = 6.0Hz) , 7.20-7.35 ( 16H, m)、
7.60 (2H, m) , 8.55 (1H, s) .
(28-5) 2- (2-シァノ ピリジン- 5-ィル）エタノール
Figure imgf000104_0002
2- (2-シァノ ピリジン- 5-ィル） -卜ト リ フエ二ルメチルォキシェ夕 ン （2.631g)、 ぎ酸 （38.0ml)を用い、 Tetrahedron Lett. , 579 (1986) . に従い、 無色結晶の標題化合物 （0.455g)を得た。 （収率 ； 45.7%) Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm) 2.95 (2H, t, J = 5.8Hz)、 3.94 (2H, t， J = 5.8Hz)、 7.64 (1H, d， 8.0Hz) 7.75 (1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz)、 8.61 (1H, d, J = 2.0Hz) ·
128-6) 1 -プロモ- 2- (2-シァノ ピリ ジン _5 -ィル）ェタン
Figure imgf000105_0001
2 -（2-シァノ ピリジン- 5 -ィル）エタノール（0.423g)を用いて製造例 1に従い、 無色結晶の標題化合物 （0.406g)を得た。 （収率 ； 67.3%) 匪 R (400MHz, CDCls)； δ (ppm)
3.30 (2H, t, J = 6.8Hz)、 3.94 (2H, t, J = 6.8Hz)、 7.71 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.78 (1H, dd, J = 2.4, 8.0Hz)、 8.62 (1H, d, J = 2.4Hz) .
製造例 29 5- (2-ブロモェチル） -3- (t -プチル）ジメチルシリルォキシ メチルピリジンの合成
(29-1) ブロモニコチン酸メチル
Figure imgf000105_0002
5 -ブロモニコチン酸 UOg)、 メタノールを用いて製造例 3- 3に従い 標題化合物の無色結晶 （ 10.052g)を得た。 （収率 ； 94.0%)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
3.97 (3H, s)、 8.44 (1H， dd, J = l.6, 2.4Hz)、 8.85 (1H, d, J = 2.4Hz)、 9.13 (1H. d, J = l.6Hz) .
(29-2) 5-ブロモ- 3-ヒ ドロキシメチルピリジン
Figure imgf000106_0001
5-ブロモニコチン酸メチル（5. Og)、 メタノールを用いて製造例 3 - に従い、 黄色油状の標題化合物 （3.410g)を得た。 （収率 ； 78.4%) Ή-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
2.50 (1H， m)、 3.97 (2H, s)、 7.90 (1H, s)、 8.48 (1H, s)、 8.58 (1H, s) . (29-3) 5 -プロモ- 3- (t -プチルジメチルシリルォキシメチル）ピリジ ン
Figure imgf000106_0002
TBDMS
5-プロモ- 3-ヒ ド口キシメチルピリ ジン （3.41g)、 ィ ミダゾール (13.33g)、 t -ブチルジメチルクロロシラン （13.57g)、 N， N-ジメチル ホルムアミ ド （63ml)を用いて J. Am. Chem. So ， 6190 ( 1972) .に従い、 黄色油状の標題化合物 （5.605g)を得た。 （収率 ； 定量的）
'H-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
0. 12 (6H, s)、 0.95 (9H, s)、 4.74 (2H, s)、 7.81 (1H, s)、 8.47 (1H, s)、
8.56 (1H, s) . (29-4) 5- (2-ヒ ドロキシェチル）- 3- (t-プチル）ジメチルシリルォキ シメチルピリジン
Figure imgf000107_0001
TBDMS
5 -ブロモ -3 -(卜プチル）ジメチルシリルォキシメチルピリジン (3.41g)、 溶媒としてジェチルエーテルを用い、 製造例 16-1に従い、 褐色油状の標題化合物 （0.827g)を得た。 （収率 ； 26.0¾)
]H-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
0.12 (6H, s)、 0.95 (9H, s)、 1.61 (1H, m)、 2.88 (2H, t, J = 6.4Hz)、 3.89 (2H, q, J = 6.4Hz)、 4.75 (2H, s)、 7.54 (1H, s)、 8.38 (1H, s)、 8.43 (1H, s).
(29-5) 5- (2 -プロモェチル） -3- (t -プチル）ジメチルシリルォキシメ チルピリジン
Figure imgf000107_0002
TBDMS
5- (2-ヒ ドロキシェチル） - 3- (t -プチル）ジメチルシリルォキシメチ ルビリジン （0.4g)を用い、 製造例 1に従い、 黄色油状の標題化合物 (0.248g)を得た。 （収率 ； 50.0¾)
'Η-匪 R (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 0.12 (6H， s)、 0.95 (9H, s)、 3. 18 (2H, t, J = 7.2Hz)、 3.57 (2H, t, J = 7.2 Hz)、 4.76 (2H, s)、 7.53 (1H, s)、 8.38 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.46 (1H, d， J =2.0Hz) .
製造例 30 5- ί2-ブロモェチル）-3-メ トキシピリジンの合成
Figure imgf000108_0001
塩化メ トキシメチルト リ フエニルホスホニゥム （3. Og)をテトラヒ ドロフラン （10ml)に懸濁し、 氷冷下、 カリ ウム t-ブトキシド （0.98 g)を加えて 15分間攪拌した。 ここに、 Heterocycles, 2159 (1987) . に より合成した 5-メ トキシ- 3-ピリジンカルボキシアルデヒ ド （0.4g) をテトラヒ ドロフラン（5ml)に溶解したものを加え、 室温で 2時間攪 拌した。 水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を分配し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （へキサンノ酢酸ェチル系） で精製して、 黄色油状物 （0.364g)を得た。 これを 1N-塩酸 （44ml)に溶 解し、 60でで 3時間攪拌した。 放冷後、 水酸化ナト リ ウム水溶液でァ ルカリ性とした後、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 黄色油状物 （0.220g)を 得た。 これをエタノール（7.2ml)に溶解し、 氷冷下、 テ トラヒ ドロほ う酸ナト リ ウム （0.054g)を加え、 室温で 30分間攪拌した後、 酢酸ェ チルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し淡黄色油状物 （0. 188g)を得た。 これを用いて製造例 1に従 い、 褐色油状の標題化合物 （0.181g)を得た。 （収率 ； 28.4%) -腿（編 MHz, CDCls) ； δ (ppm)
3.16 (2H， t, J = 6.4Hz)、 3.57 (2H, t, J = 6.4Hz)、 3.88 (3H, s)、 7.08 (1H, s)、8.10 (1H, s)、8.21 (1H, s) .
製造 il 2- (2-プロモェチル）チォフエンの合成
Figure imgf000109_0001
2-チェニルエタノール（0.44ml)を用い、 製造例 1に従って、 無色油 状の標題化合物（0.490g)を得た。 （収率 ； 64.0%)
]H-NMR (400MHz, CDCI3) ； δ (ppm)
3.38 (2H, t, J = 7.6Hz)、 3.58 (2H, t, J = 7.6Hz)、 6.89 (1H, d， J = l.2Hz)、 6.96 (1H, d， J=4.2Hz)、 7.19 (1H, dd, J = l.2, 4.2Hz) .
製造例 32 3- (2 -プロモェチル）チォフェンの合成
Figure imgf000109_0002
3 -チェニルエタノール（0.45ml)を用いて製造例 1に従って、 淡黄色 油状の標題化合物 （0.389g)を得た。 （収率 ； 59.9%)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
3.21 (2H, t, J = 7.6Hz)、 3.57 (2H, t, J = 7.6Hz)、 6.98 (1H, d， J = 4.8Hz)、
7.09 (1H, s)、 7.29 1H, d, J = 4.8Hz) .
製造例 33 2- (2 -プロモェチル）チアゾ一ルの合成 (33-1) 2 -（2-ヒ ドロキシェチル）チアゾール
Figure imgf000110_0001
チアゾ一ル（5. Og )をジェチルエーテル（150ml)に溶解し、 製造例 16- 1 に従って、 茶色油状の標題化合物（1. 173g)を得た。 （収率 ； 15.5¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； 6 (ppm)
3.24 (2H, t, J = 6.0Hz)、 4.02 (2H, m)、 7.23 (1H, d， J = 3.4Hz)、 7.69 (1H, d, J = 3.4Hz).
(33-2) 2- (2-プロモェチル）チアゾ一ル
Figure imgf000110_0002
2- (2-ヒ ドロキシェチル）チアゾ一ル（1. 173g)を用い、 製造例 1に従 つて、 淡黄色油状の標題化合物 （0.362g)を得た。 （収率 ； 24.9%) Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm)
3.57 (2H, t, J = 7.2Hz)、 3.75 (2H, t， J = 7.2Hz)、 7.26 (1H, d， J = 3.4Hz)、
7.74 (1H, d, J = 3.4Hz) .
製造例 34 6 -（2 -プロモェチル）ベンゾチアゾールの合成
(34-1) 2-ァミ ノ -6-ェトキシカルボ二ルメチルペンゾチアゾ一ル
Figure imgf000111_0001
4 -ァミノフエニル酢酸ェチル（18 g)を酢酸（120ml)に溶解し、 チォ シアン酸ェチル（29.3 g )を加えたものに、 氷冷下、 内温を約 10でに 保ちながら、 臭素 （6.2ml)を 45分間で滴下した。 終了後室温で 1.5時 間間攪拌し、 さらに 80でで反応終了まで約 2時間攪拌した。 反応液を 氷水にあけ、 8N-水酸化ナト リウム水溶液でアルカ リ性にし、 クロ口 ホルムで抽出、 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮して、 オレンジ色結晶の標題化合物（22.23 g)を得た。 （収率 ； 93.66¾)
^-NMR (400MHz, CDCh) ； δ (ppm)
1.26 (3H, t, J = 7.2Hz)、 3.65 (2H, s)、 4. 16 (2H, Q, J = 7.2HZ)、 5.31 (2H, br-s)、 7.22 (1H, dd, J = 2.0, 8.4Hz)、 7.48 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.53 (1H, d, J = 2.0Hz) .
(34-2) (6-ベンゾチアゾリル）酢酸ェチル
Figure imgf000111_0002
2 -アミノ - 6-ェトキシカルボニルメチルベンゾチアゾ一ル（2.0g)を N, N-ジメチルホルムァミ ド （17ml)に溶解し、 65°Cで亜硝酸ィソアミ ル（2.3ml)滴下し、 そのまま 15分間攪拌した。 放冷後、 反応液を氷水 にあけて、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ一 （へキサンノ酢酸ェチル系）で精製して、 オレンジ色油状 の標題化合物 （1.341g)を得た。 （収率 ； 71.6%)
'H-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.26 (3H, t, J = 7.2Hz)、 3.77 (2H, s) , 4. 18 (2H, Q, J = 7.2HZ) > 7.45 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.90 (1H, s)、 8.09 (1H, d, J = 8.4Hz)、 8.97 (1H, s) .
(34-3) 6- (2-ヒ ドロキシェチル）ベンゾチアゾール
Figure imgf000112_0001
(6-ベンゾチアゾリル）酢酸ェチル（0.22g)を用い、 製造例 18- 2に従 つて、 褐色油状の標題化合物（0. 130g)を得た。 （収率 ； 72.5%) Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
2.14 (1H, m)、 3.01 (2H, t, J = 6.4Hz) > 3.93 (2H, t, J = 6.4Hz)、 7.36 (1H, dd, J = l.6, 8.4Hz) , 7.81 (1H, d, J = l.6Hz)、 8.02 (1H, d, J = 8.4Hz)、 8.97 (1H, s) .
(34-4) 6- (2 -プロモェチル）ベンゾチアゾ一ル
Figure imgf000112_0002
6 -（2-ヒ ドロキシェチル）ベンゾチアゾール（0. 130g)を用い、 製造 例 1に従って反応を行い、 反応液をそのままシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル系）で精製して、 黄色油状の標 題化合物（0.080g)を得た。 （収率 ； 45.5%)
'Η -匪 R (400MHz, CDCls)； δ (ppm)
3.32 (2H, t, J = 7.6Hz)、 3.64 (2H, t, J = 7.6Hz) > 7.37 (1H, dd, J = l.6, 8.4Hz)、 7.82 (1H, d, J = l.6Hz)、 8.09 (1H, d, J = 8.4Hz) , 8.97 (1H, s) . 製造 35 臭化（5-メ トキシ- 2-チェニル）ェチルの合成
Figure imgf000113_0001
2-メ トキシチォフェン （5.0g)のエーテル（50ml)溶液に、 -78°Cで 2.5M-(n -プチルリチウム） へキサン溶液（23nU)を滴下し、 室温に昇 温し撹拌した。 10分後、 -78ででエチレンォキシド （2.5g)を滴下し、 室温に昇温し、 1時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液およ び酢酸ェチルを加え、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 シリカゲルカラムクロマ ト グラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル系） で精製した。 これを塩化メ チレン （50ml)で希釈し、 氷冷下、 ト リ フエニルホスフィ ン （4.0g)お よび N-ブロモこはく酸イ ミ ド （2.7g)を添加し、 一夜撹拌した。 減圧 濃縮後、 析出した結晶を濾別して濾液を濃縮し、 かつ色油状の標題 化合物 （1.7g)を得た。 （収率 ； 18%)
Ή-NMR (400MHz, CDCls)； δ (ppm)
3.19 (2H, t, J = 7Hz)、 3.51 (2H, t, J = 7Hz)、 3.85 (3H, s)、 6.01 (1H, d, J
MHz) , 6.47 (1H, d, J = 4Hz).
製造例 36 臭化（2-メ トキシ- 5-チアゾリル）ェチルの合成
Figure imgf000114_0001
製造例 35と同様にし、 2-メ トキシチアゾ一ル（3.9g)から、 かつ色 油状の標題化合物（1.4g)を得た。 （収率 ； 19%)
-匪 R (400MHz, CDC )； δ ( pm)
3.20 (2H, t, J = 7Hz) , 3.51 (2H, t, J = 7Hz)、 4.03 (3H, s)、 6.89 (1H, s) . 製造例 37 臭化（2-シァノ -5-チアゾリル）ェチルの合成
(37-1) 臭化（2-ホルミル- 5-チアゾリル）ェチル
Figure imgf000114_0002
2 -ホルミルチアゾール（5· 0g)、 卜 リ メチレングリ コール（6· 7g)お よび P-トルエンスルホン酸（0.5g)の トルエン （100ml)溶液を一夜加熱 還流した。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え有機層を 分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をエーテル（200ml)で希釈後、 - 78T:で 2.5M- (n-プチルリチウム） へキサン溶液（23ml)を滴下し、 室温に昇 温し撹拌した。 10分後、 -78ででエチレンォキシ ド （2.5g)を滴下し、 室温に昇温し、 1 時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液およ び酢酸ェチルを加え、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （へキサン Z酢酸ェチル系） で精製した。 これを塩化メ チレン （50ml)で希釈し、 氷冷下、 ト リ フエニルホスフィ ン （3.9g)お よび N-ブロモこはく酸イミ ド （2· 7g)を添加し、 一夜撹拌した。 減圧 濃縮後、 析出した結晶を濾取して濾液を濃縮した。 残渣をテトラヒ ドロフラン （20ml)で希釈後、 2N-塩酸（30ml)を加え、 1日加熱還流し た。 反応液に水酸化ナ ト リウム水溶液を加えアルカ リ性にした後、 酢酸ェチルを加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後， 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル系） で精製し、 かつ色油状の標題化合物（2.5g)を得た。 （収率 ； 26¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； <5 (ppm)
3.40 (2H, t, J = 7Hz)、 3.78 (2H, t, J = 7Hz) , 7.94 (1H, s)、 9.93 (1H， s) · (37-2) 臭化（2-シァノ -5 -チアゾリル）ェチル
Figure imgf000115_0001
上記、 臭化（2-ホルミル- 5-チアゾリル）ェチル（2.5g)、 塩化ヒ ドロ キシルアンモニゥム （0.79g)および無水酢酸ナ ト リ ウム U.87g)のェ 夕ノ一ル（50ml)懸濁液を室温で 1 日撹拌した。 反応液を酢酸ェチル および水で希釈し、 8N-水酸化ナ ト リウム水溶液でアルカ リ性とした 後、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を塩化メチレン （50ml)で希 釈後ト リェチルアミ ン （2.3g)を加え、 - 78 でト リ フルォロメタンス ルホン酸無水物（3.2g)を滴下し、 室温に昇温した。 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液およびクロ口ホルムを加え有機層を分配し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 シリ カゲルカラムクロマ トグラフィ一 (へキサンノ酢酸ェチル系） で精製し、 かつ色油状の標題化合物
(0.2g)を得た。 （収率 ； 8. U)
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm)
3.40 (2H, t, J = 7Hz)、 3.76 (2H, t， J = 7Hz)、 7.87 (1H, s) .
製造例 38 1- (2 -プロモェチル） -4-ブロモピラゾ一ルの合成
(38-1) 1 -（2-ヒ ドロキシェチル） -4-ブロモピラゾ一ル
Figure imgf000116_0001
1-(2-ベンジルォキシェチル） -4-プロモピラゾール（1.078g)をエタ ノール（20ml)に溶解し、 濃塩酸 （15ml)を加え、 80でで 10時間撹拌し た。 放冷後、 減圧濃縮し、 飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 乾燥（MgS04)、 減圧濃縮し、 無色油状の標題化合物 525mgを得た。 （収率 ； 7 )
'H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
3.30 (1H, br-s)、 3.90 (2H, t, J = 5Hz) > 4. 15 (2H, t, J = 5Hz ) , 7.40 (1H, s)、 7.45 (1H, s) .
(38-2) 1- (2 -プロモェチル） -4-ブロモピラゾール
Figure imgf000117_0001
1 -（2-ヒ ドロキシェチル） -4-ブ口モピラゾ一ル（525mg)より、 製造 例 1と同様にして、 無色油状の標題化合物 200mgを得た。 （収率 ； 30¾)
'H -腿 (400MHz, CDC13) ； δ ( pm)
3.61 (2H, t, J = 6.2Hz)、 4.62 (2H, t， J = 6.2Hz) , 7.50 (1H, s)、 7.51 (1H, s).
製造 1 -（2-ベンジルォキシェチル） -4-プロモピラゾールの合成
Figure imgf000117_0002
4 -ブロモピラゾ一ル（2.205g)をテトラヒ ドロフラン （20ml)に溶解 し、 氷冷下 60%-水素化ナ ト リ ウム （625mg)を加え撹拌し、 30分後、 2 -ベンジルォキシエタノールから製造例 1と同様の方法で得たベンジ ル 2-ブロムェチルェ一テル（3.872g)を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルと水に分配し、 有機層を水洗、 乾燥（MgSO . 減圧濃縮し、 無色油状の標題化合物 2.287gを得た。 （収率 ； 53%) Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ ( pm) 3.79 (2H, t, J = 5.4Hz)、 4.29 (2H, t, J = 5.4Hz)、 4.48 (2H, s)、 7.22-
7.48 (5H, m) , 7.46 (1H, s)、 7.52 (1H, s) .
製造例 40 卜 ί2- (4-フルオロフェニル）ェチル 1 -3-メチル -4-ピペリ ドンの合成
(40-1) ビス （メチルプロピオニル） -4-フルオロフエネチルァミ ン
Figure imgf000118_0001
4-フルオロフエネチルァミ ン （236· 87g ) をメタノール（360ml) に 溶解して氷冷し、 アク リル酸メチル（360ml) を 30分間で滴下し、 そ の後 10時間加熱還流した。 減圧濃縮して、 無色油状の標題化合物 (527.04g)を得た。 （収率 ； 99.5¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； <5 (ppm)
2.43 (4H, t, J = 7.6Hz)、 2.62-2.83 (4H, m)、 2.83 (4H, t, J = 7.6Hz)、
3.66 (6H, s)、 6.95 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7. 12 (2H, dd, J = 4.8, 8.8Hz) . (40-2) 卜フルォロフェネチル -3-メ トキシカルボニル- 4-ピぺリ ドン (ナ ト リ ウム塩）
Figure imgf000118_0002
氷冷下、 トルエン （1400ml)に 60%-水素化ナトリゥム （75g)を懸濁し 内温 110でに加熱し、 ビス （メチルプロピオ二ル）- 4-フルオロフエネ チルァミン （263.52g)を トルエン （100ml)に溶解したもの （30ml)を滴 下した。 その後、 メタノール（3.2ml)を滴下し、 少しだけ発泡させ、 室温で発泡が収まるまで攪拌した。 反応液を再び加熱し、 残りのビ ス （メチルプロピオニル） -4-フルオロフエネチルァミ ン （263.52g)を トルエン（100ml)に溶解したもの （5ml)を滴下した。 滴下終了後 30分 間攪拌した後、 氷冷し、 水（800ml)を加えて沈殿を濾取し、 水 （700 ml) , トルエン （500ml)、 へキサン （500m で洗浄後乾燥して、 淡黄色 結晶の標題化合物（255.0g)を得た。 （収率 ； 定量的）
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.96 (2H, t, J = 6.0Hz)、 2.51 (2H, m)、 2.72 (2H, t, J = 7.6Hz)、 3. 15 (2H, s) , 3.39 (3H, s) , 7.08 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7.26 (2H, dd, J = 6.0, 8.8Hz) · (40-3) 卜フルオロフエネチル- 4-ピぺリ ドン
Figure imgf000119_0001
卜フルオロフエネチル- 3-メ トキシカルボニル- 4-ピペリ ドン （ナ ト リウム塩）に、 塩酸 （500ml)、 トルエン （500ml)を加え、 130°Cで 15.5 時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 水酸化ナ ト リ ウムを加えてァ ルカ リ性とした。 ここから酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 シリカゲル濾過し、 濾液を減圧濃
17 縮した。 残渣をへキサン （500ml)、 イソプロピルエーテル（500ml)で 希釈し、 氷冷下、 1時間攪拌し、 析出した結晶を濾取、 冷へキサンで 洗浄後、 乾燥して、 淡黄色結晶の標題化合物 （133.67g)を得た。 （収 率 ； 71.4¾)
]H-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppni)
2.48 (4H, t, J = 6.2Hz)、 2.70 (2H, m)、 2.80 (2H, m)、 2.82 (4H, t, 6.2 Hz)、 6.98 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7.17 (2H, dd. J = 5.2, 8.8Hz) .
(40-4) 卜「2- (4-フルオロフェニル）ェチル 1 -3-メチル -4-ォキソ -3 - ピぺリジンカルボン酸メチル
Figure imgf000120_0001
1- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] -4-ォキソ -3-ピぺリ ジンカル ボン酸メチルのナト リ ウム塩（ 15. 1 g)をジメチルホルムアミ ド （150 ml)に溶解し、 ヨウ化メチル（3. lml)を氷冷下で加え、 室温で終夜撹 拌した。 氷水（500ml)を加えエーテル（200ml)で 2回抽出し、 有機相を 水（100ml)および食塩水 （100ml)で洗浄した。 有機相を乾燥後、 減圧 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （富士シリ シァ NH-DM2035, へキサン Z酢酸ェチル系）で精製して、 淡黄色液状の標 題化合物 （3. ）を得た。 （収率 ； 23«
Ή-NMR (CDCls) ； δ ( pm)
1.26 (3H, s) , 2. 16 (1Η, d, J =l 1.5Hz)、 2.45 (2H, m)、 2.66 (2H, m)、
18 2.78 (2H, m)、 2.87 (1H, m)、 3.09 (1H, m)、 3.57 (1H, dd, J = 3.0Hz, 11.5 Hz)、 3.70 (3H, s)、 6.97 (2H, br-t) > 7. 17 (2H, br-d) .
(40-5) 卜し 2- (4-フルオロフェニル）ェチル 1-3-メチル -4-ピペリ ドン
Figure imgf000121_0001
卜 [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] -3-メチル -4-ォキソ -3-ピぺリ ジンカルボン酸メチル（3.4g)の トルエン溶液（12ml)に濃塩酸 （12ml) を加え、 2.5時間加熱還流した。 反応混合物を冷却し、 氷冷下、 1.5 N -水酸化ナ ト リウム水溶液（100ml)に加え、 さ らに 5N-水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で pHを 9に調整した。 酢酸ェチル（100ml)で 2回抽出した後. 有機相を水（100ml)および食塩水（100ml)で洗浄した。 有機相を乾燥 後、 減圧濃縮し、 淡黄色液状の標題化合物 （2.87g)を得た。 （収率 ； 100%)
'H-NMR(CDC13) ； δ (ppm)
1.02 (3H, d, J = 7Hz) , 2.16 (1H, t, J = 10Hz)、 2.37 (2H, m)、 2.45 (1H, m)、 2.58 (1H, m) > 2.65 (2H, m)、 2.81 (2H, t, J-7Hz)、 3. 17 (2H, m)、 6.97 (2H, br-t)、 7.16 (2H, br-d) ·
製造例 41 卜フルオロフエネチル- 4-ホルミルピぺリ ジンの合成
(41-1) 卜フルォロフェネチル -4-メ トキシリデンビペリ ジン
Figure imgf000122_0001
塩化メ トキシメチルトリ フエニルホスホニゥム （36.3g)をテトラ ヒ ドロフラン （105ml)に懸濁して氷冷し、 カリウム t-ブトキシド (11.9g)、 次いで、 卜フルオロフエネチル- 4-ピぺリ ドン（7.8g)をテ トラヒ ドロフラン（105ml)に溶解したものを加え、 室温にて攪拌した 反応液に水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を分配し、 飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル系）で精製し て、 黄色油状の標題化合物 （7.41g)を得た。 （収率 ； 84.2%)
JH-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
2.12 (2H, t, J = 5.6Hz)、 2.36 (2H, t, J = 5.6Hz)、 2.49 (4H, m)、 2.57 (4H, m)、 2.79 (4H, m)、 3.55 (3H, m)、 5.81 (1H, d, J = l.2Hz)、 6.96 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7.15 (2H, dd, J = 5.6, 8.8Hz) ·
(41-2) 1 -フルオロフエネチル- 4-ホルミルピぺリ ジン
Figure imgf000122_0002
卜フルォロフエネチル- 4-メチリデンビペリジン （1. Og )を 1N-塩酸 に溶解し、 70^で 4時間撹拌した。 放冷後、 5N-水酸化ナト リ ウム水 溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗净、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して、 淡黄色油状の標題化合物 (0.240g)を得た。 （収率 ； 25.4¾)
'H-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
0.72-1.82 (2H, m)、 1.95-2.01 (2H, m)、 2.23-2.34 (3H, m)、 2.59- 2.63 (2H, m)、 2.90-2.95 (2H, m)、 6.96 (2H, t, J = 8.4Hz)、 7. 15 (2H, dd, J = 5.6, 8.4Hz).
製造例 42 卜（4-フルオロフエネチル） - 4 -ピペリジンエタノールの合 成
Figure imgf000123_0001
実施例 2と同様にし、 4-ピぺリ ジンエタノール（3.2g)および臭化 4
-フルオロフエネチル（5. Og)から、 無色油状の標題化合物 . lg)を得 た。 （収率 ； 65%)
!H-NMR (400匪 z, CDCls)； <5 (ppm)
1.22- 1.38 (2H, m) , 1. 0-1.60 (3Η, m)、 1.70- 1.79 (2H, m) , 1.91- 2.02 (3H, m)、 2.50-2.59 (2H, m)、 2.78-2.81 (2H, m) , 2.95-3.01 (2H, m)、 3.69-3.75 (2H, m)、 6.91-7.00 (2H, m)、 7. 10-7.20 (2H, m) .
製造例 43 卜（4-フルォロフェネチル） -4-ピぺリ ジンァセ トァルデヒ ドの合成
Figure imgf000124_0001
卜（4-フルオロフエネチル） -4-ピぺリジンエタノール（1. Og)、 クロ 口クロム酸ピリジニゥム （2.6g)およびモレキュラーシーブ（2. Og)の 塩化メチレン （60ml)懸濁液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を濾過後. 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー
(メタノール 酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物（360mg)を得た,
(収率 ； 36%)
'Η -匪 R (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.29- 1.43 (2H, m)、 1.69- 1.80 (2H， m)、 1.81-2.10 (3H, m)、 2.33— 2.42 (2H, m)、 2.50-2.60 (2H, m)、 2.72-2.80 (2H, m)、 2.93-3.00 (2H, m)、 6.93-7.00 (2H, m)、 7.10-7.20 (2H, m)、 9.78-9.80 (1H, m) .
製造例 44 卜（4-フルォロフエネチル）-4 -アミ ノ ビペリ ジンの合成
Figure imgf000124_0002
卜 -フルオロフエネチル） -4-ピぺリ ドン （5.0g)、 塩化ヒ ドロキシ ルアンモニゥム （1.9g)および無水酢酸ナ ト リ ウム （4.4g)のエタノー ル（50ml)懸濁液を 30分加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 飽和炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液および酢酸ェチルで希釈し、 有機層を分配 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をテトラヒ ドロフラン （50ml)で希釈し、 氷冷 撹拌下、 水素化アルミニウムリチウム （1.7g)を少量ずつ添加した後、 4時間加熱還流した。 氷水冷却下、 反応液に水 （1.7ml)、 次いで 5N -水 酸化ナトリゥム水溶液（5. lml)、 更に水 （1.7ml)を注意深く滴下し、 激しく撹拌した。 析出した沈殿を濾去後、 濾液を減圧濃縮し、 NH -シ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレン メタノール系） で精製し、 淡黄色油状の標題化合物（4.0g)を得た。 （収率 ； 80« ]H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.31-1.60 (4H, m)、 1.80-1.89 (2H， m) , 2.01-2. 11 (2H, m)、 2.50- 2.58 (2H, m) ' 2.63-2.81 (3H, m)、 2.91-3.00 (2H, m)、 6.94-7.03 (2H, m)、 7.14-7.25 (2H, m) .
製造 i^ 卜（ピぺリジン- 4-ィル）イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000125_0001
イ ン ドリ ン （25g)、 卜ァセチル- 4-ピペリ ドン （25g )、 酸化白金 (0.5g)、 酢酸（20ml)およびエタノール（200ml)の混合物を、 常温常圧 下、 一夜接触還元した。 触媒を濾去後、 減圧濃縮し、 2N -水酸化ナ ト リ ウム水溶液および酢酸ェチルで希釈した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリカゲルカラムクロマ ト グラフィ一 （塩化メチレン/エタノール系） で精製し、 残渣に 5N-塩 酸（300ml)を加え 2時間加熱還流した。 濃水酸化ナト リ ウム水溶液で アルカ リ性にした後、 酢酸ェチルで分配した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 かつ色結 晶の標題化合物（26g)を得た。 （収率 ； 61%)
Ή-NMR (400MHz, CDC )； <5 (ppm)
1.51-1.69 (3H, m) , 1.80-1.85 (2Η, m)、 2.66-2.72 (2H, m)、 2.91 (2H, t, J = 8Hz), 3.11-3.22 (2H, m)、 3.39 (2H, t, J = 8Hz)、 3.40-3.52 (1H, m) , 6.41 (1H, d, J = 8Hz)、 6.60 (1H, d, J = 8Hz)、 7.01-7.10 (2H, m) .
製造例 _46 卜（ピペリジン- 4-ィル） -6-フルォロィン ドリ ンの合成
Figure imgf000126_0001
卜（卜べンジルピぺリ ジン- 4 -ィル） -6-フルォロイ ン ドリ ン （2.0g) の トルエン （50ml)溶液に、 クロ口ぎ酸卜クロ口ェチル（2.8g)を滴下 し 2時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 メタノールを加え 2時 間加熱還流した。 減圧濃縮後、 5N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液およびク ロロホルムを加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 かつ色油状の標題化合物 （1.0g)を 得た。 （収率 ； 70«
Ή-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
1.59-1.71 (2H, m) , 1.80- 1.87 (2H, m)、 2.06 (1H, br-s)、 2.68-2.75 (2H, m) , 2.91 (2H, t, J = 8Hz)、 3.20-3.29 (2H, m)、 3.34-3.48 (1H, m)、 3.45 (2H, t, J = 8Hz)、 6.08 (1H, d, J = 8Hz)、 6.23 (1H, t, J = 8Hz)、 6.91 (1H, t, J = 8Hz).
製造例 47 6 -プロモイ ン ドリ ンの合成
(47-1) 6-プロモ- 2-ォキシイ ン ド一ル
Figure imgf000127_0001
氷冷下、 水素化ナト リ ウム （125g)のジメチルスルホキシド （800ml) 懸濁液に、 マロン酸ジェチル（500g)を滴下した。 均一な溶液となつ た後反応液を 100でに加熱し、 2, 5-ジブロモニトロベンゼン （500g)の ジメチルスルホキシド OOml)溶液を滴下後 100でで 5時間撹拌した。 反応液を氷水（21)で希釈し、 酢酸ェチル（81)で分配後、 有機層を水 (21)で 4回、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 エタノール（2.51)で希釈後、 錫（380g) を加え、 氷冷下、 濃塩酸 （1.51)を滴下した。 滴下後、 3時間加熱還流 し、 氷水（81)で希釈後析出した結晶を濾取した。 結晶を水、 へキサ ンで洗浄後 501：で 24時間風乾して、 標題化合物（321g)を得た。 （収 率 ； 8«)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
3.51 (2H, s)、 7· 06 UH, s)、 7· 10 (1H, d, J = 8Hz) > 7. 17 (1H, d, J = 8Hz)、
8.27 (1H, br-s) .
(47-2) 6-ブロモイ ン ド リ ン
Figure imgf000128_0001
氷冷下、 6-ブロモ -2-ォキシィン ドール（311 g)の トルエン （11)懸濁 液にボラン · メチルスルフィ ド錯体（300ml)を滴下後、 徐々に昇温し 加熱還流した。 2時間後氷冷し、 5N-水酸化ナトリウム水溶液（500ml)、 8N-水酸化ナ ト リゥム水溶液（500ml)および酢酸ェチル（400ml)を加え 1時間激しく撹拌後、 酢酸ェチル（1.61)および水（11)で希釈し、 有機 層を分配した。 有機層を水（11)で 2回、 次いで飽和食塩水（0.51)で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣を NH-シリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル系） で精製し、 標題 化合物（169g)を得た。 （収率 ； 5 )
^-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
2.96 (2H, t, J = 8Hz)、 3.58 (2H, t, J = 8Hz)、 6.76 (1H, s)、 6.80 (1H, d, J
= 8Hz)、 6.95 (1H， d， J = 8Hz) ·
製造例 48 卜（ピぺリジン- イル） -6-ブロモイ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000128_0002
1- (卜べンジルピぺリ ジン- 4-ィル） -6-ブロモイ ン ドリ ン （14.3g)の トルエン（250ml)溶液に、 クロ口ぎ酸卜クロ口ェチル（13.7g)を滴下 し 2時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 メタノールを加え 2時 間加熱還流した。 減圧濃縮後、 5N-水酸化ナト リウム水溶液および酢 酸ェチルを加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 かつ色油状の標題化合物（8.4g)を 得た。 （収率 ； 78%)
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.51-1.69 (2H, m) , 1.78-1.83 (2H, m)、 2.06 (1H, br-s)、 2.67-2.73 (2H, m)、 2.90 (2H, t, J = 8Hz)、 3.19-3.23 (2H, m)、 3.31-3.43 (1H, m)、 3.41 (2H, t, J-8Hz) > 6.49 (1H, s) , 6.68 (1H, t, J = 8Hz)、 6.85 (1H, t, J = 8Hz) .
製造例 49 1- (ピペリジン -4-ィル） -6-二 トロイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000129_0001
卜（ピペリ ジン- 4-ィル）ィ ン ド リ ン （6.9g)の濃硫酸 （50ml)溶液に、 - 15T:で 7(U-硝酸 （2.6ml)を滴下した。 20分後、 氷水で希釈し、 濃水 酸化ナ ト リ ウム水溶液でアルカ リ性にした後、 酢酸ェチルで分配し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 . 減圧濃縮し、 かつ色油状の標題化合物 （7g)を得た。 （収率 ； 83%) Ή-NMR (400MHz, CDC ) ； δ (ppm) 1.53- 1.69 (3H, m)、 1.75- 1.83 (2H, m) > 2.69-2.78 (2H, m)、 3.03 (2H, t, J = 8Hz)、 3.16-3.23 (2H, m)、 3.44-3.51 (1H, m)、 3.52 (2H, t, J = 8Hz) 7.08 (1H, d, J = 8Hz)、 7.10 (1H, s)、 7.48 (1H, d, J = 8Hz) .
製造例 50 6-ジメチルァミ ノイ ン ドリ ンの合成
(50-1) 1 -ァセチル- 6-ァミ ノイ ン ドリ ン
Figure imgf000130_0001
イン ドリ ン（26.5g)の濃硫酸（250ml)溶液に、 -15 で発煙硝酸（11 ml)を滴下した。 20分後、 氷水で希釈し、 酢酸ェチルで洗浄した。 水 層を濃水酸化ナトリゥム水溶液でアル力 リ性にした後、 酢酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣に無水酢酸 （100ml)およびピリ ジン （100ml)を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に氷水を加え析出した結晶を濾取した ( 結晶に鉄粉（40g)、 塩化アンモニゥム （60g)、 水 （70ml)およびェタノ ール（300ml)の混合物を、 60 で一夜撹拌した。 反応液を濾過後、 減 圧濃縮し、 水を加え激しく撹拌した。 析出した結晶を濾取し、 70T: で一夜風乾し、 かつ色粉末状の標題化合物 （19g)を得た。 （収率 ； 57%)
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm)
2.20 (3H, s)、 3.08 (2H, t, J = 8Hz) ' 3.63 (2H, br s)、 4.01 (2H, t, J = 8 Hz) , 6.33 (1H, d, J = 8Hz)、 6.91 (1H, d, J = 8Hz) > 7.67 (1H, s) . (50-2) 6 -ジメチルァミ ノイン ドリ ン
Figure imgf000131_0001
卜ァセチル- 6 -ァミノイ ンドリ ン （1.0g)、 37% -ホルムアルデヒ ド (5.2g)、 酢酸（1.0ml)、 酸化白金（0. lg)およびメタノール（20ml)の混 合物を常温常圧下接触還元した。 1日後、 触媒を濾去し、 減圧濃縮し た。 残渣を飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液および酢酸ェチルで希釈 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチ レン/エタノール系） で精製し、 5N-塩酸（30ml)を加え 1時間加熱還 流した。 反応液を濃水酸化ナ ト リ ゥム水溶液でアル力 リ性にした後、 クロ口ホルムで抽出し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へ キサン Z酢酸ェチル系） で精製し、 かつ色粉末状の標題化合物 （0.6 g)を得た。 （収率 ； 65%)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； <5 (ppm)
2.89 (6H, s)、 2.91 (2H, t, J = 8Hz)、 3.52 (2H, t, J = 8Hz)、 3.70 (1H, br s) , 6.11 (1H, d, J = 8Hz) , 6. 12 (1H, s) > 6.95 (1H, d, J = 8Hz) .
製造例 51 1- (ピペリ ジン- 4 -ィル）- 6-メ トキシイ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000132_0001
卜（卜ベンジルピペリ ジン- 4-ィル） -6-メ トキシイ ン ドリ ン（7.9g) の トルエン （200ml)溶液に、 クロ口ぎ酸卜クロロェチル（10.5g)を滴 下し 3時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 メタノールを加え 2 時間加熱還流した。 減圧濃縮後、 5N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液および クロ口ホルムを加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 かつ色油状の標題化合物（4. 1 g)を得た。 （収率 ； im
'Η -匪 R (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.51-1.62 (2H, m)、 1.78- 1.85 (2H, m)、 1.92 (1H, br-s)、 2.62-2.74 (2H, m)、 2.89 (2H, t, J = 8Hz)、 3. 13-3.22 (2H, m) > 3, 34-3.46 (1H, m)、 3.40 (2H, t， J = 8Hz)、 3.76 (3H, s) > 6.00 (1H, s) , 6. 11 (1H, d, J = 8Hz)、 6.93 (1H, d, J = 8Hz) .
製造例 52 卜（ピぺリジン- 4-ィル） -6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000133_0001
1- [1- (4-卜ブトキシカルポニル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-ァミ ノメ チルイ ンドリ ン（8.3g)と トリェチルアミ ン （2.4g)のァセ トニト リル (150ml)溶液に、 氷冷下、 塩化ァセチル（1.7ml)を滴下し、 室温で 1時 間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液および酢酸ェ チルを加え、 有機層を分配した。 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧濃縮し、 クロ口ホルム （100ml)およびト リ フルォロ酢酸（50ml)を加え室温で 2時間撹拌した。 減圧濃縮後、 2N - 水酸化ナ ト リウム水溶液（100ml)およびトルエン （50ml)を加えて激し く撹拌後、 NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （メタノールノ 酢酸ェチル系） で精製し、 白色針状結晶の標題化合物 （3.78g)を得た,
(収率 ； 58%)
融点； 165- 167で
'Η-腿 R (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.64- 1.86 (4H, m)、 2.52-2.82 (2H, m)、 2.93 (2H, t， J = 8Hz)、 3.24- 3.32 (2H, m)、 3.42 (2H, t, J = 8Hz)、 3.44-3.52 (1H, m)、 4.33 (2H, d, J- 5Hz)、 5.67 (1H, br-s)、 6.34 ( 1H, s)、 6.51 (1H, d, J = 8Hz)、 7.00 (1H, d, J = 8Hz) .
FAB- Mass; 274 (MH+) - 製造例 53 6 -（N-メチルスルファモイルメチル）イ ン ド リ ンの合成
(53-1) 卜卜ブ卜キシカルボニル -6 プロモイ ン ドリ ン
Figure imgf000134_0001
6 -プロモイ ン ドリ ン （5. Ig)およびト リェチルァミ ン （3. Ig)のテ ト ラヒ ドロフラン （50ml)溶液に、 炭酸ジ- 1-ブチル（6.7g)を添加し、 室 温で一夜撹拌した。 水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分配後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル系） で 精製し、 無色油状の標題化合物 （5.5g)を得た。 （収率 ； 7 ）
]H-NMR (400MHz, CDCh)； <5 (ppm)
1.56 (9H, s)、 3.04 (2H, t, J = 8Hz)、 3.99 (2H, t, J = 8Hz)、 6.98 (1H, d, J
= 8Hz)、 7.03 (1H, d, J = 8Hz)、 8.04 (1H, s) .
(53-2) 卜 t-ブトキシカルボニル- 6-ヒ ドロキシメチルイ ン ドリ ン
Figure imgf000134_0002
卜 t-ブトキシカルボニル- 6 -プロモイ ン ドリ ン （3.5g)のテ トラヒ ド 口フラン （100ml)溶液に、 -78 で 2.5M -（n -プチルリチウム） /へキサ ン溶液（7ml)を 5分間で滴下した。 10分後、 ジメチルホルムアミ ド (1.4ml)を加え、 室温に昇温後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液および 酢酸ェチルを加え、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮し、 残渣にエタノール (20ml)および水素化ホウ素ナト リ ウム （0.4g)を添加し、 室温で 1時間 撹拌した。 反応液に氷水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分配し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサ ン/酢酸ェチル系） で精製し、 無色油状の標題化合物 （1.9g)を得た。
(収率 ； 66%)
'Η-匪 R (400MHz, CDCla)； δ (ppm)
1.60 (9H, s)、 3.08 (2H, t, J = 8Hz)、 3.99 (2H, t, J = 8Hz) , 4.68 (2H, s)、 6.95 (1H, d, J = 8Hz) , 7.12 (1H, d, J = 8Hz)、 7.87 (1H, s) .
(53-3) 1 -ァセチル- 6-クロロメチルイ ン ドリ ン
Figure imgf000135_0001
卜 t -ブトキシカルボニル- 6-ヒ ドロキシメチルイ ン ド リ ン （1.9g)の 濃塩酸（20ml)溶液を 50°Cで一夜撹拌した。 濃水酸化ナ ト リ ウム水溶 液を加えアル力リ性とした後、 酢酸ェチル（40ml)および塩化ァセチ ル（0.5ml)を加え室温で 1時間撹拌した。 有機層を分配後、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリ力ゲル カラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル系） で精製し、 無色油状の標題化合物 （0.87g)を得た。 （収率 ； 5«)
Ή-NMR (400MHz, CDCls)； δ (ρρπι)
2.23 (3Η, s)、 3.20 (2H, t, J = 8Hz) > 4.09 (2H, t, J = 8Hz)、 4.59 (2H, s)、 7.06 (1H, d, J = 8Hz) , 7.16 (1H, d, J = 8Hz)、 8.25 (1H, s) .
153-4) 6 -（N-メチルスルファモイルメチル）イ ン ドリ ン
Figure imgf000136_0001
卜ァセチル- 6-ク口口メチルインドリ ン 70mg)、 亜硫酸ナ 卜 リウ ム （330mg)および塩化ト リカプリルイルメチルアンモニゥム （50nig)の 水（30ml)溶液を 1時間加熱還流した。 減圧濃縮後、 残渣に五塩化リ ン (500mg)およびォキシ塩化リ ン（5ml)を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に氷水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分配し飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣に 2M -メチルアミ ンノテ トラヒ ドロフラン （20ml)溶液を加え、 室温で一 夜撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液および酢酸ェ チルを加え、 有機層を分配し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 析出した結晶を濾過しエタノー ルで洗浄し、 5N-塩酸（5nU)に溶解し 1時間加熱還流した。 氷冷下、 反 応液を濃水酸化ナ ト リ ウム水溶液で pH8に調整し、 ク ロロホルムを加 え有機層を分配した。 飽和食塩水で洗净後、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥し、 減圧濃縮して、 白色結晶の標題化合物 UOOmg)を得た。
(収率 ； 20%) -匪 R (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
2.71 (3H, s) , 3.01 (2H, t, J = 8Hz) , 3.20 (1H, br-s)、 3.58 (2H, t, J = 8 Hz)、 4. 15 (2H, s)、 4.25 (1H, br-s)、 6.65-6.69 (2H, m) , 7.08 (1H, d, J =8Hz).
製造 il 3-メチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000137_0001
3-メチルイ ン ド一ル（1.0g)を ト リ フルォロ酢酸（30ml)に溶解し、 氷冷下、 ト リェチルシラン （2.4ml)を滴下し、 1時間攪拌した。 減圧 濃縮後、 飽和重曹水、 酢酸ェチルを加えて有機層を分配し、 飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （へキサン 酢酸ェチル系) で精製して、 淡黄色油状の標題化合物 （0.673 g)を得た。 （収率 ； 66.3¾)
'Η -匪 R(400匪 z, CDCls) ； δ (ppm)
1.32 (3H, d, J = 6.8Hz) > 3. 11 (1H, t, J = 8.6Hz) .3.36 (1H, m) , 3.70 (1H, t, J = 8.6Hz)、 6.65 (1H, d, J = 8.0Hz) « 6.73 (1H, t, J = 8.0Hz) , 7.03 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7.09 (1H, d, J = 8.0Hz) .
製造例 55 3-（4-フルオロフェニル）イ ン ド リ ンの合成
(55-1) 2- (t-ブトキシ）カルボニルアミ ノベンジルアルコール
Figure imgf000138_0001
2 -ァミノべンジルアルコール（5g)から、 Synthesis, 871 (1991) .の 方法に従い、 淡黄色油状の標題化合物（5.776 g)を得た。 （収率 ； 60.4%)
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.52 (9H, s)、 4.69 (2H, s)、 7.02 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7. 17 (1H, d, J = 8.0 Hz)、 7.31 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7.63 (1H, m) , 7.91 (1H, d, J = 8.0Hz) .
(55-2) 臭化 2 -（t-ブトキシ）力ルポニルァミ ノべンジル
Figure imgf000138_0002
2-(t-ブトキシ）カルボニルアミ ノベンジルアルコール（4.93g)を用 いてト リェチルァミ ン （0.58ml)を加え、 製造例 1と同様の反応を行つ た。 反応液を減圧濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (へキサン 酢酸ェチル系）で精製して、 淡黄色結晶の標題化合物 (5.380g)を得た。 （収率 ； 86. 1¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.58 (9H, s)、 4.51 (2H, s)、 6.68 (1H, m)、 7.06 (1H, t， J = 8.0Hz)、 7.28 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.34 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7.84 (1H, d， J = 8.0Hz) . (55-3) 2- (4-フルォロベンジル） -N - -ブトキシ）カルボニルァニリ
Figure imgf000139_0001
臭化 2- (t-ブトキシ）カルボニルァミノべンジル（2.98g)と臭化 4-フ ェニルマグネシウムを用いて J. Organomet. C.329， 133- 138 ( 1987) .の 方法に従い、 淡黄色結晶の標題化合物（1. 187g)を得た。 （収率 ； 39.4¾)
'H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1. 6 (9H, s)、 3.93 (2H, s)、 6.12 (1H, m)、 6.91-7.12 (7H, m)、 7.82 (1H, br-d) .
(55-4) 1- (t-ブトキシ）カルボニル- 3- (4-フルオロフェニル）イ ン ド ール
Figure imgf000139_0002
2- (4-フルォロベンジル） - N- -ブトキシ）力ルポ二ルァニリ ン (0.5g)を用いて Synthesis, 871 (1991) .の方法に従い、 淡黄色油状の 標題化合物 （0.340g)を得た。 （収率 ； 68.2%)
】H -題 R (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.69 (9H, s)、 7. 15 (2H, し J = 8.8Hz)、 7.29 (1H， t, J = 8.0Hz)、 7.37 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7.59 (2H, dd, J-6.0, 8.8Hz)、 7.67 (1H, s)、 7.75 (1H, d, J = 8.0Hz)、 8.22 (1H, d, J = 8.0Hz) .
(55-5) 3- (4-フルオロフェニル）インドリ ン
Figure imgf000140_0001
1- -ブトキシ）力ルポニル- 3- (4-フルォロフエニル）ィ ン ドール (0.340g)を ト リ フルォロ酢酸を用いて脱保護した後、 製造例 54と同 様の方法で、 淡黄色油状の標題化合物（0. 184g)を得た。 （収率 ； 79.0¾)
]H-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
3.45 (1H, t, J = 8.8Hz)、 3.92 (1H, t, J = 8.8Hz)、 4.48 (1H, t, J = 8.8Hz) ' 6.72 (2H, m)、 6.89 (1H, d, J = 8.4Hz)、 6.99 (2H, t, J = 8.4Hz)、 7.08 (1H, t, J = 8.4Hz)、 7.23 (2H, m) ·
製造例 56 3- (4-フルォロベンジル）イ ン ドリ ンの合成
(56-1) 3- (4-フルォロベンジル）イン ドール
Figure imgf000140_0002
3-ホルミルィンドールから、 Te ahedron Lett. , 1869 (1986) .の方 法に従い、 黄色油状の標題化合物を得た。
JH-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
4.05 (2H, s)、 6.84 (1H, s)、 6.93 (2H, t, J = 8.4Hz)、 7.06 (1H, t, J = 8.0 Hz)、 7.15-7.19 (3H, m)、 7.46 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.97 (1H, m) .
(56-2) 3- (4-フルォロベンジル）インドリ ン
Figure imgf000141_0001
3 -（4-フルォロベンジル）イ ン ドール（2. 119g)を ト リ フルォロ酢酸 (3.9ml)に溶解し、 氷冷下、 1.0M- (ボラン · テ トラヒ ドロフラン錯体） Zテトラヒ ドロフラン溶液（18, 7ml)を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 水を加え、 反応液を減圧濃縮し、 エタノ一ル（20ml)、 5N-水酸化ナ ト リ ゥム水溶液（46ml)を加えて室温で 1時間攪拌した。 ここに酢酸ェチ ル（200ml)を加えて有機層を分配し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル系）で精製して、 黄色油状の 標題化合物 （1. 163g)を得た。 （収率 ； 54. «)
Ή-NMR (400MHz, CDC ) ； δ (ppm)
2.80 (1H, dd, J = 8.0, 13.6Hz)、 3.06 (1H, dd， J = 4.6, 13.6Hz)、 3.26 (1H, m)、 3.55 (2H, m)、 6.48-6.71 (2H, m)、 6.92 (1H， t, J = 7.6Hz)、 6.99 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7.05 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7. 15 (1H, dd, J = 5.6, 8.8Hz).
製造例 57 3- (3-ピリジルメチル）インドリ ンの合成
(57-1) 3 -（3-ピリジルメチル）イ ン ドール
Figure imgf000142_0001
3 -プロモピリジンから、 Tetrahedron Let t. , 1869 (1986) .の方法に 従って、 黄色油状の標題化合物を得た。
'H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ρρπι)
4.11 (2Η, s)、 6.92 (1Η, s)、 7.09 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7. 18 (2H, m)、 7.46 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.48 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz)、 8.33 (1H, m)、 8.45 (1H, m)、 8.60 (H, m) .
(57-2) 3- (3-ピリジルメチル）イ ンドリ ン
Figure imgf000142_0002
3- (3-ピリ ジルメチル）イ ン ドール（0.212g)を用い、 製造例 56-2と 同様の方法により、 黄色油状の標題化合物 （0.253g)を得た。 'Η -匪 R (400MHz, CDCls)； δ (ppm)
2.83 (1Η, m)、 3.06 (1H, m) , 3.27 (1H, d， J = 3.2Hz)、 3.56 (2H, m)、 6.50 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.69 (1H, t, J = 8.0Hz) , 6.92 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.23 (1H, m)、 7.49 (1H, d, J = 8.0Hz) , 8.48 (1H, m) .
製造例 58 3 -（4-メ トキシベンジル）イン ドリ ンの合成
(58-1) 3- (4-メ トキシベンジル）イ ンドール
Figure imgf000143_0001
Tetrahedron Lett.， 1869 (1986) .の方法により得た 1 -ジェチルカ ルバモイル -3-ホルミルイ ン ドール（7.33g)から、 臭化 4-メ トキシフ ェニルマグネシウムを用いて、 Tetrahedron Le 11. , 1869 (1986) .の方 法に従って、 淡黄色油状の標題化合物 （5.480 g)を得た。 （収率 ； 77.0¾)
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm)
3.78 (3H, s)、 4.06 (2H, s)、 6.82 (2H, d, J = 6.8Hz)、 6.90 (1H, s)、 7.07 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7. 18 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7.20 (2H, d, J = 6.8Hz)、 7.36 (1H, d, J = 8.0Hz) , 7.51 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.89 (1H， m) .
(58-2) 3- (4-メ トキシベンジル）イ ン ドリ ン
Figure imgf000143_0002
3 -（4-メ トキシベンジル）ィン ドール（0.5g)を用い、 製造例 54に従 つて、 淡黄色油状の標題化合物 （0.332g)を得た。 （収率 ； 65.7%) Ή-NMR (400MHz, CDCla)； δ (ppm)
2.76 (1H, dd, J = 8.4, 14.0Hz)、 3.04 (1H, dd, J = 5.2, 14.0Hz)、 3.54 (2H, m)、 3.76 (1H, d, J = 5.2Hz) , 3.81 (3H, s)、 6.65 (1H, d, J = 7.6Hz)、
6.69 (1H, t, J = 7.6Hz)、 6.85 (2H, d, J = 8.2Hz)、 6.95 (1H, d, J = 7.6Hz)、
7.04 (1H, t， J = 7.6Hz)、 7.12 (2H, d, J = 8.2Hz) .
製造例 59 3- (3-メ トキシフエネチル）イ ン ドリ ンの合成
(59-1) 卜ジェチルカルバモイル -3- [2- (3-メ トキシフエ二ル）ビニル 1 イ ンドール
Figure imgf000144_0001
塩化 3 -メ トキシベンジルト リ フエニルホスホニゥム （1.71g)と、 Tetrahedron Lett.1869 ( 1986) .の方法により合成した 1 -ジェチルカ ルバモイル- 3 -ホルミルイン ドール（1.71 g )を、 製造例 41-1に従い テトラヒ ドロフラン（5πΠ)中にて反応し、 褐色油状の標題化合物 (0.842g)を得た。 （収率 ； 59. 1%)
(59-2) 卜ジェチルカルバモイル- 3- (3-メ トキシフエネチル）ィ ン ド ール OMe
NEt2 卜ジェチルカルバモイル- 3- [2- (3-メ トキシフエ二ル） ビニル]イン ドール（0.842g)をメタノール（20ml)に溶解し、 パラジウム炭素を用 いて常圧下室温で 1時間接触還元した。 触媒を濾去後、 濾液を減圧濃 縮して、 褐色油状の標題化合物 （0.864g)を得た。 （収率 ； 定量的） Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1. 19 (6H, t, J = 7.2Hz) , 3.01 (4H, m)、 3.42 (4H, q, 7.2Hz)、 3.78 (3H, s)、 6.72 (2H, m)、 6.79 (1H, d, 8.4Hz)、 6.95 (1H, s)、 7. 18 (2H, t, J = 8.4Hz)、 7.27 (1H, m)、 7.57 (1H, d, 1=8.4Hz)、 7.63 (1H, d, J = 8.4Hz) . (59-3) 3 -（3-メ トキシフエネチル）イ ン ド一ル
Figure imgf000145_0001
卜ジェチルカルバモイル- 3- (3-メ トキシフエネチル）ィ ン ドール (0.864g)を Tetrahedron Le 11.7911 (1993) .の方法により脱保護して 褐色油状の標題化合物 （0.554g)を得た。 （収率 ； 91. ）
Ή-NMR (400MHz, CDC ) ； δ (ppm)
3.00 (2H, )、 3.08 (2H, )、 3.78 (3H, s)、 6.75 (2H, m)、 6.82 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.93 (1H, s) , 7. 12 ( 1H, t, J = 8.0Hz)、 7. 19 (2H, Q, J = 8. OHZ) 、 7.36 (1H, d， J = 8. OHz)、 7.62 ( 1H, d, J = 8. OHz)、 7.93 (1H, m) .
(59-4) 3- (3-メ トキシフエネチル）イ ン ドリ ン
Figure imgf000146_0001
3 -（3 -メ トキシフエネチル）イ ン ド一ル（0.554 g )を用い、 製造例 56-2に従って、 淡黄色油状の標題化合物 （0. 133g)を得た。 （収率 ； 23.8¾)
]H-N R (400MHz, CDCls) ； δ ( pm)
1.83 (1H, m)、 2. 15 (1H, m)、 2.70 (2H, t, J = 8. OHz) > 3.34 (1H, m) > 3.71 (2H， t, J = 8.0Hz)、 3.80 (3H, s)、 6.64 (1H, d， J = 8. OHz)、 6.75 (3H, m)、
6.80 (1H, d， 8.0Hz)、 7.03 (1H, t, J = 8. OHz)、 7. 10 (1H, d, J = 8. OHz)、
7.20 (1H, t, J = 8.0Hz) ·
製造例 60 3 -（3-フルオロフエネチル）イ ン ドリ ンの合成
(60-1) 3- L2- (3-フルォロフエニル） ビニル]—ィ ン ドール
Figure imgf000146_0002
3 -ホルミルイ ン ドール（1.0g)、 塩化 3 -フルォ口べンジルホスホ ゥム （2.8g)を用い、 製造例 41- 1に従って、 無色結晶の標題化合物 (0.598g)を得た。 （収率 ； 73. 1¾)
'H-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
6.51 (1H, d, J = 12.0Hz)、 6.80 (1H, d, 12.0Hz)、 6.89 (1H, m)、 7.06-
7.37 (7H, m) , 7.47 (1H, dd， J = 0.4, 8.0Hz)、 8.04 (1H, m) .
160-2) 3- (3-フルオロフエネチル）イ ン ドール
Figure imgf000147_0001
3 - [2- (3-フルオロフェニル）ビニル]ィ ン ドール（0.598g)を用い、 製造例 59- 2に従って、 褐色油状の標題化合物 （0.541g)を得た。 （収 率 ； 89.7%)
Ή-NMR (400匪 z, CDC )； δ (ppm)
3.04 (4H, m)、 6.90 (2H, m)、 6.98 (1H, d， J = 8.0Hz) , 7. 13 (1H, dt, J = 0.8, 8.0Hz)、 7.23 (2H, m)、 7.36 (1H, d, J = 8.0Hz) .7.61 (1H, dd, J = 0.8, 8.0Hz)、 7.89 (1H, br-s) .
(60-3) 3 -（3-フルオロフエネチル）ィ ン ドリ ン
Figure imgf000147_0002
3 -（3-フルオロフエネチル）イ ン ドール（0.54 lg)を用い、 製造例 56 •2に従って、 褐色油状の標題化合物 （0.582g)を得た。 （収率 ； 定量 的）
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.87 (1Η, m)、 2. 14 (1H, )、 2.72 (2H, t, J = 8.0Hz)、 3.26 (2H, t, J = 8.0 Hz)、 3.30 (1H, m) , 3.71 (1H, t, J = 8.0Hz) , 6.65 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.73 (1H, t, J = 8.0Hz)、 6.88 (2H, m)、 7.03 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7. 13 (1H, d， J = 8.0Hz)、 7.23 (1H, m) .
製造 il 4 -（4-フルオロフェニル）イン ドリ ンの合成
Figure imgf000148_0001
J. Org. Chem. ( 1986, vo 1· 5, No.26, p 5106) .記載の方法に従って合成 した 4 -ブロモイン ドール（1.0g )、 4-フルオロフェニルボロニック ァシッ ド （ 1 · 1 g )、 テ トラキス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム
(0.24g)、 10%-炭酸ナ ト リ ウム水溶液（10ml)およびトルエン （20ml)の 混合物を、 4時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層 を分配後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチ ル系） で精製し、 残渣に ト リ フルォロ酢酸 （10ml)および 1M- (ボラン
• テトラヒ ドロフラン錯体） Zテ トラヒ ドロフラン溶液（6.8m 1 )を加 え、 0°Cで 1時間撹拌した。 水を加え減圧濃縮後、 エタノールおよび 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加え 30分撹拌した。 反応液に酢酸ェチル を加え、 有機層を分配後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ一 （へキサン Z酢酸ェチル系） で精製し、 無色油状の標題化 合物（0.5g)を得た。 （収率 ； 46 )
]H-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm)
3.01 (2H, t, J = 8Hz)、 3.50 (2H, t, J = 8Hz) .3.81 (1H, br-s) > 6.61 (1H, d, J = 8Hz)、 6.72 (1H, d, J = 8Hz)、 7.02-7.10 (3H, m)、 7.38-7.41 (2H, m) . 製造例 62 チアゾロ ί5.4-flイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000149_0001
卜ァセチル- 6 -ァミノイ ン ドリ ン （6, 0g)、 チォシアン酸カ リウム (9.3g)の酢酸（100ml)溶液に臭素 （2.5nU)を滴下し、 室温で 5時間撹拌 した。 氷冷下、 反応液に 5N-水酸化ナト リ ウム水溶液を加え、 析出し た結晶を濾取した。 結晶を 60°Cで一夜風乾後、 ジメチルホルムアミ ド （90ml)に溶解し、 亜硝酸イソアミル（18ml)を滴下し 80°Cで 1時間撹 拌した。 減圧濃縮後、 5N -水酸化ナ ト リ ウム水溶液およびクロ口ホル ムを加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル系） で精製し、 5N-塩 酸（ 150m 1 )を加え 30分加熱還流した。 5N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液お よび酢酸ェチルを加え有機層を分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル系） で精製し、 かつ色粉 末結晶状の標題化合物 （1.2g)を得た。 （収率 ； 2 ） ^-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
3.14 (2H, t， J = 8Hz)、 3.65 (2H, t, J = 8Hz)、 4.00 (1H, br-s)、 7.28 (1H, s)、 7.58 (1H, s)、 8.83 (1H, s) .
製造例 63 6 -（4-フルォロベンゼンスルホニルァミ ノ）インドリ ンの 合成
Figure imgf000150_0001
卜ァセチル- 6 -ァミ ノインドリ ン （1.0g)のピリ ジン溶液（10ml)に、 氷冷下、 塩化 4-フルォロベンゼンスルホニル（1.4g)を滴下し 30分撹 拌した。 減圧濃縮後、 5N-塩酸を加え 5時間加熱還流した。 反応液を 濃水酸化ナ ト リ ゥム水溶液でアル力リ性にした後、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレン エタ ノール系） で精製し、 白色粉末結晶の標題化合物 （1.36g)を得た。 (収率 ； 82%)
Ή-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
2.95 (2H, t, J = 8Hz)、 3.64 (2H, t, J = 8Hz)、 3.78 (1H, br-s)、 6.22 (1H, d, J = 8Hz) , 6.33 (1H, br-s) , 6.48 (1H, s) , 6.90 (1H, d, J = 8Hz)、 7.08 - 7.12 (2H, m)、 7.71-7.80 (2H, m) .
製造例 64 4-メ トキシイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000151_0001
4 -メ トキシイ ン ドール（0.46g)の ト リ フルォロ酢酸 （10ml)溶液に、 氷冷下、 1M -(ポラン ' テトラヒ ドロフラン錯体） テトラヒ ドロフラ ン溶液（6.2ml)を滴下し、 1時間撹拌した。
水を加えて減圧濃縮後、 エタノールおよび 5N-水酸化ナト リウム水 溶液を加え一夜撹拌した。 減圧濃縮し、 酢酸ェチルで抽出後、 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル系） で精製し、 かつ色油状の標題化合物 （130mg)を得た。
(収率 ； 28%)
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
2.95 (2H, t, J = 8Hz)、 3.52 (2H, t, J = 8Hz)、 3.80 (1H, s)、 6.28 (1H, d, J
= 8Hz)、 6.30 (1H, d, J = 8Hz)、 6.99 (1H， t, J = 8Hz) .
製造例 65 卜（ピペリジン- 4-ィル）イ ンダンの合成
(65-1) 1-ヒ―ド口キシ-卜（4-ピリ ジル）イ ンダン
Figure imgf000151_0002
4 -ブロモピリジン塩酸塩（19.4g)に 2N-水酸化ナ ト リウム水溶液 (120ml)とエーテル（300ml)を加え、 4-ブロモピリジンを抽出、 エー テル層を無水炭酸カリ ウムで乾燥後、 - 70 に冷却した。 この混合物 に 2.5M-(n-ブチルリチウム） （40ml)を撹拌下、 滴下した。 滴下終了後， 30分反応液を撹拌し、 ここに卜インダノ ン （13.0g)のェ一テル溶液 (60ml)を- 70°Cで加えた。 反応液を 12時間かけて室温に戻した。 反応 液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水に分配し、 酢酸ェチル層 を水洗、 乾燥、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トダラ フィー （へキサン Z酢酸ェチル系） で精製して、 無色油状の標題化 合物 （7.6g)を得た。 （収率 35.9%)
'H -匪 R (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
2.40-2.50 (2H, m)、 2.82 (1H, br-s)、 2.94-3.04 (1H, m)、 3.17-3.26 (1H, m)、 7.02 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.22 (1H, dt, J-8.4, 2.8Hz)、 7.33 (2H, d, J = 8.0Hz) , 7.30-7.37 (2H, in)、 8.47 (2H, d, J = 8.0Hz) .
(65-2) 1- (ピペリジン- 4-ィル）イ ンダン
Figure imgf000152_0001
卜ヒ ド口キシ-卜（4-ピリジル）イ ンダン （6.0g)、 6N-塩酸 （20ml)、 エタノール（20ml)の混合液を 100°Cで 30分加熱した。 反応液を減圧濃 縮し、 残渣にエタノール（200ml)と酸化白金 （0.2g)を加え、 3kg/cm2 で水素添加した。 反応終了後、 反応液をセライ トを通してろ過し、 エタノ一ルで抽出した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと 2N -水酸化ナト リウム水溶液に分配し、 酢酸ェチル層を水洗、 乾燥、 減 圧濃縮後、 NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェ、チル） で精製し、 淡褐色粉末結晶状の標題化合物（4.2g)を得た。 （収率 ： 73.4¾)
JH-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.13-1.49 (3H, m) , 1.51 (1H, br-s) , 1.62-1.70 (1H, m) , 1.72-1.82 (1H, m)、 1.90-2.00 (1H, m) > 2.02-2.18 (1H, m)、 2.50-2.64 (2H, m)、 2.75-2.92 (2H, m)、 3.01-3.13 (3H, m)、 7.09-7.21 (4H, m) .
製造^ 66 卜（ピペリジン- 4-ィル） -6-ク口口- 7-ァザィ _ンドリ ンの合
Figure imgf000153_0001
2, 6-ジクロロ- 3 -ホルミルメチルピリ ジン （5.6g)、 ェチル 4-アミ ノ -卜ピペリ ジンカルボキシレー ト （7.6g)、 酸化白金 （140mg)、 酢酸 (1.0ml)およびエタノール（100ml)の混合物を、 常温常圧水素気流下 で接触還元した。 6時間後触媒を濾去し減圧濃縮後、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液および酢酸ェチルで希釈し、 有機層を分配した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （塩化メチレ ン/エタノール系） で精製し、 卜 リエチルァミ ン （1.5g)および 0 -ジ クロ口ベンゼン （ 100m 1 )を加えて 180でで 2時間加熱した。 反応液を減 圧濃縮し、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液および酢酸ェチルで希釈 し、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン
Z酢酸ェチル系） で精製した。 残渣に水酸化カリ ウム （10g)およびェ チレングリ コール（200ml)を加え、 2時間加熱還流した。 反応液に水 および酢酸ェチルを加え、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 かつ色油状 の標題化合物（2.3g)を得た。 （収率 ； 33 )
^-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
1.71-1.89 (4H, m) , 2.80-2.91 (2H, m)、 2.94 (2H, t, J = 8Hz)、 3.25- 3.34 (2H, m)、 3.66 (2H, t, J = 8Hz)、 4.11-4.23 (1H, m)、 6.38 (1H, d, J = 8Hz)、 7.04 (1H， d, J = 8Hz) ·
製造例 67 1- (4-ピぺリジニル） -7 -メ トキシ -1, 2.3.4-テ トラヒ ドロ キノ リ ンの:^成
Figure imgf000154_0001
特開平 3- 173870号公報記載の方法により得た卜（4-ピぺリ ジニル） -7 -メ 卜キシ -3, 4-ジヒ ドロカルボスチリル（1.50g)の、 THF (50ml)溶 液を 0°Cに冷却し、 水素化アルミニウムリチウム （660mg)を 5回に分け て加えた。 その反応混合物を、 0°Cで 10分間攪拌した後、 4時間加熱 還流した。 反応終了後、 反応混合物を 0 に冷却し、 水 （0.66ml)、 5N-水酸化ナ ト リウム水溶液（0.66ml)、 水 （2ml)の順に加え、 さ らに 硫酸マグネシウムを加え 10分間攪拌した。 析出物をセライ トでろ過 し、 瀘液を濃縮することにより、 標題化合物（1.27g)を得た。 （収率 ； 89¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm)
1.62-1.91 (6H, m)、 2.02-2.12 (1H, m)、 2.64-2.75 (3H, m)、 3.07- 3.22 (4H, m)、 3.51-3.74 (1H, m)、 3.77 (3H, s)、 6. 13 (1H, dt, J = 8.0, 2.0Hz)、 6.24 (1H, t, J = 2.0Hz)、 6.85 (1H, d， J = 8.0Hz) .
実施例 1 卜 [卜（4-フルオロフェニル）ピペリ ジン -4-ィル 1ィンドリ ンの合成
Figure imgf000155_0001
イ ンドリ ン （300mg)、 卜（4-フルォロフエニル） -4-ピぺリ ドン （580 mg)、 酢酸（650mg)およびジクロロェ夕ン （30ml)の混合物に、 ト リ ァ セ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ウム （760mg)を加え、 2時間撹拌した。 反応液に、 酢酸ェチルおよび飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィ一 （へキサン Z酢酸ェチル系） で精製し、 白色プリズム晶 の標題化合物（470mg)を得た。 （収率 ； 63%)
融点； 120-122T:
]H-NMR (400MHz, CDCls)； δ ( pm) 1.82-1.93 (4H, m) , 2.71-2.82 (2H, m) , 2.92-3.01 (2H, m)、 3.39-3.43 (3H, m)、 3.63-3.71 (2H, m)、 6.42-6.49 (1H, m) , 6.60-6.65 (1H, m)、 6.90-7. 10 (6H, m) .
FAB- Mass; 297 (MH+) .
実施例 2 卜 Π- (4-フルォロベンジル）ピペリジン- 4 -ィル 1ィ ンドリ ンの:^
Figure imgf000156_0001
臭化 4-フルォ口べンジル（0.067πΠ)を N, N-ジメチルホルムアミ ド (2.5ml)に溶解し、 臭化 4-フルォ口べンジル（0.067ml)、 ト リェチル ァミ ン （0.075ml)を加えて 5時間攪拌した。 水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を分配し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へ キサン Z酢酸ェチル系）で精製して、 無色結晶の標題化合物 （0. 131g) を得た。 （収率 ； 86. 1%)
これに塩酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶して標題化合 物の塩酸塩の無色結晶を得た。
融点 （塩酸塩） ； 223で
Hydrochloride
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.84 (2H, br-d)、 2.14 (2H, m)、 2.90 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.01 (2H, m) >
3.33 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.40 (2H, br-d)、 3.72 (1H, m)、 4.27 (2H, d, J =
4.8Hz)、 6.62 (1H, d, J = 7.6Hz) .6.63 (1H, t, J = 7.6Hz) , 7.02 (1H, t, J =7.6Hz)、 7.06 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.31 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7.70 (2H, dd, J = 5.6, 8.8Hz) .
ESI-Mass; 311. 1瞻）.
実施例 3 卜（卜フェネチルピぺリジン- 4-ィル）イン ドリ ンの 成
Figure imgf000157_0001
(2-プロモェチル）ベンゼン （0. 19g)を用い、 実施例 2に従って、 無 色油状の標題化合物（0. 126g)を得た。 （収率 ； 77.3%)
これに塩酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶して標題化合 物の塩酸塩の無色結晶を得た。
融点（塩酸塩） ；
Hydrochloride
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.89 (2H, m)、 2.10 (2H, m) , 2.91 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.09 (4H, m) , 3.26 (2H, m)、 3.35 (2H, t, J = 8.2Hz) , 3.65 (2H, m)、 3.76 (1H, m)、 6.60 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.61 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.02 (1H, t, J = 7.6Hz) > 7.06 (1H, d， J = 7.6Hz)、7.28 (3H, m) , 7.35 (2H, m) .
FAB- Mass; 307 (MH+) .
実施例 4 卜门-（4-ブロモフェネチル）ピペリジン- 4-ィル 1イン ドリ ンの：^成
Figure imgf000158_0001
臭化 4-ブロモフエネチル（0. lg)を用い、 実施例 2に従って、 無色油 状の標題化合物 （0.119g)を得た。 （収率 ； 63.0%)
これに塩酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶して、 標題化 合物の塩酸塩（0.110g)を得た。
融点 （塩酸塩） ； 230で
Hydrochloride-
'Η-匪 R (400MHz, DMS0-d6)； δ (ppm)
1.88 (2H, br-d)、 2.09 (2H, m)、 2.91 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.09 (4H, m)、 3.25 (2H, m)、 3.36 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.62 (2H, br-d)、 3.75 (1H, m)、
6.59 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.60 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7.02 (1H, t, J = 8.0Hz)、
7.05 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.27 (2H, d, J = 8.4Hz)、 7.55 (2H, d, J = 8.4Hz) . FAB- Mass; 385 (MH+) .
実施例 5 卜 Π- (3-クロロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000159_0001
臭化 3-クロロフエネチル（0. Ig)を用い、 実施例 2に従って、 無色油 状の標題化合物（0.119g)を得た。 （収率 ； 63.0 )
これに塩酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶して、 標題化 合物の塩酸塩（0.110g)を得た。
融点（塩酸塩） ； 219
Hydrochloride
5H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.89 (2Η, br-d)、 2.11 (2H, m)、 2.91 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.09 (4H, m)、 3.27 (2H, m)、 3.35 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.63 (2H, br-d)、 3.77 (1H, br-t)、 6.62 (2H, m)、 7.02 (1H, t, J = 8Hz)、 7.06 (1H, d, J = 8Hz)、 7.27 (1H, d, J =7.2Hz)、 7.32-7.41 (3H, m) ·
FAB- Mass; 341 (MH+) ·
実施例 6 1- il- (4-クロロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィリレ]イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000159_0002
臭化 4-クロロフエネチル（0. Ig)を用い、 実施例 2に従って、 無色油 状の標題化合物 （0.125g)を得た。 （収率 ； 74.8%) これに塩酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶して、 標題化 合物の塩酸塩（0.120g)を得た。
融点 （塩酸塩） ； 228で
Hydrochloride
'H-NMR (400MHz, D SO-de) ； δ (ppm)
1.88 (2Η, br-d)、 2.11 (2H, m)、 2.91 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.09 (4H, m)、 3.25 (2H, m)、 3.35 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.63 (2H, br-d) > 3.77 (1H, br-t) ,
6.62 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.63 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7.03 (1H, t, J = 8.0Hz) ,
7.06 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.33 (2H, d, J = 8.6Hz)、 7.42 (2H, d, J = 8.6Hz) . FAB - Mass; 341 (MH+) ·
実施例 7 1- il- (2-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル 1イ ンド リ ンの合成
Figure imgf000160_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピペリ ジン- 4-ィル）イ ン ド リ ン （300mg)お よび製造例 1と同様にして得た臭化 2-フルオロフエネチル（340mg)か ら、 白色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（290mg)を得た。 （収率 ； 54¾)
融点 （塩酸塩） ； 229- 231T: Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.81-1.90 (2H, m)、 2.00-2.12 (2H, m)、 2.89 (2H, t, J = 8Hz) , 3.01- 3.16 (4H, m) ' 3.20-3.30 (2H, m)、 3.33 (2H, t, 8Hz)、 3.60-3.79 (3H, m) , 6.53-6.60 (2H, m)、 6.96-7.04 (2H, m)、 7.16-7.23 (2H, m) > 7.29- 7.40 (2H, m)、 10.80 (1H, br-s) .
FAB- Mass; 325 (MH+) .
実施例 8 1- [1- (3-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4 -ィル 1イ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000161_0001
1- (ピぺリ ジン- 4 -ィル）イン ドリ ン（500mg)の塩化メチレン （30ml) 溶液にジシク口へキシルカルボジィミ ド （560mg)を添加し、 Ot:で撹 拌した。 1時間後、 3-フルオロフェニル酢酸 （420mg)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 析出した結晶を濾過し濾液を減圧濃縮後、 シリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル系） で精製し た。 残渣をテ トラヒ ドロフラン （30ml)で希釈し、 氷冷撹拌下、 水素 化アルミニウムリチウム （290mg)を少量ずつ添加した後、 室温で一夜 撹拌した。 氷水冷却下、 反応液に水（0.29ml)、 次いで 5N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液（0.87ml)、 更に水 （0.29ml)を注意深く滴下し、 激しく 撹拌した。 析出した沈殿を濾去後、 濾液を減圧濃縮し、 シリカゲル カラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル系） で精製し、 常法により塩酸塩とし、 白色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（550mg) を得た。 （収率 ； 6 )
融点 （塩酸塩） ； 23卜 234で
!H -醒 (400MHz, DMSO-de)； δ (卿)
1.81-1.89 (2Η, m)、 1.93-2.07 (2H, m)、 2.88 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00- 3.11 (4H, m)、 3.23-3.35 (4H, m)、 3.58-3.75 (3H, m)、 6.51-6.57 (2H, m)、 6.95-7.03 (2H, m)、 7.06-7. 19 (2H, m)、 7.35-7.41 (2H, m) ·
FAB-Mass; 325 (MH+) .
実施例 9 1- Π- (4-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1イン ド リ ンの合成
Figure imgf000162_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6 -ブロモイ ン ド リ ン （300mg)のテトラヒ ドロフラン （15ml)溶液に、 -781：で 2.5M- (n -ブチルリチウム）ノへキサン溶液（0.36ml)を 10分間で滴下した。 10分後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液および酢酸ェチルを加え、 有 機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレ ン/エタノール系） で精製後、 常法により塩酸塩とし、 白色針状結 晶の標題化合物の塩酸塩（240mg)を得た。 （収率 ； 90%) 融点（塩酸塩） ； 233 （分解）
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ρρπι)
1.81-1.90 (2H, m) , 2.00-2.13 (2Η, m) , 2.90 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00 - 3.14 (4H, m)、 3.19-3.28 (2H, m)、 3.30 (2H, t, J = 8Hz)、 3.58-3.63 (2H, m)、 3.69-3.79 (1H, m)、 6.51-6.60 (2H, m)、 6.94-7.08 (2H, m)、 7.12 - 7.20 (2H, m)、 7.29-7.39 (2H, m)、 10.70 (1H, br-s) .
FAB- Mass; 325 (MH+) .
実施例 10 1- Π- (2.4-ジフルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル 1ィ ン ドリ ンの
Figure imgf000163_0001
実施例 8と同様にし、 卜（ピペリジン- 4-ィル）イ ン ドリ ン （500mg)お よび 2, 4-ジフルォロフエニル酢酸（470mg)から、 白色粉末結晶の標題 化合物の塩酸塩（720mg)を得た。 （収率 ； 76%)
融点 （塩酸塩） ； 226- 227で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.81-2.08 (4H, m)、 2.89 (2H, t， J = 8Hz)、 3.00-3. 15 (4H, m)、 3.20- 3.39 (4H, m)、 3.40-3.75 (3H, m)、 6.49-6.57 (2H, m)、 6.94-7.04 (2H, m)、 7.07-7.12 (1H, m)、 7.23-7.30 (1H, m)、 7.39-7.46 (1H, m) .
FAB-Mass; 343 (MH+) .
実施例 11 卜门- (3.4-ジフルォロフェネチル）ピぺリジン -4-ィリレ 1ィ ンドリ ンの
Figure imgf000164_0001
3, 4-ジフルォロフェニル酢酸 （0.095g)をテ トラヒ ドロフラン （5.0 ml)に溶解し、 1, 卜カルボニルジイミダゾール（0.089g)を加え、 室温 で 15分間攪拌した後、 1- (ピペリ ジン- 4-ィル）イ ン ドリ ン （0. lg)を加 えた。 室温で終夜攪拌した後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル系）で精製し て、 無色油状物を得た。 これをテ トラヒ ドロフラン （2.5ml)に溶解し、 氷冷下、 水素化アルミニウムリチウム （0.046g)を加え、 2時間加熱還 流した。 反応液を冷却後、 水（0.05ml)、 5N-水酸化ナ ト リウム水溶液 (0.05ml)、 水（0. 15ml)を加え、 固形物を濾去後減圧濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル系）で 精製して、 無色油状の標題化合物 （0.190g)を得た。 （収率 ； 定量的） これに塩酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶して、 標題化 合物の塩酸塩（0. 120g)を得た。
融点 （塩酸塩） ；
Hydrochlor ide 匪 R (400MHz, DMS0-d6) ; <5 (ppm)
1.87 (2H, br-d)、 2.06 (2H, m)、 2.90 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.09 (4H, m)、 3.28 (2H, m) > 3.33 (2H， t, J = 8.4Hz)、 3.62 (2H, br-d)、 3.74 (1H, br-t)、
6.57 (IH, d, 1 = 1.0Hz) > 6.58 (1H, t, J-7.0Hz)、 7.01 (1H, t, J = 7.0Hz)、
7.04 (IH, d, J = 7.0Hz) > 7. 16 (IH, m)、 7.39-7.46 (2H, m) .
FAB - Mass; 343 (MH+) .
実施例 12 1- Π- (3.5-ジフルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル 1ィ ンドリ ンの合成
Figure imgf000165_0001
3, 5-ジフルオロフェニル酢酸 （0. 189g)を用い、 実施例 11に従って 無色油状の標題化合物 （0.342g)を得た。 （収率 ； 定量的）
これに塩酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶して、 標題化 合物の塩酸塩（0.268g)を得た。
融点（塩酸塩） ； 208で
Hydrochl or ide
Ή-NMR (400MHz, D S0-d6) ； δ (ppm)
1.89 (2H, br-d)、 2. 12 (2H, m)、 2.92 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.09 (4H, m)、 3.27 (2H, m)、 3.36 (2H, t, J = 8.2Hz) , 3.61 (2H, br-d)、 3.78 (IH, m)、
6.64 (IH, d, J = 8.0Hz)、 6.64 (1H， t, J = 8.0Hz)、 7.04 (IH, t, J = 8.0Hz)
7.07 (IH, d, J = 8.0Hz)、 7. 14-7. 18 (IH, m)、 7.38-7.45 (2H, m) . FAB - Mass; 343 (MH+) .
実施例 13 卜门-（4-フルォロフェニルプロピル）ピぺリジン- 4-ィル 1 ニしンドリ ンの合成
Figure imgf000166_0001
4 -フルォロ桂皮酸（5g)にエタノール（50ml)を加え、 完全に溶解す るまで酢酸ェチルを加え、 パラジウムカーボン触媒を加えて、 常圧 下接触還元を行った。 セライ ト濾過後、 濾液を減圧濃縮し得られた 無色結晶の一部（0, 082g)をテトラヒ ドロフラン （5.0 ml)に溶解し、 力 ルポニルジイミダゾ一ル（0.079 g )、 1- (4-ピペリジル）イ ン ドリ ン (0. lg)を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 淡黄色油状物 0.171g)を得た。 これをテ トラヒ ドロフラン （5.0ml)に 溶解し、 氷冷下、 水素化アルミニウムリチウム （0.046g)を加えた後、 2時間加熱還流した。 再び氷冷し、 水（0.05ml)、 5N-水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液（0.05ml)、 水（0.15ml)を加え、 析出した固形物を濾去後減 圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン、 酢酸ェチル系）で精製して、 無色油状の標題化合物 （0.113g)を得た。 (収率 ； 68. 1¾) これに塩酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶し無色結晶の 標題化合物の塩酸塩 （吸湿性）を得た。
Hydrochlor ide
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.83 (2H, br-d)、 1.97-2.14 (4H, m)、 2.64 (2H, t, J = 8.0Hz)、 2.90 (2H, t， J = 8.0Hz)、 3.00 (4H, m)、 3.33 (2H, t, 8.4Hz)、 3.54 (2H, br-d)、 3.73 (1H, m)、 6.58 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.61 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.02 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.05 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.14 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7.29 (2H, dd, J = 5.6, 8.8Hz).
ESI-Mass; 339.2 (MH+) .
実施例 14 1-11- Ϊ2- (4-フルオロフェニル）プロピル 1ピぺリジン- 4- ィル 1ィ ンドリ ンの合成
Figure imgf000167_0001
1 -（4-ピペラジニル）イ ン ド リ ン （0.20g )をジメチルホルムァミ ド (3ml)に溶解し、 4- (2 -ブロモ -卜メチルェチル）フルォロベンゼン (10.0g)ならびに ト リェチルアミ ン （0.14ml)を加え 60でで一夜撹拌し た。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られ た残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （メタノール Z塩 化メチレン系） で精製し、 油状の標題化合物（178mg)を得た。
!H -隱（機 MHz, CDCla)； δ (ppm)
1.37 (3H, d, J = 6.8Hz)、 1, 60-2.10 (8H, m)、 2.85-3.50 (8H, m)、 6.36 (1H, d， J = 7.5Hz)、 6.58 (1H, t, J = 7.5Hz)、 6.97-7.07 (4H, m)、 7.24 - 7.30 (2H, m).
FAB- Mass; 339 (MH+) .
実施例 15 卜 Π- (4-フルオロフェニルプチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1ィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000168_0001
実施例 8と同様にし、 卜（ピペリジン- 4 ィル）イ ン ドリ ン （1.0g)お よび 4- (4-フルォロフエニル）酪酸（0.9g)から、 白色粉末結晶の標題 化合物の塩酸塩（0.23g)を得た。 （収率 ； 12%)
融点 （塩酸塩） ； 204- 206
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d5)； δ ( pm)
1.51-1.71 (4H, m)、 1.79- 1.86 (2H, m)、 1.89-2.02 (2H, m)、 2.60 (2H, t, J = 7Hz)、 2.87 (2H, t, J = 8Hz)、 2.92-3.07 (4H, m)、 3.29 (2H, t, J = 7 Hz)、 3.47-3.53 (2H, m)、 3.62-3.72 ( 1H, m)、 6.48-6.56 (2H, m)、 6.92 -7.02 (2H, m)、 7.06-7.12 (2H, m)、 7.20-7.28 (2H, m)、 9.99 (1H, br-s) . FAB - Mass; 353 (MH+) .
実施例 16 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1メチル ：1_ン ドリ ンの
Figure imgf000169_0001
卜フルォロフエネチル- 4-ホルミルピぺリジン（0.240g)、 イ ン ドリ ン （0.095ml)を 1, 2-ジクロロェタン（3.5ml)に溶解し、 酢酸（0.29ml)、 次いでト リァセ トキシ水素化ホウ素ナト リ ウム （0.36g)を加え、 室温 で 2時間攪拌した。 飽和重曹水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を分配し. 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチ ル系）で精製して、 黄色油状の標題化合物 （0.211g)を得た。 （収率 ； 73.3¾)
これにシユウ酸（28mg)を加えて塩とし、 アセ トンから再結晶し、 無色結晶として標題化合物のシユウ酸塩を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 20卜 206°C
Oxalate
Ή-NMR (400MHz, DMS0 - d6) ； <5 (ppm)
1.57 (2H, m)、 1.90 (1H, m)、 1.95 (2H, m)、 2.92 (6H, m)、 3.07 (2H, m)、 3.23 (2H, m)、 3.34 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.57 (2H, br-d)、 6.52 (1H, d， J = 7.6Hz)、 6.58 (1H, t, J = 7.6Hz)、 6.99 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.03 (1H, d, J =7.6Hz) , 7.18 (2H, t, J = 8.8Hz) , 7.33 (2H, dd, J = 5.2 , 8.8Hz) .
ESI - Mass; 339.1匿 +) .
実施例 17 卜 -门-（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル 1ェ チルしィ ンドリ ンの合成
Figure imgf000170_0001
実施例 1と同様にし、 イン ドリ ン （nOmg)、 卜（4-フルオロフエネチ ル） -4-ピぺリジンァセ トアルデヒ ド （360mg)、 酢酸（440mg)およびト リアセ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ウム （490mg)から、 白色プリズム晶 の標題化合物の塩酸塩（270mg)を得た。 （収率 ； 48«
融点（塩酸塩） ； 159- 161で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1. 5- 1.70 (5H, m)、 1.89—1.98 (2H, m)、 2.80-3. 10 (8H, m)、 3.14- 3.36 (4H, m)、 3.50-3.58 (2H, m)、 6.50-6.58 (2H, m)、 6.96-7.03 (2H, m)、 7.16-7.21 (2H, m)、 7.30-7.38 (2H, m)、 10. 16 (1H, m) .
FAB- Mass; 353 (MH+) .
実施例 18 1- il- (4-メ トキシフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1イ ン ド iンの合成
Figure imgf000171_0001
臭化 4-メ トキシフエネチル（0.23g)を用い、 実施例 2に従って、 無 色結晶の標題化合物（0. 131g)を得た。 （収率 ； 86. 1¾)
これに塩酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶して、 無色結 晶の標題化合物塩酸塩を得た。
融点 （塩酸塩） ； 244°C
Hydrochloride
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.88 (2H, m)、 2.02 (2H, m)、 2.90 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.00 (2H, m)、 3.10 (2H, m)、 3.21 (2H, m)、 3.33 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.63 (2H, br-d)、 3.73, (3H， s)、 3.74 (1H, m)、 6.57 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.59 (1H, t， J = 7.6Hz)、
6.91 (2H, d, J = 8.4Hz)、 7.01 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.04 (1H, d, J = 7.6Hz)、
7.21 (2H, d， J = 8.4Hz) .
FAB - Mass; 337 (MH+) .
実施例 19 1- fl- (3-メ トキシフエネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル 1イ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000171_0002
3 -メ トキシフエネチルアルコールを用い、 製造例 1に従って、 得ら れた淡黄色油状物（0.23g)を実施例 2に従い、 無色結晶の標題化合物 (0.150g)を得た。 （収率 ； 45.4¾)
これに塩酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶して、 標題化 合物の塩酸塩の無色結晶を得た。
融点（塩酸塩） ； 229で
Hydrochloride
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.88 (2H, br-d)、 2. 14 (2H, m)、 2.92 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.07 (4H, m)、
3.25 (2H, m) , 3.37 (2H, t, J = 8.4Hz) , 3.63 (2H, br-d)、 3.75 (3H, s)、 3.
77 (1H, m)、 6.57 (1H， d, J = 7.6Hz)、 6.45 (1H, m)、 6.81-6.88 (3H, m)、 7.
05 (2H, m)、 7.26 (1H, d, J = 8.0Hz) .
FAB- Mass; 337 (MH+) .
実施例 20 卜门-（4-ヒ ドロキシフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1ィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000172_0001
1 - [ 1 - (4-メ トキシフエネチル） ピぺリ ジン- イル]イ ン ド リ ン (0.23g)を 47%-臭化水素酸水溶液（5ml)に溶解し、 90分間加熱還流し た。 放冷後、 飽和重曹水中にあけ（PH 9-10)、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン、 酢酸 ェチル系）で精製して、 無色結晶の標題化合物 （0. 113g)を得た。 （収 率 ； 75.7¾)
これに塩酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶して標題化合 物の塩酸塩の無色結晶を得た。
融点 （塩酸塩） ；
Hydrochloride
'H -匪 R (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.87 (2H, m)、 2.09 (2H, m) , 2.91 (2Η， t, J = 8.4Hz)、 2.95 (2Η, m)、 3.07 (2Η, m)、 3.18 (2H, m)、 3.34 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.62 (2H, br - d)、 3.75 (1H, m) , 6.61 (2H, m)、 6.73 (2H, d, J = 8.4Hz)、 7.05 (4H, m)、 10.69 (1H, br-s).
FAB - Mass; 323 (MH+) .
実施例 21 1- Π- (4-シァノフエネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル]イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000173_0001
卜 [卜（4-ヒ ドロキシイ ミ ノ メチルフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィ イ ン ドリ ン （0.466g)を塩化メチレン （6.5ml)に溶解し、 卜 リェチルァ ミ ン（0.35ml)を加え、 窒素雰囲気下、 - 78 で無水ト リ フルォロ酢酸 (0. 14ml)を滴下し、 3時間攪拌した。 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェ チル/塩化メチレン/メタノール系）で精製して、 淡黄色油状の標題 化合物（0.126g)を得た。 （収率 ； 28.9%)
これに塩酸を加えて塩とし、 標題化合物の塩酸塩を得た。
融点（塩酸塩） ； 228^
Hydrochloride
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.89 (2H, br - d)、 2.12 (2H, m)、 2.91 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3. 12 (2H, m)、 3.21 (2H, m)、 3.28 (2H, m)、 3.34 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.63 (2H, br-d)、 3.76 (1H, m) , 6.60 (1H, d, J = 7.4Hz) ' 6, 61 (1H， t, J = 7.4Hz)、 7.02 (1H, t, J = 7.4Hz)、 7.05 (1H, d, J = 7.4Hz) , 7.52 (2H, d, J = 8.0Hz)、 7.84 (2H, d, J = 8.0Hz) .
FAB- Mass; 332 (MH+) .
実施例 22 卜门-（3-ヒ ドロキシメチルフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィ ル]ィ ンドリ ンの合成
Figure imgf000174_0001
臭化 3- (t -プチル）ジメチルシリルォキシメチルフエネチル（0.22g) を用い、 実施例 2に従って、 淡黄色油状の標題化合物 （0. 116g)を得 た。 （収率 ； 31· 9¾)
Free
]H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ρρπι)
1.75-1.84 (4Η, πι) > 2. 15 (2Η, m) , 2.63 (2Η, πι) ' 2.84 (2Η, m) , 2.95 (2Η， t, J = 8.4Hz) , 3.14 (2Η, br-t)、 3.37 (1Η, m)、 3.39 (2Η, t, J = 8.4Hz)、 4.68 (2H, s)、 6.39 (lH.'d)、 6.60 (1H, t)、 7.03 (2H, m)、 7. 12-7.35 (4H, m).
これに塩酸 （0.372g)を加えて塩とし、 エタノール アセ トン混合 溶媒から再結晶して、 塩酸塩を得た。
融点 ； 218で
実施例 23 卜 Π- (4-ヒ ドロキシメチルフエネチル） ピぺリジン- 4 -ィ ルー 1イ ンドリ ンの合成
Figure imgf000175_0001
4- (2 -プロモェチル）ベンジルアルコール（0.2g)を用い、 実施例 2に 従って、 淡黄色油状の標題化合物 （0. 177g)を得た。 （収率 ； 53.7%) Free
Ή-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
1.79 (4H, m)、 2. 12 (2H, dt, J = 2.8, 11.6Hz)、 2.59 (2H, m)、 2.81 (2H, m)、 2.94 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3. 12 (2H, br-d)、 3.38 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.40 (1H, m)、 4.65 (2H, s)、 6.42 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.61 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7.03 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7.05 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.21 (2H, d, J = 8.0Hz) , 7.49 (2H, d, J = 8.0Hz) , 8.11 (1H, s).
これに塩酸を加えて塩とし、 標題化合物の塩酸塩を得た。
FAB-Mass; 337 (MH+) .
実施例 24 1-11-「4- (2-ヒ ドロキシェチル）フェネチル 1ピペリジン - 4 -ィル 1ィ―ン ドリ ンの合成
Figure imgf000176_0001
臭化 4- [2- (t-ブチルジメチルシリルォキシ）ェチル]フエネチル (0.2g)を用い、 実施例 2に従って、 淡黄色油状物 （0. 113g)を得た。 これをテトラヒ ドロフラン（1.0ml)に溶解し、 2.0M-テ トラプチルァ ンモニゥムフルオリ ド/テトラヒ ドロフラン溶液（0.49ml)を加えて 室温で 1.5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して、 黄色油状の標題化 合物（0.086g)を得た。 （収率 ； 定量的）
Free
Ή-N R (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.88 (4H, m) , 2.31 (2H, m)、 2.75 (2H, m)、 2.85 (2H, t, J = 6.4Hz) , 2.95 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.21 (2H, m)、 3.24 (2H, m)、 3.40 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.85 (2H, t, J = 6.4Hz) > 6.41 (1H, d) > 6.60 (1H, t) > 7.03 (2H, m) , 7. 18 (4H, s) .
これにシユウ酸 （0.372g)を加えて塩とし、 褐色油状のシユウ酸塩 を得た。
FAB - Mass; 351 (MH+) .
実施例 25 卜 14- [(卜ヒ ドロキシェチル）フエネチル〗 ピぺリジン- 4 - ゴルしイン ドリ ンの合成
Figure imgf000177_0001
臭化 4- (1-ヒ ドロキシェチル）フエネチル（0.2g)を用い、 実施例 2に 従って、 黄色油状の標題化合物 （0.044g)を得た。 （収率 ； 12.6%) これにシユウ酸（llmg)を加えて塩とし、 エタノールから再結晶し て、 シユウ酸塩を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 132で
Oxal ate
'Η-匪 R (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.30 (3H, d, J = 6.他)、 1.86 (4H, m) , 2.88 (2H, i, J = 8.0Hz)、 2.92 (4H, m) > 3.15 (2H, m) ' 3.32 (2H, t， J = 8.4Hz)、 3.54 (2H, m) , 3.67 (1H, m)、 4.69 (1H, Q, J = 6.7Hz) , 6.51 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.55 (1H, t, J = 8.0Hz)、
6.99 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7.02 (1H, d， J = 8.0Hz)、 7.22 (2H, d, J = 8.0Hz) ,
7.30 (1H, d, J = 8.0Hz).
FAB - Mass; 351圆 +) .
実施例 26 1- 11- [4- (2-ヒ ドロキシエ トキシ）フエネチル 1ピぺリ ジン - 4 - ル 1イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000178_0001
卜 [卜（4-ヒ ドロキシフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]ィ ン ドリ ン (0. lg)、 炭酸カ リ ウム （0.081g)、 卜ブロモ -2-ジ（卜プチル）ジメチル シリルォキシェ夕ン （0.20g)に N, N-ジメチルホルムァミ ド （2.5ml)を 加え、 80°Cで 28時間加熱攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチル（200ml)を加 えて抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキ サン、 酢酸ェチル系）で精製して、 無色油状物を得た。 これをテトラ ヒ ドロフラン （1.3ml)に溶解し、 2.0M-テ トラプチルァンモニゥムフ ルオリ ド Zテ トラヒ ドロフラン溶液（0.88m 1 )を加えて、 室温で 1時間 攪拌した。 酢酸ェチル（200ml)を加えて抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （へキサン、 酢酸ェチル系）で精製して、 無色油状の標題化合物 （0. 124g)を得た。 （収率 ； 69.0¾)
Free
Ή-NMR (400MHz, CDC ) ； <5 (ppm)
1.80 (4H, m) > 2. 11 (2H, dt, J = 3.2, 11.6Hz)、 2.58 (2H, m)、 2.76 (2H, m)、 2.94 (2H, t, J = 8.他) , 3. 12 (2H, br-d) > 3.39 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.40 (1H, m)、 3.94 (2H, t, J = 8.4Hz)、 4.06 (2H, t, J = 8.4Hz)、 6.40 (1H, d, J =Ί.6Hz)、 6.60 (1H, t, J = 7.6Hz)、 6.85 (2H, d, J = 8.4Hz)、 7.04 (2H, m)、 7. 13 (2H, d, J = 8.4Hz) .
ESI- Mass: 367.2 (MH+) .
これに塩酸を加えて塩とし、 標題化合物の塩酸塩の無色結晶を得 た。
融点（塩酸塩） ； 229°C
実施例 27 卜 Π- (4-トリ フルォロメチルフエネチル） ピぺリジン - 4- ゴル ンドリ ンの合成
Figure imgf000179_0001
実施例 8と同様にし、 卜（ピぺリジン- 4-ィル）イン ドリ ン （1. Og)お よび 4-ト リ フルォロメチルフエニル酢酸 （1. Og)から、 白色粉末結晶 の標題化合物の塩酸塩（0.98g)を得た。 （収率 ； 48%)
融点（塩酸塩） ； 212 （分解）
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.81-1.89 (2H, m) 1.94-2.09 (2H, m) 2.88 (2H, t, J = 8Hz) 3.02- 3.20 (4H, m) 3.28-3.36 (4H, m) , 3.60-3.79 (3H, m) 6.52-6.58 (2H, m) 6.96-7.04 (2H, m) > 7.53 (2H, d, J = 8Hz) 7.72 (2H, d, J = 8Hz) . FAB - Mass; 375 (MH+) .
実施例 28 卜 Π- (4 -メタンスルホニルフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィ kJインドリ ンの:^成
Figure imgf000180_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピペリジン- 4-ィル）ィ ン ドリ ン（200mg)お よび臭化 4-メ夕ンスルホニルフエネチル（290mg)から、 白色粉末結晶 の標題化合物（180mg)を得た。 （収率 ； 43%)
融点（塩酸塩） ； 208- 210で
'H-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.69-1.86 (4H, m)、 2.10-2.18 (2H, m)、 2.61-2.67 (2H, m)、 2.87- 2.98 (4H, m)、 3.04 (3H, s)、 3.06-3.14 (2H, m)、 3.35-3.44 (3H, m)、 6.41 (1H, d, J-8Hz)、 6.60 (1H, t, J = 8Hz)、 7.01-7.06 (2H, m) , 7.41 (2H, d, J = 8Hz)、 7.85 (2H, d, J = 8Hz).
FAB - Mass; 385 (MH+) .
実施例 29 1- il- (4-二 トロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000180_0002
卜（ピペラジン- 4-ィリレ）インドリ ン （2. OOg)をジメチルホルムアミ ド （20ml)に溶解し、 4- (2 -プロモェチル）ニ トロベンゼン （10.0g)なら びに ト リェチルァミ ン（2.9ml)を加え 100でで一夜撹拌した。 反応液 に水を加え酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄の後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル系） で精 製し、 微黄色固体の標題化合物 （1.05g)を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； <5 (ppm)
1.70-1.90 (4H, m)、 2.14-2.22 (2H, m)、 2.64-2.72 (4H, m)、 2.90 - 3.00 (2H, m)、 3.08-3.16 (2H, m)、 3.36-3.46 (3H, m)、 6.41 (1H, d， J = 7.6Hz)、 6.61 (1H, d， J = 7.6Hz)、 7.02-7.08 (2H， m)、 7.35-7.40 (2H, m)、 8.13-8.18 (2H, m) ·
FAB - Mass; 352 (MH+) .
融点 ； 95- 97で
実施例 30 1- il- (4-ァミ ノフエネチル） ピペリジン- 4 -ィル 1イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000181_0001
1- [1- (4-二 トロフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル]ィ ン ドリ ン （780g) をメタノール（7ml)に溶解し、 濃塩酸（0.5ml)を滴下後、 パラジウム 触媒存在下、 常圧にて接触還元した。 触媒を濾去後、 1N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加えクロ口ホルムにて抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄の後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 油状の 標題化合物（620mg)を得た。
匪 R (400MHz, CDC h) ； δ (ppm)
1. 70- 1. 85 (4H, m) 、 2. 06-2. 15 (2H, m) 、 2. 52-2. 60 (2H, m) 、 2. 67- 2. 75 (2H, m) 、 2. 94 (2H, t, J = 8. 2Hz) 、 3. 08-3. 16 (2H, m) 、 3. 35-3. 45 (3H, m) 、 3. 57 (2H, br-s) 、 6. 41 ( 1H, d, J = 8. 0Hz) 、 6. 57-6. 67 (3H, m) 、 6. 97-7. 02 (2H, m) 、 7. 05 ( 1H, d, J = 8. 0Hz) .
FAB-Mas s ; 322 (MH+) .
実施例 31 1 - Π- (4-メチルスルホニルアミ ノフエネチル） ピぺリジン - 4-ィル 1イ ン ドリ ンおよび、 卜 U - [4-ビス （メチルスルホニル）アミ ノフエネチル 1ピぺリジン -4-ィル 1_1ン ドリ ンの 成
Figure imgf000182_0001
1- [1- (4-アミノフエネチル） ピぺリジン— 4 -ィル]イ ン ドリ ン（140 mg)を塩化メチレン （2ml)に溶解し、 氷冷下、 塩化メタンスルホニル (0.12ml)およびトリェチルァミ ン （0. lml)を加え 45分間撹拌した。 反 応液に 10 炭酸カリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄の後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 留去して得られた残渣（150mg)を匪-シリ力ゲル力ラムクロマ トダラ フィ一 （へキサン 酢酸ェチル系） で精製し、 油状の 1- |1_[4-ビス (メチルスルホニル）アミノフエネチル]ピペリジン- 4-ィル 1ィンドリ ン （50mg)、 続いて卜 [1- (4-メチルスルホニルアミ ノ フエネチル） ピぺ リジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン （35mg)を得た。
( 1 ) 卜 I卜 [4-ビス （メチルスルホニル）ァミノフエネチル]ピぺリジ ン- 4-ィル 1イン ドリ ン
'H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.71-1.87 (4H, m) , 2.09-2. 18 (2H, m)、 2.60-2.66 (2H, m)、 2.83- 2.89 (2H, m)、 2.95 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.08-3.15 (2H, m)、 3.35-3.45 (3H, m)、 3.39 (6H, s) , 6.41 (1H, d, J = 7.5Hz)、 6.60 (1H, t, J = 7.5Hz)、 7.01-7.07 (2H, m)、 7.25-7.33 (4H, m) .
FAB- Mass; 478 (MH+) .
(2 ) 1- Π- (4-メチルスルホニルアミノ フエネチル） ピペリジン- 4 -ィ ル]イ ン ドリ ン
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.52- 1.66 (4H, m)、 2.00-2.08 (2H, m)、 2.64-2.70 (2H, m)、 2.80- 2.86 (2H, m)、 2.96-3.02 (2H, m)、 3.25-3.40 (3H, m)、 3.32 (3H, s)、
6.41 (1H, d, J = 7.4Hz)、 6.48 (1H， t, J-7.4Hz)、 6.91-6.99 (2H, m) >
7.07-7. 19 (4H, m) . FAB- Mass; 400 (MH+) .
実施例 32 1- Π- (4-ァセ トアミ ドフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1ィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000184_0001
1- [1- (4-ァミ ノフエネチル）ピぺリジン- 4 -ィル]イ ン ドリ ン（310 mg)を塩化メチレン（3ml)に溶解し、 氷冷下、 塩化ァセチル（0.103ml) を加え 45分間撹拌した。 反応液に 10 炭酸力 リ ウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を NH-シリ力ゲル力 ラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル系） で精製して、 油状の標題化合物（200mg)を得た。
'H -丽 R (400MHz, CDCls) ； δ ( pm)
1.70-1.86 (4H, m) 2.08-2. 16 (2H, m) > 2. 17 (3H, s) 2.56-2.62 (2H, m) 2.76-2.82 (2H, m) 2.95 (2H, t, J = 8.4Hz) > 3.08-3. 14 (2H, m) 3.35-3.44 (3H, m) 6.41 (1H, d, J = 7.5Hz) 6.60 (1H, t, J = 7.5Hz) 7.04 (1H, t, J = 7.5Hz) 7. 10 (1H, br-s) 7. 16 (2H, d, J = 8.4Hz) 7.40 (2H, d, J = 8.4Hz) .
FAB - Mass; 364 (MH+) - 実施例 33 卜 H- (4 -ェチルァミ ノフエネチル）ピペリジン- 4 -ィル 1ィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000185_0001
1- [1- (4-ァセ トァミ ノフエネチル）ピぺリ.ジン- 4 -ィル]インドリ ン (135mg)をテトラヒ ドロフラン （5ml)に溶解し、 室温にて水素化リチ ゥムアルミニウム （28nig)を加え、 2時間加熱還流した。 反応液に水を 加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄の後、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を NH-シリ力 ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル系） で精製 し、 油状の標題化合物 （40mg)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
1.25 (3H, t, J = 7. 1Hz) , 1.72- 1.86 (4H, m)、 2.06-2. 14 (2H, m)、 2/54- 2.60 (2H, m) , 2.68-2.76 (2H, m)、 2.91-2.98 (2H, m)、 3.09-3. 16 (3H, m) , 3.35-3.44 (4H, m) > 6.41 (1H, d, J = 8.0Hz) , 6.54-6.70 (3H, m)、 7.00-7.07 (4H, m) .
実施例 34 1- [1- (4-ヒ ドロキシィ ミ ノ メチルフエネチル）ピぺリジン - 4 -ィル]イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000186_0001
4-（2 -プロモェチル）ベンズアルドキシム （0.49g)を用い、 実施例 2に従って、 淡黄色結晶の標題化合物（0.480 g)を得た。 （収率 ； 70.1%)
Free
'H-NMR (400MHz, CDCla) ； <5 ( pm)
1.87 (4H, m)、 2.19 (2H, dt, 3.0, 11.2Hz) > 2.68 (2H, m) > 2.89 (2H, m)、 2.93 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.20 (2H, br-d)、 3.40 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.43 (1H, m)、 6.42 (1H, d, J = 8.0Hz) , 6.61 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7.03 (1H, t, J =8.0Hz)、 7.05 (1H, d, J = 8.0Hz) , 7.21 (2H, d, J = 8.0Hz)、 7.49 (2H, d， J = 8.0Hz)、 8. 11 (1H, s).
これに塩酸を加えて塩とし、 吸湿性アモルファス状の標題化合物 の塩酸塩を得た。
FAB-Mass; 350 (MH+) - 実施例 35 1- ίΐ- (4-ァミ ノメチルフエネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル 1ィ ドリ ンの合成
Figure imgf000187_0001
卜 [卜（4-ヒ ドロキシイミ ノメチルフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] インドリ ン（2.71g)をテトラヒ ドロフラン （40ml)に溶解し、 氷冷下、 水素化アルミニウムリチウム （0.59g)を加え、 2時間加熱還流した。 再び氷冷し、 水（0.6ml)、 5N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液（0.6ml)、 水 (1.8πΠ)を加えて、 生成した沈殿を濾去、 酢酸ェチルで洗浄後、 減圧 濃縮し、 淡黄色油状の標題化合物 （1.462g)を得た。 （収率 ； 56.2%) Free
'H-NMR (400匪 z， CDCls)； δ (ppm)
1.58 (2H, m)、 1.79 (4H, m)、 2, 12 (2H, dt, J = 3.0, 11.6Hz)、 2.61 (2H, m)、 2.81 (2H, m)、 2.95 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3. 13 (2H, br-d)、 3.39 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.40 (1H, m)、 3.84 (2H, s)、 6.42 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.60 (1H, t, J = 7.6Hz) , 7.04 (1H, t， J = 7.6Hz) , 7.05 (1H, d, J = 7.6Hz) , 7. 18 (2H, d, J = 8.4Hz)、 7.24 (2H, d, J = 8.4Hz) .
これに塩酸を加えて塩とし、 吸湿性アモルファス状の標題化合物 の塩酸塩を得た。
FAB-Mass； 336 (MH+) .
実施例 36 卜门-（4-ァセ トアミ ドメチルフェネチル） ピぺリ ジン- 4 - ィル 1イ ン ド リ ンの^成
Figure imgf000188_0001
卜 [卜（4-アミノメチルフエネチル）ピペリ ジン- 4 -ィル]ィンドリ ン (0.6g)をテトラヒ ドロフラン （9. Oml)に溶解し、 氷冷下、 塩化ァセチ ル（0.14ml)を滴下し、 2時間攪拌した。 飽和重曹水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を CromatorexNHシリ力ゲル力ラムクロマ トダラ フィー （へキサン、 酢酸ェチル系）で精製して、 淡黄色油状の標題化 合物（0.518g)を得た。 （収率 ； 79.2%)
これに塩酸を加えて塩とし、 吸湿性淡黄色アモルファス状の標題 化合物の塩酸塩を得た。
Hydrochloride
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)； δ (ppm)
1.86 (3H, s)、 1.90 (2H, m)、 2.08 (2H, m)、 2.90 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.08 (4H, m)、 3.23 (2H, m)、 3.33 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.63 (2H, br-d)、 3.74 (1H, in) , 4.22 (2H, d, J = 6.0Hz) , 6.58 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.59 (1H, t， J =7.6Hz)、 7.01 (1H, t, 7· 6Hz)、 7.05 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.23 (4H, s)、 8.36 (1H, t, J = 6.0Hz) .
FAB - Mass; 378 (MH+) .
実施例 37 1- [1- (4-クロロァセ トアミ ドメチルフェネチル） ピぺリ ジ ン- 4-ィル 1ィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000189_0001
卜 [卜 -アミノメチルフエネチル）ピペリジン -4-ィル]ィ ン ドリ ン (0. lg)と塩化クロロアセチル（0.026ml)を用い、 実施例 36に従って、 淡黄色油状の標題化合物（0.074g)を得た。 （収率 ； 62.1¾)
Free
-匪 R (400MHz, CDCla)； δ (ppm)
1.79 (4H, m)、 2.12 (2H, m) , 2.61 (2H, m)、 2.82 (2H, m)、 2.94 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.12 (2H, br-d)、 3.39 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.40 (1H, m) > 4. 1 3 (2H, s)、 4.46 (2H, d, J = 5.6Hz)、 6.41 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.60 (1H, t, J-7.6Hz)、 6.83 (1H, br-s)、 7.04 (2H, t, J = 8.0Hz)、 7.20 (4H, m) . 上記遊離体にシユウ酸（8mg)を加えて塩とし、 エタノール Zイソプ 口ピルエーテル混合溶媒から再結晶して、 無色結晶の標題化合物の シユウ酸塩（0.054g)を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 138
FAB - Mass; 412 (MH+) .
実施例 38 卜 Π- (4 -メタンスルホニルアミ ノ メチルフエネチル） ピぺ リジン- 4-ィル 1—ィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000190_0001
1- [1- (4-ァミノメチルフエネチル）ピペリジン- 4 -ィル]インドリ ン (0.120g)、 塩化メタンスルホニル（0.030ml)を用い、 実施例 36に従つ て、 淡黄色油状の標題化合物（0.078g)を得た。 （収率 ； 54.5%) Free
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.85 (4H, m)、 2.20 (2H, m)、 2.66 (2H, m)、 2.86 (2H, m)、 2.89 (3H, s) , 2.95 (2H, t, J = 8.7Hz)、 3.28 (2H, m)、 3.39 (2H, t, J = 8.7Hz)、 3.42 (1H, m)、 4.30 (2H, d, J = 5.8Hz) ' 4.63 (1H, m)、 6.41 (1H, d, J = 8Hz)、 6.61 (1H, t， J = 8Hz)、 7.03 (1H, t, J = 8Hz)、 7.05 (1H, d, J = 8Hz)、 7.21 (2H, d, J = 8Hz) , 7.28 (2H, d, J = 8Hz) .
上記遊離体にシユウ酸（18mg)を加え、 アセ トン Z水混合溶媒から 再結晶して標題化合物のシユウ塩を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 199で
FAB-Mass; 4賺）.
実施例 39 1- [1- (4 -プロ ピオニルアミ ノ メチルフエネチル） ピペリ ジ ン- 4 -ィル】— -3 -メチルイ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000191_0001
1- [1- (4-ァミノメチルフエネチル）ピペリジン- 4 -ィル] -3-メチル インドリ ン （0. lg)と塩化プロピオニル（0.028ml)を用い、 実施例 36に 従って、 淡黄色油状の標題化合物 （0.122g)を得た。 （収率 ； 定量的） これにシユウ酸（ 13mg)を加えて塩とし、 酢酸ェチルから再結晶し、 無色結晶の標題化合物のシユウ酸塩（0.064g)を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 96- 105で
Oxalate
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)； δ (ppm)
1.02 (3H, t, J = 8.4Hz)、 1.86 (2H, m)、 2. 10 (2H, m)、 2. 13 (2H, a, J = 8.4 Hz)、 2.81 (2H, m) , 2.88 (2H, t, J = 8.4Hz) , 2.91 (2H, m)、 3.07 (2H, m)、 3. 10 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.49 (2H, br-d)、 3.64 (1H, m)、 4.22 (2H, s) , 6.52 (2H, m)、 7.01 (2H, m)、 7.20 (4H, m) .
FAB - Mass; 392 (MH+) - 実施例 40 1- il- (4-力ルバモイルフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]ィ ドリ ンの ^
Figure imgf000192_0001
臭化 4-力ルバモイルフエネチル（0.135g)を用い、 実施例 2に従って 標題化合物の淡黄色結晶. (0.097g)を得た。 （収率 ； 56.6¾)
これにシユウ酸（13mg)を加えて塩とし、 アモルファス状の標題化 合物のシユウ酸塩を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 178- 193
Oxal ate
Ή-NMR (400MHz, D SO-de) ； δ (ppm)
1.78 (4Η, m)、 2.61 (2H, m)、 2.87 (2H, t, J = 8.4Hz)、 2.94 (4H, m)、 3.31 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.34 (2H, m)、 3.55 (1H, m)、 6.48 (1H, d, J = 7.6Hz)、
6.53 (1H, t， J = 7.6Hz)、 6.98 (1H, t, J = 7.6Hz) , 7.01 (1H, d, J = 7.6Hz)、
7.31 (1H, m)、 7.34 (2H, d, J = 8.4Hz)、 7.82 (2H, d, J = 8.4Hz)、 7.93 (1H, m).
ESI- Mass; 350.1 (MH+) .
実施例 41 1- Π- (4- N-ィソプロピル力ルバモイルメチルフエネチル） ピぺリジン- 4-ィルュイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000193_0001
N -ィソプロピル- 4- (2-ブロモェチル）フエニル酢酸アミ ド （0.029g) を用い、 実施例 2に従って、 標題化合物の無色結晶（0.040g)を得た。 (収率 ； 92.1%)
これにシユウ酸（5mg)を加えて塩とし、 アモルファス状の標題化合 物のシユウ酸塩を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 88- 96で
Oxal ate
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.64 (6Η, d, J = 6.8Hz)、 1.82 (4H, m)、 2.82-2.92 (6H, m) > 3.06 (2H, m)、 3.31 (2H, m)、 3.33 (2H, s)、 3.46 (2H, m) , 3.63 (1H, m)、 9.79 (1H, Q, J =
6.8Hz)、 6.50 (1H, d, J = 8Hz)、 6.54 (1H, t, J = 8Hz)、 6.98 (1H, t, J = 8Hz)、
7.01 (1H, d, J = 8Hz)、 7.19 (4H， s)、 7.93 (1H, d, J = 8Hz) ·
ESI- Mass; 406.25 (MH+) .
実施例 42 卜 ί卜（4-スルファモイルフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル 1 ：ニン ドリ ンの合成
Figure imgf000194_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピペリジン- 4-ィル）イン ドリ ン （300mg)お よび臭化 4-スルファモイルフエネチル（400mg)から、 淡黄色粉末結晶 の標題化合物（60mg)を得た。 （収率 ； 10%)
融点； 207-210Τ
】Η-匪 R (400MHz, CDCls)； δ (ppm)
1.70-1.87 (復 m)、 2.11-2.20 (2H, m)、 2.60-2.66 (2H, m)、 2.86-2.9 8 (4H, m)、 3.08-3.15 (2H, m) > 3.34-3.45 (3H, m) , 6.41 (1H, d, J = 8Hz)、 6.61 (1H, d, J = 8Hz)、 7.01-7.08 (2H, m)、 7.36 (2H, d, J = 8Hz)、 7.85 (2H, d, J = 8Hz) .
FAB - Mass; 386讓）.
実施例 43 卜 13- ί (2-ヒ ドロキシエトキシ）フエネチル] ピぺリ ジン - 4-ィル 1_ィン ドリ ンの合成
Figure imgf000194_0002
臭化 3 - [2- (t -プチルジメチルシリルォキシ）ェ トキシ]フエネチル (0.33g)を用い、 実施例 24に従って、 黄色油状の標題化合物 （0. 197g) を得た。 （収率 ； 53.8¾)
これにシユウ酸（48mg)を加えて塩とし、 標題化合物のシユウ酸塩 を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 118°C
Oxal ate
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.86 (4H， HI) > 2.88 (2H, t, J = 8.2Hz)、 2.92 (4H, m)、 3.17 (2H, in) , 3.31 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.53 (2H, br-d)、 3.67 (1H, m)、 3.71 (2H, t, J = 9.0 Hz)、 3.08 (2H, t, J = 9.0Hz) > 6.52 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.55 (1H, t, J = 7.6Hz)、 6.83 (2H, m)、 6.87 (1H, br - s)、 6.99 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.02 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.24 (1H, t, J = 8.4Hz) .
FAB- Mass; 367 (MH+) .
実施例 44 1- II- [4- (2-ジメチルアミ ノエトキシ）フエネチル 1ピぺリ ジン- 4-ィル 1イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000195_0001
卜 [卜（4 -ヒ ドロキシフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン (0. lg)、 炭酸カ リ ウム （0.081 g)、 塩化 2-ジメチルアミ ノエチル塩酸 塩（0.078g)に N, N-ジメチルホルムアミ ド （2.5ml)を加え、 80°Cで終夜 攪拌 （12時間） した。 放冷後、 酢酸ェチル（200ml)を加えて有機層を 分配し、 これを飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキ サンノ酢酸ェチル系）で精製して、 茶色油状の標題化合物 （0.052g)を 得た。 （収率 ； 27.0%)
これに塩酸を加えて塩とし、 標題化合物の塩酸塩を得た。
融点 （塩酸塩） ； 258-259°C
Hydrochlor ide
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.87 (2H, m) , 2.12 (2H, m) > 2.82 (6H, m) .2.91 (2H, t, J = 8.4Hz) , 3.06 (4H, m) .3.21 (2H, m)、 3.34 (2H, t, J = 8.4Hz) ' 3.48 (2H, m)、 3.63 (2H, br-d)、 3.75 (1H, m)、 4.37 (2H, t, J = 4.8Hz)、 6.59 (1H, d, J = 8.0Hz)、
6.60 (1H, t, J = 8.0Hz)、 6.98 (2H, d, J = 8.6Hz)、 7.01 (1H, t, J = 8.0Hz)、
7.05 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.24 (2H, d, J = 8.6Hz) ·
ESI- Mass; 394.2 (MH+) .
実施例 45 1-11- [3.4-ジ（ヒ ドロキシメチル）フエネチル 1ピペリジン -4-ィル Iイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000196_0001
臭化 3, 4-ジ [(t -プチル）ジメチルシリルォキシメチル]フエネチル (0.421g)を用い、 実施例 24に従って、 淡黄色油状の標題化合物 （0.3 18g)を得た。 （収率 ； 98.6¾)
これに塩酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶して無色結晶 として標題化合物の塩酸塩（0.617g)を得た。 （収率 ； 47. ） 融点（塩酸塩） 178T:
Hydrochloride
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.89 (2Η, m)、 1.04 (2H, m) > 2.90 (2H, t, J = 8.0Hz)、 3.08 (4H, m)、 3.25 (2H, m)、 3.33 (2H, t, J = 8.0Hz)、 3.66 (2H, br-d)、 3.73 (1H, m)、 4.50 (2H, s)、 4.53 (2H, s)、 6.55 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.58 (1H, t, J = 7.6Hz)、
7.01 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.04 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7. 14 (1H, dd, J = l.6,
8.0Hz) , 7.32 (1H, d, J = l.6Hz)、 7.34 (1H, d, J = 8.0Hz) .
FAB- Mass; 367 (MH+) .
実施例 46 卜 II- 4- (メチレンジォキシ）フエネチル 1ピぺリジン - 4 - ル Iィ_ン ドリ ンの合成
Figure imgf000197_0001
3, 4- (メチレンジォキシ）フエニル酢酸（0. 198g)を用い、 実施例 11 に従って、 無色油状の標題化合物 （0.304g)を得た。 （収率 ； 89.8¾ これに塩酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶して、 無色結 晶の標題化合物の塩酸塩を得た。
融点 （塩酸塩） ； 236T:
Hydrochlor ide Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.88 (2H, br-d)、 2. 12 (2H, m)、 2.93 (2H, t, J = 8.0Hz) , 3.03 (4H, m)、 3.20 (2H, m)、 3.37 (2H, t, J = 8.0Hz)、 3.61 (2H, br-d)、 3.78 (1H, m)、 5.99 (2H, s)、 6.74 (1H, d, J = 8.0Hz) > 6.88 (2H, m)、 7.06 (2H, m) .
FAB - Mass; 361 (MH+) .
実施例 47 1 - I卜「2_ (4-クロ口フエニルスルホニルァミ ノ）ェチル 1ピ ぺリジン- 4-ィル 1イ ン ドリ ンの:^成
Figure imgf000198_0001
卜 [卜（2-アミ ノエチル） ピペラジン- 4 -ィル]イン ド リ ン （113mg)を クロ口ホルム （3ml)に溶解し、 氷冷下、 塩化 4-クロ口ベンゼンスルホ ニル（97mg)を加え、 6時間撹拌した。 反応液に水を加えてクロ口ホル ムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣（205mg)を NH-シリ力ゲル力 ラムクロマ トグラフィー （メタノール Z塩化メチレン系） で精製し、 油状の標題化合物 （134mg)を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.54- 1.66 (2H, m) , 1.71-1.78 (2H, m)、 1.99-2.07 (2H, m)、 2.42 (2H, t, J = 5.8Hz)、 2.70-2.76 (2H, m)、 2.94-3.02 (4H, m) , 3.28-3.40 (3H, m)、 5.30 (1H, br-s)、 6.36 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.59-6.63 ( 1H， m)、 7.00 -7.08 (2H, m)、 7.47-7.52 (2H, m) ' 7.80-7.84 (2H, m) .
FAB- Mass; 420 (MH+) .
実施例 48 卜 I卜 ί2- (4-メ トキシフエニルスルホニルァミノ）ェチル」 ピペリジン -4-ゴル Iインドリ ンの合成
Figure imgf000199_0001
1- [卜（2-ァミノェチル） ピペラジン- 4 -ィル]イ ン ドリ ン（113mg)を クロ口ホルム （3ml)に溶解し、 氷冷下、 塩化 4-メ トキシベンゼンスル ホニル（95mg)を加え、 室温にて一夜間撹拌した。 反応液に水を加え てクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣（80mg)を NH-シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （メタノール Z塩化メチレン系） で精製し、 油状の標題化合物 （45mg)を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ ( pm)
1.54- 1.76 (4H, m) > 1.96-2.04 (2H, m)、 2.40 (2H, t, J = 5.8Hz)、 2.67 - 2.74 (2H, m)、 2.93-3.00 (4H, m)、 3.27-3.36 ( 1H, m)、 3.37 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.86 (3H, s)、 5. 19 (1H, br-s) , 6.36 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.58 - 6.62 (1H, m)、 6.95-7.08 (4H, m) , 7.78-7.83 (2H, m) .
FAB - Mass: 416 (MH+) .
¾JS例 49 1- 11- [2- (4-ピリ ジル）ェチル 1ピペリ ジン- 4-ィル iイ ン ド リ ンの^
Figure imgf000200_0001
1 -（4-ピぺリジル）インドリ ン （0. lg)をェタノ一ル（5ml)に溶解し、 4 -ビニルビリジン（0. 16ml)を加え、 窒素雰囲気下 12時間加熱還流し た。 反応液を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー
(トルエンノアセ トン系）で精製して、 無色油状の標題化合物 （0.06 4g)を得た。 （収率 ； 42.5¾)
Free
]H-NMR (400MHz, CDCh) ； δ (ppm)
1.74-1.85 (4Η, m)、 2. 15 (2H, dt, J = 2.8, 12.0Hz)、 2.64 (2H, m)、 2.82 (2H， m)、 2.95 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3. 10 (2H, br-d)、 3.39 (2H, t, J = 8.4 Hz)、 3.40 (1H, m)、 6.41 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.61 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7.04 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7.05 (1H, d， J = 8.0Hz)、 7. 14 (2H, dd, J = 2.0, 4.8Hz)、 8.50 (2H, dd, J = 2.0, 4.8Hz) .
これに塩酸を加えて塩とし、 吸湿性の淡黄色アモルファス状の標 題化合物の塩酸塩を得た。
FAB-Mass; 308 (MH+) .
実施例 50 1- 11- \2- (2-ピリ ジル）ェチル 1 ピぺリ ジン- 4-ィル Iイ ン ド 」 ンの合成
Figure imgf000201_0001
2 -ビニルピリジン（0. 16ml)を用い、 実施例 49に従って、 無色油状 の標題化合物 （0.041g)を得た。 （収率 ； 27.2%)
これに塩酸を加えて塩とし、 エタノール/イソプロピルエーテル 混合溶媒から再結晶して、 標題化合物の塩酸塩（0.036g)を得た。 融点（塩酸塩） ； 258-260で
Hydrochloride
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.89 (2H, br-d)、 2. 16 (2H, m)、 2.93 (2H, t, J = 8.0Hz)、 3.20 (2H, m) , 3.38 (2H, t, J = 8.0Hz)、 3.61 (6H, m) ' 3.83 (1H, br-t)、 6.66 (2H, m)、 7.05 (1H, t, J = 8Hz)、 7.08 (1H, d, J = 8Hz)、 7.89 (1H, m)、 8.00 (1H, d, J =7.6Hz) , 8.47 (1H, m) , 8.82 (1H, d, J = 5.2Hz) .
FAB- ass; 308 (MH+) .
実施例 51 1- 11- f2- (3-ピリ ジル）ェチル 1ピぺリジン- 4-ィル Iィ ン ト リ ンの合成
Figure imgf000201_0002
3- (2-プロモェチル）ピリジン （0.481 g)を用い、 実施例 2に従って、 淡黄色油状の標題化合物（0.601g)を得た。 （収率 ； 75.5¾)
これにシユウ酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶して、 標 題化合物のシユウ酸塩を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 174で
Oxalate
'H-NMR (400MHz, DMSO-de)； δ (ppm)
1.92 (4Η， m)、 2.87 (2Η, t, J = 8.4Hz)、 3.04 (4H， m)、 3. 10 (2H, m) , 3.31 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.61 (2H, br-d)、 3.72 (1H, m)、 6.53 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.56 (1H, t, J = 7.6Hz) , 7.00 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.03 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.39 (1H, dd, J=4.8， 7.6Hz)、 7.74 (1H, ddd, J = l.6, 1.6, 7.6 Hz)、 8.48 (1H， dd, J = l.6, 4.8Hz) , 8.53 (1H, J = l.6Hz) .
ESI-Mass; 308 (MH+) - 実施例 52 1-11- ί2- (2-メ トキシ- 5-ピリ ジル）ェチル 1ピペリ ジン _4 -ィル 1—ィン ドリ ンの合成
Figure imgf000202_0001
卜ブロモ -2- (2-メ トキシピリ ジン- 5-ィル）ェ夕ン （1.22 lg)を用レ 、 実施例 2に従って、 淡黄色油状の標題化合物 （1.394g)を得た。 （収率 ； 82.6¾)
これにシユウ酸（0.372g)を加えて塩とし、 エタノールから再結晶 し、 標題化合物のシユウ酸塩を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 173で
Oxal ate
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.83-1.95 (4H, br-d)、 2.88 (2H, t, J = 8.4Hz)、 2.94 (4H, m) , 3. 15 (2H, m) , 3.31 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.53 (2H, br-d)、 3.68 (IH, m)、 3.83 (3H, s)、 6.52 (IH, d, J = 8. OHz) , 6.55 (IH, t, J = 8. OHz)、 6.81 (IH, d, J =8.4Hz)、 6.99 (IH, t, J = 8. OHz)、 7.02 (IH, d, J = 8. OHz)、 7.64 (IH, dd, J = 2.4, 8.4Hz)、 8.08 (IH, d, J = 2.4Hz) .
FAB- Mass; 338 (MH+) .
実施例 53 卜（卜「2- (3-メ トキシピリジン- 5-ィル）ェチル 1ピぺリジ ン- 4-ィルしィ ンドリ ンの合成
Figure imgf000203_0001
5- (2 -プロモェチル） -3-メ トキシピリジン （0.181g)を用い、 実施例 2に従って、 黄色油状の標題化合物（0. 104g)を得た。 （収率 ； 37.1 ¾)
これにシユウ酸 （28mg)を加えて塩とし、 エタノールから再結晶し て、 標題化合物のシユウ酸塩（0.077g)を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 220T:
Oxalate 'Η -匪 R (400MHz, DMS0-d6) ; δ ( pm)
1.89 (4Η, m)、 2.88 (2H, t， J = 8.4Hz) , 3.99 (2H, m)、 3.22 (2H， m) , 3.31 (2H, t, J = 8.4Hz) > 3.54 (2H, br-d)、 3.68 (1H, m)、 3.83 (3H, s)、 6.52 (1H, d, J = 7.6Hz) , 6.55 (1H, t, J = 7.6Hz)、 6.99 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.02 (1H, d, J = 7.6Hz) , 7.35 (1H, t, J = 2.0Hz) , 8. 】1 (1H, t, J = 2.0Hz) , 8.19 (1H, t, J = 2.0Hz) .
FAB - Mass; 338 (MH+) .
実施例 54 1-11- \2- (2-シァノ ピリジン- 5 -ィル）ェチル 1ピペリジン - 4-ィル 1イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000204_0001
卜プロモ- 2- (2-シァノ ピリ ジン- 5-ィリレ）エタン （0.406g)を用い、 実施例 2に従って、 淡黄色油状の標題化合物 （0.068g)を得た。 （収率 ； 9.1%)
これにシユウ酸（ 18mg)を加えて塩とし、 エタノールから再結晶し て、 標題化合物のシユウ酸塩を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 136°C
Oxa 1 ate
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.82 (4H, m)、 2.81 (2H, m)、 2.87 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.07 (2H, m) ' 3. 14 (2H, m)、 3.31 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.44 (2H, br-d)、 3.63 (1H, m)、 6.51 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.54 (1H, t, J = 7.6Hz) > 6.99 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.01 (1H, d, J = 7.6Hz) , 8.01 (2H, m) > 8.71 (1H, d， J = l.6Hz) .
FAB- Mass: 333 (MH+) .
実施例 55 卜 H- ί2-(2-ヒ ドロキシメチルピリジン- 5-ィル）ェチル 1 ピぺリジン- 4-ィル Iイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000205_0001
1- (1- [2- (2-シァノ ピリ ジン- 5-ィル）ェチル]ピぺリ ジン- 4-ィル I イン ドリ ン （0.103g)を トルエン （1.5ml)に溶解し、 窒素雰囲気下- 78 でで 1.5M-ジイソブチルアルミニウムハイ ドライ ド トルエン溶液 (0.44ml)を加え、 そのまま 1時間攪拌した。 反応液を 5¾-硫酸水中に あけ、 水酸化ナト リウム水溶液でアルカ リ性とした後、 ジェチルェ 一テルを加えて有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、 黄色油状の標題化 合物（0.066g)を得た。 （収率 ； 64.5%)
Free
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.79 (4H, m)、 2. 13 (2H, dt, 1 = 2.8, 8.0Hz)、 2.60 (2H, m)、 2.80 (2H, m)、 2.97 (2H, d， J = 8.4Hz)、 3. 10 (2H, br - d)、 3.39 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.40 (1H, in) , 3.95 (2H, s) > 6.41 (1H, d, J = 7.6Hz) , 6.60 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.04 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.05 (1H， d, J = 7.6Hz)、 7.21 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz) , 8.42 (1H, d, J = 2.0Hz) .
ESI - Mass; 338.3瞻）.
これにシユウ酸（ 18mg)を加えて塩とし、 吸湿性アモルファス状の 標題化合物のシユウ酸塩を得た。
実施例 56 卜 II- -（3-ヒ ドロキシメチルピリ ジン- 5-ィル）ェチル 1 ピペリジン- 4-ィル 1イン ドリ ンの ^
Figure imgf000206_0001
5- (2-ブロモェチル） -3- ( t -プチル）ジメチルシリルォキシメチルビ リ ジン（0.248g)を用い、 実施例 24に従って、 淡黄色油状の標題化合 物 （0. 150g)を得た。 （収率 ； 61.4¾)
これにシユウ酸（40mg)を加えて塩とし、 エタノールから再結晶し て、 標題化合物のシユウ酸塩（0. 143g)を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 177°C
Oxa 1 ate
'H-匪 R (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.89 (4H, m)、 2.88 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.01 (2H, m)、 3.22 (2H, m)、 3.32 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.57 (2H, br-d)、 3.69 (1H, m)、 4.53 (2H, s)、 6.53 (1H, d, ] = 1.6Hz)、 6.56 (1H, t, J = 7.6Hz)、 6.99 (1H, t, J = 7.6Hz)、
7.02 (1H, d, J = 7.6Hz) , 7.66 (1H, s) , 8.39 (1H, d, J = l.8Hz) , 8.41 (1H, d, J = l.8Hz) . FAB- Mass; 338 (MH+) .
実施例 57 1- Π- (2.6-ジフルォロ- 3-ピリジルェチル） ピぺリジン- 4 z ル 1—ィン ドリ ンの合成
Figure imgf000207_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピペリジン- 4-ィル）イ ン ドリ ン （300mg)お よび 2, 6-ジフルォロ- 3-ブロモェチルビリ ジン （330mg)から、 白色粉 末結晶の標題化合物の塩酸塩（270mg)を得た。 （収率 ； 47%) 融点（塩酸塩） ； 202- 204
】H-匪 R (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.82-1.91 (2H, m)、 2.00-2. 13 (2H, m)、 2.88 (2H, t, J = 8Hz) > 3.03- 3. 16 (4H, m)、 3.24-3.34 (4H, m)、 3.58-3.66 (2H, m)、 3.68-3.78 ( 1H, m)、 6.54-6.61 (2H, m) , 6.96-7.05 (2H, m) , 7. 17-7.22 (1H, m) , 8. 10 - 8. 18 (1H, m) .
FAB- Mass; 344 (MH+) .
実施例 58 1- 11- [2- (2-チェニル）ェチル] ピペリジン- 4-ィル Iィ ン ド リ ンの:^成
Figure imgf000208_0001
1 -（4-ピペリジル）イン ドリ ン （0. lg)を用い、 実施例 2に従って、 無 色結晶の標題化合物（0.057g)を得た。 （収率 ； 37.2%)
これに塩酸を加えて塩とし、 エタノール イソプロピルエーテル 混合溶媒から再結晶して、 無色結晶の標題化合物の塩酸塩を得た。 融点 （塩酸塩） ； 243で
Hydrochloride
'H-NMR (400MHz, D SO-de)； δ (ppm)
1.88 (2H, br-d)、 2.15 (2H, m)、 2.93 (2H, t， J = 8.4Hz)、 3.09 (2H, m)、 3.34 (6H, m)、 3.64 (2H, br-d) , 3.78 (1H, tt, J = 3.6, 12Hz)、 6.66 (2H, m) ' 7.00 (2H, m)、 7.06 (2H, m)、 7.42 (1H, dd, J = l.2, 4.8Hz) .
FAB- Mass; 313 (MH+) .
実施例 59 1- 11- f2- (3-チェニル）ェチル 1ピペリ ジン- 4-ィル 1イ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000208_0002
3 -（2 -プロモェチル）チォフエン（0. 19g)を用い、 実施例 2に従って、 無色油状の標題化合物（0. 105g)を得た。 （収率 ； 68.6¾)
これに塩酸を加えて塩とし、 エタノール Zイソプロピルエーテル 混合溶媒から再結晶して、 無色結晶の標題化合物の塩酸塩を得た。 融点（塩酸塩） ； 248で
Hydrochloride
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.88 (2H, br-d)、 2.04 (2H, )、 2.90 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.08 (4H, m)、 3.30 (2H, m)、 3.32 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.63 (2H, br-d)、 3.74 (1H, m)、
6.56 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.58 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.00 (1H, t, J = 7.6Hz)、
7.04 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.08 (1H, dd, J = l.2, 4.8Hz)、 7.34 (1H, m)、 7.55 (1H, dd, J = 2.8， 4.8Hz) .
FAB - Mass: 313 (MH+) .
実施例 60 1- il- (2-チアゾリルェチル）ピペリ ジン- 4-ィル 1イ ンドリ ンの合成
Figure imgf000209_0001
2- (2 -プロモェチル）チアゾ一ル（0.46g)を用い、 実施例 2に従って. 無色結晶の標題化合物 （0. 102g)を得た。 （収率 ； 14.
これにシユウ酸（ 15mg)を加えて塩とし、 エタノール/アセ トン混 合溶媒から再結晶して、 無色結晶の標題化合物のシユウ酸塩を得た。 融点 （シユウ酸塩） ； 149
Oxalate
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ ( pm)
1.85 (2Η， m) > 2.86 (2Η, m)、 2.87 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.30 (2H, m) , 3.31 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.40 (4H, m)、 3.47 (2H, br-d)、 3.63 (1H, m)、 6.50 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.55 (1H, t, J = 7.6Hz)、 6.99 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.02 (1H, d， J = 7.6Hz)、 7.65 (1H, d, J = 3.6Hz)、 7.75 (1H, d, J = 3.6Hz) .
FAB - Mass; 314 (MH+) .
実施例 61 1- Π- (4-メチル -5-チアゾ一ルェチル） ピぺリジン- 4 -ィル ニン ドリ ンの金成
Figure imgf000210_0001
実施例 2 と同様にし、 卜（ピペリ ジン- 4-ィル）ィ ン ドリ ン （300mg) および製造例 1 と同様にして得た臭化 4-メチル -5 チアゾールェチル (310mg)から、 灰色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（140mg)を得た。 (収率 ； 26%)
融点 （塩酸塩） ； 222- 225
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)； <5 (ppm) 1.82- 1.89 (2H, m)、 1.95-2.10 (2H, m) > 2.37 (3H, s)、 2.87 (2H, t, J = 8 Hz)、 3.01-3.12 (2H, m)、 3.15-3.33 (6H, m)、 3.60-3.76 (3H， m) , 6.51 -6.60 (2H, m)、 6.95-7.03 (2H, m)、 8.93 (1H, s) .
FAB- Mass; 328 (MH+) .
実施例 62 卜 I卜 [(イン ドール- 3-ィル）ェチル 1ピペリジン- 4-ィル 1 ィン ドリ ンの合成
Figure imgf000211_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピぺリ ジン- 4-ィル）イン ドリ ン （300mg)お よび製造例 1と同様にして合成した 3- (2 -プロモェチル）ィ ン ドール (340mg)から、 かつ色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（410mg)を得た。 (収率 ； 72%)
融点（塩酸塩） ； 240で （分解）
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.82-1.91 (2H, m)、 1.93-2.08 (2H, m)、 2.89 (2H, t, J = 8Hz)、 3.07- 3.20 (4H, m) > 3.27-3.36 (4H, m)、 3.65-3.76 (3H, m)、 6.51-6.58 (2H, m) > 6.96-7.04 (3H, m)、 7.06-7.11 (1H， m)、 7.24 (1H, s)、 7.35 (1H, d, J = 8Hz)、 7.61 (1H, d, J = 8Hz) .
FAB - Mass; 346 (MH+) .
実施例 63 1-11- [2- (6-ベンゾチァゾリル）ェチル 1ピぺリ ジン- 4 -ィ ル 1イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000212_0001
6- (2 -プロモェチル）ベンゾチアゾ一ル（0.073g)を用い、 実施例 2に 従って、 淡黄色油状の標題化合物 （0.084g)を得た。 （収率 ； 70. ( ) これにシユウ酸（2 lmg)を加えて塩とし、 エタノールから再結晶し て、 標題化合物のシユウ酸塩を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 197で
Oxalate
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ ( pm)
1.87 (4H, m)、 2.88 (2H, t, J = 8.4Hz)、 2.95 (2H, m)、 3.13 (2H, m)、 3.25 (2H, m)、 3.32 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.56 (2H, m)、 3.68 (1H, m)、 6.52 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.55 (1H, t, J = 8.0Hz)、 6.99 (1H, t， 8.0Hz)、 7.02 (1H, d, 8.0Hz)、 7.48 (1H, dd, J = l.6, 8.4Hz)、 8.06 (1H, d, J = 8.4Hz)、 8.09 (1H, d, J = l.6Hz) > 9.37 (1H, s) .
FAB- Mass; 364 (MH+) - 実施例 64 卜 Π - (5-メ トキシ- 2-チェニル）ェチルビペリ ジン- 4-ィル] イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000213_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピペリ ジン- 4-ィル）ィン ドリ ン （300mg)お よび臭化（5-メ トキシ- 2-チェニル）ェチル（400mg)から、 白色粉末結 晶の標題化合物の塩酸塩（260mg)を得た。 （収率 ； 46%)
融点（塩酸塩） ； 204 （分解）
^-N R (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.80-1.89 (2H, m) , 2.00-2. 11 (2Η, m) , 2.90 (2Η, t, J = 8Hz) > 3.00 - 3.28 (6H, m)、 3.32 (2H, t, J = 8Hz)、 3.55-3.62 (2H, m)、 3.67-3.78 (1H, m)、 3.80 (3H, s)、 6.13 (1H, d， J = 4Hz)、 6.56-6.60 (3H, m)、 6.97-7.04 (2H, m) > 10.79 (1H， br-s).
FAB- Mass; 343 (MH+) .
実施例 65 卜 il- (2-メ トキシ- 5-チアゾィリレ）ェチルピぺリ ジン- 4 -ィ ル 1ィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000213_0002
21 実施例 2と同様にし、 卜（ピぺリジン- 4-ィル）イン ドリ ン（300mg)お よび臭化（2-メ トキシ -5 -チアゾリル）ェチル（380mg)から、 白色粉末 結晶の標題化合物の塩酸塩（340mg)を得た。 （収率 ； 60%)
融点（塩酸塩） ； 207で （分解）
JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.80- 1.86 (2H, m) > 1.92-2.03 (2H, m)、 2.89 (2H, t, J = 8Hz) > 3.00- 3.12 (2H, m)、 3.15— 3.32 (6H, m)、 3.67-3.75 (3H, m)、 3.95 (3H, s)、 6.50-6.59 (2H, m)、 6.94-7.07 (3H， m) .10.36 (1H， br-s) ·
FAB- Mass ; 344 (MH+) .
実施例 66 1- Π- (2-シァノ -5 -チアゾリル）ェチルピぺリジン- 4-ィル 1 ンドリ ンの合成
Figure imgf000214_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピペリ ジン- 4 -ィル）イ ン ドリ ン （190mg)お よび臭化（2-シァノ -5-チアゾリル）ェチル（200mg)から、 灰色粉末結 晶の標題化合物の塩酸塩（21mg)を得た。 （収率 ； 6. 1¾)
融点（塩酸塩） ； 209-21ド C
'Η -匪 R (400MHz, DMSO-d e) ； <5 (ppm)
1.81-2.00 (4H, m)、 2.89 (2H, t, J = 8Hz)、 3.01-3. 15 (2H, m)、 3.30 (2H, t, J = 8Hz)、 3.36-3.78 (7H, m)、 6.49-6.55 (2H, m)、 6.92-7.03 (2H, m)、 8.02 (1H, s).
FAB - Mass; 339 (MH+) .
実施例 67 卜（卜ピラジニルェチルピペリ ジン- 4-ィル）イン ドリ ンの
Figure imgf000215_0001
卜（ピペリジン- 4-ィル）ィン ド リ ン（500mg)およびビニルビラジン (260mg)の 0-ジクロロベンゼン （5ml)溶液を 180でで 3時間加熱した。 反応液をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレン/ェ 夕ノール系） で精製し、 常法によ りシユウ酸塩とし、 白色粉末結晶 の標題化合物のシユウ酸塩（90mg)を得た。 （収率 ； 9.0%) 融点（シユウ酸塩） ； 168- 170
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.75-1.83 (4H, m) , 2.80-2.91 (4Η, m)、 3. 11-3.20 (2Η, m)、 3.21- 3.33 (4H, m) .3.41-3.52 (2H, m)、 3.55-3.69 ( 1H, m) .6.48 (1H, d, J = 8Hz)、 6.53 (1H, t, J = 8Hz)、 6.95-7.00 (2H, m)、 8.53 (1H, s)、 8.57- 8.59 (1H, m)、 8.63 (1H, s) .
FAB-Mass; 309 (MH+) .
実施例 68 1- 11- \2- (4-ブロモピラゾール -卜ィル）ェチル 1ピぺリ ジ ン- 4-ィル 1イ ン ドリ ン
Figure imgf000216_0001
実施例 2と同様にして、 1- (4-ピペリジル）イ ン ドリ ン （162mg)およ び卜（2-ブロモェチル） -4-ブロモピラゾ一ル（200mg)から、 ベージュ 色結晶の標題化合物の塩酸塩 372mgを得た。 （収率 ； 67%) 融点（塩酸塩） ； 210- 212で
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ ( pm)
1.83 (2H, d, J = ll.6Hz)、 2.00-2.12 (2H, m)、 2.88 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.07 (2H, Q, J = ll.2Hz) > 3.31 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.46-3.54 (4H, m)、 3.66-3.76 (1H, m)、 4.63 (2H, t, J = 6.8Hz)、 6.56-6.64 (2H, m)、 6.97- 7.06 (2H, m), 7.64 (1H, s) > 8. 11 (1H, s) , 11. 10 (1H, br-s) .
ESI- Mass ; 351 (MH+) .
実施例 69 卜（卜 ί3- -フルォロフエノキシ）プロピル 1ピぺリジン- 4 -ィル！イン ドリ ンの合成
Figure imgf000216_0002
実施例 2と同様にし、 卜（ピペリ ジン- 4-ィル）ィ ン ドリ ン （300mg)お よび卜プロモ- 3- (4-フルオロフェノキシ）プロパン （420mg)から、 白 色針結晶の標題化合物の塩酸塩（330mg)を得た。 （収率 ； 56%) 融点 （塩酸塩） ； 207- 210で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.80-1.87 (2H, m)、 1.91-2.20 (4H, m)、 2.88 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00- 3.11 (2H, m)、 3.13-3.21 (2H, m) , 3.30 (2H, t, J = 8Hz) > 3.52-3.61 (2H, m)、 3.66-3.77 (1H, m)、 4.04 (2H, t, J = 6Hz)、 6.49-6.70 (2H, m)、 6.92 -7.03 (4H, m)、 7.08-7. 15 (2H, m) .
FAB - Mass; 355 (MH+) .
実施例 70 卜 II- ί3- (4-ヒ ドロキシメチルフエノキシ）プロピル 1ピぺ リジン- 4-ィル 1_ィ ンドリ-ンの合成
Figure imgf000217_0001
実施例 2と同様にして、 卜（4-ピぺリジル）イ ン ドリ ン （263mg)およ び 4- (3-ブロモプロボキシ）ベンジルアルコール（389mg)から、 薄黄橙 色アモルファス状の標題化合物 422mgを得た。 （収率 ； 92«
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
2.20-2.35 (4H, m)、 2.47-2.73 (4H, m)、 2.55 (2H, t, J = 7.4Hz)、 2.94 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.07 (2H, d, J = ll.2Hz)、 3.35-3.43 ( 1H, m) , 3.38 (2H, t, J = 8.4Hz) , 4.02 (2H, t, J = 6.4Hz)、 4.62 (2H, s)、 6.41 (IH, d, J = 8Hz)、 6.60 (IH, dt, J = 7.4Hz, 0.8Hz)、 6.89 (2H, d, J = 8.8Hz)、 7.04 (IH, ddd, J = 8Hz, 7.4Hz, 0.8Hz)、 7.05 (IH, d, J = 7.4Hz)、 7.29 (2H. d, J = 8.8Hz) .
ESI- Mass ； 367 (MH+) .
実施例 71 卜 Π- ί3- (4-ヒ ドロキシェチルフエノキシ）プロピル 1ピぺ リジン- 4-ィル 1イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000218_0001
実施例 2と同様にして、 1- (4-ピペリ ジル）イ ン ドリ ン （303mg)およ び 4- (3-ブロモプロポキシ）フエネチルアルコール（389mg)から、 ベー ジュ色アモルファス状の標題化合物の塩酸塩 500mgを得た。 （収率 ； 80 ¾)
】H-瞧 (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm)
1.84 (2H, d, J = 13.2Hz)、 2.40-2.22 (4H, m)、 2.63 (2H, t, J = 7.2Hz)、
2.90 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.05 (2H, Q, J = 10.4HZ)、 3. 12-3. 19 (2H, m) >
3.33 (2H, t, J =8.4Hz)、 3.52 (2H, t, J = 7.2Hz)、 3.52-3.60 (2H, m)、 3.70-3.80 (IH, m) > 4.01 (2H, t, J = 6Hz)、 6.58-6.68 (2H, br-t) > 6.83 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.01 (IH, d, J = 8Hz) , 7.05 (IH, d, J = 8Hz)、 7. 11 (2H, d, J = 8.8Hz) > 10.80 (IH, br - s) . ESI- Mass ； 381 (MH+) .
実施例 72 卜 Π-「4- (4-フルォロフエ二ル）- 4-ォキソブチル 1ピぺリ ジン -4-ィ―ル 1イ ン ドリ ンの
Figure imgf000219_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピぺリ ジン- 4-ィル）イン ドリ ン （1. Og)お よび 4-クロ口-卜（4-フルオロフェニル） -卜ブ夕ノ ン （1· lg)から、 標 題化合物 （0.5g)を得た。 （収率 ； 27%)
この一部を常法により塩酸塩とし、 白色粉末結晶の標題化合物の 塩酸塩を得た。
融点 （塩酸塩） ； 213 （分解）
Ή-NMR (400MHz, DMSO-do) ； δ (ppm)
1.80- 1.88 (2H, m)、 1.94-2.10 (4H, m)、 2.88 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00- 3.10 (4H, m)、 3.19 (2H, t, J = 8Hz)、 3.30 (2H, t, J = 8Hz)、 3.50-3.60 (2H, m)、 3.67-3.78 ( 1 H, m) , 6.52-6.58 (2H, m)、 6.96-7.03 (2H, m)、 7.34-7.39 (2H, m)、 8.03-8.07 (2H, m) .
FAB- Mass; 367 (MH+) .
実施例 73 卜 I卜 [4- (4-フルオロフェニル） - 4 -ヒ ドロキシブチル 1ピ ぺリ ジン- 4 -ィル 1イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000220_0001
1- II- [4- (4-フルォロフェニル） -4-ォキソプチル]ピぺリジン- 4 -ィ ル Iイ ン ドリ ン （320mg)のエタノール（20ml)溶液に、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム （38mg)を添加し、 5時間撹拌した。 減圧濃縮後、 水および酢 酸ェチルを加え、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロ マ トグラフィ一 （へキサン 酢酸ェチル系） で精製後、 常法により 塩酸塩とし、 灰色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（250mg)を得た。
(収率 ； 71%)
融点 （塩酸塩） ； 174- 175で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.55-2.00 (6H， m)、 2.87 (2H, t, J = 8Hz)、 2.95-3.05 (4H, m)、 3.28 (2H, t, J = 8Hz)、 3.46-3.54 (2H, m)、 3.62-3.71 (1H， m)、 4.57 (1H, t, J = 6Hz)、
6.49-6.56 (2H, m)、 6.95-7.02 (2H, m)、 7.11-7.16 (2H, in)、 7.34-
7.38 (2H, m)、 9.71 (1H, br-s) .
FAB- Mass; 369 (MH+) .
実施例 74 卜 Π- (フタルイ ミ ド-卜ィル）ェチルビペリ ジン- 4 ィル 1 イ ン ドリ ンの合成 '
Figure imgf000221_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピぺリジン- 4-ィル）ィ ン ドリ ン （500mg)お よび N- (2-プロモェチル）フ夕ルイ ミ ド （750mg)から、 無色油状の標題 化合物 （520mg)を得た。 （収率 ； 55%)
- NMRU00匪 z, CDCls) ； δ (ppm)
1.59-1.81 (4H, m)、 2.09-2.20 (2H, m)、 2.68 (2H, t, J = 7Hz)、 2.90 (2H, t, J = 8Hz) > 3.08-3.15 (2H, m)、 3.30-3.41 (1H, m)、 3.32 (2H, t, J = 8Hz)、 3.83 (2H, t, J = 7Hz) , 6.38 (1H, d, J = 8Hz)、 6.59 (1H, t, J = 8Hz)、 7.00 - 7.08 (2H, m) , 7.68-7.73 (2H, m)、 7.80—7.87 (2H, m) ·
実施例 75 卜「卜（4-フルォロベンザミ ド）ェチルビペリ ジン- 4 -ィル 1 丄ン ドリ ンの合成
Figure imgf000221_0002
卜 [卜（フタルイミ ド-卜ィル）ェチルビペリジン - 4 -ィル]ィ ン ドリ ン （520mg)およびヒ ドラジン UOOmg)のェタノール（20ml)溶液を 5時間 加熱還流した。 室温に冷却後、 析出した結晶を濾去し濾液を濃縮し た。 残渣に、 塩化メチレン （30ml)、 2N-水酸化ナト リウム水溶液（5 ml)および塩化 4-フルォロベンゾィル（250mg)を混合し、 室温で激し く撹拌した。 1時間後、 反応液を塩化メチレンで希釈し、 有機層を分 配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレンノエ夕 ノール系） で精製し、 塩酸塩とし、 白色粉末結晶の標題化合物の塩 酸塩（160mg)を得た。 （収率 ； 28%)
融点 （塩酸塩）； 221 （分解）
匪 R (400MHz, DMSO-de)； <5 (ppm)
1.81-2.02 (4H, m)、 2.88 (2H, t, J = 8Hz)、 3.02-3.15 (2H, m)、 3.20- 3.31 (4H, m)、 3.60-3.75 (5H, m)、 6.49-6.56 (2H, m) > 6.95-7.02 (2H, m)、 7.29-7.34 (2H, m)、 7.94-7.99 (2H, m)、 8.86 (1H, t, J = 6Hz) .
FAB- Mass; 368 (MH+) .
実施例 76 1- II- Π- (3.4-ジメ トキシフェニル）プロパン- 2-ィル 1ピ ぺリ ジン- 4-ィル 1イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000222_0001
卜（ピペリジン- 4-ィル）ィン ド リ ン （300mg)、 3, 4 -ジメ トキシフエ ニルアセ トン （870mg)、 シァノ水素化ホウ素ナト リ ウム （280mg)およ びモレキュラーシブ（1. Og)のメタノール（20ml)混合物を 3日間室温で 撹拌した。 反応液を濾過後減圧濃縮し、 水および齚酸ェチルを加え 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチ レン エ夕ノール系） で精製後、 常法により塩酸塩とし、 白色粉末 結晶の標題化合物の塩酸塩（220mg)を得た。 （収率 ； 35 )
融点（塩酸塩） ； 245で （分解）
'H-NMR (400MHz, D SO-de) ； δ (ppm)
1.00 (3H, d, J = 7Hz)、 1.82-1.91 (2H, m)、 2.01-2. 13 (2H, m)、 2.55- 2.63 (1H, m)、 2.88 (2H, t, J = 8Hz)、 3. 17-3.28 (4H， m)、 3.43-3.61 (4H, m) , 3.71 (3H, s)、 3.74 (3H, s) > 3.76-3.83 ( 1H, m)、 6.52-6.56 (2H, )、 6.75-6.78 ( 1H, m)、 6.87-6.90 (2H, m)、 6.98-7.03 (2H, m)、 9.90 (1H, br-s) .
FAB - Mass; 381 (題 +) .
実施例 77 1- (1- f (1, 4 -べンゾジォキサン- 2-ィル）メチル] ピぺリ ジ ン -4-ィル 1イ ン ドリ ン
Figure imgf000223_0001
実施例 2と同様にして、 卜（4-ピペリジル）ィ ン ドリ ン （303mg)およ び 2-ブロモメチル -1, 4-ベンゾジォキサン （344mg)から、 ベージュ色 結晶の標題化合物の塩酸塩 372mgを得た。 （収率 ； 67%)
融点 （塩酸塩） ； 200- 205°C
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.88 (2H, d, J = 12.4Hz)、 2. 10-2.25 (2H, m)、 2.92 (2H, t， J = 8.4Hz)、 3.13-3.58 (7H, m)、 3.72-3.82 (2H, m)、 4.05 (IH, dd, J =l 1. Hz, 6.8 Hz) > 4.34 (IH, dd, 11. Hz, 2Hz)、 4.90-4.95 (IH, m)、 6.67 (IH, d, 6.8Hz)、 6.68 (IH, dd, J = 6.8Hz, 6.6Hz)、 6.84-6.96 (4H, m)、 7.04 (IH, dd, J = 9Hz, 7.6Hz)、 7.08 (IH, d, J = 7.6Hz)、 11.40 (IH, br-s) . ESI - Mass ； 351 (MH+) .
実施例 78 1-11- [3- (3.4-メチレンジォキシフエノキシ）プロピル 1ピ ペリジン- 4-ィル I—ィンドリ ンの
Figure imgf000224_0001
実施例 2と同様に、 卜（4-ピぺリ ジル）イ ン ドリ ン （303mg)および 3 ブロモプロポキシ -1, 2 -メチレンジォキシベンゼン （389mg)から、 薄 青色結晶の標題化合物の塩酸塩 443mgを得た。 （収率 ； 73 ) 融点 （塩酸塩） ； 210- 212°C
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm) 1.84 (2H, d, 11.6Hz)、 1.98-2.18 (4H, m)、 2.88 (2H, t, J = 8.4Hz) , 3.05 (2H, Q, J = ll.6Hz) , 3.11-3.20 (2H, m)、 3.30 (2H, t, J = 8.4Hz) , 3.57 (2H, d, J = ll.6Hz)、 3.72 (1H， m)、 3.97 (2H, t, J = 6Hz) , 5.94 (2H, s) , 6.37 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.8Hz) , 6.54 (1H, d, J = 7.6Hz) , 6.57 (1H, t， J = 7.6Hz)、 6.63 (1H, d, J = 2.8Hz)、 6.80 (1H, d, J = 8.4Hz)、 6.99 (1H, t, J = 7.6Hz) , 7.02 (1H, d, J = 7.6Hz) , 10.45 (1H, br-s) .
ESI- Mass； 381 (MH+) .
実施例 79 シス- 1- il- (4-フルオロフエネチル） -3-メチルビペリジン -4 -ィル 1ィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000225_0001
実施例 101と同様にし、 イ ン ド リ ン （238mg)と、 製造例 40 - 5で得た 卜 [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] -3-メチル -4-ピぺリ ドン （588mg) およびト リァセ トキシ水素化ホウ素ナト リ ウム （1. 19g)から、 黄色油 状の標題化合物 UOOmg)を得た。 （収率 ； 15%)
融点 （シユウ酸塩） ； 229- 230°C
Ή-NMR (400MHz, CDCh) ； <5 (ρρπι)
1.09 (3H, d, J = 6.5Hz)、 1.69 (1H, m)、 2. 10 (2H, m)、 2.26 (1H, br-d) , 2.30 (1H, m)、 2.47 (1H, m) > 2.56 (1H, m)、 2.74 (2H, m)、 2.81 (1H, br-d)、 2.98 (3H, m)、 3.42 (1H, m)、 3.56 (1H, q, J = 9.0Hz)、 3.64 (1H, m) , 6.31 (1H, br-d) ' 6.54 (1H， br-t)、 6.96 (2H， br-d)、 7.03 (2H, m)、 7. 17 (2H, m).
FAB- Mass； 339 (MH+) .
実施例 80 - 1 卜べンジル -3-ヒ ドロキシメチル -4-ピぺリ ドンの合成 (80-1の 1) 卜べンジル- 4, 4-ェチレンジォキシ- 3-ピペリ ジン力ルポ ン酸ェチル
Figure imgf000226_0001
卜べンジル- 4-ォキソ -3-ピぺリ ジンカルボン酸ェチル塩酸塩（CAS 登録番号 1454- 53- 1， 44.7g)およびエチレンダリ コール UOOml)の ト ルェン溶液（600ml)に、 p-トルエンスルホン酸一水和物 （1.5g)を加え. 混合物を終夜加熱還流した。 室温まで冷却後、 氷水 （500ml)および飽 和重曹水（300ml)を加え酢酸ェチル（400ml)で 3回抽出した。 有機相を 水（200ml)で 2回、 次いで飽和食塩水（300ml)で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー (へキサン Z酢酸ェチル系） で精製して、 黄色油状の標題化合物 (30.4g)を得た。 （収率 ； 66«
Ή-N R (400MHz, CDC13) ； δ (ppm)
1.22 (3H, t, J = 6.0Hz)、 1.74 (1H, m)、 1.98 (1H, m) > 2.48 (1H, m)、 2.68 (2H, m) 2.82 (2H, m) 3.49 (1H d J = ll.0Hz) 3.57 (1H, d, J = ll.0Hz) 3.89 (1H, d, J = 7.0Hz) 3.96 (3H, m) 4. 13 (2H, Q, J = 6. OHZ) 7.22- 7.32 (5H, m) .
(80- 1の 2) 卜べンジル- 4, 4-ェチレンジォキシ -3-ピペリ ジンメタノ —ル
Figure imgf000227_0001
窒素気流下、 氷冷した乾燥テ トラヒ ドロフラン （100ml)に水素化リ チウムアルミニウム （702mg)を注意深く加えた。 ここに前項で得られ た卜ベンジル- 4 4-ェチレンジォキシ -3-ピぺリジンカルボン酸ェチ ル（4.58g)のテ トラヒ ドロフラン （30ml)溶液をゆつ く り滴下した。 混 合物を少しずつ昇温し、 室温でさ らに終夜撹拌した。 氷冷下、 反応 混合物に水 （0.7ml) 5N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液（2. lml)、 水（2. 1 ml)を順次注意深く加え、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 セライ ト ろ過した後、 減圧濃縮し、 無色油状の標題化合物（4.03g)を得た。 (収率 ； 100%)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.67 (1H, m) 1.92 (1H, m) 2.01 (1H, m) 2.43-2.66 (3H, m) 2.70 (1H, br-d) 3.49 (2H, s) 3.77 ( 1H, d, J = 11. OHz) , 3.83 (1H, d, J =l 1. OHz) 3.96 (4H, br-s) , 7.23-7.33 (5H, m) .
(80- 1の 3) 卜ベンジル- 3-ヒ ドロキシメチル -4-ピぺリ ドン
Figure imgf000228_0001
卜べンジル- 4, 4-ェチレンジォキシ- 3-ピぺリジンメタノール（960 mg)を、 氷冷下、 水ノ濃硫酸混合溶媒（10ml/6inl)に溶解し、 徐々に 室温まで昇温し、 さ らに 1日撹拌した。 反応混合物を氷冷しながら 5N -水酸化ナト リ ウム水溶液を加えて PHを約 8に調整した。 クロロホ ルム （50ml)で 2回抽出した後、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 無色油状の標題化合 物 （710mg)を得た。 （収率 ； 89%)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
2.47 (2H, m)、 2.60 (2H, m)、 2.70 (1H, m) , 3.01 (2H, m)、 3.62 (2H, s)、
3.71 (1H, dd, J = 7.5Hz, 13.5Hz)、 3.76 (1H， br-d)、 7.25-7.37 (5H, m) . 実施例 80 - 2 シス-卜（]-ベンジル -3-ヒ ドロキシメチルピペリ ジン 4-ィル）イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000229_0001
実施例 1と同様に、 イン ドリ ン （238mg)、 卜べンジル -3-ヒ ドロキシ メチル -4-ピぺリ ドン （548mg)およびト リアセ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ウム （1. 19g)から、 黄色粉末状の標題化合物（140mg)を得た。 (収率 ； 22 )
'Η- NMR (400MHz, CDCh) ； δ (ppm)
1.79 (1H, br-d)、 2.08 (1H, br-s) Λ. 14 (1H, dt, J = 2.8Hz, 12.0Hz)、 2.49 (1H, br-d)、 2.54 (1H, dt, J=4.5Hz, 12.0Hz)、 3.02 (3H, m)、 3. 14 (1H, br-d) , 3.49 (1H, d, J = 12.0Hz) , 3.55 (1H, d, J = 12.0Hz)、 3.56 (1H, t, J=12.5Hz)、 3.64 (1H, Q, J = 9. OHZ)、 3.82 (2H, m)、 3.97 (1H, br-d)、 6.28 (1H, d, J = 7.5Hz) , 6.56 (1H, t, J = 7.5Hz) , 7.00 (1H, t, J = 7.5Hz)、 7.04 (1H, d, J = 7.5Hz)、 7.27-7.37 (5H, m) .
実施例 81 - 1 シス- 1- (3-ァセ トキシメチルピぺリ ジン- 4-ィル）ィ ン ドリ ンの合成
(81- 1の 1) シス-卜（1-ベンジル- 3-ァセ トキシメチルピぺリ ジン - 4 ィル）イ ン ドリ ン
Figure imgf000230_0001
シス-卜（1-ベンジル- 3-ヒ ドロキシメチルピぺリジン- 4-ィル）ィ ン ドリ ン （322mg)のテ トラヒ ドロフラン （3ml)溶液に、 ト リェチルアミ ン （nimg)および塩化ァセチル（86mg)を氷冷下で加えた。 反応混合物 を水冷下で 30分、 さ らに室温で 1時間撹拌した後、 酢酸ェチル（15ml) を加え、 セライ トろ過した。 減圧下溶媒を留去した後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル系） で精 製して、 黄色油状の標題化合物 （340mg)を得た。 （収率 ； 93%) 'H-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm)
1.76 (1H, br-d)、 1.83 (3H, s)、 1.99-2.20 (3H, m) > 2.44 (1H, m)、 2.92 -3.03 (4H, m)、 3.40 (1H, d, J=13.0Hz)、 3.48-3.56 (3H, m) , 3.58 (1H, d, J = 13.0Hz) , 4. 13 (1H, dd， J = 4.2Hz, 10.0Hz) > 4.63 (1H, t, J = 10.0 Hz)、 6.31 (1H, d, J = 7.5Hz) , 6.57 (1H, t, J = 7.5Hz)、 7.02 (2H, m) > 7.21-7.31 (5H, m) .
(81- 1の 2) シス-卜（3-ァセ トキシメチルビペリ ジン- 4-ィル）イ ン ド リ ン
Figure imgf000231_0001
シス-卜（1-ベンジル- 3-ァセ トキシメチルビペリジン- 4-ィル）ィ ン ドリ ン（340mg)のジクロロェタン （5ml)溶液に氷冷下でク口口ぎ酸 （1 -クロロェチル） （135nig)のジクロ口ェ夕ン （lml)溶液を加えた。 30分 間撹拌後、 さ らに 1時間加熱還流した。 反応混合物を冷却後、 減圧濃 縮した。 ここにメタノール（10ml)を加え、 50 で 10分間撹拌し、 さ らに 30分間加熱還流した。 再び室温に冷却した後、 減圧濃縮し、 飽 和重曹水（10ml)を加えクロ口ホルム （15ml)で 3回抽出した。 有機相を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して、 黄色粉末状の標題化 合物（290mg)を得た。 （収率 ； 100%)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.94 (1H, dd, J = 4.5Hz, 13.0Hz) > 1.99 (3H, s)、 2.45 (1H, m)、 2.79 (1H, dt, J = 3.0Hz, 12.0Hz)、 2.87 (1H, dd, J = 3.0Hz, 12.5Hz)、 2.97 (3H, m) ' 3.19 (1H, br-d)、 3.26 (1H, br-d, J = 13.5Hz)、 3.55 (2H, t, J = 9.0Hz)、
3.64 (1H, td, J = 5.0Hz, 12.5Hz) > 4.20 (1H, dd, J = 4.5Hz, 11.5Hz)、
4.56 (1H, t, 10.5Hz)、 6.34 (1H, d， J = 7.5Hz)、 6, 58 UH， t, J = 7.5Hz)、 7.03 (2H, m) .
実施例 81-2 シス-卜 Π - (4 フルオロフエネチル） -3-ヒ ドロキシメチ ルピペリ ジン -4-ィル]イ ン ド リ ンの合成
(81- 2の 1) シス-卜 [卜（4-フルオロフエネチル） -3-ァセ トキシメチル ピぺリジン- 4-ィル Lィ ン ドリ
Figure imgf000232_0001
シス-卜（3-ァセ トキシメチルピぺリジン- 4-ィル）イ ン ドリ ン （280 mg)をジメチルホルムアミ ド （4ml)およびメタノール（1ml)に溶解し、 さ らに トリェチルァミ ン （222mg)および 4 -フルオロフエネチルブロミ ド （285mg)を加え、 50 :で 2時間撹拌した。 反応混合物を冷却後、 水 (50ml)を加えエーテル（50ml)で 2回抽出した。 有機相を水（20ml)で 2 回、 2N-水酸化ナ ト リウム水溶液（50ml)で 1回洗浄した後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル系） で精製して、 無色油状の標題化合物（lOOmg)を得た。 （収率 ； 28¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.77 (1H, br-d) , 1.93 (3H, s) 1.98 (1H, dd, J = 4.0Hz, 12.0Hz) 2. 12 - .21 (2H, m) 2.42-2.63 (4H, m) 2.73 (2H, m) 2.98 (2H, m) 3.06 (1H, br-d) 3.46-3.58 (3H, m) 4.20 (1H, dd, J 3.5Hz, 10.0Hz) 4.46 (1H, t, J = 9.5Hz) > 6.33 (1H, d, J = 7.5Hz) , 6.58 (1H, t, J-7.5Hz) 6.96 (2H, br-t) , 7.04 (2H, br-d) 7. 15 (2H, m) .
(8卜 2の 2) シス-卜 Π- (4-フルオロフエネチル） -3 -ヒ ドロキシメチル ピぺリ ジン- 4-ィル 1イ ン ドリ ≥
Figure imgf000233_0001
前項で得られたシス-卜 [1- (4-フルオロフエネチル） -3-ァセ トキシ メチルピぺリ ジン- 4-ィル]イン ドリ ン （lOOmg)のメタノ一ル（6ml)溶 液に炭酸カ リ ウム （130mg)を加え、 室温で 4時間撹拌した。 エーテル (20ml)を加えセライ トろ過した後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に酢 酸ェチル（20ml)を加え再びろ過した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル系） で精製 して、 淡黄色粉末状の標題化合物 （40mg)を得た。 （収率 ； 45%) 融点 （シユウ酸塩） ； 173- 174で
Ή-NMR (400MHz, CDC ) ；
1.82 (1H, br-d)、 2.08 (1H, br-s) , 2. 18 (1H, t, J = ll.0Hz) , 2.50 (2H, m)、 2.59 (2H, t, J = 7.5Hz)、 2.80 (2H, br-t) , 3.01 (2H, m) > 3.16 (2H, m)、 3.57 (1H, m)、 3.64 (1H, Q, J = 9. OHZ)、 3.82 (2H, m)、 3.94 (1H, d, J = 10.5Hz)、 6.27 (1H, d, J = 7.5Hz)、 6.55 (1H, t, J = 7.5Hz)、 6.96-7.06 (4H, m)、 7. 14 (2H, m) .
FAB - Mass ； 355 (MH+) .
実施例 82 トランス-卜 Π - (4-フルオロフエネチル） -3 -ヒ ドロキシメ チルピぺリ ジン- 4-ィル 1イ ン ド リ ンの合成
(82-1) 卜ランス-卜 Π -ァセチル- 3 ヒ ドロキシメチルピペリ ジン- 4 —ィル）イ ン ドリ ン
Figure imgf000234_0001
トランス-卜（1-ァセチル- 3-ェトキシカルボ二ルピぺリジン- 4-ィ ル）インドリ ン （780mg)のエタノール（40ml)溶液に、 水素化ホウ素ナ ト リウム （5.7g)を 30分毎に 3回に分けて加えた。 室温にて一晩撹拌し た後、 水素化ホウ素ナ ト リウム （3.3g)を加え、 さ らに 4時間撹拌した < 反応混合物に酢酸ェチル（20ml)、 次いで水（50ml)を注意深く加え、 酢酸ェチル（50ml)で 3回抽出した。 有機相を水 （100ml)で 2回、 飽和食 塩水（ΙΟΟπΠ)で 1回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ 塩化メチ レン メタノール系） で精製して、 黄色粉末状の標題化合物 （250mg) を得た。 （収率 ； 39%)
JH-NMR (400MHz, CDC ) ； δ (ppm)
1.60 (1H, m) , 1.72 (1H, m) > 1.97 (1H, m) .2.11 (3H of 1 tautomer, s) , 2.14 (3H of 1 tautomer, s)、 2.51 (2H, m)、 2.92-3. 15 (3H, m)、 3.28 (1H, m) , 3.38-3.81 (4H, m) , 3.89 (1H of ltautomer, br-d) , 3.99 (1H of ltautomer, br-d) > 4.75 (1H, br-d) > 6.50 (1H, m) , 6.67 (1H, m)、 7.05 (2H, m) .
(82-2) トランス-卜（3-ヒ ドロキシメチルピペリ ジン- 4-ィル）イ ン ド リ ン
Figure imgf000235_0001
トランス-卜（1-ァセチル -3-ヒ ドロキシメチルピペリ ジン- 4-ィル） インドリ ン （250mg)のエタノール（10ml)および水（0.5ml)の混合溶液 に、 水酸化ナト リ ウム （220mg)を加え、 20時間加熱還流した。 冷却後. 水（50πΠ)を加え、 クロ口ホルム （30ml)で 3回抽出した。 有機相を水 (50ml)および飽和食塩水（50ml)で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥した後、 減圧濃縮して、 無色油状の標題化合物 （190mg)を得た。
(収率 ； 85 )
匪 R (400MHz, CDCla) ； δ ( pm)
1.56- 1.69 (2H, m)、 1· 95-2.07 ( 1Η, m)、 2.46 (1Η， t， J = 11· 5Hz)、 2.64 (1H, dt, J = 2.5Hz, 11.5Hz) , 2.95 (2H, m) , 3. 17 (2H, m) , 3.34 (1H, br- Q)、 3, 42 (lH, dt, J = 4.5Hz, 10.5Hz) > 3.50 (1H, dt, J = 5.0Hz, 8.5Hz)、 3.61 (1H, dd, J = 5.0Hz, 11.0Hz)、 3.67 (1H, dd, J = 5.0Hz, 11.0Hz)、 6.53 (1H, d, J = 7.5Hz)、 6.66 (1H, t, J = 7.5Hz)、 7.06 (2H, m) .
(82-3) トランス-卜 Π- (4-フルオロフエネチル） -3-ヒ ドロキシメチ ルピぺリジン- 4-ィル」ィ ン ド リ ン
Figure imgf000236_0001
トランス-卜（3 -ヒ ドロキシメチルピペリジン- 4-ィル）イ ン ドリ ン (190mg)、 ト リェチルァミ ン（152mg)および 4-フルォロフエネチルブ ロミ ド （406mg)を、 実施例 2と同様の方法で反応させ、 褐色油状の標 題化合物（210mg)を得た。 （収率 ； 72%)
融点（シユウ酸塩） ； 113-116°C
Ή-NMR (400MHz, CDCh) ； δ (ppm)
1.69 (1H, m)、 1.79 (1H， m)、 1.92 (1H, t， J = ll.0Hz)、 2.07 (1H, br-t)、 2.17 (1H, m) , 2.58 (2H, br-t) ' 2.79 (2H, br-t)、 2.95 (2H, m) ' 3.06 (1H, br-d)、 3.13 (1H, br-d)、 3.35 (2H, m)、 3, 49 (1H, m)、 3.64 (1H, dd, J=4.5Hz, 11.0Hz) , 3.71 (1H, dd, J = 6.0Hz, 11, 0Hz) , 6.52 (1H, d, J = 7.5Hz)、 6.67 (1H, t, J = 7.5Hz)、 6.97 (2H, t, J = 8.0Hz) , 7.07 (2H, br - t)、 7.15 (2H, m) .
FAB- Mass ； 355 (MH+) .
実施例 83 1- f2- (4-ァセ トアミ ドメチルフエニル）ェチル卜 4- (イ ン ダン-卜ィル） ピぺリ ジン-卜ォキシ ドの^成
Figure imgf000237_0001
実施例 36で得た卜 -（4-ァセ トアミ ドメチルフエネチル） ピペリジ ンー 4—ィル]イン ドリ ン （0.50 g )を、 塩化メチレン （20ml)に溶解し、 70%-メタクロロ過安息香酸（0.37g)を 0でで加えた。 反応液を室温で 30分撹拌し、 これに炭酸ナ ト リ ウム （5.0g)を加えた。 反応混合物を アルミナを通してろ過し、 塩化メチレン Zメタノール（10:1)で洗浄 し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （塩化メチレン Zメタノール系） で精製して、 白色粉末状の標 題化合物 0.15gを得た。 （収率 28.8%)
融点 ； 130- 131
■H-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
1.77 (2H, br-d) , 2.03 (3H, s)、 2.50-2.73 (5H, m)、 2.97 (2H, t, J = 8.0 Hz)、 3.16-3.26 (3H, m)、 3.36-3.60 (5H, m)、 4.40 (2H, d， J = 9.6Hz)、 6.32 (1H, m)、 6.41 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.65 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.04 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.08 (1H, d, J = 7.2Hz)、 7. 19 (2H, d, J = 8.0Hz)、 7.23 (2H, d, J = 8.0Hz) .
FAB- Mass; 394 (MH+) .
実施例 84 シス-卜门-ェチル -3- (4-フルオロフエノキシメチル） ピぺ リ ジン- 4-ィル Lィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000238_0001
窒素気流下、 シス- 1- (卜ェチル -3-ヒ ドロキシメチルピペリジン - 4-ィル）イン ドリ ン（300mg)のテトラヒ ドロフラン （4ml)溶液に、 4-フ ルオロフェノール（168mg)およびト リ フエニルホスフィ ン （420mg)を 加えた。 -10でに冷却後、 ァゾジカルボン酸ジェチル（278mg)を徐々 に滴下した。 室温まで徐々に昇温し、 さ らに室温で終夜撹拌した。 反応混合物に水（40πΠ)を加えた後、 エーテル（40ml)で 3回抽出し有機 相を飽和重曹水（40m 、 1N-水酸化ナト リ ゥム水溶液（40ml)で順次洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （富士シリ シァ NH- DM2035、 へキサ ン Z酢酸ェチル系） で精製して、 無色油状の標題化合物 （lOOmg)を得 た。 （収率 ； 25 )
融点（シユウ酸塩） ； 97- 98で
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ ( pm)
1.04 (3H， t, J = 7.0Hz)、 1.82 (1H, m)、 2.00 (1H, dq, J = 3.5Hz, 11.5Hz)、 2. 11 (2H, ra)、 2.35 (1H， m)、 2.44 (1H, m) , 2.62 (1H, m)、 2.98 (3H, m)、 3.17 (1H, br-d, 10.5Hz)、 3.54 (3H, m)、 4. 10 (1H, dd, 3.5Hz, 8.0Hz)、 4.34 (1H, t, J = 8.5Hz)、 6.38 (1H, d, J = 7.5Hz)、 6.59 (1H, t, =7.5Hz) > 6.77 (2H, m)、 6.88 (2H, br-t) , 7.01-7.06 (2H, m) . FAB- Mass ； 355 (MH+) .
実施例 85-1 卜ァセチル- 4-ォキソ -3-ピペリ ジンカルボン酸ェチル の合成
(85- 1の 1) 4-ォキソ -3-ピぺリジンカルボン酸ェチル塩酸塩
Figure imgf000239_0001
卜ベンジル- 4-ォキソ -3-ピぺリジンカルボン酸ェチル塩酸塩（30g) のメタノール（500ml)溶液に、 10%-パラジゥム活性炭 （2g)を添加し、 室温、 水素気流下で 1日撹拌した。 反応混合物をセライ トろ過後、 減 圧濃縮して、 白色粉末状の標題化合物 （20.0g)を得た。 （収率 ； 97 %)
Ή-NMR (400MHz, CDsOD) ； δ (ppm)
1.30 (3H, t, J = 6.0Hz) > 2.66 (2H, t, J = 5.5Hz)、 3.42 (2H, t, J = 5.5Hz) ,
3. 84 (2H, s)、 4. 29 (2H, Q, J = 6. OHZ) ·
(85-1の 2) 卜ァセチル- 4-ォキソ -3-ピぺリ ジンカルボン酸ェチル
Figure imgf000239_0002
前項で得られた卜ベンジル- 4-ォキソ -3-ピぺリジンカルボン酸ェ チル塩酸塩（20.0g)をピリジン（150ml)に溶解し、 無水酢酸（10.2g)を 室温で 5分以上かけて加えた。 そのまま室温で 2時間撹拌した後、 反 応混合物に酢酸ェチル（500ml)を加えてろ過した。 ろ液を減圧濃縮し. 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ 酢酸ェチルノメ夕ノ ール系） で精製して、 白色粉末状の標題化合物 （19.9g)を得た。 （収 率 ； 97¾)
!H-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm) mixture of tautomers
major； 1.34 (3H, t, J = 6.0Hz)、 2. 16 (3H, s)、 2.39 (2H, t, J = 5.5Hz)、
3.75 (2H, t, J = 5.5Hz)、 4. 10 (2H, s)、 4.28 (2H, q, J = 6.0Hz)、 12.08 (1H, s) .
minor ； 1.32 (3H, t, J-6.0Hz)、 2. 15 (3H, s)、 2.44 (2H, t, J = 5.5Hz) >
3.60 (2H, t, J = 5.5Hz) ' 4.23 (2H, s)、 4.26 (2H, Q, J = 6. OHZ) 、 12.06 (1H, s) .
実施例 85 - 2 シス-卜（1-ァセチル- 3-ェ トキシカルボ二ルピぺリ ジン - 4-ィル）イン ドリ ンの合成
Figure imgf000240_0001
実施例 1と同様に、 イ ン ドリ ン （12.5g)、 卜ァセチル- 4-ォキソ - 3- ピぺリジンカルボン酸ェチル（22.3g)およびト リァセ トキシ水素化ホ ゥ素ナト リ ウム （48.7g)から、 淡黄色粉末状の標題化合物 （7.12g)を 得た。 （収率 ； 22%)
Ή-NMR (400MHz, CDCh) ； δ (ppm) mixture of tautomers
1.19 (3H of 1 tautomer, t, J = 6.0Hz) , 1.21 (3H of 1 tautomer, t, J = 6.0Hz) , 2.07 (3H of 1 tautomer, s) , 2. 14 (3H of 1 tautomer, s)、 2.36-3.07 (5H, m)、 3.19-3.62 (3H, m)、 3.75 (IH of 1 tautomer, m) , 3.93-4.13 (3H, m) , 4.66 (IH of 1 tautomer, br-d) .4.82 (IH of 1 tautomer, br-d), 6.34 (IH, d, J = 7.5Hz) , 6.61 (IH, t, J = 7.5Hz) > 7.05 (2H, ffl) .
実施例 85- 3 トランス- 1- Π-ァセチル- 3-ェトキシカルボ二ルビペリ ジン- 4-ィル）ィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000241_0001
シス-卜 U-ァセチル- 3-ェ トキシカルボ二ルビペリ ジン- 4-ィル）ィ ンドリ ン （4.35g)のエタノール溶液（150ml)に炭酸カ リ ウム U38mg)を 加え、 60でで 1日撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェ チル（200ml)を加え、 水（50ml)および飽和食塩水（50ml)で 1回ずつ洗 浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して、 黄色油状 の標題化合物（4.22g)を得た。 （収率 ； 97%)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) mixture of tautomers
1. 11 (3H, t, J = 6.0Hz) .1.59 (1H, m) .1.71 (1H, in) .2. 13 (3H of 1 tautomer, s) , 2. 14 (3H of 1 tautomer, s) , 2.61-2.82 (2H, m) ,
2.95 (2H, DI)、 3.22 (1H, m)、 3.34 (1H, m)、 3.54 (1H, m)、 3.93 (2H, m)、
3.99 (2H, m) , 4.77 (1H of 1 tautomer, br-d) , 4.88 (1H of
1 tautomer, br-d) .6.45 (1H, m) , 6.61 (1H, br - 1)、 7.03 (2H, br-t). 実施例 85-4 トランス-卜 Π-ェチル -3- (4-フルォ口べンジルォキシ メチル）ピぺリジン- 4-ィル 1イン ドリ ンの合成
(85 - 4の 1) トランス- 1- (1-ェチル -3ヒ ドロキシメチルピペリ ジン- 4 -ィリレ）イ ン ドリ ン
Figure imgf000242_0001
窒素気流下、 乾燥テトラヒ ドロフラン （5ml)に、 氷冷下、 水素化リ チウムアルミニウム （133mg)を注意深く加えた。 ここに トランス -卜 (卜ァセチル- 3-ェ トキシカルボ二ルビペリ ジン- 4-ィル）ィ ン ドリ ン (850mg)の乾燥テ トラヒ ドロフラン （5ml)溶液を徐々に加え、 そのま ま Ot で一晩撹拌した。 氷冷下激しく撹拌しながら、 水（0. 13ml)、 5 N -水酸化ナ ト リウム水溶液（0. 13ml)そして水 （0.4 ml)を顺次加え、 室 温に昇温した後、 酢酸ェチル（30m 1 )を加えて無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥した。 ろ過、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グ ラフィ一 （塩化メチレン/メタノール系） で精製して、 淡黄色粉末 状の標題化合物 （340mg)を得た。 （収率 ； 49%)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1. 11 (3H, t, J = 6.0Hz) , 1.68 (1H, m) , 1.79 (2H, m) , 1.96 (1H, dt, J =
2.5Hz, 1 1.0Hz)、 2. 17 ( 1H, m) ' 2. 44 (2H, Q, J = 6. OHZ) 、 2. 95 (2H, m)、
3.05 (2H, m) , 3.34 (2H, m)、 3.48 (1H, dt, J = 5. OHz, 8. OHz)、 3.63 (1H, dd, J = 5. OHz, 10. OHz) > 3.69 (1H, dd， J = 5.5Hz, 10.5Hz) > 6.51 (1H, d, J = 7.5Hz)、 6.65 (1H, t, J = 7.5Hz)、 7.06 (2H， m) ·
(85-4の 2) トランス-卜 Π-ェチル -3- (4-フルォロベンジルォキシメ チル）ピぺリ ジン- 4-ィル！^ ン ドリ_^
Figure imgf000243_0001
55%-水素化ナ ト リ ウム （83mg)のジメチルホルムァミ ド （3ml)懸濁液 に、 トランス-卜（卜ェチル -3-ヒ ドロキシメチルピペリ ジン- 4-ィル） イ ン ドリ ン （340mg)のジメチルホルムアミ ド （2ml)溶液および臭化 4 - フルォ口べンジル（378mg)を氷冷下で加えた。 反応混合物を徐々に室 温まで昇温し、 さ らに室温で終夜撹拌した。 水 （50ml)を加えた後、 酢酸ェチル（50ml)で 3回抽出し、 有機相を水 （50ml)および飽和食塩水 (50ml)で 1回ずつ洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃 縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （富士シリ シァ
NH-DM2035, へキサンノ酢酸ェチル系） で精製して、 無色油状の標題 化合物（50mg)を得た。 （収率 ； 10 )
融点（シユウ酸塩） ； 177- 178で
'H-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm)
1.11 (3H, t, J = 6.0Hz)、 1.73 (1H, m) ' 1.96 (2H， m)、 2. 15 (1H, m) > 2.45 (2H, Q, J = 6.0Hz)、 2.83-2.97 (2H, m)、 3.04 (1H, m)、 3.23 (1H, br-d)、
3.32 (3H, m) > 3.57 (1H, dd, J = 2.5Hz, 9.0Hz) , 4.35 (1H, d, J = ll.5Hz)、
4.41 (1H, d, 11.5Hz)、 4.50 (2H, s)、 6.37 (1H, d, J = 7.5Hz)、 6.57 (1H, t, J = 7.5Hz)、 6.95 (2H, br-t)、 7.02 (2H, m)、 7.22 (2H, dd, J = 6.0 Hz, 9.0Hz) ·
FAB - Mass ； 369 (MH+) .
実施例 86 シス-卜 Π-ェチル -3- (4-フルォ口べンジロキシメチル）ピ ぺリジン- 4-ィル 1イ ン ドリ ンの合成
(86-1) シス-卜（1-ェチル -3-ァセ トキシメチルビペリ ジン- 4-ィル） イ ン ドリ ン
Figure imgf000244_0001
シス-卜（3-ァセ トキシメチルビペリ ジン- 4-ィル）イ ン ドリ ン （3.5 3g)のジメチルホルムァミ ド Oml)溶液に ト リェチルァミ ン （1.21g) およびヨウ化工チル（1.72g)を加え、 50°Cで 4時間撹袢した。 反応混 合物に水（150ml)を氷冷下で加え、 酢酸ェチル（100m で 3回抽出した, 有機相を水（50ml)で 2回、 飽和食塩水（100ml)で 1回洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマ トグラフィー （酢酸ェチル /メタノール系） で精製して、 淡 黄色油状の標題化合物（2.06g)を得た。 （収率 ； 63%)
!H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.04 (3H, t, J = 7. OHz) , 1.77 (IH, m) , 1.92 (3H, s)、 1.96 - 2: 11 (3H, m)、 2.31-2.48 (3H, m)、 2.93-3.03 (4H， m)、 3.49 (IH, m)、 3.56 (2H, m)、 4.22 (IH, dd, J = 4.5Hz, 10.5Hz)、 4.47 (IH, dd, J = 9. OHz, 10. OHz)、 6.32 (IH, d, J = 7.5Hz)、 6.56 UH, t， J = 7.5Hz)、 7.02 (2H, m) .
(86-2) シス-卜（卜ェチル -3-ヒ ドロキシメチルピぺリジン- 4-ィル） イ ン ドリ ン
Figure imgf000245_0001
シス-卜（1-ェチル -3-ァセ トキシメチルビペリ ジン- 4-ィル）イ ン ド リ ン （2.06g)のメタノール（120ml)溶液に炭酸カ リ ウム （3.0g)を加え、 室温で 4時間撹拌した。 エーテル（80ml)を加えセラィ 卜によりろ過し た後、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラ フィ一 （富士シリ シァ NH-DM2035、 へキサン 酢酸ェチル系） で精製 して、 淡黄色粉末状の標題化合物（1. 19g)を得た。 （収率 ； 67%)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1. 11 (3H， t, J = 7.0Hz)、 1.82 (1H, br-d)、 2.06 (1H, m)、 2. 11 (1H, dd, J =3.0Hz, 11.5Hz)、 2.40 (2H, Q, J = 7. OHZ) , 2.41 (1H, m) > 2.52 (1H, m)、 3.01 (2H m) , 3. 10 (1H m) , 3. 16 (1H, td, J = 2.0Hz, 11.5Hz) , 3.56 (1H， td, J = 5.0Hz, 12.0Hz)、 3.66 (1H, q, J = 9. OHz)、 3.82 (1H, dd, J = 6. OHz, 9.0Hz)、 3.87 (1H, br-d)、 3.98 (1H, td, J = 2. OHz, 11.5Hz) .6.27 (1H, d, J = 7.5Hz)、 6.55 (1H, t, J = 7.5Hz)、 7.00 (1H, br—t)、 7.04 (1H， br-d) ·
(86-3) シス- 1- Π-ェチル -3- (4-フルォロベンジロキシメチル）ピぺ リジン- 4-ィル 1—ィン ドリ ン
Figure imgf000246_0001
65%-水素化ナト リウム （42mg)のジメチルホルムアミ ド （3ml)懸濁液 に、 シス-卜（1-ェチル -3-ヒ ドロキシメチルピペリ ジン- 4-ィル）ィ ン ドリ ン （250mg)のジメチルホルムアミ ド （1ml)溶液および 4-フルォロ ベンジルプロミ ド （264mg)を氷冷下で加えた。 反応混合物を徐々に室 温まで昇温し、 さ らに室温で終夜撹拌した。 氷水（30ml)を加えて、 酢酸ェチル（30ml)で 3回抽出し、 有機相を水（50ml)および飽和食塩水 (50ml)で 1回ずつ洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃 縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （富士シリ シァ NH-DM2035, へキサン Z酢酸ェチル系） で精製して、 淡褐色ァモルフ ァス状の標題化合物（lOOmg)を得た。 （収率 ； 28%)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.07 (3H, t, J = 7. OHz)、 1.75 (1H, m)、 1.94 (1H, m)、 2.07 (1H, m) , 2.31 -2.54 (3H, m)、 2.94 (3H, m) , 3.15 (1H, br-d)、 3.48 (2H, m)、 3.62 (1H, dd, J=4. OHz, 8. OHz)、 3.86 (1H, m)、 4.18 (1H, d, J=4. OHz) > 4.41 (1H, d, J=4. OHz)、 6.36 (1H, d, J = 7.5Hz)、 6.57 (1H, t, J = 7.5Hz)、 6.95 (2H, br-t)、 7.00-7.06 (2H, m)、 7.20 (2H, dd, J = 6. OHz, 9. OHz) ·
FAB- Mass； 369 (MH+) .
実施例 87 1- (卜ァセチルピぺリ ジン- 4-ィル）イ ン ドリ ン- 7-力ルバ ルデヒ ドの合成
(87-1) 卜 -ァセチルピペリ ジン- 4-ィル）ゴ ン ドリ ン
Figure imgf000247_0001
イ ン ドリ ン （25ml)、 卜ァセチル- 4-ピぺリ ドン （25g)、 氷酢酸 （20 ml)をメタノール（300ml)に溶解し、 10¾-パラジウム炭素 （ 1.0g)を加 えて常圧で水素添加した。 反応終了後、 反応液をセライ トを通して ろ過し、 メタノール洗浄して減圧濃縮した。 残渣を水、 酢酸ェチル に分配し、 5N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液でアルカ リ性とし、 酢酸ェチ ルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 減 圧濃縮し、 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェ チル Zへキサン系） で精製して、 淡黄色ロウ状の標題化合物 35.6g を得た。 （収率 ； 82.2%)
'H-NMR (400MHz, CDCla)； δ (ppm)
1.50-1.62 (2H, m) , 1.81-1.93 (2H, m) , 2.12 (3H, s)、 2.59 (IH, br-t) >
2.96 (2H， t, J = 7.2Hz)、 3.15 (IH, br-t)、 3.31-3.39 (2H, m)、 3.57-
3.64 (IH, m)、 3.93 (IH, br-d)、 4.78 (IH, br-d)、 6.42 (IH, d, J = 8. OHz)、 6.62 (IH, t, J = 8. OHz) , 7.02-7.09 (2H, m) .
(87-2) 1 -（4-ピペリジン-卜ィリレ）ィンドリ ン
Figure imgf000248_0001
(1)で得た卜（1-ァセチルビペリジン- 4-ィル）ィン ドリ ン （24.4g)を ェタノ一ル（500ml)に溶解し、 5N-水酸化ナト リゥム水溶液（80ml)を 加えて、 5時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を水と酢酸 ェチルに分配した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 減 圧濃縮し、 NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル） で精製して、 肌色ロウ状固体の標題化合物 15.9gを得た。 （収率 ； 78.7¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 1.53-1.65 (2H, m) > 1.77- 1.85 (2H, m) > 2.68 (2H, br-t) > 2.95 (2H, t, J = 7.2Hz)、 3.16-3.22 (1H, m)、 3.39 (2H, t, J = 7.2Hz) > 3.40-3.50 (1H, m), 6.41 (1H, d， J = 8.0Hz) > 6.59 (1H, t， J = 8.0Hz)、 7.01-7.07 (2H, m) .
(87-3) 1- (卜ァセチルピペリジン- 4-ィル）インドリ ン- 7-力ルバルデ ヒ ド
Figure imgf000249_0001
氷冷した DMF (40ml)にォキシ塩化リ ン（4.60g)を滴下し、 15分間撹 拌した後、 （1)で得た卜（1-ァセチルビペリ ジン- 4-ィル）イ ンドリ ン (7.32g)を加えた。 反応液を激しく撹拌しながら 80 で 3時間加熱し た。 反応液を冷却後、 酢酸ェチルと水に分配し、 酢酸ェチル層を水 と飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル） で精製して、 淡黄色油状の標 題化合物 3.2gを得た。 （収率 ； 39.050
Ή-NMR (400MHz, CDC ) ； δ (ppm)
1.62 (2H, br-q) > 1.81-1.92 (2H, m)、 2. 12 (3H, s) , 2.61 (1H, br-t)、 3.04 (2H， t, J = 7.2Hz)、 3. 16 (1H, br-t)、 3.50-3.60 (2H, m)、 3.66- 3.75 (1H, m)、 3.95 (1H, br-d)、 4.81 (1H, br-d)、 6.40 (1H, d, J = 8.0Hz) 7.53-7.59 (2H, m)、 9.66 (1H, s) · 実施例 88 卜 [卜（4-卜ブトキシカルボニル） ピペリ ジン- 4-ィル 1 - 6- ブロモイン ドリ の合:^
Figure imgf000250_0001
6 -プロモイン ドリ ン （8· 3g)、 1- (4-卜ブトキシカルボニル） -4-ピぺ リ ドン（10g, [CAS登録番号 79099- 07- 3])、 酢酸（14.9g)およびジクロ 口ェ夕ン（200ml)の混合物に、 ト リァセ トキシ水素化ホウ素ナト リ ウ ム （11.7g)を加え、 一夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチル 8N -水酸化ナ ト リウム水溶液および水で pH9に調整した。 有機層を分 配後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物 （10.3g)を得た。 （収率 ； 64¾)
'Η -匪 R (400MHz, CDCla)； δ ( pm)
1. 8 (9H, s)、 1.50- 1.62 (2H, m)、 1, 75- 1.82 (2H, m)、 2.71-2.82 (2H, m)、 2.90 (2H, t, J = 8Hz)、 3.40-3.50 (1H, m)、 3.42 (2H, t, J = 8Hz)、 4. 17-4.32 (2H, m) > 6.52 (1H, br-s) , 6.75 (1H, d, J = 8Hz) > 6.90 (1H, d, J = 8Hz) .
実施例 89 卜 Π- -t-ブ卜キシカルボニル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6 - ヒ ドロキシメチルイン ドリ ンの !^
Figure imgf000251_0001
卜 [卜（4-卜ブトキシカルボニル）ピペリジン- 4-ィル]- 6-ブロモイ ンドリ ン（10g)のテトラヒ ドロフラン （250ml)溶液に、 -78でで 2.5M- (π -プチルリチウム） /へキサン溶液（16ml)を 5分間で滴下した。 10分 後、 ジメチルホルムアミ ド （3.0ml)を加え、 室温に昇温後、 飽和塩化 アンモニゥム水溶液および酢酸ェチルを加え、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮し、 残渣にェ夕ノール（50ml)および水素化ホウ素ナ ト リ ウム (l. Og)を添加し、 室温で 30分撹袢した。 反応液に氷水および酢酸ェ チルを加え、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル系） で精製し、 標題 化合物 （7.9g)を得た。 （収率 ； 9 ）
JH-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm)
1.48 (9H, s)、 1.50- 1.63 (2H, m) , 1.75- 1.83 (2H, m) , 2.71-2.83 (2H, m) , 2.91 (2H, t, J = 8Hz)、 3.39 (2H, t, J-8Hz)、 3.50-3.60 ( 1H, m)、
4.10-4.29 (2H, m)、 4.31 (2H, d, J = 6Hz)、 6.49 (1H, br-s) , 6.61 (1H, d, J = 8Hz)、 7.03 (1H, d, 8Hz).
実施例 90 卜 Π- (4-卜ブトキシカルボニル）ピペリジン- 4-ィル卜 6- アミ ノメチルイ ンドリ ン ^成
Figure imgf000252_0001
1- [1- (4 -卜ブトキシカルボニル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ヒ ドロキ シメチルイ ン ドリ ン （7.9g)、 ト リ フエニルホスフィ ン （6.9g)および フタルイミ ド （3.9g)のテ トラヒ ドロフラン （250ml)溶液に、 氷冷下、 ジェチルァゾジカルボキシラー ト （4.6g)のテトラヒ ドロフラン（20 ml)溶液を滴下し、 室温で 3時間撹拌した。 減圧濃縮後、 シリカゲル カラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン系） で精製し、 ヒ ドラジン水和物（3.6g)およびエタノール（150ml)を添加し、 2時間 加熱還流した。 氷冷後、 析出した結晶を濾別して濾液を減圧濃縮し 標題化合物 （8.3g)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.48 (9H, s) > 1.50- 1.60 (2H, m) > 1.71-1.81 (2H, m)、 2.72-2.89 (2H, m) , 2.91 (2H, t, J = 8Hz) , 3.35 (2H, t, J = 8Hz)、 3.49-3.60 (1H, m)、 3.83 (2H, s)、 4.13-4.29 (2H, m)、 6.42 (1H, br-s)、 6.58 (1H, d, J = 8Hz) 7.00 (1H, d, J = 8Hz) . 実施例 91 U-ベンジルピぺ Uジン -4 -ィリレ） -6-ブロモイン ドリ ン の合成
Figure imgf000253_0001
6-プロモイ ンドリ ン（10g)、 卜ベンジル- 4-ピぺリ ドン（9.5g)、 酢 酸（12g)およびジクロロエタン （200ml)の混合物に、 ト リァセ トキシ 水素化ホウ素ナトリウム （14.6g)を 5分間で加え、 一夜撹拌した。 反 応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチル、 8N-水酸化ナト リウム水溶液および 水で希釈し pHIOに調整した。 有機層を分配後、 水、 次いで飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣 を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル 系） で精製し、 かつ色油状の標題化合物（16.3g)を得た。 （収率 ； 87¾)
]H-NMR (400MHz, CDCh)； δ ( pm)
1.51-1.60 (2H, m)、 1.69- 1.79 (2H, m)、 2.01-2. 13 (2H, m)、 2.89 (2H, t, J = 8Hz)、 2.95-3.03 (2H， m)、 3.22-3.32 (1H, m)、 3.40 (2H， t, J = 8Hz) ' 3.53 (2H, s)、 6.44 (1H, s)、 6.65 (1H, t, J = 8Hz) , 6.84 (1H, t, J = 8Hz)、 7.22-7.36 (5H, m) .
実施例 92 - 1 1 -（卜べンジルピぺリ ジン- 4-ィル） -6-フルォロイ ン ド ルの合成
Figure imgf000254_0001
特公昭 40- 6347号公報参考例 1の方法により合成した卜べンジル -4 - (3-フルオロフェニル）アミノ ビペリジン （1 1. 7g)および塩化ォキサ リル（10. 5g)のエーテル（300ml )溶液を 2時間加熱還流した。 減圧濃縮 後、 残渣を塩化メチレン （120ml )で希釈し、 塩化アルミニウム無水物 (27g)の塩化メチレン（100ml )溶液に 0 で滴下した。 1時間撹拌後、 反応液を飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液に注意深く加えた。 析出し た結晶を濾去し塩化メチレンで洗浄後、 濾液の有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル 系） で精製し、 テトラヒ ドロフラン （200m l )で希釈した。 この溶液に. 氷冷下、 1M- (ボラン · テトラヒ ドロフラン錯体） テトラヒ ドロフラ ン溶液（120ml )を滴下し、 室温で一夜撹拌後、 3時間加熱還流した。 反応液に飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水溶液を注意深く滴下し、 酢酸ェ チルを加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をピリジン （100m l ) で希釈し、 4時間室温で撹拌後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液およ び酢酸ェチルを加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル系） で精製し、 黄色油状の 標題化合物 （3.5g)を得た。 （収率 ； 35%)
]H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
2.00-2.30 (6H, DI)、 3.02-3.18 (2H, m)、 3.55-3.67 (2H, m)、 4.09- 4.19 (1H, m)、 6.49 (1H, s)、 6.81-6.89 (1H, m)、 7.00-7.04 (1H, m)、 7.20 (1H, s)、 7.22-7.40 (5H, m)、 7.49-7.56 (1H, m) .
実施例 92 - 2 卜（卜ベンジルピペリジン- 4-ィル） -6-フルォロインド リ ンの合成
Figure imgf000255_0001
1- (卜べンジルピぺリ ジン- 4 -ィル） -6-フルォロイ ン ドール（3.5g) の ト リ フルォロ酢酸（50ml)溶液に、 氷冷下、 1M - (ボラン ' テ トラヒ ドロフラン錯体） /テ トラヒ ドロフラン溶液（23m 1 )を滴下し、 2時間 撹拌した。 水を加え減圧濃縮後、 エタノールおよび 5N-水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加えアルカ リ性とした後、 2時間撹拌した。 飽和炭酸水 素ナト リ ウム水溶液および酢酸ェチルを加え有機層を分配後、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル系） で精製 し、 かつ色油状の標題化合物（2. Og)を得た。 （収率 ； 57%)
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； <5 (ppm)
1.72- 1.83 (4H, m) > 2.89 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00-3.09 (2H， m)、 3.23- 3.44 (3H, m)、 3.42 (2H, t， J = 8Hz) > 3.52-3.61 (2H, m)、 6.02-6.09 (1H, m)、 6.20-6.28 (1H, m)、 6.89-6.93 (1H, m)、 7.23-7.40 (5H, m) .
実施例 93 卜（1-ベンジルピぺリ ジン- 4-ィル）- 6-ホルミルィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000256_0001
卜 U-ベンジルピペリ ジン- 4-ィル） -6 -プロモイ ン ドリ ン（8.54g)を テトラヒ ドロフラン （125ml)に溶解し、 窒素雰囲気下- 78でで 2.5M - (n -ブチルリチゥム） Zn-へキサン溶液（11.5ml)、 次いで N, N-ジメチ ルホルムアミ ド （6. lml)を滴下し、 2時間攪拌した。 水、 酢酸ェチル を加え、 有機層を分配、 飽和食塩水で洗净、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （へキサン Z酢酸ェチル系）で精製して、 黄色油状の標題化合物 (6.360g)を得た。 （収率 ； 86. 1¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm) 1.74-1.80 (4H, m), 2. 11 (2H, m)、 2.99-3.03 (2H, m) > 3.01 (2H, t, J = 8.4Hz) , 3.43 (1H, m)、 3.47 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.55 (2H, s)、 6.82 (1H, d, J = l.6Hz) , 7.06 (1H, dd, J = l.6, 7.2Hz)、 7.15 (1H， d, J = 7.2Hz)、 7.28 (1H， t, J = 4.4Hz)、 7.33 (1H, d, J=4.4Hz)、 9.85 (1H, s) .
実施例 94 1- (卜べンジルピぺリ ジン- 4 -ィル） -6 -ヒ ドロキシィミ ノ メチルイ _ンドリ ンの合成
Figure imgf000257_0001
卜（卜ベンジルピペリ ジン- 4-ィル） -6-ホルミルィ ン ドリ ン （6, 36g) を用い、 実施例 46に従って、 黄色油状の標題化合物 （6.200g)を得た。 (収率 ； 89.4%)
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ ( pm)
1.74-1.89 (復 m)、 2.09 (2H, dt, J = 2.4, 11.6Hz) .2.91 (2H, t, J = 8.4 Hz)、 3.02 (2H, br-d) , 3.40 (1H, m) , 3.41 (2H, t, J = 8.4Hz) , 3.55 (2H, s) , 6.66 (1H, s) , 6.70 (1H, dd, J = l. , 7.2Hz) , 7.01 (1H, d, J = 7.2Hz)、 7.27 (1H, m)、 7.32 (4H, m)、 8.06 (1H, s) .
実施例 95 卜（卜べンジルピぺリ ジン- 4 -ィル） -6 -ァミ ノ メチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000258_0001
1-(1-ベンジルピペリジン- 4-ィル） -6-ヒ ドロキシィミノメチルイ ン ドリ ン（5.5g)を用い、 実施例 35に従って、 褐色油状の標題化合物 (5.598g)を得た。
'Η-匪 R (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.75 (4H, m)、 2.09 (2H, m)、 2. 10 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.00 (2H, m)、 3.39 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.55 (2H, s)、 3.76 (2H, s)、 6.36 (1H, t, J = 0.6Hz)、
6.51 (1H, dd， J = 0.6, 7.2Hz) > 6.99 (1H, d, J = 7.2Hz) ' 7.27 (1H, m)、
7.32 (4H, m) .
実施例 96 卜（卜ベンジルピペリ ジン- 4 -ィル） -6-ァセ トアミ ドメチ ルイン ドリ ンの合成
Figure imgf000258_0002
卜（卜べンジルピぺリジン- 4 -ィル） -6-ァミノメチルイン ドリ ン (5.598g)、 塩化ァセチル（1.3ml)を用い、 実施例 36に従って、 褐色油 状の標題化合物（5.598g)を得た。
Free
Ή-NMR (400MHz, CDCla)； δ ( pm)
1.76 (4H, m)、 1.99 (3H, s) , 2.12 (2H, m) , 2.91 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.02 (2H, br-d)、 3.36 (1H, m)、 3.40 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.57 (2H, br-s)、 4.31 (2H, d， J = 5.6Hz)、 5.65 (1H, m)、 6.30 (1H, br-d)、 6.49 (1H, dd, J =1.2, 7.4Hz)、 6.98 (1H, d, J = 7.4Hz)、 7.28 (1H, m)、 7.35 (4H, d, J = 8.4Hz) ·
ESI - Mass; 364.1
実施例 97 1- fl- (4-メ トキシフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 -6-ァ セ トアミ ドメチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000259_0001
実施例 2と同様にし、 1- (ピペリ ジン- 4-ィル） -6-ァセ トアミ ドメチ ルイ ンドリ ン （250mg)および臭化 4-メ トキシフエネチル（240mg)から、 白色粉末結晶の標題化合物 （200mg)を得た。 （収率 ； 53«
融点； 151-152°C
Ή-NMR (400MHz, CDCls)； δ (ppm) 1.50- 1.63 (2H, m)、 1.79-1.81 (2H, m)、 2.01 (3H, s)、 2. 10-2.30 (2H, m)、 2.75-2.96 (4H, m)、 2.93 (2H, t， J = 8Hz)、 3.10-3.30 (2H, m)、 3.36 —3.50 (1H， m)、 3.44 (2H, t, J = 8Hz)、 3.79 (3H, s)、 4.33 (2H, d, J = 6Hz)、 6.47 (1H, s)、 6.52 (1H, d, J = 8Hz)、 6.83-6.87 (2H, m)、 7.00 (1H, d, J = 8Hz), 7.13-7. 16 (2H, m) .
FAB - Mass; 408 (MH+) .
実施例 98 卜 Π- (4-クロロフエネチル） ピぺリジン- 4-ィリレ 1 -6-ァセ 卜アミ ドメチルイン ドリ ンの合成
Figure imgf000260_0001
実施例 2と同様にし、 1- (ピペリ ジン- 4-ィル） -6-ァセ トアミ ドメチ ルイ ン ドリ ン （250mg)および臭化 4 -クロロフエネチル（240mg)から、 白色りん片結晶の標題化合物 （240mg)を得た。 （収率 ； 63%) 融点； 151- 152
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.50- 1.64 (2H, m)、 1.54- 1.90 (2H, m)、 2.01 (3H, s)、 2.04-2.34 (2H， m)、 2.60-3.00 (4H, m)、 2.93 (2H, t, J = 8Hz)、 3.06-3.26 (2H, m)、 3.36 一 3.48 (1H, m)、 3.43 (2H, t, J = 8Hz) > 4.33 (2H, d, J = 6Hz)、 6.38 (1H, s)、
6.51 (1H, d, J = 8Hz) « 7.00 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 11-7.20 (2H, m)、 7.23-
7.29 (2H, m). FAB- Mass; 412 (MH+) .
実施例 99 卜门-（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4 -ィル 1 -5-メ トキシィ—ン ドリ ンの合成
Figure imgf000261_0001
実施例 106と同様にし、 特公昭 40-6347号公報参考例 1の方法により 合成した卜（4-フルオロフエネチル） -4- (4-メ トキシフエ二ル）ァミノ ピペリジン （10g)から、 白色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（180nig) を得た。 （収率 ； 1.4%)
融点 （塩酸塩） ； 209-211^
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)； δ (ppm)
1.83-2.09 (4H， m)、 2.83-2.96 (2H, m)、 2.98-3. 10 (4H, m)、 3.20 -
3.29 (2H, m)、 3.31-3.45 (2H, m)、 3.60-3.80 (3H, m)、 3.69 (3H， s)、
4.24-4.34 (1H, m)、 6.58-6.70 (2H, m)、 6.75-6.80 (1H, m) , 7. 11- 7.20 (2H, m)、 7.29-7.40 (2H, m) .
FAB- Mass; 355 (MH+) .
実施例 100-1 卜（4-フルオロフエネチル） -4- (3-ブロモフエニル）ァ ミ ノ ピぺリジンの合成
Figure imgf000262_0001
o -プロモア二リ ン（17.2g)および 4-フルォロ'フエネチルピぺリ ドン (22g)の トルエン（200ml)溶液を、 Dean-S rkeの装置を用い一夜加熱 還流した。 減圧濃縮後、 残渣を 1, 2-ジクロロェ夕ン （200ml)で希釈し 水素化ホウ素ナト リウム （7.6g)、 酢酸（8.0g)を加え 0でで 4時間撹拌 した。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リゥム水溶液および酢酸ェチルを 加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ 卜グラフィ一 (塩化メチレン/エタノール系） で精製し、 かつ色油状の標題化合 物 （10g)を得た。 （収率 ； 27«
JH-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1. 2-1.60 (2H, m)、 2.02-2. 10 (2H, m)、 2. 18-2.25 (2H, m)、 2.55- 2.63 (2H, m)、 2.78-2.84 (2H, m)、 2.90-3.00 (2H, m)、 3.23-3.32 ( 1H, m)、 3.60 (1H, d, J = 8Hz)、 6.50 (1H, d, J = 8Hz)、 6.72 (1H, s)、 6.79 (1H, d, J = 8Hz) ' 6.94-7.02 (3H, m)、 7. 12-7.20 (2H, m) .
実施例 100 - 2 卜 Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン - 4-ィル 1 -2. 3 -ジォキソ -6 -プロモイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000263_0001
卜（4-フルォロフエネチル）-4- (3-ブロモフエニル）アミノ ビベリジ ン UOg)および塩化ォキサリル（6.7g)のエーテル（200ml)溶液を 2時間 加熱還流した。 減圧濃縮後、 残渣を塩化メチレン （200ml)で希釈し、 塩化アルミニウム無水物（24.7g)の塩化メチレン （60ml)溶液に 0でで 滴下した。 1時間撹拌後、 反応液を飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液に 注意深く加えた。 析出した結晶を濾去し塩化メチレンで洗浄後、 濾 液の有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー (へキサン Z酢酸ェチル系） で精製し、 黄色粉末結晶の標題化合物 (7.4g)を得た。 （収率 ； 65%)
Ή-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
1.75- 1.83 (2H, m)、 2. 15-2.25 (2H, m)、 2.35-2.50 (2H, m)、 2.60- 2.69 (2H, m)、 2.78-2.87 (2H， m)、 3.11-3.20 (2H, m)、 4. 12-4.28 (1H, m)、 6.95-7.03 (2H, m)、 7. 15-7.20 (2H, m)、 7.28 (1H, d, J = 8Hz) , 7.36 (1H， s)、 7.49 (1H, d, J = 8Hz) .
実施例 100 - 3 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル -6 -ブロモイ ン ドールの合成
Figure imgf000264_0001
卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -1, 3-ジォキソ -6-プロモイ ンドリ ン （7.4g)のテ トラヒ ドロフラン （150ml)溶液に、 氷冷下、 1M- (ボラン ' テトラヒ ドロフラン錯体） Zテ トラヒ ドロフラ ン溶液（69ml)を滴下し室温で一夜撹拌後 3時間加熱還流した。 反応液 に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を注意深く滴下し、 酢酸ェチルを 加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をピリジン （50ml)で希釈 し、 4時間室温で撹拌後、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液および酢酸 ェチルを加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグ ラフィ ー （へキサン Z酢酸ェチル系） で精製し、 黄色油状の標題化 合物 （3.9g)を得た。 （収率 ； 57%)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
2.01-2. 12 (4H, m)、 2.20-2.32 (2H, m)、 2.61-2.69 (2H, m)、 2.79- 2.86 (2H, m)、 3. 13-3.21 (2H, m)、 4. 10-4.21 (1H, m)、 6.48 (1H, d, J = 2 Hz)、 6.95-7.02 (2H, m)、 7. 12-7.23 (2H, m)、 7.45-7.55 (3H, m) , 7.91 (1H, t, J = 6Hz) .
実施例 100 - 4 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル 1 - 6 -ブロモイン ドリ ンの合成
Figure imgf000265_0001
1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-ブロモイン ドール（3.9g)の ト リ フルォロ酢酸 （50ml)溶液に、 氷冷下、 1M- (ボラ ン - テトラヒ ドロフラン錯体） テトラヒ ドロフラン溶液（20ml)を滴 下し、 3時間撹拌した。 水を加え減圧濃縮後、 エタノールおよび 5N- 水酸化ナト リウム水溶液を加えアルカリ性とした後、 30分間撹拌し た。 飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液および酢酸ェチルを加え有機層 を分配後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （トルエン/アセ トン 系） で精製し、 白色粉末結晶の標題化合物 （2.0g)を得た。 （収率 ； 51¾)
融点； 99- 10 IX：
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.74-1.84 (4H, m)、 2.10-2.19 (2H, m)、 2.58-2.64 (2H, m)、 2.78- 2.84 (2H， m)、 2.89 (2H, t, J = 8Hz) , 3. 10-3. 17 (2H, m) , 3.28-3.38 (1H, m)、 3.43 (2H, t, J = 8Hz)、 6.47 (1H, d, J = 2Hz)、 6.69 (1H, dd, J = 2, 8Hz)、 6.87 (1H, d, J = 8Hz)、 6.96-7.00 (2H, m)、 7.15-7. 18 (2H, m) .
FAB - Mass; 404 (MH+) - 実施例 101 1- [1- (4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン -4 -ィル] -6 -ブ ロモイ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000266_0001
6 -プロモイ ン ドリ ン （175g)、 卜（4-フルオロフエネチル） -4-ピペリ ドン （194g)、 酢酸（250ml)およびジクロロェ夕ン （2.51)の混合物に、 ト リァセ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ウム （298g)を 30分間で加え、 2時 間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチル（2 、 8N-水酸化ナ 卜 リウム水溶液（11)および水（500ml)で希釈した。 有機層を分配後、 水 (0.51)、 次いで飽和食塩水（0.51)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル（500ml)に熱時溶解し、 氷水冷却後、 析出した結晶を濾取し、 標題化合物 （205g)を得た。
(収率 ； 58%)
この粗結晶をへキサンノ酢酸ェチル混合溶媒から再結晶し、 白色 プリズム晶の標題化合物を得た。
融点； 99- 101
Ή-NMR (400MHz, CDCla)； δ (ppm)
1.74- 1.84 (4H, m)、 2.10-2. 19 (2H, m) > 2.58-2.64 (2H, m)、 2.78- 2.84 (2H, m)、 2.89 (2H, t, J = 8Hz) , 3.10-3. 17 (2H, m)、 3.28-3.38 ( 1H, m)、 3.43 (2H, t, J = 8Hz)、 6.47 (1H, d, J = 2Hz)、 6.69 (1H, dd, J = 2, 8Hz)、 6.87 (1H， d, J = 8Hz)、 6.96-7.00 (2H, m)、 7. 15-7. 18 (2H, m) .
FAB- Mass; 404 (MH+) .
実施例 102 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1 -6 -ク ロロイ ンドリ ンの
Figure imgf000267_0001
実施例 101と同様にし、 特公昭 40-6347号公報参考例 1 の方法によ り合成した卜（4-フルオロフエネチル） -4- (3-クロ口フエニル）ァミ ノ ピペリジン（1.4g)から、 白色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（380mg) を得た。 （収率 ； 25%)
融点（塩酸塩） ； 236- 240で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.79-1.90 (2H, m)、 1.99-2. 12 (2H, m)、 2.87 (2H, t, J = 8Hz) ' 3.00- 3.13 (4H, m)、 3.20-3.29 (2H, m)、 3.36 (2H, t, J = 8Hz)、 3.55-3.63 (2H, in)、 3.70-3.80 (1H. m) , 6.52 (1H, d， J = 8Hz) , 6.57 (1H, s) , 6.97 (1H, d, J-8Hz)、 7.13-7.20 (2H, in)、 7.29-7.35 (2H, m) .
FAB-Mass; 359 (MH+) .
実施例 103 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6-フ ルォロイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000268_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピペリジン- 4-ィル）- 6-フルォロインドリ ン （200mg)および臭化 4-フルォロフエネチル（220mg)から、 白色粉末 結晶の標題化合物の塩酸塩（220mg)を得た。 （収率 ； 65 )
融点（塩酸塩） ； 214-216で
'Η-腿 (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.81-1.90 (2H, m)、 1.95-2.08 (2H, m) > 2.85 (2H, t, J = 8Hz) , 2.99一 3.10 (4H, m)、 3.20-3.29 (2H, m)、 3.38 (2H, t, J = 8Hz)、 3.67-3.75 (3H, m)、 6.26 (1H, t, J-8Hz)、 6.39 (1H, d, J = 8Hz) , 6.95 (1H, t, J = 8Hz)、 7.14-7. 19 (2H, m)、 7.30-7.34 (2H, m) ·
FAB- Mass; 343 (MH+) .
実施例 104 卜 [卜（4-フルオロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル 1 -6 -ヒ ドロキシイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000268_0002
卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-メ トキシィ ン ドリ ン （1.6g)の濃臭化水素 （40ml)溶液を、 100でで 2時間加熱した。 濃水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー
(塩化メチレンノエ夕ノール系） で精製後、 常法により塩酸塩とし、 かつ色プリズム結晶の標題化合物の塩酸塩（1.2g)を得た。 （収率 ；
68¾)
融点 （塩酸塩） ； 232 （分解）
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.81-2.00 (4H， m)、 2.73 (2H, t， 8Hz)、 2.97-3. 12 (4H, m) , 3.21- 3.33 (4H, m)、 3.59-3.69 (3H, m)、 5.93 (1H, s)、 5.97 (1H, d, J = 8Hz)、 6.75 (1H， d, J = 8Hz)、 7.12-7.21 (2H, m)、 7.30-7.38 (2H, m)、 8.89 (1H, s).
FAB - Mass; 341 (MH+) .
実施例 105 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン - 4-ィル】 -4-メ 卜キシインドリ ンの合成
Figure imgf000269_0001
4 -メ トキシイ ン ドリ ン （0.25g)、 1- (4-フルォロフェネチル） -4-ピ ペリ ドン、 酸化白金（50mg)、 酢酸（1.0ml)およびエタノール（20ml)の 混合物を、 常温常圧水素気流下で接触還元した。 一夜撹拌後、 触媒 を濾去し減圧濃縮した。 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液および酢酸 ェチルで希釈し、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ ト グラフィー （へキサン 酢酸ェチル系） で精製後、 常法により塩酸 塩とし、 白色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（92mg)を得た。 （収率 ； 27%)
融点 （塩酸塩） ； 195-198で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.81-2.04 (4H, m)、 2.79 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00-3.13 (4H, m) , 3.21- 3.36 (4H, m)、 3.59-3.71 (3H, m)、 3.72 (3H, s)、 6.22 (1H, d, J = 8Hz)、
6.27 (1H, d, J = 8Hz)、 6.98 (1H, t, J = 8Hz)、 7.15-7.20 (2H, m) > 7.31-
7.35 (2H, m) .
FAB - Mass; 355 (MH+) .
実施例 106-1 卜（1-ベンジルピペリ ジン- 4-ィル） - 6-メ トキシィ ン ド リ ン- 2.— 3-ジォンの:^成
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000271_0001
特公昭 40-6347号公報参考例 1の方法に従い合成した卜べンジル- 4 -(3-メ トキシフエ二ル）アミノ ビペリ ジン （1.88g)をエーテル（38nU) に溶解し、 塩化ォキサリル（1.62g)を室温で 30分かけて滴下し、 その 後 3.5時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 減圧濃縮し た。 塩化アルミニウム （5.9g)の塩化メチレン（20ml)懸濁液に濃縮残 渣の塩化メチレン（100ml)溶液を OX:で 30分かけて滴下した。 滴下終 了後、 さ らに室温で 1.5時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を氷に注 ぎ、 炭酸水素ナト リウム水溶液を加えて中和し、 析出物をろ取した。 ろ液を塩化メチレンで抽出し、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルク 口マ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル系） で精製して、 1- (1-ベ ンジルピぺリジン- 4-ィリレ） -6-メ トキシイ ン ドリ ン- 2， 3-ジオン （1.6 3g)を得た。 （収率 ； 73%)
Ή-NMR (400MHz, CDCla)； δ (ppm)
1.69- 1.76 (2H, m)、 2. 12 (2H, br-t)、 2.42 (2H, da, J = 12.0, 4.0Hz)、 3.03 (2H, br-d)、 3.55 (2H, s)、 3.93 (3H, s)、 4.08-4. 18 (1H， m)、 6.54 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz)、 6.66 (1H, d, J = l.6Hz)、 7.24-7.36 (5H, m)、 7.59 (1H, d, J = 8.4Hz) . 実施例 106 - 2 (卜べンジルピぺリジン- 4-ィル） -6-メ トキシイ ン ド ールの合成
Figure imgf000272_0001
卜（卜べンジルピぺリ ジン- 4-ィル） -6-メ トキシイ ン ドリ ン -2， 3 -ジ オン （110m g)のテトラヒ ドロフラン（2ml)溶液に 2M-ジボラン · ジメ チルスルフィ ド錯体のテトラヒ ドロフラン溶液（0.47ml)を加え、 1時 間撹拌した後、 4.5時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液に炭酸水 素ナト リウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 は硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残渣をピリジ ンに溶解し 4.5時間撹拌した。 ピリジンを留去し、 酢酸ェチルと炭酸 水素ナト リ ウム水溶液を加え、 酢酸ェチル層を分離し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマ ト グラフィー （へキサン Z酢酸ェチル系） で精製して、 1-U-ベンジル ピペリジン- 4-ィル） -6-メ トキシィ ン ドール（28mg)を得た。 （収率 ； 28¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) δ
2.02-2. 12 (4Η, m)、 2. 17-2.27 (2H, m)、 3.07 (2H, br-d)、 3.60 (2H, s)、
3.87 (3H, s)、 4.09-4. 18 (1H, m) , 6.44 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.78 (1H, dd, J = 8.8, 2.0Hz)、 6.82 (1H, br-d) , 7.13 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.25-7.37 (5H, m)、 7.49 (1H, d, J = 8.8Hz) · 実施例 106 - 3 卜 Π-(4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル卜 6 -メ 卜キシイン ドールの:^成
Figure imgf000273_0001
卜 U-ベンジルピペリ ジン- 4-ィル） -6-メ トキシィ ン ドール（24mg) の トルエン （2ml)溶液にクロ口ギ酸卜クロ口ェチル（32mg)を加え、 3 時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をメタノールに溶解 し 9時間加熱還流した。 反応終了後、 メタノールを留去し、 残渣をジ メチルホルムアミ ド （1ml)に溶解し、 臭化 2- (4-フルオロフェニル）ェ チル（19mg)を加え 60でで 11時間撹拌した。 反応終了後、 食塩水を加 え酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ トルエン/ァセ トン系） で精製して、 標題化合物 （7mg)を得た。 （収率 ； 27« 融点 ； 230 （分解）
'H-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
2.06-2. 14 (4H, m) > 2.25-2.33 (2H, m)、 2.67 (2H, dd, J = 9.2, 10.8Hz)、 2.83 (2H, dd, J = 10.8, 9.2Hz)、 3.20 (2H, br-d, J =l 1.6Hz)、 3.88 (3H, s)、 4.12-4.21 (1H, m)、 6.45 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.79 (1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz)、 6.83 (1H， d, J = 2.0Hz)、 6.99 (2H, t, J = 12.4Hz)、 7. 14 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7. 18 (2H, dd, J = 8.4, 5.6Hz)、 7.50 (1H, d, J = 8.4Hz) .
MS; [M+H] + ; m/z = 353. 実施例 106 - 4 卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1 -6 -メ トキシィン ドリ ンの合成
Figure imgf000274_0001
1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル] -6-メ トキシィ ンドール（24mg)の ト リ フルォロ酢酸（1ml)溶液に、 0でで 1M-ボラン - テトラヒ ドロフラン錯体（0. 18ml)を 2分間かけて滴下した。 その後 0 °Cで 30分間撹拌した。 反応終了後、 水（0. lml)を加え、 その反応液を 減圧濃縮した。 残渣を 2N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液に溶かし、 10分間 室温で撹拌した。 その混合物を塩化メチレンで抽出し、 有機層を分 離し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣 をプレパラティ ブ TLCで精製することにより、 1- U- (4-フルオロフェ ネチル）ピぺリジン- 4-ィル） ] -6-メ トキシイ ン ドリ ン （lOmg)を得た。
(収率 ； 35%)
融点 ； 242^ (分解）
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.75- 1.90 (4H, m)、 2. 10-2.22 (2H, m)、 2.58-2.70 (2H, m) > 2.80 (2H, dd, J =l 1.6, 7.2Hz) , 2.88 (2H, t, 1 = 8.· 8Hz) , 3. 14 (2H, br-d, J = 10.8 Hz)、 3.31-3.82 (1H, m) > 3.41 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.77 (3H, s)、 6.00 (1H, d, J = 2.0Hz)、 6. 13 (1H, dd, J = 8.0, 2.0Hz)、 6.93 (1H， 2H, t, J = 8.8Hz)、 6.97 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7. 16 (2H, dd, J = 8.4， 5.6Hz) . MS; [M+H] + ; m/z = 355.
実施例 107 卜门-（4-フルォロフエネチル）ピペリジン -4 -ィ -7—メ トキシイン ドリ ンの合成
Figure imgf000275_0001
実施例 106と同様にし、 特公昭 40-6347号公報参考例 1 の方法によ り合成した卜 -フルォロフェネチル） - 4- (2-メ トキシフェニル）ァミ ノ ビペリジン（3.9g)から、 白色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（530 mg)を得た。 （収率 ； 1 ）
融点（塩酸塩） ； 204- 206
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ ( pm) 1.72- 1.80 (2H, m) > 1.90-2.40 (2H, m)、 2.86 (2H, t, J = 8Hz)、 2.95-3.08 (4H, m)、 3.21-3.34 (4H, m)、 3.55-3.6 3 (2H, m)、 3.73 (3H, s)、 4.24-4.34 (1H, m)、 6.60-6.64 (1H, m)、 6.69-6.74 (2H, m)、 7. 14-7. 19 (2H, m)、 7.28-7.32 (2H, m) ·
FAB - Mass; 355 (MH+) .
実施例 108 1- il- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィリレ 1 -6.7 -ジメ 卜キシイ ン ドリ ン ^合成
Figure imgf000276_0001
実施例 106と同様にし、 特公昭 40-6347号公報参考例 1 の方法によ り合成した卜（4-フルォロフェネチル） -4- (2, 3-ジメ トキシフェニル） アミ ノ ビペリジン （8. lg)から、 白色粉末結晶の標題化合物のシユウ 酸塩（34mg)を得た。 （収率 ； 1.7¾)
融点（シユウ酸塩） ； 179- 181で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.72-1.86 (4H, m)、 2.79 (2H, t, J = 8Hz)、 2.86-2.97 (2H, m)、 3.04- 3.18 (2H, m) , 3.29 (2H, t, J = 8Hz) , 3.40-3.58 (4H, m)、 3.64 (3H, s)、 3.69 (3H， s) , 4.05-4. 17 (1H, m)、 6.25 (1H, d, J = 8Hz)、 6.69 (1H, d, J = 8Hz)、 7.13-7.18 (2H, m)、 7.28-7.32 (2H, m) .
FAB - Mass; 385 (MH+) .
実施例 109 1- fl- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル卜 6 -二 トロイ ンドリ ンの合成
Figure imgf000276_0002
実施例 2と同様にし、 卜（ピぺリジン- 4 -ィル） -6-二 トロイン ドリ ン (3.5g)および臭化 4-フルオロフエネチル . lg)から、 淡黄色粉末結 晶の標題化合物（5. lg)を得た。 （収率 ； 8 ）
】H -匪 R (400MHz, CDCla)； δ (ppm)
1.71-2.89 (4H, m)、 2.09-2.20 (2H， m)、 2.55-2.66 (2H, m)、 2.76- 2.83 (2H, m)、 3.03 (2H, t, J = 8Hz)、 3.10-3.19 (2H, m)、 3.39-3.49 (1H, m)、 3.56 (2H， t, J = 8Hz)、 6.95-7.00 (2H, m)、 7.09 (1H, d, J = 8Hz)、 7.10 (1H, s)、 7.12-7.21 (2H, m)、 7.50 (1H, d, J = 8Hz) .
実施例 110 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -ァ ミ ノイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000277_0001
1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] 6-二 トロイ ン ドリ ン（5.1g)、 鉄粉（5.0g)、 塩化アンモニゥム （10g)、 水（20ml)およ びエタノール（]00ml)の混合物を、 60でで 4時間撹拌した。 反応液を 濾過後、 減圧濃縮し、 5N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液および酢酸ェチル を加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マ 卜グラフィ一 （塩化メチレン/エタノール系） で精製し、 かつ色 粉末結晶の標題化合物 （3.4g)を得た。 （収率 ； 73%) 融点； 104-106
'H-NMR (400MHz, CDCla)； <5 (ppm)
1.69- 1.88 (4H, m)、 2.05-2.13 (2H, m)、 2.53-2.60 (2H, m)、 2.71- 2.81 (2H, m)、 2.83 (2H, t, J = 8Hz)、 3.09-3. 13 (2H, m)、 3.29-3.35 (1H, m)、 3.36 (2H, t, J = 8Hz)、 3.50 (2H, br-s)、 5.82 (1H, s)、 5.98 (1H, d, J = 8Hz)、 6.81 (1H, d, J = 8Hz)、 6.91-7.00 (2H, m)、 7.12-7.20 (2H, m) ·
FAB- Mass; 340讓 +).
実施例 111 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル 1 -6-メ チルァミ ノイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000278_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] - 6-ァミ ノイン ドリ ン （0.3g)およびト リェチルアミ ン （lOOmg)の塩化メチレン （5ml) 溶液に、 室温にてクロ口炭酸ェチル（lOOmg)を滴下し、 30分間撹拌し た。 減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと水に分配後、 有機層を飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残 渣を水素化アルミニウムリチウム （67mg)のテ トラヒ ドロフラン （5 ml)懸濁液に加え、 1時間加熱還流した。 氷水冷却下、 反応液に水 (0. 14ml) , 次いで 5N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液（0.42ml)、 更に水 (0. 14ml)を注意深く滴下し、 激しく撹拌した。 析出した沈殿を濾去 後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （へキサンノ酢酸ェチル系） で精製し、 常法により塩酸塩とし、 かつ色吸湿性のアモルファス状の標題化合物の塩酸塩（220mg)を得た (収率 ； 6«)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.81-1.90 (2H, m) , 1.99-2. 13 (2H, m)、 2.82 (3H, s) , 2.90 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00-3.12 (4H, m)、 3.20-3.33 (2H, m)、 3.41 (2H, t, J = 8Hz)、 3.59-3.69 (2H, m)、 3.80-3.90 (1H, m)、 6.56-6.62 (2H, m)、 7.09 (1H, d, J = 8Hz)、 7.12-7.20 (2H, m)、 7.29-7.35 (2H, m) .
FAB- Mass; 354譲 +).
実施例 112 1- Π- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル 1 -6-ェ チルァミ ノイ ン ドリ ンの： gi
Figure imgf000279_0001
卜 Π_ -フルオロフエネチル） ピペリジン- 4 -ィル] - 6 -アミ ノィ ン ドリ ン （0.3g)、 ピリ ジン （5m 1 )および無水酢酸（3m 1 )の混合物を室温 で 30分撹拌した。 減圧濃縮後、 水および酢酸ェチルを加え有機層を 分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を水素化アルミニウムリチウム （127mg) のテ 卜ラヒ ドロフラン （5m 1 )懸濁液に加え、 1時間加熱還流した。 氷 水冷却下、 反応液に水（0. 14ml)、 次いで 5N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液 (0.42ml) , 更に水（0.14ml)を注意深く滴下し、 激しく撹拌した。 析 出した沈殿を濾去後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣を NH-シリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル系） で精製後、 常法 により塩酸塩とし、 淡かつ色吸湿性アモルファス状の標題化合物の 塩酸塩（210mg)を得た。 （収率 ； 59%)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.20 (3H, t, J = 7Hz)、 1.82-1.91 (2H, m)、 2.01-2. 10 (2H, m)、 2.89 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00-3.09 (4H, m)、 3.21-3.32 (4H， m)、 3.39 (2H, t, J = 8Hz)、 3.60-3.72 (3H, m)、 6.55-6.62 (2H, m)、 7.09 (1H, d, J-8Hz)、 7. 10 - 7.21 (2H, m)、 7.28-7.33 (2H, m) .
FAB-Mass; 368 (MH+) - 実施例 113 1- il- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 -6 -ィ ソプロピルァミノイン ドリ ンの合成
Figure imgf000280_0001
実施例 101と同様にし、 卜 [1- (4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン - 4-ィル] - 6 -ァミ ノイ ン ドリ ン （0.3g)、 アセ トン （0.075 g )、 酢酸 (0.23g)およびト リァセ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ウム （0.36g)から、 淡かつ色吸湿性アモルファス状の標題化合物の塩酸塩（240mg)を得た (収率 ； 65%)
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.23 (6Η, d, J = 7Hz)、 1.80-1.91 (2H, m)、 2.02-2.20 (2H, m) , 2.91 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00-3.13 (4H, m)、 3.20-3.29 (2H, m)、 3.40 (2H, t, J = 8Hz)、 3.60-3.71 (4H, m) , 6.61-6.69 (2H, m)、 7.09 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 1卜 7.20 (2H， m)、 7.31-7.39 (2H, m) .
FAB - Mass; 382 (MH+) .
実施例 114 卜「卜（4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4 -ィル 1 -6-ジ メチルァミ ノイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000281_0001
実施例 101と同様にし、 6-ジメチルァミ ノイ ン ドリ ン （0.6g)、 1 - (4 -フルォロフエネチル）-4-ピぺリ ドン （0.98g)、 酢酸 （1. lg)および ト リァセ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ウム （1.2g)から、 白色粉末結晶 の標題化合物の塩酸塩（0.77g)を得た。 （収率 ； 52 )
融点 （塩酸塩） ； 205- 208DC
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.81-2.03 (4H, m)、 2.71 (2H, t， J = 8Hz)、 2.80 (6H， s)、 2.99-3. 13 (4H, m)、 3.20-3.31 (4H, m)、 3.53-3.67 (2H, m)、 3.70-3.80 (1H, m)、 5.89 - 5.99 (2H, m)、 6.80 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 11-7. 19 (2H, m)、 7.29-7.36 (2H, m).
FAB - Mass; 367 (MH+) .
実施例 115 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 -6-ァ セ トアミ ドィ—ン ドリ ンの合成
Figure imgf000282_0001
実施例 133と同様にし、 1- Π- (4-フルォロフエネチル） ピペリジン -4 -ィル]- 6-ァミ ノイ ン ドリ ン （1. Og)および無水酢酸 （1ml)から、 淡 黄色粉末結晶の標題化合物 （450mg)を得た。 （収率 ； 41%)
融点； 148- 150
'H-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
1.80-1.91 (4H, m)、 2. 15 (3H, s)、 2.20-2.35 (2H, m)、 2.62-2.75 (2H, m)、 2.81-2.97 (2H, m) , 2.90 (2H, t, J = 8Hz)、 3. 13-3.29 (2H, m) , 3.39 -3.48 (1H, m)、 3.42 (2H, t, J = 8Hz)、 6.44 (1H, d, J = 8Hz)、 6.93-7.01 (4H, m)、 7. 16-7.20 (3H, m) .
FAB - Mass; 382 (MH+) .
実施例 116 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル卜 6 -メ タンスルホニルアミ ノィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000283_0001
1- [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] - 6 -ァミノイ ン ドリ ン（0.3 g )、 4-ジメチルァミ ノ ピリジン （0.1 g)およびピリジン (10ml)の混合物に、 0でで塩化メタンスルホニル（0.4g)を滴下し 2時 間撹拌した。 反応液に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分配し た。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル系） で精製し、 常法により塩酸塩とし、 淡黄色吸湿性ァモルフ ァス状の標題化合物の塩酸塩（160ing)を得た。 （収率 ； 40%)
-匪 R (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.80-2.03 (4H, m)、 2.85 (2H, t, J = 8Hz) > 2.89 (3H, s)、 2.99-3. 17 (4H, m)、 3.20-3.43 (5H, m)、 3.58-3.69 (2H, m)、 6.37-6.40 (2H, m)、 6.94 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 15-7.20 (2H, m)、 7.30-7.34 (2H, m)、 9.33 (1H, s) . FAB - Mass; 18 (MH+) .
実施例 117 1- [卜（4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1 -6 -ェ タンスルホニルアミ ノィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000284_0001
実施例 116と同様にし、 1- [1- -フルオロフエネチル） ピぺリジン - 4-ィル] - 6 -ァミノイ ン ドリ ン （0.4g)および塩化エタンスルホニル (0.61 g)から、 かつ色吸湿性アモルファス状の標題化合物の塩酸塩 (160mg)を得た。 （収率 ； 29%)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1. 16 (3H, t, J = 7Hz) > 1.81-1.89 (2H, m)、 1.94-2.05 (2H, m) , 2.82 (2H, t, J = 8Hz)、 2.98 (2H, Q, J = 7HZ) ' 2.99-3. 16 (4H, m)、 3.20-3.29 (2H, m) , 3.31 (2H, t, J = 8Hz) ' 3.35-3.44 (1H, m)、 3.55-3.68 (2H, m)、 6.37-6. 39 (2H, m)、 6.93 (1H, d， J = 8Hz)、 7. 13-7. 19 (2H, m)、 7.29-7.33 (2H, m)、 9.42 (1H, s) .
FAB-Mass; 432 (MH+) .
実施例 118 1- fl- (4_フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6 -プ 口パンスルホニルアミ ノィ ン ドリ ンの
Figure imgf000284_0002
実施例 116と同様にし、 1-[1- (4-フルオロフエネチル） ピぺリジン -4 -ィル]- 6-ァミ ノイ ン ドリ ン（0.4g)および塩化プロパンスルホニル (0.67g)から、 白色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（210mg)を得た。 (収率 ； 37%)
融点 （塩酸塩） ； 166- 169で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
0.91 (3H, t, J = 7Hz)、 1.65 (2H, sextet, J = 7Hz)、 1.82-2.04 (4H, m)、
2.84 (2H, t, J = 8Hz)、 2.94 (2H, q, J = 7Hz)、 3.00-3.16 (4H, m)、 3.22—
3.43 (5H, m)、 3.59-3.68 (2H, m)、 6.38-6.40 (2H, m)、 6.91 (1H, d, J = 8Hz)、 7.11-7.20 (2H, m)、 7.30-7.38 (2H, m)、 9.41 (1H, s) ·
FAB - Mass; 446 (MH+) .
実施例 119 卜门-（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4 -ィル 1 - 6- (4 -フルォロベンゼンスルホニルアミ ノ）ィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000285_0001
実施例 101と同様にし、 6- (4-フルォロベンゼンスルホニルァミ ノ） イ ン ドリ ン （0.23g)、 卜（4-フルオロフェネチル） -4 ピぺリ ドン （0.3 3g)、 酢酸（0.36g)およびト リ ァセ 卜キシ水素化ホウ素ナ ト リ ウム （0. 42g)から、 白色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（0.29g)を得た。 （収 率 ； 68%) 融点 （塩酸塩） ； 140- 143
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.69- 1.73 (2H, m)、 1.83-1.99 (2H, m)、 2.75 (2H, t, J = 8Hz) , 3.01- 3.19 (4H, m)、 3.20-3.31 (4H, m)、 3.51-3.63 (3H, m)、 6.12 (1H, d, J = 8Hz), 6.28 (1H, s)、 6.81 (1H, d， J = 8Hz)、 7.13-7.21 (2H, m)、 7.30- 7.41 (4H, m)、7.74 - 7.79(2H， m) .
FAB- Mass: 498 (MH+) .
実施例 120 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル 1 -6- (N -メチルメタンスルホニルァミ ノ）イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000286_0001
実施例 116と同様にし、 1- U- -フルオロフエネチル） ピぺリ ジン -4 -ィル] -6-メチルァミ ノイン ドリ ン （150mg)および塩化メタンスル ホニル（54mg)から、 白色プリズム結晶の標題化合物の塩酸塩 UOOmg) を得た。 （収率 ； 555
融点 （塩酸塩） ； 136- 139^
Ή-NMR (400MHz, DMS0 - d«)； δ (ppm)
1.82- 1.89 (2H, m) ..1.98-2.10 (2H, m)、 2.83-2.90 (2H, m)、 2.90 (3H, s)、 3.01-3.14 (4H, m)、 3.17 (3H, s)、 3.20-3.28 (2H, m)、 3.32-3.40 (2H, m) > 3.58-3.76 (3H, m) , 6.54-6.59 (2H, m) , 7.01 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 14-7. 19 (2H, m)、 7. 30-7. 34 (2H, m) .
FAB-Mas s ; 432 (MH+) .
実施例 121 1 - Π - (4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4 -ィ 一 6—ヒ ド口キシエ トキシイ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000287_0001
卜 [卜（4-フルオロフェネチル） ピぺリジン - 4-ィル] -6 -ヒ ドロキシ インドリ ン （0. 8g)のジメチルホルムァミ ド （30m l )溶液に、 60%-水素 化ナ ト リ ウム （0. 1 1 g)を添加し、 50 で撹拌した。 10分後反応液に臭 化（t -プチル）ジメチルシロキシェチル（0. 67g)を添加し、 更に 2時間 撹拌した。 減圧濃縮後、 2N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液および酢酸ェチ ルで希釈し有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （塩化メチレン エ夕ノール系） で精製し、 残渣に 1M-テ トラプチルアンモニゥムフルオラィ ド Zテ トラヒ ドロフ ラン溶液（2. 4m l )およびテ トラヒ ドロフラン （20m l )を加え、 室温で 3 時間撹拌した。 2N-水酸化ナト リ ゥム水溶液および酢酸ェチルで希釈 し有機層を分配し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （塩化メチレン Zエタノール系） で精製し、 常法によ り塩酸塩と し、 白色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（300nig)を得た。 （収率 ； 25¾)
融点（塩酸塩） ； 235- 238T:
-匪 R (400MHz, DMS0- d6)； δ (ppm)
1.84- 1.99 (2H, m)、 2.79 (2H, t, J = 8Hz) , 2.97-3. 14 (4H, m)、 3.22 - 3.34 (4H, m)、 3.60-3.77 (5H, m)、 3.88 (2H, t, J = 5Hz)、 4.79 (1H, br-s)、 6.09 (1H, d, J = 8Hz) , 6.12 (1H, s) , 6.88 (1H, d, J = 8Hz)、 7.12-7.20 (2H, m)、 7.30-7.38 (2H, m) ·
FAB - Mass: 385 (MH+) .
実施例 122 1- fl- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4 -ィル卜 6-メ タンスルホニルォキシィ ンドリ ンの
Figure imgf000288_0001
卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6-メ トキシィ ン ドリ ン （1.0g)の濃臭化水素 （20nil)溶液を、 100 で 2時間加熱した 濃水酸化ナ ト リ ウム水溶液でアル力 リ性にした後酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮した。 残渣をピリ ジン （10ml)に溶解し、 氷冷下、 塩化 メタンスルホニル（0.46g)を滴下し、 一夜撹拌した。 減圧濃縮後、 2 N -水酸化ナ ト リ ウム水溶液および酢酸ェチルで希釈し有機層を分配 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー
(酢酸ェチルズへキサン系） で精製後、 常法により塩酸塩とし、 淡 かつ色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（300mg)を得た。 （収率 ； 15 %)
融点（塩酸塩） ； 220- 223°C
'Η -匪 R (400MHz, DMSO d6)； δ (ppm)
1.83- 1.92 (2H, m)、 1.94-2.06 (2H， m) > 2.90 (2H, t， J = 8Hz)、 3.00 - 3.14 (4H, m)、 3.21-3.28 (2H, m)、 3.30 (3H, s)、 3.34—3.44 (2H, m)、 3.59-3.66 (2H, m) , 3.68-3.78 (1H, m)、 6.46-6.48 (2H, m)、 7.04 (1H, d， J = 8Hz)、 7. 15-7. 19 (2H, m) > 7.30-7.34 (2H, m) .
FAB- Mass; 19 (MH+) .
実施例 123 卜门 -(4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル卜 7-ヒ ドロキシエトキシイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000289_0001
1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィリレ] -7-メ トキシィ ンドリ ン （0.3g)の濃臭化水素 （6ml)溶液を 100 で 2時間加熱した。 濃 水酸化ナト リ ウム水溶液でアル力 リ性にした後、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮した。 残渣をジメチルホルムアミ ド （10ml )に溶解し、 60%-水素化ナト リウム （32mg)を添加し、 50^で撹拌した。 30分後反 応液に臭化（t -プチル）ジメチルシロキシェチル（0. 19g)を添加し、 更 に 30分撹拌した。 減圧濃縮後、 2N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液および酢 酸ェチルで希釈し、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル メタノール系） で精 製し、 残渣に 1M-テトラプチルアンモニゥムフルオラィ ドノテトラヒ ドロフラン溶液（0. 45m l )およびテ トラヒ ドロフラン （10ml )を加え、 室温で一夜撹拌した。 2N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液および酢酸ェチル で希釈し、 有機層を分配し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （酢酸ェチル /メタノール系） で精製し、 常法により塩 酸塩とし、 白色吸湿性アモルファス状の標題化合物の塩酸塩（80mg) を得た。 （収率 ； 25%)
' H-NMR (400MHz, DMS0-d 6 ) ； δ (ppm)
1. 79- 1. 86 (2H, m) 、 1. 95-2. 07 (2H, m) 、 2. 9 1 (2H, t, J = 8Hz) 、 2. 95- 3. 07 (4H, m) 、 3. 20-3. 27 (2H， m) 、 3. 30-3. 4 1 (2H, m) , 3. 56-3. 63 (2H, m) 、 3. 74 (2H, t, J = 5Hz) 、 3. 96 (2H, t, J = 5Hz) 、 4. 38-4. 47 ( 1H, m) 、 6. 69-6. 80 (3H, m) 、 7. 1 1 -7. 2 1 (2H, m) 、 7. 29-7. 35 (2H, m) ·
FAB - Mas s : 385 (MH+) .
実施例 124 1 -门-（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル 1 -6-シ ァノイ ン ドリ ンの 成
Figure imgf000291_0001
1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-ヒ ドロキシ ィミノメチルインドリ ン（1.5g)およびトリェチルアミン （1.2ml)の塩 化メチレン （11)溶液に、 - 78 でト リ フルォロメタンスルホン酸無水 物（0.72ml)を滴下し、 室温に昇温した。 飽和炭酸水素ナ ト リウム水 溶液およびクロ口ホルムを加え有機層を分配し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 残渣を NH-シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (へキサン 酢酸ェチル系） で精製し、 白色粉末結晶の標題化合物 (1.0g)を得た。 （収率 ； 67%)
この結晶の一部を常法により塩酸塩とし、 白色粉末結晶の標題化 合物の塩酸塩を得た。
融点 （塩酸塩） ； 230 （分解）
!H-NMR (400MHz, DMSO-de)； δ (ppm)
1.82-1.91 (2H, m)、 1.95-2.09 (2H, m)、 2.98 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00- 3.13 (4H, m)、 3.21-3.30 (2H, m)、 3.41 (2H, t, J = 8Hz)、 3.59-3.68 (2H, m) ' 3.74-3.83 (1H, m)、 6.90 ( 1H， s)、 6.96 ( 1H, d， J = 8Hz)、 7. 1卜 7.20 (3H, m)、 7.30-7.39 (2H, m)、 10.51 (1H, br-s) .
FAB- Mass; 350 (MH+) .
実施例 125 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1 -6 -力 ルバモイルゴ ン ドリ ン 成
Figure imgf000292_0001
卜 Π-U-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4 -ィル] -6 -シァノィン ドリ ン（1.0 g)の濃硫酸（11)溶液を、 50 で 2時間加熱した。 反応液 を氷水で希釈後、 濃水酸化ナト リ ウム水溶液でアルカリ性とし酢酸 ェチルを加え有機層を分配した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮して、 白色粉末結晶の標題化合物 (0.81g)を得た。 （収率 ； 77%)
この結晶の一部を常法により塩酸塩とし、 白色粉末結晶の標題化 合物の塩酸塩を得た。
融点 （塩酸塩） ； 160- 162
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.87-1.95 (2H, m)、 1.99-2. 13 (2H, m) , 2.94 (2H, t, J = 8Hz)、 3.04 - 3.17 (4H, m)、 3.24-3.31 (2H, m)、 3.38 (2H, t, J = 8Hz)、 3.60-3.68 (2H, m)、 3.73-3.83 ( 1H, m)、 7.01 (1H, s)、 7.07 (1H, d, J = 8Hz)、 7.12 (1H, d, J = 8Hz)、 7.16-7.21 (3H， m)、 7.32-7.36 (2H, m)、 7.79 (1H, br-s) · FAB - Mass; 368 (MH+) .
実施例 126 卜 Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 - 6 - (1 -ピ口リルカルボニル）イ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000293_0001
1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-力ルバモイ ルイ ンドリ ン （0.3g)、 1, 4-ジク口口- 1， 4-ジメ トキシブタン （0.7g)、 アンバーリス ト A- 21 (0.5g)およびァセ トニ ト リル（10ml)の混合物を、 60 で 10時間加熱した。 反応液を濾過後、 飽和炭酸水素ナト リ ウム 水溶液でアルカリ性とし、 酢酸ェチルを加え有機層を分配した。 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル 系） で精製し、 常法によ-りシユウ酸塩として、 淡黄色粉末結晶の標 題化合物のシユウ酸塩（0.13g)を得た。 （収率 ； 3 )
融点 （シユウ酸塩） ； 169- 171T:
】H -匪 R (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.83-1.94 (4H, m)、 2.90-2.97 (4H, m)、 3.02 (2H, t, J = 8Hz)、 3.08— 3.19 (2H, m)、 3.41-3.55 (4H, m)、 3.72-3.83 ( 1H, m)、 6.37 (2H, s)、 6.80 (1H, s) > 6.89 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 14-7.21 (3H, m)、 7.28-7.34 (4H, m).
FAB- Mass; 418 (MH+) .
実施例 127 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル 1 -6 -ァ セチルイ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000294_0001
1 - [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-ブロモイ ン ドリ ン （1. Og)のテ トラヒ ドロフラン溶液（30ml)に、 -78 で 2.5M- (n -プチルリチウム） Zへキサン溶液（1.5ml)を 5分間で滴下した。 10分 後、 ジメチルァセ トアミ ド （0.34ml)を加え、 室温に昇温後、 飽和塩 化アンモニゥム水溶液および酢酸ェチルを加え、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮し、 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサ ンノ酢酸ェチル系） で精製して、 黄色粉末結晶の標題化合物（250mg) を得た。 （収率 ； 27%)
融点； 90- 92°C
】H -匪 R (400MHz, CDCla)； δ (ppm)
1.71-1.86 (4H, m)、 2. 12-2.22 (2H, m)、 2.56 (3H, s)、 2.57-2.64 (2H, m)、 2.77-2.84 (2H, m)、 2.99 (2H, t, J = 8Hz) > 3.07-3. 16 (2H, m)、 3.42 -3.56 (1H, m)、 3.46 (2H, t， J = 8Hz)、 6.94-6.99 (3H, m)、 7.08 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 14-7.23 (3H, m) .
FAB- Mass; 367 (MH+) .
実施例 128 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1 -6 -メ 夕ンスルホニルイ ン ド ンの合成
Figure imgf000295_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-ブロモイ ン ドリ ン（470mg)のテトラヒ ドロフラン（20ml)溶液に、 -78でで 2.5M- (n -ブチルリチウム） へキサン溶液（0.6 ml)を 10分間で滴下した。
10分後、 飽和二酸化硫黄 Zテ トラヒ ドロフラン（50ml)溶液を加え、 室温に昇温した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣にジメチルホルムアミ ド （10ml)およびヨウ化メチル（lOOmg)を加え、 室温で一夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 飽和炭酸水素ナ 卜 リゥム水溶液および酢酸ェ チルを加え、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ一 （へキサンノ酢酸ェチル系） で精製し、 常法により塩酸塩とし て、 かつ色プリズム結晶の標題化合物の塩酸塩（20mg)を得た。 （収 率 ； 3.8¾)
融点（塩酸塩） ； (分解）
'Η-匪 R (400MHz, DMS0-dfJ； δ (ppm)
1.83-2.09 (4H, m)、 2.98-3. 18 (6H, m)、 3. 10 (3H, s)、 3.20-3.31 (2H, m)、 3.44 (2H, t, J = 8Hz)、 3.59-3.68 (2H, m)、 3.80-3.93 (1H, m) , 6.91
(1H, s)、 7.06 (1H， d, J = 8Hz)、 7. 14-7.23 (3H, m)、 7.30-7.35 (2H, m) . FAB - Mass ; 403 (MH+) .
¾ ^例 129 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル 1 -6 -チ 才力ルバモイルメチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000296_0001
卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル]- 6-力ルバモイ ルメチルイン ドリ ン （720mg)、 五硫化リ ン （250mg)およびピリジン (20ml)の混合物を 1時間加熱還流した。 5N-水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 および酢酸ェチルで希釈後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 残渣を、 NH-シリカゲルカラムクロマ ト グラフィ一 （へキサン 酢酸ェチル系） で精製後、 常法によ り塩酸 塩とし、 白色吸湿性アモルファス状の標題化合物の塩酸塩（170nig)を 得た。 （収率 ； 21 )
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.86- 1.94 (2H, m) 2.02-2. 15 (2H, m) 2.86 (2H, t, J = 8Hz) 3.03- 3.16 (4H, m) 3.22-3.30 (2H, m) 3.33 (2H, t, J = 8Hz) 3.60-3.74 (3H, m) 3.70 (2H, s) , 6.57 (1H, d, J = 8Hz) , 6.61 (1H, s) , 6.95 (1H, d, J = 8 Hz) 7. 16-7.21 (2H, m) 7.32-7.36 (2H, m) 9.26 (1H, br-s) 9.42 (1H, br-s) 10.60 (1H, br-s) .
FAB- Mass; 398 (MH+) .
実施例 130 卜 -（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 ィル卜 6 -ホ ルミルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000297_0001
1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-ブロモイ ン ドリ ン（40g)のテ トラヒ ドロフラン（11)溶液に、 -78でで 2.5M- (n-プ チルリチウム） Zへキサン溶液（50ml)を 10分間で滴下した。 10分後、 ジメチルホルムアミ ド （11.6ml)を加え、 室温に昇温後、 飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液（200ml)および酢酸ェチル（500ml)を加え、 有機層 を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮し、 粗製の標題化合物 （37.5g)を得た。 この一部 をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 （酢酸ェチル エ夕ノール 系） で精製し、 黄色粉末結晶の標題化合物を得た。
融点； 109- lire
'H-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.78-1.80 (4Η, m)、 2. 10-2.29 (2H, m)、 2.59-2.68 (2H, m)、 2.79- 2.90 (2H, m)、 3.03 (2H, t, J = 8Hz)、 3.10-3. 19 (2H, m)、 3.42-3.53 ( 1H, m)、 3.50 (2H, t, J = 8Hz)、 6.82 (1H， s) > 6.91-7.00 (2H, m)、 7.09 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 13-7. 19 (3H, m)、 9.85 (1H, s) ·
FAB - Mass; 353 (MH+) .
実施例 131 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6 -ヒ _ドロキシイ ミ ノ メチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000298_0001
粗製の卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4 -ィル] -6 -ホル ミルイン ドリ ン （35g)、 塩化ヒ ドロキシルァンモニゥム （10.4g)およ び無水酢酸ナトリ ウム （12.3g)のェ夕ノ一ル（400ml)懸濁液を室温で 1日撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル（500ml)、 8N-水酸化 ナトリ ウム水溶液（30ml)、 水（100ml)で希釈し、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 留去した。 残渣を トルエン （100ml) Zイソプロピルエーテル（100ml) の混合溶媒に熱時溶解し、 室温で放冷した。 析出した結晶を濾取後、 50°Cで乾燥し、 淡黄色粉末結晶の標題化合物 （31g)を得た。 （収率 ； 85¾)
融点； 152- 154
'H-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 ( pm)
1.78- 1.85 (4H, m) , 2.08-2.20 (2Η, m) > 2.56-2.64 (2H, m) , 2, 78- 2.84 (2H, m)、 2.92 (2H, t, 8Hz)、 3. 10-3. 19 (2H, m)、 3.40-3.50 (1H, m) > 3.46 (2H, t, J = 8Hz)、 6.69 ( 1H, s)、 6.70 ( 1H, d, J = 8Hz)、 6.92 - 7.00 (2H, m)、 7.03 (1H, d, J = 8Hz) ' 7. 15-7.20 (2H, m)、 8.06 (1H, s) ·
FAB- Mass: 368 (MH+) .
実施例 132 卜 Π- (4 -フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6 -ァ ミ ノメチルィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000299_0001
水素化アルミニウムリチウム （8. Og)のテ トラヒ ドロフラン（500ml) 懸濁液に、 氷冷撹拌下、 1-[1- (4-フルオロフエネチル） ピぺリジン - 4 -ィル] -6-ヒ ドロキシィミノメチルイン ドリ ン （31g)を少量ずつ添加 した後、 3時間加熱還流した。 氷水冷却下、 反応液に水 （8ml)、 次い で 5N-水酸化ナト リ ウム水溶液（24ml)、 更に水（8ml)を注意深く滴下 し、 激しく撹拌した。 析出した沈殿を濾去後、 濾液を減圧濃縮し、 粗製の標題化合物（約 30g) を得た。 この粗製物の一部を NH-シリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル） で精製後、 酢酸ェチル イソプロピルエーテル混合溶媒から再結晶し、 淡黄色粉末結晶の 標題化合物を得た。
融点； 83- 85
'H-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.52-2.02 (6H, m)、 2. 10-2.20 (2H, m)、 2.56-2.63 (2H, m)、 2.78- 2.83 (2H, m)、 2.91 (2H, t, J = 8Hz)、 3.10-3. 18 (2H, m)、 3.37-3.50 ( 1H, m) , 3.41 (2H, t, J = 8Hz) , 3.69 (2H, s) , 6.39 (1H, s) > 6.51 (1H, d, J = 8 Hz)、 6.93-7.01 (3H, m)、 7. 12-7.20 (2H, m) .
FAB - Mass; 354 (MH+) .
実施例 133 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル卜 6 -ァ セ トアミ ドメチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000300_0001
前実施例で得た、 1- [1- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4 -ィ ル] -6 -ァミノメチルイン ドリ ン （30g)と ト リェチルァミン（9.4g)のァ セ トニト リル（500ml)溶液に、 氷冷下、 塩化ァセチル（6.6ml)を滴下 し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に 5N-水酸化ナト リ ウム水溶液 (40ml)および水（500ml)を加え、 析出した結晶を濾取した。 結晶を水. 次いで酢酸ェチルで洗浄後、 50でで一夜乾燥し、 粗製の標題化合物 (22.8g) を得た。 この粗製物を酢酸ェチル、 次いでエタノールから 再結晶し、 白色針状結晶の標題化合物 （17.9g)を得た。 （収率 ； 54 %)
融点； 160- 162T:
'H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.78-1.86 (4H, m)、 2.01 (3H, s)、 2. 12-2.28 (2H, m)、 2.58-2.72 (2H, m) > 2.76-2.89 (2H, m) > 2.93 (2H, t, J = 8Hz) , 3.08-3.26 (2H, m)、 3.35 -3.46 (1H, m) , 3.42 (2H， t, J = 8Hz)、 4.33 (2H， d, J = 6Hz)、 5.69 (1H, br 一 s) , 6.34 (1H, s) « 6.51 (1H, d, J = 8Hz)、 6.95-7.02 (3H, m)、 7. 14-7.2 0 (2H, m) .
FAB- Mass; 396 (MH+) .
実施例 134 卜门-（2-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル 1 -6 -ァ セ トアミ ドメチルイ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000301_0001
実施例 2と同様にし、 1- (ピペリジン- 4-ィル） -6 -ァセ トアミ ドメチ ルインドリ ン（250mg)および臭化 2 -フルオロフエネチル（220mg)から、 白色粉末結晶の標題化合物 （190mg)を得た。 （収率 ； 52%)
融点； 160-161^
'H -丽 (400MHz, CDCla)； δ (ppm)
1.51-1.68 (2H, m)、 1.81-1.92 (2H, m)、 2.00 (3H, s)、 2.20-2.40 (2H, m)、 2.70-2.89 (4H, m) > 2.91 (2H, t, J = 8Hz)、 3.01-3.10 (2H, m)、 3.40 -3.48 (3H, m) , 4.32 (2H, d, J = 6Hz)、 6.39 (1H, s)、 6.51 (1H, d, J = 8Hz)、 6.98-7.10 (3H, m)、 7. 18-7.30 (2H, m) ·
FAB- Mass; 396 (MH+) - 実施例 135 1- [1- (3-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6 -ァ セ トアミ ドメチルイン ドリ ンの合成
Figure imgf000301_0002
実施例 2と同様にし、 1- (ピペリ ジン- 4-ィル） -6-ァセ トアミ ドメチ ルイ ンドリ ン （250mg)および臭化 3 -フルオロフエネチル（220mg)から、 白色針状結晶の標題化合物（210mg)を得た。 （収率 ； 58 )
融点； 161- 162で
'H-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
1.51-1.68 (2H, m) , 1.80-1.89 (2H, m)、 2.00 (3H, s)、 2. 11-2.37 (4H, m)、 2.65-2.75 (2H, m) , 2.91 (2H, t, J = 8Hz)、 3.12-3.29 (2H, m)、 3.40 -3.48 (3H, m)、 4.32 (2H, d， J = 6Hz)、 6.38 (1H, s)、 6.51 (1H, d, J = 8Hz)、 6.98-6.98 (2H, m)、 7.00-7.05 (2H, m)、 7.21-7.30 (1H, m) .
FAB- Mass; 396圆 +) .
実施例 136 卜门 -（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル 1 -6 -ヒ ドロキシメチルイ ン ドリ ンの金成
Figure imgf000302_0001
卜 Π - -フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]- 6 -プロモイ ン ドリ ン （80g)のテ トラヒ ドロフラン溶液（21)に、 -78 で 2.5M- (n -ブ チルリチウム） Zへキサン溶液（100ml)を 15分間で滴下した。 10分後、 ジメチルホルムアミ ド （23.2ml)を加え、 室温に昇温後、 飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液（400ml)および酢酸ェチル（11)を加え、 有機層を分 配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、 減圧濃縮し、 残渣にエタノール（240ml)および水素化ホウ素ナ ト リウム （7.6g)を添加し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に氷水 (480ml)を加え、 析出した結晶を濾取し、 水洗後、 50 で一昼夜風乾 し、 黄色粉末結晶の標題化合物 （約 71g)を得た。 この粗製物の一部を シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル /メタノール系） で精製後、 常法により塩酸塩とし、 淡紫色粉末結晶の標題化合物の 塩酸塩を得た。
融点（塩酸塩） ； 190 : (分解）
-匪 R UOOMHz, DMSO- d6)： <5 ( pm)
1.81-1.90 (2H, m) , 1.99-2. 11 (2Η, m)、 2.81-2.90 (2H, m)、 3.02- 3.13 (4H, m)、 3.20-3.29 (2H, m)、 3.31 (2H, t, J = 8Hz)、 3.68-3.63 (2H, m)、 3.70-3.80 (1H, m)、 4.38 (2H, s)、 6.30-6.37 (2H, m)、 6.96 (1H, d, J = 8Hz)、 7.12-7.20 (2H, m)、 7.30-7.36 (2H, m)、 10.60 (1H, br-s) · FAB-Mass; 355 (MH+) .
実施例 137 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6- U -ヒ ドロキシェチル）イ ン ドリ ンの^成
Figure imgf000303_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6-ァセチルイ ン ドリ ン（0. 17g)のエタノール溶液（5 ml)に水素化ホウ素 （0.03g)を 添加し、 室温で一夜撹拌した。 反応液に酢酸ェチルと水を加え有機 層を分配し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し. 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチ ル系） で精製して、 無色油状の標題化合物 （150mg)を得た。
(収率 ； 89¾)
この油状物のアセ トン溶液に、 シユウ酸（37mg)を加え、 灰色粉末 結晶の標題化合物のシユウ酸塩（140mg)を得た。
融点（シユウ酸塩）； 113-116で
JH-N R (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.28 (3H, d, J = 6Hz) , 1.84-2.05 (4Η, m) . 2.84 (2Η, t, J = 8Hz)、 3.0 0-3.35 (8H, m)、 3.55-3.68 (2H, m) , 3.70-3.80 (1H， m) ,4.61 (1H, Q, J = 6Hz)、 6.52-6.54 (2H, m)、 6.94 (1H, d, J = 8Hz)、 7.16-7.21 (2H, m)、 7.32-7.36 (2H, m) .
FAB- Mass; 369 (MH+) .
実施例 138 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン -4-ィル 1 -6 - (1 -ヒ ドロキシプロピル）インドリ ンの合成
Figure imgf000304_0001
1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル】- 6-ホルミルイ ンドリ ン （1. Og)のテトラヒ ドロフラン （30ml)溶液に、 -78 で 3M -ェ チルマグネシウム エーテル溶液（1.4ml)を滴下し、 室温まで昇温し た。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液および酢酸ェチルを加え、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ ト グラフィ一 （へキサンノ酢酸ェチル系） で精製し、 無色油状の標題 化合物（710mg)を得た。 （収率 ； 66%)
この油状物 （200mg)のアセ トン溶液に、 シユウ酸 （47mg)を加え、 淡 かつ色粉末結晶の標題化合物のシユウ酸塩（150mg)を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 106- 108で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
0.80 (3H, t, J = 7Hz)、 1.50-1.61 (2H, m)、 1.80-1.95 (4H, m)、 2.85 (2H, t, J = 8Hz)、 2.95-3.25 (6H, m) .3.31 (2H, t, J=8Hz) , 3.51-3.62 (2H, m)、 3.66-3.78 (1H, m)、 4.32 (1H, t, J = 6Hz)、 6.49-6.51 (2H, m)、 6.94 (1H, d, J = 8Hz)、 7.16-7.21 (2H， m)、 7.31-7.35 (2H, m) .
FAB- Mass; 383 (MH+) .
実施例 139 1- il- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4 -ィル 1 -6- 」1 -ヒ ドロキシ -卜メチルェチル）イン ドリ ンの合成
Figure imgf000305_0001
実施例 130と同様にし、 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン -4-ィル] -6 -プロモイ ン ドリ ン （0.75g)、 2.5M-(n-ブチルリチウム） Z へキサン溶液（1. lml)およびアセ トン（0. 16g)から、 淡黄色粉末結晶 の標題化合物のシユウ酸塩（250mg)を得た。 （収率 ； 35 )
融点（シユウ酸塩） ； 179- 182で
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.38 (6H, s)、 1.81-1.90 (4H, m)、 2.83 (2H, t, J = 8Hz) > 2.91-3.04 (4H, m)、 3. 11-3.20 (2H, m)、 3.30 (2H, t, J = 8Hz)、 3.50-3.59 (2H, m) ' 3.66 一 3.74 (1H, m)、 6.63-6.65 (2H, m) > 6.92 (1H, d, J = 8Hz)、 7.15-7.20 (2H, m)、 7.31-7.35 (2H, m) .
FAB- Mass; 383 (MH+) .
実施例 140 1- il- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 - 6- 」卜ヒ ドロキシシクロプチル）ィ_ ^ ドリ ンの合成
Figure imgf000306_0001
実施例 130と同様にし、 卜 [1- (4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン -4-ィル]- 6 -プロモイ ン ド リ ン （0.5g)、 2.5M- (n-ブチルリチウム） Z へキサン溶液（0.8ml)およびシクロブ夕ノ ン （0. 14ml)から、 白色粉末 結晶の標題化合物の塩酸塩（150mg)を得た。 （収率 ； 29«
融点（塩酸塩） ； 172- 175
Ή-NMR (400MHz, DMS0 - c ) ； δ (ppm) 1.53- 1.64 ( 1H, m) , 1.82- 1.94 (3H, m) , 1.96-2.09 (2H, m) , 2. 16- 2.26 (2H, m)、 2.31-2.40 (2H, m)、 2.87 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00-3.44 (9H, m)、 3.60-3.70 (2H, m)、 6.64 (1H, s)、 6.72 (1H, d, J = 8Hz)、 6.99 (1H, d, J = 8Hz)、 7.16-7.22 (2H, m)、 7.32-7.36 (2H, m) .
FAB- Mass; 395 (MH+) .
実施例 141 卜「卜（4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 -6- 」トヒ ドロキシシクロペンチル）インドリ ンの合成
Figure imgf000307_0001
実施例 130と同様にし、 卜 [1- (4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン - 4 -ィル] -6 -プロモイン ド リ ン （0.5g)、 2.5M- (n-ブチルリチウム） へキサン溶液（0.8πΠ)およびシクロペン夕ノ ン （0.17ml)から、 白色粉 末結晶の標題化合物の塩酸塩（240mg)を得た。 （収率 ； 45«
融点 （塩酸塩） ； 191- 194T:
'Η- NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.64-2.00 ( 12H, m)、 2.81 (2H, t, J = 8Hz)、 2.96-3.04 (2H, in)、 3.06— 3.16 (2H, m)、 3.20-3.31 (2H, m)、 3.34-3.78 (5H, m)、 6.59 (1H, s)、
6.64 (1H, d, J = 8Hz) , 6.90 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 11-7. 19 (2H, m) , 7.30-
7.38 (2H, m) .
FAB - Mass; 409 (MH+) . 実施例 142 卜 Π- (4-フルォロフエネチル） ピぺリジン- 4-ィル卜 6-ク ロロメチルイン ドリ ンの合成
Figure imgf000308_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル〉ピペリジン- 4-ィリレ] -6-ヒ ドロキシ メチルインドリ ン （約 70g)に濃塩酸（280ml)を加え、 8(TCで 1日撹拌し た。 反応液を氷冷下、 濃水酸化ナトリウム水溶液で pH7に中和後、 酢 酸ェチル（200ml)を加え、 析出した結晶を濾取した。 結晶を酢酸ェチ ル（500ml)および 5N-水酸化ナト リ ゥム水溶液（500ml)に溶解し、 有機 層を分配した。 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮して、 淡黄色粉末結晶の標題化合物 （70g)を得た。 （収 率 ； 9«)
'Η -匪 R (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.76-1.90 (4H, m) , 2. 10-2.26 (2H, m) , 2.58-2.70 (2H, m) > 2.78- 2.90 (2H, m)、 2.94 (2H, t, J = 8Hz)、 3. 10-3.24 (2H, m)、 3.36-3.51 (1H, m)、 3.43 (2H, t, J = 8Hz)、 4.53 (2H, s)、 6.40 (1H, s)、 6.60 (1H, d, J = 8 Hz)、 6.95-7.02 (3H, )、 7. 14-7. 19 (2H, m) .
実施例 143 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- イル卜 6 -フ ルォロメチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000309_0001
卜 Π- (4-フルォロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル]- 6 -ヒ ドロキシ メチルイン ドリ ン（300mg)の塩化メチレン溶液（10ml)に、 - 78" でジ ェチルアミノスルファ ト リ フルオリ ド （DAST, 160mg)を滴下し、 1時 間撹拌した。 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液および酢酸ェチルを加 えて有機層を分配し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣を -シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル系） で精製し、 常法により塩酸塩とし、 白色粉末結晶の標題化合物の塩 酸塩 UOOmg)を得た。 （収率 ； 30%)
融点（塩酸塩） ； 190で （分解）
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.84-1.93 (2H, m)、 2.01-2. 14 (2H, m)、 2.87-2.95 (2H, m)、 3.00- 3.16 (4H, m)、 3.21-3.30 (4H, m)、 3.37 (2H, t, J = 8Hz)、 3.59-3.68 (2H, m)、 3.73-3.83 ( 1H, m)、 5.28 (2H, d, J = 22Hz)、 6.60-6.63 (2H, m)、 7.05 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 16-7.21 (2H, m)、 7.33-7.36 (2H, m)、 10.70 (1H, br-s) .
FAB- Mass; 357 (MH+) .
実施例 144 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル卜 6 - (1 -フルォロェチル）イ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000310_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピぺリジン- 4 -ィル] - 6- (卜ヒ ドロキ シェチル）イ ン ドリ ン （400mg)の塩化メチレン溶液（20ml)に、 -78 で ジェチルアミ ノスルファ ト リ フルオリ ド （DAST, 220mg)を滴下し、 1 時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液およびクロ口ホルム を加え有機層を分配し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル系） で精製後、 常法により塩酸塩とし、 白色吸湿性アモルファス状の標 題化合物の塩酸塩（lOOmg)を得た。 （収率 ； 23«
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.55 (3H, dd, J = 24, 6Hz)、 1.82- 1.92 (2H, m)、 1.96-2.10 (2H, m)、
2.81-2.93 (2H, m)、 3.01-3. 18 (4H, m)、 3.22-3.49 (4H, m)、 3.59-
3.69 (2H, m)、 3.71-3.85 (1H, m) > 5.57 (1H, dd, 1 = 48， 6Hz)、 6.54-
6.61 (2H, m) ' 6.98-7.04 (1H, m)、 7. 18— 7.21 (2H, m)、 7.32-7.40 (2H, m).
FAB- Mass; 371 (MH+) .
実施例 145 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル卜 6-シ ァノメチルイ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000311_0001
卜 U- U-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]- 6-クロロメチ ルインドリ ン （約 70g)に、 ジメチルスルホキシ ド （500ml)およびシァ ン化ナト リ ウム （9.8g)を加え、 50"Cで 2時間撹拌した。 反応液に氷水
(500ml)を加え激しく撹拌後、 析出した結晶を濾取した。 結晶を水洗 後 80でで風乾し、 淡黄色粉末結晶の標題化合物（67g)を得た。 （収率
； 93¾)
この一部をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル へキサン系） で精製後、 常法により塩酸塩とし、 白色粉末結晶の標 題化合物の塩酸塩を得た。
融点 （塩酸塩） ； 211- 214°C
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ ( pm)
1.83-1.91 (2H, m)、 1.99-2. 12 (2H, m)、 2.90 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00 - 3.19 (4H, m)、 3.21-3.32 (2H, m)、 3.35 (2H, t, J = 8Hz) > 3.60-3.80 (3H, m)、 3.90 (2H, s)、 6.49 (1H, s) , 6.51 (1H, d， J = 8Hz)、 7.01 (1H, d, J = 8 Hz)、 7.13-7.21 (2H, m)、 7.30-7.40 (2H, m) ·
FAB - Mass; 364 (MH+) - 実施例 146 卜 Π - -フルオロフエネチル） ピベリ ジン- 4-ィル 1 -6-力 ルポキシメチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000312_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-シァノメチ ルインドリ ン （約 67g)を水（134ml)および濃硫酸（13½1)に溶解し、 7 時間加熱還流した。 氷冷下、 濃水酸化ナト リ ウム水溶液で pHIOに調 整後、 酢酸ェチル（300ml)を加え激しく撹拌した。 その後、 濃塩酸で PH6前後に調整し、 析出した結晶を濾取した。 結晶を水洗後、 50でで 一昼夜風乾し、 白色粉末結晶の標題化合物 （58g)を得た。 （収率 ； 76¾)
融点； 130-132で
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.53-1.73 (4H, m)、 2.70-2.90 (4H, m)、 3.00-3.53 ( 12H, m)、 6.31 (1H, s) .6.39 (1H, d, J = 8Hz) , 6.90 (1H, d, J = 8Hz)、 7.04-7. 15 (2H, m)、 7.22-7.30 (2H, m) .
FAB- Mass; 383 (MH+) .
実施例 147 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィリレ] -6 -力 ルバモイルメチルイ ン ドリ ンの 成
Figure imgf000313_0001
粗製の卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4 -ィル] -6-シァ ノメチルイ ン ドリ ン （230mg)を濃硫酸（5ml)に溶解し、 一夜撹拌した。 反応液を氷水で希釈し、 氷冷下、 濃水酸化ナトリウム水溶液で pHIO に調整後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル エタノール系） で精製後、 常法により塩酸塩とし、 白色吸湿性アモルファス状の標題化合物の 塩酸塩（200mg)を得た。 （収率 ； 76%)
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.83- 1.92 (2H, m)、 2.02-2.17 (2H, m) > 2.86 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00- 3.16 (4H, m)、 3.21-3.29 (2H, m)、 3.34 (2H, t, J = 8Hz)、 3.60-4. 10 (5H, m)、 6.43-6.51 (2H, m)、 6.81 (1H, br-s)、 6.95 (1H， d, J = 8Hz)、 7.16- 7.21 (2H, m)、 7.32-7.39 (3H, m) .
FAB - Mass; 382 (MH+) .
実施例 148 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピベリジン- 4-ィリレ] -6- (メチルカルバモイルメチル）イ ン ド リ ンの合成
31
Figure imgf000314_0001
卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-カルボキシ メチルインドリ ン（250mg)、 ト リェチルァミ ン （81mg)、 ジメチルホル ムアミ ド （6ml)およびテトラヒ ドロフラン （8ml)の混合溶液に、 -78T: にてクロ口炭酸ェチル（87mg)を加え、 -30 に昇温後、 2N-メチルァ ミ ン Zテトラヒ ドロフラン溶液（0.4ml)を加え、 室温に昇温し更に 30分撹拌した。 反応液に、 氷水および酢酸ェチルを加え、 有機層を 分配した。 有機層を、 水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食 塩水の順に洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zェ夕ノ ール系） で精製後、 常法によ り塩酸塩とし、 白色吸湿性ァモルファ ス状の標題化合物の塩酸塩（120mg)を得た。 （収率 ； 45«
•H-NMR (400MHz, DMS0-d6)； δ ( pm)
1.83- 1.92 (2H, m)、 2.00-2.13 (2H, m)、 2.55 (3H, d, J = 4Hz)、 2.86 (2H, t, J = 8Hz)、 2.99-3.16 (4H, m)、 3.22-3.30 (4H， m)、 3.33 (2H, t, J = 8Hz)、 3.60-3.76 (3H, m)、 6.45-6.50 (2H, m)、 6.94 (1H, d, J = 8Hz)、 7.16 - 7.22 (2H, m) , 7.32-7.40 (2H, m)、 7.84 (1H, d, J = 4Hz)、 10.53 (1H, br- s) .
FAB - Mass; 396 (MH+) - 実施例 149 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピベリ ジン- 4-ィリレ 1 -6- (ェチルカルバモゴルメチル）イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000315_0001
1- [1- (4-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル]- 6-カルボキシ メチルイン ドリ ン （2. Og)のジメチルホルムアミ ド UOml)溶液に、 氷 冷下、 1， Γ -カルボニルジイミダゾール（1. Og)を加え、 2時間撹拌後、 塩酸ェチルァミ ン（0.51g)を加え室温に昇温し、 更に 5時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液および酢酸ェチルを加え、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を熱時トルエン （10ml)に溶解 し、 室温に放冷後析出した結晶を濾取し、 白色粉末結晶の標題化合 物 （1.3g)を得た。 （収率 ； 56%)
これを常法により塩酸塩とし、 アセ トンから再結晶して、 白色粉 末結晶の標題化合物の塩酸塩を得た。
融点 （塩酸塩） ； 161- 164で
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)； <5 ( pm)
0.99 (3H, t， J = 7Hz) , 1.83- 1.93 (2Η, m)、 1.96-2. 11 (2Η, m) , 2.85 (2H, t, J = 8Hz)、 2.98-3. 17 (6H, m)、 3.23-3.39 (6H, m)、 3.61-3.75 (3H, m)、
6.41-6.48 (2H, m)、 6.93 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 15-7.23 (2H, m)、 7.30
7.37 (2H, m)、 7.92 (1H, br-s) · FAB - Mass; 410 (MH+) .
実施例 150 1- il- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6- 」η-プ口ピル力ルバモイルメチル）インドリ ンの合成
Figure imgf000316_0001
実施例 149と同様にして、 1- [1- (4-フルオロフエネチル） ピペリジ ン- 4-ィル] -6-力ルポキシメチルイン ドリ ン （220mg)、 1, Γ -力ルポ二 ルジィミダゾ一ル（llOmg)および n-プロピルァミ ン （41mg)から、 白色 針状結晶の標題化合物 （90mg)を得た。 （収率 ； 37%)
融点； 143-145で
]H-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
0.83 (3H, t, J = 7Hz)、 1.42 (2H, sextet, J = 7Hz)、 1.75- 1.79 (4H, m)、 2. 10-2.30 (2H, HI) , 2.53-2.71 (2H, m)、 2.78-2.90 (2H, m)、 2.95 (2H, t, J = 8Hz)、 3.09-3.21 (4H, m)、 3.37-3.49 ( 1H, )、 3.42 (2H, t, J = 8Hz)、 3.50 (2H, s) .5.51 (1H, br-s) , 6.29 (1H, s) , 6.48 (1H, d, J = 8Hz)、 6.92-7.01 (3H, m)、 7. 12-7.20 (2H, m) ·
FAB - Mass; 42 謹 +) .
実施例 151 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6 - (ィソプロピル力ルバモイルメチル）イ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000317_0001
1 - [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン -4-ィル] -6-カルポキシ メチルイン ドリ ン（30g)のジメチルホルムアミ ド （240ml)溶液に、 氷 冷下、 1, Γ-カルボニルジイミダゾール（15g)を加え、 2時間撹拌後、 ィソプロ.ピルアミ ン （5.6g)を加え室温に昇温し更に 2時間撹拌した。 反応液に、 氷水（240ml)および酢酸ェチル（300ml)を加え、 有機層を 分配した。 有機層を、 水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食 塩水の順に洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した < 残渣を熱時酢酸ェチル（80ml)に溶解し、 室温に放冷後析出した糸±
' i 曰 口 日曰 を濾取し、 白色粉末結晶の標題化合物（17.2g)を得た。 （収率 ； 52 %)
これを常法により塩酸塩とし、 エタノールから再結晶して、 白色 粉末結晶の標題化合物の塩酸塩を得た。
融点（塩酸塩） ； 153- 155
Ή-NMR (400MHz, DMS0 - d6)； <5 ( pm)
1.03 (6H, d, J = 7Hz)、 1, 84- 1.92 (2H, m) , 1.96-2. 10 (2H, m)、 2.85 (2H, t, J = 8Hz)、 3.01-3. 16 (4H, m)、 3.20-3.38 (6H, m)、 3.61-3.83 (4H, m)、
6.42-6.46 (2H, m)、 6.93 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 16-7.23 (2H, m) , 7.31-
7.38 (2H, m)、 7.83 (1H, d, J = 8Hz) ·
FAB-Mass; 424 (MH+) . 実施例 152 卜 -(4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] - 6- ソプチルカルバモイルメチル）ィンドリ ンの合成
Figure imgf000318_0001
実施例 151と同様にして、 (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジ ン- 4-ィル] -6-カルボキシメチルイ ンドリ ン（300mg)、 1, 1'-カルボ二 ルジィミダゾール（150mg)およびィソブチルアミ ン （69mg)から、 白色 針末結晶の標題化合物の塩酸塩（270mg)を得た。 （収率 ； 72%) 融点 （塩酸塩） ； 122-124で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
0.81 (6H, d, J = 7Hz) , 1.66 (1Η, septet, J = 7Hz) , 1.84- 1.92 (2H, m)、
2.00-2. 15 (4H, m)、 2.8卜 2.90 (4H, m)、 3.02-3.15 (2H, m)、 3.23-
3.38 (4H, m)、 3.44-3.73 (5H, m)、 6.48-6.53 (2H, m)、 6.95 (1H, d， J = 8 Hz)、 7. 17-7.22 (2H, m)、 7.29-7.40 (2H, m)、 7.94 (1H, br-s) .
FAB- Mass; 438 (MH+) .
実施例 153 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 - 6 - (t -プチルカルバモイルメチル）ィ ン ドリ ンの:^成
Figure imgf000319_0001
実施例 151と同様にして、 1- [1- (4-フルオロフエネチル）ピベリジ ン- 4-ィル] -6-力ルポキシメチルイ ン ドリ ン （250mg)、 1， Γ -力ルポ二 ルジィミダゾール（130mg)および卜ブチルァミ ン （58mg)から、 淡かつ 色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（140mg)を得た。 （収率 ； 45%) 融点（塩酸塩） ； 189- 192で
JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.24 (9H, s)、 1.84- 1.92 (2H, m)、 2.03-2.16 (2H, m)、 2.87 (2H, t, J = 8 Hz)、 3.03-3.15 (4H, m) > 3.22-3.30 (4H, m)、 3.34 (2H, t, J = 8Hz) > 3.58-3.77 (3H, m)、 6.47-6.50 (2H, m)、 6.95 (1H, d, J = 8Hz) , 7.16- 7.21 (2H, m)、 7.32-7.36 (2H, m)、 7.58 (1H, br-s) > 10.69 (1H, br-s) · FAB - Mass; 438 (MH+) .
実施例 154 1- il- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン -4-ィル 1 -6- (シクロプロピル力ルバモイルメチル）ィ—ン ドリ ンの合成
Figure imgf000319_0002
実施例 151と同様にして、 1- [1- (4-フルオロフエネチル） ピベリジ ン- 4-ィル] -6-カルボキシメチルイ ンドリ ン （250mg)、 1, 1'-カルボ二 ルジイミダゾ一ル（130mg)およびシクロプロピルアミ ン （45mg)から、 白色粉末結晶の標題化合物 UlOmg)を得た。 （収率 ； 40%)
融点； 182-1841：
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
0.36-0.41 (2H, m) > 0.69-0.74 (2H, m)、 1.75- 1.90 (4H, m)、 2.10- 2.30 (2H, m)、 2.60-2.71 (3H, m)、 2.75-2.90 (2H, m)、 2.94 (2H, t, J = 8 Hz)、 3.10-3.25 (2H, m)、 3.35-3.48 (5H, m)、 5.60 (1H, br-s)、 6.26 (1H, s)、 6.42 (1H, d, 8Hz) , 6.96-7.01 (3H, m) > 7. 15-7.20 (2H, m) . FAB- Mass; 422画 +) .
実施例 155 1- Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル 1 - 6 - 」テ卜ラメチレン力ルバモイルメチル）ィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000320_0001
実施例 151と同様にして、 1- [1- (4-フルオロフエネチル） ピベリ ジ ン- 4-ィル] -6 -力ルポキシメチルイ ン ド リ ン （360mg)、 1, -カルボ二 ルジイミダゾ一ル（ 160mg)およびピロリ ジン （70mg)から、 白色粉末結 晶の標題化合物の塩酸塩（280mg)を得た。 （収率 ； 60%)
融点 （塩酸塩） ； 159- 161 Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.90-2.04 (8H, m)、 2.86 (2H, t, J = 8Hz) , 3.00-3.19 (4H, m) ' 3.2ト 3.39 (6H, m)、 3.42 (2H, t, J = 8Hz)、 3.61-3.76 (3H, m) , 6.41 (1H, s)、
6.43 (1H, d, J = 8Hz) , 6.94 (1H, d, J = 8Hz)、 7.17-7.22 (2H, m)、 7.30-
7.37 (2H, m).
FAB-Mass; 436 (MH+) .
実施例 156 1- Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-7° 口ピオニルアミ ノメチルイン ドリ ンの合成
Figure imgf000321_0001
実施例 133と同様にして、 1- [1- (4-フルオロフエネチル） ピベリ ジ ン- 4 -ィル] -6-ァミ ノメチルイ ン ドリ ン （200mg)、 ト リェチルァミン (69mg)および塩化プロピオニル（63mg)から、 淡かつ色粉末結晶の標 題化合物の塩酸塩（88mg)を得た。 （収率 ； 35%)
融点（塩酸塩） ； 157で （分解）
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
0.99 (3H, t, J = 7Hz)、 1.82-2. 10 (4H, m)、 2. 10 (2H, q, J = 7Hz)、 2.84 (2H, t, J = 8Hz) , 2.92-3. 14 (4H, ni)、 3.21-3.35 (4H, m)、 3.59-3.73 (3H, m)、 4. 12 (2H, d, J = 6Hz)、 6.41 (1H, s)、 6.44 (1H, d, J = 8Hz)、 6.94 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 15-7.20 (2H, m)、 7.30-7.35 (2H, m)、 8. 12 (1H, t, J = 6Hz) . FAB- Mass; 410画 +).
実施例 157 1- fl- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 - 6- 」n -プチリル) _ァミノメチルイン ドリ ンの合成
Figure imgf000322_0001
実施例 133と同様にして、 1- [1- (4-フルオロフエネチル）ピベリジ ン- 4 -ィリレ] -6 -ァミノメチルイ ン ドリ ン （200mg)、 ト リェチルアミン (69 mmg)および塩化 n-プチリル （72mg)から、 淡黄色針結晶の標題化 合物（llOmg)を得た。 （収率 ； 46 )
融点； 153-155で
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； <5 (ppm)
0.96 (3H, t, J = 7Hz)、 1.68 (2H, sextet, J = 7Hz) , 1.75- 1.83 (4H, m)、 2.10-2.22 (2H, m)、 2.17 (2H, Q, J = 7HZ) ' 2.55-2.70 (2H, m)、 2.74- 2.90 (2H, m) , 2.93 (2H, t, J = 8Hz) > 3.05-3.20 (2H, m) > 3.35-3.45 ( 1H, m)、 3.42 (2H, t, J = 8Hz)、 4.34 (2H, d, J = 6Hz)、 6.33 (1H, s)、 6.50 (1H, d, J = 8Hz)、 6.95-7.00 (3H, m)、 7. 10-7. 19 (2H, m) .
FAB - Mass; 424 (MH+) .
実施例 158 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル卜 6 -ィ ソプチリルアミ ノ メチルイ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000323_0001
実施例 133と同様にして、 1- [1- (4-フルオロフエネチル）ピベリ ジ ンー 4—ィル]—6ーァミノメチルイン ドリ ン（300mg)、 ト リェチルアミ ン (80mg)および塩化ィソプチリル（90mg)から、 白色針状結晶の標題化 合物 （200mg)を得た。 （収率 ； 58%)
融点； 163- 165で
'H-NMR (400MHz, CDCla)； δ (ppm)
1.17 (6H, d, J = 7Hz)、 1.51-1.66 (2H, m)、 1.75-1.87 (2H, m)、 2.10 - 2.25 (2H, m)、 2.36 (1H， septet, J = 7Hz)、 2.56-2.72 (2H, m)、 2.75 - 2.95 (2H, m) , 2.93 (2H， t, J = 8Hz)、 3.08-3.25 (2H, m)、 3.35-3.45 ( 1H, m)、 3.42 (2H, t, J = 8Hz)、 4.34 (2H, d, J = 6Hz)、 6.33 (1H, s)、 6.50 (1H, d, J-8Hz)、 6.96-7.01 (3H, m)、 7. 15-7. 19 (2H, m) .
FAB- Mass; 424 (MH+) .
実施例 159 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6 -シ クロプロパンカルボキサミ ドメチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000324_0001
実施例 133と同様にして、 1- [1- (4-フルオロフエネチル） ピベリジ ン- 4-ィル] -6-アミノメチルイ ン ドリ ン （250mg)および塩化シクロブ 口パンカルポニル（81mg)から、 白色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩 (lOOmg)を得た。 （収率 ； 3 ）
融点； 143- 146で
'Η -匪 R(400MHz, DMSO-de) ； δ ( pm)
0.60-0.69 (4H, m)、 1.55- 1.63 ( 1H, m)、 1.83- 1.90 (2H, m)、 1.99- 2.09 (2H, m) , 2.86 (2H, t, J = 8Hz)、 3.02-3.16 (4H, m)、 3.22-3.30 (2H, m) , 3.31 (2H, t, J = 8Hz)、 3.60-3.79 (3H, m) , 4. 16 (2H, d, J = 6Hz)、 6.47 (1H, s)、 6.48 (1H, d, J = 8Hz)、 6.98 (1H, d， J = 8Hz)、 7. 16-7.21 (2H, m)、 7.32-7.38 (2H, m)、 8.43 (1H, d, J = 6Hz) .
FAB- Mass; 422 (MH+) - 実施例 160 1- il- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4 -ィル] -6-メ チルスルホニルアミ ノ メチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000325_0001
卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4 -ィル] - 6 -アミ ノメチ ルイ ン ドリ ン （200mg)のピリジン （20ml)溶液に、 氷冷下、 塩化メタン スルホニル（78nig)を滴下し、 30分撹拌した。 減圧濃縮し、 残渣を酢 酸ェチルと水に分配後、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ一 （酢酸ェチル エタノ一ル系） で精製した。 その後、 常法により塩酸塩とし、 白色吸湿性アモルファス状の標題化合物の 塩酸塩（160mg)を得た。 （収率 ； 60 )
'H - NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.81-1.91 (2H, m)、 2.00-2.12 (2H, m)、 2.78 (3H, s) , 2.82-2.90 (2H, m)、 2.97-3. 15 (4H, m) , 3. 19-3.30 (2H, m) , 3.33 (2H, t, J = 8Hz) , 3.58 —3.75 (3H, m)、 4.02 (2H, s)、 6.53 (1H, s)、 6.55 (1H， d, J = 8Hz)、 6.98 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 14-7. 19 (2H, m)、 7.30-7.34 (2H, m)、 7.42 (1H, br- s)、 10.70 (1H, br-s) .
FAB - Mass; 432 (MH+) - 実施例 161 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル 1 -6-ゥ レイ ドメチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000326_0001
卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4 -ィル] -6-ァミ ノメチ ルインドリ ン （300mg)および二 卜口尿素 （90mg)のメタノ一ル（10ml)溶 液を、 3時間加熱還流した。 減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルから結晶 化した。 結晶をエタノールに溶解後塩酸塩とし、 灰色吸湿性ァモル ファス状の標題化合物の塩酸塩（260mg)を得た。 （収率 ； 7 ) Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.83-2.02 (4H, m)、 2.84 (2H， t, J = 8Hz)、 2.98-3.16 (4H, m)、 3.20- 3.74 (7H, m)、 4.04 (2H, br-s)、 6.42 (1H, s)、 6.45 (1H, d, J = 8Hz)、 6.94 (1H, d， J = 8Hz)、 7.15-7.20 (2H, m)、 7.31-7.34 (2H, m) .
FAB- Mass; 397 (MH+) .
実施例 162 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル卜 6 - N -メチルアミ ノメチルイ ン ドリ ンの 成
Figure imgf000326_0002
1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル ] -6-ァミノメチ ルイン ドリ ン （800mg)およびト リェチルァミ ン（290mg)の塩化メチレ ン （20ml)溶液に、 室温下、 クロ口炭酸ェチル（300mg)を滴下し、 90分 撹拌した。 減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと水に分配後、 有機層を 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 し、 残渣を水素化アルミニウムリチウム （260mg)のテ 卜ラヒ ドロフラ ン （20ml)懸濁液に加え、 1時間加熱還流した。 氷水冷却下、 反応液に 水（0.26ml)、 次いで 5N-水酸化ナ ト リウム水溶液（0.78ml)、 更に水 (0.26ml)を注意深く滴下し、 激しく撹拌した。 析出した沈殿を濾去 後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （酢酸ェチル エタノール系） で精製し、 油状の標題化合物 (700mg)を得た。 （収率 ； 83%)
その一部を常法により塩酸塩とし、 暗赤色吸湿性アモルファス状 の標題化合物の塩酸塩を得た。
Ή-NMR (400匪 z, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.90- 1.98 (2H, m)、 2.06-2.20 (2H, m)、 2.48 (3H, s)、 2.89 (2H, t， J = 8 Hz)、 2.99-3.12 (4H， m)、 3.22-3.31 (2H, m)、 3.35 (2H, t, J = 8Hz)、 3.58-3.68 (3H, m)、 3.95 (2H, br-s)、 6.64 (1H, d, J = 8Hz) , 6.87 (1H, s)、 7.03 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 10-7. 19 (2H, m)、 7.30-7.34 (2H, m)、 9.22 (2H, br-s)、 10.79 (1H, br-s) .
FAB- Mass; 368 (MH+) .
実施例 163 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピベリ ジン -4-ィリレ 1 - 6 - N -メチルァセ トアミ ドメチルイ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000328_0001
実施例 133と同様にし、 1-[1-(4-フルオロフエネチル） ピペリジン - 4-ィル] - 6-N -メチルアミ ノメチルインドリ ン （540mg)、 ト リェチル ァミン（200mg)および塩化ァセチル U50mg)から、 白色吸湿性ァモル ファス状の標題化合物の塩酸塩 （330mg)を得た。 （収率 ； 50%) 'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.81-1.89 (2H, m)、 1.92-2.06 (2H, m)、 2.02 (3H, s)、 2.75 (1.5H, s)、 2.85 (1.5H, s)、 2.80-2.90 (2H, m) , 3.00-3. 14 (4H, m)、 3.21-3.36 (4H, m)、 3.58-3.73 (3H, m)、 4.35 (1H, s)、 4.40 (1H, s) > 6.32 (0.5H, s) ,
6.36 (0.5H, s)、 6.37 (0.5H, d, J = 8Hz)、 6.40 (0.5H, d， J = 8Hz)、 6.95 (0.5H, d, J = 8Hz)、 6.99 (0.5H, d, J = 8Hz)、 7. 14-7.19 (2H, m)、 7.30-
7.34 (2H, m) .
FAB - Mass; 10 (MH+) .
実施例 164 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル 1 - 6 - (N -メチルスルファモイルメチル）イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000328_0002
実施例 1と同様にし、 6- (N-メチルスルファモイルメチル）イ ン ドリ ン （100mg)、 卜（4-フルオロフエネチル） - 4-ピぺリ ドン U50mg)、 酢酸 (120mg)およびト リァセ トキシ水素化ホウ素ナトリ ウム （140mg)から、 白色プリズム晶の標題化合物 UOOmg)を得た。 （収率 ； 53%) 融点； 162-164
^-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.70-1.89 (4H, m)、 2.07-2.20 (2H, m)、 2.55-2.64 (2H, m) , 2.71 (3H, d, J = 6Hz)、 2.75-2.86 (2H, m)、 2.95 (2H, t, J = 8Hz)、 3.08-3.15 (2H, m)、 3.37-3.50 (3H, m)、 4.10-4.30 (1H, m)、 4.18 (2H, s) > 6.43 (1H, s) , 6.54 (1H, d, J = 8Hz)、 6.91-7.03 (3H, m) , 7.11-7.20 (2H, m) .
FAB - Mass; 432 (MH+) .
実施例 165 1- Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン -4-ィル 1 -6- 」卜ァセ トアミ ドエチル）イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000329_0001
実施例 90と同様にし、 1- [1- (4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン - 4-ィル]- 6 -（1-ヒ ドロキシェチル）イ ン ドリ ン （300mg)から、 淡黄色吸 湿性アモルファス状の標題化合物の塩酸塩（80mg)を得た。 （収率 ； 22¾)
Ή-NMR (400MHz, DMS0 - d6)； δ (ppm) 1.29 (3H, d, J = 7Hz)、 1.82 (3H, s) ' 1.83- 1.93 (2H, m)、 2.00-2.15 (2H, m)、 2.84 (2H, t, J = 8Hz)、 3.01-3. 15 (復 m)、 3.20-3.35 (2H, m)、 3.32 (2H， t, J = 8Hz)、 3.60-3.77 (3H， m)、 4.80 (1H, quintet, J = 7Hz) .6.51 - 6.53 (2H, m)、 6.95 (1H, d， J = 8Hz)、 7. 17-7.21 (2H, m)、 7.32-7.37 (2H, m)、 8.19 (1H, d, J = 8Hz) .
FAB- Mass; 410 (MH+).
実施例 166 1- il- (4-フルォロフェネチル） ピペリジン -4-ィル 1 -6 -ァ セ トアミ ドエチルイン ドリ ンの合成
Figure imgf000330_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6 -シァノメチ ルイ ン ドリ ン （0.25g)、 酸化白金 （50mg)、 5N-塩酸（1.0ml)およびメタ ノール（20ml)の混合物を、 3気圧の水素気流下で接触還元した。 4時 間後触媒を濾去し減圧濃縮後、 残渣に 5N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液 (10ml) , 塩化ァセチル（0.2ml)および塩化メチレン （20ml)を加え、 1 時間激しく撹拌した。 水およびクロ口ホルムで希釈し、 有機層を分 配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン Z 酢酸ェチル系） で精製後、 常法により シユウ酸塩とし、 かつ色吸湿 性アモルファス状の標題化合物のシユウ酸塩（90mg)を得た。 （収率 ； 26¾)
^-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.80-1.94 (4H, m)、 2.08 (3H, s) ' 2.58 (2H, t， J = 7Hz)、 2.84 (2H, t, J- 8Hz)、 2.93-3.07 (4H, m)、 3.15-3.24 (4H, m) , 3.31 (2H, t, J = 8Hz)、 3.51-3.59 (2H, m)、 3.64-3.74 (1H, m)、 6.36 (1H, s)、 6.39 (1H, d, J = 8 Hz)、 7.15-7.21 (2H, m)、 7.31-7.39 (2H， m)、 7.88 (1H, t, J = 6Hz).
FAB - Mass; 410 (MH+) .
実施例 167 1- Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 - 6 - J1ピペリジン _4 -ィル）メチル 1イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000331_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6 -（1' -ヒ ドロ キシ -4-ピリ ジルメチル）イ ン ド リ ン（1.2g)、 10%-パラジウム炭素 (600mg)、 5N-塩酸（2.9ml)およびエタノール（30ml)の混合物を、 3気 圧の水素気流下で接触還元した。 7時間後、 酸化白金 （150mg)を添加 し、 更に 2時間接触還元した。 触媒を瀘去し減圧濃縮後、 残渣を飽和 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液および酢酸ェチルで希釈し、 有機層を分 配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （エタノール ノ酢酸ェチル系） で精製し、 、 常法により塩酸塩として、 白色粉末 結晶の標題化合物の塩酸塩（510mg)を得た。 （収率 ； 33%) 融点（塩酸塩） ； 162- 165
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.27-1.40 (2H, m)、 1.65-1.91 (5H. m)、 2.03-2.17 (2H, m)、 2.38- 2.44 (2H, m) , 2.51-2.84 (2H, m)、 2.84 (2H, t, J = 8Hz) , 3.01-3.45 (10 H, m)、 3.59-3.76 (3H, m)、 3.36-3.39 (2H, m)、 6.93 (1H, d, J = 8Hz)、 7.16-7.21 (2H, m)、 7.32-7.36 (2H, m) ' 8.68 (1H, br-s)、 8.85 (1H, br -s) , 10.79 (1H, br-s) .
FAB - Mass; 422 (MH+) - 実施例 168 卜门-（4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 -6 - 丄丄卜ァセチルビペリジン- 4-ィル）メチル 1イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000332_0001
実施例 133と同様にし、 卜 [1- (4-フルオロフエネチル） ピぺリジン - 4 -ィル] -6- [ (ピペリ ジン- 4-ィル）メチル]イ ン ドリ ン UOOmg)および 塩化ァセチル（0. lml)から、 淡黄色吸湿性アモルファス状の標題化合 物の塩酸塩（50rag)を得た。 （収率 ； 45«
Ή-NMR (400匪 z, DMSO-de) ； δ (ppm)
0.87-1.12 (2H, m) , 1.50- 1.78 (3Η, m)、 1.82 - 1.91 (2H, m)、 1.96 (3H， s)、 2.00-2.16 (2H, m) > 2.36-2.45 (2H， m) , 2.81-2.98 (4H, m) ' 3.00- 3.16 (4H, m) , 3.20-3.38 (4H, m)、 3.57-3.80 (4H, m)、 4.26-4.36 (1H, m)、 6.40-6.42 (2H, m)、 6.94 (1H, d, J = 8Hz)、 7.16-7.21 (2H, m) , 7.32 -7.36 (2H, m) .
FAB - Mass; 464 (MH+) - 実施例 169 卜门- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン -4 -ィル 1 -6- [(卜ェチルビペリジン- 4-ィル）メチル 1イン ドリ ンの合成
Figure imgf000333_0001
実施例 2と同様にし、 1- [1- (4-フルオロフエネチル） ピぺリジン - 4 -ィル ]-6- [(ピペリジン- 4-ィル）メチル]イン ドリ ン （190mg)およびョ ゥ化工チル（84mg)から、 淡かつ色吸湿性アモルファス状の標題化合 物の塩酸塩（50mg)を得た。 （収率 ； 21%)
'Η-匪 R (400MHz, DMSO-de) ； δ (訓)
1.22 (3Η, t, J = 7Hz) ' 1.43- 1.56 (2H, m)、 1.68- 1.70 (5H, m)、 2.04- 2.19 (2H, m)、 2.38-2.45 (2H, m)、 2.69-2.83 (2H, m)、 2.85 (2H, t, J = 8Hz)、 2.95-3.18 (6H, m)、 3.20-3.31 (2H, m)、 3.32 (2H, t, J-8Hz)、 3.35-3.43 (2H, m)、 3.57-3.70 (3H, m)、 6.37-6.41 (2H, m)、 6.94 (1H, d, J = 8Hz) > 7.16-7.22 (2H, m)、 7.30-7.37 (2H, m)、 10.17 (1H, br-s)、 10.80 (1H, br-s) . FAB - Mass: 450 (MH+) .
実施例 170 卜门-（4-フルォロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル卜 6 - 』（1 -メチルピペリジン- 4-ィル）メチル 1イン ドリ ンの合成
Figure imgf000334_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4_ィル] - 6- [(ピペリ ジ ン -4-ィル）メチル]イ ン ドリ ン （200mg)、 ホルムアルデヒ ド （40mg)、 ぎ酸（44mg)、 水（5m およびメタノール（5ml)の混合物を、 一夜加熱 還流した。 飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液および酢酸ェチルを加え 有機層を分配し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル系） で精製後、 常法により塩酸塩とし、 淡黄色吸湿性 アモルファス状の標題化合物の塩酸塩（60mg)を得た。 （収率 ； 25%) Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1. 0-1.54 (2H, m)、 1.63- 1.76 (3H, m)、 1.82- 1.90 (2H, m)、 2.05 - 2.18 (2H, m)、 2.38-2.44 (2H, m) , 2.51 (3H, s)、 2.64-2.65 (2H, m)、
2.80-2.90 (2H, m)、 3.01-3. 17 (4H, m)、 3.20-3.39 (6H， m)、 3.58—
3.70 (3H, m) , 6.38-6.42 (2H, m)、 6.94 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 16-7.21 (2H, m)、 7.32-7.36 (2H, m)、 10.34 (1H, br-s)、 10.85 (1H, br-s) ·
FAB- Mass ; 436 (MH+) . 実施例 171 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィ -6- 』2 -ピリジル）イン ドリ ンの合成
Figure imgf000335_0001
1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル]- 6-プロモイン ドリ ン（0.405g)、 Tetrahedron Let t.， 4407 (1986) .の方法に準じて合 成した 2-ト リプチルス夕二ルビリジン （1.85g)を用い、 製造例 13-2に 従って、 淡黄色油状の標題化合物（0.234g)を得た。 （収率 ； 46.6%) これにシユウ酸 （52mg)を加えて塩とし、 アセ トンから再結晶して、 オレンジ色結晶の標題化合物のシユウ酸塩（0.254g)を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 182°C
Oxalate
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.92 (4Η, m)、 2.95 (2H, t, J = 8.4Hz)、 2.99 (2H, m)、 3.04 (2H, m) > 3. 17 (2H, m)、 3.40 (2H, t, J = 8.4Hz) > 3.56 (2H, br-d)、 3.86 (1H, m)、 7.17 (4H, m)、 7.32 (4H, m)、 7.85 (2H, m)、 8.62 (1H, d, J = 4.4Hz) .
FAB-Mass; 402 (MH+) .
実施例 172 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1 - 6- (2 -チァゾリル）イン ドリ ンの合成
Figure imgf000336_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ブロモ -ィン ドリ ン（0.56g)、 Synthesis, 757 (1986) .の方法に準じて合成した （2 - 卜 リプチルス夕二ルチアゾ一ル（2.778g)を用い、 製造例 13- 2に従つ て、 淡黄色結晶の標題化合物（0.017g)を得た。 （収率 ； 3. ο
これにシユウ酸（2mg)を加えて塩とし、 アセ トンから再結晶して、 黄色結晶の標題化合物のシユウ酸塩を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 170で
Oxalate
'H -匪 R (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.90 (4H, m)、 2.95 (2H, t， J = 8.4Hz)、 2.98 (2H, m)、 3.04 (2H, m)、 3. 16 (2H, in)、 3.42 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.56 (2H, m)、 3.85 (1H, m)、 7.06 (1H, s) , 7. 13 (2H, m)、 7.33 (2H, m) , 7.71 (1H, d， J = 3.2Hz) ' 7.86 (1H, d, J = 3.2Hz) .
FAB-Mass; 408 (MH+) .
実施例 173 1- Π- (4_フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル卜 6 - 」卜メチルビロール- 2 -ィル）イ^! ドリ ンの合成
Figure imgf000337_0001
1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-ブロモ -ィン ドリ ン（0. lg)、 Tetrahedron Lett.4407 (1986) .に従って合成した卜 メチル -2-ト リプチルスタニルピロ一ル（0.37g)を用い、 製造例 13-2 に従って、 黄色油状の標題化合物（0.016g)を得た。 （収率 ； 15.8 ) これにシユウ酸（2mg)を加えて塩とし、 アセ トンから再結晶して、 黄色結晶の標題化合物のシユウ酸塩を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 118^
Oxalate
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.83 (4Η, m)、 2.79 (2H, m)、 2.90 (2H, t, J = 8.4Hz)、 2.92 (2H, m)、 3.02 (2H, m) , 3.37 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.41 (2H, m)、 3.60 (3H, s)、 3.68 (1H, m)、 6.01 (1H, dd， J = 2.4， 3.6Hz) ' 6.05 (1H, dd, J = 2.0, 3.6Hz) .6.51 (1H, d， J-l.2Hz)、 6.58 (1H, dd, J = l.2, 7.6Hz)、 6.78 (1H, dd, J = 2.0, 2.4Hz)、 7.04 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.15 (2H, m) > 7.31 (2H, m) .
ESI-Mass; 404.2 (MH+) .
実施例 174 1- fl- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル 1 - 6 - -ヒ ドロキシ- 1- (2-ピリ ジル） メチル 1イ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000338_0001
2 -ブロモピリジン （0.16ml)、 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ホルミルィンドリ ン （0.5g)、 溶媒としてジェチルェ 一テルを用い、 実施例 93に従って、 黄色油状の標題化合物（0.344g) を得た。 （収率 ； 56.1¾)
この 50mgにシユウ酸 UOmg)を加えて塩とし、 標題化合物のシユウ 酸塩を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 105で
Free
]H-N R (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.72-1.81 (4Η, m)、 2.08-2. 19 (2H， m)、 2.57-5.61 (2H, m)、 2.78- 2.82 (2H, m) .2.91 (1H, t, J = 8.4Hz) , 3. 10 (2H, br-t) , 3.38 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.40 (1H, m) , 5.21 (1H， d, J = 4.0Hz)、 5.66 (1H, d, J = 4.0Hz)、 6.43 (1H, d, J = l.2Hz) > 6.56 (1H, dd, J = l.2, 7.2Hz)、 6.95-6.99 (3H, m)、 7. 13-7.26 (4H, m) , 7.60 (1H, ddd, J = l.6, 7.2, 8.8Hz)、 8.54 (1H, ddd, J = 0.8， 1.6, 4.0Hz) .
ESI-Mass; 432.2 (MH+) .
実施例 175 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 -6- - (2-ピリ ジル）メチル ]_ィ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000339_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- [卜ヒ ドロキ シ-卜（2-ピリジル）メチル]イ ン ドリ ン （0.321 g )をエタノール（86.4 ml)に溶解し、 1N-塩酸（3.7ml)、 パラジウム炭素を加え、 常圧下 3時 間接触還元した。 触媒を濾去、 濾液を濾去後、 減圧濃縮した。 残渣 に飽和重曹水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分配後、 飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル -メタノー ル系）で精製して、 黄色油状の標題化合物（0.076g)を得た。 （収率 ； 24.6¾)
これにシユウ酸（ 16.5mg)を加えて塩とし、 吸湿性黄色ァモルファ ス状の標題化合物のシユウ酸塩を得た。
Oxalate
Ή-NMR (400匪 z, DMSO-df.)； δ (ppm)
1.77 (4H, m)、 2.67 (2H, m)、 2.81 (2H, t, J = 8.2Hz)、 2.87— 2.93 (4H, m)、
3.30 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.36 (2H, br-d) , 3.95 (1H, m)、 4. 17 (2H, s)、
6.42-6.44 (2H, m)、 6.91 (1H, d, J = 7.5Hz)、 7. 12-7.21 (4H, m)、 7.29-
7.32 (2H, m)、 7.67 (1H, ddd, J = l.8, 6.0, 6.0Hz)、 8.46 (1H, dd, J = 0.8,
4.8Hz) .
FAB- Mass ; 416 (MH+) . 実施例 176 卜 -（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4 -ィル 1 -6 - 丄トヒ ドロキシ -1- (3-ピリジル）メチル 1イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000340_0001
3-ブロモピリジン（0.44ml)、 卜 [卜 -フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6-ホルミルイ ンドリ ン （0.4g)、 溶媒としてジェチルェ 一テルを用い、 実施例 93に従って、 黄色油状の標題化合物（0.337g) を得た。 （収率 ； 68.8¾)
これにシユウ酸を加えて塩とし、 アモルファス状の標題化合物の シユウ酸塩を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 110- 113で
Oxal ate
Ή-NMR (400MHz, DMS0 - d6)； δ (ppm)
1.88 (4Η, m)、 2.83 (2H, t, J = 8.5Hz)、 3.01 (4H, m)、 3. 19 (2H, m)、 3.30 (2H, t, J = 8.5Hz)、 3.57 (2H, m)、 3.71 (1H, m)、 5.65 (1H, s)、 6.56 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.59 (1H, s)、 6.95 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7. 18 (2H, ra)、 7.32 (3H， ra) , 7.70 (1H, ddd, J = l.6, 2.0, 6.0Hz) , 8.40 (1H, dd, J = l.6, 5.2 Hz)、 8.57 (1H, d, J = 2.0Hz) .
ESI-Mass; 432.2 (MH+) .
¾_施例 177 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピベリ ジン- 4-ィル 1 - 6- 11- (3 -ピリジル) メチル 1イン ドリ ンの合成
Figure imgf000341_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル]- 6- Π-ヒ ドロキ シ- 1- (3-ピリジル）メチル]イ ン ドリ ン（0. lg)を用い、 実施例 175に従 つて、 無色油状の標題化合物 （0.018g)を得た。 （収率 ； 18.7« Free
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.79 (4H， m)、 2.14 (2H, m)、 2.61 (2H, m)、 2.81 (2H, m) .2.91 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.13 (2H, br-d)、 3.25 (1H, m) ' 3.40 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.88 (2H, s)、 6.19 (1H, d, J=l.2Hz) , 6.41 (1H, dd, J=l.2, 7.4Hz)、 6.97 (3H, m)、 7.17 (3H, m)、 7.47 (1H, m) > 8.44 (1H, dd, J=l. , 4.8Hz)、 8.51 (1H， d, J = l.2Hz) ·
ESI- Mass; 416.2 (MH+) .
これにシユウ酸（5mg)を加えて塩とし、 アモルファス状の標題化合 物のシユウ酸塩を得た。
実施例 178 1- [1- (4-フルォ口フエネチル） ピぺリ ジン -4 -ィル 1 - 6- (1 -ヒ ドロキシ- 4-ピリジルメチル）イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000342_0001
実施例 130と同様にし、 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン - 4-ィル] -6 -ブロモイ ン ドリ ン （700mg)、 2.5M- (n-ブチルリチウム） / へキサン溶液（1.0ml)および 4-ピリジンカルボアルデヒ ド （280mg)か ら、 かつ色吸湿性アモルファス状の標題化合物のシユウ酸塩（130mg) を得た。 （収率 ； 15%)
'H-NMR (400MHz, DMS0 - ds) ； δ (ppm)
1.75-1.93 (4H, m)、 2.83 (2H, t, J = 8Hz)、 2.91-3.02 (4H, m) , 3. 11- 3. 19 (2H, m)、 3.30 (2H, t, J = 8Hz) > 3.48-3.57 (2H, m)、 3.61-3.71 (1H, m)、 5.57 (1H, s)、 6.55-6.57 (2H, m)、 6.94 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 15-7.20 (2H, m)、 7.31-7.36 (4H, m) > 8.45-8.47 (2H, m) .
FAB- Mass; 432 (MH+) - 実施例 179 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4 -ィル 1 - 6 - (4 -ピリジルメチル）イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000342_0002
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]- 6- (Γ -ヒ ドロ キシ- 4-ピリジルメチル）イ ン ド リ ン （350mg)、 10%-パラジウム炭素 (200mg)、 5N-塩酸（0.8ml)およびエタノール（20ml)の混合物を、 3気 圧の水素気流下で接触還元した。 5時間後触媒を濾去し、 減圧濃縮し た。 残渣を飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水溶液および酢酸ェチルで希釈 し、 有機層を分配後、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキ サン/"酢酸ェチル系） で精製後、 常法によりシユウ酸塩とし、 白色 粉末結晶の標題化合物のシユウ酸塩（190nig)を得た。 （収率 ； 46%) 融点 （シユウ酸塩） ； 195-197で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.79-1.94 (4H, m)、 2.84 (2H， t, J = 8Hz)、 2.92-2.90 (4H， m)、 3.11- 3.19 (2H, m)、 3.32 (2H, t, J = 8Hz)、 3.48-3.56 (2H, m)、 3.59-3.69 ( 1H, m)、 3.83 (2H, s)、 6.41-6.43 (2H, m)、 6.94 (1H, d， J = 8Hz)、 7.15-7.22 (4H, m)、 7.30-7.34 (2H, m)、 8.42-8.44 (2H, m) .
FAB- Mass; 416 (MH+) .
実施例 180 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル 1 -6 - (2 -ピリジル力ルボニル）イ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000343_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4 -ィル] -6- [卜ヒ ドロキ シ-卜（2-ピリジル）メチル]インドリ ン（0.895g)を用い、 J. Org. Chem. , 2899 (1993) .の方法に従って、 黄色油状の標題化合物 （0.357g)を得た < (収率 ； 40. 1%)
'H-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.81 (4H, m)、 2.18 (2H, m)、 2.60 (2H, m) , 2.80 (2H, m) , 3.01 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.11 (2H, m)、 3.47 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.51 (1H, m) , 6.97 (2H, m)、 7.02 (1H, d, J = 0.6Hz)、 7.09 (1H, d, J = 7.2Hz)、 7. 17 (3H, m)、 7.45 (1H, ddd, J = l.4, 5.0, 7.6Hz)、 7.87 (1H, ddd, J = l.8, 7.6, 7.6Hz) > 7.93 (1H, ddd, J = 0.8, 1. , 7.6Hz)、 8.71 (1H, ddd, J = 0.8， 1.8, 5.0Hz) . 実施例 181 1- il- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6- トヒ ドロキシ- 1- (2-ピリジル）ェチル 1インドリ ンの合成
Figure imgf000344_0001
卜 [卜 U-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (2-ピリ ジル カルボニル）イ ン ドリ ン （0.074g)をテ トラヒ ドロフラン （1. Onil)に溶 解し、 -78 で 3.0M-臭化メチルマグネシウム Zジェチルエーテル溶 液を加え、 1時間撹拌した。 水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を分配後. 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェ チル-メタノール系）で精製して、 黄色油状の標題化合物（0.029g)を 得た。 （収率 ； 37.8¾)
これにシユウ酸（6mg)を加えて塩とし、 黄色アモルファス状の標題 化合物のシユウ酸塩を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 98- 108で
Oxalate
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.84 (4H， m)、 2.80 (2H, t, J = 8.他)、 2.99 (2H, m)、 3. 11 (2H, m)、 3.24 (2H, m)、 3.28 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.59 (2H, m)、 3.70 (1H, m)、 6.61 (1H, d, J = 7.4Hz)、 6.69 (1H, s)、 6.88 (1H, d， J = 7.4Hz)、 7. 19 (3H, m)、 7.36 (2H, m)、 7.58 (1H, m) , 7.71 (1H, m)、 8.46 (1H, m) .
ESI - Mass; 446.3 (MH+) ·
実施例 182-1 1- il- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6 -门-ヒ ドロキシ- 1- (2-ピリジル） - -ト リ メチルシリルェチル 1イ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000345_0001
(式中、 TMSは ト リ メチルシリル基を意味する。 ）
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] - 6- [卜ヒ ドロキ シ-卜（2-ピリ ジル）ェチル]イ ン ドリ ン （0.357g)を用い、 Synthesis, 384 (1984).の方法に従って、 黄色油状の標題化合物 （0.250g)を得た < (収率 ； 58.3¾)
】H-醒（糊 MHz, CDCla)； δ (ppm)
-0.75 (9H, s) > 1.75 (4H, m)、 2. 13 (2H, m)、 2.58 (2H, m)、 2.78 (2H, m)、 2.87 (3H, t, J = 8.4Hz)、 3.09 (2H, m)、 3.36 (2H, t, J = 8 .4Hz) , 3.43 (1H, m)、 5.99 (2H, s) , 6.64 (1H, d, J = l.2Hz)、 6.76 (1H, dd, J = l.2, 7.6Hz)、 6.94 (1H, d， J = 7.6Hz)、 6.97 (2H, m)、 7. 11 (1H, ddd, J = 0.8, 4.8, 7.6Hz)、 7.15 (2H, m) , 7.39 (1H, ddd, J = 0.8, 0.8， 8.0Hz)、 7.59 (1H, ddd, J = l.6, 7.6, 8.0Hz)、 8.45 (1H, ddd, J = 0.8, 1.6， 4.8Hz) · 実施例 182 - 2 1- il- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィリレ 1 -6 zll- (2 -ピリジル）ビニル 1イ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000346_0001
卜 [卜 U-フルオロフエネチル） ピペリ ジン -4-ィル]- 6- [卜ヒ ドロキ シ-卜（2-ピリ ジル） -Ϊ-ト リ メチルシリルェチル]イ ン ドリ ン （0.250g) を用い、 ： L Am. Chem. So ， 1464 ( 1975) .の方法に従って、 黄色油状の 標題化合物 （0. 138g)を得た。 （収率 ； 66.6 )
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.80 (4H, m)、 2.07 (2H, m)、 2.56 (2H, m)、 2.77 (2H, m)、 2.97 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.08 (2H, br - d)、 3.36 (1H, m)、 3.43 (2H, t, J = 8.4Hz)、 5.40 (1H, d, J = l.8Hz) , 5.98 (1H, d, J = l.8Hz)、 6.37 (1H, d, J = l.2Hz) ' 6.57 (1H, dd, J = l.2, 7.6Hz)、 6.96 (2H, m)、 7.03 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7. 14 (2H, m)、 7.20 (1H, ddd, 0.6, 5.0, 7.6Hz)、 7.27 (1H, ddd, 0.4, 0.6, 7.2Hz)、 7.60 (1H, ddd, 2.0, 7.2, 7.6Hz) , 8.64 (1H, ddd, 0.4， 2.0, 5. OHz).
実施例 182 - 3 卜门-（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル 1 -6 z - (2-ピリ ジル）ェチル 1イン ドリ ンの合成
Figure imgf000347_0001
卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4 -ィル] -6- [卜（2-ピリ ジル）ビニル]イン ドリ ン （0. 138g)を用い、 製造例 59- 2に従って、 黄 色油状の標題化合物 （0. 110g)を得た。 （収率 ； 79.3%)
これにシユウ酸（23mg)を加えて塩とし、 アモルフ ァス状の標題化 合物のシユウ酸塩を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 95- 102で
Oxa 1 a i e
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.58 (3H, d, J = 7.2Hz)、 1.83 (4H, m)、 2.81 (2H, t, J = 8. OHz)、 2.96 (2H, m)、 3. 16 (2H, m)、 3.29 (2H, t, J = 8. OHz)、 3.53 (2H, m)、 3.67 (1H, m)、 4. 14 (1H, q, J = 7.2Hz)、 6.48 (2H, m)、 6.91 (1H, d， J = 7.6Hz)、 7. 18 (4H, m)、 7.33 (2H, m) , 7.66 (1H, ddd, J = l.6, 7.6, 7.6Hz)、 8.48 (1H， m) . ESI-Mass; 430.3 (MH+) ·
実施例 183 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル卜 6- 」3 -ピリジルカルポ二ル）イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000348_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] - 6 - [卜ヒ ドロキ シ-卜（3-ピリジル）メチル]ィン ドリ ン（0.121g)を用い、 J. Org. Chem. , 2899 (1993).の方法に従って、 黄色油状の標題化合物 （0.009g)を得た c
(収率 ； 7.5¾)
Free
'H- NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.84 (4H, m)、 2. 17 (2H, m) , 2.61 (2H, m)、 2.80 (2H, m)、 3.04 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3. 14 (2H, m)、 3.49 (1H, m) , 3.51 (2H, t, J = 8.4Hz)、 6.87 (1H, t, J = l.6Hz)、 6.93 (1H, dd, J = l.6, 7.2Hz)、 6.98 (2H, m)、 7. 10 (1H, d, J = 7.2Hz)、 7. 16 (2H, m)、 7.43 (1H， ddd, J = 0, 8, 4.8, 7.2Hz)、 8. 10 (1H, ddd, J = l.6, 2.0, 7.2Hz)、 8.78 (1H, dd, J = 0.8， 4.8Hz)、 8.97 (1H, dd, J = 0.8, 2.0Hz) .
ESI-Mass; 430.2 (MH+) .
これにシユウ酸 （2mg)を加えて塩とし、 標題化合物のシユウ酸塩を 得た。
融点（シユウ酸塩） ； 115
実施例 184 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィルレ 6- -ヒ ドロキシ-卜（2-メ トキシピリジン- 3-ィル）メチル 1イン ドリ ン の合成
Figure imgf000349_0001
2-メ トキシピリジン（0· 3ml)、 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺ リジン- 4 -ィル] -6ホルミルイ ン ドリ ン （0.5g)を用い、 J. Org. Chem. , 1367 (1988).に従って、 淡黄色油状の標題化合物 （0.493g)を得た。 (収率 ； 75· 2%)
これにシユウ酸を加えて塩とし、 アモルファス状の標題化合物の シユウ酸塩を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 101で
Oxal ate
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ ( pm)
1.82 (4Η, m)、 2.81 (2H, t, J = 8.4Hz)、 2.96 (4H, m)、 3. 14 (2H, m)、 3.31 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.53 (2H, m)、 3.67 (1H, m)、 3.84 (3H, s)、 5.75 (1H, s)、 6.49 (1H, dd, J = 0.8, 7.4Hz) > 6.55 (1H, d, J = 0.8Hz)、 6.91 (1H， d, J = 7.4Hz)、 6.98 (1H, dd, J = 5.2, 7.6Hz)、 7. 16 (2H, m)、 7.33 (2H, m)、 7.79 (1H, dd， J = 2.0, 7.6Hz)、 8.02 (1H, dd, J = 2.0, 5.2Hz) .
ESI- Mass; 462.3 (MH+) .
実施例 185 卜门-（4-フルォロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル 1-6- 』卜（2-メ トキシピリジン- 3-ィル）メチル 1イン ドリ ンの合成
Figure imgf000350_0001
卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピぺリジン- 4-ィル] - 6- [卜ヒ ドロキ シ- 1- (2-メ トキシピリジン- 3-ィル）メチル]イ ン ドリ ン（0.418g)を用 い、 実施例 175に従って、 淡黄色油状の標題化合物（0.040g)を得た。 (収率 ； 9.9¾)
これにシユウ酸（8mg)を加えて塩とし、 アモルファス状の標題化合 物のシユウ酸塩を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 182
Oxal ate
Ή-NMR (400MHz, DMS0 - cU)； δ (ppm)
1.85 (4Η, m)、 2.83 (2H, t, J = 8.4Hz)、 2.96 (4H, m) > 3. 17 (2H, m)、 3.31 (2H, t, J-8.4Hz)、 3.54 (2H, m) > 3.65 (1H, m)、 3.75 (2H, s)、 3.87 (3H, s) , 6.39 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.41 (1H, s)、 6.90 (1H, dd, J = 5.2, 7.6Hz)、 6.92 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7. 18 (2H， m)、 7.33 (2H, m) , 7.39 (1H, dd, J = 2.0, 7.6Hz)、 8.01 (1H, dd, J = 2.0， 5.2Hz) · ESI-Mass; 446.3 (MH+) .
実施例 186 1- Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 -6- Π-ヒ ド口キシ- 1- (2-メ トキシピリジン- 6-ィル）メチル 1イ ンドリ ン の合成
Figure imgf000351_0001
Tetrahedron, 1373 ( 1985) .により合成した 6-ブロモ -2-メ トキシピ リジン（0· 32g)、 卜 [卜（4-フルオロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6-ホルミルイ ン ドリ ン （0.4g)を用い、 テ トラメチルエチレンジアミ ン （0.26ml)を加えて、 溶媒としてジェチルエーテルを用い、 実施例 93に従って、 無色結晶の標題化合物 （0.401g)を得た。 （収率 ； 76. 5¾)
これにシユウ酸を加えて塩とし、 アモルファス状の標題化合物の シユウ酸塩を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 95で
Oxalate
Ή-NMR (400MHz, DMS0 - d6)； δ (ppm)
1.84 (2H, m)、 2. 16 (2H, m)、 2.82 (2H, t, J = 8.4Hz) , 2.99 (4H, m) , 3. 16 (2H, t)、 3.30 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.54 (2H, m)、 3.68 (1H, m) , 3.81 (3H, s)、 5.48 (1H, s)、 6.52 (3H, m)、 6.92 (1H. d, J = 7.9Hz)、 7.09 (1H, d, J = 7. 1Hz)、 7. 16 (3H, m)、 7.34 (2H, m)、 7.65 (1H, d, J = 7.6Hz) .
FAB- Mass; 462 (MH+) .
実施例 187 1- Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4 -ィル 1 -6- 丄卜（2-メ トキシピリジン- 6-ィル)メチ ikJィン ドリ ンの合成
Figure imgf000352_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4 -ィル] - 6- [卜ヒ ドロキ シ-卜（2-メ トキシピリジン- 6-ィル）メチル]ィ ン ドリ ン （0.363g)を用 い、 実施例 175に従って、 淡黄色油状の標題化合物 （0. 127g)を得た。 (収率 ； 39.2%)
これにシユウ酸（26mg)を加えて塩とし、 アモルファス状の標題化 合物のシユウ酸塩を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 139°C
Oxa 1 a t e
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.83 (4H, m)、 2.84 (2H, t, J = 8.4Hz) > 2.87 (2H, m)、 2.93 (2H, m)、 3.06 (2H, m) > 3.31 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.45 (2H, m)、 3.64 (1H, m)、 3.83 (3H, s)、 3.85 (2H, s)、 6.47 (2H, m)、 6.60 (1H, d, J = 8.2Hz)、 6.75 (1H, d, J = 7.3Hz)、 6.93 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7. 16 (2H, m)、 7.32 (2H, m)、 7.57 (1H, dd, J = 7.3, 8.2Hz) · FAB - Mass: 446 (MH+) .
実施例 188 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル卜 6 - Π-ヒ ドロキシ-卜（2-メ トキシピリジン- 5-ィル）メチル 1イ ン ドリ ン の合成
Figure imgf000353_0001
Tetrahedron, 1373 (1985) .により合成した 5-ブロモ -2-メ トキシピ リジン（0· 32g)、 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] - 6-ホルミルイ ン ドリ ン （0.4g)を用い、 溶媒としてジェチルエーテル を用い、 実施例 93に従って、 淡黄色油状の標題化合物 （0.461g)を得 た。 （収率 ； 88.0%)
Free
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ ( pm)
1.79 (4H, m)、 2.13 (2H, m)、 2.48 (1H, br-d)、 2.60 (2H, m)、 2, 80 (2H, m)、 2.92 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3, 11 (2H, br-d)、 3.38 (1H, m)、 3.41 (2H, t， J = 8.4Hz) , 3.91 (1H, ddd, J = 0.4, 0.4, 2.8 Hz) , 5.72 (1H, d, J = 2.4Hz) ' 6.42 (1H, d, J = 0.8Hz)、 6.55 (1H, dd, J = 0.8Hz)、 6.68 (1H， dd, J = 0.4, 8.8Hz)、 6.97 (3H, m)、 7. 15 (2H, m)、 7.56 (1H, ddd, J = 0.4, 2.4, 8.8Hz) , 8.17 (1H, ddd, J = 0.4, 0.4, 2.4Hz) .
ESI- Mass; 462.2 (MH+) . これにシユウ酸、 または塩酸を加えて塩とし、 標題化合物のシュ ゥ酸塩、 吸湿性アモルファス状の塩酸塩を得た。
Oxalate
融点 （シユウ酸塩） ； 108で
JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.76 (復 m) , 2.63 (4Η, in)、 2.86 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.89 (4H, m) , 3.31 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.33 (2H， m)、 3.55 (1H, m)、 3.80 (3H, s) , 5.58 (1H, s)、 6.54 (1H, s)、 6.72 (1H, d, J = 8.6Hz)、 6.92 (1H, d， J = 7.6Hz)、 7.14 (2H, t, J = 8.2Hz)、 7.30 (2H, dd, J = 5.6, 8.2Hz)、 7.57 (1H， dd， J = 2.2, 8.6Hz)、 8.13 (1H, d, J = 2.2Hz) .
Oxal ate
FAB - Mass; 462删.
Hydrochlor ide
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.86 (2H, m)、 2.10 (2H, m)、 2.86 (2H, t, J = 8.他)、 3.11 (4H， m)、 3.24 (2H. m)、 3.34 (2H, t, 8.4Hz)、 3.64 (2H, m)、 3.75 (1H, m)、 3.82 (3H, s) .5.61 (1H, s) , 6.55 (1H, s) > 6.58 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.67 (1H, br-s)、 6.78 (1H， d, J = 8.4Hz)、 6.97 (1H， d, J = 7.6Hz)、 7.19 (2H. m)、 7.34 (2H, m)、 7.63 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz)、 8.16 (1H, d, J = 2.4Hz) .
FAB- Mass; 462 (MH+) .
実施例 189 卜 Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 - 6 - Π -（2-メ トキシピリ ジン- 5-ィル)メチル Jィ ンドリ ンの: &成
Figure imgf000355_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- Π-ヒ ドロキ シ-卜（2-メ トキシピリ ジン- 5-ィル）メチル]イ ン ドリ ン （0.335g)を用 い、 実施例 175に従って、 淡黄色油状の標題化合物（0.046g)を得た。 (収率 ； 14.2%)
これにシユウ酸（10mg)を加えて塩とし、 標題化合物のシユウ酸塩 を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 166
Oxal ate
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.57 (4H, m)、 1.85 (2H, m)、 2.30 (2H, m)、 2.80 (2H, m)、 2.93 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.21 (2H, m)、 3.42 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.46 (1H, m)、 4.0 (3H, s)、 4.89 (1H, d, J = 4.2Hz)、 5.59 (1H, d, J = 4.2Hz) > 6.45 (1H, d, J = l.1Hz) > 6.60 (1H, d, J = 7.3Hz) « 6.62 (1H, d, J = 8.2Hz) , 6.71 (1H, d, J = 7.3Hz)、
6.99 (2H, m)、 7.00 (1H, d, J = 7.3Hz)、 7. 18 (2H, m)、 7.50 (1H, dd， J =
7.3, 8.2Hz) .
FAB- Mass; 446 (MH+) .
実施例 190 卜 -（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル 1 -6 - -ヒ ドロキシ-卜（2 -ピリ ドン- 5-ィル）メチル]イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000356_0001
生成後約 1ヶ月経過した 1-[1- (4-フルオロフエネチル）ピぺリ ジン - 4 -ィル] -6- Π-ヒ ドロキシ-卜（2-メ トキシピリジン- 5-ィル）メチル] インドリ ンの塩酸塩（0. 101g)を室温で 2ヶ月放置し、 酢酸ェチルに溶 解し、 飽和重曹水を加えて有機層を分配し、 飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリカゲル カラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル系）で精製して、 淡黄色結晶の標題化合物 （0.033g)を得た。
融点 （フリ一体） ； 202で
Free
]H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.82 (4Η, m)、 2, 31 (2H, m)、 2.68 (2H, m)、 2.86 (2H, m) ' 2.92 (2H, t, J = 8, 4Hz)、 3. 19 (2H, m)、 3.38 (1H， m)、 3.42 (2H, t, J = 8.4Hz)、 5.53 (1H, s)、 6.38 (1H, br-s)、 6.47 (1H, d, J = 932Hz)、 6.54 (1H, dd， J = 0.8, 7.2 Hz)、 6.95-7.01 (3H, m)、 7. 14-7. 17 (2H, m) , 7.32 (1H, d, J = 2.4Hz)、 7.44 (1H, dd, J = 2.4, 9.2Hz) .
FAB- Mass; 448 (MH+) - 実施例 191-1 5-ブ口モ- _ -ジメチルァミ ノ ピリ ジンの合成
Figure imgf000357_0001
2-ジメチルアミノ ピリジン （1. Oml)をクロ口ホルム （60ml)に溶解し 臭化ト リプチルアンモニゥム （3.88g)を加えて 7分間撹拌した。 反応 液をチォ硫酸ナトリウム水、 水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル-メ夕ノール系）で精製して、 黄色結晶の標 題化合物（1.097g)を得た。 （収率 ； 72.0%)
'Η-匪 R (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm)
3.05 (6H, s) , 6.40 (1Η, dd, J = 0.8, 8.8Hz)、 7.48 (1H, dd， J = 2.8, 8.8
Hz)、 8.16 (1H, dd, J = 0.8, 2.8Hz) .
実施例 191 - 2 2 -ジメチルァミ ノ -5-ホルミルピリジンの合成
Figure imgf000357_0002
5-ブロモ -2-ジメチルアミ ノ ビリ ジン （5.0g)、 N, N-ジメチルホルム アミ ド （6.1ml)を用い、 テトラメチルエチレンジァミ ン （8. Oml)を加 えて、 溶媒としてジェチルエーテルを用い、 実施例 93に従って、 淡 黄色結晶の標題化合物 （3.273g)を得た。 （収率 ； 89.6¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCh) ； <5 (ppm)
3.21 (6H, s)、 6.56 (1H, dd, J = 0.4, 9.2Hz)、 7.91 (1H， dd, J二 2.4, 9.2 Hz)、 8.55 (1H, dd, J = 0.4, 2.4Hz) , 9.77 (1H, s) .
実施例 191-3 1- Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィリレ 1 -6 -门-ヒ ドロキシ-卜（2-ジメチルァミノ ピリジン- 5-ィル）メチル 1イ ン ドリ ンの 成
Figure imgf000358_0001
1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4 -ィル] - 6 -プロモイン ドリ ン（0.5g)、 2-ジメチルアミ ノ- 5-ホルミルピリジン（0.345g)を用 い、 実施例 130に従って、 無色油状の標題化合物（0.376g)を得た。 (収率 ； 65.3¾)
これに塩酸を加えて塩とし、 アモルファス状の標題化合物の塩酸 塩を得た。
融点 （塩酸塩） ； 185- 196^
Hydrochloride
'H-NMR (400MHz, DMS0 - d6)； δ ( pm)
1.86 (2H, m) , 2.08-2. 18 (2H, ra) , 2.86 (2H, t, J = 8.4Hz) , 3.07-3. 15 (4H, m)、 3.21 (6H, s)、 3.71 (2H, m)、 3.34 (2H, t， J = 8.4Hz)、 3.64 (2H, br-d) ' 3.73 (1H, m) , 5.63 (1H, s)、 6.56 (1H， d, J = 7.4Hz)、 6.69 (1H, s)、 6.98 (1H， t, J = 7.4Hz)、 7. 18 (3H, m)、 7.34 (2H, m)、 7.85 (1H, dd, J = 2.0, 9.6Hz)、 7.90 (1H, d, J = 2.0Hz) . ESI - Mass: 475.2 (MH+) .
実施例 192 - 1 5 -ブロモ -2-クロロピリジンの合成
Figure imgf000359_0001
5 -ブロモ -2 -メ トキシピリジン （1.88g )を用い、 Synth. Commun. , 2971 (1990).に従って、 淡黄色油状の標題化合物（0.046g)を得た。 (収率 ； 14.2%)
Ή-NMR (400MHz, CDCla)； δ (ppm)
7.24 (1H, dd, J = 0.4, 8.1Hz)、 7.77 (1H, dd, J = 2.4, 8. 1Hz)、 8.47 (1H, dd, J = 0.4， 2.4Hz) .
実施例 192 - 2 1- Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6 -门-ヒ ドロキシ-卜（2-クロロピリジン- 5-ィル）メチル 1イ ン ドリ ンの
Figure imgf000359_0002
5-ブロモ -2-クロロピリ ジン （0. 151g)、 1- [1- -フルォロフェネチ ル）ピペリジン- 4-ィル] -6-ホルミルィ ン ドリ ン （0.2g )を用い、 実施 例 93に従って、 無色油状の標題化合物（0.130g )を得た。 （収率 ； 49.7¾)
これに塩酸を加えて塩とし、 アモルファス状の標題化合物の塩酸 塩を得た。
融点（塩酸塩） ； 136で
Hydrochloride
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.84 (2H, m), 2.12 (2H, m)、 2.84 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.04-3.17 (4H, m)、 3. 16 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.65 (2H, br-d)、 3.74 (1H, m)、 5.68 (1H, s)、 6.58 (1H, d, 7.6Hz)、 6.64 (1H， s)、 6.97 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.19 (2H, m)、 7.34 (2H, m)、 7.43 (1H, d, J = 8.他)、 7.76 (1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz)、 8.42 (1H, d, J = 2.4Hz) .
ESI- Mass; 466.1 (MH+) ·
実施例 193 1- Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン -4-ィル 1 - fi- ュト（2-チアゾリル）-卜ヒ ドロキシメチル 1イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000360_0001
チアゾール（0. 12ml)をテ トラヒ ドロフラン （5πι1)に溶解し、 窒素雰 囲気下、 - 78°Cで 1.66M-(n -プチルリチウム） / n-へキサン溶液（1.0 ml)を滴下し、 そのまま 10分間撹拌した。 ここに卜 -（4-フルオロフ エネチル）ピぺリジン- 4-ィル]- 6-ホルミルイ ンドリ ン （0.5g)をテト ラヒ ドロフラン （7ml)に溶解したものを加え、 -78 で 3時間撹拌した, 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液、 次いで酢酸ェチル（200ml)を 加え、 有機層を分配後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウム で乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル メタノール系）で精製して、 淡黄色油状の標題化合物（0.134g)を得た。 （収率 ； 32.6%)
この 40mgにシユウ酸（3mg)を加えて塩とし、 無色アモルファス状の 標題化合物のシユウ酸塩を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 118
Oxal ate
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.78 (4H, m) > 2.84 (2H, t, J = 8.6Hz)、 2.89 (4H, m) , 2.95 (2H, m)、 3.32 (2H, t, J = 8.6Hz)、 3.37 (2H, m)、 3.58 (1H, m) , 4.81 (1H, s)、 5.56 (1H, s)、 6.00 (1H, d, J = 7.2Hz)、 6.95 (1H， d, J = 7.2Hz)、 7.15 (2H, m)、 7.31 (2H, m)、 7.59 (1H, d, J = 3.0Hz)、 7.66 (1H, d, J = 3.0Hz) ·
ESI- Mass; 438.2 (MH+) .
実施例 194 1- il- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6- (2 -チアゾリルカルポニル）イ ン ドリ ンの:^成
Figure imgf000361_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- [1- (2-チア ゾリル）-卜ヒ ドロキシメチル]イ ンドリ ン （0.1 g )を用い、 J. Org. Chem. , 2480 (1978).の方法に従って、 黄色油状の標題化合物（0.022g) を得た。 （収率 ； 22.1¾)
これにシユウ酸（5mg)を加えて塩とし、 無色アモルファス状の標題 化合物のシユウ酸塩を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 132T
Free
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.51 (4H, m)、 1.82 (2H, m)、 2.62 (2H, m)、 2.80 (2H, m) , 2.97 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.14 (2H, m)、 3.43 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.49 (1H, m)、 6.20 (2H, m), 7.11 (3H, m) , 7. 17 (1H, br-s) , 7.61 (1H, d， J = 3.2Hz)、 7.89 (1H, d, J = 7.6Hz) , 7.99 (1H, d, J = 3.2Hz) .
FAB - Mass; 436匿 +) .
実施例 195 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル】 - 6 - J1- (4-チアゾリル）-卜ヒ ドロキシメチル〗ィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000362_0001
J. Org. Chem. , 1749 (1988) .によ り合成した 4 -ブロモ -2-ト リ メチル シリルチアゾ一ル（0.2g)と卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン - 4 -ィル] -6ホルミルイン ドリ ン （0.2g)を用い、 実施例 193に従って、 淡黄色油状の標題化合物（0.039g)を得た。 （収率 ； 15.7%)
これにシユウ酸（4mg)を加えて塩とし、 アモルファス状の標題化合 物のシユウ酸塩を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 115で
Oxal ate
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.78 (4Η, m)、 2.74 (2H, m)、 2.83 (2H, t, J = 8.4Hz)、 2.89 (2H, m)、 2.97 (2H, m)、 3.31 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.38 (2H, m)、 3.57 (1H, m)、 5.72 (1H, s)、 6.55 (2H, m)、 6.92 (1H, d, J = 7.2Hz)、 7.15 (2H, in) , 7.31 (2H, m)、 7.44 (1H, dd, J = 0.4, 2.0Hz)、 8.96 (1H, d， J = 2.0Hz) .
FAB - Mass: 438 (MH+) .
実施例 196 卜门-（4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 -6 - 』卜（5 -チアゾリル） -卜ヒ ドロキシメチル〗イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000363_0001
2-ト リ メチルシリルチアゾール（0. 134g)と卜 U- (4-フルオロフェ ネチル） ピぺリジン- 4-ィル]- 6ホルミルイ ン ドリ ン （0.2g)を用い、 実 施例 193に従って、 淡黄色油状の標題化合物 （0. 145g)を得た。 （収率 ； 58.4¾) これにシユウ酸 （15mg)を加えて塩とし、 アモルファス状の標題化 合物のシユウ酸塩を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 112で
Oxalate
'H-NMR (400MHz, DMSO-de)； <5 (ppm)
1.80 (4H, m)、 2.86 (2H, t, J = 8.4Hz) , 2.91 (4H, m) , 3.04 (2H, m)、 3.33 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.46 (2H, m)、 3.62 (1H, m) , 5.90 (1H, s)、 6.58 (2H, m)、 6.97 (1H, d, J = 7.2Hz)、 7. 16 (2H. m)、 7.31 (2H, i)、 7.66 (1H， s)、 8.93 (1H, s) .
FAB-Mass; 438 (MH+) .
実施例 197 卜门-（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 -6 - -ヒ ドロキシ-卜（ピリ ミジン- 2-ィル）メチル Lィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000364_0001
J. Am. Chem. Soc. , 1481 (1978) .の方法で合成した 2-ト リプチルス夕 ニルピリジン （0.2g)と、 卜 [卜（4-フルォロフエネチル） ピぺリジン - 4 -ィル]- 6 -ホルミルイ ン ド リ ン （0.21g)を用レ 、 Tetrahedron Let t. , 275 ( 1994).に従って、 黄色油状の標題化合物 （0.038g)を得た。 （収 率 ； 16.2%)
これにシユウ酸 （8mg)を加えて塩とし、 アモルファス状の標題化合 物のシユウ酸を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 123で
Oxal ate
JH-N R (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.84 (4H, m)、 2.82 (2H, t, J = 8.2Hz)、 2.98 (2H, m)、 3.04 (2H, m)、 3.19 (2H, m)、 3.29 (2H, t, J = 8.2Hz) , 3.58 (2H, m)、 3.68 (1H, m) , 5.65 (1H, s)、 6.60 (1H, d, J-7.2Hz) , 6.65 (1H, s) , 6.91 (1H, d, 7.2Hz)、 7.18 (2H, m)、 7.33 (2H, m)、 7.36 (1H, t, J = 4.8Hz)、 8.76 (2H, d, J = 4.8Hz) ·
ESI- Mass; 433.3 (MH+) ·
実施例 198 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィリレ 1 -6- 』トヒ ド口キシ-卜（ピリ ミジン- 5-ィル）メチル 1イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000365_0001
5-ブロモピリ ジン （1.27g)と卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ホルミルイ ン ドリ ン（0.21g)を用い、 Synth. Commun. 253 ( 1994).に従って、 淡黄色油状の標題化合物 （0.624g)を得た。 (収率 ； 36. Π)
この 0. 156gにシユウ酸 （32mg)を加えて塩とし、 吸湿性ァモルファ ス状の標題化合物のシユウ酸塩を得た。
Oxalate 'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.78-1.92 (4H, m)、 2.84 (2H, t, J = 8.4Hz) > 2.95 (4H， m) > 3.13 (2H, m)、 3.23 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.51 (2H, m)、 3.68 (1H, m)、 5.71 (1H, s)、 6.59 (1H, d, J = 7.0Hz)、 6.60 (1H, s)、 6.97 (1H, d, J = 7.0Hz)、 7.17 (2H, m)、 7.33 (2H, m)、 8.75 (2H, s)、 9.04 (1H, s) .
FAB- Mass; 433 (MH+) .
実施例 199 1- Π- (4-フルォロフ土ネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6- 』トヒ ド口キシ-卜（2-ピ口 リル）メチル 1イン ドリ ンの合成
Figure imgf000366_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-ブロモイ ン ドリ ン（0.2g)、 2-ピロ一ルカルボキシアルデヒ ド （0.44ml)を用い、 実施例 193に従って、 無色油状の標題化合物 （0.044g)を得た。 （収率 ； 21.0¾)
Free
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ ( pm)
1.80 (4H, m)、 2. 14 (2H, m)、 2.60 (2H, m)、 2.81 (2H， m)、 2.94 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3. 12 (2H, br-d)、 3.38 (1H， m)、 3.42 (2H, t, J = 8.4Hz)、 5.79 (1H, s) , 6.03 (1H, m) > 6. 13 (1H, m) , 6.50 (1H, d, J = l.2Hz)、 6.62 (1H, dd, J = l.2, 7.2Hz)、 6.71 (1H, m)、 6.97 (2H, m)、 7.02 (1H, d, J = 7.2Hz)、 7.15 (2H, m)、 8.33 (1H, m) .
Fab-Mass; 420 (MH+).
実施例 200 1- [I- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 - 6 - N, N -ジメチルァミノメチルインドリ ンの合成
Figure imgf000367_0001
実施例 170と同様にし、 1-Π- (4-フルオロフエネチル）ピぺリジン -4-ィル] -6-ァミノメチルイン ドリ ン （500mg)、 ホルムアルデヒ ド (290mg)およびぎ酸（180mg)から、 淡かつ色吸湿性ァモルファス状の 標題化合物の塩酸塩（60rag)を得た。 （収率 ； 9.3%)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.94-2.03 (2H, m)、 2.04 2. 17 (2H, m)、 2.66 (3H, s)、 2.67 (3H, s)、 2.92 (2H, t, J = 8Hz) ' 3.00-3. 12 (4H, m)、 3.26-3.35 (2H, m) > 3.39 (2H, t, J = 8Hz)、 3.58-3.70 (3H, m) > 4. 12 (2H, s)、 6.65 (1H, d， J = 8Hz)、 6.93 (1H, s)、 7.08 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 16-7.21 (2H, m)、 7.32-7.36 (2H, m) , 10.52 (1H, br-s)、 10.62 (1H, br-s) .
FAB- Mass; 382 (MH+) - 実施例 2Q1 - 1 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル卜 6 -ブロモイ ン ドールの合成
Figure imgf000368_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ブロモイ ン ドリ ン（0. lg)をクロ口ホルム （27ml)に溶解し、 二酸化マンガン（2.7 5g)を加えて 4時間加熱還流した。 二酸化マンガンを濾去し、 濾液を 減圧下蒸留して、 黄色油状の標題化合物（0.480g)を得た。 （収率 ； 96.5%)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； <5 (ppm)
2.09 (4H, m) , 2.25 (2Η, m)、 2.50 (2H, m)、 2.82 (2H, m)、 3.17 (2H, br-d)、 4.17 (1H, m)、 6.49 (1H, d, J = 2.8Hz)、 6.99 (2H, m) > 7.18 (2H， m) > 7.20 (1H, d, 8.4Hz) , 7.21 (1H, d, J = 2.8Hz)、 7.48 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.53 (1H, br-s) .
実施例 201 - 2 卜「卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィルレ 6 - (4-フルオロフェニル）ィ ン ドールの令成
Figure imgf000368_0002
卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ブロモイ ン ドール（0. lg)、 4-フルオロフェニルポロン酸（0.067g)、 テ 卜ラキス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム （0.014g)、 炭酸ナ 卜 リ ゥム （0. 12g) を トルエン（5ml)、 水（1.2ml)に溶解し、 90でで 12時間撹拌した。 反 応液を濾過し、 濾液に酢酸ェチル、 飽和重曹水を加え、 有機層を分 配し、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢 酸ェチル系）で精製して、 淡黄色結晶の標題化合物 （0.075g)を得た。
(収率 ； 71.6¾)
JH-NMR (400MHz, CDCls) ； δ ( pm)
2.19 (4H, m)、 2.42 (2H, m)、 2.75 (2H, m)、 2.89 (2H, m)、 3.27 (2H, m)、 4.33 (1H, m)、 6.51 (1H, d, J = 2.4Hz)、 6.98 (2H, m)、 7. 14 (6H, m)、 7.30 (1H, dd, J = l.4, 8.0Hz)、 7.44 (1H, s)、 7.59 (2H, m)、 7.67 (1H, d, J = 8.0Hz) .
実施例 201 - 3 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 - 6 -（4-フルオロフェニル）イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000369_0001
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] - 6- -フルォロ フエニル）イ ン ドール（0.075g)を用い、 製造例 56- 2に従って、 黄色油 状の標題化合物（0.020g)を得た。 （収率 ； 26.6 )
これにシユウ酸を加えて塩とし、 標題化合物のシユウ酸塩を得た t 融点（シユウ酸塩） ； 130-145
Oxal ate
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.93 (2Η, m)、 2.08 (2H, m) , 2.93 (2H， t, J = 8.2Hz)、 3.10 (4H, m)、 3.25 (2H, m)、 3.39 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.64 (2H, m)、 3.89 (1H, m)、 6.77 (1H, s)、 6.82 (1H， d， J = 7.4Hz)、 7.00 (1H, d， 7.4Hz)、 7. 19 (2H, m)、 7.25 (2H, m) .7.34 (2H, m)、 7.65 (2H, m) .
FAB-Mass; 417 (MH+) .
実施例 202 卜 ί卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル 1 -6- 」2 -ピロリ ドン-卜ィ—ル）メチルイ—ン ドリ ンの合成
Figure imgf000370_0001
2 -ピ口 リ ドン （85mg)のジメチルホルムァミ ド （10ml)溶液に、 60 - 水素化ナ ト リ ウム （40mg)を加え で 2時間撹拌後、 卜 [1- (4-フルォ ロフエネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-クロロメチルイ ン ドリ ン （200 mg)を添加し、 更に 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルおよび水を 加え有機層を分配し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィー （酢酸ェチル Zエタノール系） で精製後、 常法により塩酸塩と し、 紫色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（170mg)を得た。 （収率 ； 69%)
融点 （塩酸塩） ； 140- 142
)H-匪 R (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.81-1.92 (4H, m)、 1.94-2.08 (2H, m) > 2.25 (2H, t, J = 8Hz) > 2.81- 2.87 (2H, m)、 3.00-3.35 (10H, m)、 3.57-3.74 (3H, m)、 4.22 (2H, s)、 6.35 (1H, s)、 6.40 (1H, d, J = 8Hz) .6.96 (1H, d, J = 8Hz)、 7.14-7. 19 (2H, m)、 7.30-7.34 (2H, m) .
FAB-Mass; 422 (MH+) .
実施例 203 卜「卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 -6- (2 -ピぺリ ドン-卜ィル）メチルイ ンドリ ンの合成
Figure imgf000371_0001
実施例 202と同様にし、 2-ピぺリ ドン （64mg)、 60 水素化ナ ト リ ウ ム （26mg)および卜 Π - -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6-クロロメチルイ ン ドリ ン （200mg)から、 喑赤色吸湿性アモルファス 状の標題化合物の塩酸塩（130mg)を得た。 （収率 ； 5 ）
Ή-NMR (400MHz, DMSO- d6)； δ (ppm)
1.60- 1.73 (4H, m)、 1· 82 - 1.89 (2Η, m)、 2.02-2. 15 (2H, m)、 2.26 - 2.32 (2H, m) > 2.87 (2H, t, J = 8Hz)、 3.04-3. 16 (6H, in)、 3.21-3.28 (2H, m)、 3.34 (2H, t, J = 8Hz)、 3.60-3.70 (2H, m)、 4.40 (2H， s)、 6.41 (1H, s) '
6.45 (1H, d, J = 8Hz) > 6.98 (1H, d, J = 8Hz) , 7.16-7.21 (2H, m)、 7.32-
7.36 (2H, m).
FAB- Mass; 436 (MH+) .
実施例 204 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6- (サクシニミ ド- 1-ィル）メチルイ ンドリ ンの合成
Figure imgf000372_0001
実施例 202と同様にし、 コハク酸イ ミ ド （64mg)、 60%-水素化ナ ト リ ゥム （26mg)および卜 [卜 -フルオロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -クロロメチルイ ン ドリ ン （200mg)から、 暗紫色吸湿性ァモルファ ス状の標題化合物の塩酸塩 U40mg)を得た。 （収率 ； 55«
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de)； δ (ppm)
1.84-2.05 (4H, m)、 2.67 (4H, s)、 2.85 (2H, t, J = 8Hz)、 3.02-3.20 (4H, m)、 3.24-3.35 (4H, m)、 3.60-3.75 (3H, m)、 4.43 (2H, s)、 6.41-6.44 (2H, m) > 6.94 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 17-7.22 (2H, m)、 7.32-7.37 (2H, m) . FAB - Mass; 436 (MH+) .
実施例 205 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1 - 6 (ダルタルイ ミ ド ィル）メチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000373_0001
実施例 202と同様にし、 ダルタルイミ ド （73mg)、 60%-水素化ナト リ ゥム （26mg)および卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] 6 -クロロメチルイ ンドリ ン （200mg)から、 淡かつ色粉末結晶の標題 化合物のシユウ酸塩（240mg)を得た。 （収率 ； 82%)
融点（シユウ酸塩） ； 109- lilt:
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.80-1.91 (6H, m)、 2.65 (4H, t, J = 6Hz)、 2.83 (2H, t, J = 8Hz)、 2.92- 3.04 (4H， m) , 3.12-3.22 (2H, m)、 3.31 (2H, t, J = 8Hz)、 3.49-3.71 (3H, m)、 4.72 (2H, s)、 6.35-6.37 (2H, m) > 6.91 (1H, d, 8Hz)、 7.15-7.20 (2H， m)、 7.31-7.35 (2H, m) .
FAB - Mass; 450 (MH+) - 実施例 206 1- il- (4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (2 -ィミダゾリ ドニル）メチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000373_0002
実施例 202と同様にし、 2-イミダゾリ ドン （60mg)、 60%-水素化ナト リ ウム （28mg)および卜 Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィ ル]- 6-ク口口メチルイン ドリ ン （260mg)から、 白色プリズム結晶の標 題化合物のシユウ酸塩（120mg)を得た。 （収率 ； 33%)
融点（シユウ酸塩） ； 184- 186
'Η -龍 R(400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.80-1.89 (4H, m)、 2.86 (2H, t, J = 8Hz)、 2.90-2.99 (4H, m)、 3.08- 3.24 (6H, m)、 3.33 (2H, t, J = 8Hz)、 3.47-3.55 (2H, m)、 3.60-3.68 (1H, m)、 4.10 (2H, s)、 6.34-6.37 (2H, m)、 6.43 (1H, d, J = 8Hz)、 6.97 (1H, d, J = 8Hz)、 7.15-7.19 (2H, m)、 7.31-7.34 (2H, m) ·
FAB - Mass; 423画 +) .
実施例 207 1- il- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 -6 - (2. Αニゴミダゾリジンジオン- 3 -ィル）メチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000374_0001
実施例 202と同様にし、 ヒダン 卜イ ン （130mg)、 60%-水素化ナ ト リ ゥム （54mg)および卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6-クロロメチルイ ン ド リ ン （400mg)から、 白色粉末結晶の標題化合 物 （230mg)を得た。 （収率 ； 49%) 融点； 191-193
-匪 R (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.68-1.84 (4Η, m) , 2. 11-2.21 (2H, m)、 2.56-2.63 (2H, m)、 2.76- 2.83 (2H, m)、 2.90 (2H, t, J = 8Hz)、 3.06-3.15 (2H, m)、 3.39 (2H, t, J = 8Hz)、 3.35-3.46 ( 1H, m)、 3.92 (2H, s)、 4.57 (2H, s)、 5.90 (1H, s)、 6.47 (1H, s)、 6.65 (1H， d, J = 8Hz)、 6.94-7.00 (3H, m)、 7.13-7.19 (2H, ni).
FAB- Mass; 436 (MH+) .
実施例 208 1- l- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル 1 -6- 」2-ォキサゾリ ドン -3-ィル）メチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000375_0001
実施例 202と同様にし、 2-ォキサゾリ ドン （120mg)、 60%-水素化ナ ト リ ウム （54mg)および卜 [卜 -フルォロフエネチル） ピペリジン - 4 - ィル] -6-ク口口メチルイ ン ドリ ン OOmg)から、 淡赤色吸湿性ァモル ファス状の標題化合物の塩酸塩（450nig)を得た。 （収率 ； 92%) Ή-NMR (400MHz, DMSO-dr,) ； δ (ppm)
1.82- 1.90 (2H, m)、 2.05-2. 18 (2H, m)、 2.89 (2H, t， J = 8Hz)、 3.03 - 3. 15 (4H, m)、 3. 19-3.28 (2H, m)、 3.31-3.80 (7H, m)、 4.21-4.29 (4H, m)、 6.44-6.50 (2H, m)、 7.01 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 16-7.21 (2H, m)、 7.32 -7.36 (2H, m).
FAB- Mass; 424 (MH+) .
実施例 209 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 - 6- ϋ 4-チァゾリジンジォン- 3-ィル)メチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000376_0001
実施例 202と同様にし、 2， 4-チアゾリジンジオン（llOmg)、 60%-水 素化ナト リウム （40mg)および卜 [1- (4-フルォロフエネチル）ピぺリジ ン -4 -ィル] -6 -ク口口メチルイ ン ドリ ン （300mg)から、 赤色吸湿性ァ モルファス状の標題化合物の塩酸塩（120mg)を得た。 （収率 ； 30%) 】H -匪 R (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.83-2.06 (4H, m)、 2.86 (2H, t, J = 8Hz)、 3. 10-3. 19 (4H, m)、 3.24- 3.35 (4H, m)、 3.60-3.76 (3H, m)、 4.27 (2H, s)、 4.56 (2H, s)、 6.43 - 6.45 (2H, m)、 6.97 (1H, d, J = 8Hz)、 7.17-7.22 (2H, m)、 7.32-7.36 (2H, m).
FAB- Mass; 454 (MH+) - 実施例 210 卜门-（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] - 6 - (ピロール-卜ィル）メチリ _k—イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000377_0001
実施例 202と同様にし、 ピロ一ル（50mg)、 60%-水素化ナト リ ウム (30mg)および卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- クロロメチルイ ン ドリ ン （250mg)から、 かつ色粉末結晶の標題化合物 の塩酸塩（240mg)を得た。 （収率 ； 82%)
融点（塩酸塩） ； 162 （分解）
JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.80-1.87 (2H, m)、 2.06-2.19 (2H, m)、 2.84 (2H, t, J = 8Hz)、 2.99一 3.12 (4H, m)、 3.18-3.25 (2H, m)、 3.33 (2H, t， J = 8Hz)、 3.56-3.70 (3H, m)、 4.92 (2H, s)、 5.94-5.96 (2H, m) > 6.41 (1H, d, J = 8Hz)、 6.52 (1H, s)、
6.75-6.77 (2H, m)、 6.95 (1H, d， J = 8Hz)、 7. 14-7. 19 (2H, m)、 7.29-
7.34 (2H, m)、 11.06 (1H, br-s) .
FAB-Mass; 405 (MH+) .
実施例 211 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン- 4-ィリレ 1 -6- ミダゾ一ル- 1-ィル）メチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000378_0001
実施例 202と同様にし、 イミダゾ一ル（50mg)、 60 水素化ナト リ ウ ム （30nig)および卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン _4 -ィル] - 6 -クロロメチルイ ン ドリ ン（250mg)から、 赤色吸湿性アモルファス状 の標題化合物の塩酸塩（260mg)を得た。 （収率 ； 88%)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de)； δ (ppm)
I.81-1.90 (2H， m)、 2.15-2.28 (2H, m)、 2.86 (2H, t, J = 8Hz)、 2.99-
3.14 (4H, m)、 3.21-3.29 (2H, m)、 3.36 (2H， t, J = 8Hz)、 3.58-3.68 (3H, m) > 5.25 (2H, s) , 6.59 (1H, d， J = 8Hz) , 6.81 (1H, s) .7.01 (1H, d, J = 8 Hz)、 7.14-7.19 (2H, m)、 7.30-7.34 (2H, m)、 7.66 (1H, s)、 7.82 (1H, s)、
II.07 (1H, br-s) - FAB - Mass; 405 (MH+) .
実施例 212 卜 -（4-フルオロフエネチル） ピベリ ジン- 4-ィル 1 - 6 - (1.2.3-ト リァゾ一ル-卜ィル）メチルイ ン ド リ ンおよび卜 Π - (4-フル オロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル 1 -6- (1.2.3-ト リ ァゾ一ル- 2-ィ ル）メチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000379_0001
Figure imgf000379_0002
実施例 202と同様にし、 1， 2, 3-ト リァゾ一ル（51mg)、 60¾-水素化ナ ト リ ウム （30mg)および卜 [1- -フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 - ィル] -6-クロロメチルイ ン ドリ ン （250mg)から、 高極性の卜 [卜（4-フ ルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4 -ィル] -6- (1, 2, 3-ト リ ァゾール-卜 ィル）メチルイ ン ドリ ンの塩酸塩（180mg)を暗赤色吸湿性ァモルファ スとして （収率 ； 61%) 、
また、 低極性の卜 Π- (4-フルォロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (1， 2, 3 -ト リアゾ一ル- 2 -ィル）メチルイ ン ドリ ンの塩酸塩（40mg) を淡赤色吸湿性アモルファスとして （収率 ； 14%) 、 それぞれ得た。 ( 1 ) 卜「卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] - 6 -（1.2.3- ト リァゾール - 1-ィル）メチルイ ン ド リ ン （高極性）
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.80- 1.88 (2H, m)、 2.05-2. 18 (2H, m)、 2.87 (2H, t, J = 8Hz)、 3.02- 3.14 (4H, m)、 3.21-3.30 (2H, m)、 3.34 (2H, t, J = 8Hz)、 3.60-3.75 (3H, m)、 5.46 (2H, s)、 6.51 (1H, d, J = 8Hz) , 6.57 (1H, s) .7.00 (1H, d, J = 8Hz)、 7.16-7.21 (2H, m)、 7.32-7.40 (2H, m)、 7.73 (1H, s)、 8.17 (1H, s)、 10.88 (1H, br-s) .
FAB- Mass; 406謹 +) .
(2 ) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル 1 -6- (1.2.3- ト リアゾール -2-ィル）メチルイ ン ドリ ン （低極性）
^-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.81-1.90 (2H, m)、 1.94-2. 10 (2H, m) , 2.86 (2H, t, J = 8Hz) , 3.01- 3.18 (4H, m)、 3.22-3.30 (2H, m)、 3.33 (2H, t, J = 8Hz)、 3.60-3.75 (3H, m)、 5.49 (2H, s) ' 6.45 (1H, d, J = 8Hz) \ 6.48 (1H, s)、 6.98 (1H, d, J = 8 Hz)、 7.17-7.22 (2H, m)、 7.32-7.36 (2H, m)、 7.78 (2H, s) .
FAB-Mass; 406 (MH+) .
実施例 213 卜 Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィリレ 1 -6- (1.2.4-ト リ ァゾ一ル - 2-ィル）メチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000380_0001
実施例 202と同様にし、 1, 2, 4-ト リァゾール（51mg)、 60 -水素化ナ ト リ ウム （30mg)および卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン- 4 - ィル]- 6-クロロメチルイ ン ドリ ン （250mg)から、 かつ色吸湿性ァモル ファス状の標題化合物の塩酸塩（210mg)を得た。 （収率 ； 7 ）
]H-NMR (400MHz, D SO-de)； δ (ppm)
1.81-1.90 (2H, m)、 1.95-2.14 (2H, m) > 2.87 (2H, t, J = 8Hz)、 3.01- 3.15 (4H, m)、 3.21-3.32 (2H, m)、 3.34 (2H, t, J = 8Hz)、 3.60-3.74 (3H, m)、 5.27 (2H, s)、 6.48 (1H, d, J = 8Hz)、 6.50-6.59 (1H, m)、 6.99 (1H, d, J = 8Hz)、 7.17-7.22 (2H, m)、 7.32-7.40 (2H, m)、 7.97-8.00 (1H, m) > 8.64-8.72 (1H, m) ·
FAB - Mass; 406 (MH+)■
実施例 214 卜 Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル 1 -6- (2 -チアゾリル）メチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000381_0001
1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル]- 6-チォカルバ モイルメチルイ ン ドリ ン （150mg)、 40%-ク口ロアセ トァルデヒ ド （30 Omg)、 炭酸カ リ ウム （79mg)およびジメ トキシェタン （32ml)の混合物 を一夜撹拌した。 反応液を濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣に、 無水ト リ フルォロ酢酸 （240mg)、 ピリ ジン （21 Omg)およびジメ トキシ ェ夕ン（4ml)を加え、 30分撹拌後、 反応液を減圧濃縮した。 飽和炭酸 水素ナト リ ウム水溶液および酢酸ェチルで希釈後有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣を NH-シリ力ゲ ルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル系） で精製後、 常法により塩酸塩とし、 かつ色吸湿性アモルファス状の標題化合物 の塩酸塩（40mg)を得た。 （収率 ； 23%)
匪 R (400MHz, DMS0-d6)； δ (ppm)
1.82- 1.90 (2H, m)、 2.03-2.15 (2H, m)、 2.88 (2H, t, J = 8Hz)、 3.03- 3.15 (4H, m)、 3.20-3.28 (2H, m)、 3.35 (2H, t, J = 8Hz)、 3.58-3.66 (2H, m)、 3.68-3.80 ( 1H, m)、 4.23 (2H, s)、 6.55 (1H， d, J = 8Hz)、 6.57 (1H, s)、 6.99 (1H, d, J = 8Hz)、 7.16-7.21 (2H, m)、 7.31-7.35 (2H， m)、 7.60 (1H, s)、 7.75 (1H, s)、 10.82 (1H, br-s).
FAB- Mass； 422 (MH+) . .
実施例 215 1- Π- (4-フルォロフェネチル）ピペリ ジン- 4-ィル 1 -3-
」4-メ トキシベンジル）イ ンドリ ンの合成
Figure imgf000382_0001
3- (4-メ トキシベンジル）イ ン ド リ ン（0.2g)、 1- (4 -フルォロフエネ チル） - 4-ピぺリ ドン （0.262g)を用い、 実施例 16に従って、 無色油状 の標題化合物 （0.343g)を得た。 （収率 ； 94.9%)
これにシユウ酸 （36mg)を加えて塩とし、 無色結晶の標題化合物の シユウ酸塩（0. 101g)を得た。 融点 （シユウ酸塩） ； 187
Oxalate
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.80 (4H, m)、 2.63 (1H, dd, J = 9.0, 13.6Hz)、 2.96 (4H, m) , 3.15 (4H, m)、 3.27 (1H, t， J = 8.6Hz)、 3.43 (1H， m)、 3.52 (2H, m)、 3.67 (1H, m)、 3.74 (3H, s)、 6.52 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.55 (1H, t, J = 7.6Hz)、 6.87 (2H, d, J =8.4Hz) > 6.92 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.01 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.16 (2H, d， J = 8.4Hz)、 7.18 (2H, d, J = 8.4Hz)、 7.32 (2H, dd, J = 6.0, 8.4Hz) .
ESI- Mass; 445.3 (題 +) .
実施例 216 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 -3 -メ チルイ _ンドリ ンの合成
Figure imgf000383_0001
3 -メチルイ ン ドリ ン （0.2g)、 1- (4-フルォロフェネチル） -4-ピぺリ ドン （0.50g)を用い、 実施例 16に従って、 淡黄色油状の標題化合物 (0.384g)を得た。 （収率 ； 70.7¾)
これに塩酸を加えて塩とし、 エタノールから再結晶して、 無色結 晶の標題化合物の塩酸塩（0.314g)を得た。
融点 （塩酸塩） ； 232で Hydrochloride
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.25 (3H, d, J = 6.8Hz)、 1.89 (2H, m)、 2.33 (2H, m)、 2.88 (1H, t, J = 8.0 Hz)、 3. 10 (4H, m)、 3.23 (3H, m)、 3.55 (1H, t, J = 8.0Hz) , 3.61 (2H, m)、 3.78 (1H, m)、 6.67 (2H, m)、 7.06 (2H, m)、 7.18 (2H, t, 8.8Hz)、 7.33 (2H, m).
ESI- Mass; 339.2 (MH+) .
実施例 217 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル 1 -5 -ク 口口- 6-ァミ ノイ ンドリ ンの合成
Figure imgf000384_0001
卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6 -ァミ ノイ ン ドリ ン （0.5g)のァセ トニ ト リル（50ml)溶液に、 室温で N-クロロこは く酸イミ ド （0.24g)を添加し、 1時間撹拌した。 反応液を濾過後減圧 濃縮し、 5N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液および酢酸ェチルを加え有機層 を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレン Zェ 夕ノール系） で精製し、 かつ色油状の標題化合物 （0. 19g)を得た。 (収率 ； 3«)
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm) 1.69- 1.83 (4H, m)、 2.03-2.11 (2H, m)、 2.51-2.60 (2H, m)、 2.75 - 2.82 (2H, m) > 2.83 (2H, t, J = 8Hz)、 3.08-3.15 (2H， m)、 3.20-3.32 (1H, m) , 3.38 (2H, t, J = 8Hz)、 3.85 (2H, br-s)、 5.89 (1H, s)、 6.89 (1H， s)、 6.92-7.00 (2H, m)、 7. 11-7.21 (2H, m) .
実施例 218 卜门-（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4 -ィル 1 -5 -ク ロロ- 6 -メタンスルホニルァ S_ iン ドリ ンの合成
Figure imgf000385_0001
実施例 116と同様にし、 1- Π - (4-フルオロフエネチル）ピぺリ ジン - 4 -ィル] _5 -ク口口- 6-ァミノイ ン ドリ ン（0. 19g)および塩化メタンス ルホニル（0.058g)から、 淡赤色粉末結晶の標題化合物のシユウ酸塩 (160mg)を得た。 （収率 ； 58%)
融点（シユウ酸塩） ： 193- 196
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.73-1.83 (4H, m)、 2.81-3.00 (6H, m)、 2.91 (3H. s) , 3.09-3. 15 (2H, m) > 3.37 (2H, t, J = 8Hz)、 3.42-3.56 (2H, m)、 3.58-3.65 (1H, m)、 6.49 UH， s)、 7. 10 (1H, s)、 7. 12-7.20 (2H, m)、 7.23-7.31 (2H, m) .
FAB- Mass; 452 (MH+) .
実施例 219 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル卜 5 -ク ロロ- 6-メ トキシイ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000386_0001
1一 [!_ (4—フルォロフェネチル） ピぺリジン— 4-ィル] -6-メ トキシィ ン ドリ ン （0.39g)の塩化メチレン （5ml)溶液に、 室温で N-クロロこは く酸イミ ド （0.15g)を添加し、 20分撹拌した。 反応液に 5N-水酸化ナ ト リ ウム水溶液および酢酸ェチルを加え有機層を分配した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 残渣を シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一 （塩化メチレン エタノール 系） で精製後、 常法により塩酸塩とし、 淡赤色粉末結晶の標題化合 物の塩酸塩（0.10g)を得た。 （収率 ； 2 )
融点（塩酸塩） ； 135- 138で
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.83-2.08 (4H, m)、 2.82 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00-3. 12 (4H, m) > 3.21- 3.29 (2H, m)、 3.34 (2H, t, J = 8Hz)、 3.60-3.67 (2H, m)、 3.72-3.84 (1H, m)、 3.79 (3H, s)、 6.34 (1H, s)、 6.99 (1H, s)、 7. 15-7.20 (2H, m)、 7.30 -7.34 (2H, m) .
FAB - Mass; 399 (MH+) .
実施例 220 1- il- (2.4-ジフルォロフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] 一 6 -ァミ ノイ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000387_0001
実施例 2あるいは実施例 110と同様にし、 1- (ピペリ ジン- 4-ィル） -
6-ニトロイ ン ドリ ン （3.5g)から、 淡黄色粉末結晶の標題化合物 （2.4 g)を得た。 （収率 ； 4(U)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm)
1.69-1.88 (4H, m)、 2.09-2.15 (2H, m)、 2.52-2.60 (2H, m)、 2.78- 2.89 (2H, m)、 3.07-3. 11 (2H, m)、 3.14-3.21 (1H, m)、 3.22 (2H, t, J = 8 Hz) , 3.50 (2H, br-s)、 5.81 (1H, s)、 5.98 (1H, d, J = 8Hz)、 6.72-6.83 (3H, m)、 7.10-7.20 (1H, m) .
実施例 221 1- il- (2.4-ジフルオロフエネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル 1
- 6 -メ夕ンスルホニルアミ ノイン ドリ ンの合成
Figure imgf000387_0002
実施例 116と同様にし、 1- [1- (2， 4-ジフルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル]- 6-ァミノイ ン ドリ ン （0.4g)および塩化メタンスルホニ ル（0.51g)から、 淡黄色吸湿性アモルファス状の標題化合物の塩酸塩 (240mg)を得た。 （収率 ； 45%)
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.83- 1.89 (2H, m)、 1.99-2. 10 (2H, m)、 2.84 (2H, t, J = 8Hz)、 2.89 (3H, s)、 3.05-3.27 (6H, m)、 3.33 (2H, t, J = 8Hz)、 3.35-3.43 (IH, m)、 3.59 -3.68 (2H, m) > 6.38-6.41 (2H, m)、 6.94 (IH, d, J = 8Hz)、 7.06-7.11 (IH, m)、 7.22-7.28 (IH, )、 7.39-7.45 (IH, m)、 9.34 (IH, br-s)、 10.76 (IH, br-s) .
FAB - Mass; 436 (MH+) .
実施例 222 卜「卜（2， 4-ジフルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル 1 - 6 -ァセ トアミ ドイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000388_0001
実施例 133と同様にし、 卜 Π - (2, 4-ジフルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] - 6 -ァミ ノイ ン ドリ ン （0.6g)および無水酢酸 （5ml)から 白色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（640mg)を得た。 （収率 ； 87« 'H-隱 (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.83-1.98 (4H, m) > 1.99 (3H, s)、 2.81 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00-3. 13 (4H, m)、 3.22-3.33 (4H, m)、 3.55-3.69 (3H, m) , 6.58 (1H, d, J = 8Hz)、 6.90 (1H, d, J = 8Hz).6.95 (1H， s) , 7.07-7. 12 (1H, m) , 7.24-7.30 (1H, m)、 7.39-7.45 (1H, m) > 9.69 (1H, br-s) ·
FAB - Mass: 400 (MH+) .
実施例 223 1- Π- (2.4 -ジフルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6-ブロモゴ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000389_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピペリ ジン- 4-ィル） -6 -プロモイ ン ドリ ン
(3. Og)および臭化 2, 4-ジフルォロフェネチル（3. lg)から、 白色粉末 結晶の標題化合物（2.7g)を得た。 （収率 ； 60%)
Ή-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
1.70- 1.85 (4H, m)、 2. 10-2.21 (2H, m) > 2.51-2.63 (2H, m)、 2.79- 2.89 (2H, m)、 2.90 (2H, t, J = 8Hz)、 3.08-3. 17 (2H, m)、 3.28-3.37 ( 1H, m) , 3.41 (2H, t, J = 8Hz) , 6.48 (1H, s)、 6.69 (1H, d, J = 8Hz)、 6.72- 6.84 (2H, m)、 6.90 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 11-7.20 (1H, m) ·
実施例 224 卜 Π - (2, 4-ジフルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1
-6 -ァセ 卜アミ ドメチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000390_0001
実施例 130〜133と同様にし、 1-Π- (2， 4-ジフルオロフエネチル） ピ ペリジン- 4-ィル] -6 -プロモイン ドリ ン（3.5g)から、 灰色粉末結晶の 標題化合物の塩酸塩（0.26g)を得た。 （収率 ； 7.3 )
融点 （塩酸塩） ； 179で （分解）
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.80 (3H, s) > 1.85-2.05 (4H, m)、 2.90 (2H, t, J = 8Hz)、 3.03-3.28 (4H, m)、 3.21-3.39 (4H, m)、 3.64-3.78 (3H, m)、 4.30 (2H, s)、 6.51-6.60 (2H, m)、 6.98-7.08 (2H, m)、 7. 11-7. 19 (1H, m)、 7.32-7.40 (1H, m)、 8.25 (1H, br-s) ·
FAB-Mass ; 414 (MH+) .
実施例 225 1- Π- (2.4-ジフルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6 -力ルバモイルメチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000391_0001
実施例 136、 142、 145、 147と同様にし、 卜 [卜（2, 4-ジフルオロフエネ チル）ピペリジン- 4-ィル]- 6 -プロモイ ンドリ ン （1.8g)から、 淡緑色 粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（0. 12g)を得た。 （収率 ； 6.6¾) 融点（塩酸塩） ； 24卜 243
Ή-N R (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.85-2.05 (4H, m) > 2.89 (2H, t, J = 8Hz)、 3.03-3.18 (復 m)、 3.21- 3.43 (4H, m)、 3.49 (2H, s)、 3.64-3.77 (3H, m)、 6.52-6.59 (2H, m)、 6.98-7.10 (4H, m)、 7.29-7.35 ( 1H, m)、 7.59 (1H, br-s) ·
FAB-Mass; 400 (MH+) - 実施例 226 1- II- ί3- (4-フルォロフェニル）プロピル 1ピぺリジン- 4 -ィル卜 6-ァセ 卜アミ ドメチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000391_0002
実施例 2と同様にし、 1- (ピペリジン- 4-ィル） -6-ァセ トアミ ドメチ ルイ ン ドリ ン（250mg)および臭化 3- (4-フルオロフェニル）プロピル (240mg)から、 淡黄色プリズム結晶の標題化合物 （220mg)を得た。 (収率 ； 58%)
融点； 128 - 130
Ή-NMR (400MHz, CDCla)； δ (ppm)
1.73- 1.99 (6H, m)、 2.00 (3H, s)、 2.02-2.20 (2H, m)、 2.39-2.67 (4H, m)、 2.92 (2H, t, J = 8Hz) , 3.02-3.20 (2H, m)、 3.34-3.44 (1H, m)、 3.41 (2H， t, J = 8Hz)、 4.32 (2H, d, J = 6Hz) , 5.71 (1H, br-s)、 6.33 (1H, s)、 6.45 (1H, d, J = 8Hz)、 6.94-7.00 (3H, m)、 7. 12-7. 16 (2H, m) .
FAB - Mass; 10 (MH+) .
実施例 227 卜（I— [4- (4-フルオロフェニル）プチル] ピペリ ジン— 4_ィ ル卜 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000392_0001
実施例 2 と同様にし、 1- (ピペリジン- 4-ィル）- 6-ァセ トアミ ドメ チルイン ド リ ン （250mg)および臭化 4- (4-フルォロフェニル）ブチル (250mg)から、 白色針状結晶の標題化合物 （280mg)を得た。 （収率 ； 70%)
融点； 119- 121で 'H- NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
1.50-1.68 (4H, m) > 1.70-1.84 (4H, m)、 1.99-2. 12 (2H, m)、 2.00 (3H, s)、 2.34-2.45 (2H, m)、 2.57-2.64 (2H, m)、 2.91 (2H, t, J = 8Hz) , 3.00 -3.10 (2H, m)、 3.32-3.44 (1H, m)、 3.40 (2H, t, J = 8Hz)、 4.32 (2H, d, J = 6Hz) , 5.70 (1H, br-s) .6.31 (1H, s) , 6.59 (1H, d， J = 8Hz) ' 6.93 - 7.00 (3H, m)、 7. 10-7. 14 (2H, m) .
FAB - Mass; 424 (MH+) .
実施例 228 1- il- (4 -メ トキシフエネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6-メ トキシイン ドリ ンの合成
Figure imgf000393_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピペリ ジン- 4-ィル） -6-メ トキシイ ン ドリ ン （320nig)および臭化 4-メ トキシフエネチル（360mg)から、 白色粉末 結晶の標題化合物のシユウ酸塩（220mg)を得た。 （収率 ； 34%) 融点 （シユウ酸塩） ； 165- 167で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.74- 1.88 (4H, m)、 2.79 (2H, t, J = 8Hz)、 2.84-2.90 (4H, m)、 3.03 3.12 (2H, m)、 3.30 (2H, t, J = 8Hz)、 3.47-3.69 (3H, m)、 3.67 (3H, s)、 3.71 (3H, s)、 6.07-6. 15 (2H, in)、 6.84-6.93 (3H, m)、 7. 16-7.21 (2H, m). FAB- Mass; 367 (MHI) .
実施例 229 1- Π- (4-メ トキシフエネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル 1 -6 -フ ルォロイン ドリ ンの合成
Figure imgf000394_0001
実施例 2と同様にし、 1- (ピぺリジン- 4-ィル） -6-フルォロイ ン ドリ ン（250mg)および臭化 4-メ トキシフエネチル（290mg)から、 白色粉末 結晶の標題化合物の塩酸塩（120mg)を得た。 （収率 ； 27%)
融点（塩酸塩） ： 212- 214で
】H -醒 (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.83-1.92 (4H, m)、 2.83 (2H, t, J = 8Hz)、 2.90-2.97 (2H, m)、 3.00 - 3.10 (2H， m)、 3.17-3.26 (2H, m)、 3.38 (2H, t, J = 8Hz)、 3.60-3.73 (3H, m)、 3.72 (3H, s) , 6.24-6.29 ( 1H, m)、 6.36-6.40 (1H, m)、 6.87-6.97 (3H, m)、 7.17-7.21 (2H, m) .
FAB - Mass ; 355 (MH+) .
実施例 230 1- il- (4-スルファモイルフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6-メ トキシイ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000395_0001
実施例 2と同様にし、 1- (ピペリジン- 4-ィル） -6-メ トキシインドリ ン（350mg)および臭化 4-スルファモイルフエネチル（340mg)から、 力、 つ色粉末結晶の標題化合物（70mg)を得た。 （収率 ； 13%)
融点； 179-182で
'H-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm)
1.71-1.90 (4H, m)、 2.11-2.29 (2H， m)、 2.61-2.70 (2H, m)、 2.82- 2.98 (4H, m) ' 3.10-3.21 (2H, m)、 3.31-3.41 (3H, m) .3.78 (3H, s)、 4.98 (2H, br—s)、 6.00 (1H, s)、 6· 12 (1H, d， J = 8Hz)、 6.94 (1H, d, J = 8 Hz) , 7.35 (1H, d， J = 8Hz) > 7.85 (1H, d, J = 8Hz).
FAB - Mass; 416 (MH+) ·
実施例 231 卜 [卜（4-フルォロフエノキシプロピル） ピぺリ ジン -4 -ィ ル 1— -6 -プロモイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000395_0002
実施例 2と同様にし、 1 - (ピペリジン- 4-ィル） -6 -プロモイン ドリ ン (1.6g)および臭化 4 -フルオロフエノキシプロピル（1.6g)から、 白色 粉末結晶の標題化合物（2.2g)を得た。 （収率 ； 90%)
'H-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm)
1.51-1.85 (2H, m) , 1.87-1.89 (2H, m) > 1.92-2. 19 (4H, m)、 2.52- 2.62 (2H, m)、 2.90 (2H, t, J = 8Hz)、 3.03-3. 14 (2H, m)、 3.28-3.33 ( 1H, m)、 3.42 (2H, t, J = 8Hz)、 3.97 (2H, t, J = 6Hz)、 6.45 (1H, s)、 6.68 (1H, d, J = 8Hz)、 6.80-6.89 (3H, m)、 6.92-7.00 (2H, m) .
実施例 232 卜 [l-(4-フルォロフエノキシプロピル） ピペリジン- 4-ィ ル] 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドリ ンの:^成
Figure imgf000396_0001
実施例 130、 131、 133と同様にし、 1- [1- (4-フルオロフエネノキシプ 口ピル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -ブロモイ ン ドリ ン （1.2g)から、 かつ 色吸湿性アモルファス状の標題化合物のシユウ酸塩（46mg)を得た。 (収率 ； 3.2%)
Ή-NMR (400MHz, DMSO- ds) ； δ (ppm)
1.77- 1.93 (4H, m) , 2.03-2. 13 (2H, m)、 2.08 (3H, s)、 2.84 (2H, t, J = 8
Hz)、 2.85-2.99 (2H, ni)、 3.04-3. 12 (2H, m) , 3.31 (2H, t, J = 8Hz)、
3.44-3.53 (2H, m)、 3.60-3.69 ( 1H, m)、 4.03 (2H, t, J = 6Hz)、 4. 13 (2H, d, J = 6Hz) > 6.39 (1H, s) 6.45 (1H, d, J = 8Hz) 6.93-6.98 (3H, m) , 7.11-7.16 (2H, m) 8.21 (1H, t, J = 6Hz) .
FAB-Mass; 426 (MH+) .
実施例 233 卜 I卜 ί2- (6-ベンゾチアゾリル）ェチル 1ピペリ ジン- 4 -ィ ikl- 6-メ トキシイ ンドリ ンの合成
Figure imgf000397_0001
6- (2-プロモェチル）ベンゾチアゾ一ル（0.108g)、 卜（ピペリ ジン- 4 -ィル） -6-メ トキシイン ドリ ン （0. 105g)を用い、 実施例 2に従って、 黄色油状の標題化合物 （0.145g)を得た。 （収率 ； 81.9¾)
これにシユウ酸（37mg)を加えて塩とし、 エタノールから再結晶し て、 標題化合物のシユウ酸塩（0.097g)を得た。
融点 ； 188
Oxalate
'Η-匪 R (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.87 (4H, m) 2.82 (2H, t, J = 7.6Hz) ' 3.21 (2H, br-t) 3. 18 (2H, m) 3.28 (2H, m) 3.34 (2H, t, J = 7.6Hz) 3.58 (2H, m) 3.70 (3H, s) 3.72 (1H, m) 6. 12 (1H, d, J = 7.6Hz) , 6. 15 (1H, s) , 6.91 (1H, d, J = 7.6Hz) 7.50 (1H, d, J = 8.4Hz) 8.08 (1H, d, 8.4Hz) 8. 10 (1H, s) 9.39 (1H, s).
ESI - Mass ; 394.2 (MH+) . 実施例 234 卜门 - -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1チア ゾロ i5.4-flイ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000398_0001
実施例 101と同様にし、 チアゾロ [5, 4-ί]イ ン ドリ ン （0.2g)、 1- (4 -フルォロフエネチル）-4-ピペリ ドン（0.6g)、 酢酸 （0.66g)および卜 リァセ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ゥム （0.79g)から、 黄色粉末結晶の 標題化合物の塩酸塩（0.34g)を得た。 （収率 ； 7 )
融点（塩酸塩） ； 1651 (分解）
)H - NMR(400匪 z， DMSO-de) ； δ (ppm)
1.93-2.06 (4H, m)、 2.98-3.06 (4H, m) ' 3.08-3. 19 (2H, m)、 3.24- 3.32 (2H, m)、 3.43 (2H, t, J = 8Hz)、 3.60-3.70 (2H, m)、 3.81-3.90 (1H, m)、 7.16-7.20 (3H, m)、 7.31-7.36 (2H, m)、 7.70 (1H, s)、 9.14 (1H, s) . FAB - Mass; 382 (MH+) .
実施例 235 卜门-（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル 1 -6 -ァ ミ ノチアゾロ』 5.4-〖1^ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000399_0001
卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン - 4-ィル] -6 -アミ ノイ ン ドリ ン（1.2g)、 チォシアン酸カ リ ウム （1. Og)の酢酸 （12ml)溶液に臭 素 （0.22ml)を滴下し、 100 で 1時間加熱した。 氷冷下、 反応液に 5N -水酸化ナト リ ウム水溶液およびクロ口ホルムを加え有機層を分配し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレンノ エタノール系） で精製し、 かつ色粉末結晶の標題化合物（0.20g)を得 た。 （収率 ； 1«)
融点； 173 （分解）
，H -匪 R (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.68- 1.90 (2H, m) .2.07-2. 16 (2H, ni)、 2.55-2.61 (2H, m)、 2.75 - 2.82 (2H, m)、 2.97 (2H, t, J = 8Hz)、 3.07-3.14 (2H, m)、 3.36-3.45 (1H, m)、 3.41 (2H, t, J = 8Hz) > 5.25 (2H, br-s) , 6.62 (1H, s) > 6.94-6.99 (2H, m) , 7. 14-7.19 (3H, m) .
FAB- Mass; 397 (MH+) .
実施例 236 1- il- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -7 -ヒ ドロキシ - (4 a.7a) -シクロへキサノイ ン ド リ ンおよび卜 [卜（4-フルォ ロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィリレ] -4-ヒ ドロキシ- (3b.6 a) -シクロへ キサノイン ドリ ンとそれぞれのシユウ酸塩の合成
Figure imgf000400_0001
Figure imgf000400_0002
60 -水素化ナ ト リ ウム （0.4g)の THF (30ml)懸濁液に ト リェチルホス ホノアセテー ト （2.24g)を氷冷下滴下した。 水素の発生が終わった後. この反応液に卜 U-ァセチルピぺリジン- 4-ィル） -ィ ン ドリ ン- 7-カル ボキサアルデヒ ド （2.4g)の THF (20ml)溶液を滴下し、 室温で 3時間反 応させた。 反応液を酢酸ェチルと水に分配し、 水洗、 乾燥、 減圧濃 縮した。
残渣をエタノール（50ml)に溶解し、 10%-パラジウム炭素 （0.3g)を 加え、 常圧で水素添加した。 反応終了後、 反応液をセライ トを通し てろ過、 エタノール洗浄した。 ろ液に 5N-水酸化ナト リ ウム水（5ml) を加え、 50°Cで 1時間反応させた。 反応液を冷却後、 5N-塩酸水（5ml) を加え減圧濃縮した。 残渣に塩化メチレン （100ml)を加え、 セライ ト を通してろ過し、 ろ液を濃縮した。
得られた粗カルボン酸（1.8g)にポリ リ ン酸（30g)を加え、 120でで 2時間反応させた。 反応液を 50 に冷却し、 水（200ml)を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 10%-炭酸カ リウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zn-へキサン系） で精製して、 無色油状のシクロペン夕ノ ン体の混合物 0.31gを得た。
この混合物をエタノール（15ml)に溶解し、 8N-水酸化ナト リ ウム水 溶液（5ml)を加え、 6時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 を酢酸ェチルと塩化アンモニゥム水溶液に分配し、 酢酸ェチル層を 水洗、 乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルショー トカラムクロ マ トグラフィ ー （塩化メチレン/メタノール系） で精製し、 淡褐色 の油状混合物 0.21gを得た。
この油状混合物 （0.20g)、 4-フルオロフエネチルブロミ ド （0. 18g)、 炭酸カリ ウム （0.43g)を DMF (15ml)に懸濁し、 で 12時間反応させ た。 反応液を酢酸ェチルと水に分配し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食 塩水で洗浄、 乾燥、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （塩化メチレン Zメタノール系） で精製して無色油状の ケ 卜ン体混合物 0. 12gを得た。 ケ トン体混合物をメタノールに溶解し、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム を室温で加え、 30分反応させた。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を酢酸 ェチルと水に分配し、 酢酸ェチル層を水洗、 乾燥、 減圧濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレン/メタノ ール系） で精製して、 無色油状の卜 [1- (4-フルオロフエネチル） ピぺ リジン- 4-ィル） -7 -ヒ ドロキシ-（4a， 7a) -シクロへキサノイ ン ドリ ン (0.04g)と卜 Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル） -4-ヒ ド 口キシ-（3b, 6a)-シクロへキサノイ ンドリ ン 0.03gを得た。 それぞれ をメタノールに溶解し、 シユウ酸と反応させ、 溶媒を留去し、 残渣 にエーテルを加え得られた沈殿物を濾取、 乾燥し、 標題化合物のシ ユウ酸塩をそれぞれァモルファスとして得た。
( 1 ) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィリレ] -7-ヒ ドロキ シ - (4a, 7a) -シクロへキサノイ ン ドリ ン
Oxalate
Ή-NMR (400MHz, CDsOD)； δ (ppm)
1.87 (1H, m)、 2.04 (4H， m)、 2.39 (1H, m)、 2.63 (1H, m)、 2.86 (3H, m)、 3.02-3.25 (4H, m)、 3.30-3.40 (4H, m)、 3.70-3.85 (3H, m)、 5.06 (1H, br-t) , 6.56 (1H, s) , 6.92 (1H, s)、 7.05 (2H, t, J = 8.0Hz)、 7.31 (2H, br).
FAB- ass ; 381 (MH+) .
(2 ) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -4-ヒ ドロキ シ - (3b, 6a) -シクロへキサノイ ン ド リ ン
Oxal a te
Ή-NMR (400MHz, CDsOD) ； δ (ppm)
1.87-2.06 (5H, m)、 2.37 (1H， m)、 2.65 (1H, m)、 2.93 (2H, m)、 3.02 - 3.23 (5H, m)、 3.30-3.40 (4H, m) > 3.70-3.84 (3H, m)、 5. 15 (1H, br-t)
6.48 (1H, d， J = 8.0Hz) > 6.92 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.05 (2H, t， J = 8.0Hz)
7.32 (2H, br-t).
FAB - Mass; 381 (MH+) .
実施例 237 卜（卜メチルピぺリ ジン- 4-ィル） -6- (4-フルォロベンゼ ンスルホニルァミ ノ）インドリ ンの合成
Figure imgf000403_0001
実施例 101と同様にし、 6- (4-フルォロベンゼンスルホニルアミ ノ） イン ドリ ン （0.3g)、 卜メチル - 4-ピぺリ ドン （0. 17g)、 酢酸 （0.36g)お よびト リァセ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ウム （0.4 lg)から、 淡黄色粉 末結晶の標題化合物の塩酸塩（0.08g)を得た。 （収率 ； 19%) 融点 （塩酸塩） ； 170- 172で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.63-1.71 (2H, m) , 1.80- 1.94 (2H, m)、 2.71 (3H, s)、 2.76 (2H, t, J = 8 Hz)、 3.03-3. 14 (2H, m)、 3.24 (2H, t, J = 8Hz)、 3.40-3.56 (3H, m)、 6.18 (1H, d, J = 8Hz)、 6.22 (1H, s)、 6.81 (1H, d, J = 8Hz)、 7.35-7.39 (2H, m)、 7.69-7.78 (2H, m) .
FAB - Mass; 390 (MH+) .
実施例 238 1- (卜ェチル °ぺ Uジン- 4 ィル） -6- (4-フルォロベンゼ ンスルホニルァミ ノ）イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000404_0001
実施例 101と同様にし、 6- (4-フルォロベンゼンスルホニルァミ ノ） インドリ ン （0.3g)、 卜ェチル- 4-ピペリ ドン （0. 19g)、 酢酸 （0.36g)お よびト リァセ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ウム （0.41 g)から、 淡黄色吸 湿性アモルファス状の標題化合物の塩酸塩（0.34g)を得た。 （収率 ； 77%)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.22 (3H, t, J = 7Hz) > 1.62-1.71 (2H, m)、 1.80- 1.99 (2H, m)、 2.76 (2H, t, J = 8Hz)、 2.95-3.19 (4H， m)、 3.22 (2H, t, J = 8Hz)、 3.48-3.80 (3H, m)、 6.16 (1H, d, J = 8Hz)、 6.23 (1H, s)、 6.81 (1H, d, J = 8Hz)、 7.31-7.40 (2H, m)、 7.70-7.80 (2H, m) .
FAB - Mass; 390 (MH+) .
実施例 239 卜（卜ェチルビペリ ジニル） -4- (4-フルオロフェニル）ィ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000405_0001
実施例 1と同様にし、 4- (4-フルォロフエニル）イン ドリ ン （250mg)、 卜ェチル -4-ピぺリ ドン（230mg)、 酢酸（430mg)およびト リァセ トキシ 水素化ホウ素ナト リウム （510mg)から、 白色粉末結晶の標題化合物の 塩酸塩（200mg)を得た。 （収率 ； 46%)
融点 （塩酸塩） ； 270で （分解）
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.23 (3H, t, J = 7Hz)、 1.83-2.04 (4H, m)、 2.91-3. 12 (6H, m)、 3.24- 3.34 (2H, m)、 3.50-3.57 (2H, m)、 3.70-3.80 (1H， m)、 6.54 (1H, d, J = 8 Hz)、 6.60 (1H, d, J = 8Hz)、 7.09 (1H, t, J = 8Hz) > 7.21-7.26 (2H, m)、 7.45-7.48 (2H, m)、 9.89 (1H, br-s) .
FAB- Mass; 325 (MH+) .
実施例 240 卜（卜ェチルビペリ ジン- 4-ィル ) -3- (4 フルオロフェニ kJイ ンドリ ンの ^成
Figure imgf000405_0002
3- (4-フルオロフェニル）イン ドリ ン （0.184 g )を用い、 実施例 16と 同様の方法で、 黄色油状の標題化合物（0.102g)を得た。 （収率 ； 38.0¾)
これにシユウ酸（Mmg)を加えて塩とし、 エタノールから再結晶し て、 標題化合物のシユウ酸塩（0.063g)を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 216
Oxalate
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.20 (3Η, t, J = 6.8Hz)、 1.90 (4H, m)、 2.96 (2H, m)、 3.04 (2H, m)、 3.23 (1H, t, J-8.2Hz)、 3.48 (2H, m)、 3.75 (2H, m)、 4.42 (1H, t, J = 8.2Hz)、
6.58 (1H, t, J = 7.6Hz) , 6.64 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.78 (1H, d, J-7.6Hz)、
7.06 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.14 (2H, t, J = 8.4Hz)、 7.28 (1H， dd， J = 5.6,
8.4Hz) .
FAB - Mass; 325 (MH+) .
実施例 241 卜（卜ェチルビペリ ジン- 4-ィル） -3- (4-メ トキシフエ二 ル）イ ン ドリ ンの^成
Figure imgf000406_0001
臭化メ トキシメチルト リ フエニルホスホニゥム （7. 113g) 、 4-ァ スアルデヒ ド （2.6ml)を用い、 製造例 41- 1に従って、 淡黄色油状物 (2.235g)を得た。 これをイソプロパノール（25ml)、 2N -塩酸（25ml)に 溶解し、 フエニルヒ ドラジン （1. Oml)を加えて 1時間加熱還流した。 反応液を放冷後、 減圧濃縮した。 酢酸ェチルを加え、 有機層を分配 し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥 後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へ キサン Z酢酸ェチル系）で精製して、 黄色油状物（1.249g)を得た。 こ れを用いて製造例 54に従い、 黄色油状物（0.534g)を得、 さ らに卜ェ チル 4-ピペリ ドンを用いて実施例 16に従い、 黄色油状の標題化合物 (0.307g)を得た。 （収率 ； 4.4¾)
これにシユウ酸（4 lmg)を加えて塩とし、 エタノールから再結晶し て、 淡黄色結晶の標題化合物のシユウ酸塩（0. 151g)を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 143°C
Oxalate
JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.20 (3H, t, J = 7.2Hz)、 1.89 (4H, m)、 2.95 (2H, m)、 3.04 (2H, m)、 3.19 (1H, t, J = 8.4Hz)、 3.48 (2H, m)、 3.72 (3H, s)、 3.75 (2H, m)、 4.34 (1H, t, J = 8.4Hz)、 6.57 (1H, t, J = 7.6Hz) > 6.62 (1H, d, J = 7.6Hz) , 6.75 (1H, d, J = 7.6H2)、 6.88 (2H, d, J = 8.8Hz)、 7.05 (1H, t, J = 7.6Hz) , 7. 16 (2H, t, J = 8.8Hz) .
ESI - Mass; 337. 1 (MH+) .
実施例 242 卜 Π-ェチルビペリ ジン- 4-ィル） -3- (4-メ トキシベンジ ル）イン ドリ ンの合成
Figure imgf000408_0001
3- (4-メ トキシベンジル）イン ドリ ン（0.33 ）、 卜ェチル -4-ピペリ ドン（0.28ml)を用い、 実施例 16に従って、 淡黄色油状の標題化合物 (0.380g)を得た。 （収率 ； 78· 0%)
これにシユウ酸（49mg)を加えて塩とし、 アセ トンから再結晶して、 標題化合物のシユウ酸塩（0.150g)を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 136
Oxalate
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.18 (3H, t, J = 7.6Hz)、 1.80 (4H, m)、 2.63 (1H, dd, J = 9.2， 13.6Hz)、 2.89 (2H, m)、 2.99 (4H, m)、 3.23 (1H, t, J = 8.6Hz)、 3.44 (3H, m)、 3.67 (1H, m)、 3.73 (3H, s) , 6.51 (1H, d, J = 7.6Hz) , 6.55 (1H, t, J = 7.6Hz)、 6.87 (2H, d, J = 8.4Hz) > 6.92 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.01 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7.15 (2H, d, J = 8.4Hz) .
ESI- Mass; 351.3 (MH+) .
実施例 243- 1 1- (4-ピリ ジルメチル） -3- (4-メ トキシベンジル）イン ドリ ンの合成
Figure imgf000409_0001
3 - U-メ トキシベンジル）イン ド リ ン （2.0g)、 4-ピリジンカルボキ シアルデヒ ド （1.2ml)を用い、 実施例 16に従って、 淡黄色油状の標題 化合物（1.474g)を得た。 （収率 ； 53.4«)
'H-NMR (400MHz, CDCh)； δ ( pm)
2.27 (1H, d, J = 8.8, 14.0Hz)、 3.08 (2H, m)、 3.36 (1H， t, J = 8.8Hz)、
3.55 (1H, m)、 3.79 (3H, s) , 4.20 (2H, d, J = 7.6Hz) , 7.00 (1H, d, J = 7.6 Hz)、 7.06 (3H, m)、 7.20 (2H, m)、 8.53 (2H, dd, J = l.6, 4.8Hz) .
実施例 243 - 2 1- [(卜ェチルピぺリジン- 3-ェン- 4-ィル）メチル 1 -3- 」4-メ トキシベンジル）イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000409_0002
1- (4-ピリ ジルメチル） -3- (4-メ トキシベンジル）イ ン ドリ ン （0.7g) をァセ トニ ト リル（10ml)に溶解し、 ョゥ化工チル（0.29ml)を加え、 封管中 70- 90T:で 9時間加熱した。 反応液を放冷後、 減圧濃縮した。 残渣にエタノール（20ml)、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム （0.40g)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチル（200ml)で 希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサ ン 酢酸ェチル系）で精製して、 淡黄色油状の標題化合物（0.115g)を 得た。 （収率 ； 15.0¾)
]H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.12 (3H, t, J-7.2Hz) , 2. 14 (2H, m)、 2.48 (2H, q, J = 7.2Hz)、 2.56 (2H, m) > 2.73 (1H, dd, J = 9.2, 14.4Hz)、 2.96 (2H, br-d)、 3.01 (2H, m)、 3.40 (2H, t, J = 9.2Hz) .3.53 (2H, br-s)、 3.79 (3H, s)、 5.58 (1H, br-s)、 6.47 (1H, d, J = 9.1Hz)、 6.61 (1H, d, J = 9.1Hz)、 6.83 (2H, m)、 6.83 (2H, m)、 6.91 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.47 (1H, d, J = 9. 1Hz)、 7.07 (3H, m) · 実施例 243- 3 卜 [(卜ェチルビペリジン- 4-ィル）メチル卜 3- (4-メ 卜 キシベンジル）インドリ ンの合
Figure imgf000410_0001
卜 [(卜ェチルビペリジン- 3-ェン- 4-ィル）メチル] -3- (4-メ トキシ ベンジル）ィ ン ドリ ン（0.115g)をエタノ一ル（3.2ml)に溶解し、 パラ ジゥム炭素触媒を加えて常圧下室温で 54時間接触還元を行った。 触 媒を濾去後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル系）で精製して、 淡黄色油状の 標題化合物 （0.053g)を得た。 （収率 ； 45.8%)
これにシユウ酸（6mg)を加えて塩とし、 酢酸ェチルノイソプロピル エーテル混合溶媒から再結晶して、 無色結晶の標題化合物のシユウ 酸塩（0.313g)を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 78
Oxa 1 te
'Η- NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1. 17 (3H, t, J = 7.2Hz)、 1.38 (2H, m)、 1.82 (2H, br-t)、 2.64 (1H, dd, J =8.6, 14.0Hz)、 2.75 (2H, br-t)、 2.83 (1H, m)、 2.97 (4H, m)、 3.29 (1H, t, J = 8.6Hz)、 3.34 (2H, br-d)、 3.45 (1H, m) .3.73 (3H, s)、 6.48 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.55 (1H, t, J = 7.6Hz)、 6.86 (2H, d， J = 8.4Hz)、 6.94 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.99 (1H, t, J = 7.6Hz)、 7. 14 (2H, d, J = 8.4Hz) .
FAB - Mass； 365 (MHI) .
実施例 244 卜 U-ェチルビペリ ジン- 4-ィル）- 3- (4-フルォロベンジ ル）イ ン ドリ ンの合成
Figure imgf000411_0001
3 - -フルォロベンジル）イ ン ドリ ン （1. 163 g )、 卜ェチル -4-ピぺ リ ドン （1.0ml)を用い、 実施例 16に従って、 黄色油状の標題化合物 (1.614g)を得た。 （収率 ； 93.7¾)
これにシユウ酸（2 lmg)を加えて塩とし、 エタノールから再結晶し て、 標題化合物のシユウ酸塩を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 203°C Oxal ate
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.20 (3H, t， J = 7.2Hz)、 1.82 (4H, m)、 2.70 (1H, dd, J = 8.8, 13.2Hz)、 2.90-3.07 (6H, m) > 3.26 (1H, t, J = 8.8Hz)、 3.41-3.50 (3H, m)、 3.68 (1H， m)、 6.54 (2H, m) .6.91 (1H, d, J = 7.6Hz) > 7.02 (1H, t, 7.6Hz) ' 7.12 (2H, t， J = 8.8Hz)、 7.27 (1H, dd, J = 5.6, 8.8Hz) ·
ESI- Mass; 339.2 ( H+) .
実施例 245 卜（卜ェチルピぺリ ジン- 4-ィル） -3- (3-ピリジルメチル） 丄ンドリ ンの合成
Figure imgf000412_0001
3 -（3-ピリ ジルメチル）イ ン ド リ ン （0.253g)を用い、 実施例 16と同 様の方法により、 黄色油状の標題化合物 （0.233g)を得た。 （収率 ； 71.0¾)
これにシユウ酸 （65mg)を加えて塩とし、 エタノールから再結晶し て、 標題化合物のシユウ酸塩（0. 191g, 45.5 を得た。
融点（シユウ酸塩） ； 149
Oxalate
JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1, 20 (3H, t, J = 7.6Hz)、 1.83 (4H, m)、 2.76 (1H, dd, J = 8.8, 11.6Hz)、 3.04 (6H, m)、 3.29 (1H, t, J = 8.8Hz)、 3.50 (3H, m)、 3.68 (1H, m)、 6.52 (1H， d, J = 7.6Hz)、 6.56 (1H, t, J = 7.6Hz)、 6.92 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.02 (1H, t, J = 7.6Hz) , 7.32 (1H, dd, J = 4.8, 8.0Hz)、 7.65 (1H, dt, J = 2.0, 8.0Hz)、 8.43 (2H, m) .
ESI - Mass; 322.2讓 +) .
実施例 246 卜（卜ェチルビペリ ジン- 4-ィル） -3- (3-メ トキシフエネ チル）インドリ ンの合成
Figure imgf000413_0001
3- (3-メ トキシフエネチル）イ ン ドリ ン （0. 133g )を用い、 実施例 16に従って、 淡黄色油状の標題化合物 （0. 132g)を得た。 （収率 ； 52.3¾)
これに塩酸を加えて塩とし、 吸湿性アモルファス状の標題化合物 の塩酸塩を得た。
Hydrochloride
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 ( pm)
1.26 (3H, t, J = 8.0Hz)、 1.74 (1H, m)、 1.86 (2H, m)、 2.07 (3H, m)、 2.63 (2H, t, J = 8.0Hz)、 2.99-3.07 (5H, m)、 3. 14 (1H, m)、 3. 52 (3H, t, J = 8.0Hz)、 3.72 (1H, m)、 3.74 (3H, s)、 6.59 (2H, m)、 7.02 (III, t, J = 8.0 Hz) , 7.08 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.20 (1H, d, J = 8.0Hz) .
ESI - Mass; 365.2 (MH+) .
41 実施例 247 卜（卜ェチルビペリ ジン- 4-ィル） -3- (3-フルオロフエネ チル）イン ド リ ンの合成
Figure imgf000414_0001
3- (3-フルォロフェネチル）イン ドリ ン （0.582g)を用い、 実施例 16 に従って、 黄色油状の標題化合物 （0.641g)を得た。 （収率 ； 66.2%) これにシユウ酸（68mg)を加えて塩とし、 酢酸ェチルから再結晶し て、 無色結晶として標題化合物のシユウ酸塩（0.313g)を得た。
融点 （シユウ酸塩） ； 138°C
Oxalate
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.22 (3Η, t, J = 7.2Hz)、 1.72 (1H, m) ' 1.89 (4H, m)、 2.07 (1H， m) , 2.67 (2H, t, J = 8.4Hz)、 2.97 (2H, br - 1)、 3.12 (1H, m)、 3.50 (3H, t， J = 8.4 Hz)、 3.70 (1H, m)、 6.53 (1H， d, J = 7.6Hz)、 6.58 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.00 (2H, ni)、 7.06 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.09 (2H, m)、 7.32 (1H, a, J = 7.6 Hz) .
ESI- Mass; 353. 1 (MH+) .
実施例 248 卜 il- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン 4 -ィル 1イ ン ダンの合成
Figure imgf000415_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピペリ ジン- 4-ィル）ィ ンダン （300mg)およ び臭化 4-フルォロフエネチル（370mg)から、 白色粉末結晶の標題化合 物の塩酸塩（250mg)を得た。 （収率 ； 46%)
融点 （塩酸塩） ； 222- 224で
'Η-匪 R (400MHz, DMS0-d6)； δ (ppm)
1.50- 1.98 (6H, m)、 2.01-2. 12 (1H, m)、 2.72-2.94 (4H, m)、 2.98— 3.04 (2H, m)、 3.08-3.22 (3H, m)、 3.46-3.57 (2H, m) , 7. 11-7.22 (6H, m)、 7.28-7.31 (2H, m)、 10.33 (1H, br-s) ·
FAB-Mass; 324 (MH+) .
実施例 249 1- Π- (4-メ トキシフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1ィ ン ダンの合成
Figure imgf000415_0002
実施例 2と同様にし、 卜（ピペリ ジン- 4-ィル）ィ ンダン （300mg)およ び臭化 4-メ トキシフエネチル（390mg)から、 白色粉末結晶の標題化合 物の塩酸塩（260mg)を得た。 （収率 ； 47%)
融点（塩酸塩） ； 191で （分解）
'H-NMR (400MHz, DMSO- d6)； δ (ppm)
1.48-1.57 (1Η, m)、 1.60-1.97 (5H, m)、 2.01-2.11 (1H, m) > 2.71- 3.00 (6H, m) > 3.08-3.18 (3H, m)、 3.45-3.56 (2H, m)、 3.70 (3H, s)、 6.87 (2H, d， J = 8Hz) , 7.11-7.23 (6H, m) , 10.43 (1H, br-s) .
FAB-Mass; 336 (MH+) .
実施例 250 1- 14- f2- (4-フルオロフェニル）ェチル 1ピペラジン-卜ィ ル 6-メ トキシイ ンダン塩酸塩の合成
(250- 1) 卜（ピペラジン-卜ィル） -6-メ 卜キシインダン
Figure imgf000416_0001
前実施例にて中間体として得た、 1- (4-ァセチルビペラジン-卜ィ ル） -6-メ トキシィ ンダン （2.20g)、 8N-水酸化ナ ト リ ウム （8.0 ml)をェ 夕ノール中で加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 塩化メチレンで 抽出、 乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トダラ フィー （塩化メチレン/メタノール系） で精製し、 ロウ状の標題化 合物 （1.48g)を得た。 （収率 ； 73%)
(250-2) 1- [4- (4-フルォロフエナシル）ピペラジン-卜ィリレ] -6-メ 卜 キシィ ンダン
Figure imgf000417_0001
卜（ピペラジン-卜ィル） -6-メ トキシインダン（0.41 g)と塩化 4-フ ルオロフェナシル（0.46g)を 5N-水酸化ナト リ ウム （2.0ml)存在下、 塩化メチレン中、 0°Cで反応させた。 塩化メチレンで抽出し、 塩化メ チレン層を水洗、 乾燥、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィー （トルエン アセ トン系） で精製して、 標題化合物 (0.60g)を得た。
(250-3) 1- 14- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル 1ピペラジン-卜ィル 1 - 6-メ トキシィ ンダン塩酸塩
Figure imgf000417_0002
水素化アルミニウムリチウム （0. 13g)を THFに懸濁し、 卜 [4-(4-フ ルオロフェナシル）ピペラジン-卜ィル] -6-メ トキシイ ンダン （0.60g) の THF溶液を滴下し、 TLCで反応をチェックしながら加熱還流した。 反応液を氷冷し、 これに水（0. 13ml)、 5N-水酸化ナ ト リ ウム水（0. 13 ml) , 水（0.39ml)の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 析出した沈殿 物をろ去し、 THFで洗浄、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （塩化メチレンノメタノール系） で精製し、 油状物（0.48g)を得た。 （収率 ； 83 )
この油状物を常法により塩酸塩とし、 白色粉末の標題化合物を得 た。
融点 ； 213で （分解）
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
2.03-2.19 (2H, m)、 2.49-2.66 (10H, m)、 2.69-2.90 (4H, m)、 3.80 (3H, s)、 4.32 (1H, t, J = 7.2Hz)、 6.77 (1H, dd, J = 8.4, 2.8Hz)、 6.90 (1H, d, J = 2.8Hz) > 6.93-6.99 (2H, m) , 7.11 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.12-7.17 (2H, m).
FAB - Mass; 355 (MH+) .
実施例 251 1- (4-ェチルピペラジン-卜ィル） -6-メ トキシィ ンダン塩 酸塩の合成
」25ト 1) 1-ク口口- 6-メ トキシィ ンダン
Figure imgf000418_0001
6 -メ トキシイ ンダン-卜オン （5· 0g)をメタノール（50ml)に溶解し、 テトラヒ ドロホウ酸ナ ト リ ウム （1.4 lg)を 0°Cで加え、 室温で 5時間反 応させた。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと水に分配し、 酢酸ェチル層を水洗、 乾燥、 減圧濃縮して、 油状の 6-メ トキシイ ン ダン-卜オール（5. lg)を得た。 このアルコール体を精製することなく エーテル中にて、 塩化チォニル（4.5ml)と室温で 6時間反応させた。 反応液を氷水に注ぎ、 エーテルで抽出し、 エーテル層を水洗、 乾燥、 減圧濃縮して標題化合物（2.76g)を得た。
(251-2) 卜（4-ァセチルビペラジン-卜ィル） -6-メ トキシインダン
Figure imgf000419_0001
1-ク口口 -6-メ 卜キシインダン （2.76 g )、 卜ァセチルピペラジン (2.30g)、 炭酸カリウム （2.90g)をアセ トン中にて、 一夜加熱還流し た。 反応液を冷却後、 ろ過、 アセ トン洗浄し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルと水に分配、 酢酸ェチル層を水洗、 乾燥、 減圧濃 縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （トルエンノア セ 卜ン系） で精製して、 油状の標題化合物（2.70g)を得た。
(251-3) 1- (4-ェチルピペラジン-卜ィル） -6-メ トキシイ ンダン塩酸
Figure imgf000419_0002
2HC1
水素化アルミニウムリチウム （0. 14g)を THFに懸濁し、 卜（4-ァセチ ルビペラジン-卜ィル） -6-メ トキシインダン （0.50g)の THF溶液を滴下 し、 TLCで反応をチェックしながら加熱還流した。 反応液を氷冷し、 ここに水（0.14ml)、 5N-水酸化ナ ト リウム水溶液（0.14ml)、 水（0.42 ml)の順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 析出した沈殿物をろ去し、 THFで洗浄、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ一 （塩化メチレン Zメタノール系） で精製し、 油状の卜（4-ェ チルピペラジン-卜ィル） -6-メ トキシインダン （0.30g)を得た。 （収 率 ； 63%)
これを常法により塩酸塩とし、 白色粉末の標題化合物を得た。
'H-NMR (400MHz, CDCls)； δ (ppm)
1.08 (3H, t, J = 7.2Hz)、 2.02-2.19 (2H, m) , 2.41 (2H, Q, J = 7.2HZ)、 2.43-2.65 (8H, m)、 2.69-2.90 (2H, m)、 3.80 (3H, s)、 4.92 (1H, t, J = 7.2Hz)、 6.77 (1H, dd, J-8.4, 2.8Hz)、 6.90 (1H, d, J = 2.8Hz)、 7.09 (1H, d, J = 8.4Hz) .
FAB-Mass; 261 (匪 +) .
実施例 252 トランス-卜（4-ェチルピペラジン-卜ィル） -2-ェ トキシ カルボキシァミ ノイ ンダンの合成
Figure imgf000420_0001
Figure imgf000421_0001
W095/04028号公報に基づいて合成した （士） -（Z)- 2 -ェ トキシ - 3a， 8b -ジヒ ドロ- 4H-ィンデノ [2、卜 d]ォキサゾール（1.4g)と、 ェチルビ ペラジン（1.3ml)、 スカンジウム ト リ フルォロメ夕ンスルホネ一ト (50mg) 、 トルエン（40ml) の混合物を W095ノ 04028号公報の実施例 13と Tetrahedron Le U.， 1627- 1628， 35 (1994) .の方法に従い、 窒素 気流下、 70でにて 17時間撹拌した。 室温に戻した後、 反応液に酢酸 ェチルと水を加え、 有機層を分配した。 この有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣を ChromatorexNH-シリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェ チル系） で精製して、 標題化合物 （675mg)を得た。 （収率 ； 3 ） Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.07 (3H, t, J = 7.2Hz)、 1.23 (3H, m)、 2.40 (2H, q, J = 7.2Hz)、 2.45 (4H, br-s)、 2.68 (6H, m) , 3.37 (1H, dd， J = 16.2, 7.4Hz)、 4.02 (1H， d, J = 4.8Hz)、 4. 12 (2H, m)、 7.16-7.23 (3H, m)、 7.33 (1H, m) .
実施例 253 トランス-卜（4-ェチルピペラジン-卜ィル） -2-メチルァ ミ ノイ ンダンの
Figure imgf000422_0001
,N、
、Ν'
トランス- 1- (4-ェチルピペラジン-卜ィル） -2-ェトキシカルボキシ ァミノインダン （670mg)を無水エーテル（20ml)に溶解し、 室温にて水 素化アルミニウムリチウム （401mg)を加えた。 窒素気流下にて 21時間 撹拌後、 水（0. ½1)、 5N-水酸化ナトリウム水溶液（0.4ml)、 水 （1.2 ml)を加えて撹拌した。 反応液をセライ ト濾過し、 濾液を減圧濃縮し て、 標題化合物（503mg)を得た。
]H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.08 (3H, t, J-7.2Hz)、 2.42 (2H, Q, J = 7.2HZ)、 2.47 (4H, m)、 2.69 (5H, m)、 3.18 (1H, dd, J = 16.2, 7.4Hz)、 3.48 (1H, dt, J = 7.4, 4.8Hz)、 4.03 (1H, d, J = 4.8Hz)、 7. 14-7.21 (3H, m)、 7.36 (1H, m) .
実施例 254 トランス-卜（4-ェチルピぺラジン-卜ィル） -2- [メチル- 」4 -ト リ フルォロベンジル）アミ ノ 1ィ ンダンの合成
Figure imgf000422_0002
実施例 101と同様にし、 N-メチルァミ ン （500mg)、 4-フルォロベン ズアルデヒ ド （0.52ml)、 酢酸 （0.6ml)および塩化メチレン （20ml)から 標題化合物 （670mg)を得た。 （収率 ； 95%)
これを酢酸ェチル 10mlに溶解し、 4N- HC1Z酢酸ェチル溶液（2ml)を 加えた。 溶媒を減圧濃縮後、 エーテルを加えて再度濃縮した。 真空 ラインにて乾燥し、 白色結晶の標題化合物の塩酸塩（821mg)を得た。 free
'H-NMR (400MHz, CDCh) ； δ (ppm)
1.08 (3Η, t, J-7.2Hz)、 2. 10 (3H, s)、 2.41 (2H, Q, J = 7.2HZ)、 2.45 (4H, br-s) ' 2.64 (4H, br - s)、 2.95 (2H, m) > 3.48 (3H, s) , 3.73 (1H, ddd, J = 7.4， 7.2, 4.4Hz)、 4.33 (1H, d, J = 4.4Hz)、 6.98 (2H, m)、 7. 19 (3H, m)、 7.29 (3H, m) , 7.36 (1H, m) .
HC1 salt
融点 ； 196- 198で
FAB- Mass ； 368賺）.
実施例 255 7- ヒ ドロキシ-卜（4-フルォロフェネチル）ピぺリジン —4ーィルユ- 5」 6- ヒ ドロ - 7H-ピリ ンジンの合成
Figure imgf000423_0001
6, 7-ジヒ ド口- 5H-シク口ペン夕 [B]ピリ ジン （1.00g, CAS登録番号 533- 37-9)をテ トラヒ ドロフラン （15ml)に溶解し、 窒素気流下、 マイ ナス 55で以下に冷却しながら 1.6M-(n-ブチルリチウム）/へキサン溶 液（5.8ml)を滴下した。 5分間撹拌の後、 同温にて卜（4-フルオロフェ ネチル）-4-ピペリ ドン （2.04g)のテトラヒ ドロフラン （10ml)溶液を 2 0分間かけて滴下した。 30分間撹拌の後、 室温に戻し水を加え酢酸ェ チルにて抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄の後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣（3. 17g)をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （メタノールノ塩化メチレン系） で精製し て、 微褐色油状の標題化合物（600mg)を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.72-2.08 (4H, m)、 2.22-3.10 (12H, m) , 3.37 (1H, d, J = 9.5Hz) , 5.81 (1H, br-s)、 6.93-7.01 (2H, m) > 7.08 (1H, dd， J = 8.0, 5.5Hz)、 7.12- 7.20 (2H, m)、 7.33 (1H, d, J = 8.0Hz)、 8.28 (1H, d， J = 5.5Hz) .
FAB- Mass; 341画 +) .
実施例 256 7- fl- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィ リデン 1 - 5.„6-ジヒ ドロピリ ンジンの合成
Figure imgf000424_0001
7- [4-ヒ ドロキシ-卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -5, 6-ジヒ ド口- 7H-ピリ ンジン （350mg)をテトラヒ ドロフラン （3ml)に 溶解し、 氷冷下、 塩化チォニル（0.11ml)、 ならびに ト リェチルアミ ン（0.50ml)を滴下した。 室温で 15分間撹拌の後、 水を加えて酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗净の後、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣（250mg)をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル系） で精製し、 油状 の標題化合物（45mg)を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； <5 ( pm)
2.45-2.50 (2H, m)、 2.58-2.68 (6H, m)、 2.75-2.95 (6H, m)、 3.48 (2H, br-s)、 6.93-7.00 (3H, m)、 7. 14-7.20 (2H, m)、 7.48 (1H, d, J = 7.6Hz)、 8.40 (1H, d, J=4.4Hz) ·
FAB - Mass; 323 (MH+) .
実施例 257 7- fl- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 -5.6 -ジヒ ド口- 7H-ピリ ンジンの合成
Figure imgf000425_0001
7- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィ リデン] -5, 6-ジヒ ド口ピリ ンジン UOOmg)をメタノール（5ml)に溶解し、 酢酸 2滴を滴下 後、 パラジウム触媒存在下、 水素ガス圧 3kg/cm2中で 12時間激しく振 とう した。 触媒を濾去後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄の後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留 去し、 油状の標題化合物（45mg)を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCla)； <5 (ppm)
1.22- 1.52 (2H, m)、 1.94-2.40 (4H, m)、 2.55-2.96 (4H, m)、 3.00- 3.30 (6H, m)、 3.45-3.70 (2H, m)、 6.97-7.02 (2H, m)、 7.07 (1H, dd, J = 5.2, 7.6Hz)、 7.19-7.25 (2H, m)、 7.52 (1H， d, J = 7.6Hz)、 8.34 (1H, d, J = 5.2Hz) .
FAB-Mass; 325 (MH+) ·
実施例 258 7- [4- (4-フルオロフエネチル） ピぺラジン-卜ィル 1 -5.6 -ジヒ ドロ- 7H-ピリ ンジンの合成
Figure imgf000426_0001
特開平卜 211581号公報に従い合成した 7-ヒ ドロキシ- 6, 7-ジヒ ドロ -5H-シク口ペン夕 [B]ピリ ジン （247mg)を塩化メチレン （5ml)に溶解し. 氷冷下、 塩化チォニル（0. 147ml)を加え 25分間撹拌した。 反応液を減 圧にて蒸発乾固した。 ここに、 特開昭 54- 92979号公報に従い合成し た卜 U-フルオロフエネチル） ピぺラジン （570mg)のジメチルホルムァ ミ ド （5ml)溶液ならびに ト リェチルァミ ン （0.38ml)を加え、 60でで 5 時間加熱した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層 を飽和食塩水で洗浄の後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留 去して得られた残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へ キサン/塩化メチレン系） で精製し、 油状の標題化合物（200mg)を得 た。
]H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
2.15-2.25 (2H, m)、 2.50-3.00 (14H, m)、 4.28 (1H, t, J = 7.0Hz)、 6.92 一 7.00 (2H, m)、 7.08 (1H， dd, J = 5.0， 7.4Hz)、 7.12-7.18 (2H, m)、 7.50 (1H, d, J = 7.4Hz)、 8.46 (1H, d, J = 5.0Hz) .
FAB- Mass; 326 (MH+) .
実施例 259- 1 シス-およびトランス- 2, 6-ジクロロ- 3-メ トキシェチ レニルピリ ジンの合成
Figure imgf000427_0001
塩化メ トキシメチルト リ フエニルホスホニゥム （62· 5g)のテ トラヒ ドロフラン （250ml)溶液に力 リ ウム t-ブトキシ ド （22.2g)を添加し、 0 で 20分間撹拌した。 その後、 J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS.1 (1990, No.9, p2409) -の記載に従い合成した 2， 6 -ジク口口- 3-ホルミルビリ ジ ン （24.7g)のテ トラヒ ドロフラン （100ml)溶液を滴下し、 2時間撹拌し た。 反応液に、 水および酢酸ェチルを加え有機層を分配した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル系） で精製して、 淡黄色油状の標題化合物の幾何異性体の混合物 （21.5g) を得た。 （収率 ； 75%)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
3.71 (3H, s)、 3.82 (3H, s)、 5.53 (1H, d, J = 7Hz)、 5.93 (1H, d, J = 12Hz)、 6.38 (1H, d, J-7Hz)、 7.03 (1H, d, J = 12Hz)、 7.17 (1H, d, J = 8Hz)、 7.19 (1H, d, J = 8Hz)、 7.60 (1H, d, J = 8Hz) > 8.36 (1H, d, J = 8Hz).
実施例 259 - 2 6-ジク口ロ- 3-ホルミルメチルビリ ジンの令成
Figure imgf000428_0001
シス-およびトランス- 2, 6-ジク口口- 3-メ トキシェチレニルピリジ ン （21.5g)および 35%-過塩素酸（100ml) エーテル（200ml)溶液を室温 で 1日撹拌した。 濃水酸化ナ卜 リ ゥム水溶液で反応液をアル力 リ性に した後、 酢酸ェチルを加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル系） で 精製し、 淡黄色油状の標題化合物 （15g)を得た。 （収率 ； 56%) 'Η-匪 R (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
3.90 (2H, s)、 7.31 (1H, d, J = 8Hz) > 7.55 (1H, d, J = 8Hz)、 9.81 (1H, s) . 実施例 259 - 3 2, 6-ジクロロ- 3-ヒ ドロキシェチルピリ ジンの合成 cr 、N CI
シス-およびトランス- 2, 6-ジク口口- 3-メ トキシェチレニルピリジ ン （2. Og)および 35%-過塩素酸（10ml)のエーテル（30ml)溶液を室温で 1日撹拌した。 濃水酸化ナト リゥム水溶液で反応液をアル力リ性にし た後、 酢酸ェチルを加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣にェ夕 ノール（20ml)および水素化ホウ素ナ ト リ ウム （0.076g)を添加し、 室 温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 飽和炭酸水素ナ ト リウム 水溶液および酢酸ェチルで希釈し、 有機層を分配した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサン 酢酸ェチ ル系） で精製し、 淡黄色油状の標題化合物 U.3g)を得た。 （収率 ； 69¾)
^-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.50 (1H, t, J = 6Hz)、 2.99 (2H, t, J = 6Hz)、 3.95 (1H, q, J = 6Hz)、 7.23
(1H, d, J = 8Hz)、 7.62 (1H, d, J = 8Hz) .
実施例 259 - 4 卜 Π - M-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル 1 -6 -クロ口- 7-ァザィ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000430_0001
2, 6-ジクロロ- 3-ヒ ドロキシェチルピリ ジン （0.65g)のピリジン (10ml)溶液に、 氷冷下、 塩化メタンスルホニル（0.45g)を滴下し 3時 間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液 および酢酸ェチルで希釈し、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣に 卜（4-フルオロフエネチル） -4 -アミノ ビペリジン （0.75g)およびジク ロロベンゼン （20ml)を加え、 180 で 2時間加熱した。 反応液を減圧 濃縮し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液および酢酸ェチルで希釈し、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （へキサン 酢酸ェチル系） で精製し、 無色油状の標題 化合物 （0.43g)を得た。 （収率 ； 35%)
この一部を常法により塩酸塩とし、 白色粉末結晶の標題化合物を 得た。
融点 （塩酸塩） ； 225 : (分解）
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.81-1.90 (2H, m) , 1.99-2. 10 (2H, m)、 2.93 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00- 3.08 (2H, m)、 3. 10-3.27 (4H, m)、 3.52 (2H, t, J = 8Hz)、 3.55-3.64 (2H, m)、 4.00-4. 12 (1H, m)、 6.44 (1H, d, J = 8Hz)、 7.12-7.20 (2H, m)、 7.23 (1H, d, J = 8Hz)、 7.29-7.34 (2H, m) .
FAB-Mass; 360 (MH+).
実施例 260 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1-7-ァ ザイン ドリ ンの合成
Figure imgf000431_0001
実施例 259- 1、 259-3、 259- 4と同様にし、 J. CHEM. SOC. PERKIN TRANS.
1 ( 1990, No.9， p2409) .の記載に従い合成した 2-クロ口- 3-ホルミルピ リジン （1.5g)から、 白色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（0.2 lg)を得 た。 （収率 ； 4.9¾)
融点（塩酸塩） ； 223°C (分解）
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.79-2.00 (2H, m)、 2.03-2.21 (2H, m)、 2.95— 3. 10 (4H, m)、 3.22- 3.36 (4H, m)、 3.60-3.69 (4H, m)、 4. 15-4.24 (1H, m)、 6.51-6.60 (1H, m)、 7.12-7.20 (2H, m)、 7.29-7.37 (3H, m)、 7.67-7.73 (1H, m) .
FAB-Mass; 326面 +) .
¾ 例 26ト 1 2, 6 -ジフルォロ- 3 -プロモェチルビリ ジンの合成
Figure imgf000432_0001
実施例 259-3と同様にして得た 2, 6-ジフルォロ- 3 -ヒ ド口
ルビリジン （1.58g)の塩化メチレン （100ml)溶液に、 氷冷下、 ト リ フ ェニルホスフィ ン （3. lg)および N -ブロモこはく酸イミ ド （1.9g)を添 加し、 2時間撹拌した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル系） で精製し、 無色油状の標 題化合物 （1.6g)を得た。 （収率 ； 73%)
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ ( pm)
3.20 (1H， t, J = 6Hz)、 3.59 (2H, t， J = 6Hz) , 6.80-6.85 (1H, m)、 7.75-
7.83 (1H, m) .
実施例 26卜 2 1- Π- (4-フルォ口フエネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 -6 -フルォロ- 7-ァザイン ドリ ンの合成
Figure imgf000432_0002
2, 6-ジフルォ口- 3-ブロモェチルピリ ジン （0.3g)、 1- (4-フルォロ フェネチル） - ァミ ノ ピぺリ ジン （0.3g 卜 リエチルァミ ン （0.27g) および 0-ジク口口ベンゼン （20m の混合物を、 180 で 2時間加熱し た。 反応液を減圧濃縮し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液および酢 酸ェチルで希釈し、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル系） で精製後、 常法により塩酸塩とし、 白色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（0.14g) を得た。 （収率 ； 30%)
融点（塩酸塩） ； 202-204で
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.81-1.90 (2H, m)、 1.99-2.11 (2H, m)、 2.91 (2H, t, J = 8Hz)、 3.00-3.
19 (4H, m)、 3.20-3.30 (2H, m)、 3.51 (2H, t, J = 8Hz)、 3.58-3.65 (2H, m)、
3.93-4.03 (1H, m)、 6.03 (1H, d, J = 8Hz)、 7.14-7.21 (2H, m)、 7.29—
7.35 (3H, m) .
FAB - Mass; 344 (MH+) .
実施例 262 1- Π- (2.4-ジフルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 - 6-クロロ- 7-ァザイン ドリ ンの合成
Figure imgf000433_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピペリ ジン- 4-ィル） -6 -ク ロ口- 7-ァザィ ン ドリ ン （0.5g)および臭化 2, 4-ジフルオロフエネチル（0.43g)から、 かつ色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（74mg)を得た。 （収率 ； 7.8 %)
融点 （塩酸塩） ； 221で （分解）
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.81-1.91 (2H, m)、 2.00-2. 15 (2H, m)、 2.91 (2H, t, J = 8Hz)、 3.03- 3.39 (6H, m)、 3.53 (2H, t, J = 8Hz)、 3.60-3.68 (2H, m) > 4.01-4. 12 ( m)、 6.46 (1H, d, J = 8Hz)、 7.08-7. 17 (1H, m)、 7.21-7.31 (2H, m)、 7.40 -7.48 (1H, m) .
FAB - Mass; 378 (MH+) .
実施例 263 1- il- (4-メ トキシフエネチル）ピぺリジン -4-ィル 1 -6 -ク 口口- 7-ァザィ ンドリ ンの合成
Figure imgf000434_0001
実施例 2と同様にし、 卜（ピペリ ジン- 4-ィル）- 6-クロ口 -7 -ァザィ ン ドリ ン （0.8g)および臭化 4-メ トキシフエネチル（0.72g)から、 淡黄 色粉末結晶の標題化合物の塩酸塩（220mg)を得た。 （収率 ； 16%) 融点 （塩酸塩） ； 199で （分解）
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.82-1.91 (2H, m) , 1.97-2.09 (2Η, ηι)、 2.89-2.98 (4H, m)、 3.08 3.24 (4H, m)、 3.52 (2H, t, J = 8Hz) , 3.56-3.64 (2H, m)、 4.00-4. 10 (1H, m)、 6.44 (1H, d, J = 7Hz)、 6.90 (1H, d, J = 9Hz)、 7.18 (1H, d, J = 9Hz)、 7.22 (1H, d， J = 7Hz) .
FAB- Mass; 372 (MH+) - 実施例 264 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィリレ] -6 -ァ ザイ ンドリ ンの合成
Figure imgf000435_0001
テトラへドロン（1988, vol.44， No.10, p2977) .の記載に従い合成し た 6-ァザィ ン ドリ ン （180mg)、 1- (4-フルォロフェネチル） -4-ピぺリ ドン （530mg)、 酸化白金 （20mg)、 酢酸 （0.5ml)およびエタノール（10 ml)の混合物を、 常温常圧水素気流下で接触還元した。 一夜撹拌後、 触媒を濾去し減圧濃縮した。 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液および 酢酸ェチルで希釈し、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 残渣を NH-シリカゲルカラム クロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル系） で精製後、 常法に より シユウ酸塩とし、 淡黄色粉末結晶の標題化合物のシユウ酸塩 (35mg)を得た。 （収率 ； 5.2%)
融点 （シユウ酸塩） ； 196- 198
Ή-N R (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.83-1.91 (4H, m)、 2.90-3.05 (6H, m)、 3. 18-3.27 (2H, m)、 3.38 (2H, t， J = 8Hz)、 3.51-3.60 (2H, m) , 3.69-3.79 (1H, m)、 7. 10 (1H, d, J-5Hz) , 7.14-7.19 (2H, m)、 7.30-7.34 (2H, m)、 7.83 (1H, d, J = 5Hz) > 7.86 (1H, s) .
FAB-Mass; 326 (MH+) .
実施例 265 5- Π- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィ リデン 1 -7 -メチル - 5._6 -ジヒ ド口ニンク口ペンタビラジンの合成
Figure imgf000436_0001
5 -メチル -6,トジヒ ドロ- 5 (H) -シク口ペン夕 [B]ピラジン （2.82g, CAS登録番号 23747-48-0)をテ トラヒ ドロフラン （30ml)に溶解し、 窒 素気流下、 マイナス 55 以下に冷却しながら、 1.6M- (n-プチルリチ ゥム） /へキサン溶液（13.4ml)を滴下した。 5分間撹拌後、 同温にて 1 -（4-フルォ口フエネチル） -4-ピぺリ ドン （3.72g)のテ トラヒ ドロフラ ン（10ml)溶液を 5分間かけて滴下した。 5分間撹拌の後、 反応液を室 温に昇温させ、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得ら れた残渣（6.5g)を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （へキサ ン Z酢酸ェチル系） で精製し、 油状の 5- U-ヒ ドロキシ -1- (4 フルォ 口フエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -7-メチル -5, 6-ジヒ ドロ - 5H シク 口ペン夕ピラジンの異性体 A (1. 8g)および異性体 B (2.94g)を得た。 異性体 A：
'H- NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.40 (3H, d, J = 6.8Hz)、 1.48- 1.85 (5H, m)、 2.47-2.65 (5H, m)、 2.72 -
2.85 (4H, m)、 3.14-3.24 (1H, m)、 3.32-3.38 ( 1H, m)、 4.48 (1H, s)、
6.93-7.00 (2H, m)、 7. 12-7. 19 (2H, m)、 8.24 (1H, dd, J = l.2, 2.8Hz)、 8.36 (1H, dd, J = l. , 2.8Hz) .
異性体 B：
H-匪 R(400匪 z， CDC13)； δ (ppm)
1.33 (3H, d, J = 7.2Hz)、 1.65- 1.97 (5H, m)、 2.27-2.86 OH, m)、 3.25-
3.36 (1H, m) , 3.38-3.44 (1H, m) , 4. 11 (1H, s) , 6.93-7.01 (2H, m)、
7.12-7.20 (2H, m)、 8.27 (1H, dd, J = 0.8, 2.8Hz)、 8.36 (1H, dd, J = 0.8, 2.8Hz) .
上記異性体 A (1.48g)を酢酸（10ml)に溶解し、 水浴にて冷却しつつ 濃硫酸（2.0ml)を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液を 10%-炭酸 カ リウムでアルカ リ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得 られた残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （へキサン Z 酢酸ェチル系） で精製し、 油状の標題化合物（680mg)を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.38 (3H, d， J = 6.8Hz)、 2. 12-2.40 (1H, m) > 2.45-2.50 (2H, m)、 2.56- 2.69 (6H, m) > 2.79-2.86 (2H, m)、 3.06-3. 14 (1H, m)、 3.20-3.30 ( 1 H, m)、 3.33-3.39 ( 1H, m) , 6.94-7.00 (2H, m)、 7. 15-7. 19 (2H, m)、 8. 18 (1H, d, 1 = 2.7Hz)、 8.36 (1H, dd, J = 0.8, 2.7Hz) .
FAB-Mass; 338 (MH+) - 実施例 266 5 - Π- (4-フルオロフエネチル） ピベリジン- 4-ィル卜 7-メ チル- 5」 6-ジヒ ド口- 5Η-シク口ペン夕ピラジンの合成
Figure imgf000438_0001
5- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィ リデン] -7-メチル -5, 6-ジヒ ドロシクロペン夕ピラジン （300mg)をメタノール（10ml)に 溶解し、 酢酸 5滴を滴下後、 パラジウム触媒存在下、 水素ガス圧 4.2 kg/cm2中で 13時間激しく振とう した。 触媒を濾去後、 水を加えて酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄の後、 硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 油状の標題化合物 （200mg)を立体 異性体混合物（約 5 ： 1) として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (Ppm)
1.34 (d, J = 7.2Hz)および 1. 0 (d, J = 6.8Hz) 1 ： 5合わせて 3H分、 1. 4-1.56 (3H, m)、 1.62- 1.90 (2H， m) , 2.00-2.20 (3H, m)、 2.43- 2.51 (1H, m)、 2.54-2.66 (2H, m)、 2.76-2.88 (2H, m)、 3.04-3.20 ( H, m)、 6.93-7.00 (2H, m)、 7. 13-7. 19 (2H, )、 8.30 (s)および 8.31 (s) 5 ： 1合わせて 2H分.
FAB - Mass; 340 (MH+) .
¾JS例 267 1 -11 - \2- ( -^ トキシフエ二ル）ェチル 1ピペリ ジン -4 -ィ ikJ- 7-メ トキシ- 1.2.3.4 -テ 卜ラヒ ドロキノ リ ン塩酸塩の合成
Figure imgf000439_0001
卜（ピぺリ ジン- 4 -ィル） -7-メ トキシ- 1, 2, 3, 4-テ トラヒ ドロキノ リ ン （250mg)、 臭化 2- (4-メ トキシフエニル）ェチル（260mg)とジィソプ 口ピルェチルアミ ン （270mg)の DMF (5ml)溶液を 60°Cで 12時間加熱攪拌 した。 反応終了後、 反応液を室温に冷却し、 水を加え酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層は、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ一 （トルエン Zアセ トン系） で精製して、 油状の 1 - (1- [2 - (4 -メ トキシフエ二ル）ェチル] ピぺリジン- 4-ィル卜 7 -メ トキシ- 1, 2, 3, 4 -テ トラヒ ドロキノ リ ンを得た。 この遊離体を酢酸ェチルに溶解 し、 8.5%-HClZ酢酸ェチルを加えると、 塩酸塩が析出した。 これを エタノール Zエーテルから再結晶して、 標題化合物 （225mg)を得た。
(収率 ； 53%)
融点 ； 232- 235°C
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6)； δ (ppm)
1, 72- 1.84 (復 m) 2. 10-2.24 (2H, m) 2.57 (2H, t, J = 6.0Hz) 2.96- 3.03 (2H, m) 3.09 (2H, t, J = 5.6Hz) 3. 11-3.21 (4H, m) 3.58 (2H, br-d)、 3.66 (3H, s)、 3.71 (3H, s)、 3.90-4.00 (1H, m)、 6.11 (1H， dd, J = 8.4, 2.4Hz)、 6.28 (1H, d, J = 2.4Hz) > 6.78 (1H, d, J = 8.4Hz)、 6.89 (2H, d， J = 8.4Hz) , 7. 18 (2H, d, J = 8.4Hz) , 10.68-10.81 (1H, br-s). MS; 381 (M+H) +.
以下、 実施例 267と同様にして、 実施例 268- 274を得た。
卖施例 268 卜 U- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル 1ピペリジン- 4-ィ ル」 -7-メ トキシ -1.2.3.4-テトラヒ ドロキノ リ ン塩酸塩
Figure imgf000440_0001
(収率 ； 75%)
融点 ； 258で （分解）
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
I.74-1.84 (4H, m)、 2.23 (2H, qd, J = 12, 2Hz)、 2.569 (2H, t, J = 6.4Hz) , 3.04-3.23 (6H, m) , 3.57 (2H, d, J = ll.6Hz)、 3.66 (3H, s) > 3.93-4.03 (1H, m)、 6. 14 (1H， dd, J = 8, 1.6Hz)、 6.32 (1H, d, J = l.6Hz)、 6.79 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7.16 (2H, t, J = 9.2Hz)、 7.32 (2H, dd, J = 8.8, 5.6Hz)、
II.05- 11.20 ( 1H, br-s) .
MS; 369 (M+H) +.
実施例 269 卜门-（4-シァノプロ ピル） ピぺリ ジン- 4 -ィル卜 7 -メ トキ シ- 1.2.3.— 4-テ トラヒ ドロキノ リ ン塩酸塩
Figure imgf000441_0001
(収率 ； 55%)
融点 ； 180-183 （分解）
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm) 1.71-1.82 (4H, m) , 1.97-2.12 (2H, m)、 2. 15-2.28 (2H, m)、 2.56 (2H, t, J = 6.4Hz)、 2.67 (2H, t, J = 7.2Hz)、 2.9 9-3.18 (6H, m)、 3.51 (2H, br-d, 11· 6Hz)、 3.66 (3H, s)、 3.90-4.01 (1H, m)、 6. 12 (1H, dd, J-8.4, 1.0Hz)、 6.29 (1H, d, J = l.0Hz)、 6.78 (1H, d, J = 8. 4Hz)、 10.94-11.12 (1H, br-s) .
MS; 314 (M+H) +.
実施例 270 1 -11 - ί2- (2-チェニル）ェチル] ピペリジン- 4 -ィル 7 -メ トキシ- 1, 2, 3.4 -テ トラヒ ドロキノ リ ン塩酸塩
Figure imgf000441_0002
(収率 ； 35 )
融点 ； 232-235で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.73-1.84 (4H, m)、 2. 16-2.29 (2H, m)、 2.57 (2H, t, J = 6.4Hz)、 3.10 (2H, t, J = 5.2Hz)、 3.13-3.40 (6H, m)、 3.58 (2H, br-d)、 3.66 (3H, s)、 3.91-4.02 (1H, m)、 6. 15 (1H, br-d)、 6.32 (1H, br- s)、 6.80 (1H, d, J = 8.0Hz) ' 6.97 (1H, d, J = l.6Hz)、 6.99 (1H, d, J = 5.2Hz)、 7.40 (1H, dd, J = 5.2, 1.6Hz), 11.21-11.33 (1H, br-s) .
MS; 357 (M+H) +.
実施例 271 卜（卜 ί2- (4-フルオロフェニル）ェチル 1ピペリジン- 4-ィ ル 1 -7.8 -ジメ トキシ -1, 2.3.4-テ トラヒ ド口キノ リ ン塩酸塩
Figure imgf000442_0001
(収率 ； 82%)
融点 ； 213- 215
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.62- 1.89 (4H, m)、 2. 11-2.31 (2H, m)、 2.57-2.69 (2H, m) ' 2.88- 3.23 (8H, m)、 3.51-3.69 (2H, m)、 3.62 (3H, s)、 3.71 (3H, s)、 6.40 - 6.62 (1H, br-d)、 6.63-6.75 ( 1H, br-d) , 7. 15 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7.29 (2H, dd， J = 7.6, 5.2Hz) , 10.50- 10.77 (1H, br-s) .
MS; 399 ( +H) +.
実施例 272 卜 I卜 ί2- (4-フルオロフェニル）ェチル 1ピペリジン- 4 -ィ ikJ - 7._8 -メチレンジォキシ -1.2.3.4-テ トラヒ ドロキノ リ ン塩酸塩
Figure imgf000443_0001
(収率 ； 55 )
融点 ； 225- -匪 R(400匪 z, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.71-1.83 (4H, DI)、 2.24 (2H, Qd, J = 12.4, 3.2Hz)、 2.58 (2H, t, J = 6.0 Hz)、 2.92-3. 10 (6H, m)、 3. 18-3.25 (2H, m)、 3.58 (2H, br-d)、 4. 14- 4.23 (1H, m)、 5.83 (2H, s)、 6.23 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.46 (1H, d, J = 8.0 Hz)、 7. 16 (2H, t， J = 8.8Hz)、 7.29 (2H， dd, J = 8.8, 5.6Hz)、 10.84- 10.91 (1H, m) ·
MS; 383 (M+H) +.
実施例 273 卜 U - ί2- (4-フルオロフェニル）ェチル〗 ピペリ ジン- 4 -ィ ル卜 7-メ 卜キシ- 8-メチル -1, 2.3.4-テ トラヒ ドロキノ リ ン * シユウ 酸塩
Figure imgf000444_0001
(収率 ； 68 )
融点 ； 176- 178°C
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.66-1.75 (4H, m)、 1.97-2.09 (2H, m)、 2.02 (3H, s)、 2.58 (2H, t,
6.8Hz) , 2.79-3.22 (9H, m)、 3.40-3.51 (2H, m) , 3.71 (3H, s)、 6.47 (1H, d， J = 8.4Hz) > 6.76 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.13 (2H, t, J = 8.8Hz)、
7.29 (2H, dd, J = ll.2, 8.8Hz) .
MS; 383 (M+H) +.
実施例 274 卜 II- [2- (4-フルオロフェニル） -2 -ォキソェチル 1ピぺリ ジン- 4-ィル卜 7-メ トキシ -1.2.3.4 -テトラヒ ドロキノ リ ン塩酸塩
Figure imgf000444_0002
(収率 ； 60%)
融点 ； 153-155 （分解）
'Η-醒 (400MHz, DMSO-de) ； δ (ρρπι)
1.70-1.83 (4Η, m)、 2. 15-2.29 (2H, m)、 2.54 (2H, t, J = 6.4Hz) > 3.08 (2H, t, J = 6.0Hz)、 3. 17-3.32 (2H, m) , 3.56 (2H, br - d, J = 12.0Hz)、 3.62 (3H, s)、 3.92-4.03 (1H, m)、 4.98 (2H, d, J = 4.4Hz)、 6.11 (1H， dd, J = 7.2, 1.0Hz) , 6.32 (1H, d, J = l.0Hz)、 6.76 (1H, d， J = 7.2Hz)、 7.41 (2H, t, J = 8.8Hz)、 8.04 (2H, dd, J = 8.8, 5.6Hz)、 10.22-10.39 (1H, m) .
MS; 383画） +·
実施例 275 卜 Π-ί2- (4-フルオロフェニル）-2 -ヒ ドロキシェチル 1ピ ぺリジン- 4-ィル卜 7-メ トキシ- 1, 2.3.4-テ トラヒ ドロキノ リ ン · シ ユウ酸塩
Figure imgf000445_0001
卜 U- [2- (4-フルオロフェニル） -2-ォキソェチル] ピぺリ ジン _4 -ィ ル卜 7 -メ 卜キシ- 1， 2, 3, 4-テ トラヒ ドロキノ リ ン （400mg)のメタノ一 ル（10ml)溶液に 0 下、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム （73mg)を加えた。 そ の温度で 1時間攪拌した後、 さ らに室温で 1時間攪拌した。 反応終了 後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 残渣を、 カラムク 口マ トグラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル系） で精製し、 油状の卜
II- [2- U-フルォロフェニル） -2-ヒ ドロキシェチル] ピぺリジン- 4 -ィ ル卜 7-メ トキシ- 1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リ ンを得た。 これをエタ ノールに溶解し、 シユウ酸を加えた。 析出した塩をエタノール/ェ —テルから再結晶し、 標題化合物（280mg)を得た。 （収率 ； 68%) 融点 ； 170-172^
JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.62-2.01 (6Η, m)、 2.55 (2H, t, J = 6.4Hz)、 2.58-2.90 (4H, m)、 3.09 (2H, t, J = 5.6Hz)、 3.21-3.39 (2H, m)、 3.64 (3H, s)、 3.65-3.78 (1H, m)、 4.82-4.91 (1H, m)、 6.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz)、 6.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)、 6.75 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7. 17 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7.42 (2H, dd, J = 8.8, 6.0Hz) .
MS; 385 (M+H) +.
実施例 276 卜（卜 [2- (4-フルオロフェニル） -2-フルォロェチル 1ピぺ リジン- 4-ィル卜 7 -メ トキシ- 1, 2.3.4-テ トラヒ ドロキノ リ ン塩酸塩
Figure imgf000446_0001
卜 - [2- (4_フルオロフェニル） -2-ヒ ドロキシェチル]ピぺリジン - 4 -ィル卜 7-メ トキシ- 1， 2, 3, 4-テ トラヒ ドロキノ リ ン （250mg)の塩化 メチレン（5ml)溶液を- 78 に冷却し、 ジェチルアミ ノサルファー · ト リ フルオリ ド （DAST, 0.1ml)を加えた。 この反応混合物を、 その温 度で 45分間攪拌した。 反応終了後、 反応液に飽和炭酸水素ナト リ ウ ムを加え、 攪拌下、 室温にもどした。 この反応混合物を酢酸ェチル で抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣を、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン Zへキサ ン系） で精製し、 油状の卜 11_[2- (4-フルオロフェニル）-2-フルォロ ェチル]ピぺリジン- 4 -ィル卜 7-メ トキシ -1, 2， 3, 4 -テ トラヒ ドロキノ リ ンを得た。 これを酢酸ェチルに溶解し、 酢酸ェチル塩酸を加え、 析出した塩をエタノール エ一テルから再結晶して、 標題化合物 （6 Omg)を得た。 （収率 ； 24%)
融点 ； 227- 229
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm)
1.72-1.88 (4H, m)、 2. 10-2.34 (2H, m)、 2.57 (2H, t, J = 6.0Hz)、 3.11 (2H, t, J = 5.2Hz)、 3. 17-3.80 (6H, m)、 3.66 (3H, s)、 3.93-4.03 (1H, m)、 6.13 (1H, dd， J = 8.0Hz) , 6.31 (1H, dd, 50, 8.6Hz) > 6.32 (1H, s)、 6.79 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.31 (2H, t, J = 8.8, 6.0Hz)、 7.53 (2H, dd, J = 8, 5.6Hz)、 11. 6-11.72 (1H, m) .
MS; 387 (M+H) +.
実施例 277 卜 ί2- (4-フルオロフェニル）ェチル卜 4- (6-メ トキシ- 1. 2， 3.4-テ 卜ラヒ ドロナフ夕 レン-卜ィル） ピぺリジンの合成
(277- 1) 4 -（卜ヒ ド口キシ- 6 -メ トキシ- 1, 2, 3, 4-テ トラヒ ドロナフ夕 レン-卜ィル） ピリジン
Figure imgf000448_0001
4-ブロモピリジン塩酸塩 7.04 (1.0当量）を、 水酸化ナ ト リウム水 溶液とジェチルェ一テル間に分配させ、 有機層を分離後、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 この溶液を窒素雰囲気下、 -78でに冷却した。 ここに 1.6M- (n-ブチルリチウム）ノへキサン溶液 25.0ml (1.0 当量） を滴下し、 さ らに 30分間撹拌した。 次いで、 ここに 6-メ トキシテト ラロン 7.049g(4.0匪 ol)をテ トラヒ ドロフラン 50mlに溶かして加え そのまま撹拌しつつ室温まで徐々に昇温させた。 飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 残渣を ク口口ホルム /n-へキサンから再沈殿させ、 淡黄褐色粉末として標 題化合物 4.019gを得た。 （収率 ； 39.4%)
:H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.58- 1.68 ( 1H, m) , 1.91-2.00 (3H, m) , 2.81 (2H， br-s) , 3.72 (3H, s) , 5.69 (1H, s)、 6.65-6.70 (2H, m)、 6.77 (1H， d, J = 8.8Hz)、 7.22 (2H, d, J = 6.0Hz)、 8.45 (2H, d, J =6.0Hz) .
(277-2) 臭化卜 [2- (4-フルオロフェニル）ェチル卜 4 -（6-メ トキシ- 3. 4 -ジヒ ドロナフ夕レン-卜ィル） ピリ ジニゥム
Figure imgf000449_0001
4- (1-ヒ ドロキシ- 6-メ トキシ- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロナフタレン- 卜ィル）ピリジン（compound 1-1) 3.978g (15.6龍 o 1)、 臭化 4-フルォ 口フエネチル 3.322g(l.05当量）、 ァセ トニト リル 100mlの混合物を. 窒素雰囲気下、 80でで 26時間撹拌した。 ここに臭化 4-フルオロフェ ネチル 6.327g(2.0当量）を追加し、 さ らに 12時間撹拌した。 酢酸ェ チルと水を加え、 不溶の沈殿を濾取し、 50でで温風乾燥し、 淡褐色 粉末の標題化合物 5.785gを得た。 （収率 ； 84.3
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
2.42-2.47 (2H, m)、 2.79 (2H, br-t)、 3.28 (2H, br-t)、 3.79 (3H, s) , 4.83 (2H, t, J = 7.4Hz)、 6.54 (1H, t, J = 4.8Hz)、 6.78 (1H, dd, J = 2.8, 8.4Hz)、 6.86 (1H, d， J = 8.4Hz)、 6.90 (1H, d, J = 2.8Hz)、 7.15-7.20 (2H, m)、 7.30-7.33 (2H, m)、 8.06 (2H, d, J = 6.8Hz)、 8.96 (2H, d, J = 6.8Hz) .
(277-3) 卜 [2- (4-フルオロフェニル）ェチル 1 -4- (6-メ トキシ- 3, 4-ジ ヒ ドロナフタレン-卜ィル）— 1, 2, 3, 6-テトラヒ ド Qピリ ジン
Figure imgf000450_0001
臭化卜 [2- (4-フルォロフエニル）ェチル ] -4- (6-メ トキシ- 3, 4-ジヒ ドロナフタレン-卜ィル） ピリジニゥム （compound 1-2) 5.710 g (13 Miol)をメタノール 50mlに溶解し、 氷冷下撹拌した。 ここに水素化 ホウ素ナト リ ウム 0.49gを加え、 室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧 溜去し、 残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下溜去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （11-へキサン 酢酸ェチル系） で精製し、 淡褐色粘稠油状物の標題化合物 4.169gを 得た。 （収率 ； 88.5 ¾)
- NMR(400匪 z, CDCls) ； <5 (ppm)
2.21-2.27 (2H, m)、 2.33-2.38 (2H, m)、 2.66-2.74 (6H, m)、 2.84 - 2.88 (2H, m)、 3. 19 (2H, br-q)、 3.80 (1H, s) , 5.71 (1H, br-Quintet) > 5.84 (1H, t, J = 4.8Hz)、 6.69 (1H, dd， J = 2.4， 8.4Hz)、 6.73 (1H, d, J = 2.4Hz) , 6.96-7.00 (2H, m) , 7.11 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7. 17-7.20 (2H, m) . (277-4) 卜 [2- (4-フルオロフェニル）ェチル卜 4 -（6-メ トキシ- 1.2， 3， 4 -テトラヒ ドロフラン-卜ィル） ピぺリ ジン
Figure imgf000451_0001
卜 [2- (4-フルオロフェニル）ェチル ]- 4-(6-メ トキシ- 3, 4-ジヒ ドロ ナフタレン-卜ィル）- 1, 2， 3, 6-テ トラヒ ドロピリジン （compound 1-3) 1.035 g (2.85mmol)をメタノール 100mlに溶解し、 10% Pd-C 0.11 gを 加え、 常圧で 12時間接触還元した。 触媒を濾去し、 再度 10% Pd-C O. ll gを加え、 常圧で 6時間接触還元した。 触媒を濾去し、 溶媒を減 圧溜去して、 淡褐色非晶質の標題化合物 0.910gを得た。 （収率 ； 93.9¾)
これを常法によって塩酸塩とし、 エタノール/ジイソプロピルェ 一テルから再結晶して、 無色粉末の標題化合物を得た。
遊離体 ：
融点 ； 190- 191 （分解）
JH-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
1.58- 1.90 (8H, m)、 2.27 (2H, br-s) ' 2.66-2.64 (4H, m)、 2.84 (2H, br-s)、 3.01 (2H, br-s)、 3.33 (2H, br-s)、 3.77 (3H, s)、 6.62 (1H, d, J :1.8Hz)、 6.68 (1H, dd, J = 2.8, 8.4Hz) > 6.96-6.70 (2H, m) > 7.03 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.16-7.20 (2H, m) .
FAB-MS: [M+H] +; m/z = 368.
¾ 例 278 卜 [2- (4-フルオロフェニル）ェチル 1 -4- [6- (2-ヒ ドロキ シ）ェ トキシ -1, 2.3.4-テ トラヒ ドロナフ夕レン-卜ィル 1 ピぺリ ジン の合成
(278-1) 卜「2- (4-フルオロフェニル）ェチル 1 -4- 6-ヒ ドロキシ- 1, 2， 3.— 4—テトラヒ ドロナフタレン-卜ィル 1ピぺリジン
Figure imgf000452_0001
1- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] - 4- (6-メ トキシ- 1， 2, 3, 4-テト ラヒ ドロナフ夕レン-卜ィル）ピぺリジン 2.718g(7.57 ol)に、 47¾ -臭化水素酸 45mlを加え、 1時間加熱還流した。 ここに氷酢酸 20ml を追加し、 さ らに 1.5時間加熱還流した。 放冷後、 水を加え、 析出し た沈殿を濾取した。 ここにクロ口ホルムと飽和重曹水を加え、 有機 層を分離した。 得られた溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧溜去して、 褐色非晶質の標題化合物 2.043gを得た。 （収率 ； 76. 4%)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) δ (ppm)
1.35-2.04 ( 10H, m)、 2.52-2.70 (6H, m)、 2.77-2.82 (2H, m)、 3.08 (2H, br-t)、 6.45 (1H, d, J = 2.8Hz) > 6.59 (1H, dd, J = 2.8, 8.0Hz)、 6.93 - 6.97 (2H, m)、 7.00 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7. 11-7. 14 (2H, m) .
(278-2) 卜〖2- (4-フルォロフエニル）ェチル卜 4- f6- (2-卜プチルジメ チルシリルォキシ）エ トキシ- 1.2.3.4-テトラヒ ドロナフタレン-卜ィ ル]ピペリジン
Figure imgf000453_0001
55%-水素化ナ ト リウム 0.055 g (1.1当量）を n-へキサンで洗い、 N, N-ジメチルホルムアミ ド 3 mlに懸濁し、 氷冷下撹拌した。 ここに 1 - [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] -4- (6-ヒ ドロキシ- 1, 2, 3, 4-テト ラヒ ドロナフ夕レン-卜ィル） ピぺリジン （compound 2-1) 2.718g (7.57mmol)を N, N-ジメチルホルムアミ ド 1mlに溶解して加え、 室温 で 30分間撹拌した。 再び氷冷し、 ここに （2-卜プチルジメチルシリル ォキシ）エタノール 0.410g (1.5当量）を N， N-ジメチルホルムアミ ド lmlに溶かして加え、 窒素雰囲気下、 50 で 25時間撹拌した。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で順 に洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （n-へキサン Z酢酸ェチル 系） で精製して、 無色粘稠油状の標題化合物 0.371gを得た。 （収率 ； 63.4¾)
'H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
0.10 (6H, s)、 0.91 (9H, s)、 1.36- 1.98 ( 12H, m)、 2.40-2.54 (2H, m)、 2.60-2.79 (4H, m)、 2.99-3.06 (2H, m)、 3.93-3.96 (2H, m)、 3.98— 4.01 (2H, m) , 6.61 (1H, d, J = 2.4Hz)、 6.68 (1H, dd， J = 2.4, 8.4Hz)、 6.93-6.97 (2H, m)、 7.04 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7. 12-7. 16 (2H, m) .
(278-3) 1- \2- (4-フルオロフェニル）ェチル] -4- [6- (2-ヒ ドロキシ） ェトキシ- 1.2.3.4 -テトラヒ ドロナフタレン-卜ィル Lピぺリジン
Figure imgf000454_0001
1- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] -4- [6- (2- 1 -プチルジメチルシ リルォキシ）ェトキシ- 1， 2, 3, 4-テ トラヒ ドロナフタレン-卜ィル]ピ ペリジン （compound 2-2) 0.350g (0.684匪 o 1 )をテトラヒ ドロフラン 5mlに溶解し、 1.0M-フッ化テ トラ n-ブチルアンモニゥム Zテトラヒ ドロフラン溶液 821ml (1.2当量）を加え、 室温で 9.5時間撹拌した。 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水（3回）、 飽和食塩水 で順に洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム Zメ夕ノ ール系） で精製し、 無色粘稠油状の標題化合物 0.242gを得た。 （収 率 ； 89.0 %)
これを常法によって塩酸塩とし、 エタノールノジイソプロピルェ —テルから再結晶して、 無色粉末の標題化合物を得た。 遊離体 ：
Ή-NMR (400MHz, CDC13)； δ (ppm)
1.21-1.88 (12H, m)、 2.41-2.45 (2H, m)、 2.51-2.70 (4H, m)、 2.90 - 2.97 (2H, m)、 3.83 (2H, t, J = 9.2Hz) > 3.95 (2H, t, J = 9.2Hz)、 6.53 (1H, d, J = 2.8Hz)、 6.60 (1H, dd, J = 2.8, 8.8Hz)、 6.83-6.87 (2H， m)、 6.96 (1H， d, J = 8.8Hz)、 7.02-7.05 (2H, m) .
FAB-MS: [M+H] +; m/z = 398.
融点 ； 213- 215で （分解）
実施例 279 トランス-卜（4-ェチルピぺラジン-卜ィル） -7-メ トキシ - 2- (4 -ト リ フルォロメチルフエノキシ） - 1.2.3.4-テ トラヒ ドロナフ 夕レンの合成
(279-1) トランス -卜（4-ェチルピぺラジン-卜ィル） -2-ヒ ドロキシ- 7 -メ トキシ -し 2._3, 4-テ トラヒ ドロナフタレン
Figure imgf000455_0001
Tetrahedoron, 33, 85-94.に記載された方法に従って合成した 7 -メ トキシ- 3, 4-ジヒ ドロナフタレン- 1, 2-ォキシ ド （5.28g)を、 n-ブ夕ノ ール（100ml)に溶解し、 ェチルビペラジン （3.42g)を加えて 12時間加 熱還流した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣を酢酸ェチル（5ml)およびェ 一テル（80m 1 )を用いて再結晶し、 ろ取した結晶をエーテルで洗浄し て、 淡黄色結晶の標題化合物（6.88g)を得た。 （収率 ； 79%)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.73- 1.85 (1H, m)、 2.09-2. 16 (1H, m) > 2.48 (4H， br-s)、 2.77 (2H, m)、
2.91 (4H, br-s)、 3.16 (1H, br-s)、 3.68 (1H, d, 8.5Hz)、 3.78 (3H, s)、
3.95 (1H, ddd, J = 3.0Hz, 8.5Hz, 10.5Hz)、 6.71 (1H, br-d) > 6.99 (1H, d, J = 10.0Hz)、 7.12 (1H, br-s) ·
(279-2) トランス-卜（4-ェチルピペラジン-卜ィル） -7-メ トキシ- 2- (4-ト リ フルォロメチルフエノキシ） -1.2.3.4-テトラヒ ドロナフタレ
Figure imgf000456_0001
トランス-卜（4-ェチルピペラジン-卜ィル） -2-ヒ ドロキシ- 7-メ 卜 キシ- 1, 2, 3, 4-テ トラヒ ドロナフ夕 レン （435mg)のジメチルホルムァ ミ ド （3ml)溶液に、 力 リ ゥム t-ブトキシ ド （247mg)および 4-フルォロ ベンゾ卜 リ フルォリ ド （492mg)のジメチルホルムァミ ド （1ml)溶液を 室温でゆっ く り加え、 4時間撹拌した。 反応混合物に水（50ml)を加え 酢酸ェチル（50m で 3回抽出した。 有機相を水（50ml)で 2回、 飽和食 塩水（50ml)で 1回それぞれ洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (富士シリ シァ NH- DM2035、 へキサンノ酢酸ェチル系） で精製して、 無色油状の標題化合物 （190mg)を得た。 （収率 ； 29%)
融点（シユウ酸塩） ； 207-210で
'H-NMR (400MHz, CDCla) ； <5 (ppm)
1.03 (3H, t, J = 7.0Hz)、 1.85- 1.96 (1H, m)、 2. 15-2.22 (1H, m) , 2.39 (2H, Q, J = 7.0Hz)、 2.42 (4H, br-s)、 2.70 (2H, br-s)、 2.77 (2H, br-s)、 2.80 (2H, t, J = 6.0Hz) , 3.81 (3H, s)、 4.05 (1H, d, J = 7.5Hz)、 4.79 (1H, m)、 6.76 (1H, dd, J = 3. OHz, 8. OHz)、 6.97 (2H, d, J = 8.5Hz)、 7.02 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.33 (1H, d, J = 3. OHz)、 7.53 (2H, d, J = 8.5Hz) .
FAB- Mass； 435 (MH+) .
実施例 280 1 - 14- ί2- (4-フルオロフェニル）ェチル 1ピぺラジン-卜ィ ル卜 7-メ 卜キシ- 1, 2, 3.4-テ トラヒ ドロナフタレン塩酸塩の合成 (280-1) 卜ヒ ドロキシ- 7-メ トキシ- 1, 2.3.4-テ トラヒ ドロナフタレ
Figure imgf000457_0001
7-メ トキシ- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロナフタレン -卜オン （5g)をメタ ノールに溶解し、 テ トラヒ ドロホウ酸ナト リ ウム （1. 3g)を 0でで加え 室温で 2時間反応させた。 反応液を酢酸ェチルと水に分配し、 酢酸ェ チル層を水洗、 乾燥、 減圧濃縮し、 無色油状の標題化合物 5. 19gを 得た。
(280-2) 卜（4-ァセチルビペラジン-卜ィル） -7-メ トキシ- 1. 2. 3. 4-テ トラヒ ドロナフ夕レン
Figure imgf000458_0001
1 -ヒ ドロキシ- 7-メ トキシ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロナフタレン （5. 1 9g)と塩化チォニル（4. 3m l )を、 エーテル中、 室温で 3時間反応させた 反応液をェ一テルと水に分配し、 エーテル層を水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水、 飽和食塩水の順に洗浄、 乾燥、 減圧濃縮した。 得られ た残渣と、 卜ァセチルビペラジンおよび炭酸カリ ウムをアセ トン中 で 10時間加熱還流し、 反応混合物をろ過、 不要物を塩化メチレンで 洗浄し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィ一 （塩化メチレン Zメタノール系） で精製し、 淡黄色油状の 標題化合物 （3. 0g)を得た。
(280-3) 7 -メ トキシ-卜（ピペラジン-卜ィル） - 1 , 2, 3. 4-テ トラヒ ドロ ナフ夕レン
45 G
Figure imgf000459_0001
1 -（4-ァセチルビペラジン-卜ィル） - 7 -メ トキシ -1, 2, 3， 4-テトラヒ ドロナフタレン （0· 85g)をエタノ一ル（10ml)に溶解し、 8N-水酸化ナ ト リウム溶液水（3ml)を加え、 3時間加熱還流した。 反応液を減圧濃 縮し、 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 淡褐色油状の標題化合物（0.6g)を得た。
(280-4) 1- [4- (4-フルオロフェニルァセチル） ピペラジン-卜ィル 1 - 7-メ トキシ-し2, 3 テトラヒ ドロナフ夕レン
Figure imgf000459_0002
7 -メ トキシ-卜（ピペラジン-卜ィル） -1, 2, 3, 4-テ トラヒ ドロナフタ レン（0.6g)を 4-フルオロフェニル酢酸 （0.44g)、 塩化チォニル（0.21 ml)から調製した酸塩化物と塩化メチレン中で 2時間反応させた。 反 応液を塩化メチレンと水に分配し、 塩化メチレンで抽出、 乾燥、 減 圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （トルエン ノアセ ン系） で精製し、 油状の標題化合物 （0.56g)を得た。 (280-5) 1- 14- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] ピぺラジン-卜ィル I -7-メ トキシ- 1.2.3.4 -テトラヒ ドロナフ夕レン
Figure imgf000460_0001
卜 U- (4-フルオロフェニルァセチル） ピペラジン-卜ィル] -7-メ ト キシ- 1, 2, 3, 4-テ トラヒ ドロナフ夕レン （0.4 lg)と水素化アルミニゥ ムリチウム （0.05g)を THF(15ml)中で 6時間加熱還流した。 反応液を冷 却し、 水（50mlに 5N-水酸化ナトリウム水溶液（50ml)、 水（150ml)の 順に加え、 室温で 1時間撹拌した。 析出物をセライ トを通してろ過し THFで洗浄し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （トルエン アセ トン系） で精製して、 油状の標題化 合物 （0.38g)を得た。
融点 ； 205で （分解）
]H-NMR (400MHz, CDCh)； δ (ppm)
1.60- 1.70 (2H, m)、 1.93-2.02 (2H, m)、 2.48-2.81 (14H, m)、 3.76 - 3.83 (1H， HI)、 3.79 (3H, s)、 6.71 (1H, dd, J = 8.4, 2.8Hz)、 6.96 (2H, t, J = 8.4Hz)、 7.12-7.19 (3H, m)、 7.32 (1H, d, J = 2.8Hz) .
FAB- Mass; 269 (MH+) .
¾ 例 281 1- 14-し 2- (4-フルォロフ ニル） -2-ォキソェチル Lピぺラ ジン-卜ィル卜 7-メ トキシー 1, 2, 3.4ーテ トラヒ ドロナフ夕レン塩酸塩 の合成
Figure imgf000461_0001
7-メ トキシ-卜（ピペラジン-卜ィル） -1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロナフ夕 レン（0.27g)、 臭化 4-フルオロフェナシル（0.24g)、 ジイソプロピル ェチルアミ ン （0.43g)を DMF(15ml)に溶解し、 室温で 12時間反応させ た。 反応液を酢酸ェチルと水に分配し、 酢酸ェチル層を水洗、 乾燥、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェ チル Zn-へキサン系） で精製し、 油状物（0.34g)を得た。 これを常法 により、 塩酸塩として白色粉末の標題化合物を得た。
融点 ； 194 （分解）
Ή-NMR (400MHz, CDC )； δ (ppm)
1.60- 1.69 (2H, m)、 1.92-2.01 (2H, m)、 2.53-2.68 (8H, m)、 3.76 (2H, s)、 3.79 (3H, s)、 6.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.8Hz)、 6.97 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.09-7. 15 (2H, m) , 7.31 (1H, d, J = 2.8Hz)、 8.04-8. 10 (2H, m) .
FAB - Mass; 383 (MH+) .
実施例 282-1 8-アミ ノベンゾスべロンの合成
Figure imgf000462_0001
ベンゾスベロン（40g)および無水卜 リ フルォロ酢酸（85ml)のクロ口 ホルム （400ml)溶液に、 _10でで硝酸アンモニゥム （24g)を少量ずつ添 加し、 室温で一夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液および酢酸ェチルを加え、 有機層を分配した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル系） で精製 し、 パラジウム炭素 （5g)およびエタノール（300ml)を加え、 50 の水 素気流下で接触還元した。 一夜撹拌後、 触媒を濾去し減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物（10g)を得た。 （収率 ； 24%)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.71-1.89 (4H, m)、 2.67-2.72 (2H, m)、 2.80-2.85 (2H, in)、 3.70 (2H, br-s)、 6.76 (1H, dd, J = 8, 3Hz)、 6.97 (1H, d, J = 8Hz)、 7.04 (1H, t, J = 3 Hz) .
実施例 282 - 2 8-メ トキシベンゾスべロンの合成
Figure imgf000462_0002
8 -ァミ ノべンゾスベロン （4.0g)、 濃硫酸 （3ml)および水（47ml)の混 合物に 5で以下で亜硝酸ナ ト リウム （9. Og)の水溶液（15ml)を滴下した 30分後、 この反応液を、 90°Cに加熱した飽和硫酸銅水溶液（25ml)に 滴下し、 30分間撹拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸ェチルを 加え有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣にヨウ化メチル、 炭酸力 リ ウムおよびジメチルホルムアミ ドを加え、 室温で 7時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 水および酢酸ェチルを加え、 有機層を分配し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル系） で精製し、 標題化合物（3.5g)を得た。 （収率 ； 80
^-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm)
1.78-1.90 (4H, m)、 2.70-2.75 (2H, m)、 2.87-2.92 (2H, m) , 3.81 (3H, s)、 6.99 (1H, dd, J = 8, 3Hz) , 7.11 (1H, d, J = 8Hz)、 7.29 (1H, t, J = 3Hz). 実施例 282 - 3 卜（4-フルオロフエネチル） - 4- (2-メ トキシベンゾシク 口ヘプ夕ン -9-ィル） ピぺラジンの合成
Figure imgf000463_0001
8 -メ トキシベンゾスベロン （3.5g)ノエ夕ノール（40ml)溶液に水素 化ホウ素ナ ト リウム （0.7g)を添加し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液 を減圧濃縮し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液および酢酸ェチルで 希釈し、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣に トルエン （5.0ml)およ び塩化チォニル（2.4g)を加え 2時間撹拌後、 減圧濃縮した。 残渣にジ メチルホルムアミ ド （50nil)、 特開昭 54- 92979号公報に従い合成した 1- (4-フルォロフェネチル） ピぺラジン （2. lg)およびトリェチルアミ ン（0.7g)を加え、 100でで 3時間撹拌した。 減圧濃縮後、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液および酢酸ェチルを加え、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 シ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレンノエ夕ノール系） で精製し、 常法により塩酸塩として、 白色粉末結晶の標題化合物の 塩酸塩（230mg)を得た。 （収率 ； 11%)
融点（塩酸塩） ； 188- 190で
^-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.20- 1.35 ( 1H, m)、 1.50- 1.65 (2H, m) , 1.74-1.98 (4H, m)、 2.06- 2.19 (2H, m)、 2.21-2.67 (4H， m) , 2.96-3.06 (3H, m)、 3.20-3.35 (3H, m)、 3.49-3.80 (2H, m)、 3.74 (3H, s)、 6.69-6.89 (2H, m)、 7.00-7.09 (1H, m)、 7.12-7.20 (2H, m)、 7.28-7.40 (2H, m) .
FAB- Mass; 383 (MH+) .
実施例 283 5- 14- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] ピぺラジン-卜ィ ル卜 5、 6、 7, 8 -テ トラヒ ドロイソキノ リ ン塩酸塩の合成
(283- 1) 5、 6、 7、 8 -テ トラヒ ドロイソキノ—リ ン- 2-ォキシド
Figure imgf000464_0001
5、 6. 7、 8-テトラヒ ドロイソキノ リ ン （l Og)を塩化メチレン
10%炭酸ナ ト リウム水（100m l )に加え、 激しく撹拌しながら、 7( ^メタ クロ口過安息香酸（20g)の塩化メチレン （100m l )溶液を 0°Cで滴下した 反応液を塩化メチレンで抽出し、 塩化メチレン層を飽和食塩水で洗 浄後、 乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トダラ フィ一 （塩化メチレン メタノール系） で精製し、 無色油状の標題 化合物 7. 50gを得た。
(283-2) 5、 6、 7、 8 -テトラヒ ドロイソキノ リ ン- 5-オール
Figure imgf000465_0001
5、 6、 7、 8-テ トラヒ ドロイソキノ リ ン- 2-ォキシ ド （7. 50g)を無水酢 酸 （30m l )に溶解し、 1201：で 6時間反応した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に 10%塩酸水（30m l )を加え、 100°Cで 2時間加熱した。 反応液を冷 却後、 5N-水酸化ナ ト リ ウムでアルカ リ性とし、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を水洗、 乾燥、 減圧留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル） で精製して標題化合物 1. 90 gを得た。
(283-3) 5- 14- [2- (4-フルォロフエニル）ェチル 1 ピペラジン-卜ィル 1 -5、 6、 7、 8 -テ トラヒ ドロイソキノ リ ン ·塩酸塩
Figure imgf000466_0001
5、 6、 7、 8-テ トラヒ ドロイソキノ リ ン- 5-オール（1.90g)、 塩化メタ ンスルフォニル（1.48g)、 ト リェチルァミ ン （5. Oml)を、 THF (50ml)中 0 で 6時間反応させた。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナト リ ゥム水に分配し、 酢酸ェチル層を水洗、 乾燥、 減圧濃縮し、 淡黄色 に油状物を得た。 これを DMFに溶解し、 4- [2- (4-フルオロフェニル） ェチル]-ピぺラジン （2.0g)、 炭酸カリウム （2.0g)を加え、 12時間反 応させた。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （塩化メチレン メタノール系） で精製して、 淡黄色油 状物 0.71 gを得た。 これを常法により塩酸塩として、 白色粉末状の 標題化合物 0.52gを得た。
融点 ； 174- 176で
]H-NMR (400MHz, D20)； δ (ppm)
1.77 (2H, m)、 1.99-2. 16 (2H, m)、 2.87 (2H, m)、 3.03 (4H, m)、 3.38 (4H, m)、 4. 19 (1H, m)、 7.05 (2H, t, J = 8.4Hz)、 7.26 (2H, dd, J = 8.4, 7.2Hz)、 8.28 (1H, d, J = 8.0Hz)、 8.43 (1H, d, J = 8.0Hz)、 8.45 (1H, s) .
FAB - Mass; 340 (MH+) .
実施例 284 1- il- (4-フルォロフェネ ル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -5.6 -メチレンジォキシィ ン ド リ ンの合成
Figure imgf000467_0001
実施例 106と同様にし、 特公昭 40-6347号公報参考例 1 の方法によ り合成した卜（4-フルォロフェネチル） -4- (3, 4-メチレンジォキシフ ェニル）ァミ ノ ピペリジン （lOg)から、 暗赤色プリズム結晶の標題化 合物の塩酸塩（330mg)を得た。 （収率 ； 2.8 )
融点（塩酸塩） ； 229で （分解）
- NMR (400匪 z, DMS0- d6)； δ (ppm)
1.80-2.09 (4H, m)、 2.72-2.85 (2H, m)、 2.99-3. 19 (4H, m)、 3.19- 3.35 (4H, m)、 3.55-3.61 (3H, m)、 5.82 (2H, s)、 6.44 (1H, s)、 6.71 (1H, s)、 7. 12-7.20 (2H, m)、 7.29-7.38 (2H, m) ·
FAB- Mass; 369 (MH+) .
実施例 285 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル 1 -6 -ァ セ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成
Figure imgf000467_0002
実施例 133で得た卜 [1- (4-フルォロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6 -ァセ 卜アミ ドメチルイン ドリ ン（7.5g)を、 アセ トン（500ml)に 50 で溶解した。 この溶液に攪拌しながら活性二酸化マンガン（35.6g) を少量ずつ加えた。 懸濁液を 1.5時間加熱還流した後、 セライ トを通 してろ過し、 アセ トンで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 得られた淡 黄色固体を酢酸ェチルから再結晶して、 白色粉末結晶の標題化合物 4.2gを,得た。 （収率 ； 56%)
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.86 (s, 3H)、 1.88-2.04 (m, 4H)、 2.23 (dt, 11.2, 2.4Hz, 2H)、 2.55 - .62 (m, 2H)、 2.74-2.81 (m, 2H)、 3.09 (br-d, 2H)、 4.26-4.36 (m, 1H) , 4.33 (d, J = 5.6Hz， 2H) , 6.41 (d, 3.2Hz, 1H)、 6.94 (d, J = 7.2Hz, 1H)、 7.08-7. 15 (m, 2H)、 7.26-7.33 (m, 2H) , 7.41 (br-s, 1H)、 7.45-7.49 (m, 2H) , 8.26-8.32 (m, 1H).
融点 ； 127-128で
Mass ； FAB+ 394 (M+H) ·
実施例 286 1- Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィリレ 1 -6- (Ν -ィソプロピル力ルバモイルメチル）ィ ン ドールの合成
Figure imgf000468_0001
実施例 151で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6- (ィソプロピル力ルバモイルメチル）イン ドリ ン （lg)、 活性二酸化 マンガン（4g)、 1, 2-ジクロロェタン （100ml)の懸濁液を 1.5時間加熱 還流した後、 セライ トを通してろ過し、 減圧濃縮した。 得られた淡 黄色固体を酢酸ェチルから再結晶して、 白色粉末結晶の標題化合物 0.4gを得た。 （収率 ； 40 )
】11 -匪 R (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.04 (d, J = 6.0Hz, 6H)、 2.04-2.18 (m, 4H)、 2.25-2.40 (m, 2H)、 2.63- 2.74 (πι, 2H)、 2.80-2.91 (m, 2H)、 3.15-3.28 (m, 2H)、 3.68 (s, 2H)、
4.02-4.12 (m, 1H)、 4.20-4.31 (m, 1H)、 5.20-5.32 (m, 1H)、 6.53 (d, J = 3Hz, 1H)、 6.95-7.02 (m， 3H)、 7. 18-7.21 (m, 2H)、 7.26-7.28 (m, 2H)、 7.61 (d, J = 8Hz, 1H).
融点 ； 146- 148で
Mass ； ESI 422 (M+) .
実施例 287 1- fl- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 - 6- (卜メチルビロール- 2-ィル）ィ ン ドールの合成
Figure imgf000469_0001
- [卜 -フルオロフエネチル） ピペリ ジン - 4-ィル] -6-ブ口モイ ドール（0.2g)を トルエン （2.50ml)に溶解し、 卜メチルピロールと塩 化 ト リプチルスズを用い、 Te ahedron Let t.， 4407 (1986) .の方法に 従って合成した卜メチル -2-ト リ プチルス夕ニルピロール（1.44g)を 加え、 窒素雰囲気下、 3時間加熱還流した。 酢酸ェチルを加えて、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル 系）で精製し、 黄色油状の標題化合物 0. 115gを得た。 （収率 ； 57. 28¾)
'Η -賺 (400MHz, CDCla) ； <5 ( pm)
1.92-1.99 (4H, m)、 2.05-2.13 (2H, m)、 2.47-2.51 (2H, m)、 2.64 - 2.68 (2H, m)、 3.32 (2H, br-d)、 3.50 (3H, s)、 4.05-4. 13 (1H, m)、 6.16 - 6.19 (2H, m)、 6.38 (1H, d, J = 3.6Hz) , 6.57 (1H, t, J = 2.2Hz)、 6.82 (2H, t, J = 8.6Hz)、 6.98-7.03 (3H, m) , 7.11 (1H, d, J = 3.6Hz)、 7.23 (1H， s)、 7.48 (1H, d, J = 8.8Hz).
ESI- Mass； 402.
実施例 288 卜门-（4-ァセ 卜アミ ドメチルフエネチル） ピペリ ジン -4 -ィル Lィン ドールの合成
Figure imgf000470_0001
実施例 36で得た卜 [1- (4-ァセ 卜アミ ドメチルフエネチル） ピペリ ジ ン- 4-ィル]イ ン ドリ ン （0.80g)と活性二酸化マンガン （1.32g)のクロ 口ホルム （30ml)懸濁液を激しく撹拌しながら、 6時間加熱還流した。 反応液をセライ 卜を通して濾過し、 残渣をクロ口ホルムで洗浄後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル /へキサン混合液から結晶 化させて、 白色粉末状の標題化合物 0.64gを得た。 （収率 ； 80.4 ) 融点 ； 133-134で
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ρρπι) 2.02 (3Η, s) , 2.06-2.35 (5H, m) > 2. 64-2.73 (2H, m) ' 2.82-2.90 (2H, m)、 3. 15-3.25 (2H, br-d)、 4.22-4.32 (1 H, m) , 4.41 (2H, d, J = 5.6Hz)、 6.53 (1H, d, J = 3.6Hz)、 7.07-7.13 (1H, m)、 7. 18-7.26 (5H, m)、 7.38 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.63 (2H, d， J = 8.0Hz) ·
FAB- Mass ； 376 (MH+) .
実施例 289 1- Π- -フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル】 -6-シ ァノイン ドールの合成
Figure imgf000471_0001
実施例 124で得た卜 U- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6 -シァノイ ン ド リ ン （0.50g)と活性二酸化マンガン （1.00g)から、 実 施例 288と同様に処理して、 白色粉末状の標題化合物 0.42gを得た。 (収率 ； 83.8¾)
融点 ； 131- 132
^-NMR (400MHz, CDC ) ； δ (ppm) 2.06-2. 16 (3H, m) > 2.25-2.34 (2H, m)、 2.64-2.70 (2H, m)、 2.79-2.87 (2H, m)、 3. 16-3.24 (2H, m)、 4.21-4.31 (1H, m) , 4.41 (2H, d, J = 5.6Hz) ' 6.60 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.97-7.03 (2H, m)、 7.16-7.22 (2H, m)、 7.33 (1H, dd, J = 8.0， 1.2Hz)、 7.44 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7. 67 (2H, d, J = 8.0Hz)、 7.73 (1H, br-s) ·
FAB - Mass ； 378 (MH+) .
実施例 290 シス-卜门- -フルォロフェネチル） -3-メチルピぺリジ ン- 4-ィル Lィン ドールの合成
Figure imgf000472_0001
実施例 79- 4と同様にして、 イ ン ドリ ン （560mg)、 1- [2- (4-フルォロ フエニル）ェチル ] -3-メチル -4-ピペリ ドン （1. 19mg)およびト リァセ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ウム （2.40g)から、 シス-卜 Π- (4-フルォ 口フエネチル） -3-メチルピぺリ ジン- 4-ィル]イ ン ド リ ンを合成する 反応の際の副生成物として、 白色ァモルファス状の標題化合物 30mg を得た。 （収率 ； 3%)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
0.80 (3H, d, J = 6.5Hz)、 1.88 (1H, br-d)、 2.26 (1H, dt, J = 12.0, 3.5Hz)、 2.35-2.67 (5H, m)、 2.74-2.82 (2H, m)、 2.89 (1H, br-d) , 3. 14 (1H, br-d)、 4.46 (1H, dt, J = 120.5, 4.0Hz)、 6.49 (1H, d, J = 3.1Hz) > 6.98 (2H, br-t) , 7.10 (1H, br-d)、 7.16-7.22 (4H, m)、 7.36 (2H, d, J-8.0 Hz)、 7.64 (2H, d, J = 8. OHz) .
FAB- Mass ; 337 (MH+) .
実施例 291 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ホモピペリジン- 4-ィル 1 -6 -メ トキシイン ドリ ンの合成
(291-1) 卜（4-フルオロフエネチル） -4 -（3-メ トキシフエ二ルアミ ノ ホモピぺリジン
Figure imgf000473_0001
Figure imgf000473_0002
Figure imgf000474_0001
4-フルオロフェニル酢酸（1.5g)をテトラヒ ドロフラン （44ml)に溶 解し、 N, N-カルボニルジイミダゾ一ル（1.6g)を加え、 室温で 15分間 撹拌した。 ここに Synth. Commun. , 1249 (1992) . に従って卜（卜ブトキ シカルボ二ル）- 4-ピペリ ドンから合成した 4-ホモピペリ ドン ·塩酸塩 (1.0g)、 次いでト リェチルァミ ン （1.2ml)を加え、 室温で 12時間撹拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルに分配した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 渣をテトラヒ ドロフランに溶解し、 氷冷下、 水素化アルミニウムリ チウムを加え、 次いで加熱還流し、 常法に従って処理した。 生成物 をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル系） で精製して、 褐色油状物を得た。
これと m-ァニシジン （0.39ml)を用い、 実施例 1に従って処理し黄色 油状物を得た。 これをテ トラヒ ドロフラン （30ml)に溶解し、 氷冷下、 水素化アルミニウムリチウム （0.72g)を加え、 2.5時間加熱還流した。 氷冷下、 水 （0.72ml)、 5N水酸化ナ ト リウム水溶液（0.72ml)、 水（2.2 ml)を加え、 析出した固形物を濾去した。 ¾S液を減圧濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル /メタノール系） で精製して、 褐色油状の標題化合物 1.348gを得た。 （収率 ； 44.6%)
]H-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.62-1.79 (5H, m) , 1.95-2.04 (1H, m)、 2.59-2.67 (2H, m)、 2.70- 2.85 (6H, m)、 3.66 (1H, m) > 3.76 (3H, s)、 4.02 (1H, br-s)、 6.00 (1H, t, J = 2.4Hz)、 6.12 (1H, ddd, J = 0.8, 2.4, 8.0Hz)、 6.23 (1H, ddd, J = 0.8, 2.4, 8.0Hz)、 6.98 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7.05 (1H, t, J = 8.0Hz)、 7.16 (2H, dd, J = 4.2, 8.8Hz) .
(291-2) 卜（4-フルオロフエネチル） -4- (6-メ トキシィサチン-卜ィ ル）ホモピぺリジン
Figure imgf000475_0001
卜（4-フルオロフエネチル） -4- (3-メ トキシフエ二ルァミノ）ホモピ ペリジン （1. 148g)を用い、 J. Prakt. Cheni.， 137 ( 1922) .に従ってォレ ンジ色油状の標記化合物 1.203gを得た。 （収率 ； 90.6«
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.83-2.00 (3H, m)、 2. 10 (2H, m)、 2.78 (7H, br-s)、 2.87 (2H, br-s) , 3.93 (3H, s)、 3.43 (1H, m)、 4.40 (1H， br-s)、 6.52 (1H, s)、 6.53 (1H, d, J = 8.8Hz)、 6.99 (1H, t, J = 8.8Hz)、 7. 18 (1H, dd, J = 5.6, 8.8Hz)、 7.59 (1H, d, 8.8Hz) ·
(291-3) 卜门-（4-フルオロフエネチル）ホモピペリ ジン- 4-ィル] - 6 -メ トキシイ ン ドリ ン Borane-THF
Complex
Figure imgf000476_0001
卜（4-フルオロフエネチル） -4- (6-メ トキシィサチン-卜ィル）ホモ ピぺリジン （0.4g)をテトラヒ ドロフラン （1.0ml)に溶解し、 窒素雰囲 気下、 氷浴中で、 2.0Mボラン一テトラヒ ドロフラン錯体 テトラヒ ドロフラン溶液（4.0ml)を滴下し、 3時間加熱還流した。 反応液を氷 冷し、 水を加え、 酢酸ェチルに分配した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をピリ ジン （5.0ml)に溶解し、 室温で 11時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルに分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を NHシリカゲルカラムク 口マ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル系）で精製して、 黄色油状 の卜（4-フルオロフエネチル） -4- (6-メ トキシィ ン ドール-卜イリレ）ホ モピペリ ジンを得た。 これを製造例 64と同様に処理し、 黄色油状の 標題化合物の遊離体 0.095gを得た。 （収率 ； 27.2%)
これを常法により シユウ酸と処理し、 吸湿性の標題化合物のシュ ゥ酸塩を得た。
遊離体 ：
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； <5 (ppm)
1.61-1.99 (6H, m) 2.66-2.90 ( 10H, m) > 3.38 (2H, dt, J = l.6, 8.6Hz) 3.63 (1H, m) > 3.76 (3H, s)、 6.00 (1H, d, J = 2.4Hz) , 6.12 (1H, dd, J = 2.4, 7.6Hz)、 6.92 (1H, d， 7.6Hz)、 6.97 (2H, t, J = 8.4Hz)、 7.15 (2H, dd, J = 5.6, 8.4Hz).
ESI-Mass ； 369.1
実施例 292 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピ口 リジン- 3 -ィル卜 6 -メ トキシイン ドリ ンの合成
(292- 1) 卜ベンジル- 3- (6-メ トキシイ ン ドリ ン-卜ィル）ピロリジン
Figure imgf000477_0001
Figure imgf000478_0001
卜べンジル -3-ピロリ ドン （10.0g)、 m-ァニシジン （0.39ml)を用い て実施例 1と同様に処理して褐色油状物を得た。 これを前記 29卜 2)と 同様に処理して赤色結晶を得た。 次いで 29卜 3)と同様に処理して、 淡黄色油状の標題化合物 2.301gを得た。 （収率 ： 13.1%)
]H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
2.00 (1H, br-s)、 2.21 (1H, br-s) ' 2.68-2.98 (4H, br-s)、 2.86 (1H, t, J = 8.0Hz)、 3.42 (1H, q, J = 8. OHz)、 3.60-3.90 (2H, br-s)、 3.75 (3H, s)、 4.24 (1H, br-s)、 6.09 (1H, d， 1 = 2.4Hz)、 6· 16 (1H, dd, J = 2.4, 8. OHz)、 6.92 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.27-7.42 (5H, m) ·
(292-2) 卜 Π- (4-フルォロフェネチル）ピ口 リ ジン- 3-ィル] -6-メ ト キシイン ドリ ン
Figure imgf000478_0002
卜べンジル -3- (6-メ トキシイ ンドリ ン-卜ィル）ピ口リジン （0.5g) を用い、 Te ahedron Lett. , 1567 (1977) . に従って黄色油状物を得た これと 4-フルオロフエネチルブ口マイ ド （0.15g)を用いて実施例 2に 従い、 淡黄色油状の標題化合物の遊離体 2.301gを得た。 （収率 ； 13.1%)
この遊離体を、 常法によりアセ トン中にてシユウ酸と処理し、 吸 湿性ァモルファス状の標題化合物のシユウ酸塩を得た。
シユウ酸塩 ：
JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm)
1.89 (1H, m)、 2.08 (1H, m)、 2.62-3.06 (10H, m)、 3.32 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.65 (3H, s)、 4.30 (1H, m)、 6.10 (1H, dd, J = 2.0, 8.0Hz)、 6.15 (1H, d, J = 2.0Hz)、 6.87 (1H, d, J = 8.0Hz) > 7.10 (2H, t, J = 8.4Hz)、 7.27 (2H, dd, J = 5.4, 8.4Hz) .
ESI- Mass； 341.1
実施例 293 3.3-ジメチル - 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン
-4-ィル 1 -6-ブロモイ ン ドリ ンの合成
(293- 1) 1^—3-ジメチル- 6 -プロモイ ン ドリ ン- 2-ォン
Figure imgf000479_0001
6 -プロモイ ンドリ ン- 2-ォン （3.18g)の THF溶液（50m を- 78 に冷 却し、 1.5M-リチウムジイ ソプロピルアミ ド （20ml)を滴下して 15分間 撹拌した後、 ヨウ化メチル（0.92ml)を加えた。 反応を室温に戻して 1時間撹拌した。 反応液をもう一度- 78 に冷却し、 1.5M-リチウムジ イソプロピルアミ ド （10ml)を滴下して 15分間撹拌した後、 ヨウ化メ チル（0.92ml)を加えた。 反応液を撹拌しながら室温に戻した。 こ こ に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 残 渣をへキサンで洗浄して白色アモルファス状の標題化合物 3.35gを 得た。 （収率 ； 93.0¾)
-匪 R (400MHz, CDCls) ； (5 (ppm)
1.38 (6H, s)、 7.05 (1H, d, J = 8. OHz) , 7.096 (1H, d, J = l.6Hz)、 7.169 (1H, d, J = l.6Hz)、 8.41 (1H, m) .
(293-2) 3.3-ジメチル- 6 -プロモイ ンドリ ン
Figure imgf000480_0001
3, 3-ジメチル- 6-ブロモイ ン ドリ ン- 2-ォン （3.35g)の 卜ルェン溶液 (80πι1)に、 60°Cで撹拌下、 ボラン ·ジメチルスルフイ ド錯体 （3ml)を 滴下した。 反応液を 3時間過熱還流した後、 氷冷下、 5N水酸化ナ ト リ ゥム水（20ml)を加え、 室温で 30分撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで 抽出、 水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 抽出液を減圧濃縮し、 黄色油状の標題化合物 3.10gを得た。 （収率 ； 98.3%)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm)
1.28 (6H, s)、 3.35 (2H, s)、 6.83-6.91 (3H, m) .
(293-3) 3.3-ジメチル-卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン - 4-ィル 1-6-ブロモイ ン ドリ ン
Figure imgf000481_0001
3, 3-ジメチル- 6 -プロモイ ン ドリ ン（3.10g)、 卜 [2- (4-フルォロフ ェニル）ェチル] -4-ピぺリ ドン （2.8 lg)と ト リァセ 卜キシ水素化ホウ 素ナト リウム （5.70g)を用い、 実施例 16と同様に処理して、 白色ァモ ルファス状の標題化合物 2.72gを得た。 （収率 ； 49.8%)
'H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm)
1.24 (6H, s)、 1.80 (4H, br-s)、 2.13-2.24 (2H, m)、 2.58-2.67 (2H, m) > 2.79-2.86 (2H, m)、 3.11-3.21 (2H, m)、 3. 17 (2H, s) , 3.28-3.40 (1H, m)、 6.44 (1H, s)、 6.72 (1H， d， J = 8.0Hz)、 6.80 (1H， d, J = 8.0Hz)、 6.93 -7.01 (2H, m)、 7. 13-7.20 (2H, m) .
FAB - Mass； 432 (MH+) .
実施例 294 卜门- -フルオロフエネチル）ピベリ ジン- 4-ィル 1 -6 - (ェチルカルバモイルメチル）ィ ン ドールの合成
実施例 149 で得た卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィ ル] -6- (ェチルカルバモイルメチル）イ ン ドリ ン （0.41g)と、 活性二酸 化マンガン （0.40g)のクロ口ホルム （30ml)懸濁液を激しく撹拌しなが ら、 50°Cで 6時間撹拌した。 反応液をセライ トを通して濾過し、 残渣 をクロ口ホルムで洗净後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をクロ口ホル ム Zへキサンから再結晶して、 白色針状晶の標題化合物 0.33gを得 た。 （収率 ； 89.5¾)
融点 ； 159.6-160. \°C
Ή-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.02 (3H, t, J = 7.2Hz) , 2.07-2.13 (4H, m)、 2.25-2.32 (2H, m)、 2.64-2.68 (2H, m)、 2.81-2.85 (2H, m)、 3.17- 3.26 (4H, m)、 3.70 (2H, s)、 4.21-4.29 (1H, m)、 5.40 (1H, br-t)、 6.53 (1H, d, J = 3.2Hz) , 6.95-7.01 (3H, m)、 7.17-7.21 (2H, m)、 7.26-7.28 (2H, m)、 7. 61 (1H, d, J = 8.0Hz) .
ESI- Mass ; 408 (MH+) .
実施例 295 卜 Π_(4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィルレ 6 - [Ν- (シク口プロピル力ルバモイル）メチル 1イ ンドールの合成
実施例 154で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6- [(シク口プロピル力ルバモイル）メチル]イ ン ドリ ン （0.04g)と、 活性二酸化マンガン （0.04g)のクロ口ホルム （30ml)懸濁液を激しく撹 拌しながら、 50でで 10時間撹拌した。 反応液をセライ トを通して濾 過し、 残渣をクロ口ホルムで洗浄後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を クロ口ホルム Zへキサンから再結晶して、 白色粉末の標題化合物 0. 03gを得た。 （収率 ； 81. %)
融点 ； 156.4- 156.8
'H-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm) 0.34-0.38 (2H, m) > 0.68-0.73 (2H, m) , 2.06-2. 14 (4H, m)、 2.25-2.32 (2H, m)、 2.62-2.68 (3H, m)、 2.81-2.85 (2H, m)、 3. 18 (2H, br-d)、 3.68 (2H, s) > 4.20-4.28 (1H, m)、 5.50 (1H, br-s)、 6.52 (1H, d, J = 3.2Hz) , 6.93 (1H, dd, J = l. , 8.2Hz)、 6.97-7.01 (2H, m)、 7. 17-7.20 (2H, m)、 7.25-7.27 (2H, m)、 7.60 (1H, d, J = 8.2Hz) .
ESI-Mass ； 420 (MH+) .
塞施例 296 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- fN- (ィソプチルカルバモイル）メチル]イ ン ドールの合成
実施例 152で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- [(ィソブチルカルバモイル）メチル]ィ ン ドリ ン （0.07g)と、 活性 二酸化マンガン （0.07g)のクロ口ホルム （30ml)懸濁液を激しく撹拌し ながら、 50でで一晩撹拌した。 反応液をセライ トを通して濾過し、 残渣をクロ口ホルムで洗浄後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をクロ口 ホルム へキサンから再結晶して、 白色粉末の標題化合物 0.05gを 得た。 （収率 ； 70.0¾)
融点 ； 131.8-132.2V
'Η- NMR(400匪 z, CDC13) ； δ (ppm) 0.79 (6H, d, J = 6.8Hz) « 1.61-1.71 (1H, m)、 2.07-2.13 (4H, m)、 2.24-2.31 (2H, m)、 2.64-2.68 (2H, m)、 2.81- 2.85 (2H, m) , 3.01 (2H, t, J = 6.4Hz)、 3.18 (2H, br-d)、 3.72 (2H, s)、 4.20 - 4.28 (1H, m)、 5.46 (1H, br-t)、 6.53 (1H, d, J = 2.8Hz)、 6.96-7.01 (3H, m)、 7.17-7.20 (2H, m)、 7.26-7.27 (2H, m)、 7.61 (1H, d, J = 8.0Hz) .
ESI-Mass； 436 (MH+) .
実施例 297 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル 1 -6- (η -プロピル力ルバモイルメチル）ィ ン ドールの合成
実施例 150で得た卜 [卜（4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- [ (η-プロピル力ルバモイル）メチル]イ ン ドリ ン （0.04g)と、 活性 二酸化マンガン （0.08g)のクロ口ホルム （30ml)懸濁液を激しく撹拌し ながら、 50 で一晩撹拌した。 反応液をセライ トを通して濾過し、 残渣をクロ口ホルムで洗浄後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をクロ口 ホルム Zへキサンから再結晶して、 白色針状晶の標題化合物 0.03g を得た。 （収率 ； 84.6¾)
融点 ； 131.3-131.9°C -匪 R(400匪 z, CDC13) ; δ (ppm) 0.81 (3H, t, J = 7.4Hz) , 1.41 (2H, ta, 7.4, 7.4Hz) > 2.07-2.12 (4H, m)、 2.25-2.31 (2H, m)、 2.64-2.68 (2H, m) , 2.81-2.85 (2H, m) .3.71 (2H, s)、 4.20-4.28 (1H, m)、 5.43 (1H, br-t)、 6.5 3 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.96-7.01 (3H, m) ' 7.17-7.21 (2H, m)、 7.25-7.27 (2H, m)、 7.61 (1H, d, J = 8.0Hz) .
ESI - Mass ； 422 (MH+) .
実施例 298 1- ίΐ- (4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル 1 -6 - (テトラメチレン力ルバモイルメチル）イ ン ドール · シユウ酸塩の合 成
実施例 155で得た卜 Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6- (テトラメチレン力ルバモイルメチル）イ ン ドリ ン （0.08g)と、 活 性二酸化マンガン （0.07g)のクロ口ホルム （30ml)懸濁液を激しく撹拌 しながら、 50^で一晩撹拌した。 反応液をセライ トを通して濾過し、 残渣をクロ口ホルムで洗浄後、 濾液を減圧濃縮し、 淡褐色粘稠化合 物として標題化合物の遊離体 0.06gを得た。 （収率 ； 87.0%)
これを常法によりシユウ酸塩とし、 メタノール Zジェチルエーテ ルで再沈澱し、 標題化合物を無色粉末として得た。
遊離体 ：
Ή-NMR (400MHz, CDCh) ； δ (ppm) 1.78- 1.93 (4H, m) , 2.09 (4H, br-s) >
2.25-2.33 (2H, m)、 2.64-2.68 (2H, m)、 2.81-2.85 (2H, m)、 3. 17 (2H, br-d)、
3.45-3.51 (4H, m)、 3.78 (2H, s)、 4.24-4.32 (1H, m)、 6.49 (1H, d, J = 3.0Hz)、
6.97-7.01 (3H, m)、 7.17-7.20 (2H, m)、 7.22 (1H, d, J = 3.0Hz)、 7.38 (1H, s)、
7.55 (1H, d, J = 8.0Hz) .
シユウ酸塩 ：
融点 ； 171.5-172. 1で Ή-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1.72- 1.79 (2H, m) . 1.83- 1.90 (2H, m)、 2.09-2.21 (4H, m)、 2.92-3. 18 (6H, m)、 3.29 (2H, t， 7.0Hz)、 3.49 (2 H, t， J = 7.0Hz)、 3.49-3.56 (2H, m)、 3.70 (2H, s)、 4.58 (1H, br-s)、 6.45 (1 H, d, J = 3.2Hz)、 6.93 (1H, dd， J = l.2, 8.4Hz)、 7. 16-7.20 (2H, m)、 7.33-7. 37 (2H, m)、 7.39-7.42 (2H, m)、 7.46 (1H, d, J = 8.4Hz) .
ESI- Mass ; 434 (MH+) .
実施例 299 卜 Π- (2, 4-ジフルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル 1 - 6-力ルバモイルメチルイ ン ドールの合成
実施例 225で得た卜 [1- (2, 4-ジフルォロフェネチル） ピペリジン- 4 -ィル ]-6-力ルバモイルメチルイ ン ドリ ン（0.05g)と、 活性二酸化マ ンガン（0. 10g)のクロ口ホルム （30ml)懸濁液を激しく撹拌しながら、 50^で一晩撹拌した。 反応液をセライ トを通して濾過し、 残渣をク ロロホルムで洗浄後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をクロ口ホルム Z へキサンから再結晶して、 白色粉末の標題化合物 0.02gを得た。
(収率 ； 41.1%)
融点 ； 156.9- 157. °
Ή-NMR (400MHz, CDC ) ； δ (ppm) 2.03-2. 12 (4H, m) , 2.25-2.31 (211, m)、 2.63-2.67 (2H, m)、 2.84-2.88 (2H, m)； 3. 17 (2H, br-d)、 4.22-4.30 (1 H, m)、 5.54 (2H, br-s)、 6.52 (1H, dd, J = 0.8, 3.2Hz)、 6.88 (1H, dt, J = l.2, 8.6Hz)、 7. 10 (1H， ddd, J = 0.8, 7.0, 8.0Hz)、 7. 13-7.22 (2H, m)、 7.24 (1H, d, J = 3.6Hz) , 7.38 (1H, dd, J = 0.4, 8.4Hz)、 7.62-7.65 ( 1H, m) .
ESI-Mass ； 398 (MH+) .
実施例 300 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル] - 6 - (2 -ヒ ドロキシェチル）力ルバモイルメチルイ ン ドールの合成
実施例 146で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -カルボキシメチルイ ン ドリ ン （0.20g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド 5mlに溶かした。 この溶液に 1, 1-カルボニルジイ ミダゾ一ル（0.1 04g)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここにェタノ —ルァミン 320mlを加え、 さ らに一晩攪拌した。 溶媒を減圧下溜去 後、 残渣に水と酢酸ェチルを加えて、 有機層を分離した。 有機層を 水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下溜去し、 淡褐色粘稠の油状物 0.15gを得た。
この残渣をクロ口ホルム （30ml)に溶かした。 ここに二酸化マンガ ン（0.31g)を加え、 50でで一晩攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を減圧下溜去した。 残渣をクロ口ホルム/ n-へキサンから再結 晶して、 標題化合物 0.13gを淡黄色粉末として得た。
融点 ； 140.0-141.2で
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 2.08-2.21 (4H, m) , 2.28 (2H, br-t) ,
2.64-2.68 (2H, m)、 2.81-2.85 (2H, m)、 3.19 (2H, br - d)、 3.35-3.39 (2H, m)、
3.67 (2H, t, J = 5.0Hz) , 3.74 (2H, s) > 4. 19-4.28 (1H, m)、 5.90 (1H, br-t)、 6.51 (1H, br-d)、 6.96— 7.02 (3H, m)、 7. 17-7.21 (2H, m)、 7.25 (1H, d, J = 3. 2Hz) ' 7.31 (1H， br-s) , 7.61 (1H， d, J-8.4Hz) .
ESI - Mass ； 424 (MH+) .
実施例 301 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -ジ メチルカルバモイルメチルイ ン ドール · シユウ酸塩の合成
実施例 146で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6 -力ルポキシメチルイ ン ドリ ン （0. 19g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶かした。 この溶液に 1, 卜カルボ二ルジィ ミダゾール（0. 10g)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪袢した。 ここに 2M-ジ メチルァミ ン Zテ トラヒ ドロフラン溶液（2.50ml)を加え、 さ らに一 晚攪拌した。 溶媒を減圧下溜去した。 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下溜去し、 淡褐色粘稠の油状物 0.13g を得た。
上記をクロ口ホルム （30ml)に溶かした。 ここに二酸化マンガン（0.2 8g)を加え、 50でで一晩攪拌した。 さ らに二酸化マンガン （0. 14g)を 追加して 5時間撹拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を減圧溜去 した。 標題化合物の遊離体 0.15gを淡褐色粘稠油状物として得た。 これを常法に従ってシユウ酸塩とした。
融点 ； 170.1-170.6で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm) 2. 14-2.24 (4H, m) , 2.83 (3Η, s) , 2.95-3.10 (4H, m)、 3.03 (3H, s)、 3. 15 (2H, br-s)、 3.53 (2H, br-d)、 3.76 (2H, s)、 4, 58 (1H, br-s)、 6.45 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.91 (1H, d, J = 8.2Hz) ' 7. 15-7.20 (2H, m)、 7.33-7.37 (2H, m)、 7.40 (2H, br-s)、 7.47 (1H, d, J = 8.2H z).
ESI - Mass ； 408 (MH+) .
実施例 302 卜门-（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン -4 -ィリレ 1 - 6 - -ヒ ドロキシピペリ ジン-卜ィルカルボニルメチル）イ ン ドールの合 成
実施例 146で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -力ルポキシメチルイ ン ドリ ン （0.21g)を N， N-ジメチルホルムアミ ド （5m 1 )に溶かした。 この溶液に 1 , 卜カルボニルジイ ミダゾール（0. llg)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪袢した。 ここに 4-ヒ ド 口キシピペリジン （0.56g)を加え、 さ らに一晩攪拌した。 溶媒を減圧 溜去し、 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧溜去し、 淡褐色粘稠の油状物 0. 18gを得た。
この残渣（0.13g)をクロ口ホルム （30ml)に溶かした。 ここに二酸化 マンガン（0.33g)を加え、 50 で 10時間攪拌した。 二酸化マンガンを 濾去し、 溶媒を減圧溜去した。 残渣をクロ口ホルム Zn-へキサンか ら再結晶して、 標題化合物 0.16gを無色雲母状結晶として得た。
融点 ； 190.5-192.2°C (分解）
'Η-匪 R U00匪 z， CDC13) ； δ (ppm) 1.22- 1.50 (2H, m) , 1.62- 1.69 ( 1Η, m)、 1.82- 1.89 (1H, m)、 2.05-2. 11 (4H, m)、 2.24-2.31 (2H, m) , 2.63-2.67 (2H, m)、 2.80-2.84 (2H, m)、 3.15-3.24 (4H, m)、 3.76-3.88 (2H, m)、 3.88 (2H, s)、 4.1卜 4.17 (2H, m)、 4.21-4.29 (1H, m) , 6.49 (1H, d, J = 3.6Hz)、 6. 95-7.01 (3H, m)、 7. 17-7.20 (2H, m)、 7.22 (1H, d, J = 3.6Hz)、 7.30 (1H, s)、 7.56 (1H， d, J = 8.4Hz) .
ESI-Mass ； 464 (MH+) .
実施例 303 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1 -6- [ビス （2-ヒ ドロキシェチル 1力ルバモイルメチルイ ン ドール · シユウ 酸塩の合成
実施例 146で得た卜 [1- U-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] - 6 -カルボキシメチルイ ン ドリ ン （0.20g)を、 N, N-ジメチルホルムァ ミ ド （5m 1 )に溶かした。 この溶液に 1 , 卜カルボニルジイミダゾ一ル (0. 10g)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分問攪拌した。 ここにジェ タノ一ルァミ ン （0.56g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （1ml)に溶かし て加え、 さ らに一晩攪拌した。 溶媒を減圧溜去した。 残渣に水と酢 酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗 い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 淡褐色粘稠 の油状物 0. 16gを得た。
この残渣をクロ口ホルム （30ml)に溶かした。 ここに二酸化マンガ ン （0.30g)を加え、 50でで一晩攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を減圧溜去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一 (クロ口ホルム メタノール系）で精製して、 標題化合物の遊離体 0. 10gを淡褐色粘稠油状物として得た。 これを常法に従ってシユウ酸塩 とした。
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 2.10 (2H, br-d) , 2.29 (2H. br-q) , 3.98-3.08 (4H, m)、 3.16-3.21 (2H, m)、 3.39 (2H, br-t)、 3.45-3.58 (8H, m)、 3.83 (2H, s)、 4.57-4.65 (1H, m)、 6.45 (1H, d， J = 3.2Hz) , 6.91 (1H， d, J = 8. 0Hz)、 7.17 (2H, br-t)、 7.33-7.37 (2H, m) .7.40 (2H, br-s)、 7.47 (1H, d. J =8.0Hz) .
ESI- Mass ； 468 (MH+) .
実施例 304 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6- (1.3-ジヒ ドロキシプロパン- 2-ィル）力ルバモイルメチルイ ン ドール - シユウ酸塩の合成
実施例 146で得た卜 U- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 ィル] - 6-力ルポキシメチルイ ン ドリ ン （0.23g)を、 N, N-ジメチルホルムァ ミ ド （5ml)に溶かした。 この溶液に 1, 1-カルボ二ルジィ ミダゾール (0. llg)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 2 -ァ ミ ノ - 1, 3 -プロパンジオール（Serinol, 0.27g)を加え、 さ らにー晚攪 拌した。 溶媒を減圧溜去し、 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層 を分離した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 淡褐色粘稠の油状物 0.20gを得た。
この残渣をクロ口ホルム （30m 1 )に溶かした。 ここに二酸化マンガ ン （0.27g)を加え、 50 で一晩攪拌した。 さ らに二酸化マンガン（0. 19g)を追加して 6時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を減 圧溜去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （クロロホ ルムノメタノール系）で精製し、 標題化合物の遊離体 0.09gを淡褐色 粘稠油状物として得た。 これを常法に従ってシユウ酸塩とした。
融点 ； 213.1-214.5で （分解）
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 2.06-2.23 (4H, m) v 2.81-3.09 (6 H, m)、 3.41-3.47 (6H, m)、 3.52 (2H, s)、 3.67-3.75 ( 1H, m)、 4.49-4.57 (1H, m)、 6.43 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.95 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.17 (2H, br-t)、 7.32- 7.36 (2H, m)、 7.41-7.46 (3H, m)、 7.72 (1H, d, J = 8.4Hz) .
ESI- Mass ; 454 (MH+) .
実施例 305 卜 [卜（4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 -6-力 ルバモイルメチルイン ドールの合成
実施例 146で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] - 6 -力ルポキシメチルイ ン ドリ ン （0.22g)を、 N, N-ジメチルホルムァ ミ ド （5ml)に溶かした。 この溶液に 1, 1-力ルポ二ルジィ ミダゾール (0. llg)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに飽和 アンモニア Zメタノール溶液（2ml)を加え、 さ らに一晩攪拌した。 溶 媒を減圧溜去した。 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離し た。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 淡褐色粘稠の油状物 0. llgを得た。
この残渣をクロ口ホルム （30ml)に溶かした。 ここに二酸化マンガ ン （0.24g)を加え、 50でで 4時間攪拌した。 さ らに二酸化マンガン （0. 12g)を追加して一晩攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を減 圧溜去した。 残渣をクロ口ホルム /n-へキサンから再結晶して標題 化合物 0.08gを淡黄色粉末として得た。
融点 ； 159. 1-160.8t:
Ή-NMR (400MHz, CDCh) ； δ (ppm) 2.07-2. 13 (4H, πι) , 2.25-2.31 (2H, m)、 2.64-2.68 (2H, m) > 2.81-2.85 (2H, m)、 3.18 (2H, br-d)、 3.73 (2H, s)、 4.21-4.29 (1H, m)、 5.33 (1H, br-s) , 4.43 (1H, br-s) .6.52 (1H, dd, J = 3.2 Hz) > 6.97-7.01 (3H, m)、 7. 17-7.20 (2H, m) ' 7.26 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.29 (1H, s)、 7.62 (1H, d, J = 8.0Hz) ·
ESI-Mass ； 380画 +) .
実施例 306 1- Π- U-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 - 6- (力ルバモイルメチル）力ルバモイルメチルイ ン ドール · シユウ酸塩 の合成
実施例 146で得た卜 [卜 -フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6-カルボキシメチルイン ドリ ン （0.22g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1, トカルポ二ルジィミダゾール（0. llg)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここにグリ シ ンアミ ド塩酸塩（0.31g)、 ト リェチルァミ ン （395ml)、 Ν, Ν-ジメチル ホルムアミ ド （10ml)の懸濁液を加え、 さ らに一晩攪拌した。 溶媒を 減圧溜去し、 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧溜去し、 淡褐色粘稠の油状物 0. 10gを得た。
この残渣をクロ口ホルム （30ml)に溶解し、 二酸化マンガン （0. 14g) を加えて、 50°Cで一晩攪拌した。 さ らに二酸化マンガン （0. 10g)を追 加し、 3.5時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を減圧溜去 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム Z メタノール系）で精製して、 標題化合物の遊離体 0.06gを淡褐色非晶 質として得た。 これを常法に従ってシユウ酸塩とした。
^-NMR (400MHz. DMSO-de) ； <5 (ppm) 2.06-2.22 (4H, m) , 2.86-3.07 (6 Η, m) > 3.57 (2Η, s)、 3.65 (2Η, d, J = 5.6Hz) > 4.56 (1H, br-s)、 7.44 (1H, d， J =2.8Hz) > 6.96 (1H, d, J = 7.8Hz)、 7.04 (1H, br-s)、 7.17 (1H, br-t)、 7.33- 7.36 (3H, m) > 7.41 (1H, br-s)、 7.46 (1H, d, J = 7.8Hz) > 7.50 (1H, s)、 8.13 (1H， br-t).
ESI- Mass ; 437 (MH+) .
実施例 307 1- fl- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 -6- (2 -ジメチルアミノエチル）力ルバモイルメチルイ ン ドールの合成
実施例 146で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -カルボキシメチルイ ン ドリ ン （0.22g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1, 卜力ルポ二ルジィ ミダゾール（0. llg)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに Ν, Ν -ジ メチルエチレンジァミ ン （310m】）を加え、 さ らに一晩攪拌した。 溶媒 を減圧溜去し、 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧溜去して、 淡褐色粘稠の油状物 0. 18gを得た。
この残渣をクロ口ホルム （30m 1 )に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン （0.24g)を加え、 50 で 9時間攪拌した。 さ らに二酸化マンガン（0. 28g)を追加し、 一晩攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を減 圧溜去した。 残渣をクロ口ホルム Zn-へキサンから再結晶して、 標 題化合物 0. 12gを淡褐色粉末として得た。
融点 ； 111.8-112.9
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 2.07-2. 14 (4H, m) , 2. 13 (6H, s) , 2. 24-2.32 (2H, m)、 2.32 (2H, t, J = 6.0Hz)、 2.64-2.68 (2H, m)、 2.81-2.85 (2 H, m) > 3.18 (2H, br-d)、 3.28 (2H, dt, J = 6.0, 6.0Hz)、 3.69 (2H, s)、 4.21-4. 29 (1H, m)、 5.98 (1H, br-t) , 6.51 (1H， d. J = 3.4Hz) > 6.97-7.01 (3H, m)、 7. 17-7.20 (2H, m)、 7.24 (1H, d, J = 3.4Hz)、 7.30 (1H, s)、 7.59 (1H, d, J = 8. OH z).
ESI-Mass； 451 (MH+) .
実施例 308 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィリレ 1 -6 -シ ァノメチルカルバモイルメチルイ ン ド一ル · シユウ酸塩の合成
実施例 146で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] - 6-カルボキシメチルインドリ ン （0.22g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1,卜カルボ二ルジィミダゾ一ル（0. llg)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここにァミ ノ ァセ トニト リル塩酸塩（0.26g)を N, N-ジメチルホルムァミ ド （10ml)に 溶かして加え、 さ らに トリェチルァミン （394ml)を加えて一晩攪拌し た。 溶媒を減圧溜去し、 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を 分離した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を減圧溜去し、 淡褐色粘稠の油状物 0.17gを得た。
この残渣をクロ口ホルム （30m に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン （0.25g)を加え、 50 で 8時間攪拌した。 さ らに二酸化マンガン（0. 28g)を追加し、 一晩攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を減 圧溜去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （クロロホ ルム/メタノール系）で精製し、 さ らに NHシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （クロ口ホルム Z酢酸ェチル系）で精製して、 標題化合物 の遊離体 0.04gを淡褐色粘稠油状物として得た。 これを常法に従つ てシユウ酸塩とした。
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 2.04-2.21 (4H, m) , 2.77-3.06 (6 H, m) , 3.41-3.46 (2H, m)、 3.58 (2H, s)、 4.13 (2H, d, J = 5.6Hz)、 4.53 (IH, b r-s) > 6.45 (IH, d, J = 3.2Hz) , 6.94 (IH, d, J = 8.6Hz)、 7. 16 (2H, br-t)、 7.3 2-7.36 (2H, m)、 7.44 (2H, br-s)、 7.48 (IH, d, J = 8.6Hz)、 8.69 (IH, br-t) . ESI - Mass ; 419 (MH+).
実施例 309 卜 ί卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル卜 6 - (2 -メ トキシェチル）力ルバモイルメチルイン ドールの合成
実施例 146で得た卜 [1- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6 -カルボキシメチルイ ン ドリ ン （0.22g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1, 卜カルボ二ルジィミダゾ一ル（0. llg)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 2-メ ト キシェチルァミ ン （245ml)を加え、 さらに 4時間攪拌した。 溶媒を減 圧溜去し、 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 減圧溜去し、 淡褐色粘稠の油状物 0.19gを得た。
この残渣をクロ口ホルム （30ml)に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン（0.31g)を加え、 50°Cで一晩攪拌した。 さ らに二酸化マンガン （0. 27g)を追加して、 5時間攪拌した。 次いで再度二酸化マンガン（0. 19 g)を追加し、 さ らに 1時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒 を減圧溜去した。 残渣をクロ口ホルム n-へキサンから再結晶して、 標題化合物 0.13gを無色粉末として得た。
融点 ； 113.2-114.4°C
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm) 2.07-2.13 (4H, m) , 2.25-2.31 (2Η, m)、 2.64-2.68 (2Η, m)、 2.81-2.85 (2H, m)、 3. 18 (2H, br-d)、 3.26 (3H, s)、 3.39 (4H, br-d)、 3.71 (2H, s) , 4.21-4.29 (IH, m) , 5.81 (IH, br-s) , 6.52 (IH, d, J = 3.4Hz) , 6.96-7.01 (3H, m)、 7. 17-7.21 (2H, m)、 7.26 (IH, d, J = 3. 他)、 7.28 (1H, s) , 7.60 (1H, d， J = 8.0Hz) .
ESI - Mass ; 438 (MH+) .
実施例 310 卜 Π- (4-フルォロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル] - 6 - (2 -フルォロェチル）力ルバモイルメチルイン ドールの合成
実施例 146で得た卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] - 6 -カルボキシメチルイ ン ドリ ン （0.22g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1, 卜カルボ二ルジィミダゾール（0. llg)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 2-フル ォロェチルァミン塩酸塩（0.30g)を Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド （5ml) に溶かして加え、 さ らに トリェチルァミン（397ml)を加えて 4時間攪 拌した。 溶媒を減圧溜去し、 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層 を分離した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで. 乾燥した。 溶媒を減圧溜去して、 淡褐色結晶 0.19gを得た。
この結晶をク口口ホルム （30ml)に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン（0.30g)を加え、 50T で一晩攪拌した。 さ らに二酸化マンガン（0. 26g)を追加して、 5時間攪拌した。 次いで再度二酸化マンガン （0.19 g)を追加し、 さ らに 2時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒 を減圧溜去した。 残渣をクロ口ホルム/ n-へキサンから再結晶して、 標題化合物 0. 15gを無色粉末として得た。
融点 ； 163.3- 163.8で
]H-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm) 2.05-2.13 (4H, m) > 2.25-2.31 (2H, m) > 2.64-2.68 (2H, m)、 2.81-2.85 (2H, m)、 3.18 (2H, br-d)、 3.50 (2H, ddt, J = 4.8, 28.0, 4.8Hz) ' 3.74 (2H, s)、 4.21-4.29 (1H, m)、 4.43 (2H, dt, J=47. 2, 4.8Hz)、 5.80 (1H, br-t)、 6.53 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.97-7.01 (3H, m) ' 7. 17-7.20 (2H, m)、 7.26-7.28 (2H, m)、 7.62 (1H, d, J = 8.0Hz) · ESI- Mass ； 426圆 +).
実施例 311 卜「卜（4-フルォロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]- 6- [2 -（ェチルカルバモイル）ェチル]イン ドール · シユウ酸塩の合成 311-1) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル卜 6- [2 - (ェトキシカルボニル）ビニル]イ ンドール
55 油性水素化ナ ト リ ウム （0.46g)を n-へキサンで洗い、 テトラヒ ドロフラン（lml)に懸濁させて、 氷冷下攪拌した。 ここにジェチルホ スホノ酢酸ェチル（2.37g)をテトラヒ ドロフラン （7ml)に溶解して加 え、 室温で 30分間攪拌した。 次いで実施例 130で得た卜 [1- (4-フルォ ロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-ホルミルィ ン ドール（3.53g)を テトラヒ ドロフラン（10ml)に溶かして加え、 窒素雰囲気下、 室温で 二日間攪拌した。 溶媒を減圧溜去し、 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ一（酢酸ェチル Zn-へキサン系）で精製して、 標題化合 物 3.59gを黄色結晶として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCh) ； «5 (ppm) 1.36 (3H, t, J = 7.2Hz) , 2.08-2. 14 (4H, m)、 2.26-2.33 (2H, m) , 2.65-2.69 (2H, m) > 2.81-2.85 (2H, m)、 3.20 (2H, br-d) , 4.28 (2H, Q, J = 7.2HZ)、 4.23-4.32 (1H, m)、 6.47 (1H, d, J = 16. 0Hz)、 6.53 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.97-7.02 (2H, m)、 7. 17-7.21 (2H, m)、 7.32 (1H, d, J = 3.2Hz) > 7.34 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.52 (1H, s) , 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.84 (1H, d, J = 16.0Hz) -
311-2) 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6- [2- (エ トキシカルボニル）ェチル 1ィ ン ドール
上記卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6- [2- (ェ トキシカルボニル）ビニル]イン ド一ル（1.89g)にエタノール 40mlと酢 酸ェチル 20mlを加えて溶解した。 ここに 10%-Pd/C (0. 10g)を加え、 常 圧で一晩接触還元した。 触媒を濾去し、 溶媒を減圧溜去して、 標題 化合物を無色粘稠油状物として 1.87g得た。
JH-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 1.25 (3H, t, J = 7.2Hz) , 2.06-2. 12 (4H, m)、 2.24-2.31 (2H, m) , 2.64-2.70 (4H, m)、 2.81-2.85 (2H, m)、 3.08 (2H, t, J = 8.0Hz)、 3. 18 (2H, br-d)、 4. 14 (2H, q, J = 7.2Hz) ' 4. 19-4.27 (1H, m) .6.48 (1H, d, J = 3.2Hz) > 6.95-7.01 (3H, m)、 7. 17-7.20 (4H, )、 7.54 (1
H, d, J = 8.0Hz).
311 - 3) 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6- (2-力 ルポキシェチル）イン ドール
上記卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィソレ] -6- [2- (ェ トキシカルボニル）ェチル]イン ドール（1.85g)にメタノール 25ralを加 えて溶解した。 ここに 5N水酸化ナト リウム水溶液（1.75ml)を加えて、 室温で一晩攪拌した。 溶媒を減圧溜去し、 5N塩酸で中和して酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去して標題化合物を淡褐色非晶質とし て 1.70g得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm) 1.79- 1.82 (2H, m) , 2.32-2.43 (4H, m) > 2.78-2.84 (4H, m)、 2.92-2.97 (2H, m)、 3. 13 (2H, t, J = 7.4Hz)、 3.20 (2 H, br-d), 4. 14-4.22 (1H， m)、 6.40 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.96-7.03 (3H, m)、 7. 05 (1H, d, 3.2Hz)、 7. 16-7.20 (2H, m)、 7.33 (1H, s) > 7.49 (1H, d, J = 8. OH z).
311-4) 卜门 - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- [2- (ェチルカルバモイル）ェチル」ィ ン ドール · シユウ酸塩 上記卜 U- (4-フルォロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (2-カル ボキシェチル）ィン ドール（0. 10g)を N， N-ジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解した。 この溶液に 1, 卜カルボ二ルジィミダゾ一ル（0.05g)を加 え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここにェチルァミ ン 70 水溶液（106ml)を加えて一晩攪拌した。 溶媒を減圧溜去し、 残渣に 水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水、 飽和食塩 水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 残渣 を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zn-へキサン 系）で精製して、 標題化合物の遊離体 0.05gを無色粘稠油状物として 得た。 これを常法によりシユウ酸塩とした。
JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 2.05 (2H, br-d) , 2. 13-2.22 (2H, m)、 2.39 (2H, t, J = 7.8Hz)、 2.81 (2H, br-t) , 2.89-2.95 (4H, m)、 3.01-3.0 9 (4H, m)、 3.42 (2H, br-d)、 4.48-4.56 (1H, m) , 6.41 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.8 9 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.16 (2H, br-t) , 7.32-7.37 (3H, m)、 7.39 (1H, d, J = 3. 2Hz)、 7.43 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.82 (1H， t, J = 5.4Hz) .
ESI- Mass ; 422 (MH+) .
実施例 312 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- [2 -（ピ口リジン- 1-ィル）ェチル 1力ルバモイルメチルイ ン ドール · シ ユウ酸塩の合成
実施例 146で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-カルボキシメチルイ ン ドリ ン （0.21g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1, 卜カルボ二ルジィ ミダゾール（0. llg)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに卜（2 -ァ ミ ノェチル）ピロ リ ジン （353ml)を加え、 さ らに 4.5時間攪拌した。 溶 媒を減圧溜去し、 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧溜去し、 淡褐色粘稠の油状物 0. 19gを得た。
この残渣をクロ口ホルム （30ml)に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン （0.17g)を加え、 50でで一晩攪拌した。 さ らに二酸化マンガン（0. 17g)を追加して、 7時間攪拌した。 次いで再度二酸化マンガン 0.17g を追加し、 さ らに 5時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を 減圧溜去して、 標題化合物の遊離体 0.19gを淡褐色粘稠油状物とし て得た。 これを常法によりシユウ酸塩とした。
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.78-1.82 (4H, m) , 1.95 (2H, br- d)、 2.06-2.16 (2H, m)、 2.41 (2H, br-t)、 2.70-2.74 (2H, m)、 2.81-2.85 (2 H, m)、 2.93-2.98 (6H, m)、 3.20 (2H, br-d)、 3.28-3.34 (2H, m)、 3.50 (2H, s)、 4.32-4.40 (1H, m)、 6.40 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.94 (1H, d, J = 9.2Hz) , 7. 12 (2 H, br-t)、 7.28-7.32 (2H, m)、 7.42-7.45 (3H, m)、 8.30 (1H, br-t) .
ESI- Mass； 477 (MH+) .
実施例 313 1-「1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 -6 - [2- (モルホリ ン- 4-ィル）ェチル]力ルバモイルメチルイ ンドール · シ ユウ酸塩の合成
実施例 146で得た卜 Π- -フルォロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6 -カルボキシメチルイ ン ドリ ン （0.22g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1, 1-カルボ二ルジィ ミダゾール（0. llg)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 4-(2 -ァ ミ ノェチル）モルホリ ン （379ml)を加え、 さ らに 4時間攪拌した。 溶媒 を減圧溜去し、 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水、 ^和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧溜去して、 淡褐色粘稠の油状物 0. 19gを得た。 この残渣をクロ口ホルム （30ml)に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン （0.17g)を加え、 50でで一晩攪拌した。 ここに二酸化マンガン（0. 17g)を追加して、 さ らに 8時間攪拌した。 次いで二酸化マンガン（0. 17g)を追加し、 さらに 3時間攪拌した。 次いで二酸化マンガン （0.08 g)を追加し、 さらに 1.5時間攪拌した。 次いで再度二酸化マンガン (0.08g)を追加し、 さ らに 5時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を減圧溜去して、 標題化合物の遊離体 0.20gを淡褐色粘稠油状 物として得た。 これを常法によりシユウ酸塩とした。
^-N R (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 2.04 (2H, br-d) > 2. 17-2.27 (4H, m)、 2.40-2.44 (6H， m)、 2.79 (2H, br-t) > 2.91-2.95 (2H, m)、 2.98-3.03 (2 H, m)、 3.19 (2H, br - Q)、 3.42 (2H, br-d) , 3.50 (2H, s)、 3.53 UH, br-t)、 4. 47-4.55 UH, m)、 6.43 (1H, d, J = 3.2Hz) , 6.96 (1H, dd， J = 0.8, 8.0Hz)、 7.1 3-7.18 (2H, m)、 7.32-7.35 (2H, m)、 7.42 (1H, d, 3.2Hz) > 7.45-7.47 (2H, m)、 7.93 (1H, t, J = 5.6Hz) ·
ESI-Mass； 493 (MH+) .
実施例 314 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] - 6 - (ピリジン- 4-ィル）メチルカルバモイルメチルイ ン ドールの合成
実施例 146で得た卜 [卜（4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] _6 -カルボキシメチルイン ドリ ン （0.21g)を Ν, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1, 1-力ルポ二ルジィミダゾ一ル（0. llg)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 4-アミ ノメチルビリ ジン（283ml)を加え、 さ らに 6時間攪拌した。 溶媒を減 圧溜去し、 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 減圧溜去し、 淡褐色粘稠の油状物 0.20gを得た。 この残渣をクロ口ホルム （30ml)に溶解し、 二酸化マンガン（0.37g) を加えて、 50でで一晩攪拌した。 さ らに二酸化マンガン （0.18g)を追 加して、 3時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を減圧溜去 して、 標題化合物を淡黄色非晶質として 0.16g得た。
JH-NMR (400MHz, CDC ) ； δ (ppm) 2.07-2.16 (4H, m) , 2.24-2.31 (2H, m)、 2.64-2.68 (2H, m)、 2.81-2.85 (2H, m)、 3. 18 (2H, br-d)、 3.81 (2H, s)、 4.19-4.27 (1H, m)、 4.39 (2H, d, J = 6.0Hz)、 5.89 (1H, t, J = 6.0Hz)、 6.53 (1 H, d, J = 3.2Hz)、 6.97-7.01 (3H, m)、 7.06 (2H, d, J = 5.8Hz)、 7.17-7.20 (2H, m)、 7.27 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.29 (1H, s)、 7.63 (1H, d, J = 8.0Hz) > 8.48 (2H, d, J = 5.8Hz) .
ESI- Mass ; 471 (MH+) - 実施例 315 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 -6- [2 -(ピリジン- 2-ィル）ェチル]力ルバモイルメチルイ ン ドール · シュ ゥ酸塩の合成
実施例 146で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6 -力ルポキシメチルイ ン ド リ ン （0.23g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1, トカルポ二ルジィ ミダゾール（0. llg)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 2- (2 -ァ ミノェチル） ピリ ジン （352ml)を加え、 さ らに 6時間攪拌した。 溶媒を 減圧溜去し、 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧溜去して、 淡褐色粘稠の油状物 0.23gを得た。
この残渣をクロ口ホルム （30m 1 )に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン （0.42g)を加え、 50°Cで一晩攪拌した。 さ らに二酸化マンガン （0. 21g)を追加して、 7.5時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒 を減圧溜去して、 標題化合物の遊離体を淡褐色粘稠油状物として 0. 23g得た。 これを常法によりシユウ酸塩として標題化合物を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.08 (2H, br-d) .2.23-2.34 (2H, m) , 2.06 (2H, t, J = 7.2Hz) > 2.93-3.00 (4H, m)、 3.11-3.15 (2H, m)、 3.41 (2H, b r-q)、 3.48 (2H, s) , 3.52 (2H, br-d) > 4.54-4.62 (1H. m)、 6.44 (1H, d, J = 3. 0Hz)、 6.91 (1H, d, J = 9.2Hz)、 7.15-7.20 (4H, m)、 7.33-7.36 (2H, m)、 7.42 (1H, d, J = 3.0Hz)、 7.44-7.46 (2H, m)、 7.61 (1H, dt, J = 2.0, 8.6Hz)、 8.07 (1H, t, 5.6Hz)、 8.44 (1H, br-d) ·
ESI - Mass ; 485 (MH+) .
実施例 316 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 -6 -メ チルカルバモイルメチルイン ドールの合成
実施例 146で得た卜 U- (4-フルォロフエネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-カルボキシメチルイ ン ドリ ン （0.29g)を N， N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1, 卜力ルポ二ルジィ ミダゾ一ル（0. 15g)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 40%メチ ルァミ ン水溶液（662ml)を加え、 一晩攪拌した。 溶媒を減圧溜去し、 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し て、 淡褐色結晶 0.22gを得た。
この結晶をクロ口ホルム （30m 1 )に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン （0.49g)を加え、 50°Cで一晩攪拌した。 さ らに二酸化マンガン（0. 24g)を追加して、 2時間攪拌した。 次いで再度二酸化マンガン （0. 19 g)を追加し、 さ らに 2時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒 を減圧溜去した。 残渣をクロ口ホルム Z n-へキサンから再結晶して、 標題化合物 0. 18gを淡褐色粉末として得た。 融点 ； 149.4-150.5で
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 2.05-2.13 (4H, m) .2.25-2.31 (2H, m) .2.64-2.68 (2H, m)、 2.73 (3H, d, J=4.8Hz)、 2.81-2.85 (2H, m)、 3.18 (2 H， br-d)、 3.72 (2H， s)、 4.20-4.28 (1H, m)、 5.40 (1H, br-s)、 6.53 (1H, d, J =3.2Hz) > 6.95-7.01 (3H, m)、 7.17-7.20 (2H, m)、 7.26-7.27 (2H, m) , 7.61
(1H, d, J = 7.6Hz).
ESI- Mass； 394圆 +).
実施例 317 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル 1 -6- (2-メ トキシピリジン- 5-ィルカルポニル）ィン ドール · シユウ酸塩の 実施例 189で得た卜 [1- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6 - [(2-メ トキシピリジン- 5-ィル）ヒ ドロキシメチル]イ ンドリ ン（0. 16g)をクロ口ホルム （30ml)に溶かした。 ここに二酸化マンガン （0.3 0g)を加え、 50 で一晩攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を 減圧溜去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェ チルノ n-へキサン系）で精製して、 標題化合物の遊離体 0.07gを淡褐 色粘稠油状物として得た。 これを常法に従ってシユウ酸塩とした。 'Η-匪 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 2.04-2. 11 (2H, m) , 2. 16-2.25 (2 H, m)、 2.75 (2H, br-t)、 2.89-2.97 (4H, m)、 3.98 (3H, s)、 4.68-4.76 (1H, m)、 6.65 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.00 (1H, d, J = 8.8Hz)、 7. 15 (2H, br-t)、 7.31-7.3 4 (2H, m)、 7.44 (1H， d, J = 8.4Hz) , 7.70 (1H, d， J = 8.4Hz)、 7.80 (1H, d, J = 3. 2Hz) , 8.07 (1H, s) , 8. 11 (1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz)、 8.60 (1H, d, J = 2.4Hz) . ESI-Mass ； 458 (MH+) .
実施例 318 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィルレ 6 - 丄 (2-メ トキシピリ ジン- 5-ィル） ヒ ドロキシメチル]ィ ン ドール · シュ ゥ酸塩の合成
実施例 317で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6 -（2-メ トキシピリ ジン- 5-ィルカルボニル）ィ ン ドール（0.07g)をメ 夕ノール（10ml)に溶解した。 ここに水素化ホウ素ナ ト リゥムを少量 ずつ加えた。 薄層クロマ トグラフィーで原料の消失を確認し、 溶媒 を減圧溜去した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧溜去し、 無色粘稠の油状物として標題化合物の遊離体 0. llgを得 た。 これを常法に従ってシユウ酸塩とした。
Η-匪 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 2.03-2.08 (2H, m) > 2.13-2.21 (2 H, m)、 2.75-3.00 (6H, m)、 3.40 (2H, br-d)、 3.80 (2H, s)、 4.52-4.60 (1H, m)、 6.42 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.72 (1H, d, J = 8.6Hz)、 6.96 (1H, d, J = 8.6Hz)、 7.1 6 (2H, br-t)、 7.32-7.35 (2H, m)、 7.44-7.46 (2H, m)、 7.62 (1H, dd, J = 2.2, 8.6Hz)、 7.65 (1H, s) > 8.19 (1H, d, 1 = 2.2Hz) ·
ESI-Mass； 460 (MH+) .
実施例 319 卜 -（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] - 6 - (1 -ヒ ドロキシプロピル）イ ン ドール ' シュゥ酸塩の合成
実施例 130で得た卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピベリ ジン- 4-ィル] - 6 -ホルミルイン ドリ ン （0.10g)をテ トラヒ ドロフラン （5ml)に溶かし、 氷冷下攪拌した。 この溶液に 1.0Mェチルマグネシウムブロミ ドノテ トラヒ ドロフラン溶液（0.5ml)を加えて 25分間攪拌した。 ここに 1. 0Mェチルマグネシウムブロミ ド Zテ トラヒ ドロフラン溶液（0.5m 1 )を 追加し、 さ らに 15分間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水 溶液、 水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 淡褐色粘稠の油状物として標題化合物の遊離体 0.10gを得た。 これ を常法に従ってシユウ酸塩とした。
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 0.85 (3H, t, J = 7.4Hz) .1.62-1.7 5 (2H, m)、 2.08 (2H, br-d) .2.19-2.29 (2H, m) > 2.93-2.99 (4H, m)、 3.08-3. 12 (2H, m) , 3.49 (2H, br-d)、 4.54 (1H, t, J = 6.4Hz)、 4.59-4.65 (1H, m)、 6. 43 (1H, d, J = 3.0Hz) , 7.00 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.17 (2H, br-t) , 7.33-7.36 (2H, m)、 7.41 (1H， d, J = 3.0Hz)、 7.47 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.49 (1H, s) .
ESI-Mass； 381 (MH+) .
実施例 320 1- Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 - 6 - U -ヒ ドロキシ -1-メチルェチル）イ ン ドリ ンの合成
実施例 139で得た、 卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4 -ィ ル]- 6- (卜ヒ ドロキシ-卜メチルェチル）イ ン ドリ ン（0. lg)と活性二酸 化マンガン （0.5g)から、 実施例 288と同様に処理して、 淡黄色油状の 標題化合物 （0.07g)を得た。 （収率 ； 70.3¾)
これを常法に従ってシユウ酸塩とした。
シユウ酸塩 ：
融点 ； 97-99で
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.49 (6H, s) > 2.04-2.15 (2H, m) , 2.16-2.30 (2H, m)、 2.92-3.06 (4H, m)、 3.08-3.19 (2H, m)、 3.47-3.56 (2H, m)、 4.58-4.68 (1H, m)、 6.42 (IH, d, J = 3.2Hz)、 7.13 (1H, dd, J = 8.4, 1.2Hz)、 7.13-7.21 (2H, m)、 7.32-7.37 (2H, m)、 7.40 (1H, d, J = 3.2Hz) > 7.50 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.63 (2H, br-s) .
FAB- Mass； 381 (MH+) .
実施例 321 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1 -6 - (3-ヒ ドロキシプロピル）ィ ン ドールの合成 実施例 130で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ホルミルィ ン ドール（0.20g)のテトラヒ ドロフラン （2ml)溶液を、 ト リェチルホスホノ酢酸エステル（0.14g)を水素化ナ ト リウム （0.03 g)のテトラヒ ドロフラン（5ml)懸濁液に添加して調製した溶液中に、 室温で滴下した。 1時間後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液（10ml)を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濾過、 減圧濃縮した。 残渣をエタノール (10ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素（0.05g)の存在下、 常温、 常圧 で水素添加した。 2時間後、 反応液を濾過し、 濾液を濃縮した。 残渣 をテトラヒ ドロフラン （3ml)溶液に溶解し、 水素化リチウムアルミ二 ゥム （0.03g)のテトラヒ ドロフラン （5ml)懸濁液中に滴下した。 反応 液を 1時間室温で撹拌した後、 反応液に水（0.03ml)、 5N水酸化ナトリ ゥム （0.09ml)、 水（0.03ml)の順で加えた。 析出した沈殿物を濾去し、 酢酸ェチルで洗浄後、 濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィー （ジクロロメタン Zメタノール系）で精製し、 淡黄 色粉末の標題化合物（0.05g)を得た。 （収率 ； 23%)
融点 ； 131- 133
-匪 R (400MHz, DMS0 - d6) ； δ (ppm) 1.90-2.05 (4H, m) , 2.20-2.29 (2 Η, m)、 2.55-2.62 (2Η, m)、 2.74-2.81 (2Η, m)、 2.81 (3H, s)、 3.06-3.13 (2 H, m)、 4.25 (2H, d, J = 6.4Hz)、 4.26-4.38 (1H, m)、 6.42 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7. 02 (1H, dd, J = 8.0, 1.2Hz)、 7.08-7. 14 (2H, m)、 7.27-7.33 (2H, m) 7.47-7. 53 (3H, m) .
ESI-Mass； 381 (MH+) .
実施例 322 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル 1 -6 -メ 夕ンスルホンアミ ドメチルイ ン ド _ールの合成 322-1) 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 ィリレ 1 -6-ホル ミルイン ドール
実施例 130で得た卜 [1- (4-フルォロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ホルミルィ ン ドリ ン（3.60g)と活性二酸化マンガン（15. Og)のクロ 口ホルム （100ml)懸濁液を、 激しく撹拌しながら、 6時間加熱還流し た。 反応液をセライ トを通して濾過し、 残渣をクロ口ホルムで洗浄 後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル へキサンで結晶化さ せて、 黄色粉末状の標題化合物 （2.45g)を得た。 （収率 ； 68.4%) ^-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm) 2.09-2.42 (6H, m) > 2.67-2.75 (2H, m)、 2.83-2.91 (2H, m)、 3.19-3.28 (2H, br-d)、 4.35-4.45 (1H, m) , 6.61 (1 H, d, J = 3.2Hz)、 6.95-7.05 (2H, m)、 7.16-7.23 (2H, m)、 7.48 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 7.62 (1H, dd, J = 8.0, 1.2Hz)、 7.72 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.98 (1H, s)、 10. 07 (1H, s).
322-2) 卜门-（4-フルオロフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 -6-ヒ ド 口キシィミ ノメチルイ ンドール
卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル]- 6-ホルミルイ ン ドール（3.78g)、 ヒ ドロキシルアミ ン · 塩酸塩（0.90g)、 無水酢酸 ナト リウム （1.06g)を、 エタノール（60ml)中にて室温で 2時間撹拌し た。 反応液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチル（150ml)と 1N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液（30ml)に分配した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をエーテル Z へキサンで結晶化し、 濾取後、 へキサンで洗浄し、 乾燥して淡黄色 粉末の標題化合物（3.60g)を得た。 （収率 ； 91.3 )
]H-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm) 2.03-37 (6H, m) , 2.61-2.74 (2H, m) , 2.81-2.91 (2H, m)、 3. 15-3.27 (2H, m)、 4.20-4.32 (1H, m) , 6.51 (0.5H, d, J = 3.2Hz)、 6.68 (0.5H, d, J = 3.2Hz)、 6.95-7.02 (2H, m)、 7. 14-7.22 (2H, m)、 7.31 (0.5H, d, J = 3.2Hz) ' 7.32 (0.5H, dd， J = 8.0, 1.2Hz)、 7.38 (0.5H, dd, J = 8.0, 1.2Hz) > 7.45 (0.5H, d, J = 3.2Hz)、 7.58-7.63 (1H, m)、 7.66 (0.5H, d, J = 8.0Hz) > 7.74 (0.5H, br-s)、 8.32 (0.5H, s) .
322-3) 1- Π- (4-フルォロフェネチル）ピペリ ジン- 4 -ィル] -6-ァミ ノメチルイ ン ド一ル
水素化アルミニウムリチウム （1.0g)のテトラヒ ドロフラン （100ml) 懸濁液に、 氷冷撹拌下、 1-[1- (4-フルオロフエネチル） ピぺリジン- 4-ィル] - 6-ヒ ドロキシィミノメチルイ ン ド一ル（3.60g)のテ トラヒ ド 口フラン （50ml)溶液を室温で滴下した後、 3時間加熱還流した。 氷水 冷却下、 反応液に水（lml)、 次いで 5N-水酸化ナトリウム水溶液（3ml)、 更に水 Uml)を注意深く滴下し、 激しく撹拌した。 析出した沈殿を濾 去後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トダラ フィー （酢酸ェチル）で精製して、 淡黄色粉末の標題化合物 （2.56g)を 得た。 （収率 ； 73· 9¾)
]H-NMR (400MHz, CDCla) ； <5 (ppin) 1.86-2.18 (4H, m) , 2.22-2.32 (2Η, m) > 2.61-2.70 (2Η, m) > 2.78-2.87 (2H, m)、 3.10-3.18 (2H, m)、 4.05 (2H, d, J-4.2Hz) , 4.20-4.28 (1H, m) , 6.46 (1H, d， J = 3.2Hz)、 6.95-7.03 (2H, m)、 7.05 (1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz)、 7. 14-7.19 (2H, m) , 7.21 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7. 50-7.53 ( 1H, m)、 7.53 (1H, d, J = 8.4Hz) .
322-4) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6 -メ夕 ンスルホンアミ ドメチルイ ン ド一ル
前実施例で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -ァミ ノメチルイ ン ドリ ン （0. 12g)と ト リエチルァミ ン （0.5g)の酢 酸ェチル（15nU)溶液に、 氷冷下、 メタンスルホニルクロ リ ド （0.08m 1)を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に 1N水酸化ナト リ ウム水 溶液（2ml)と水（15ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 した。 残渣をエーテルノへキサンで結晶化し、 濾取後、 へキサンで 洗浄し、 乾燥して白色粉末の標題化合物（0. llg)を得た。 （収率 ； 75¾)
融点 ； 121- 122
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.90-2.05 (4H, m) > 2.20-2.29 (2 H, m)、 2.55-2.62 (2H, m)、 2.74-2.81 (2H, m)、 2.81 (3H, s)、 3.06-3. 13 (2 H, m)、 4.25 (2H, d, 6.4Hz)、 4.26-4.38 (1H, m)、 6.42 (1H， d, J = 3.2Hz)、 7. 02 (1H, dd, J = 8.0, 1.2Hz) ' 7.08-7. 14 (2H, m)、 7.27-7.33 (2H, m)、 7.47-7. 53 (3H, m).
ESI- Mass ; 430 (MH+) .
実施例 323 1- il- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 -6 -ィ ソプロピルスルホンアミ ドメチルインドールの合成
1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル] -6-ァミ ノメチ ルインドリ ン （0.20g)、 ト リェチルァミ ン （0.3ml) とイソプロピルス ルホニルクロリ ド （0. 1 DU)から実施例 322-4)と同様にして白色粉末 の標題化合物（0.06g)を得た。 （収率 ； 23%)
融点 ； 90- 92
Ή-NMR (400MHz, CDCh) ； δ (ppm) 1.38 (6H, d, J = 7.2Hz) , 2.05-2.18 (4H, m)、 2.22-2.36 (2H, m)、 2.60-2.75 (2H, m)、 2.79-2.90 (2H, m) > 3.05 - 3.25 (3H, m)、 4.20-4.35 ( 1H， m)、 4.35-4.50 (3H, m)、 6.52 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.99 (2H, t, J = 8.8Hz)、 7.05 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7. 19 (2H, dd, J = 5.4, 8.8 H z) , 7.27 (1H, d, J = 3.2Hz) , 7.38 (1H, s) , 7.60 (1H, d, J = 8.0Hz) · MS m/e； 458 (MH+) .
実施例 324 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 - 6- - n-プロピルスルホンアミ ドメチルイ ンドールの合成
卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピペリジン- 4 -ィル] -6-ァミノメチ ルイ ン ドリ ン（0.25g)、 トリェチルァミ ン（0.4ml) と n-プロピルスル ホニルクロリ ド （0.3 ml)から実施例 322-4)と同様にして、 ベージュ 色粉末の標題化合物（0.17g)を得た。 （収率 ； 53%)
融点 ； 80-81で
]H-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm) 0.99 (3H, t, J = 7.4Hz) , 1.76-1.88 (2H, in) > 2.02-2.20 (4H, m) > 2.34-2.37 (2H, m)、 2.60-2.74 (2H, m) > 2.76-
3.00 (4H, m)、 3.12-3.28 (2H， m)、 4.20-4.34 (1H, m)、 4.43 (2H, d, J = 5.6Hz)、
4.48 (1H, br-s)、 6.52 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.99 (2H, t, J = 8.4Hz)、 7.05 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.19 (2H, dd, 5.8, 8.4Hz)、 7.28 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.38 (1 H, s) .7.61 (1H, d, J = 8.0Hz) .
MS m/e； 458匿 +) .
実施例 325 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1 -6- (3 -クロ口プロピル）スルホンアミ ドメチルイ ン ドールの合成
卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] - 6 -アミ ノメチ ルイン ドリ ン （0.25g)、 卜 リエチルァミ ン （0.4ml) と 3-クロ口プロピ ルスルホニルクロリ ド （0. 1 ml)から実施例 322- 4)と同様にして白色 粉末の標題化合物 （0.25g)を得た。 （収率 ； 71%)
融点 ； 143- 145°C
■H-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 2.06-2. 16 (4H, m) , 2. 19-2.36 (4H, m)、 2.63-2.72 (2H, m)、 2.79-2.88 (2H, m)、 3.09 (2H, t, J = 7.4Hz)、 3. 15-3. 24 (2H, m)、 3.59 (2H, t, J = 6.4Hz)、 4.20-4.34 (1H, m)、 4.44 (2H, d, J = 5.6H z)、 4.56 (1H, br-s) > 6.52 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.99 (2H, t, J = 8.4Hz)、 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.19 (2H, dd, J = 5.6, 8.4Hz)、 7.28 (1H， d, J = 3.2Hz)、 7. 38(1H, s), 7.62 (lH, d, J = 8.4Hz).
MS m/e； 492, 494 (MH+) .
実施例 326 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (1.3-プロパンスルタム- 2-ィル）メチルインドールの合成
前実施例 325で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィ ル] -6- (3-クロロプロピル）スルホンアミ ドメチルイ ンドール（144mg) を、 N， N-ジメチルホルムアミ ド （4ml)に溶解し、 水素化ナト リ ウム (40mg, 60- 70%油性）を室温で加え、 20分間撹拌した。 水を加え、 酢 酸ェチル抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル）で精製し、 標題化合 物（llOmg)を無色アモルファスとして得た。 （収率 83%)
このアモルファスをエタノール（5ml)に溶解し、 シユウ酸（20mg)を エタノール（lml)に溶解して加えた。 析出した塩を酢酸ェチルを加え て粉末化し、 ろ別して、 標題化合物のシユウ酸塩（82mg)を白色粉末 として得た。
シユウ酸塩 ：
融点 ； 171- 遊離体 ：
'H-匪 R (400MHz, CDC13) ； <5 (ppm) 2. 10-2.38 (4H, m) , 2.22-2.36 (4Η, m)、 2.62-2.72 (2H, m) , 2.78-2.88 (2H, m)、 3.06-3.28 (6H, m)、 4.20-4.38 (1H, m) , 4.30 (2H, s)、 6.52 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.99 (2H, t, J = 8.4Hz)、 7.07 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7. 19 (2H, dd, J = 5.6 and 8.4Hz)、 7.27 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.37 (1H, s)、 7.59 (1H, d, J = 8.0Hz) · MS m/e ； 456 (MH+) .
実施例 327 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル卜 6-プ 口ピオニルァミノメチルイ ン ドールの合成
実施例 156で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-プロピオニルアミノメチルイ ン ドリ ン （0. 16g)と活性二酸化マン ガン （0.8g)から、 実施例 288と同様に処理して、 白色粉末状の標題化 合物（0. 12g)を得た。 （収率 ； 75.3 ¾)
融点 ； 141- 142で
'H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 1. 18 (3H, t, J = 7.2Hz) , 2.06-2. 15 (2H, m) > 2. 51 (2H, Q, J-7. 2HZ)、 2. 28-2. 50 (2H, m)、 2. 64-2. 98 (4H, m)、 3. 16-3.35 (2H, m)、 4.22-4.34 (1H, m)、 4.56 (2H, d, J = 6Hz) , 6.51 (1H, d, J = 3. 2Hz)、 6.96-7.05 (2H, m)、 7. 16-7.23 (2H, m)、 7.24 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.3 6 (1H, br-s) , 7.58 (1H, d, 8.0Hz) ·
ESI-Mass ； 408 (MH+) .
実施例 328 3-クロ口-卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピぺリジン - 4- ィル 1 -6-ァセ 卜アミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドール（0. lg)を、 ベンゼン （10ml)中、 卜 クロロコハク酸イミ ド （0.04g) と 80°Cで 1時間反応させた。 反応液を 酢酸ェチル（20ml)で希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をエーテル/へキサンで結晶 化、 濾取、 へキサンで洗浄、 乾燥して白色粉末の標題化合物 （0. 04g) を得た。 （収率 ； 36· 8%)
融点 ； 101- 102°C
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 1.95-2. 15 (4H, m) .2.03 (3H, s) , 2. 20-2.50 (2H, m) > 2.72-3.00 (4H, m)、 3.28-3.40 (2H, m)、 4.20-4.30 (1H, m)、 4.54 (2H, d, J = 6.4Hz)、 6.95-7.04 (2H， m)、 7. 10 (1H, d, J = 8.0Hz) , 7. 17-7. 24 (3H, )、 7.35 (1H, s)、 7.55 (1H, d, J = 8.0Hz) .
ESI- Mass ； 428謹 +) .
実施例 329 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル卜 6 - (4 -ヒ ドロキシプチロイルアミ ドメチル）イ ン ドール · シユウ酸塩の 合成
文献（Tetrahedron. , （24) , 7783-7794, 1989. )に従って合成した 4 -ァセ トキシ酪酸（0.07g)と、 1, Γ-カルボニルジイミダゾール（0.08 g)をクロ口ホルム （5ml)中で反応させ、 そこに実施例 322-3)で得た 1 - [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン - 4 -ィル] -6-ァミ ノメチルイ ン ドール（0. 13g) を添加し、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し 残渣に 5N-水酸化ナト リ ウム水溶液（2ml)およびメタノール（10ml)を 加え、 50 で 1時間反応させた。 溶媒を減圧濃縮した後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 （ジクロロメタンノメタノール系） で精製した。 この淡黄色油状物を常法に従ってシユウ酸塩とし、 標 題化合物のシユウ酸塩（0.04g)を淡褐色アモルファスとして得た。
(収率 ； 20.5¾)
シユウ酸塩 ：
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.68 (2H, m) , 2.08-2.34 (4H, m) , 2. 18 (2H, t, J = 7.6Hz)、 2.96-3.29 (6H, m)、 3.39 (2H, t, J = 6.8Hz)、 3.56-3. 66 (2H, m)、 4.36 (2H, d, J = 5.2Hz)、 4.58-4.70 (1H, m)、 6.46 (1H, d, J = 3.6H z)、 6.96 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7. 15-7.23 (2H, m)、 7.32-7.46 (3H, m)、 7.50 (1 H, d, J = 8.0Hz)、 8.26-8.33 ( 1H, m) .
ESI-Mass ； 438謹 +) . 実施例 330 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4 -ィル 1 -6 -ヒ ドロキシエトキシイ ン ドールの合成
実施例 121で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6 -ヒ ドロキシエトキシイ ンドリ ン （25.2mg)を、 クロ口ホルム （5ml) に溶解した。 この溶液に活性二酸化マンガン （138mg)を加えた。 懸濁 液を室温で 22時間撹拌した後、 セライ トを通してろ過し、 クロロホ ルムで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル Zへキサンから結 晶化して、 標題化合物 12. Omgを白色個体として得た。 （収率 ； 48%) Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 2.05-2. 13 (4H, m) > 2.22-2.30 (2H, m)、 2.64 (2H, t, J = 7.5Hz)、 2.83 (2H, t, J = 7.5Hz) > 3. 18 (2H, br - d, J = 12. 1 Hz)、 4.00 (2H, t, J = 4.6Hz)、 4.09-4.17 (1H, m)、 4. 17 (2H, t, J=4.6Hz)、 6. 46 (1H, d, J = 3.3Hz)、 6.80 (1H, dd, J = 8.6, 2.2Hz)、 6.88 (1H, d, J = 2.2Hz)、
6.99 (2H, t, J = 8.4Hz) > 7.15 (1H, d, J = 3.3Hz)、 7.18 (2H, dd, J = 8.4, 5.5Hz)、
7.51 (1H, d, J = 8.6Hz) .
融点 ； 118- 119°C
Mass ； FAB+ 383 ( +H) +.
実施例 331 卜「卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル 1 -6 -メ 夕ンスルホニルイン ドールの合成
実施例 128で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6 -メタンスルホ二ルイ ン ドリ ン （19.2mg)を、 クロ口ホルム （5ml)に 溶解した。 この溶液に活性二酸化マンガン （lOOmg)を加えた。 懸濁液 を室温で 22時間撹拌し、 さ らに で 22時間撹拌した。 反応が完結 した後、 反応液をセライ トを通してろ過し、 クロ口ホルムで洗浄し た。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル /へキサンから結晶化して、 標 題化合物 5. Omgを白色個体として得た。 （収率 ； 26%) JH-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm) 2.06-2.24 (4H, m) , 2.32 (2H, td, J =
11.6, 2.0Hz)、 2.66 (2H, t, J = 7.2Hz)、 2.83 (2H, t, J = 7.2Hz)、 3.19 (2H, br -d, J = 9.9Hz)、 4.33-4.42 (1H, m)、 6.64 (1H, d, J = 3.3Hz)、 6.99 (2H, t, J = 8. 8Hz) > 7.19 (2H, dd, J = 8.8, 5.5Hz)、 7.49 (1H, d, J = 3.3Hz)、 7.61 (1H, dd, J =7.3, 1.1Hz)、 7.77 (1H, d, J = 7.3Hz)、 8.04 (1H, br-s) .
融点 ； 133-135で
Mass； FAB+ 401 (M+H) +.
実施例 332 1- [1- (2.6-ジフルォ口- 3-ピリ ジルェチル）ピぺリジン- 4 -ィル]イン ドールの合成
実施例 57で得た卜 [1- (2, 6-ジフルォロ- 3-ピリジルェチル） ピペリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン （30.5mg)を、 クロ口ホルム （5ml)に溶解した。 この溶液に活性二酸化マンガン （185mg)を加えた。 懸濁液を室温で 2 2時間撹拌した後、 セライ トを通してろ過し、 クロ口ホルムで洗浄し た。 ろ液を減圧濃縮し、 油状物質として標題化合物 27. ½gを得た。 (収率 ； 90¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ ( pm) 2.00-2. 15 (4H, m) , 2.28 (2Η, td, J =
11.7, 3.1Hz)、 2.66 (2H, t, J = 8. 1Hz) , 2.85 (2H, t, J = 8. 1Hz)、 3. 14 (2H, br -d, J =l 1.7Hz)、 4.24-4.30 (1H, m) > 6.52 (1H, d, J = 3.1Hz)、 6.79 (1H, dd， J =8.1， 2.7Hz)、 7. 10 (1H, t, J = 7.9Hz) , 7.21 (1H, t, J = 7.9Hz) , 7.23 (1H. d, J = 3.1Hz)、 7.37 (1H, d, J = 7.9Hz)、 7.63 (1H, d, J = 7.9， 5.3Hz)、 7.76 (1H, d d, 17· 2, 8. 1Hz) .
Mass； FAB+ 341 (M+H) .
実施例 333 卜门-（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィリレ] -6 -フ ルォロイ ン ドールの合成
実施例 103で得た卜い-（4-フルオロフェネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -フルォロイ ンドリ ン （28.8mg)を、 クロ口ホルム （5ml)に溶解した。 この溶液に活性二酸化マンガン （160mg)を加えた。 懸濁液を室温で 2 2時間撹拌した後、 セライ トを通してろ過し、 クロ口ホルムで洗浄し た。 ろ液を減圧濃縮し、 油状物質として標題化合物 20. lmgを得た。 (収率 ； 70¾)
Ή-N R (400MHz, CDC ) ； <5 (ppm) 2.04-2. 15 (4H, m) > 2.26 (2H, td, J = 11.4, 3.3Hz)、 2.65 (2H, t, J = 8.8Hz)、 2.82 (2H, t, J = 8.8Hz)、 3.18 (2H, br - d, J = ll.4Hz)、 4.08-4.17 (1H, m)、 6.50 (1H, d, J = 3.3Hz) , 6.87 (1H, td, J =8.8, 1.6Hz)、 6.99 (2H， t, J = 8.6Hz)、 7.03 (2H, dd, J = 10.4, 1.6Hz)、 7.18 (2H, dd, J = 8.6, 5.5Hz)、 7.22 (1H, d, J = 3.3Hz)、 7.52 (1H, dd, J = 8.8, 5.3H z).
Mass ； FAB： 340 (M+H) +·
実施例 334 卜「卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル 1チア ゾロ -flイ ン ドールの合成
実施例 234で得た卜 Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] チアゾロ [5, 4- イン ドリ ン （23· 7mg)を、 クロ口ホルム （5ml)に溶解 した。 この溶液に活性二酸化マンガン （130mg)を加えた。 懸濁液を室 温で 22時間撹拌した後、 反応液をセライ トを通してろ過し、 クロ口 ホルムで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルズへキサンから 結晶化して、 標題化合物 12.6mgを淡黄色個体として得た。 （収率 ； 53¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ ( pm) 2.07-2. 18 (4H, m) , 2.24-2.35 (2H, m)、 2.66 (2H, t, J = 7.0Hz)、 2.83 (2H, t, J = 7.0Hz)、 3.21 (2H, br-d, 12. 1 Hz) , 4.36 (1H, tt, J = ll.7, 4.4Hz) , 6.60 (1H, d, J = 3.5Hz)、 7.00 (2H, t, J = 8.6Hz)、 7. 19 (2H, dd, J = 8.6, 5.5Hz) , 7.49 (1H, d, J = 3.5Hz)、 8. 13 (2H, s)、 8.92 (1H, s).
融点 ； 152- 154で
Mass； FAB+ 380 (M+H) +.
実施例 335 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 -6- (N-メチルメタンスルホニルァミ ノ）インドールの合成
実施例 120で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル] - 6- (N-メチルメタンスルホニルアミノ）インドリ ン （3 6 mg)を、 クロ 口ホルム （5ml)に溶解した。 この溶液に活性二酸化マンガン（190mg) を加えた。 懸濁液を室温で 22時間撹拌した後、 セライ トを通してろ 過し、 クロ口ホルムで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル Z へキサンから結晶化して、 標題化合物 24.7mgを白色個体として得た。 (収率 ； 72¾)
'Η- NMR (400匪 z, CDC13) ； <5 (ppm) 2.01-2.17 (4H, m) , 2.28 (2Η, td, J = 11.7, 3.3Hz)、 2.65 (2H, t, J = 8.2Hz)、 2.83 (2H, t, J = 8.2Hz)、 2.88 (3H, s)、 3.17 (2H, br-d, J = 12.1Hz)、 3.39 (3H, s) , 4.25 (1H, tt, J = ll.2, 5.2Hz)、 6. 52 (1H, d, J = 3.3Hz)、 6.99 (2H， t, J = 8.6Hz)、 7.04 (1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz)、 7.19 (2H, dd, J = 8.6， 5.5Hz)、 7.30 (1H, d, J = 3.3Hz)、 7.47 (1H, d, J = l.8Hz)、 7.61 (1H, d, J = 8.4Hz) .
融点 ； 192- 194で
Mass； FAB + 430 (M+H) +.
実施例 336 卜 - -フルオロフエネチル） ピベリ ジン- 4 -ィル 1 -6 -メ タンスルホニルォキシィ ン ドールの合成
実施例 122で得た卜 [1- (4-フルオロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6-メタンスルホニルォキシィ ン ドリ ン （53.4mg)を、 クロ口ホルム (5ml)に溶解した。 この溶液に活性二酸化マンガン （300mg)を加えた。 懸濁液を室温で 22時間撹拌した後、 反応液をセライ 卜を通してろ過 し、 クロ口ホルムで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルズへ キサンから結晶化して、 標題化合物 40. Omgを白色個体として得た。 (収率 ； 75%)
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.87-2.01 (4H, m) , 2.22 (2H, br- t, 10.6Hz) , 2.55 (2H, t, J = 7.9Hz) , 2.75 (2H, t， J = 7.9Hz)、 3.06 (2H， br -d, J = ll.2Hz)、 3.34 (3H, s)、 4.32-4.41 (1H, m) > 6.50 (1H, d, J = 2.6Hz) > 6. 98 (1H, dd， J = 8.4, 1.5Hz) , 7.09 (2H, t, J = 9.0Hz)、 7.27 (2H, dd, J = 9.0, 5. 7Hz)、 7.57 (1H, d, J = l.5Hz) , 7.56 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.60 (1H, d, J = 2.6Hz) · 融点 ； 213-215T
Mass ； FAB+ 417 (M+H) +.
実施例 337 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6-力 ルバモイルイン ドールの合成
実施例 125で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-力ルバモイルインドリ ン （14. lmg)を、 クロ口ホルム （5ml)に溶解 した。 この溶液に活性二酸化マンガン （80mg)を加えた。 懸濁液を室 温で 22時間撹拌した後、 セライ トを通してろ過し、 クロ口ホルムで 洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル Zへキサンから結晶化し て、 標題化合物 5. Omgを白色個体として得た。 （収率 ； 36 )
Ή-NMR (400MHz, CDC ) ； δ (ppm) 2.05-2. 14 (4H, m) > 2.22-2.31 (2H, m)、 2.62-2.67 (2H, m)、 2.78-2.84 (2H, m)、 3. 18 (2H, br-d, J=10.3Hz)、 4. 35-4.44 (1H, m)、 6.57 (1H, d, J = 3.3Hz)、 6.99 (2H, t, J = 8.2Hz) , 7. 18 (2H, dd, J = 8.2, 5.3Hz)、 7.39 (1H, d, J = 3.3Hz)、 7.40 (1H, d, J = 8. 1Hz)、 7.64 (1 H, d, J = 8. 1Hz)、 8. 10 (1H, br-s) .
融点 ； 238- 240°C Mass ； FAB + 366 (M+H) +.
実施例 338 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル ]- 6_ (N -メチルスルファモイルメチル）イン ドールの合成
実施例 164で得た卜 [1- U-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル] - 6 -（N-メチルスルファモイルメチル）イ ン ドリ ン （30.4 nig)を、 クロ口 ホルム （5ml)に溶解した。 この溶液に活性二酸化マンガン（165mg)を 加えた。 懸濁液を室温で 22時間撹拌した後、 反応液をセライ トを通 してろ過し、 クロ口ホルムで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェ チルズへキサンから結晶化して、 標題化合物 24mgを白色個体として 得た。 （収率 ； 79%)
!H-匪 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.99-2.04 (4H, m) , 2.17-2.25 (2 H, m)、 2.54 (2H, d, J=4.8)、 2.55 (2H, t, J = 8.4Hz)、 2.76 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.08 (2H, br-d, J = ll.7Hz)、 4.25-4.35 (1H, m)、 4.37 (2H, s)、 6.43 (1H， d, J = 3.1Hz)、 6.83 (1H, q, J = 4.8Hz)、 7.01 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.09 (2H, t, J = 8. 8Hz)、 7.27 (2H, dd， J = 8.8, 5.7Hz)、 7.50 (1H， d, J = 8.4Hz)、 7.51 (1H, s)、 7. 52 (1H, d, J = 3. 1Hz) ·
融点 ； 172_175
Mass ； FAB+ 430 (M+H) I.
実施例 339 1- il- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -ァ セ トアミ ドイ ン ドールの合成
実施例 115で得た卜 [1- (4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] - 6-ァセ トアミ ドイ ン ドリ ン （32mg)を、 クロ口ホルム （5ml)に溶解し た。 この溶液に活性二酸化マンガン （160mg)を加えた。 懸濁液を室温 で 22時間撹拌した後、 セライ トを通してろ過し、 クロ口ホルムで洗 浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルダへキサンから結晶化して、 標題化合物 23mgを淡赤色個体として得た。 （収率 ； 72 )
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.85-2.00 (4H, m) , 2.02 (3H, s) , 2.13-2.23 (2H, m)、 2.55 (2H, t, J = 7.7Hz)、 2.75 (2H, t, J = 7.7Hz)、 3.08 (2 H, br-d, 11.7Hz) > 4.07-4.18 (1H, m) , 6.35 (1H, d, J = 2.2Hz) , 7.05 (1H, d, J = 8.6Hz) > 7.09 (2H, t, J = 9.0Hz)、 7.27 (2H， dd， J = 9.0, 6.0Hz)、 7.39 (1 H, d, J = 2.2Hz)、 7.40 (1H, d, J = 8.6Hz)、 7.92 (1H, s)、 9.85 (1H, br-s).
融点 ； 195- 196で
Mass； FAB + 380 ( +H) +.
実施例 340 卜 -（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル 1 -6- (1.2-ジヒ ドロキシプロパン- 3-ィル）力ルバモイルメチルイ ン ドール • シユウ酸塩の合成
実施例 146で得た卜 [1- U-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル] - 6 -カルボキシメチルイ ンドリ ン （0.17g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1, 1-力ルポ二ルジィ ミダゾール（0. 09g)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに卜アミ ノ -2, 3-プロパンジオール（0.40g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解して加え、 さ らに 7.5時間攪拌した。 溶媒を減圧溜去した。 残 渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 淡褐色粘稠の油状物 0.14gを得た。
この残渣をクロ口ホルム （30m 1 )に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン （0.27g)を加え、 50 で一晩攪拌した。 さ らに二酸化マンガン （0. 13g)を追加して、 3時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を 減圧溜去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （クロ口 ホルムノメタノール系）で精製して、 標題化合物の遊離体 0.07gを淡 褐色非晶質として得た。 これを常法に従ってシユウ酸塩とした。
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 2.07 (2H, br d) , 2. 18-2.27 (2H, m)、 2.84-3.06 (7H, m)、 3.17-3.28 (3H, m) , 3.45-3.53 (3H, m) , 3.53 (2H, s)、 4.50-4.58 (1H, m)、 6.43 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.95 (1H, d, J = 8.8Hz)、 7.16 (2 H, br-t)、 7.32-7.36 (2H， m)、 7.41-7.46 (3H, m) , 7.99 (1H, t, J = 5.4Hz) . ESI- Mass ； 45 画 +) ·
実施例 341 1- Π- (4-フルオロフエネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 -6 - (ピリジン- 2-ィル）メチルカルバモイルメチルイン ドール · シユウ酸 塩の合成
実施例 146で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6_力ルポキシメチルイ ン ドリ ン （0.21 g)を Ν, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1， 卜カルボ二ルジィ ミダゾール（0. llg)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 2-アミ ノメチルビリ ジン（287ml)を加え、 さらに 4時間攪拌した。 溶媒を減 圧溜去した。 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧溜去し、 淡褐色粘稠の油状物 0.20gを得た。
この残渣をクロ口ホルム （30id)に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン （0.36g)を加え、 50でで一晩攪拌した。 さ らに二酸化マンガン （0. 18g)を追加して、 6時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を 減圧溜去して、 標題化合物の遊離体を淡褐色粘稠油状物として 0. 1 8g得た。 これを常法により、 シユウ酸塩とした。
Ή-N R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 2.09 (2H, br-d) , 2.25-2.34 (2H, m)、 2.92-3.00 (4H, m)、 3.09-3. 17 (2H, m)、 3.52 (2H, br-d)、 3.62 (2H, s)、 4.37 (2H, d, J = 5.8Hz)、 4.54-4.64 (1H, m)、 6.45 (1H, d, J = 3.4Hz)、 7.01 (1 H, d, J = 8.0Hz)、 7. 17 (2H, br-t)、 7.22-7.25 (2H, m)、 7.33-7.36 (2H, m)、 7. 42 (1H, d, J = l.6Hz)、 7.48 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.50 (1H, s)、 7.68-7.72 (1H, m) , 7.48 (1H, d, J = 3.4Hz) .8.63 (1H, t, J = 5.8Hz).
ESI-Mass ； 471讓 +) .
実施例 342 卜 Π- (2-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル卜 6-メ チルカルバモイルメチルイ ン ドールの合成
342-1) 卜「卜、1 -つルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6-ヒ ド ロキシメチルインドリ ン
実施例 348-3)で得た卜 [1- (2-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン - 4 - ィル] -6-ホルミルィ ン ドリ ン（6.85g)にメタノール（50ml)、 テトラヒ ドロフラン （25ml)を加えて溶解し、 氷冷下攪拌した。 ここに水素化 硼素ナト リ ウムを少量ずつ加えた。 薄層クロマ トグラフィーで原料 の消失を確認し、 溶媒を減圧溜去した。 酢酸ェチルと 8N水酸化ナト リウム水溶液を加え、 有機層を分離した。 水洗、 飽和食塩水洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧溜去して標題化合物 8. 10g を無色結晶として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm) 1.72- 1.84 (4H, m) > 2. 13-2. 19 (2H, m)、 2.60-2.64 (2H, m)、 2.84-2.88 (2H, m)、 2.93 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3. 13 (2 H, br-d)、 3.42 (2H， t, J = 8.4Hz) ' 3.38-3.46 (1H, m)、 4.59 (2H, s)、 6.44 (1 H, s)、 6.57 (1H, d, J = 7.2Hz)、 6.99-7.04 (2H, m)、 7.04-7.08 (1H, m) , 7. 16 - 7.23 (2H, m) .
342-2) 卜 [卜（2-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-ク口 ロメチルイ ン ドリ ン
上記卜 [卜（2-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -ヒ ド口 キシメチルイ ン ドリ ン （7.49g)に濃塩酸 30mlを加え、 80 で一晩攪拌 した。 氷冷下 5N水酸化ナ ト リ ウム水溶液で中和し、 10%炭酸ナトリウ ム水溶液を加えて PH約 10に調整後、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食 塩水洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧溜去して標題 化合物 8. 10gを淡褐色結晶として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC13) ； <5 (ppm) 1.72-1.85 (4H, m) , 2. 14-2.21 (2Η, m)、 2.60-2.65 (2Η, m)、 2.84-2.89 (2H, m)、 2.93 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3. 14 (2 H, br-d)、 3.37-3.44 (1H, m)、 3.43 (2H, t, J = 8.4Hz) > 4.52 (2H, s)、 6.40 (1 H, d, J = l.2Hz)、 6.59 (1H, dd, J = l.2, 7.4Hz)、 6.99-7.04 (2H, m)、 7.05-7. 09 (1H, m)、 7. 16-7.24 (2H, m) .
342-3) 1- Π- (2-フルォロフェネチル） ピぺリジン -4-ィル 1 -6-シァ ノメチルインドリ ン
上記卜 [1- (2-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-ク口口 メチルイ ン ドリ ン（6.51 g)にジメチルスルホキシド （50ml)を加えて溶 解し、 シアン化ナト リウム （0.94g)を加え 50でで 2時間攪拌した。 氷 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 希食塩水で洗い、 飽和食塩水洗 浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧溜去した。 残渣を NH シリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （酢酸ェチル Z n-へキサン系） で精製して、 標題化合物 4.95gを淡黄色粘稠油状物として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 1.72-1.83 (4H, m) , 2. 14-2.21 (2H, m) , 2.61 (2H, m)、 2.84-2.88 (2H, m)、 2.94 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3. 13 (2H, br- d)、 3.35-3.44 (1H, m)、 3.44 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.65 (2H, s)、 6.30 (1H, s)、 6.50 (1H, d， J = 7.2Hz)、 6.99-7.04 (2H, m)、 7.05-7.09 (2H, m)、 7. 16-7.2 (2H, m) .
342-4) 卜门-（2-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル 1 -ら-力ル ボキシメチルイ ン ドリ ン 上記卜 [1- (2-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル ] -6-シァノ メチルイン ドリ ン（6.51 g)に水（10ml)、 濃硫酸 （10ml)を加えて溶解し、 加熱還流した。 反応液を氷冷し、 8N水酸化ナ ト リ ウム水溶液で中和 し 1N塩酸で pH6に調整後、 クロ口ホルムで抽出した。 飽和食塩水洗浄 後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧溜去して、 標題化合物 0.93gを淡緑色粉末として得た。
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm) 1.91-1.95 (2H, m) , 2.52 (2Η, br-s) , 2.80 (2H, br-s)、 2.90 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3. 13-3.17 (2H, m)、 3.27-3.31 (2 H, m)、 3.40 (2H, t， J = 8.4Hz) > 3.54-3.73 (3H, m)、 3.55 (2H, s)、 6.39 (1H, s)、 6.55 (1H, d, J = 7.6Hz)、 6.97-7. 13 (3H, m)、 7.25-7.35 (2H, m) .
ESI-Mass； 383 (MH+) .
342-5) 1- Π- (2-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-メチ ルカルバモイルメチルインド一ル
実施例 146で得た卜 [1- (2-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-カルボキシメチルイ ン ドリ ン （0.16g)を N， N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1, 卜力ルポ二ルジィ ミダゾール（0. 08g)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 2Nメチ ルァミン/テ トラヒ ドロフラン溶液（1.02ml)を加え、 2時間攪拌した。 溶媒を減圧溜去した。 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離 した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧溜去し、 淡褐色結晶 0.09gを得た。
この結晶をクロ口ホルム （20m 1 )に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン （0.20g)を加え、 50°Cで一晩攪拌した。 さ らに二酸化マンガン （0. 20g)を追加し、 7時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を減 圧溜去した。 残渣をクロ口ホルム Zn-へキサンから再結晶して、 標 題化合物 0.06gを淡褐色粉末として得た。
融点 ； 136.5- 137.4
'H-N R (400MHz, CDC ) ； δ (ppm) 2.08-2. 13 (4H, m) , 2.28-2.35 (2H, m)、 2.67-2.71 (2H, m)、 2.73 (3H, d, J=4.8Hz)、 2.88-2.92 (2H, m)、 3.20 (2 H, br-d)、 3.72 (2H, s)、 4.21-4.28 (1H, m)、 5.40 (1H, br-s) > 6.53 (1H, d, J =3.2Hz)、 6.96 (1H, dd, J = l.2, 8.0Hz)、 7.01-7.06 (1H, m)、 7.06-7. 10 (1H, m)、 7. 18-7.24 (4H, m) , 7.61 (1H, d, J = 8.0Hz) .
ESI- ass ； 39 圆 +) .
実施例 343 1- [1- (2-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル 1 -6- (1 -ァセチルビペリジン- 4-ィル）メチルカルバモイルメチルインド一 ル · シユウ酸塩の合成
実施例 146で得た卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-カルボキシメチルイ ン ドリ ン （0.20g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1， 卜力ルポ二ルジィミダゾ一ル（0. 10g)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 1-ァセ チル -4-ァミ ノメチルビペリ ジン （0.25g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （lml)に溶解して加え、 さ らに一晩攪拌した。 溶媒を減圧溜去した。 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 淡褐色粘稠の油状物 0.20gを得た。
この残渣をクロ口ホルム （30ml)に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン（0.33g)を加え、 50°Cで一晩攪拌した。 次いで二酸化マンガン （0. 17g)を追加し、 さ らに 6時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶 媒を減圧溜去して、 標題化合物 0.26gを淡黄色非晶質として得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 0.94- 1.09 (2H, m) > 1.55- 1.83 (3H, m)、 2.04 (3H, s)、 2.08-2. 13 (4H, m) , 2.25-2.31 (2H, m) > 2.46 (1H, dt， J = 2. 4, 12.8Hz)、 2.64-2.68 (2H, m)、 2.81-2.85 (2H, m)、 2.92-3.03 (2H, m)、 3. 11-3.20 (3H, m)、 3.72 (2H, s)、 3.75 (1H, br-d)、 4.20-4.28 (1H, m) , 4.55 (1H, br-d)、 5.55 (1H, t, J = 6.0Hz) , 6.53 (1H, d, J = 2.8Hz)、 6.95-7.01 (3H, m)、 7.17-7.20 (2H, m)、 7.26-7.27 (2H, m)、 7.62 (1H, d， J = 8.0Hz) .
ESI-Mass； 519 (MH+) .
実施例 344 1- Π- (2-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6 -ェ チルカルバモイルメチルイン ドールの合成
実施例 342-4)で得た卜 [1- (2-フルォロフエネチル） ピペリ ジン - 4- ィル] -6-力ルポキシメチルイ ン ドリ ン （0. 16g)を N, N-ジメチルホルム アミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1, 卜力ルポ二ルジィミダゾール (0.08g)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 2Nェ チルァミン Zテトラヒ ドロフラン溶液（1.06ml)を加え、 2時間攪拌し た。 溶媒を減圧溜去し、 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分 離した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧溜去して、 淡褐色結晶 0. llgを得た。
この結晶をクロ口ホルム （20m 1 )に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン （0.23g)を加え、 50でで一晩攪拌した。 次いで二酸化マンガン（0. 23g)を追加し、 さ らに 7時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶 媒を減圧溜去した。 残渣をクロ口ホルム Zn-へキサンから再結晶し て、 標題化合物 0.07gを淡褐色粉末として得た。
融点 ； 147.0- 148.6T:
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm) 1.02 (3H, t, J = 7.4Hz) > 2.08-2. 13 (4H, m)、 2.28-2.35 (2H, m)、 2.67-2.71 (2H, m)、 2.88-2.92 (2H, m)、 3. 19- 3.26 (4H, m)、 3.70 (2H, s) > 4.21-4.29 (1H, m)、 5.40 (1H, br-t)、 6.53 (1H, d, J = 3.2Hz) , 6.97 (1H, dd, J = l.6, 8.0Hz)、 7.01-7.06 (1H, m) , 7.06-7. 10 (1H, in)、 7.18-7.27 (4H, m)、 7.61 (1H. d, J = 8.0Hz) .
ESI-Mass ； 408 (MH+) .
実施例 345 卜 Π- (2-フルォロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル卜 6 - (卜ェチルビペリジン- 4-ィル）メチルカルバモイルメチルイ ン ドール • シユウ酸塩の合成
345-1) 卜ァセチル- 4-ァミノメチルビペリジン
4 -アミノメチルビペリジン（10. OOg)にベンゼン （70ml)を加えて溶 解した。 ここにべンズアルデヒ ド 9.30gを加え、 ディーン . スターク 管をつけ、 3時間加熱還流した。 溶媒を減圧溜去し、 残渣にベンゼン 70mlを加えて溶解した。 ここに 卜 リエチルァミ ン（67ml)、 無水酢酸 (9. lml)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 3日間攪拌した。 溶媒を減圧 溜去した。
硫酸水素ナ ト リウム 1水和物 （13.3g)を水（80ml)に溶解し、 ここに 上記残渣を加えて、 室温で 2.5時間攪拌した。 反応液をエーテルで洗 浄した。 水層を氷冷し、 5N水酸化ナ ト リ ウム水溶液で pH=l 1とし、 塩 析下、 クロ口ホルムで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧溜去して、 標題化合物を褐色油状物として .81g得た。
!H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (Ppm) 1.04-1. 19 (2H, m) > 1.50- 1.57 ( 1H, m) , 1.74- 1.84 (2H, m) , 2.09 (3H, s)、 2.54 (1H, dt， J = 2.8, 12.8Hz)、 2.62 (2H, d, J = 6.8Hz)、 3.04 (1H, dt, J = 2.8, 12.8Hz) , 3.80-3.86 ( 1H, m) , 4.61 -4.67 (1H, m) .
345-2) 卜ェチル- 4 ァミ ノ メチルビペリ ジン
水素化アルミニゥムリチウム （1.06g)をテ 卜ラヒ ドロフラン （70ml) に懸濁し、 窒素雰囲気下、 氷冷して攪拌した。 ここに卜ァセチル- 4 -アミノメチルビペリジン （4. 14g)をテトラヒ ドロフラン（30ml)に溶 解して加え、 室温で 10分間攪拌した。 さ らに、 一晩加熱還流した。 反応液を氷冷し、 水（1.06ml)、 5N水酸化ナ ト リウム水溶液（1.06ml)、 水（3.18ml)を順に加えて攪拌した。 酢酸ェチルを加えて希釈し、 不 溶物を濾去した。 残渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（ク ロロホルム/メタノール系）で精製して、 標題化合物 3. 15gを淡褐色 油状物として得た。
345-3) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル卜 6- (卜ェ チルピぺリジン- 4-ィル）メチルカルバモイルメチルイ ン ドール · シ ユウ酸塩
実施例 146で得た卜 [1- -フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] - 6 -カルボキシメチルイ ン ドリ ン （0.29g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1, 卜カルボ二ルジィミダゾール（0. 15g)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 1-ェチ ル -4-ァミノ メチルビペリジン （0.32g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド (lml)に溶解して加え、 さ らに 3時間攪拌した。 溶媒を減圧溜去した。 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 淡褐色粘稠の油状物 0.30gを得た。
この残渣をクロ口ホルム （30m 1 )に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン （0.51g)を加え、 50°Cで一晩攪拌した。 さ らに二酸化マンガン （0. 51g)を追加して、 13.5時間攪拌した。 次いで二酸化マンガン （0.51g) を追加して、 一晩攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を減圧 溜去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホル 夕ノール系）で精製して、 標題化合物の遊離体 0.26gを褐色粘 稠油状物として得た。 これを常法に従ってシユウ酸塩とした。
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.12 (3H, t, J = 6.6Hz) > 1.27-1.3 5 (2H， m) > 1.54-1.64 (1H, m)、 1.73 (2H, br-d)、 1.92-2.08 (4H, m)、 2.30 (2 H, br-t)、 2.55 (2H, br-t) > 2.62-2.66 (2H, m)、 2.78-2.86 (4H, m)、 2.97 (2 H, br-t)、 3.14 (2H, br-d)、 3.23 (2H, br-d)、 3.50 (2H, s)、 4.26-4.34 (1H, m)、 6.40 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.93 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.12 (2H, br-t) ' 7.28- 7.32 (2H, m)、 7.41-7.45 (2H, m)、 8.09 (1H, t， J = 5.8Hz) .
ESI- Mass ; 505 (MH+) .
実施例 346 1- [1- (2-フルォロフェネチル）ピペリ ジン- 4-ィル 1 -6- (2-ヒ ドロキシェチル）力ルバモイルメチルイン ドールの合成
実施例 342- で得た卜 [1- (2-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4 - ィル] -6-カルボキシメチルイン ドリ ン （0.20g)を N, N-ジメチルホルム アミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1,卜カルボ二ルジィミダゾール (0.10g)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここにエタ ノールァミ ン （161ml)を加え、 一晩攪拌した。 溶媒を減圧溜去した。 残渣に水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水、 飽 和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 淡褐色結晶 0.14gを得た。
この結晶をクロ口ホルム （30m 1 )に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン （0.28g)を加え、 50 で一晩攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶媒を減圧溜去した。 残渣を酢酸ェチル Z n -へキサンから再結晶し て、 標題化合物 0.07gを淡灰色粉末として得た。
融点 ； 127.7- 128.6°C
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 2.08-2.21 (4H, m) > 2.31 (2H, br-t) , 2.68-2.71 (2H, m)、 2.88-2.92 (2H, m) , 3.21 (2H, br-d)、 3.37 (2H, dt, J = 4. 8, 4.8Hz)、 3.67 (2H, t， J = 4.8Hz)、 3.74 (2H, s)、 4.20-4.27 (1H, m)、 5.90 (1H, br-s) , 6.51 (1H, d， J = 3.2Hz)、 6.96-7.10 (3H, m)、 7.18-7.26 (3H, m)、 7.32 (1H, s)、 7.61 (1H, d, J = 8.0Hz) .
ESI-Mass； 424 (MH+) .
実施例 347 卜门- (4_フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル 1 -6- (1.3-ジォキソラン- 2-ィルメチル）力ルバモイルメチルイン ドールの 実施例 342- 4)で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン - 4- ィル] -6-力ルポキシメチルイン ドリ ン（0.22g)を N， N-ジメチルホルム アミ ド （5ml)に溶解した。 この溶液に 1， 1-カルボ二ルジィミダゾール (0. llg)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 2 -ァ ミノメチル - 1， 3-ジォキソラン （0.12g)を N, N-ジメチルホルムアミ ド (lml)に溶解して加え、 一晩攪拌した。 溶媒を減圧溜去した。 残渣に 水と酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有機層を水、 飽和食塩 水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧溜去し、 淡褐 色結晶 0.20gを得た。
この結晶をクロ口ホルム （20m 1 )に溶解した。 ここに二酸化マンガ ン （0.38g)を加え、 50 で一晩攪拌した。 さ らに二酸化マンガン （0. 38g)を追加して、 10.5時間攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し、 溶 媒を減圧溜去した。 残渣をクロ口ホルム n-へキサンから再結晶し て、 標題化合物 0.15gを無色針状晶として得た。
融点 ； 173.8- 174.6°C
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 2.05-2.12 (4H, m) , 2.25-2.31 (2H, m)、 2.64-2.68 (2H, m)、 2.81-2.85 (2H, m)、 3.18 (2H, br-d)、 3.43 (2H, dd, J = 3.6， 6.0Hz)、 3.73 (2H, s)、 3.75-3.79 (4H, m)、 4.21-4.29 (1H, m)、 4.90 (1H, t, J = 3.6Hz) , 5.67 (1H, t, J = 6.0Hz) , 6.51 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.96-7. 01 (3H, m)、 7. 17-7.20 (2H, m)、 7.25-7.28 (2H, m) > 7.60 (1H, d， J = 8.0Hz) · ESI- Mass ; 466 (MH+) .
実施例 348 卜 [卜（2-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ァ ミノメチルイ ン ドールの合成
348-1) 1-、1 -つルオロフエネチル）ピぺリ ジン- 4-ォン
2 -フルオロフエネチルァミン （25g)、 炭酸カリ ウム （56.6g)、 水（4 00ml)、 エタノール（800ml)の溶液にヨウ化 N, N-ジメチル- 4-ォキソピ ぺリジニゥム （49.6g)の水溶液（400ml)を加熱還流しながら滴下した。 滴下終了後、 反応液をさ らに 45分加熱還流した。 エタノールを減圧 留去し、 残渣をクロ口ホルムで抽出、 クロ口ホルム層を飽和食塩水 で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し残渣を酢酸ェ チル/クロ口ホルム （1 : 1)混合液に溶解し、 シリカゲルを通して濾過 した。 濾液を減圧濃縮して、 黄色油状の標題化合物 （31.2g)を得た。 (収率 ； 80.11)
!H-匪 RU00匪 z, CDC13) ； δ (ppm) 2.46-2.55 (4H, in) , 2.71-2.80 (2Η, m)、 2.80-2.93 (6Η, m)、 6.98-7. 10 (2H, m)、 7. 16-7.25 (2H, m) .
348-2) 卜 Π - (2-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -プロ モイ ン ドリ ン
6 -プロモイ ン ドリ ン （9. Og)、 1- (2-フルォロフェネチル） ピぺリ ジ ン- 4-ォン（11. Og)、 酢酸 （12.5ml)の 1, 2-ジクロロェ夕ン (140ml)混合 液に、 卜リアセ トキシホウ素化水素ナ ト リ ウム （ 15.0g)を氷冷下加え た。 この反応液を室温で終夜撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（400ml) で希釈し、 8N水酸化ナ ト リ ウム水溶液（70ml)を加えた。 有機層を分 離し、 5N塩酸 （ml)で抽出後、 8N水酸化ナ ト リ ウム水溶液でアルカ リ 性とした。 酢酸ェチルで抽出し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 酢酸 ェチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して、 淡黄 色固体の標題化合物を得た （12.2g)。 （収率 ； 66.6%)
'H-N R (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.52- 1.66 (4H, m) , 2. 10 (2H, dt, J = 7.6, 2.8Hz)、 2.48-2.53 (2H, m)、 2.77 (2H, t, J = 8.4Hz)、 2.83 (2H, t, J = 8.4Hz)、 2.96-3.03 (2H, br-d)、 3.37 (2H, t, J = 8.4Hz)、 3.34-3.43 (1H, m)、
6.57 (1H, d, J=l.2Hz), 6.61 (1H, dd, J = 7.6, 1.2Hz) , 6.90 (1H, d, J = 7.6Hz)、 7. 10-7. 16 (2H, m)、 7.21-7.28 (1H, m)、 7.33 (1H, dt, 1 = 1.6, 1.2Hz) .
ESI- Mass ； 404 (MH+) .
348-3) 1- [1- (2-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-ホル ミルイ ン ドリ ン
実施例 348- 2)で得た卜 [1- (2-フルォロフェネチル） ピペリジン - 4 - ィル] -6 -ブロモイ ンドリ ン （12g)のテ トラヒ ドロフラン （200ml)溶液 に、 - 78でで 1.6M- (n -プチルリチウム） /へキサン溶液（24ml)を 10分 間で滴下した。 10分後、 ジメチルホルムアミ ド （3.5ml)を加え、 室温 に昇温後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液（ΙΟΟπΠ)および酢酸ェチル (200ml)を加え、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zエタノール系）で精製して、 黄色粉末結晶の標題化合物 （9.6g)を得た。 （収率 ； 91.5«
融点 ； 86-87で
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.56-1.71 (4H, m) , 2.07-2. 16 (2 H, m)、 2.48-2.56 (2H, m)、 2.77 (2H, t, J = 8.0Hz)、 2.94-3.06 (4H, m)、 3.39 -3.50 (3H, m) , 6.82 (1H, s)、 7. 10-7. 17 (3H, m)、 7.20-7.29 (2H, m)、 7.3卜
7.37 (1H, ffl)、 9.83 (1H， s) . ESI- ass； 353 (MH+) .
348-4) 卜 [卜（2-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ホル ミルインドール
実施例 348- 3)で得た卜 [1- (2-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4- ィル]- 6-ホルミルィ ン ドリ ン （2.50g)と活性二酸化マンガン（5. Og)の クロ口ホルム （100ml)懸濁液を激しく撹拌しながら、 4時間加熱還流 した。 その後、 1時間毎に活性二酸化マンガン （5. Ogx 1、 2. 5gX 2)を 反応混合物に加え、 さ らに 2時間反応させた。 反応液をセライ トを通 して濾過し、 残渣をクロ口ホルムで洗浄後、 濾液を減圧濃縮し、 黄 色粉末状の標題化合物 （1.94g)を得た。 （収率 ； 78.0¾)
融点 ； 128- 129
^-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 2.09-2.42 (6H, m) , 2.67-2.75 (2 H, m)、 2.83-2.91 (2H, m)、 3.19-3.28 (2H, br-d) > 4.35-4.45 (1H, m) , 6.61 (1H, d, J-3.2Hz)、 6.95-7.05 (2H, m) , 7.16-7.23 (2H, m)、 7.48 (1H， d, J = 3. 2Hz)、 7.62 (1H， dd, J = 8.0, 1.2Hz) , 7.72 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.98 (1H, s)、 1 0.07 (1H, s) .
Mass ； 351 (MH+) .
348-5) 卜 Π- (2-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4 -ィル 1 -6 -ァミ ノメチルイ ン ドール
実施例 348- 4)で得た卜 Π- (2-フルォロフエネチル） ピペリ ジン - 4 - ィル] -6-ホルミルィ ン ドール（1.94g)、 ヒ ドロキシルアミ ン ' 塩酸塩 (0.5g)、 無水酢酸ナ ト リ ウム （0.55g)のメタノール（60ml)混合液を室 温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチル（150ml)と 1N水酸化ナ ト リ ゥム水溶液（30ml)に分配した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して象 牙色粉末の卜 Π- (2-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ヒ ドロキシィ ミノメチルイン ドールを得た （1.96g)。 （収率 ； 96.8¾) 水素化アルミニウムリチウム （0.4g)のテトラヒ ドロフラン（100ml) 懸濁液に、 氷冷撹拌下、 1-[1- (2-フルオロフエネチル） ピぺリジン - 4 -ィル] -6 -ヒ ドロキシィミノメチルイ ン ドール（1.95g)のテトラヒ ド 口フラン（50ml)溶液を室温で滴下した後、 3時間加熱還流した。 氷水 冷却下、 反応液に水（lml)、 次いで 5N-水酸化ナトリウム水溶液（3ml)、 更に水（lml)を注意深く滴下し、 激しく撹拌した。 析出した沈殿を濾 別し、 沈殿をテトラヒ ドロフランで洗浄後、 濾液を減圧濃縮た。 残 渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル）で精製し て、 褐色ロウ状の標題化合物を得た （0.92g)。 （収率 ； 49. 1%)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm) 1.80-2.04 (4H, m) , 2.22-2.30 (2 H, m)、 2.56-2.62 (2Η, m)、 2.79-2.85 (2H, m) , 3.06-3. 13 (2H, m) , 3.80 (2H, s)、 4.27-4.38 (1H, m)、 6.38 (1H, d, ] = 2.8Hz)、 6.97 (1H, br-d) > 7. 12-7. 1 8 (2H, m)、 7.23-7.29 ( 1H, m)、 7.34-7.39 (1H, m)、 7.41-7.45 (2H, m)、 7.47 (1H, br-s) .
実施例 349 卜 Π- (4-クロロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -ァセ トアミ ドメチルイ ンドールの合成
実施例 285と同様にして、 実施例 98で得た卜 [1- (4-クロロフエネチ ル）ピペリジン- 4 -ィル] -6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ド リ ン （120mg)、 活性二酸化マンガン（480mg)およびク口口ホルム （10ml)から、 白色粉 末結晶の標題化合物 95mgを得た。 （収率 ； 80«
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 2.03 (3H, s) « 2.04-2. 16 (4H, m) > 2. 24-2.40 (2H, m)、 2.64-2.76 (2H, m)、 2.81-2.95 (2H, m)、 3. 12-3.29 (2H, m) , 4.23-4.33 (1H, m)、 4.55 (2H, d, J = 5.6Hz)、 5.79 (1H, br-s)、 6.51 (1H, d, J =3.6Hz)、 7.03 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7. 17 (2H, d, J = 8.4Hz)、 7.25 (1H, d, J = 3. 6Hz) , 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz)、 7.36 (1H, s)、 7.59 (1H, d, J = 8.0Hz) .
融点 ； 148- 149°C
Mass ； FAB+ 410 (M+H) .
実施例 350 卜 Π- (3-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6 - ァセ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例 285と同様にして、 実施例 135で得た卜 [1- (3-フルオロフェ ネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-ァセ トアミ ドメチルインドリ ン（130 mg)、 活性二酸化マンガン （520mg)およびクロロホルム （10ml)から、 白色粉末結晶の標題化合物 llOmgを得た。 （収率 ； 8550
JH-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 2.03 (3H, s) , 2.04-2. 16 (4H, m) , 2.
24- 2.40 (2H, m)、 2.60-2.78 (2H, m)、 2.80-2.99 (2H, m)、 3. 11-3.33 (2H, m)、 4.22-4.33 (1H, m) , 4.55 (2H, d, J = 5.2Hz) , 5.78 (1H, br-s)、 6.51 (1H, d， J =3.2Hz)、 6.89-6.98 (2H, m)、 7.00-7.11 (2H, m)、 7.24-7.30 (2H, m)、 7.36 (1H, s)、 7.59 (1H, d, J = 8.0Hz) ·
融点 ； 134- 135
Mass； FAB+ 394 (M+H) .
実施例 351 卜 Π- (4-メ トキシフエネチル） ピぺリジン- 4-ィル卜 6 -ァ セ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例 285と同様にして、 実施例 97で得た卜 [1- (4-メ トキシフエネ チル）ピペリジン- 4-ィル] -6 ァセ 卜アミ ドメチルイ ン ドリ ン （110mg)、 活性二酸化マンガン （440mg)およびクロロホルム （ΙΟπιΙ)から、 淡黄色 プリズム状晶の標題化合物 90mgを得た。 （収率 ； 82%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ) ； δ (ppm) 2.03 (3H, s) , 2.05-2. 15 (4H, πι) > 2.
25- 2.35 (2Η, m)、 2.63-2.76 (2Η, m)、 2.79-2.90 (2H, m)、 3. 17-3.30 (2H, m)、 3.80 (3H, s)、 4.22-4.31 (1H, m)、 4.52 (2H, d, J = 5.2Hz)、 5.73 (1H, br— s)、 6.51 (1H, d, J = 3.6Hz)、 6.86 (2H, d, J = 8.4Hz) > 7.03 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.1 6 (2H, d, J = 8.4Hz)、 7.25 (1H, d, J = 3.6Hz)、 7.36 (1H, s)、 7.59 (1H, d, J = 8. 0Hz).
融点 101- 102T:
Mass； FAB+ 406 (M+H) .
実施例 352 卜 Π- (2-フルォロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル卜 6 -ァ セ トアミ ドメチルイン ドールの合成
実施例 285と同様にして、 実施例 134で得た卜 [1- (2-フルォロフエ ネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドリ ン（110 mg)、 活性二酸化マンガン （440mg)およびクロ口ホルム （10ml)から、 淡黄色針状結晶の標題化合物 90mgを得た。 （収率 ； 82%)
】H -匪 R (400匪 z, CDC13) ； δ (ppni) 2.03 (3H, s) , 2.05-2.16 (4Η, m) > 2. 31-2.43 (2Η, m)、 2.69-2.82 (2H, m)、 2.86-2.99 (2H, m)、 3.17-3.31 (2H, m)、
4.23-4.35 (1H, m)、 4.55 (2H, d, J = 5.6Hz)、 5.75 (1H, br-s)、 6.51 (1H, d, J =3.6Hz)、 6.99-7.13 (3H, m)、 7.15-7.27 (3H, m)、 7.37 (1H, s)、 7.59 (1H, d, J = 8.0Hz) .
融点 ； 101- 102 :
Mass； FAB+ 394 (M+H) .
実施例 353 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4 -ィル 1 -6- (2, 4-ィミダゾリ ジンジオン- 3-ィル）メチルイ ン ドールの合成
実施例 285と同様にして、 実施例 207で得た卜 [卜（4-フルオロフェ ネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (2, 4-ィ ミダゾリジンジオン- 3-ィル） メチルイ ン ドリ ン（llOmg)、 活性二酸化マンガン （550mg)およびク口 口ホルム （10ml)から、 淡黄色粉末結晶の標題化合物 80mgを得た。 (収率 ； 74¾)
'H-NMR (400MHz, CDC ) ； δ (ppm) 2.05-2.13 (4Η, m) .2.26-2.36 (2H, m)、 2.63-2.70 (2H, m)、 2.80-2.87 (2H, m)、 3.14-3.20 (2H, m)、 3.93 (2H, s) , 4.21-4.33 (1H, m) , 4.79 (2H, s)、 5.83 (1H, br-s)、 6.49 (1H, d, J = 3.2Hz)、
6.96-7.03 (2H， m) , 7.15-7.22 (3H, ) > 7.25 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.48 (1H, s) '
7.56 (1H, d, J = 8.0Hz) .
融点 ； 156- 157 :
Mass ； FAB+ 435 (M+H) .
実施例 354 卜门-（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4 -ィル 1 -6 - ィソブチリルアミ ノメチルイ ン ドールの合成
実施例 285と同様にして、 実施例 158で得た卜 [1- (4-フルオロフェ ネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-ィソブチリルアミ ノメチルインドリ ン UlOmg)、 活性二酸化マンガン （550mg)およびク口口ホルム UOnU) から、 白色針状結晶の標題化合物 95mgを得た。 （収率 ； 87%)
'Η-匪 R(400匪 z, CDC13) ； δ (ppm) 1. 19 (6H, d, J = 7.6Hz) , 2.06-2. 15 (4H, m)、 2.26-2.43 (2H, m)、 2.38 (1H, septet, J = 7.6Hz) > 2.65-2.75 (2H, m) > 2.81-2.91 (2H, m)、 3. 18-3.27 (2H, m)、 4.22-4.31 (1H, m)、 4.56 (2H, d, J = 5.6Hz) , 5.75 (1H, br-s)、 6.51 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.96-7.05 (3H, m)、 7. 16-7.22 (2H, m) , 7.25 (1H, d, J = 3.2Hz) , 7.33 (1H, s) , 7.59 (1H, d, J = 8. OH z) .
融点 ； 97- 98°C
Mass ； FAB+ 422 (M+H) .
実施例 355 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピベリ ジン- 4 -ィル 1 -6 - (2 -ィミダゾリ ドニル）メチルイ ン ドールの合成
実施例 285と同様にして、 実施例 206で得た卜 [1- (4-フルオロフェ ネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -（2-ィミダゾリ ドニル）メチルイ ン ド リ ン （80mg)、 活性二酸化マンガン UOOmg)およびク口口ホルム （10ml) から、 淡黄色粉末結晶の標題化合物 32mgを得た。 （収率 ； 48 ) Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm) 2.04-2.18 (4H, m) > 2.28-2.42 (2H, πι)、 2.65-2.78 (2H, m) , 2.81-2.96 (2H, m) , 3.12-3.41 (6H, m)、 4.25-4.36 (2H, m)、 4.49 (2H, s)、 6.52 (1H， d, J = 3.2Hz)、 6.99 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.00 -7.09 (2H, m)、 7. 17-7.23 (2H, m)、 7.26 (1H, d, J = 3.2Hz) > 7.33 (1H, s) > 7. 58 (1H, d, J = 8.0Hz).
融点 ； 130- 131で
Mass ； FAB+ 421 (M+H) .
実施例 356 卜门- [4- -フルオロフェニル）プチル] ピぺリジン- 4- ィル卜 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例 285と同様にして、 実施例 227で得た卜（1- [4- (4-フルオロフ ェニル）プチル] ピぺリジン- 4-ィル卜 6-ァセ 卜アミ ドメチルイ ン ドリ ン UlOmg)、 活性二酸化マンガン （550mg)およびクロロホルム （10ml) から、 白色粉末結晶の標題化合物 56mgを得た。 （収率 ； 51%) ]H-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm) 1.62- 1.72 (4H, m) > 2.04 (3H, s) > 2. 05-2. 17 (4H, m)、 2.24-2.39 (2H, m) , 2.60-2.79 (2H, m)、 2.81-2.92 (2H, m)、 3.10-3.22 (2H, m)、 4.23-4.35 (1H, m)、 4.55 (2H, d， J = 5.6Hz)、 5.83 (1H, b r-s)、 6.50 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.95-7.01 (2H, m)、 7.03 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7. 12-7. 17 (2H, m) , 7.23 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.26 ( 1H， s)、 7.58 ( 1H, d, J = 8. OH z) .
融点 ； 59- 60°C
Mass ； FAB+ 422 (M+H) .
実施例 357 卜门-（2.4-ジフルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル 1 -6 -ァセ トアミ ドメチルインドールの合成
実施例 285と同様にして、 実施例 224で得た卜 [卜 (2, 4-ジフルォロ フェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-ァセ トアミ ドメチルイ ンドリ ン (lOOnig)、 活性二酸化マンガン （500mg)およびクロ口ホルム （10ml)か ら、 油状の標題化合物 83nigを得た。 この油状物を酢酸ェチルからシ ユウ酸（15mg)を用いて結晶化し、 淡黄色プリズム状結晶の標題化合 物のシユウ酸塩 46mgを得た。 （収率 ； 42%)
JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 2.00-2.28 (4H, m) , 2.05 (3H, s) , 2.81-3.16 (6H, m) ' 3.44-3.54 (2H, m)、 4.28 (2H, d, J = 5.2Hz)、 4.52-4.63 (1H, m)、 6.47 (1H, d, J = 3.6Hz) ' 6.99-7.16 (3H, m)、 7.32-7.40 (1H, m)、 7. 44 (1H, d, J = 3.6Hz)、 7.51-7.58 (2H, m)、 8.23 (1H, t, J = 5.2Hz) ·
融点 ； 103- 106で
Mass； FAB+ 412 (M+H) .
実施例 358 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 - 6 - (2-ピ口リ ドン- 1-ィル）メチルイ ンドールの合成
実施例 285と同様にして、 実施例 202で得た卜 [1- (4-フルオロフェ ネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6- (2-ピ口 リ ドン-卜ィル）メチルイ ン ド リ ン （80mg)、 活性二酸化マンガン （400mg)およびク口口ホルム （10ml) から油状の標題化合物 69mgを得た。 この油状物を酢酸ェチルからシ ユウ酸（13mg)を用いて結晶化し、 白色粉末結晶の標題化合物のシュ ゥ酸塩 54mgを得た。 （収率 ； 6 )
'H-匪 R (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.83- 1.92 (2H, m) , 2.05-2.25 (4 H, m)、 2.27 (2H, t， J = 8.0Hz)、 2.89-3.24 (6H, m)、 3.20 (2H, t, J = 8.0Hz)、 3. 46-3.56 (2H, m)、 4.44 (2H, s)、 4.54-4.66 (1H, m) « 6.45 (1H, d, J = 2.8Hz)、 6.89 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.13-7. 19 (2H, m)、 7.30-7.36 (2H, m)、 7.40-7.46 (2H. m).7.50 (1H, d, J = 8.0Hz) .
融点 ； 179- 180で
Mass； FAB+ 420 (M+H) .
実施例 359 1- fl- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6- N-メチルァセ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例 285と同様にして、 実施例 163で得た 1- [1- (4-フルオロフェ ネチル）ピぺリジン- 4-ィル] - 6- N -メチルァセ トアミ ドメチルイン ド リ ン（140nig)、 活性二酸化マンガン （700mg)およびクロ口ホルム （10m I)から、 油状の標題化合物 120mgを得た。 この油状物を酢酸ェチル からシユウ酸 （24mg)を用いて結晶化し、 淡赤色粉末結晶の標題化合 物のシユウ酸塩 90mgを得た。 （収率 ； 58%)
^-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 2.05 (1.5H, s) , 2. 10 (1.5H, s) , 2. 05-2.26 (4H, m)、 2.78 (1.5H, s) > 2.87 (1.5H, s)、 2.90-3.04 (4H, m) , 3.09 - 3.18 (2H, m)、 3.46-3.56 (2H, m)、 4.52-4.66 (3H, m)、 6.44 (0.5H, d, J = 2. 8Hz)、 6.47 (0.5H, d, J = 2.8Hz)、 6.86-6.92 (1H, m)、 7.13-7.20 (2H, m) > 7. 30-7.46 (4H, m)、 7.48 (0.5H, d, J = 8.0Hz)、 7.53 (0.5H, d, J = 8.0Hz) .
融点 ； 148- 149°C
Mass ； FAB+ 408 (M+H) .
実施例 360 1-11- [3- (4-フルオロフェニル）プロピル 1ピぺリジン - 4 -ィル卜 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例 285と同様にして、 実施例 226で得た卜（1- [3- (4-フルオロフ ェニル）プロピル]ピぺリ ジン- 4-ィル卜 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ド リ ン UlOmg)、 活性二酸化マンガン （550mg)およびクロ口ホルム （10m 1)から、 油状の標題化合物 113mgを得た。 この油状物をジェチルェ 一テルからシユウ酸 （25mg)を用いて結晶化し、 淡赤色アモルファス 状の標題化合物のシユウ酸塩 90mgを得た。 （収率 ； 67%)
-匪 R (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) · 1.84 (3H， s) , 1.87-1.97 (2H, m)、 2.01-2.09 (2H, m) ' 2.14-2.26 (2H, m) > 2.60-2.67 (2H, m)、 2.86-2.99 (4H, m)、 3.41-3.50 (2H, m)、 4.32 (2H, d， J = 5.6Hz)、 4.53-4.61 (1H, m)、 6.43 (1 H, d, J = 3.2Hz)、 6.94 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.08-7.15 (2H, m) > 7.24-7.30 (2H, m)、 7.39 (1H, d, 3.2Hz)、 7.40 (1H, s) ' 7.47 (1H, d, J = 8.0Hz)、 8.30 (1H, t, J = 5.6Hz) .
Mass ； FAB+ 408 (M+H) .
実施例 361 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル 1-6- N -メチルァミ ノメチルイ ン ドールの合成
実施例 130で得た卜 [1- (4-フルオロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6 -ホルミルイ ン ドール（400mg)、 メチルァミ ン塩酸塩（150mg)、 ト リ ァセ トキシ水素化ホウ素ナト リ ウム （480mg)、 酢酸（300mg)およびジ クロロェタン （10ml)の混合物を室温で 2日間撹拌した。 反応液に飽和 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液と酢酸ェチルを加え有機層を分配後、 飽 和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し 残渣を Chroma to rex NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （へキサ ン 酢酸ェチル系）で精製して、 油状の標題化合物 140mgを得た。 こ の油状物を酢酸ェチルからシユウ酸（34mg)を用いて結晶化し、 白色 粉末結晶の標題化合物のシユウ酸塩 140mgを得た。 （収率 ； 27%) Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.88-2.05 (4H, m) , 2.16-2.25 (2 H, m)、 2.41 (3H, s)、 2.53-2.60 (2H, m)、 2.73-2.78 (2H, m)、 3.04-3.12 (2H, m)、 3.96 (2H, s)、 4.20 (1H, br-s)、 4.24-4.34 (1H, m)、 6.42 (1H, d, J = 3.2H z)、 7.02 (1H， d, J = 8.0Hz)、 7.06-7. 13 (2H, m) > 7.25-7.30 (2H, m)、 7.49 (1 H, d, J = 3.2Hz)、 7.50 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.55 (1H, s) · 融点 ； 195- 196で
Mass ； FAB+ 366 (M+H) .
実施例 362 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピベリジン- 4-ィル]- 6 - (π -プチリル）ァミノメチルイ ン ドールの合成
実施例 322-3)で得た卜 [1- (4-フルォロフエネチル） ピペリジン- 4- ィル] - 6-ァミ ノメチルイン ドール（200mg)、 n-酪酸無水物（158mg)お よびピリジン （3ml)の混合物を室温で 2日間撹拌した。 反応液に飽和 炭酸水素ナ ト リウム水溶液と酢酸ェチルを加え有機層を分配後、 飽 和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル 系）で精製して、 油状の標題化合物 170mgを得た。 この油状物を酢酸 ェチルからシユウ酸（36mg)を用いて結晶化し、 白色アモルファス状 の標題化合物のシユウ酸塩 170mgを得た。 （収率 ； 58%)
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 0.85 (3H, t, J = 7.2Hz) , 1.53 (2H, Q, J = 7.2Hz)、 1.98-2.18 (6H, m)、 2.69-3.02 (6H, m) > 3.35-3.44 (2H, m)、 4. 34 (2H, d, J = 6.0Hz) , 4.41-4.53 (1H, m) > 6.42 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.93 (1H, d, J = 8.4Hz) ' 7.10-7.18 (2H, m)、 7.27-7.35 (2H, m)、 7.39 (1H, s)、 7.42 (1 H, d, J-3.2Hz)、 7.47 (1H, d， J = 8.4Hz)、 8.26 (1H, t, J = 6.0Hz) .
Mass； FAB+ 422 (M+H) .
実施例 363 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- シクロプロパンカルボキサミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例 285と同様にして、 実施例 159で得た卜 [1- (4-フルオロフェ ネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-シク口プロパンカルボキサミ ドメチ ルイ ン ドリ ン （90mg)、 活性二酸化マンガン （450mg)およびクロロホル ム （10ml)から、 白色粉末結晶の標題化合物 60mgを得た。 （収率 ； 7 3%)
'Η-匪 R(400匪 z， CDC13) ; <5 (ppm) 0.72-0.79 (2H, m) > 0.99- 1.04 (2H, m)、 1.31-1.42 (1H, m)、 2.05-2. 17 (4H， m)、 2.22-2.35 (2H, m)、 2.63-2.75 (2H, m)、 2.82-2.93 (2H, m)、 3. 12-3.25 (2H, m)、 4.23-4.34 (1H, m)、 4.58 (2H, d, J = 5.6Hz)、 5.89 (1H， br-s) , 6.51 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.97-7.03 (2H, m)、 7.06 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.17-7.23 (2H, m)、 7.25 (1H， d, J = 3.2Hz)、 7.3 6 (1H, s)、 7.60 (1H, d, J = 8.0Hz) .
融点 ； 116- 117で
Mass ； FAB+ 420 (M+H) .
実施例 364 卜「卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル 1 -6-ヒ ドロキシァセ トアミ ドメチルイ ンドールの合成
実施例 322- 3)で得た卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4- ィル] -6-アミ ノメチルイ ンドール（150mg)、 ァセ トキシァセチルクロ ライ ド （64mg)、 ピリジン （3ml)およびテトラヒ ドロフラン （5ml)の混 合物を氷冷下、 30分間撹拌した。 反応液に氷水と酢酸ェチルを加え 有機層を分配後、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮し残渣にメタノール（1 Old)および炭酸カ リ ウム （1 OOmg)を加えて 30分間撹拌した。 氷水と酢酸ェチルを加え有機層を分 配後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェ チル Zエタノール系）で精製して、 白色りん片状結晶の標題化合物 140mgを得た。 （収率 ； 80%)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.87- 1.99 (4H, m) , 2. 19-2.25 (2 H, m)、 2.52-2.59 (2H, m)、 2.72-2.78 (2H, m)、 3.03-3. 11 (2H, m)、 3.82 (2H, d, J = 6.0Hz)、 4.23-4.33 ( 1H, m)、 4.37 (2H, d, J = 6.0Hz)、 5.48 (1H, t, J = 6. OHz)、 6.38 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.95 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.06-7.13 (2H, m)、 7.
24-7.30 (2H, m)、 7.42 (1H, d, J = 8. OHz)、 7.45 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.46 (1H, s)、 8.14 (1H, t, J = 6. OHz) ·
融点 ； 76- 78
Mass ； FAB+ 410 (M+H) .
実施例 365 1- il- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル 6 -ジ フルォロアセ トアミ ドメチルイ ンドールの合成
ジフルォロ酢酸（96mg)のジメチルホルムアミ ド （5ml)溶液に、 氷冷 下 N， Ν'-カルボ二ルジィミダゾール（160mg)を加えて 30分間撹拌した。 その後、 実施例 322- 3)で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジ ン -4 -ィル] -6-ァミ ノメチルイ ン ドール（150mg)のジメチルホルムァ ミ ド （5ml)溶液を加え、 室温下 2時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液と酢酸ェチルを加え有機層を分配後、 飽和食塩 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得た 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル 系）で精製して、 白色粉末結晶の標題化合物 120mgを得た。 （収率 ； 65¾)
'H-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm) 2.05-2. 15 (4H, m) , 2.24-2.35 (2H, m)、 2.63-2.70 (2H, m)、 2.79-2.86 (2H, m)、 3. 14-3.22 (2H, m)、 4.20-4.30 (1H, m) , 4.62 (2H, d, J = 5.6Hz) , 5.95 (1H, t, J = 54.2Hz) , 6.52 (1H, d, J = 3. 6Hz)、 6.61 (1H, br-s)、 6.96-7.02 (2H, m)、 7.03 (1H, d, J = 8. OHz)、 7. 15-7. 21 (2H, m) , 7.27 (1H, d, J = 3.6Hz) > 7.33 (1H, s) , 7.61 (1Ή, d, J = 8. OHz) · 融点 ； 79- 80°C
Mass ； FAB+ 430 (M+H) .
¾®例 366 卜 [卜 M -フルオロフェネチル) ピぺリジン- 4-ィル L- 6 -フ ルォロアセ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成
フルォロ酢酸ナト リ ウム （lOOmg)のジメチルホルムアミ ド （5ml)懸 濁液に、 氷冷下クロ口炭酸ェチル（96 1)を加え 20分間撹拌した。 そ の後、 実施例 322- 3)で得た卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン -4-ィル] -6-アミ ノメテルイ ン ド一ル（150mg)のジメチルホルムアミ ド （5ml)溶液を加え、 室温下 2時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素 ナト リウム水溶液と酢酸ェチルを加え、 有機層を分配後、 飽和食塩 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮して得た 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル 系）で精製して、 白色粉末結晶の標題化合物 lOOmgを得た。 （収率 ； 57¾)
Ή-NMR (400MHz, CDC ) ； δ (ppm) 2.08-2.16 (4H, m) , 2.26-2.35 (2H, m)、 2.64-2.71 (2H, m)、 2.81-2.88 (2H, m)、 3. 16— 3.24 (2H, m)、 4.21-4.31 (1H, m)、 4.63 (2H, d, J = 5.6Hz)、 4.85 (2H, d, 47.6Hz)、 6.52 (1H, d, J = 3. 2Hz)、 6.60 (1H, br-s)、 6.96-7.02 (2H, m)、 7.04 (1H, d, J = 8.0Hz) , 7.16-7. 21 (2H， m)、 7.27 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.34 (1H, s)、 7.61 (1H， d, J = 8.0Hz) · 融点 ； 106-108^
Mass ； FAB+ 412 (M+H) .
実施例 367 卜门-（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6 - (3 -クロロプロピオニルアミ ノ）メチルイ ン ドールの合成
実施例 322-3)で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4- ィル] - 6 -アミ ノメチルイ ン ドール（150mg)、 3-クロ口プロピオニルク 口ライ ド （70mg)およびピリ ジン （5ml)の混合物を、 氷冷下 2時間撹拌 した。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液と酢酸ェチルを加え 有機層を分配後、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (酢酸ェチル メタノール系）で精製して、 白色粉末結晶の標題化合 30mgを得た。 （収率 ； 16%)
]H-NMR (400MHz, CDC13) ； δ ( pm) 2.04-2.15 (4H, m) .2.22-2.32 (2H, m)、 2.62-2.69 (2H, m) > 2.65 (2H, t, J = 6, 4Hz)、 2.80-2.87 (2H, m)、 3.13-3. 22 (2H, m)、 3.86 (2H, t, 4Hz)、 4.20-4.30 (1H, m)、 4.59 (2H, d, J = 5.6H z)、 5.99 (1H, br-s) , 6.51 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.97 (1H, d, J = 8.0Hz)、 6.98 - 7.04 (2H, m) > 7.16-7.21 (2H, m)、 7.24 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.35 (1H, s)、 7.5 8 (1H, d, J = 8.0Hz) .
融点 ； 121- 122で
Mass； FAB+ 442 (M+H) .
実施例 368 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル 1 -6 -ィ ミダゾカルボニルアミ ノメチルインドールの合成
実施例 322-3)で得た卜 [1- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン - 4 - ィル] -6-ァミ ノメチルイ ン ド一ル（150mg)のジメチルホルムアミ ド (5ml)溶液に、 氷冷下 N, N' -力ルポ二ルジィミダゾール（160mg)を加え て 30分間撹拌した。 反応液に氷水と酢酸ェチルを加え有機層を分配 後、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zェ タノ一ル系）で精製して、 油状の標題化合物 140mgを得た。 この油状 物を酢酸ェチルからシユウ酸 （28mg)を用いて結晶化し、 白色粉末結 晶の標題化合物のシユウ酸塩 150mgを得た。 （収率 ； 65«
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.99-2.23 (4H, m) , 2.69-2.81 (2 H, m)、 2.84-3.02 (4H, m)、 3.33-3.43 (2H, m)、 4.47-4.57 (1H, m)、 4.54 (2H, d, J = 5.6Hz) > 6.44 (1H, d, J = 2.8Hz)、 7.01 (1H, s)、 7.03 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.10-7.18 (2H, m) > 7.27-7.35 (2H, m) > 7.45 (1H, d， J = 2.8Hz) v 7.51 (1H, d, J = 8.0Hz) , 7.53 (1H, s) , 7.71 (1H, s) , 8.27 (1H, s) > 9.08 (1H, t, J = 5.6Hz) . 融点 ； 156- 157で
Mass ； FAB+ 446 (M+H) ·
実施例 369 卜 -（4-フルォロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル 1 - 6 - (3 -ヒ ドロキシプロピオニルァミ ノ）メチルインドールの合成
実施例 322-3)で得た卜 [1- (4-フルォロフエネチル） ピペリジン- 4 - ィル] -6 -ァミノメチルインドール（150mg)、 j3 -プロピオラク トン（3 Omg)およびトルエン（10ml)の混合物を 2時間加熱還流した。 反応液を 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（酢酸ェチ ル /エタノール系）で精製して、 油状の標題化合物 150mgを得た。 こ の油状物を酢酸ェチルからシユウ酸（32mg)を用いて結晶化し、 淡黄 色アモルファス状の標題化合物のシユウ酸塩 lOOmgを得た。 （収率 ； 45¾)
]H-NMR (400MHz, DMSO-do) ； δ (ppm) 2.03-2.25 (4H, m) , 2.29 (2H, t, J =6.8Hz) > 2.91-2.98 (4H, m)、 3.05-3. 16 (2H, m)、 3.44-3.54 (2H, m)、 3.64 (2H, t, J = 6.8Hz)、 4.35 (2H, d, J = 6.0Hz)、 4.50-4.60 (1H, m)、 6.43 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.94 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7. 12-7.20 (2H, m)、 7.29-7.36 (2H, m)、 7.41 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.43 (1H, s)、 7.46 (1H, d, J = 8.4Hz)、 8.28 (1H, t, J =6.0Hz) .
Mass ； FAB+ 424 (M+H) .
実施例 370 卜 [卜（4 フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -3 -ホ ルミル -6 -ァセ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例 285で得た卜 Π- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ド一ル（0.22g)の N, N-ジメチルホルムァ ミ ド （5ml)溶液にォキシ塩化リ ン （0. lg)を 0でで加え 10分間撹拌した 後、 70 で 2時間反応させた。 反応液に 2N水酸化ナ ト リ ウム水溶液
(20πΠ)を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で 洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ル（15g)を通して濾過し、 酢酸ェチルノメタノールで洗浄し、 濾液を 濃縮して、 淡黄色アモルファスの標題化合物（0.16g)を得た。 （収率
； 67.9%)
JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 2.04 (3H, s) , 2. 14-2.37 (4H, m) , 2.37-2.49 (2H, m) , 2.73-2.82 (2H, m)、 2.87-2.95 (2H, m)、 3.25-3.35 (2H, m)、 4.28-4.38 (1H, m)、 4.55 (2H, d, J = 5.6Hz)、 6.00-6. 12 (1H, m)、 6.97-7. 04 (2H, m)、 7.17-7.24 (3H, m) ' 7.44 (1H, br-s)、 7.84 (1H, s) , 8.25 (1H, d, J = 8.0Hz)、 9.97 (1H, s) .
ESI- Mass ； 422 (MH+) .
実施例 371 卜门 - -フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル卜 3 -ヒ ドロキシィ ミ ノ - 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例 370で得た卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -3 -ホルミル- 6 -ァセ トアミ ドメチルイン ドール（0.09g)、 ヒ ドロキシ ルァミ ン · 塩酸塩（0.02g)、 無水酢酸ナト リ ウム （0.03g)のメタノー ル（10ml)混合液を室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を酢 酸ェチル（20ml)と IN水酸化ナ ト リ ウム水溶液（10ml)に分配した。 酢 酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をェ一テル Zへキサンで結晶化、 濾取し、 へキ サンで洗浄、 乾燥して淡黄色粉末の標題化合物を得た （0.08g)。 （収 率 ； 88.5¾)
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ ( pm) 1.87 (3H, s) , 1.91-2.03 (4H, m) > 2.20-2.30 (2H, m)、 2.56-2.62 (2H, m)、 2.74-2.80 (2H, m) > 3.06-3.3 (2H, m) , 4.33-4.38 (1H, m)、 7.03-7. 15 (3H, m)、 7.27-7.33 (2H, m)、 7.45-7.50 (1H, m) > 7.77 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.83 (0.5H, d, J = 8.0Hz)、 7.91 (0.5H, d， J =8.0Hz) , 8.20 (0.5H, s)、 8.26 (0.5H, s)、 8.30-8.35 (1H, m)、 10.54 (0.5H, s)、 11.27(0.5H, s).
実施例 372 卜 Π-(4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル卜 3-ヒ ドロキシメチル- 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例 370で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -3-ホルミル- 6-ァセ トアミ ドメチルイン ドール（0.04g)メ夕ノ一ル (10ml)溶液に、 水素化ホウ素ナ ト リウム （0. Olg)を加え、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチル（40nd)と水（10m 1)に分配した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をェ一テル/"へキサンから淡 黄色アモルファスの標題化合物を得た （0.03g)。 （収率 ； 74.6¾) Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.86 (3H, s) .1.87-2.00 (4H, m) > 2.18-2.27 (2H, m)、 2.54-2.61 (2H, m)、 3.05-3. 12 (2H, m)、 4.22-4.32 (1H, m)、 4.33 (2H, d, J = 5.6Hz)、 4.60 (2H, d, J = 5.6Hz)、 4.76 (1H, t, J = 5.6Hz)、 6.94 (1H, dd, J = 8.0, 1.2Hz)、 7.08-7. 15 (2H, m)、 7.25-7.33 (2H, m)、 7.36 (1H, br-d)、 8.26-8.32 ( 1H, m) .
実施例 373 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル 1 -6 -ク ロロァセ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例 322- 3)で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン- 4 - ィル] -6 -アミ ノ メチルイ ン ドール（150mg)、 クロロアセチルクロライ ド （60mg)、 卜 リェチルアミ ン （50mg)およびァセ トニ ト リル（5ml)の混 合物を、 氷冷下 2時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液と酢酸ェチルを加え、 有機層を分配後、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル系）で精製して、 白 色針状結晶の標題化合物 90mgを得た。 （収率 ； 49 )
JH-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 2.06-2.13 (4H, m) > 2.24-2.33 (2H, m)、 2.63-2.69 (2H， m)、 2.80-2.86 (2H, m)、 3. 14-3.22 (2H, m)、 4.09 (2H, s) > 4.20-4.30 (1H, m)、 4.59 (2H, d， J = 5.6Hz) > 6.52 (1H, d, J = 3.2Hz) > 6.89 (1 H, br - s)、 6.90-7.02 (2H, m)、 7.04 (1H, d， J = 8, 0Hz)、 7. 16-7.21 (2H, m)、 7. 26 (1H, d, J-3.2Hz)、 7.33 (1H, s)、 7.61 (1H, d, J = 8.0Hz) .
融点 ； 143-144で
Mass ； FAB+ 428 (M+H) .
実施例 374 1- Π- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6 -ブ 口モアセ 卜アミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例 373と同様にして、 実施例 322-3)で得た卜 [1- (4_フルオロフ ェネチル） ピぺリジン- 4 -ィル] -6-ァミノメチルイン ドール（370mg)、 プロモアセチルクロライ ド （220nig)、 ト リェチルァミ ン （140mg)およ びァセ トニ ト リソレ（10ml)から、 油状の標題化合物 320mgを得た。
(収率 ； 65%)
^-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm) 2.05-2. 13 (4H, m) , 2.25-2.33 (2H, m)、 2.62-2.70 (2H, m)、 2.79-2.85 (2H, m)、 3. 15-3.24 (2H, m)、 3.92 (2H, s)、 4. 19-4.29 (1H, m)、 4.58 (2H, d, J = 5.6Hz)、 6.53 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.90 (1 H, br-s)、 6.92-7.04 (3H, m)、 7.15-7.21 (2H, m)、 7.25 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7. 34 (1H, s)、 7.60 (1H, d， J = 8.0Hz) .
実施例 375 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル卜 6- ^LN -ジメチルアミ ノアセ トァミ ド）メチルイ ン ドールの合成 実施例 374で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル] - 6 -プロモアセ トアミ ドメチルイ ン ドール（170mg)、 2Mジメチルアミ ンノテトラヒ ドロフラン溶液（2.2ml)およびジメチルホルムアミ ド (5ml)の混合物を、 室温下 2時間撹拌した。 反応液に水と酢酸ェチル を加えて有機層を分配後、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣を ChromatorexNHシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル系）で精製して、 油状 の標題化合物 35mgを得た。
この油状物を酢酸ェチルからシユウ酸（7mg)を用いて結晶化し、 白 色粉末結晶の標題化合物のシユウ酸塩 18mgを得た。 （収率 ； 9.4¾) ]H-NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1.96-2.16 (4H, m) , 2.39-2.44 (2 H, m) , 2.60 (6H, s)、 2.82-2.94 (4H, m)、 3.30-3.71 (4H, m) ' 4.41 (2H, d， J = 5.6Hz) > 4.42-4.52 (1H, m)、 6.43 (1H, d, J = 2.8Hz)、 6.96 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.10-7.19 (2H, m)、 7.27-7.34 (2H, m)、 7.45 (1H, s)、 7.46 (1H, d， J = 2.8Hz)、 7.49 (1H， d, J = 8.0Hz)、 8.53 (1H, t， J = 5.6Hz) .
融点 ； 112- 113°C
Mass； FAB+ 437 (M+H) .
実施例 376 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル 1 - 6 - [(ピペリジン-卜ィル）ァセ トアミ ド〗メチルイ ン ドールの合成
実施例 375と同様にして、 実施例 374で得た卜 [1- -フルオロフェ ネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル]- 6-ブロモアセ トアミ ドメチルイ ン ド一 ル U50mg)、 ピペリ ジン U87mg)およびジメチルホルムアミ ド （5ml)力、 ら、 白色粉末結晶の標題化合物のシユウ酸塩 20mgを得た。 （収率 ； 11¾)
Ή-NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ (ppm) 1. 0- 1.50 (2H, ni) , 1.60-1.71 (4 H， m)、 2.00-2.08 (2H, m)、 2. 12-2.26 (2H, m)、 2.37-2.52 (2H, m)、 2.70-3. 10 (8H, m) > 3.39-3.49 (2H, m) , 3.52-3.63 (2H, m)、 4.42 (2H, d, J = 6.0Hz)、 4.45-4.58 (1H, m)、 6.43 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.96 (1H, d, J = 8.0Hz) , 7. 10-7. 19 (2H, m)、 7.26-7.34 (2H, m)、 7.44 (1H, d， J = 3.2Hz)、 7.47 (1H, s)、 7.49 (1H, d, J = 8.0Hz)、 8.76 (1H, t, J = 6. OHz) .
融点 ； 113-114で
Mass ； FAB+ 477 (M+H) .
実施例 377 卜门-（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル 1 - 6- (3 -ブロモプロピオニルアミ ノ）メチルイン ドールの合成
実施例 373と同様にして、 実施例 322-3)で得た卜 [1- (4-フルオロフ ェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6 -ァミノメチルイン ド一ル（370mg)、 3 -ブロモプロピオニルク口ライ ド （240mg)、 ト リェチルアミン （140m g)およびァセ トニ ト リル（10ml)から、 油状の標題化合物 290mgを得 た。 （収率 ； 57%)
'H-N R (400MHz, CDCls) ； 6 (ppm) 2.02-2. 10 (2H, DI) > 2. 14-2.26 (2H, m)、 2.29-2.40 (2H, m)、 2.68-2.76 (2H, m)、 2.80 (2H, t, J = 6.4Hz)、 2.85-2. 92 (2H, m)、 3. 18-3.26 (2H, m)、 3.70 (2H, t, J = 6.4Hz)、 4.20-4.30 (1H, m)、 4.62 (2H, d, J = 6. OHz)、 6. 15 (1H, br-s)、 6.50 (1H， d， J = 3.2Hz)、 6.96-7.0 4 (3H， m) , 7. 16-7.24 (2H, m) ' 7.25 (1H, d, J = 3.2Hz) > 7.37 (1H, s)、 7.58 (1 H, d, J = 8.0Hz) .
実施例 378 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6 - (3-N. N -ジメチルァミ ノプロピオニル）アミ ノ メチルイ ン ドールの合 成
実施例 377で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -（3-ブロモプロピオニルァミ ノ）メチルイ ン ドール（150mg)、 2Mジ メチルァミン テトラヒ ドロフラン溶液（5. Oml)およびトルエン（5m 1)の混合物を、 80- 90でで一昼夜加熱した。 反応液に水と酢酸ェチル を加えて有機層を分配後、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣を ChromatorexNHシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル系）で精製して、 油状 の標題化合物 140mgを得た。 この油状物を酢酸ェチルからシユウ酸 (28mg)を用いて結晶化し、 白色粉末結晶の標題化合物のシユウ酸塩 llOmgを得た。 （収率 ； 66«
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.90- 1.99 (2H, m) > 2.00-2. 12 (2 H, m)、 2.38-2.45 (2H, m)、 2.55 (2H, t, J = 7.2Hz)、 2.61 (6H, s)、 2.70-2.76 (2H, m)、 2.78-2.85 (2H, m) , 3.11 (2H, t, J-7.2Hz)、 3. 16-3.24 (2H, m) > 4. 37 (2H, d， J = 5.6Hz)、 4.38-4.42 (1H, m)、 6.40 (1H, d， J = 2.8Hz)、 6.94 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.08-7.14 (2H, m)、 7.25-7.32 (2H, m)、 7.42 (1H, s)、 7.45 (1 H, d， J = 2.8Hz)、 7.47 (1H, d, J = 8.0Hz)、 8.58 (1H， t, J = 5.6Hz) .
融点 ； 104- 105で
Mass ； FAB+ 451 (M+H) .
実施例 379 1- fl- -フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4 -ィル 1 - 6- [3- (ピペリジン-卜ィル）プロピオニルアミ ノ ]メチルイ ン ドールの合 成 '
実施例 378と同様にして、 実施例 377で得た卜 [1- (4-フルオロフェ ネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (3-ブロモプロピオニルアミ ノ）メチ ルイ ン ドール（140mg)、 ピぺリジン （85mg)およびトルエン （5ml)から、 白色粉末結晶の標題化合物のシユウ酸塩 80mgを得た。 （収率 ； 4«) Ή-NMR (400MHz, DMSO-do) ； <5 (卿) 1.39- 1.49 (2H, m) > 1.57- 1.66 (4 H, m)、 1.90-2. 11 (4H, m)、 2..35-2.60 (4H, m)、 2.71-3.01 (8H， m)、 3.06-3. 14 (2H, m)、 3. 18— 3.25 (2H, m)、 4.36 (2H, d, 4.8Hz)、 4.37-4.45 (1H, m)、 6.41 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.94 (1H， d, J = 8.0Hz)、 7.06-7. 14 (2H, m)、 7.23-7. 31 (2H, m)、 7.42 (1H, s)、 7.45 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.47 (1H, d, J = 8.0Hz)、 8. 56 (1H, t, J = 4.8Hz) .
融点 ； 108- 109T:
Mass ； FAB+ 491 (M+H) .
実施例 380 卜 Π- (2-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル卜 6 -プ 口ピオニルァミ ノメチルイン ドールの合成
実施例 373と同様にして、 実施例 348で得た卜 [1- (2-フルオロフェ ネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ァミノメチルイ ンドール（150mg)、 塩 ィ匕プロピオニル（43mg)、 トリェチルァミ ン （47mg)およびァセ トニト リル（5nU)から、 白色粉末結晶の標題化合物 105mgを得た。 （収率 ； 60%)
:H-NMR (400MHz, CDC13) ； δ (ppm) 1. 19 (3H, t, J = 7.6Hz) , 2.00-2. 16
(4H, m)、 2.25 (2H, q, J = 7.6Hz) .2.26-2.50 (2H, m) , 2.61-2.82 (2H, m)、 2.
85-3.05 (2H, m)、 3.20-3.34 (2H, m)、 4. 19-4.33 (1H, ) > 4.56 (2H, d, J = 5.
6Hz)、 5.75 (1H, br-s)、 6.51 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.06-7. 13 (3H, m)、 7. 15-7.
29 (3H, m)、 7.36 (1H, s)、 7.59 (1H, d, J = 8.4Hz) ·
融点 ； 118-
Mass ； FAB+ 408 (M+H) .
実施例 381 卜 ί卜（2-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル卜 6 -フ ルォロアセ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例 373と同様にして、 実施例 348で得た卜 [1- (2-フルオロフェ ネチル） ピぺリ ジン - 4-ィル] -6 -ァミ ノ メチルイ ン ドール（150mg)、 フ ルォロ酢酸ナ ト リ ウム UOOmg)、 クロ口炭酸ェチル（96 1)およびジ メチルホルムアミ ド （10ml)から、 白色粉末結晶の標題化合物のシュ ゥ酸塩 lOOmgを得た。 （収率 ； 46%)
^-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 2.05-2.12 (2H, m) .2.15-2.28 (2 H, m) , 2.93-3.05 (4H, m)、 3.09-3. 17 (2H, m)、 3.49-3.58 (2H, m)、 4.41 (2H, d, J-6.0Hz)、 4.52-4.63 (1H, m)、 4.83 (2H, d, 47.2Hz)、 6.44 (1H, d, J = 3. 2Hz)、 6.98 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.15-7.22 (2H, m)、 7.27-7.35 (1H, m)、 7.36 -7.46 (3H, m)、 7.48 (1H, d, J = 8.4Hz)、 8.68 (1H, t, J = 6.0Hz) .
融点 ； 168- 169
Mass ； FAB+ 412 (M+H) .
実施例 382 卜 Π- (2-フルオロフエネチル） ピベリジン- 4 -ィル 1 -6 - (3 -ヒ ドロキシプロピオニルアミ ノ）メチルイ ンドールの合成
実施例 373と同様にして、 実施例 348で得た卜 [1- (2-フルオロフェ ネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル ]-6 -ァミ ノメチルイン ドール UlOmg)、 β -プロピオラク トン （23mg)およびトルエン（10ml)から白色粉末結晶の 標題化合物 90mgを得た。 （収率 ； 69%)
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 1.99-2.06 (4H, m) > 2.28-2.39 (2H, m)、 2.51 (2H, t, J = 5.2Hz)、 2.69-2.78 (2H, m)、 2.91-2.99 (2H， in)、 3.23-3. 30 (2H, m)、 3.95 (2H, t, J = 5.2Hz)、 4. 14-4.24 (1H, m) , 4.63 (2H, d. J = 6. OH z)、 6, 28 (1H, br-s) , 6.45 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.98 (1H, d, J = 8.8Hz)、 7.02 - 7.12 (2H, m) > 7. 14 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7. 19-7.27 (2H, m) > 7.57 (1H, d, J = 8. 8Hz)、 7.58 (1H. s) .
融点 ； 58- 59°C
Mass ； FAB+ 424 (M+H) .
実施例 383 卜 -（2-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6 -ヒ ドロキシァセ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成 実施例 373と同様にして、 実施例 348で得た卜 [1- (2-フルオロフェ ネチル）ピペリジン- 4 -ィル] -6 -アミノメチルイン ドール（150mg)およ びァセ トキシァセチルクロライ ド （64mg)から、 白色粉末結晶の標題 化合物 llOmgを得た。 （収率 ； 62%)
'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) ； δ ( pm) 1.87-2.03 (4H, m) > 2.19-2.26 (2 H, m)、 2.54-2.60 (2H, m)、 2.76-2.83 (2H, m)、 3.04-3.11 (2H, m)、 3.82 (2H, d, 6.0Hz)、 4.23-4.33 (1H, m) .4.37 (2H, d, J = 6.0Hz)、 5.47 (1H, t, J = 6. 0Hz)、 6.38 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.95 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7. 10-7.17 (2H, m)、 7. 21-7.28 (1H, m)、 7.32-7.38 (1H, m)、 7.42 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.44 (1H, d， J =3.2Hz)、 7.45 (1H, s) ' 8.14 (1H, t, J = 6.0Hz) ·
融点 ； 151-152で
Mass ； FAB+ 410 (M+H) .
実施例 384 1- fl- (4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル 1 -6 -メ トキシカルボニルァミ ノメチルイ ン ドールの合成
実施例 373と同様にして、 実施例 322- 3)で得た卜 [1- (4-フルオロフ ェネチル） ピぺリジン- 4 -ィリレ] -6-ァミ ノメチルイ ン ドール（150mg)、 クロ口炭酸メチル（47mg)、 ト リェチルァミ ン （50mg)およびァセ トニ ト リル（5nU)から、 白色針状結晶の標題化合物 120mgを得た。 （収率 ； 68¾)
]H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 2.02-2. 12 (4H, m) , 2.20-2.31 (2H, m)、 2.60-2.68 (2H, m)、 2.78-2.85 (2H, m)、 3. 12-3.20 (2H, m)、 3.70 (3H, s)、 4.19-4.29 (1H, m)、 4.48 (2H, d, J = 6.0Hz)、 5. 13 (1H, br-s)、 6.49 (1H, d, J -3.2Hz)、 6.95-7.01 (2H, m)、 7.03 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7. 15-7.20 (2H, m)、 7. 22 (1H, d, J = 3.2Hz) , 7.31 (1H, s) > 7.58 (1H, d, J = 8.0Hz) .
融点 ； 117- Mass ； FAB+ 410 (M+H) .
実施例 385 卜「卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 -6-N. N -ジメチルァミ ノカルボニルァミ ノメチルイン ドールの合成
実施例 373と同様にして、 実施例 322- 3)で得た卜 [1- (4-フルオロフ エネチル）ピペリジン- 4 -ィル] -6 -アミノメチルイン ドール（150nig)、 塩化ジメチルカルバミル（54mg)、 ト リェチルアミ ン （50mg)およびァ セ トニト リル（5ml)から、 白色粉末結晶の標題化合物 130mgを得た。
(収率 ； 72¾)
JH-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ρριη) 2.04-2. 11 (4Η, m) , 2.23-2.30 (2Η, m)、 2.62-2.68 (2Η, m) ' 2.79-2.85 (2H, m)、 2.90 (6H, s)、 3. 13-3.20 (2H, )、 4.20-4.30 (1H, m)、 4.53 (2H, d, J = 5.2Hz)、 4.70 (1H, br-s)、 6.49 (1H, d, J =3.2Hz)、 6.95-7.02 (2H, m)、 7.07 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7. 16-7.21 (2H, m)、 7. 23 (1H, d, J = 3.2Hz) , 7.35 (1H, s) , 7.58 (1H, d， J = 8.0Hz) .
融点 ； 115- 116°C
Mass ； FAB+ 423 (M+H) .
実施例 386 1- 11- [2- (3-ピリ ジル）ェチル] ピペリジン- 4-ィル卜 6-ァ セ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成
386- 1) 1- (ピぺリジン- 4-ィル） -6-ァセ 卜アミ ドメチルイ ンドール の合成
製造例 52で得た卜（ピペリ ジン- 4-ィリレ） -6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドリ ン （0.6g) と活性二酸化マンガン （3. Og)をクロ口ホルム （30ml) 中で 8時間加熱還流した。 反応液をセライ トを通して濾過し、 残渣を クロ口ホルムで洗浄後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣を NH-シリカゲルク 口マ トグラフィー （酢酸ェチル /メタノール系）で精製して、 褐色ァ モルファスの標題化合物 （0.45g)を得た。 （収率 ； 75.5%) Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.75- 1.90 (4H, m) , 1.86 (3H, s) > 2.64-2.74 (2H, m) > 3.04-3.10 (2H, m)、 4.30-4.39 (1H, m)、 4.33 (2H, d, J = 6.0Hz)、 6.41 (1H, d, J = 3.0Hz) > 6.93 (1H, dd， J = 8.0, 1.2Hz) > 7.41 (1H, br - s) > 7.42 (1H, d, J = 3.0Hz) , 7.47 (1H, d, J = 8.0Hz) > 8.24-8.31 (1H, m) . 386-2) 1-11- [2- (3-ピリジル）ェチル]ピペリ ジン- 4-ィル卜 6-ァセ トアミ ドメチルイン ド一ル
実施例 386- 1)で得た卜（ピペリ ジン- 4-ィル） -6-ァセ トアミ ドメチ ルインドール（0.10g)と製造例 26- 2で得た 3- (2 -プロモェチル） ピリジ ン （0.07g)の N, N-ジメチルホルムァミ ド （5ml)溶液に炭酸力リウム （0. 5g)を加え、 70 で 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢 酸ェチル（40ml)と水（15ml)に分配し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮した。 残渣をシリ力ゲルク口マ トグラフィ一 （クロ口ホルムノメ 夕ノール系）で精製して、 淡黄色ロウ状の標題化合物 （0.06g)を得た。 (収率 ； 75.5¾)
これを常法に従ってシユウ酸塩とし、 淡黄色アモルファス状の標 題化合物シユウ酸塩（0.06g)を得た。
シユウ酸塩 ：
'Η-匪 R (400匪 z, DMS0 - cU) ； δ (ppm) 1.87 (3H, s) « 2.00-2.09 (2H, m) , 2.14-2.27 (2H, m) ' 2.75-2.86 (2H, m) > 2.93-3.09 (4H, m)、 3.38-3.46 (2H, m)、 4.35 (2H, d, J = 6.0Hz)、 4.47—4.60 (1H， m)、 6.44 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.9 6 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.36 (1H, dd, J = 8.0, 4.4Hz)、 7.43-7.47 (2H, m)、 7.49 (1H, d, J = 8.0Hz) > 7.71-7.76 (1H, m) > 8.30-8.37 (1H, m) , 8.46 (1H, dd, J = 8.0, 1.6Hz)、 8.53 (1H, d, J = l.6Hz) .
ESI- Mass ； 377 (MH+) . 実施例 387 3 -シァノ -卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン- 4 - ィル 1 -6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例 371で得た卜 U- (4-フルォロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -3-ヒ ドロキシイミノ - 6 -ァセ トアミ ドメチルイン ド一ル（0.07g)のク ロロホルム （10ml)溶液に 1, Γ -カルボニルジイミダゾ一ル（0.04g)を 加え、 室温で 0.5時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチル (40ml)と水（10ml)に分配した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を NH-シリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル）で精製して白色粉末の 標題化合物を得た （0.04g)。 （収率 ； 57.6%)
融点 ； 130- 131で
]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； <5 (ppm) 1.88 (3H, s) > 2.09-2.29 (4H, m) , 2.82-3. 14 (6Η, m)、 3.42-3.52 (2Η, )、 4.39 (2H, d, J = 5.2Hz) , 4.64-4.74 (1H, m)、 7. 14-7.24 (3H, m)、 7.32-7.38 (2H, m)、 7.62 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7. 68 (1H, s)、 8.43 (1H, s) .
実施例 388 卜 14- ί (卜ヒ ドロキシェチル）フェネチル]ピぺリ ジン - 4 -ィル卜 6-ァセ 卜アミ ドメチルイ ン ドールの合成
実施例 386- 1)で得た卜（ピペリ ジン- 4-ィル） -6-ァセ トアミ ドメチ ルイ ン ドール（0. 10g) と製造例 19で得た 4- U-ヒ ド口キシェチル）フェ ネチルブロミ ド （0.07g)の N, N-ジメチルホルムアミ ド （5πΠ)溶液に炭 酸カ リ ウム （0.5g)を加え、 70 で 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣をクロ口ホルム （40ml) と水（15ml)に分配した。 クロ口ホル ム層を飽和食塩水で洗净し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム Z メタノール系）で精製して、 淡黄色ロウ状の標題化合物（0· 07g)を得 た。 （収率 ； 45.3¾)
これを常法に従ってシユウ酸塩とし、 淡黄色粉末の標題化合物シ ユウ酸塩（0.06g)を得た。
シユウ酸塩 ：
融点 ； 105-107
]H-NMR (400MHz, D SO-de) ； δ (ppm) 1.31 (2H, d, J = 6.4Hz) , 1.87 (3H, s) ' 2.09-2. 17 (2H, m) , 2.30-2.43 (2H, m)、 2.99-3.05 (2H, m)、 3. 16-3.33
(4H， m)、 3.62-3.70 (2H, m)、 4.35 (2H, d, J = 6.0Hz)、 4.64-4.74 (2H, m)、 6. 47 (1H， d， J = 3.2Hz)、 6.97 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.25 (2H, d, J = 8.0Hz)、 7.32
(2H, d, J = 8.0Hz)、 7.43 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.48 (1H, br-s)、 7.50 (1H, d, J = 8.0Hz) , 8.33-8.38 (1H, m) .
ESI-Mass； 420 (MH+) .
実施例 389 1- Π- (4-ブロモフェネチル）ピペリジン- 4-ィル卜 6-ァセ トアミ ドメチルイン ドールの合成
実施例 386- 1)で得た卜（ピペリ ジン- 4-ィル） -6-ァセ トアミ ドメチ ルイン ドール（0.20g)と製造例 4で得た 4-ブロモフェネチルプロミ ド (0.16g)の N， N-ジメチルホルムアミ ド （15ml)溶液に、 炭酸カ リ ウム (l. Og)を加えて、 70でで 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣 をクロ口ホルム （40ml)と水 （15ml)に分配し、 クロ口ホルム層を飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルクロマ トグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール系）で 精製後、 酢酸ェチル Zへキサンから結晶化して、 淡黄色粉末の標題 化合物 0.25gを得た。 （収率 ； 74.6¾)
融点 ； 140- 141
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.86 (3H, s)、 1, 88-2.03 (4H, m)、 2.19-2.28 (2H, m) , 2.56-2.62 (2H, m)、 2.73-2.79 (2H, m)、 3.05-3. 12 (2H, m) > 4.26-4.35 (1H, m)、 4.34 (2H, d, J = 6.0Hz)、 6.41 (1H, d, J = 3.2Hz)、 6.9 7 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.25 (2H, d, J = 8.0Hz)、 7.32 (2H, d, J = 8.0Hz)、 4.64 - 6.93 (1H, dd, J = 8.0, 1.2Hz) > 7.23 (2H, d, J = 8.0Hz)、 7.40 (1H, br-s)、 7.4 5-7.50 (4H, m) > 8.25-8.31 (1H, m) .
ESI-Mass； 455 (MH+) .
実施例 390 1- Π- (2-フルォロフェネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6-ホ ルミルインドールの合成
実施例 342- 1で得た卜 [1- (2 フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィ ル]- 6-ヒ ドロキシメチルイ ン ドリ ン （0.49g)をクロ口ホルム （40ml)に 溶解した。 ここに二酸化マンガン（1.20g)を加え、 50 で一晩攪拌し た。 ここで二酸化マンガン （0.60g)を追加し、 さ らに 7時間攪拌した。 次いで二酸化マンガン （0.60g)を追加して、 一晩攪拌した。 さ らに二 酸化マンガン （0.60g)を追加して、 10時間攪拌した。 さ らに二酸化マ ンガン （0.60g)を追加して、 一晩攪拌した。 二酸化マンガンを濾去し. 溶媒を減圧溜去して、 標題化合物 0.40gを淡黄色粉末として得た。 'H-NMR (400MHz, CDCh) ； δ (ppm) 2.07-2.13 (4H, m) > 2.27-2.34 (2H, m)、 2.67-2.71 (2H, m) > 2.87-2.91 (2H, m)、 3. 19 (2H, br-d)、 4.32-4.40 (1 H, m)、 6.59 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.00-7.03 (1H, m)、 7.05-7. 10 (1H, m)、 7.17 -7.25 (2H, m)、 7.46 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.61 (1H, dd, J-0.8, 8.0Hz) , 6.71 (1H, d, J = 8.0Hz)、 7.97 (1H, s)、 10.06 (1H, s) .
ESI-Mass ； 351 (MH+) .
実施例 391 卜 [卜（2-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -ヒ ドロキシメチルイ ン ドールの合成
実施例 348- 4)で得た卜 [1- (2-フルォロフェネチル） ピペリ ジン- 4 - ィル] -6 -ホルミルイ ン ドール（0.2 lg)にメタノール（10ml)、 テ トラヒ ドロフラン（5ml)を加えて溶解し、 氷冷下攪拌した。 ここに水素化ホ ゥ素ナトリ ウムを少量ずつ加えた。 薄層クロマ トグラフィーで原料 の消失を確認し、 溶媒を減圧溜去した。 残渣に 2N水酸化ナ ト リ ウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 水洗、 飽和食塩水洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧溜去した。 残渣をクロロホ ルム Zn-へキサンから再結晶し、 標題化合物 0.17gを無色粉末とし て得た。
融点 ； 116.8-117.5で
'H-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 2.07-2.16 (4H, m) .2.26-2.33 (2H, m)、 2.66-2.70 (2H, m)、 2.87-2.91 (2H, m)、 3.19 (2H, br-d)、 4.23-4.31 (1 H, m)、 4.82 (2H, s)、 6.51 (1H, d, J = 3.6Hz)、 7.01-7. 11 (3H, m)、 7.17-7.26 (3H, m)、 7.43 (1H, s)、 7.61 (1H, d, J = 8.0Hz) ·
ESI- Mass ; 353 (MH+) .
実施例 392 卜 [卜（4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィリレ 1 -6- (1-ヒ ドロキシェチル）ィ ン ドール · シユウ酸塩の合成
実施例 130で得た卜 U- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] - 6 -ホルミルイ ンドリ ン （0.15g)をテトラヒ ドロフラン （5ml)に溶解し、 氷冷下攪拌した。 この溶液に 1.0Mメチルマグネシウムブロミ ド エ —テル溶液（0.5ml)を加えて 30分間攪拌した。 反応液に飽和塩化アン モニゥム水溶液と、 水、 酢酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧溜去し、 淡褐色粘稠の油状物として標題化合物の遊離体 0. 1 3gを得た。 これを常法に従ってシユウ酸塩とした。
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.38 (3H, d, J = 6.4Hz) , 2. 10 (2H, br-d) > 2.24-2.33 (2H, m) > 2.98-3.02 (2H, m)、 3.06 (2H, br-t)、 3. 16-3.2 0 (2H, m)、 3.56 (2H, br-d)、 4.63-4.70 (1H, m) > 6.44 (1H, d, J = 3.2Hz)、 7.0 3 (1H, d, J = 8.4Hz)、 7.18 (2H, br-t) > 7.34-7.37 (2H, i) , 7.41 (1H, d, J = 3. 2Hz)、 7.47 (1H, d， J = 8.4Hz)、 7.53 (1H, s) .
ESI- Mass ; 367 (MH+) .
実施例 393 1- il- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4 -ィル 1 -6-ゥ レイ ドメチルインドールの合成
テトラヒ ドロフラン （5ml)に 1, 1-力ルポ二ルジィミダゾ一ル（0. 16 g)、 イミダゾ一ル（0.13g)を加え、 窒素雰囲気下、 氷冷攪拌した。 こ こに実施例 132で得た卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィ ル] -6 -ァミ ノメチルイン ドリ ン （0.33g)をテ トラヒ ドロフラン （3ml) に溶解して滴下した。 さ らに 15分間攪拌後、 アンモニアのェタノ一 ル飽和溶液（2ml)を加え、 10分間水冷下で攪拌し、 さ らに室温で一晩 攪拌した。 反応液に水と醉酸ェチルを加え、 有機層を分離した。 有 機層を飽和食塩水で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧溜去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホル ム メタノール系）で精製して、 標題化合物を無色結晶として得た。 これをクロ口ホルム Z酢酸ェチル Zn-へキサンから再結晶して、 標 題化合物 0.07gを無色針状晶として得た。
融点 ； 171.9-172.8T:
Ή-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 2.02-2. 10 (4H, m) > 2.20-2.26 (2H, m)、 2.60-2.64 (2H, m)、 2.78-2.82 (2H, m)、 3. 12 (2H, br-d) ' 4. 16-4.24 (1 H, m)、 4.37 (2H, d, J = 5.4Hz)、 4.58 (2H, s)、 5.34 (1H, t, J = 5.4Hz) , 6.47 (1 H, d, J = 3.2Hz)、 6.96-7.00 (3H, m)、 7. 15-7. 18 (2H, m)、 7.21 (1H, d, J = 3.2 Hz)、 7.29 (1H, s)、 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz) · ESI- Mass ； 395 (MH+) .
実施例 394 卜门 -（4_フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィルレ 6- (3-メチルゥレイ ド）メチルイン ドールの合成
実施例 132で得た卜 [1- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6 -ァミノメチルイン ドリ ン（0. 17g)をテトラヒ ドロフラン（5ml)に溶 解し、 窒素雰囲気下、 攪拌した。 ここに、 イソチォシアン酸メチル (40.4ml)を加えて 50分間攪拌した。 ここでイソチォシアン酸メチル (40.4ml)を追加し、 さ らに 30分間攪拌した。 溶媒を減圧溜去し、 残 渣を NHシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zn-へキサ ン系）で精製して、 標題化合物 0.14gをピンク色の非晶質として得た。 ^-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 2.07-2.12 (4H, m) > 2.26-2.33 (2H, m)、 2.64-2.68 (2H, m)、 2.81-2.85 (2H, m)、 2.96 (3H, br-d)、 3.17 (2H, br - d)、 4.22-4.30 (IH, ) .4.71 (2H, br-s)、 5.87 (IH, br-s)、 6.09 (IH, br-s)、 6.52 (IH, d, J = 3.2Hz)、 6.99 (2H, br-t)、 7.05 (IH, d, J = 8.0Hz)、 7. 17-7.2 0 (2H, m)、 7.27 (IH, d, J = 3.2Hz)、 7.37 (IH, s)、 7.61 (IH, d, J = 8.0Hz) · ESI- Mass ; 425 (MH+) .
実施例 395 3.3 -ジメチル-卜 [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン - 4-ィル 1-6-ァセ トアミ ドイ ンドリ ンの合成
395- 1) 3.3-ジメチル-卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン - 4 -ィル 1 -6-ァミ ノメチルイ ンドリ ン
実施例 293で得た 3， 3-ジメチル-卜 U- (4-フルオロフエネチル）ピぺ リ ジン- 4-ィル] -6-ブロモイ ン ドリ ン （1.50g)のテ 卜ラヒ ドロフラン (50ml)溶液に、 - 78 で 1.6M- (n-ブチルリチウム） Zへキサン溶液（3 ml)を滴下した。 10分後、 ジメチルホルムアミ ド （0.3ml)を加え、 室 温に昇温後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液（20ml)および酢酸ェチル (100ml)を加え、 有機層を分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣からシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィ一 （酢酸ェチル）で分離して得た 3， 3-ジメ チル- 1- [1- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-ホルミル イ ン ドリ ン （0.68g)を、 塩化ヒ ドロキシルアンモニゥム （0.15g)およ び無水酢酸ナ ト リ ウム （0.18g)のエタノール（20ml)中に懸濁し、 室温 で 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル（50ml)、 2N -水 酸化ナトリ ウム水溶液（10ml)、 水（10ml)で希釈し、 有機層を分配し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶 媒を留去した。 得られた 3, 3-ジメチル (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]- 6 -ヒ ドロキシィミ ノメチルイン ドリ ン（0.55g) のテトラヒ ドロフラン（5ml)溶液を水素化アルミニゥムリチウム （0. 07g)のテトラヒ ドロフラン（50ml)懸濁液に、 氷冷撹拌下滴下した後、 3時間加熱還流した。 氷水冷却下、 反応液に水 （0.07ml)、 次いで 5N- 水酸化ナト リ ウム水溶液（0.21ml)、 さ らに水（0.07ml)を注意深く滴 下し、 激しく撹拌した。 析出した沈殿を濾去後、 濾液を減圧濃縮し、 残渣を NH-シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zメタ ノール系）で精製して、 褐色アモルファスの標題化合物 0.23gを得た。 (全収率 ； 17.4¾) 。
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； <5 (ppm) 1.24 (6H, s) , 1.78-2.10 (4Η, m) , 2. 38-2.51 (2H, m)、 2.72-2.83 (2H, m) ' 2.89-2.98 (2H, m)、 3. 17 (2H, s) .3.2 0-3.35 (2H, m)、 3.42-3.55 ( 1H, m)、 6.61 (1H, s)、 6.88 (1H, d， J = 8.0Hz) ' 6. 94-7.01 (3H, m)、 7. 14-7.20 (2H, m) ·
395-2) 3, 3-ジメテル-卜门-（4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン - 4 -ィルュ- 6-ァセ 卜ァミ ドメチルイ ン ドリ ン 前実施例で得た、 3, 3-ジメチル -1- [1- (4-フルォロフエネチル）ピ ぺリジン- 4 -ィル] -6-ァミ ノメチルイン ドリ ン （0.22g) と ト リェチル ァミン（0.5ml)のテトラヒ ドロフラン （10ml)溶液に、 氷冷下、 塩化ァ セチル（0.05ml)を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に 1N-水酸 化ナトリゥム水溶液（5ml)および水（10ml)を加え、 酢酸ェチルで抽出 し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留 去し、 残渣をシリ力ゲルク口マ トグラフィー （クロ口ホルム Zメタノ —ル系）で精製後、 酢酸ェチルズへキサンから結晶化して、 黄白色粉 末の標題化合物 0. 18 gを得た。 （収率 ； 73.1%)
融点 ； 131- 133で
'Η-匪 R (400MHz, DMSO-de) ； δ (ppm) 1.21 (6H, s)、 1.83 (3H, s)、 1.80- 2.06 (4H, m)、 2.98-3.20 (4H, m)、 3.07 (2H, s)、 3.21-3.42 (2H, m)、 3.58-3. 68 (1H, m)、 4. 14 (2H, d, J = 6Hz) , 6.41 (1H, s)、 6.50 (1H, br-d)、 6.94 (1H, b r-d) , 7. 14-7.22 (2H, m) > 7.28-7.38 (2H, m) , 8. 17-8.21 (1H, m) .
ESI-Mass; 428 (MH+) .
実施例 396 2.2-ジメチル-卜 [1- (4-フルォロフエネチル）ピペリジン - 4 -ィル] -6-メ トキシイ ン ドリ ンの合成
396-1) N -（卜ァセチルビペリ ジン- 4-ィル） -3-メ トキシァニリ ン m -ァニシジン （4.40g)、 卜ァセチルビペリ ジン- 4-オン （5.0g)、 酢 酸 （8m のジクロロェタン （80ml)混合液に、 ト リァセ トキシホウ素化 水素ナト リ ウム （ 12.0g)を氷冷下加えた。 この反応液を室温で終夜撹 拌した。 反応液を酢酸ェチル（200ml)で希釈し、 5N水酸化ナ ト リ ウム 水溶液（35ml)を加えた。 有機層を分離し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン系）で精製して、 褐色油状の標題化合物 7.80gを得た。 （収率 ； 87.9%) ^-NMR (400MHz, CDCls) ； <5 (ppm) 1.30-1.45 (2H, m) , 2.06-2. 18 (2Η, in), 2. 11 (3Η, s)、 2.76-2.85 (1H, m) > 3. 13-3.22 (1H, m)、 3.43-3.51 (1H, m)、 3.78 (3H, s)、 3.76-3.93 (1H, m)、 4.46-4.53 (1H, m)、 6.24 (1H, br— s)、 6.2 8-6.36 (2H, m) > 7. 11 (1H， t, J = 8.0Hz) .
396-2) N- Π-ァセチルピぺリジン- 4-ィル）- N- (2-メチル -2 -プロべ ン -卜ィリレ） -3-メ トキシァニリ ン
N -(卜ァセチルビペリジン- 4-ィル） -3-メ トキシァニリ ン（2.0g)、 3 -クロ口- 2-メチルプロペン （10ml)、 炭酸カリウム （5.0g)のジメチル ホルムアミ ド （50ml)混合液を、 80 で 6時間反応させた。 反応液を減 圧濃縮し、 酢酸ェチルと水に分配した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル Zへキサン 系）で精製して、 黄色油状の標題化合物 1.55gを得た。 （収率 ； 63. 6¾)
Ή-NMR (400MHz, CDCla) ； δ (ppm) 1. 6-1.60 (2H, m) , 1.73 (3H, s) , 1. 86-1.98 (2H, m)、 2. 11 (3H, s)、 2.58 (1H, dt, J = 8.8, 2.4Hz)、 3. 14 (1H, dt, J = 8.8, 2.4Hz)、 3.59 (2H, s)、 3.77 (3H, s)、 3.80-3.94 (2H, m)、 4.73-4.81 (1H, s)、 4.87 (2H, d, J = 9.2Hz)、 6.22-6.37 (3H, m)、 7. 12 (1H, t, J = 8.0Hz) . 396-3) 2, 2-ジメチル-卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン- 4 ーィル】—6 -メ トキシイ ン ドリ ン
N -（卜ァセチルビペリ ジン- 4 -ィル） -N- (2-メチル -2-プロペン-卜ィ ル） -3-メ トキシァニリ ン （1.50g)を窒素雰囲気にて、 塩化亜鉛 （2.0g) の存在下、 キシレン （30ml)中で 4時間加熱還流した。 反応液を冷却し. 5N水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液（20m と酢酸ェチル（100ml)を加え、 30分 撹袢した。 酢酸ェチル層を分離し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸 マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残渣をエタノール（30ml) に溶解し、 5N水酸化ナ ト リウム水溶液（10ml)を加え、 2.5時間加熱還 流した。 混合液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと水に分配して、 酢酸 ェチル抽出を行った。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マ トグラフィ一 （酢酸ェチルズへキサン系）で精製して、 2， 2-ジメチ ル- 1- (ピペリジン- 4-ィル） -6-メ トキシィ ン ドリ ンを含む黄色油状混 合物 0.91gを得た。
この混合物と 4-フルオロフエネチルブロミ ド （0.8g)を N, N-ジメチ ルホルムアミ ド （20ml)中、 炭酸カ リ ウム （1.5g)の存在下、 70 :で 6時 間反応させた。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと水に分配 し、 酢酸ェチル抽出を行った。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣を高速液体クロマ トグラフィー （0DS力ラム、 ァセ トニ ト リル Z水 Z 70%過塩素酸系）で 精製した。 溶媒を濃縮後、 アルカ リ性とし、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 乾燥後、 濃縮して淡黄色油状の標題化合物 0.31gを得た。
これを常法に従ってシユウ酸塩とし、 淡緑青色粉末を得た。
シユウ酸塩 ：
融点 ； 228 （分解）
Ή-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ (ρριη) 1.22 (6H, s) , 1.58- 1.69 (2H, m) , 2.50-2.75 (4H, m)、 2.94-3. 11 (4H, m)、 3. 15-3.25 (2H, m)、 3.36-3.61 (3H, m)、 3.66 (3H, s)、 6.01 (1H, d, J = 8Hz)、 6.22 (1H, s)、 6.82 (1H, d, J = 8Hz)、 7. 14-7.24 (2H, m)、 7.30-7.38 (2H, m) .
ESI - Mass ； 383 (MH+) . 実施例 397 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル 1 -6-
(3 -メチルゥレイ ド）メチルイ ン ドールの合成
実施例 132で得た卜 フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6 -ァミノメチルイン ドリ ン（0.09g)の酢酸ェチル（10ml)溶液に、 氷 冷下、 メチルイソシァネー ト （0.02g)を滴下し、 室温で 1時間撹拌し た。 析出した沈殿物を濾取し、 エーテル/へキサンで洗浄後、 乾燥 して、 白色粉末の標題化合物 0.07gを得た。 （収率 ； 67%)
融点 ； 192 （分解）
'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ； δ ( pm) 1.88-2.04 (4H, m) , 2. 19-2.27 (2 H, m) , 2.54-2.61 (2H, m) , 2.57 (3H, d, J-4.4Hz)、 2.74-2.80 (2H, m) , 3.0 9 (2H, br-d)、 4.25-4.34 (IH, m) > 4.28 (2H, d, J = 6. OHz)、 5.73-5.78 (IH, m)、 6.26-6.32 (IH, m)、 6.40 (IH, d, J = 3.2Hz)、 6.94 (IH, d, J = 8. OHz)、 7.08-7. 14 (2H, m)、 7.27-7.32 (2H, m)、 7.39 (IH, s)、 7.44-7.48 (2H, m) .
ESI- Mass; 409 (MH+) .
尚、 実施例 294から 397の化合物の化学式については、 後に示した。 参考例 1 卜 U- [2-（5 -ォキソ - 7 -メチル -5H-ピリ ミジノ [2、 1-b] [1、 3】 チアゾール -6-ィル）ェチル] ピぺリジン- 4-ィル 1イ ン ド リ ンの合成 [W096/23784号公報に開示された化合物 5 (Co. No.5) ]
Figure imgf000570_0001
1- [1- (2-ァミノェチル）ピペラジン- 4 -ィル]イン ドリ ン （192mg)を DMF (5ml)に溶解し、 7-メチル- 6- (2-ク口ロェチル） -5H -ピリ ミジノ [2、 1-b] [1、 3]チアゾ一ル- 5-ォン （239mg)およびト リェチルアミ ン (0. 159ml) を加え、 80 で 11時間、 10CTCで 8時間加熱撹拌した。 反 応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （メタノ一ル 塩化メチレン 系） で精製して、 油状の標題化合物 （46mg)を得た。
'H- NMR(400匪 z, CDCla) ； δ (ppm)
1.60- 1.89 (6H, m)、 2. 15-2.24 (2H, m)、 2.45 (3H, s)、 2.51-2.58 (2H, m)、 2.82-2.88 (2H, m)、 2.94 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3. 14-3.22 (2H, m)、 3.39 (2H, t, J = 8.2Hz)、 3.36-3.44 (1H, m)、 6.41 (1H, d, J = 7.6Hz)、
6.60 (1H, t, J = 7.6Hz)、 6.92 (1H, d, J = 4.8Hz)、 7.01-7.07 (2H, m)、
7.91 (1H, d, J = 4.8Hz) .
FAB - Mass ； 395 (MH+) . 69S
Figure imgf000571_0001
Figure imgf000571_0002
Figure imgf000571_0003
Figure imgf000571_0004
Figure imgf000571_0005
iO/S6dT/±Dd 9S6C 86 ΟΛ 0i9
Figure imgf000572_0001
Figure imgf000572_0002
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l8H0/86df/XDd 9S6£tV86 OAV U5
Figure imgf000573_0001
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Figure imgf000573_0003
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*Ί0/86<ΙΓ/13<Ι 9S6£ 86 OW ZZ9
Figure imgf000574_0001
9 ョ
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iO/86dT/lDd 9S6£tV86 O/W
·χョ
Figure imgf000575_0001
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εεε-χョ ζεε·χ3
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6 ョ 8ζε·χョ
Ι8»ΊΟ/86<ΙΓ/Ι3<Ι 9S6CtV86 OfA H9
Figure imgf000576_0001
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乙 εε'χ3 9εε·χ3 l8^I0/86^/XDd 9S6£t'/86 OW SA9
Figure imgf000577_0001
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ε-ひ ε·χョ
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ひ ε·Χ3
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m\0/S6d£/lDd 9S6 /86 OM 9ZS
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1·-8 ·Χョ
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miO/S6d£/lDd 9S6 /86 OAV S
Figure imgf000579_0001
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l8^lO/86df/X3d 9S6€ 86 OAV 8AS
Figure imgf000580_0001
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l8^lO/86df/XDd 9S6£W86 OAV 6Z9
Figure imgf000581_0001
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mio edr/iDd 9S6£fV86 OAV 08S
Figure imgf000582_0001
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Figure imgf000582_0005
9S6£^/86 OAV 189
Figure imgf000583_0001
ζ-96ε·χョ -96ε·χョ
Figure imgf000583_0002
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ι·6ε·χョ
Figure imgf000583_0004
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86df/丄：) d 9S6£ 86 O Z8S
Figure imgf000584_0001
9S6£ 86 OW

Claims

請 求 の 範 囲
. 下記一般式で表される 1 , 4-置換環状アミ ン誘導体（I )またはその 薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000585_0001
{式中、 A、 B、 Dは同一または相異なってメチン基または窒素 原子を意味し、 うち 2以上がメチン基である。
下記一般式で表される結合は、 単結合または二重結合を意味す る。
Tは、 メチン基または窒素原子を意味する。
Υ、 Ζは同一または相異なって、 メチン基、 窒素原子、 式
； C— ΟΗ
で表される基または式
Ν→Ο で表される基を意味し、 少なく とも一方は窒素原子である R \ R2は、 同一または相異なって水素原子、 ハロゲン原子、 水 酸基、 低級アルキルスルホニルァミノアルキル基、 低級ハロゲン 化アルキルスルホニルァミノアルキル基、
2 -ピロ リジノ ン-卜ィル 基、 1 -ヒ ドロキシ- 1 - (メ トキシピリジル）メチル基、 メ トキシピリ ジルカルボニル基、 1 , 3-プロパンスルタム- 2-ィル基、 低級ヒ ドロ キシピぺリジルカルボニルアルキル基、 低級ヒ ドロキシアルキル アミ ドアルキル基、 低級ハロゲン化アルキルアミ ドアルキル基、 低級ジハロゲン化アルキルアミ ドアルキル基、 低級へテロアリー ルアミ ドアルキル基、 低級ヒ ドロキシアルキルァミ ドアルキル基、 置換されていてもよいアミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基、 低級ァシル基、 低級アルコキシアルコキシ基、 シァノ基、 低級アルキルスルホニル基、 スルホニルアミ ド基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルコキシ基、 低級ァ ルコキシカルボニルアミ ノ基、 低級アルキルスルホニルァミ ノ基、 N-低級アルキルアルキルスルホニルァミ ノ基、 低級ァシルァミノ 基、 置換されていてもよいアミノアルキル基、 窒素原子が置換さ れていてもよい低級ァシルアミ ノアルキル基、 置換されていても よいァリール基、 置換されていてもよいァリ一ルスルホニルアミ ノ基、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 ヒ ドロキシイミ ノ メチ ル基、 （2-ピロ リ ドン-卜ィル）メチル基、 （2-ピぺリ ドン-卜ィル） メチル基、 置換されていてもよいへテロアリール基、 置換されて いてもよいァラルキル基、 置換されていてもよいへテロアリール アルキル基、 シクロアルキルカルボニルァミ ノアルキル基、 置換 されていてもよいウレィ ド基、 置換されていてもよいウレィ ド低 級アルキル基、 スクシイ ミ ド基、 （スクシイ ミ ド -卜ィル）低級アル キル基、 アミ ド基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換 されていてもよい力ルバモイル低級アルキル基、 置換されていて もよいチォカルバモイル低級アルキル基、 ホルミル基、 芳香族ァ シル基、 ヘテロァリールカルボニル基、 ハロゲン化低級アルキル 基、 （2-ィミダゾリジノ ン-卜ィル）メチル基、 （2， 4 -ィミダゾリジ ンジオン- 3-ィル）メチル基、 （2-ォキサゾリ ドン- 3-ィル）メチル基. (ダルタルイミ ド- 1-ィル）メチル基、 置換されていてもよいへテロ ァリ一ルヒ ドロキシアルキル基、 シァノ低級アルキル基、 1 -ヒ ド ロキシ低級シク口アルキル基、 （2, 4-チアゾリジンジオン- 3-ィル） メチル基、 置換されていてもよい 4-ピペリジルメチル基、 ヘテロ ァリールァシル基、 ピロ リジニルカルボニル低級アルキル基、 置 換されていてもよいアミノスルホニルアルキル基、 カルボキシ低 級アルキル基または低級アルキルアミ ドアルキル基を意味する。 また R 1と R 2で置換されていてもよい脂環、 置換されていてもよい ヘテロ環またはアルキレンジォキシ基を形成してもよく、 さ らに これらの環は置換されていてもよい。
R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 水酸基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ホルミル基、 置換 されていてもよいァラルキルォキシ基、 ヒ ドロキシ低級アルコキ シ基、 置換されていてもよいスルファモイル基または窒素原子が 置換されていてもよいスルファモイル低級アルキル基を意味する。
R4は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ァリール基が置換されていてもよい ァリールォキシアルキル基またはァリール基が置換されていても よいァラルキルォキシアルキル基を意味する。 R5は、 低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 芳香族ァシル基または式
— Q— (CH2)S— Q— R6 で表される基を意味する。
[式中、 Q Q 2は共に単結合であるか、 またはいずれか一方が単 結合であり、 他方が酸素原子、 カルボニル基、 式 - NHC0- で表さ れる基、 式 - NHS02- で表される基または式 〉CH- R 7 で表される基 (式中 R7は水酸基、 低級アルキル基または八ロゲン原子を意味する。 ） を意味する。
sは、 0または 1〜6の整数を意味する。 .
R6は、 置換されていてもよいァリール基、 置換されていてもよ いへテロァリール基、 置換されていてもよいべンゾヘテロァリ一 ル基、 1， 4-ベンゾジォキサニル基、 1 , 3-ベンゾジォソリル基、 ビ ンズチアゾリル基またはシァノ基から選ばれた基を意味する。 ] nは、 0または 1〜3の整数を意味する。
mは、 0または 1〜6の整数を意味する。
Pは、 1〜3の整数を意味する。 }
. 下記一般式で表される 1， 4-置換環状アミ ン誘導体 （I I )またはそ の薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000588_0001
[式中、 Rは下記置換基から選ばれた 1種を意味し、
Figure imgf000589_0001
(式中、 下記一般式で表される結合、 および R1 R2、 R3は前記と同様の意味を有する。 ）
R4、 R5、 Y、 Z、 m、 ρは前記と同様の意味を有する。 ]
3. mが 0であり、 pが 2である請求項 1 または 2記載の 1, 4-置換環状 ァミン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
4. Yがメチン基であり、 Zが窒素原子である請求項 1 ないし 3記載 の 1, 4-置換環状アミ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩,
5. 下記一般式で表される請求項 1 ないし 4記載の 1 , 4-置換環状ァ ミ ン誘導体（III)またはその薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000590_0001
(式中、 下記一般式で表される結合、 および R'、 R2、 R3、 R4、 R5は前記と同様の意味を有する。 ）
6. 下記一般式で表される請求項 1ないし 5記載の 1， 4-置換環状ァ ミ ン誘導体（IV)またはその薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000590_0002
(式中、 下記一般式で表される結合、 および R'、 R2、 R3、 R\ Rfi、 Q'、 Q2、 sは前記と同様の意味を有す る。 ）
7. 下記一般式で表される請求項 6記載の 1, 4 置換環状アミ ン誘導 体（V)またはその薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000591_0001
(式中、 R 1 R2、 R3、 R4、 R6、 sは前記と同様の意味を有する。 ） 8 . 下記一般式で表される請求項 6記載の 1 , 4-置換環状アミン誘導 体（VI )またはその薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000591_0002
(式中、 R R2、 R3、 R\ R6、 sは前記と同様の意味を有する。 ） 9 . 下記化合物から選択された 1種である請求項 1 ないし 8記載の 1 , 4-置換環状アミ ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
( 1 ) - (4-フルオロフェニル） ピペリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン (2) -（4-フルォロベンジル）ピペリ ジン- 4-ィル]イン ドリ ン (3) -フエネチルピぺリジン -4-ィル）イ ン ドリ ン
(4) -（4-ブロモフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン (5) - (3-クロロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン (6) - (4-クロロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン (7) - (2-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン
(8) -（3 -フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィリレ]イ ン ドリ ン
(9) l-[ - -フルオロフエネチル） ピぺリジン -4-ィル]イン ドリ ン
(10) 1- 1- (2, 4-ジフルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル]ィ ン ドリ ン
(11) 1- 卜（3, 4-ジフルオロフエネチル） ピペリジン -4-ィル]ィ ン ドリ ン
(12) 1- 1- (3, 5-ジフルォロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]ィン ドリ ン
(13) 1- 卜（4-フルオロフェニルプロピル）ピペリ ジン- 4-ィル]ィ ン ドリ ン
(14) 1- 1- [2- (4-フルォロフエニル）プロピル]ピぺリジン- 4-ィル 1 イン ドリ ン
(15) 1- 1- (4-フルォロフェニルブチル）ピぺリジン- 4-ィル]ィ ン ドリ ン
(16) 1- 卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル]メチルイ ン ドリ ン
(17) 1- 2 - [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]ェチル 1 イ ン ドリ ン
(18) 1- 1- (4-メ トキシフエネチル）ピぺリジン- 4-ィル]イ ン ドリ
(19) 1- 1- (3-メ 卜キシフエネチル） ピぺリジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン
(20) 1 - 1- (4-ヒ ドロキシフエネチル） ピぺリジン- 4 -ィル]イ ン ド リ ン
(21) 1- 1- (4 -シァノ フエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン
(22) 1- 卜（3-ヒ ドロキシメチルフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] インドリ ン
(23) 1- [卜.（4-ヒ ドロキシメチルフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] イ ンドリ ン
(24) 1- 11- [4- (2-ヒ ドロキシェチル）フエネチル] ピぺリジン- 4 -ィ ル 1イン ドリ ン
(25) 1 - 14- [ (卜ヒ ドロキシェチル）フェネチル] ピぺリジン- 4-ィル 1 インドリ ン
(26) 卜 U- [4- (2-ヒ ド口キシェ トキシ）フエネチル] ピぺリジン- 4 ーィル 1イン ドリ ン
(27) 1- [ 1 - (4-ト リ フルォロメチルフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] イ ンドリ ン
(28) 卜 [ 1- (4 -メタンスルホニルフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] イ ンドリ ン
(29) 1- [ 1- (4-二トロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン
(30) 1- [ 1- (4-ァミ ノ フエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン
(31 ) 1- [ 1- (4-メチルスルホニルアミノフエネチル） ピぺリ ジン - 4 -ィル]イ ン ドリ ンおよび卜 U - -ビス （メチルスルホニル）ァミ ノ フエネチル] ピペリ ジン - 4-ィリレ 1インドリ ン
(32) 1- [ 1- (4-ァセ トアミ ドフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィリレ]ィ ン ドリ ン
(33) 卜 [卜（4-ェチルァミ ノ フエネチル） ピペリ ジン _4 -ィル]イ ン ドリ ン
(34) 1 - [ 1 - (4-ヒ ドロキシィミ ノメチルフエネチル） ピぺリ ジン - 4 —ィリレ]イ ン ドリ ン
(35) 卜 [卜（4-アミ ノ メチルフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]ィ ン ドリ ン
(36) 卜 Π- (4-ァセ トアミ ドメチルフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] イン ドリ ン
(37) 1- [1- (4-クロロァセ トアミ ドメチルフエネチル）ピぺリジン - 4-ィル]イ ン ドリ ン
(38) 1- [1- (4-メタンスルホニルアミ ノメチルフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル]インドリ ン
(39) 1- [1- (4-プロピオニルアミ ノメチルフエネチル）ピぺリジン -4 -ィル] -3-メチルイ ン ドリ ン
(40) 1- [1- (4 -力ルバモイルフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル]ィ ン ドリ ン
(41) 1- [1- (4-N-ィソプロピル力ルバモイルメチルフエネチル） ピ ぺリジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン
(42) 卜 Π- (4-スルファモイルフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]ィ ン ドリ ン
(43) 卜 13- [ (2-ヒ ドロキシエ トキシ）フエネチル]ピぺリ ジン- 4 -ィ ル 1イン ド リ ン
(44) 1-11- [4- (2-ジメチルァミ ノエ トキシ）フエネチル] ピぺリジ ン- 4-ィル 1イ ン ドリ ン
(45) 1-11- [3, 4-ジ （ヒ ドロキシメチル）フェネチル]ピペリジン - 4 -ィル 1イ ン ド リ ン
(46) 卜 U - [3, 4- (メチレンジォキシ）フエネチル] ピペリ ジン- 4-ィ ル 1イン ドリ ン
(47) 卜い- [2- (4-クロ口フエニルスルホニルァミ ノ）ェチル] ピぺ リジン- 4-ィル Iイ ン ドリ ン
(48) 卜 U- [2- (4-メ トキシフエニルスルホニルァミノ）ェチル〗ピ ぺリジン- 4-ィル 1イ ン ドリ ン
(49) 1- (1- [2- (4-ピリジル）ェチル]ピペリジン- 4-ィル 1インドリ ン
(50) 1-11- [2- (2-ピリジル）ェチル]ピペリジン- 4-ィル 1インドリ ン
(51) 卜 U- [2- (3-ピリジル）ェチル]ピペリジン- 4-ィル 1ィンドリ ン
(52) 卜 1卜 [2- (2-メ トキシ- 5-ピリジル）ェチル]ピペリジン- 4-ィ ル 1インドリ ン
(53) 卜 1卜[2- (3-メ トキシピリジン- 5-ィル）ェチル]ピペリジン - 4-ィル 1イ ンドリ ン
(54) 1-11- [2- (2-シァノ ピリ ジン- 5-ィル）ェチル]ピペリ ジン -4- ィル 1イン ドリ ン
(55) 1-11- [2- (2-ヒ ドロキシメチルピリジン- 5-ィル）ェチル]ピぺ リ ジン- 4 -ィル 1イ ン ドリ ン
(56) 1-11- [2- (3-ヒ ドロキシメチルピリジン- 5-ィリレ）ェチル]ピぺ リジン- 4-ィリレ jイン ドリ ン
(57) 1- [1- (2, 6-ジフルォロ- 3-ピリジルェチル） ピペリ ジン- 4-ィ ル]イ ン ドリ ン
(58) 卜（卜 [2- (2 -チェニル）ェチル] ピペリジン- 4 -ィル jイ ン ドリ ン
(59) 卜（卜 [2- (3-チェニル）ェチル]ピペリジン- 4-ィル 1イ ン ドリ
(60) 1- [1- (2-チアゾリルェチル） ピぺリ ジン- 4-ィル]イ ン ドリ ン
(61) 1- [1- (4-メチル -5-チアゾリルェチル） ピペリ ジン- 4-ィル]ィ ン ドリ ン
(62) 卜 I卜 [(ィン ドール- 3-ィル）ェチル]ピぺリジン- 4-ィル 1ィン ドリ ン
(63) 1-11- [2- (6-ベンゾチアゾリル）ェチル]ピぺリジン- 4-ィル 1 イ ン ドリ ン
(64) 1- [1- (5-メ トキシ- 2-チェニル）ェチルビペリ ジン- 4-ィリレ]ィ ン ドリ ン
(65) 1- [1- (2-メ トキシ- 5-チアゾィル）ェチルピぺリジン- 4 -ィル] イ ン ドリ ン
(66) 卜 [卜（2-シァノ -5 -チアゾリル）ェチルピぺリ ジン- 4 -ィリレ]ィ ン ドリ ン
(67) 卜（卜ピラジニルェチルピペリ ジン- 4-ィル）イ ン ドリ ン
(68) 1-11- [2- (4-ブロモピラゾ一ル-卜ィル）ェチル] ピぺリ ジン- 4-ィリレ 1イ ン ドリ ン
(69) 1- - [3- (4-フルォロフエノキシ）プロピル] ピぺリ ジン- 4 -ィ ル 1イ ン ドリ ン
(70) 1_ - [3- (4-ヒ ドロキシメチルフエノキシ）プロピル] ピペリ ジン- 4-ィル 1イ ンドリ ン
(71) 1- U- [3- (4-ヒ ドロキシェチルフエノキシ）プロピル] ピペリ ジン- 4-ィル 1イ ン ドリ ン
(72) 1- (1- [4- (4-フルォロフェニル） -4-ォキソプチル] ピぺリ ジン -4-ィル 1イ ン ドリ ン
(73) 1- (1- [4- (4-フルオロフェニル） - 4 -ヒ ドロキシプチル] ピぺリ ジン- 4-ィル Iイ ン ドリ ン
(74) 卜 [卜（フタルイミ ド-卜ィル）ェチルピぺリジン- 4-ィル]ィン ドリ ン
(75) 卜 U- (4-フルォ口べンザミ ド）ェチルビペリジン- 4-ィル]ィ ン ドリ ン
(76) 1- (1- [1- (3, 4-ジメ トキシフエ二ル）プロパン- 2-ィル]ピペリ ジン- 4 -ィル 1イン ドリ ン
(77) 1-11- [ (1、 4-ベンゾジォキサン -2-ィル）メチル]ピぺリジン - 4 -ィル 1イ ンドリ ン
(78) 1- [1- [3- (3, 4-メチレンジォキシフエノキシ）プロピル] ピぺ リジン- 4-ィル]イン ドリ ン
(79) 卜 Π- (4-フルォロフエネチル）-3-メチルビペリ ジン- 4-ィル] イン ドリ ン
(80) 卜（卜ベンジル- 3-ヒ ド口キシメチルピペリジン- 4 -ィル）ィン ドリ ン
(81) 1- [1- -フルォロフェネチル） -3-ヒ ドロキシメチルピペリジ ン- 4-ィル]イ ン ドリ ン
(82) 1- [1- -フルォロフェネチル） -3-ヒ ドロキシメチルピペリ ジ ン _4_ィル]イ ンドリ ン
(83) 卜 [2- (4-ァセ 卜アミ ドメチルフエニル）ェチル ]-4- (イ ンダン -卜ィル） ピぺリ ジン-卜ォキシ ド
(84) 卜 [卜ェチル -3- (4-フルオロフエノキシメチル） ピぺリ ジン - 4 -ィル]イ ン ドリ ン
(85) 1- [1-ェチル -3- (4-フルォロベンジルォキシメチル） ピベリ ジ ン- 4-ィル]イ ン ドリ ン
(86) 1- [卜ェチル -3- (4-フルォロベンジルォキシメチル） ピぺリ ジ ン -4-ィル]イ ン ドリ ン
(87) 卜（1-ァセチルビペリジン- 4-ィル）ィン ドリ ン- 7-カルバルデ ヒ ド
(88) 卜 [卜（4-t-ブトキシカルボニル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -プロ モイ ン ドリ ン
(89) 1- [1- (4-卜ブトキシカルボニル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ヒ ド ロキシメチルイン ドリ ン
(90) 卜 Π- (4-卜ブトキシカルボニル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-アミ ノメチルイ ン ドリ ン
(91) 1- (卜べンジルピぺリ ジン- 4-ィリレ） -6-ブロモイン ドリ ン
(92) 卜（卜べンジルピぺリジン- 4-ィリレ） -6-フルォロイン ドリ ン
(93) 卜（卜べンジルピぺリ ジン- 4-ィル） -6-ホルミルイン ドリ ン
(94) 1- (卜べンジルピぺリジン- 4 -ィル） -6 -ヒ ドロキシイミ ノメチ ルイン ドリ ン
(95) 卜（卜べンジルピぺリ ジン- 4-ィル） -6 -ァミ ノメチルイ ンドリ ン
(96) 卜 U-ベンジルピぺリ ジン- 4-ィル） -6-ァセ トアミ ドメチルイ ンドリ ン
(97) 1- [1- (4-メ トキシフエネチル） ピぺリ ジン 4-ィル] -6 -ァセ ト アミ ドメチルイン ドリ ン
(98) 卜 [卜（4-クロロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6-ァセ トァ ミ ドメチルイ ン ドリ ン
(99) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] - 5-メ トキ シイ ン ドリ ン
(100) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ブ口 モイン ド リ ン
(101) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6 -プロ モイン ドリ ン
(102) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ク口 口イ ン ドリ ン
(103) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-フル ォロイ ン ドリ ン
(104) 卜 [1- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-ヒ ド ロキシイ ン ドリ ン
(105) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -4-メ ト キシイン ドリ ン
(106) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン -4-ィル] -6-メ ト キシイ ン ドリ ン
(107) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -7-メ 卜 キシイ ン ドリ ン
(108) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6, 7 -ジ メ 卜キシイ ン ドリ ン
(109) 卜 [1- -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィリレ] -6-二 卜 口イ ン ド リ ン
(110) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィリレ] -6-ァミ ノイ ン ド リ ン
(111) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6-メチ ルァミ ノイ ン ドリ ン
(112) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6-ェチ ルァミ ノイ ン ドリ ン
(113) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-ィソ プロピルアミノイ ン ドリ ン
(114) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-ジメ チルァミ ノイ ン ドリ ン
(115) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4 -ィル] -6-ァセ 卜アミ ドイン ドリ ン
(116) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-メタ ンスルホニルァミ ノイ ン ドリ ン
(117) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-エタ ンスルホニルァミ ノイン ドリ ン
(118) 卜 U - -フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-プロ パンスルホニルァミ ノイ ン ドリ ン
(119) 卜 [卜 U-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- U -フ ルォロベンゼンスルホニルァミ ノ）イン ドリ ン
(120) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (N -メ チルメタンスルホニルァミ ノ）イ ン ドリ ン
(121) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル]- 6-ヒ ド 口キシェ卜キシイ ン ドリ ン
(122) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -メ夕 ンスルホニルォキシイ ン ドリ ン
(123) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -7-ヒ ド 口キシェ 卜キシイ ン ドリ ン
(124) 卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 ィル] -6-シァ ノイ ンドリ ン
(125) 卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-力ル バモイルイン ドリ ン
(126) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン -4-ィル]- 6- (卜ピ 口リルカルボニル）インドリ ン
(127) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-ァセ チルイン ドリ ン
(128) 卜 [1- (4-フルオロフエネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -メタ ンスルホニルインドリ ン
(129) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-チォ 力ルバモイルメチルインドリ ン
(130) 卜 Π- (4-フルオロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ホル ミルイン ドリ ン
(131) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-ヒ ド 口キシィミ ノメチルイ ンドリ ン
(132) 卜 [卜 U-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィリレ] -6 -ァミ ノメチルインドリ ン
(133) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン - 4 -ィル] -6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドリ ン
(134) 卜 Π- (2-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ァセ 卜アミ ドメチルイ ン ドリ ン
(135) 卜 [卜（3-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドリ ン
(136) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル]- 6 -ヒ ド ロキシメチルイ ン ドリ ン
(137) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6 -（卜ヒ ドロキシェチル）イ ン ド リ ン
(138) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル]- 6- (卜ヒ ドロキシプロピル）イ ン ドリ ン
(139) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- U-ヒ ドロキシ- 1-メチルェチル）イ ン ドリ ン
(140) 卜 -（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル]- 6- U -ヒ ドロキシシクロブチル）イン ドリ ン
(141) 卜 [卜（4-フルオロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (卜ヒ ドロキシシクロペンチル）イン ドリ ン
(142) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-ク口 ロメチルイ ン ドリ ン
(143) 卜 U- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-フル ォロメチルイ ン ドリ ン
(144) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- (卜フ ルォロェチル）イン ドリ ン
(145) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-シァ ノメチルイ ン ドリ ン
(146) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-力ル ボキシメチルイ ン ドリ ン
(147) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6-力ル バモイルメチルイ ン ド リ ン
(148) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6 -（メチ ルカルバモイルメチル）ィ ン ド リ ン
(149) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (ェチ ルカルバモイルメチル）イ ン ド リ ン
(150) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (n -プ 口ピル力ルバモイルメチル）ィ ンドリ ン
(151) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン -4-ィル ]_6- (ィソ プロピル力ルバモイルメチル）インドリ ン
(152) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (ィソ プチルカルバモイルメチル）イ ンドリ ン
(153) 卜 U- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6 -（t -ブ チルカルバモイルメチル）イ ン ドリ ン
(154) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィリレ] -6- (シク 口プロピル力ルバモイルメチル）イン ドリ ン
(155) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4 -ィル] -6- (テ ト ラメチレン力ルバモイルメチル）イ ンドリ ン
(156) 卜 Π- (4-フルオロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-プロ ピオニルァミノメチルイ ン ドリ ン
(157) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (n-ブ チリル）アミ ノメチルイ ン ドリ ン
(158) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ィソ プチリルアミノメチルイ ン ド リ ン
(159) 卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピペリ ジン - 4-ィリレ] -6-シク 口プロパンカルボキサミ ドメチルイ ン ドリ ン
(160) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4 -ィル] -6-メチ ルスルホニルァミノ メチルイ ン ドリ ン
(161) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-ゥレ ィ ドメチルイ ン ドリ ン
(162) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル] - 6 - N-メ チルァミ ノメチルイ ン ドリ ン
(163) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] - 6- N-メ チルァセ トアミ ドメチルイン ドリ ン
(164) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (N-メ チルスルファモイルメチル）イ ンドリ ン
(165) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- (卜ァ セ トアミ ドエチル）イ ン ドリ ン
(166) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン _4 -ィル] - 6-ァセ トアミ ドエチルイ ン ドリ ン
(167) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン -4-ィル] -6- [(ピ ぺリジン- 4-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
(168) 卜 [卜（4-フルオロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- [ (卜 ァセチルビペリジン- 4-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
(169) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- [ (1- ェチルビペリ ジン- 4-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
(170) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン -4-ィル] -6- [(卜 メチルビペリジン- 4-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
(171) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (2-ピ リジル）イ ン ドリ ン
(172) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6- (2-チ ァゾリル）イ ンドリ ン
(173) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6- (卜メ チルピロール- 2-ィル）イ ン ドリ ン
(174) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル ] -6 - [卜ヒ ド口キシ-卜（2-ピリ ジル）メチル]ィ ン ドリ ン
(175) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]- 6 -[卜 (2-ピリ ジル）メチル]イン ドリ ン
(176) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- [卜ヒ ドロキシ-卜（3-ピリジル）メチル]イン ドリ ン
(177) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル] - 6- U - (3 -ピリジル）メチル]イ ンドリ ン
(178) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (卜ヒ ドロキシ -4-ピリジルメチル）イ ン ドリ ン
(179) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン -4-ィル] -6- (4-ピ リジルメチル）イン ドリ ン
(180) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6- (2 -ピ リジルカルボニル）ィ ン ドリ ン
(181) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- [卜ヒ ド口キシ-卜（2-ピリジル）ェチル]ィン ドリ ン
(182) 1- Π- U-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6- [卜 (2 -ピリジル）ェチル]イ ン ドリ ン
(183) 卜 Π- U-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (3 ピ リジルカルボニル）イン ドリ ン
(184) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィリレ] -6- [卜ヒ ドロキシ- 1- (2-メ トキシピリ ジン- 3-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
(185) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- [卜 (2 -メ トキシピリ ジン- 3-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
(186) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] - 6 - [卜ヒ ドロキシ-卜（2 -メ トキシピリ ジン- 6-ィル）メチリレ]イ ン ドリ ン
(187) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4 -ィル] - 6 - [卜 (2-メ トキシピリ ジン- 6-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
(188) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6- [卜ヒ ドロキシ -1- (2-メ トキシピリ ジン- 5-ィル）メチル]ィンドリ ン
(189) 卜 [卜（4-フルォロフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- [卜 (2-メ トキシピリジン- 5-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
(190) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- [卜ヒ ド口キシ-卜（2-ピリ ドン- 5-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
(191) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6 - [卜ヒ ド口キシ-卜（2-ジメチルアミ ノ ピリジン- 5-ィル）メチル]イン ドリ ン
(192) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6- [卜ヒ ドロキシ-卜、 -りロロピリジン- 5-ィル）メチル]イ ン ドリ ン
(193) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- [1- (2-チアゾリル） -卜ヒ ドロキシメチル]イ ン ドリ ン
(194) 1- [1- (4 -フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィリレ] -6- (2-チ ァゾリルカルボニル）イ ン ドリ ン
(195) 卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6- [卜 (4 -チアゾリル）-卜ヒ ドロキシメチル]イ ン ドリ ン
(196) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6 - [卜 (5 -チアゾリル）-卜ヒ ドロキシメチル]イ ン ドリ ン
(197) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- U -ヒ ドロキシ-卜（ピリ ミジン- 2 -ィル）メチル]イ ン ド リ ン
(198) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6 - [卜ヒ ドロキシ-卜（ピリ ミジン- 5-ィリレ）メチル]イ ン ドリ ン
(199) 卜 Π - -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] - 6- [卜ヒ ドロキシ-卜（2-ピロ リル）メチル]イ ン ド リ ン
(200) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン - 4-ィル ] _6-N, N - ジメチルァミ ノメチルイン ドリ ン
(201) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- (4-フ ルオロフェニル）イン ドリ ン
(202) 1 - [ 1 - (4-フルオロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- (2-ピ 口リ ドン-卜ィル）メチルイン ドリ ン
(203) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (2 -ピ ぺリ ドン-卜ィル）メチルイン ドリ ン
(204) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (サク シニミ ド-卜ィル）メチルイ ン ドリ ン
(205) 1 - [ 1 - (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6- (ダル 夕ルイミ ド- 1 -ィル）メチルイ ン ドリ ン
(206) 1 - [ 1 - -フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィリレ] -6- (2-ィ ミダゾリ ドニル）メチルイ ン ドリ ン
(207) 卜 Π - -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (2, 4 -イミダゾリ ジンジオン- 3-ィル）メチルイ ン ドリ ン
(208) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -（2 -才 キサゾリ ドン- 3-ィル）メチルイ ン ドリ ン
(209) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6- (2, 4 -チアゾリ ジンジオン- 3-ィル）メチルイ ン ドリ ン
(210) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- (ピ口 —ル-卜ィル）メチルイ ン ド リ ン
(21 1 ) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (ィミ ダゾ一ル- 1 -ィル）メチルイ ン ドリ ン
(212) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピベリ ジン- 4-ィル卜 6 -（1 , 2, 3-ト リァゾール-卜ィル）メチルイン ドリ ンおよび】- [卜（4-フルォ 口フエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (1, 2, 3-ト リアゾ一ル- 2 -ィ ル）メチルインドリ ン
(213) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6 -（1, 2,
4-ト リアゾ一ル- 2-ィル）メチルイン ドリ ン
(214) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6- (2 -チ ァゾリル）メチルイ ン ドリ ン
(215) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル] -3- (4-メ トキシベンジル）イン ドリ ン
(216) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -3 -メチ ルインドリ ン
(217) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -5-ク口 口 -6 -ァミ ノイン ドリ ン
(218) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -5-ク口 ロ- 6-メタンスルホニルアミ ノイン ドリ ン
(219) 卜 [1- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -5-ク口 口- 6-メ トキシイン ドリ ン
(220) 卜 [卜（2， 4-ジフルオロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- ァミ ノイ ン ドリ ン
(221) 卜 [卜（2, 4-ジフルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル] -6 - メタンスルホニルアミ ノィ ン ドリ ン
(222) 1- [1- (2, 4-ジフルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- ァセ トアミ ドイ ン ド リ ン
(223) 卜 [卜（2, 4-ジフルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- ブロモイ ン ドリ ン
(224) 卜 [卜（2,4-ジフルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル ]- 6_ ァセ 卜アミ ドメチルイ ン ドリ ン
(225) 1- [1- (2, 4-ジフルォロフェネチル） ピぺリジン- 4 -ィル] -6- 力ルバモイルメチルイ ン ドリ ン
(226) 卜 I卜 [3- (4-フルオロフェニル）プロピル] ピペリジン- 4-ィ ル卜 6-ァセ トアミ ドメチルイ ンドリ ン
(227) 1-11- [4- (4-フルォロフェニル）プチル]ピぺリジン- 4-ィル 1 - 6 -ァセ トアミ ドメチルイ ン ドリ ン
(228) 1- [1- (4-メ トキシフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-メ ト キシイン ドリ ン
(229) 1- [1- (4-メ トキシフエネチル） ピぺリジン 4-ィル] -6-フル ォロイン ドリ ン
(230) 1- [1- (4-スルファモイルフエネチル） ピぺリ ジン -4-ィル] - 6 -メ トキシイ ンドリ ン
(231) 卜 Π - U-フルオロフエノキシプロピル） ピペリジン- 4 -ィル] -6-ブロモイ ン ドリ ン
(232) 卜 [卜（4-フルォロフエノキシプロピル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ァセ 卜アミ ドメチルインドリ ン
(233) 卜 I卜 [2- (6-ベンゾチアゾリル）ェチル] ピペリ ジン- 4-ィル j - 6 -メ トキシイ ン ドリ ン
(234) 1- U- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル]チアゾロ [5, 4-f]イ ン ド リ ン
(235) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-ァミ ノチアゾロ [5, 4-f]イ ン ドリ ン
(236) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -7-ヒ ド ロキシ _ a, 7a) -シクロへキサノイン ドリ ンおよび卜 Π- (4-フルォ ロフエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -4-ヒ ドロキシ-（3b, 6a) -シク口 へキサノイン ドリ ン
(237) -（卜メチルビペリ ジン- 4-ィル） -6- (4-フルォロベンゼンス ルホニ レアミ ノ）イン ドリ ン
(238) -（卜ェチルビペリジン- 4-ィル） -6- (4-フルォロベンゼンス ルホニルァミノ）イン ドリ ン
(239) - (卜ェチルピぺリジニル） -4- (4-フルオロフェニル）イ ン ド リ ン
(240) -（卜ェチルビペリジン- 4-ィル） -3- -フルオロフェニル） イン ド リ ン
(241) ― (卜ェチルピぺリジン- 4-ィル） -3- (4-メ トキシフェニル） イ ン ド J ン
(242) - (卜ェチルビペリジン- 4-ィル） -3- (4-メ トキシベンジル） インド ) ン
(243) - [ (卜ェチルビペリジン- 4 -ィル）メチル] -3 -（4-メ トキシべ ンジル イ ン ドリ ン
(244) - (卜ェチルビペリ ジン- 4-ィル） -3- (4-フルォロベンジル） イ ン ド リ ン
(245) (卜ェチルピぺリ ジン- 4-ィル）- 3- (3-ピリ ジルメチル）ィ ン ドリ ン
(246) (卜ェチルピぺリ ジン- 4-ィル） -3- (3-メ トキシフエネチル） イ ン ド J ン
(247) -（卜ェチルビペリ ジン- 4 -ィル） -3- (3-フルオロフエネチル） イ ン ド J ン
(248) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル]イ ンダン
(249) 卜 [卜（4-メ トキシフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]ィ ンダン
(250) 卜（4- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル]ピぺラジン-卜ィル） -6-メ トキシインダン
(251) 卜（4-ェチルビペラジン-卜ィル） -6-メ トキシイ ンダン
(252) 1- (4-ェチルピペラジン-卜ィリレ） -2-ェ トキシカルボキシァ ミノインダン
(253) 卜（4-ェチルビペラジン-卜ィル） -2-メチルアミ ノイ ンダン
(254) 卜 -ェチルビペラジン-トイル） -2- [メチル-（4-ト リ フルォ 口ベンジル）ァミノ ]インダン
(255) 7- [4-ヒ ドロキシ-卜（4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン - 4 -ィル ]-5, 6-ジヒ ド口- 7H-ピリ ンジン
(256) 7- [1- -フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィ リデン] - 5, 6 -ジヒ ドロピリ ンジン
(257) 7- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -5, 6 -ジ ヒ ド口- 7H-ピリ ンジン
(258) 7 - [4- (4-フルォロフエネチル） ピぺラジン-卜ィル] -5, 6-ジ ヒ ド口- 7H-ピリ ンジン
(259) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6-ク口 ロ- 7-ァザィ ン ドリ ン
(260) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル] -7 -ァザ イン ドリ ン
(261) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル]- 6-フル ォロ- 7-ァザィ ン ドリ ン
(262) 卜 [卜（2， 4-ジフルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6 - クロ口- 7-ァザイン ドリ ン
(263) 1- [1- (4-メ トキシフエネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-ク口 ロ- 7-ァザィン ドリ ン
(264) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ァザ イ ン ドリ ン
(265) 5 - [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィ リデン] - 7 - メチル -5， 6-ジヒ ドロシクロペン夕ピラジン
(266) 5- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -7-メチ ル- 5， 6-ジヒ ドロ - 5H-シクロペン夕ピラジン
(267) 卜 - [2- (4-メ トキシフエ二ル）ェチル]ピペリ ジン- 4-ィル I - 7 -メ トキシ- 1， 2, 3, 4-テ トラヒ ドロキノ リ ン
(268) 卜 1卜 [2- (4-フルオロフェニル）ェチル]ピペリ ジン- 4-ィル 1 - 7 -メ 卜キシ- 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキノ リ ン
(269) 1- [1- (4-シァノプロピル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 7 -メ トキシ -1, 2, 3, 4-テ 卜ラヒ ドロキノ リ ン
(270) 1-11- [2- (2-チェニル）ェチル] ピペリジン- 4-ィル卜 7-メ ト キシ- 1， 2, 3, 4-テ トラヒ ドロキノ リ ン
(271) 卜 1卜 [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] ピペリ ジン- 4-ィル 1 -7, 8 -ジメ トキシ- 1, 2, 3, 4 -テ トラヒ ドロキノ リ ン
(272) 卜 U- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル]ピベリ ジン- 4-ィル 1 -7, 8-メチレンジォキシ- 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロキノ リ ン
(273) 卜 I卜 [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] ピペリ ジン _4 ィル 1 - 7 -メ 卜キシ- 8 -メチル -1, 2, 3, 4-テ トラヒ ドロキノ リ ン
(274) 卜 - [2- (4-フルオロフェニル卜 2-ォキソェチル] ピぺリ ジ ン- 4 -ィル卜 7 -メ トキシ- 1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リ ン
(275) 卜 U - [2- (4-フルオロフェニル） -2-ヒ ドロキシェチル] ピぺ リジン- 4 -ィル卜 7 -メ トキシ- 1， 2， 3, 4-テトラヒ ドロキノ リ ン
(276) 卜 I卜 [2- (4-フルォロフエ二ル）- 2-フルォロェチル]ピペリ ジン- 4-ィル卜 7-メ 卜キシ- 1， 2, 3, 4 -テトラヒ ドロキノ リ ン
(277) 卜 [2- (4-フルォロフエニル）ェチル] - 4 -（6-メ トキシ- 1, 2, 3, 4 -テトラヒ ドロナフ夕レン-卜ィル）ピぺリジン
(278) 卜 [2- (4-フルオロフェニル）ェチル] -4- [6- (2-ヒ ドロキシ） ェトキシ- 1 , 2, 3, 4-テトラヒ ドロナフタレン -卜ィル]ピぺリジン
(279) トランス-卜（4-ェチルピペラジン-卜ィル） -7-メ トキシ- 2 - (4 -ト リ フルォロメチルフエノキシ） - 1, 2， 3, 4-テトラヒ ドロナフ夕 レン
(280) 1- (4- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル]ピぺラジン-卜ィル 1 -7-メ トキシ - 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロナフタレン
(281) 1 - 14- [2- (4-フルオロフェニル） -2-ォキソェチル]ピペラジ ン -卜ィル卜 7-メ トキシ - 1 , 2, 3, 4-テトラヒ ドロナフ夕レン
(282) 卜（4-フルオロフエネチル） -4- (2-メ トキシベンゾシク口へ プ夕ン- 9-ィル） ピぺラジン
(283) 5- 14- [2- (4-フルオロフェニル）ェチル]ピぺラジン-卜ィル 1 - 5、 6、 7> 8 -テ トラヒ ドロイソキノ リ ン
(284) 1 - [ 1 - (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -5, 6 -メ チレンジォキシイ ン ドリ ン
(285) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-ァセ 卜アミ ドメチルイ ン ドール
(286) 1 - [ 1 - (4 フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル] - 6- (N -ィ ソプロピル力ルバモイルメチル）イン ドール
6 1
(287) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (卜メ チルピロール- 2-ィル）イ ン ドール
(288) 1- [ 1 - (4-ァセ 卜アミ ドメチルフエネチル） ピぺリジン- 4-ィ ル]イン ドール
(289) 1 - [ 1- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-シァ ノインドール
(290) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） -3 -メチルビペリ ジン- 4-ィル] インドール
(291) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ホモピペリジン- 4-ィル] -6- メ 卜キシイ ン ドリ ン
(292) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピロリ ジン- 3-ィル] -6 -メ ト キシイ ン ドリ ン
(293) 3， 3-ジメチル-卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピぺリジン - 4 -ィル] -6 -プロモイ ン ドリ ン
(294) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (ェチ ルカルバモイルメチル）ィ ン ドール
(295) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6 - [N- (シクロプロピル力ルバモイル）メチル]ィ ン ドール
(296) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン - 4 -ィル] -6- [Ν - (ィソプチルカルバモイル）メチル]ィ ン ドール
(297) 1 - [卜（4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル] -6- (η-プ 口ピル力ルバモイルメチル）ィ ン ドール
(298) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (テ ト ラメチレン力ルバモイルメチル）ィ ン ドール
(299) 卜 U - (2, 4-ジフルオロフエネチル） ピペリ ジン -4 -ィル] - 6- 力ルバモイルメチルイ ンドール
(300) 1- [1- -フルォロフェネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (2-ヒ ドロキシェチル）力ルバモイルメチルイン ドール
(301) 卜 U- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6-ジメ チルカルバモイルメチルイン ドール
(302) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4 -ィル] -6- (4 -ヒ ドロキシピペリジン-卜ィルカルボニルメチル）ィ ン ドール
(303) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- [ビス (2 -ヒ ドロキシェチル]力ルバモイルメチルイン ドール
(304) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6- (1, 3 -ジヒ ドロキシプロパン- 2-ィル）力ルバモイルメチルイ ン ドール
(305) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン -4-ィル] -6-力ル バモイルメチルイン ド一ル
(306) 卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (カル バモイルメチル）力ルバモイルメチルイ ン ドール
(307) 卜 [卜 -フルオロフエネチル）ピペリ ジン - 4 -ィル] -6- (2-ジ メチルアミ ノエチル）力ルバモイルメチルイ ン ドール
(308) 卜 - U-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル]- 6 -シァ ノメチルカルバモイルメチルイ ン ドール
(309) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン -4 -ィル] - 6 -（2 -メ トキシェチル）力ルバモイルメチルイ ン ドール
(310) 卜 U- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (2 -フ ルォロェチル）力ルバモイルメチルイ ン ドール
(311) 卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィリレ] -6- [2 - (ェチルカルバモイル）ェチル]ィ ン ドール
(312) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- [2- (ピロリジン- 1-ィル）ェチル]力ルバモイルメチルイン ドール
(313) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィリレ] -6- [2- (モルホリ ン -4-ィル）ェチル]力ルバモイルメチルイン ド一ル
(314) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (ピリ ジン- 4-ィル）メチルカルバモイルメチルイン ドール
(315) 卜 [1- (4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- [2- (ピリジン- 2-ィル）ェチル]力ルバモイルメチルイン ドール
(316) 1- [1- U-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-メチ ルカルバモイルメチルイ ン ドール
(317) 卜 U- U-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (2-メ トキシピリジン -5-ィルカルボニル）ィ ン ドール
(318) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- [ (2- メ トキシピリジン- 5-ィル） ヒ ドロキシメチル]ィ ン ドール
(319) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピぺリ ジン— 4—ィル] - 6- (卜ヒ ドロキシプロピル）ィ ン ド一ル
(320) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィリレ] -6- (卜ヒ ドロキシ- 1-メチルェチル）イ ン ドリ ン
(321) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- (3 -ヒ ドロキシプロピル）ィ ン ドール
(322) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6-メ夕 ンスルホンアミ ドメチルイ ン ド一ル
(323) 卜 [卜（4-フルォ口フエネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ィソ プロピルスルホンアミ ドメチルイ ン ド一ル
(324) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィリレ] -6 -- n -プ 口ピルスルホンアミ ドメチルイ ンド一ル
(325) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (3-ク ロロプロピル）スルホンアミ ドメチルイ ン ドール
(326) 卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6- (1， 3 -プロパンスルタム- 2-ィル）メチルイ ン ドール
(327) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-プロ ピオニルァミノメチルイン ドール
(328) 3_クロ口-卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] - 6 -ァセ トアミ ドメチルイ ンドール
(329) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン—4-ィル] -6 -（4-ヒ ドロキシブチロイルアミ ドメチル）イ ン ドール
(330) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-ヒ ド 口キシェ卜キシイン ドール
(331) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィリレ] -6 -メ夕 ンスルホニルインドール
(332) 1- [1- (2, 6-ジフルォロ -3-ピリジルェチル） ピぺリジン- 4 -ィ ル]イン ドール
(333) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィリレ] -6 -フル ォロイン ドール
(334) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン -4-ィル]チアゾロ [5， 4- Πイ ン ドール
(335) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 ィル] 6 （N -メ チルメタンスルホニルアミ ノ）ィ ン ドール
(336) 1- [卜（4-フルォロフェネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6 -メ夕 ンスルホニルォキシィ ン ドール
(337) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-力ル バモイルイ ン ドール
(338) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (N-メ チルスルファモイルメチル）ィ ン ドール
(339) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ァセ トアミ ドイ ンドール
(340) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4 -ィル] -6- (1， 2 -ジヒ ドロキシプロパン- 3-ィル）力ルバモイルメチルイ ン ドール
(341) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6- (ピリ ジン- 2-ィル）メチルカルバモイルメチルイ ン ドール
(342) 1- [1- (2-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-メチ ルカルバモイルメチルイ ン ドール
(343) 卜 [1- (2-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- (卜ァ セチルビペリジン- 4-ィル）メチルカルバモイルメチルイ ン ドール
(344) 卜 [卜（2-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6 -ェチ ルカルバモイルメチルイン ド一ル
(345) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィリレ] -6- (卜ェ チルピぺリ ジン- 4-ィル）メチルカルバモイルメチルイ ン ドール
(346) 卜 [卜（2-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (2 -ヒ ドロキシェチル）力ルバモイルメチルイ ン ドール
(347) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6- (1, 3 -ジォキソラン- 2-ィルメチル）力ルバモイルメチルイ ン ドール
(348) 卜 [卜（2-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] - 6 アミ ノメチルイ ン ド一ル
(349) 卜 [卜（4-クロロフエネチル） ピベリ ジン- 4-ィル] - 6-ァセ ト アミ ドメチルイン ド一ル
(350) 1- [1- (3-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4 -ィル] -6-ァセ トアミ ドメチルイン ドール
(351) 卜 [卜（4-メ トキシフエネチル） ピペリ ジン 4-ィル] -6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(352) 卜 Π- (2-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-ァセ 卜アミ ドメチルイン ドール
(353) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6- (2, 4 -ィミダゾリジンジォン- 3-ィル）メチルイ ン ドール
(354) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6-ィソ プチリルアミノメチルイン ドール
(355) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6- (2 -ィ ミダゾリ ドニル）メチルイ ン ドール
(356) 1 -11 - [4- (4-フルォロフェニル）プチル] ピぺリジン- 4-ィル 1 - 6 -ァセ トアミ ドメチルイン ドール
(357) 1- [1- (2, 4-ジフルォロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6 - ァセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(358) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4 -ィル] -6- (2 -ピ 口リ ドン-卜ィル）メチルイ ン ドール
(359) 卜 [卜 -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィリレ] - 6 - N -メ チルァセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(360) 卜 U- [3- (4-フルォロフェニル）プロピル] ピぺリ ジン- 4 -ィ ル卜 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(361) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] - 6- N -メ チルアミ ノ メチルイ ン ドール
(362) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6- (n -ブ チリル）アミ ノメチルイ ン ドール
(363) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-シク 口プロパンカルボキサミ ドメチルイン ド一ル
(364) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -ヒ ド ロキシァセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(365) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6-ジフ ルォロアセ トアミ ドメチルイ ンド一ル
(366) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6 -フル ォロアセ トアミ ドメチルイン ドール
(367) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリジン- 4-ィル] -6- (3-ク ロロプロピオニルアミノ）メチルイ ン ドール
(368) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-ィミ ダゾカルボニルァミ ノメチルイ ンドール
(369) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (3 -ヒ ドロキシプロピオニルアミ ノ）メチルイ ンドール
(370) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィリレ] -3-ホル ミル- 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(371) 卜 Π- (4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -3 -ヒ ド 口キシィ ミ ノ -6 -ァセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(372) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル）ピペリ ジン- 4 -ィル] -3 -ヒ ド 口キシメチル- 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(373) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -ク口 ロアセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(374) 1- [1- (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6 -ブ口 モアセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(375) 1 - [卜（4-フルォロフェネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- (N, N -ジメチルアミノアセ トアミ ド）メチルイ ン ド一ル
(376) 卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- [ (ピ ペリジン-卜ィル）ァセ トアミ ド]メチルイン ドール
(377) 1 - [ 1 - (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6- (3 -ブ ロモプロピオニルアミ ノ）メチルイン ドール
(378) 卜 [卜（4-フルォロフェネチル）ピペリ ジン- 4 -ィル] -6- (3-N, N -ジメチルァミノプロピオニル）アミノメチルイン ドール
(379) 1- [ 1 - (4-フルォロフェネチル） ピぺリジン- 4-ィル] -6- [3 - (ピペリジン- 1 -ィル）プロピオニルァミ ノ ]メチルイ ン ドール
(380) 卜 [卜（2-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-プロ ピオニルァミ ノメチルイン ドール
(381) 卜 Π - (2-フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6-フル ォロアセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(382) 卜 [卜（2-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィル] -6 -（3 -ヒ ドロキシプロピオニルアミ ノ）メチルイ ン ドール
(383) 卜 Π - (2-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4 -ィル] -6-ヒ ド ロキシァセ トアミ ドメチルイ ンドール
(384) 1- [ 1 - (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] -6-メ ト キシカルボニルアミ ノメチルイ ン ドール
(385) 1 - [ 1 - (4-フルォロフェネチル） ピぺリ ジン- 4-ィル] 6 - N, N - ジメチルァミ ノカルボニルァミ ノメチルイ ン ドール
(386) 1 - 1 1 - [2- (3-ピリ ジル）ェチル]ピペリ ジン- 4-ィル卜 6-ァセ 卜アミ ドメチルイ ン ドール
(387) 3 -シァノ -卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ドール
(388) 1- (4- [(卜ヒ ドロキシェチル）フエネチル]ピぺリジン- 4 -ィ ル 6-ァセ トアミ ドメチルイ ン ド一ル
(389) 1- [1- (4-ブロモフェネチル）ピぺリ ジン- 4-ィル卜 6-ァセ ト アミ ドメチルイ ン ドール
(390) 卜 Π- (2-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ホル ミルイン ドール
(391) 卜 Π- (2-フルオロフエネチル）ピペリジン- 4-ィル] -6-ヒ ド ロキシメチルイ ン ドール
(392) 卜 [1- (4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6- (卜ヒ ドロキシェチル）イ ンド一ル
(393) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル] -6-ゥレ イ ドメチルイ ン ドール
(394) 卜 Π- -フルオロフエネチル） ピペリ ジン- 4-ィル] -6- (3-メ チルゥレイ ド）メチルイ ン ドール
(395) 3, 3-ジメチル-卜 Π - (4-フルオロフエネチル） ピぺリジン - 4 -ィル]- 6-ァセ トアミ ドイ ン ド リ ン
(396) 2, 2-ジメチル-卜 Π - -フルオロフエネチル） ピぺリ ジン - 4 -ィル] -6-メ トキシイ ン ドリ ン
(397) 卜 [卜（4-フルオロフエネチル） ピペリジン- 4-ィル]- 6- (3 -メ チルゥレイ ド）メチルイ ン ドール
10. 請求項 1記載の 1, 4-置換環状アミ ン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩からなる医薬。
11. 請求項 1記載の 1,4 -置換環状アミ ン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分とするセロ トニン拮抗作用が有効な疾 患の治療 · 改善 · 予防剤。
12. 請求項 1記載の 1， 4-置換環状アミン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分とする痙性麻痺治療 · 改善 · 予防剤。
13. 請求項 1記載の 1, 4-置換環状アミン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分とする筋弛緩剤。
14. 下記一般式で表される 1, 4-置換環状アミ ン誘導体 （IX)を
Figure imgf000623_0001
(式中、 下記一般式で表される結合、 および A、 B、 D、 R'、 R2、 R3、 R4、 n、 pは前記と同様の意味を 有し、 Pr. Gは水素原子または保護基を意味する。 ）
必要に応じて保護基を除き、 さ らに L- R5 (式中、 R5は前記と同様 の意味を有し、 Lは脱離基を意味する。 ） と反応させることを特徴 とする下記一般式で表される 1, 4-置換環状アミ ン誘導体 （X)の製造 法。 (X)
Figure imgf000624_0001
(式中、 下記一般式で表される結合、 および A、 B、 C D、 R\ R2、 R3、 R\ R5、 n、 pは前記と同様の意 味を有する。 ）
15. 下記一般式で表される縮合環状アミ ン （VII)と
Figure imgf000624_0002
(式中、 下記一般式で表される結合、 および A、 B、 D、 R'、 R2、 R3、 nは前記と同様の意味を有する。 ） 下記一般式で表される環状ケ トン （VIII)を
Figure imgf000625_0001
(式中、 R4、 p、 Pr. Gは前記と同様の意味を有する。 ）
還元剤の存在下に反応させて 1, 4-置換環状アミ ン誘導体（IX)とし、 続いて必要に応じて保護基を除き、 さ らに L-R5と反応させること を特徴とする請求項 1記載の 1, 4-置換環状アミン誘導体（X)の製造 法。
16. 下記一般式で表される 4-置換環状アミ ン誘導体 （XX)。
Figure imgf000625_0002
(式中、 下記一般式で表される結合、
Λ、 Β、 D、 R R2、 R3、 R4、 n、 pは前記と同様の意味を有する, ただし 、 R2、 R3、 R4がすべて水素原子である場合を除く。 ） 17. 請求項 1 に記載した化合物又は、 その薬理学上許容できる塩の 有効量を人に投与してセロ トニン拮抗作用が有効な疾患を治療する 方法。
18. 請求項 1 に記載した化合物又は、 その薬理学上許容できる塩を セロ 卜ニン拮抗作用が有効な疾患の治療に用いること。
19. R I
が単結合であり、 式（XXI)で表される請求項 1 に記載した 1, 4-置換環 ズ B
状ァミン誘導体又はその薬 C理学的に許容される塩。
ノ D R R 4
Figure imgf000626_0001
20. m が 0 であり、 式（XXII)で表される請求項 1 に記載した 1, 4- 置換環状アミ ン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(CHつ) Τ—— Υ Ζ—
^ R3 W (環:
21. m が 卜 6 である請求項 1 に記載した 1， 4-置換環状アミ ン誘導 体又はその薬理学的に許容される塩。
22. 下記化合物のいずれかである 請求項 21に記載した 1, 4-置換環状 ァミ ン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。 (16) 1- [1- (4-フルォロフェネチル）ピペリジン- 4-ィル]メチ ルインドリ ン.
(17) 卜 12- Π- (4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン - 4-ィル] ェチル Iイン ドリ ン
(243) 卜 [(卜ェチルピペリジン- 4-ィル）メチル ]_3_(4-メ トキ シベンジル）イ ン ドリ ン
23. 下記式（XXIII)で表される 1, 4-置換環状アミン誘導体又はその薬 理学的に許容される塩。
Figure imgf000627_0001
24. 下記化合物のいずれかである 請求項 23に記載した 1, 4-置換環状 ァミ ン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
(256) 7- [卜（4-フルオロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィ リデン]
- 5， 6-ジヒ ドロピリジン
(265) 5- [卜（4-フルォロフエネチル）ピペリ ジン- 4-ィ リデン] _7 -メチル - 5, 6-ジヒ ドロシクロペン夕ピラジン
25. が二重結合であり、 式（XXIV)で表される請求項 1に記載した 1, 4 -置 換環状アミ ン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
Figure imgf000628_0001
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