TWI242011B - 1,4-substituted cyclic amine derivatives - Google Patents

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TWI242011B
TWI242011B TW087104733A TW87104733A TWI242011B TW I242011 B TWI242011 B TW I242011B TW 087104733 A TW087104733 A TW 087104733A TW 87104733 A TW87104733 A TW 87104733A TW I242011 B TWI242011 B TW I242011B
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Noritaka Kitazawa
Koshi Ueno
Keiko Takahashi
Teiji Kimura
Jun Sasaki
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Description

1242011
B7 五、發明説明（，） 發明之領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明為有關具有羥色胺拮抗作用而可當作臨床上有 用性高之醫藥，尤其痙性麻痺之治療，改善，預防劑或 改善肌肉緊張狀態之中樞性肌肉鬆弛劑。 發明之背景及先前技術 肌肉之緊張傺以姿勢異常，疲勞，背骨之加齡變化等 為原因而在頸肩臂及腰背部之骨骼肌産生硬痛之頸肩臂 症候群，於扃關節之變化加上外傷等剌激，在構成扃關 節之組織引起炎症之肩關節周圍炎，或由於腦血管障礙 等中樞神經条之障礙，使手足肌肉之緊張亢進而使隨意 運動障礙之痙性麻痺等眾多要因之任一或其複合，而對 曰常生活有莫大影響。 尤其在痙性麻痺隨伴手足硬直及難行等症狀，而對曰 常生活有甚大障礙。 對這些疾病之治療以藥物治療為中心，目前投與中樞 性肌肉鬆弛劑或未梢性肌肉鬆弛劑。 中樞性肌肉鬆弛劑使用鹽酸多別利松（τ ο 1 P e I* i s 0 n e ) ，巴克羅芬（Baclofen)，鹽酸知雜尼啶（Tizanidine), 氯唑轉腙（Chloroxazone)或狄傑潘（Diazepam)等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 末梢性中樞性肌肉鬆弛劑則用如氯化蘇沙美（S u X a in e t h ο n i ii m C h 1 o r i d e )，漠化泛克羅（P a n c u r ο n i u in b r o in i d e ) ，段多連鈉（dantro]ene-Na)等。 中樞性肌肉鬆弛劑選擇中樞神經機構而呈肌肉鬆弛作 用。故越作用於上位中樞，越可期待強力之肌肉鬆弛作 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公麓） 1242011 A7 B7 五、發明説明（ 等 C 精強 用專 今 力劑等過 溴 作非 至 無藥鬱用。及 弛， 劑 C ，之抑作題美 鬆題 藥劑 倦衡，則問沙 肉問 之善 疲平張善等蘇 肌之 態改 ，用緊改浮化 ，力 狀療 睡作，之漂氯 劑無 張治 _ 副慮態起之。服肉 緊之 ，與焦狀弓^用内肌 肉優 狀果伴張有弛連有起 肌性 症效隨緊而鬆以尚引 之全 路無若肉反肉難外易 中安 外仍 ，肌但肌 ，以 ， 等且 體今劑純，性市劑窄 痺 ， _ 至靜單輕梢上射狹。麻高 現，鎮但減末劑注域與性性 呈題小 ，能於射除全投痙用 有問屬可雖屬注銷安以善有 時之本尚痺 ，有連但難改上 同狀潘時麻面只多 ，則 ，床 但症傑狀性方羅段強師此臨 ，經狄症痙他克又較醫如無 用神 神， 泛 也科 仍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 效中物胺， 題時狀藥 善或合狀用。問同症穎 改，化環作明之，經新 態劑之代弛發劑用神之 狀防用取鬆本弛作等高 張預作4-肉成鬆弛力性 緊，抗1,肌完肉鬆無用 肉善拮穎性於肌肉，有 肌改胺新樞終性肌倦上 力，色式中，樞力疲床 強療羥下異題中強，臨 有治有如優課往待睡 ， 具之具現有述以期 _衡 求痺於發具前供可及平 尋麻目果鹽決提越狀用 欲性注結許解為樞症作 們痙，，容可的中路副 者之劑究理而目位外與 明高弛研藥優之上體果 示發性鬆力其也明越錘效 掲本全肉致或性發於現 ， 之是安肌複物全本用呈點 明於 ，性反生安故作善缺 c 發 果樞而衍且 之改之劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 Λ7 B7 五、發明説明（々） 本發明之1，4 -取代環狀胺衍生物（I)具有抗羥色胺作 用，可期待對鬱病，情緒障礙，精神分裂症，陲眼障礙 ，焦慮，脊髓損傷，血栓症，高血壓，腦循環障礙，末 梢循璟障礙或藥瘸等之預防，治療，改善之有用性。 本發明之1，4 _取代環狀胺衍生物（I )呈如下式
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中A , B , C，D可相同或相異為次甲基或N，其中2個 以上為次甲基， ____為單鍵或雙鍵， T 為次甲基或N， Y、Z可相同或相異為次甲基，N， 一011或>«4〇 ，而至少一方為N， R1 ，R2可相同或相異為H，鹵素，羥基，低烷磺醯 胺烷基，低鹵化烷磺醯胺烷基，2 -哦咯啶酮-1-基，1 -羥基-卜（甲氣吡啶基）甲基，甲氧基吡啶羰基，1，3_丙 磺内醯胺-2-基，低羥哌啶羰烷基，低羥烷醯胺烷基， 低鹵化烷醯胺烷基，低二鹵化烷醯胺烷基，低雜璟醯胺 烷基，低羥烷醯胺烷基，可有取代之胺基，硝基，低烷 基，低烷氣基，低醯基，低烷氧烷氧基，氰基，低烷磺 醯基，磺醯胺基，羥低烷基，羥低烷氧基，低烷氣羰胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公楚） 1242011 * Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 基，低烷磺醯胺基，N -低烷基烷磺醯胺基，低醯胺基， 可有取代之胺烷基，N可有取代之低醯胺烷基，可有取 代之芳基，可有取代之芳磺醯胺基，低烷磺醯氧基，羥 亞胺甲基，（2 -吡咯啶酮-1-基）甲基，（2 -哌啶酮-1-基） 甲基，可有取代之雜芳基，可有取代之芳烷基，可有取 代之雜芳烷基，環烷羰胺烷基，可有取代之脲基，可有 取代之脲低烷基，丁二醯亞胺基，（丁二醯亞胺-1-基） 低烷基，醒胺基，可有取代之胺甲醯基，可有取代之胺 甲醯低烷基，可有取代之硫胺甲醯低烷基，甲醯基，芳 族醯基，雜芳羰基，鹵化低烷基，（2 -眯唑啶酮-1-基） 甲基，（2, 4 -眯唑啶二圈-3-基）甲基，（2_鸣唑啶酮- 3-基）甲基，（戊二醯亞胺-1-基）甲基，可有取代之雜芳羥 烷基，氰低烷基，1-羥低璟烷基，（2,4 -瞎唑啶二酮-3 -基）甲基，可有取代之4 -哌啶甲基，雜芳醯基，毗咯啶 羰低烷基，可有取代之胺磺醯烷基，羧低烷基或低烷醯 胺烷基，又R1與R2可形成可有取代之脂環，可有取代 之雜璟或亞烷二氣基，這些璟又可有取代， R3為H,鹵素，低烷基，羥基，羥低烷基，低垸氧基 ，甲醯基，可有取代之芳烷氣基，羥低烷氣基，可有取 代之胺磺醯基或N可有取代之胺磺醯低烷基， R4為H，低烷基，羥低烷基，低烷氧烷基，芳基可有 取代之芳氧烷基或芳基可有取代之芳烷氣烷基， Rs為低烷基，低醯基，低烷氧羰基，芳醯基或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1242011 五、發明説明（r) 〔式中Q1及Q2皆為單鍵，或任一方為單鍵而他方為氧 ，羰基，-NHCO-，-NHS02-或〉CH-R7 (式中 R7 為羥基 ,低烷基或鹵素）， s為0或1〜6之整數， R 6為可有取代之芳基，可有取代之雜芳基，可有取 代之苯駢雜芳基，1，4 -苯駢二枵烷基，1,3 -苯駢二鸣茂 基，苯駢_唑基或氰基〕， η為0或1〜3之整數， m為0或1〜6之整數， P為1〜3之整數。 以上定義中鹵素可為氯，氟，溴或碘。 其次可有取代之胺基可為胺基，及胺基被低烷基或可 有取代之芳基等取代之基。 低烷基可為如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基 ，異丁基，第三丁基，戊基，己基等（^-6烷基，低烷 氣基可為如甲氧基，乙氣基，丙氧基等前逑低烷基結合 〇者，低醯基可為如乙醯基，丙醯基，丁醯基等低烷氧 基結合羰基之基，低烷氣烷氧基可為如甲基甲氧基，甲 基乙氣基，甲基丙氧基等前逑低烷氧基更有低烷氧基取 代之基，低烷磺醯基可為如甲磺醯基，乙磺醯基等前述 低烷基結合- S02 -之基，胺磺醯基乃呈式（-S02 NH2 )， 羥低烷基可為如羥甲基，羥乙基，羥丙基等前逑低烷基 有一個以上羥基取代之基，低烷磺醯胺基可為如甲磺醯 胺基，乙磺醯胺基，丙磺醯胺基，丁磺醯胺基，N-甲基 一 Ί 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 A7 B7 五、發明説明（b ) 甲磺醯胺基等前述低烷基結合- so2n<之基，低醯胺基 可為乙醯胺基，丙醯胺基，丁醯胺基等c2^6低脂肪酸 結合胺基。 N可有取代之低醯胺烷基可為如乙醯胺甲基，乙醯胺 乙基，丙醯胺甲基，丁醯胺甲基等前述低醯基結合胺低 烷基之基，N可更取代著低烷基等。 可有取代之芳磺醯胺基可為如苯磺醯胺基，甲苯磺醯 胺基等芳基結合-S02 NH -之基或其芳基更被取代之基， 低烷磺醯氧基可為前述低烷基結合- S03 -之基，可有取 代之胺烷基可為胺基結合前述低烷基之基，N可更取 代以低烷基，低烷磺醯基等。 · 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可有取代之芳基可為如苯基，萘基等，或這些更被 取代之基。適宜之取代基為鹵素，低烷氧基，尤宜氟， 氯及甲氧基。這些取代基可相同或相異之多數。可有取 代之雜芳基可為如毗啶基，吡阱基，嘧啶基，吡咯基， 眯唑基，毗唑基，ΪΪ啉基，異睹啉基，呋喃基，時盼基 ，it唑基等或這些更被取代之基，可有取代之芳烷基可 為如苄基，苯乙基，苯丙基等或這些更被取代之基，可 有取代之雜芳烷基可為如吡啶甲基，吡啶乙基，吡阱乙 基，吡啶酮甲基，吡咯啶酮甲基，Btt咯甲基，咪唑甲基 ，三唑甲基，睹唑甲基等或這些更被取代之基，環烷羰 胺烷基可為C3-8璟烷基結合羰胺烷基。 可有取代之胺甲醯低烷基可為如胺甲醯甲基或N被低 烷基，璟烷基，低羥烷基，低二羥烷基，低胺甲醯烷基 -8 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) 1242011 Λ7 B7 五、發明説明（？） 胺甲醯烷基，低二烷胺烷基，低気烷基，低烷氧烷基， 低鹵化烷基等1或2取代之基，可有取代之硫胺甲醯低 烷基可為如Η 2 N C〇C Η 2 -或其N被低烷基等取代之基。 雜芳羰基可為如毗啶羰基，吡咯羰基，if唑羰基等， 鹵化低烷基可為氯甲基，氟甲基，氟乙基等鹵化低烷基。 可有取代之雜芳羥烷基可為如吡啶羥甲基，瞎脞羥甲 基，嘧啶羰甲基，吡咯羥甲基等。 本發明之1 , 4 -取代璟狀胺衍生物（I )可更具體地列舉 如下化合物，但本發明不限於此。 (1 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯基）哌啶-4 -基〕吲U朵啉 (2 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苄基）哌啶-4 -基〕吲啉 (3 ) 1 - ( 1 -苯乙基）哌啶-4 -基）Β?|卩朵啉 (4 ) 1 -〔 1 - ( 4 -溴苯乙基）賴啶-4 -基〕吲U朵啉 (5 ) 1 -〔 1 - ( 3 -氯苯乙基）哌啶-4 -基〕吲哚啉 (6 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氯苯乙基）哌啶-4 -基〕吲卩朵啉 (7) 1 -〔 1 - ( 2 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕B3I呤啉 (8) 1-〔1-(3-氟苯乙基）哌啶-4-基〕吲卩朵啉 (9 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 _基〕吲呤啉 (1 0 ) 1 -〔 1 - ( 2，4 -二氟苯乙基）哌啶-4 -基〕吲呤啉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 0. (1 1 ) 1 -〔 1 - ( 3，4 -二氟苯乙基）哌啶-4 -基〕吲U朵啉 (1 2 ) 1 -〔 1 - ( 3，5 -二氟苯乙基）哌啶-4 -基〕吲呤啉 (1 3 )} -〔 1 - ( 4 -氟苯丙基）哌啶-4 -基〕吲呤啉 (1 4 ) 1 -〔 1 -〔 2 - ( 4 -氟苯基）丙基〕哌啶-4 -基〕B引吟啉 (1 5 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯丁基）哌啶-4 -基〕吲11$啉 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（21〇X 297公漦） 1242011
B7 五、發明説明（、° ) (53) 1-{1-〔2-(3 -甲氧基ίϋ啶-5-基）乙基〕哌啶_4- 基}吲呤啉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (5 4 ) 1 - {： 1 -〔 2 - ( 2 -氰基吡啶-5 -基）乙基〕哌啶-4 -基} 吲昤啉 (55) 1-(1-〔 2-(2 -羥甲基吡啶-5-基）乙基〕哌啶- 4- 基}吲呤啉 (5 6 ) 1 1 -〔 2 - ( 3 -羥甲基毗啶-5 -基）乙基〕哌啶-4 - 基}吲呤啉 (5 7 ) 1 -〔 1 - ( 2，6 -二氟-3 -吡啶乙基）哌啶-4 -基〕吲P朵啉 (5 8 ) 1 - { 1 -〔 2 - ( 2 -瞎吩基）乙基〕哌啶-4 -基）B引》朵啉 (5 9 ) 1 - { 1 -〔 2 - ( 3 -瞎吩基）乙基〕哌啶-4 -基} B引B朵啉 (6 0 ) 1 -〔 1 - ( 2 -瞎唑乙基）哌啶-4 _基〕B引U朵啉 (6 1 ) 1 -〔 1 - ( 4 -甲基_ 5 -瞎唑乙基）哌啶-4 -基〕P引呤啉 (6 2 )】-[】-〔（B引_ 3 -基）乙基〕哌啶_ 4 -基}吲呤啉 (6 3 ) 1 - { 1 -〔 2 - ( 6 -苯駢瞎唑基）乙基〕哌啶-4 -基}吲 吟啉 (6 4 ) 1 -〔 1 - ( 5 -甲氣基-2 -瞎盼基）乙基哌啶-4 -基〕吲 Ϊ朵啉 (6 5 ) 1 -〔 1 - ( 2 -甲氣基-5 - if吩醯基）乙基哌啶_ 4 _基〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 吲呤啉 (6 6 ) 1 -〔 1 - ( 2 -氛基-2 -卩塞盼基）乙基哌啶-4 -基〕卩引卩朵啉 (6 7 ) 1 - U - Bit啡乙基哌啶-4 -基）B弓丨昤啉 (6 8 ) 1 - { 1 -〔 2 - ( 4 -溴吡唑-1 -基）乙基〕哌啶-4 -基} B引B朵昨木 -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明) (69) 1-{1-〔3-(4-氟苯氧基）丙基〕哌啶-4-基}吲卩朵啉 (70) 1- { 1-〔 3-(4 -羥甲基苯氧基）丙基〕哌啶-4-基} 吲吟啉 (7 1 ) { 1 -「3 - ( 4 -羥乙基苯氧基）丙基〕哌啶-4 -基） 0引昤啉 (7 2 ) 1- Μ -〔 4 - ( 4 -氟苯基）-4 一氧丁基〕哌啶-4 -基} 吲呤啉 (73) 1-{1-〔4-(4-氟苯基）-4-羥 丁基〕哌啶-4_基} 吲呤啉 (7 4 ) 卜〔1 -(酞醯亞胺-1 -基）乙基哌啶-4 -基〕吲呤啉 (75) 1-〔】_(4-氟苄醯胺）乙基哌啶-4-基〕吲卩朵啉 (76) 1~ { 1-〔 1-(3,4_ 二甲氧苯基）丙-2'基〕哌啶- 4-基}吲昤啉 (7 7 ) 1 - { 1 -〔（ 1，4 -苯駢二枵烷-2 -基）甲基〕哌啶“- 基}吲呤啉 (78) 1-{1-〔 3- (3 ,4 -亞甲二氣基苯氧基）丙基〕哌啶 - 4 -基} Β弓| »朵啉 (7 9 ) 1-〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）-3 -甲基哌啶-4 -基〕Β引呤啉 (8 0 ) 1- ( ί -苄基-3 -羥甲基哌啶-4 -基）吲U朵啉 (8 1 ) 1-〔 1 - ( 4 -氟苯乙基卜3 -羥甲基哌啶-4 -基〕Β引呤啉 (8 2 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）-3 -羥甲基哌啶-4 _基〕β引卩$啉 (83)】_〔2-(4 -乙醯胺甲苯基）乙基〕-4-(茚滿-1-基） 哌啶-1-氧化物 (8 4 ) 1 -〔 1 -乙基-3 - ( 4 -氟苯氧甲基）哌啶-4 -基〕吲呜啉 -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 1242011 • · B7 五、發明説明（d ) (1 0 5 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-4 _甲氧基B引哚咐
(1 0 6 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -甲氣基吲呤W (1 0 7 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-7 -甲氧基吲呤咐 (108) 1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6, 7-二甲氧基 吲呤啉 (1 0 9 ) 1 -〔 1 - ( 4 _氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -硝基0引呤啉 (1 1 0 ) 1 -〔 1 - ( 4 _氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -胺基II引昤啉 (111) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -甲胺基吲B朵啉 (1 1 2 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -乙胺基吲呤啉 (1 1 3 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -異丙胺基吲 η ^ (1 1 4 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -二甲胺基 吲呤啉 (1 1 5 ) 1 -〔 1 - ( 4 _氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -乙醯胺基吲 Ιϊ朵啉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶 哌 V)/ 基 乙 苯 氟 基 引 Ρ 基 胺 醯 磺 甲 啉 11¾ 啶 基 乙 苯 氟 基 基 胺 0 磺 乙 經满部中决標準局員工消费合作社印褽 啉 $ β 0¾ 基 胺 啉 ρ$ 啶 哌 \»/ 基 乙 苯 氟 啶 哌 \/ 基 乙 苯 氟 啶 哌 \1/ 基 乙 苯 氟 基 基 基 0?| 基 胺 醯 磺 丙 磺 苯 氟 甲 基 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011
B7 五、發明説明（κ) 磺醯胺基）吲Ιί朵啉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (121) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -羥乙氧基吲 時啉 (122) 1-〔1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -甲磺醯氧基 吲吟啉 (123) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-7 -羥乙氧基吲 »朵啉 (1 2 4 ) 卜〔1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -氰基吲P朵啉 (1 2 5 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -胺甲醯基吲 吟啉 (1 2 6 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 - ( 1 -吼咯羰 基）吲呤啉 (1 2 7 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -乙醯基吲Ϊ朵啉 (128) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -甲磺醯基吲 時啉 (1 2 9 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -硫胺甲醯甲 基吲昤啉 (1 3 0 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -甲醯基吲B朵啉 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (1 3 1 ) 1-〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -羥亞胺甲基 吲昤啉 (1 3 2 )】-〔1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -胺甲基吲II朵啉 (133) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -乙醯胺甲基 B引昤啉 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 公釐） Α7 Β7 1242011 五、發明説明（ (134) 1-〔1- (2 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -乙醯胺甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) U 3 5 ) 1 -〔】-(3 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -乙醯胺甲基 吲呤啉 (1 3 6 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）賴啶-4 -基〕-6 -羥甲基吲昤咐 (1 3 7 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 - ( 1-羥乙基） 吲呤啉 (1 3 8 ) 卜〔1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 - U -羥丙基） B引昤啉 (1 3 9 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 - ( 1 -羥基-：1 - 甲基乙基）卩引呤啉 (1 4 0 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 - ( 1 -羥基環 丁基）吲B朵啉 (14】）1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(1-羥基璟 戊基）吲Ιί朵啉 (1 4 2 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 _氯甲基吲呤啉 (1 4 3 ) 1 _〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -氟甲基吲ί朵啉 (1 4 4 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 - ( 1 -氯乙基） 吲呤啉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (]4 5 ) 1-〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -氰甲基吲II朵啉 (1 4 6 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -羧甲基吲呤啉 (147) 1-〔1-(4~氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -胺甲醯甲基 吲吟啉 (148) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基〉哌淀-4 -基〕-6-(甲基胺甲 -1 7 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ；297公釐） 1242011 _ 赢 • A7 · B7 五、發明説明（4 ) 醯甲基）吲B朵啉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (149) 1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶基〕-6-(乙基胺甲 醯甲基）吲呤啉 (150) 〗-〔1-(4 -氟苯乙基）哌啶_4-基〕-6-(正-丙基胺 甲醯甲基）0引啉 (1 5 1 ) 1 -〔 1 _( 4 -氟苯乙基）哌啶_ 4 -基〕-6 -(異丙基胺 甲醯甲基）P引昤啉 (1 5 2 ) 1 -〔 1 _( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -(異丁基胺 甲醯甲基）吲卩朵啉 (153) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(第三丁基 胺甲醯甲基）B引時啉 (1 5 4 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -(璟丙基胺 甲醯甲基）吲昤啉 (1 5 5 ) 1-〔 1- ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕_ G -(四亞甲基 胺甲醯甲基）吲P朵啉 (156) 1_〔 1-(4 -氟苯乙基）賴啶-4-基〕-6 -丙醯胺甲基 吲》朵啉 啶 哌 \)/ 基 乙 苯 氟 基 基 醯 丁 I 正 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 啉 »« »?[ 基 甲 胺 啶 哌 \»/ 基 乙 苯 氟 基 胺 基 醯 丁 異 啉 »?i 基 甲 啉 »?| 基 甲 啶 哌 基 乙 苯 氟 啶 哌 \7 基 乙 苯 氟 基 基 胺 基 醯 丙 環 胺 基 醯 磺 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公犛） 1242011 A7 B7 五、發明説明（π ) 甲基吲呤啉 (1 6 u 1 -〔卜（4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -脲甲基吲B朵啉 (162) 1-〔1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-N-甲胺甲基 吲呤啉 (163) 1-〔1-(4 -氟苯乙基）較啶-4-基〕-6-N -甲基乙醯 胺甲基吲昤啉 (1 6 4 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶_ 4 -基〕-6 - ( N -甲胺磺 醯甲基）吲U朵啉 U 6 5 ) 1 -〔】-(4 -氟苯乙基）哌啶_ 4 -基〕-6 - ( 1-乙醯胺 乙基）吲呤啉 (166) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -乙醯胺乙基 吲呤啉 (167) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6-〔（哌啶-4-基）甲基〕卩引B朵啉 (168) 1-〔1_(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔（l-乙醯 基哌啶-4 -基）甲基〕吲B朵啉 (169) 1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕〔（1-乙基 哌啶-4 -基）甲基〕吲》朵啉 (1 7 0 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕_ 6 -〔（ 1 -甲基 哌啶-4 _基）甲基〕吲卩朵啉 (1 7 ί ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -（ 2 -吼啶基） 吲呤啉 (172) 1-〔1- (4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(2-Bf唑基） 吲卩朵啉 -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】OX 297公釐） 請 A 閱 讀 背 面 意 事 項 4
頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242011 A7 B7 五、發明説明（d) (173) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(1-甲基》比 咯- 2 -基）吲吟啉 (174) 1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔1_羥基-1 -(2 -毗啶基）甲基]吲卩朵啉 (1 7 5 ) 1 -〔卜（4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -〔 1 - ( 2 - P比啶 基）甲基〕吲呤啉 (1 7 6 ) ]，〔 ί - ( 4 _氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -〔 1 -羥基- 1 - (3 -吡啶基）甲基〕吲H朵啉 (1 7 7 ) 1 -〔 1 - ( 4 _ 氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -〔 1 - ( 3 - Bit 啶基）甲基〕蚓吟啉 (178) 卜〔1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(1-羥基-4 -毗啶甲基）ϋ引哚啉 (179) 1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -（4 -咐啶甲 基）8引牌本 (180) 1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -（2-批啶羰 基）吲呤啉 (1 8 1 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -〔 1 -羥基- 1 - (2 -吡啶基）乙基〕吲II朵啉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 8 2 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -〔 1 - ( 2 -吼 啶基）乙基〕吲吟啉 (1 8 3 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -（ 3 -吼啶羰 基）吲呤啉 (1 8 4 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -〔 1 -羥基- 1 - ( 2 _甲氣基Ptt啶-3 -基）甲基〕H引呜啉 -20 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（β) (185) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌症-4-基〕-6 -〔 1-(2-甲 氧基吡啶-3 -基）甲基〕》引11朵啉 (】86) 1-〔 1-(4 -氣苯乙基）喊症-4-基〕-6-〔 1-類基-1 -（2 -甲氧基吡啶-6 -基）甲基〕吲P朵啉 (1 8 7 ) 卜〔1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -〔 1 - ( 2 -甲 氣基吡啶-6 -基）甲基〕B引II朵啉 (188) 1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔1-羥基-Ια - 甲氧基 毗啶 - 5 - 基） 甲基〕 吲 卩 朵啉 (189) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6_〔 1-(2 -甲氧 基毗啶-5 -基）甲基〕P引卩朵啉 (190) 1-〔1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-羥基_1_ (2 -吡啶酮-5 -基）甲基〕B引0朵啉 (191) 1 -〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6-〔卜羥基-卜 (2 -二甲胺基毗啶-5 -基）甲基〕吲H朵啉 (192) 1-〔1- (4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔1-羥基-1-(2 -氯毗啶-5 -基）甲基〕卩引卩朵啉 (193) 1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔 1-(2-瞎唑 基）-1 -羥甲基〕吲呤啉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T (194) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(2 -睹唑羰 基）吲呤啉 (1 9 5 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -〔 1 - ( 4 - »塞 唑基）-1 -羥甲基〕吲呤啉 (196) 1_〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔1-(5-瞎 唑基）-1 -羥甲基〕吲昤啉 -2 1 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1242011 9 五、發明説明（^) (197) l-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔1-羥基-1 -(嘧啶-2 -基）甲基〕吲卩朵啉 (198) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔1-羥基-1 -(嘧啶-5 _基）甲基〕丨啉 (199) 1-〔卜（4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔1-羥基- Ια - 吡 咯基） 甲基〕 B 引 卩 朵啉 (200) 1 -〔1-(4 -氟苯乙基）_啶-4 -基〕_6-Ν，Ν -二甲胺 甲基吲呤啉 (2 0 1 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）脈啶-4 -基〕-6 - ( 4 -氟苯基） 0弓丨昤啉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶啶 哌哌 \7 \—/ 基基 乙乙 苯苯 氟丨氟 I 咐 ί 4 4 (^( I 丨 _ 1 S" 1 C 基 C 1 甲 1—_ \—/ 2 基 3 基 基 旣 啶 咯 吼 酮 啶 哌 啉 η本 βτ βι 基 甲 \7 基 啶 哌 λ/ 基 乙 苯 氟 基 亞 醯二 丁 啉 is «31 基 甲 \/ 基 I 1 胺 啶 哌 基 乙 苯 氟 基 亞 醯二 戊 淋 ί* 引 ΠΗ 基 甲 \)/ 基 I 1Χ 胺 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 啉 η木 ηΗ 基 甲 \1/ 基 酮 啶 哌 V--- 基 乙 苯 氟 啶 哌 ---- 基 乙 苯 氟 基 基 啶 唑 眯 酮 基 基 啉 η本 RH S0氟 W 基 I»$ 甲(4吲 丨1-基 L 甲 基 乙 苯 氟 啶 哌 基 唑 啶 眯 唑 4-^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（y) (209) 1 -〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(2,4-¾ 唑 啶二酮-3 _基）甲基吲（ί朵啉 (2 1 0 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 _(Btt 咯-1 -基） 甲基吲呤啉 (211) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(眯唑-1-基） 甲基吲B朵啉 (212) 1-〔1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6_(1，2,3 -三 _ - 2 -基）甲基卩引啉 、 i t - ( 4 -氟苯乙基）哌啶_ 4 -基〕-6 - ( 1，2，3 -三唑_卜基） 甲基P引呜啉及 (213) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(1，2, 4 -三唑 - 2 -基）甲基吲啉 (2 1 4 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 - ( 2 -瞎唑基） 甲基吲呤啉 (2 15) 1-〔1-(4_氟苯乙基）哌啶-4-基〕-3- (4 -甲氧苄 基）吲吟啉 (2 1 6 ) 1 _〔 1- ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-3 -甲基吲P朵啉 (2 1 7 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶_ 4 -基〕_ 5 -氯-6 -胺基 吲呤啉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (218) 1-〔1-(4_氟苯乙基）哌啶-4-基〕-5-氨-6-甲磺 醯胺基吲昤啉 (219) 1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-5 -氯-6-甲氧 基吲呜啉 (2 2 0 ) 1 -〔 1 - ( 2 , 4 -二氟苯乙基）哌啶-4 _基〕-6 -胺基吲 -2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 Μ Β7 基）哌啶-4 -基〕-6 -溴吲Ϊ朵啉 基）哌啶-4 -基〕-6 -乙醯胺 五、發明説明（ B朵咐 (22 1) 1-〔1-（2, 4 -二氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -甲磺醯 胺基吲呤啉 (2 2 2 ) 1 -〔 1 - ( 2，4 -二氟苯乙基）賴啶-4 -基〕-6 -乙醯胺 基吲吟啉 (2 2 3 ) 1 -〔 1 - ( 2，4 -二氟苯乙 (2 2 4 ) 1 -〔 1 - ( 2，4 -二氟苯乙 甲基β引呤啉 (225) 1-〔卜（2, 4 -二氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -胺甲醯 甲基蚓呤啉 ( 2 2 6 ) 1-{1-〔3-(4-氟苯基）丙基〕哌啶-4-基} -6-乙 醯胺甲基吲呤啉 (227) 1-{1-〔4-(卜氟苯基）丁基〕哌啶-4-基}-6-乙 醯胺甲基吲Ιί朵啉 (2 2 8 ) 1 _〔 1 - ( 4 -甲氧基苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -甲氧基 請 先 閱 讀 背 & 冬 意 Φ 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (2 3 3 ) 1 - { 1 -〔 2 - ( fi -苯駢H塞唑基）乙基〕峨啶-4 -基} -(5 -甲氧基吲U朵啉 Β弓I昤啉 (2 2 9 ) 1 -〔 1 - ( 4 -甲氧基苯乙 (2 3 Q ) 1 -〔1 - ( 4 -胺磺醯基苯 基吲呤啉 (2 3 1 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯氧丙基 (2 3 2 ) 1 -〔 1 - ( 4 -氟苯氧丙基 基吲呤啉 -24-基）哌症-4-基〕-6 -氟Β?|ϊ朵啉 乙基）哌啶-4-基〕-6-甲氧 )哌啶-4 -基〕-6 -溴吲Β朵啉 )哌啶-4-基〕-6-乙醯胺甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公楚） 1242011 血 ^ • A7 · B7 五、發明説明（Η ) (2 3 4 ) ] -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕瞎唑駢〔5，4 - f〕 吲昤啉 (235) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -胺基瞎唑駢 〔5，4 - f〕吲P朵啉 (236) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）賴啶-4-基〕-7 -羥基-（4a，7a) -環己駢吲卩朵啉及1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-4 -羥 基-(3 a，6 a )-環己駢吲呤啉 (2 3 7 ) 1 - ( 1 -甲基哌啶-4 -基）-6 - ( 4 _氟苯磺醯胺基）吲B朵啉 (2 3 8 ) 1 _(卜乙基哌啶-4 -基）-6 - ( 4 -氟苯磺醯胺基）吲呤啉 (2 3 9 ) 1 -(卜乙基哌啶基）-4 - ( 4 -氟苯基）吲P朵啉 (2 4 0 ) 1 - ( 1 _乙基哌啶-4 -基）-3 - ( 4 -氟苯基）吲呤啉 (2 4 1 ) 卜（卜乙基脈啶-4 -基）_ 3 - ( 4 -甲氧苯基）11?丨U朵啉 (2 4 2 ) 1 _( 1 _乙基哌聢-4 -基）-3 - ( 4 -甲氧苄基）吲》朵啉 (2 4 3 ) 1 -〔（ 1 -乙基哌啶-4 -基）甲基〕-3 -（ 4 -甲氧苄基） 吲昤啉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、11 啶 哌 基 乙 啶啶 哌哌 基基 乙乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 滿 © 基 氧
基 4 - 乙 啶苯 哌氟 基4- /(V 乙 I 基基基基 啉 ^ 引 P \—/ 基 苄 氟 基 乙 基苯 甲基 啶氧 吡甲
啉 11¾ B3I 啉 « 鳟· 啉 B?I \—/ 基滿 乙 t印 苯3 氟基 t I 3 4 ( I 3-啶 )-_ 甲 I 6 1 滿 } 茚基 I i—N 1—I 基併 I 取 4- - 哌 啶3 哌基 *)z 乙基 苯苯 基氟 氣4- /V 甲 - 基 I 11 1 阱 哌 基 乙 滿 基 氧 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011
五、發明説明（a ) 阱 基 乙 阱 哌 基 乙 阱 哌 基 乙 基基基 滿 ip 基 胺 醯 羧 基 氣 乙 滿 茚 基 胺 甲 基 甲 基 苄 氟 三 滿 基 胺 基 羥 啶 哌 \/ 基 乙 苯 氟 基 氫二 吖 叉基 I I 4 4 _ I 啶啶 哌哌 \--- \1/ 基基 乙乙 苯苯 氟氟 ί.ΕΡΗ 氫氫二 二 一印 吖 基 I 4 一 阱 哌 \/ 基 乙 苯 氟 氫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
茚 BY 基 I 4 - 啶 哌 基 乙 苯 氟 氯 吖 啉 »$ 11¾ I 7 S? I 吖氟 I I 7 6 I I i~^ t~V 基基 I I 4 4 I I 啶啶 \---/ \—/ 基基 乙乙 氟氟 啉 ΡΥ 啉 0 基 一 4 I 啶 哌 \)/ 基 乙 苯 氟 氟 啉 經满部中决標準局貝工消費合作社印裝 啉 PS ίίγ 阱 —ΐ 駢 戊 環 氫二 基 I 4 I 啶 哌 \—/ 基 乙 苯 基 氧 甲 基叉 I I 4 4 I I 啶啶 哌哌 S)/ \*/ 基基 乙乙 苯苯 氟氟 基 - 4 1 啶 \—/ 基 乙 苯 氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 啉 ， 吟-5 吲基 吖甲 基 甲 1242011 kl B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 五、發明説明 卜〇 1 1 二氫- 5 Η -環戊駢 吡阱 1 1 ( 2 6 7 ) 1 - { 1 -( 2-(4- 甲 氧苯基） 乙基〕 哌 旋- 4 - 基 }- 7 1 1 -甲氧 基- ，2 ,3， 4 -四氫Pf啉 請 1 I 先 1 ( 2 6 8 ) 1 - { 1 -[ 2-(4- 氟 苯基）乙 基〕 哌 啶 一 4 - •基 } -7 - 甲 閱 讀 1 I 氣基- 1，2， 3， 4 -四氫Ρ奎 啉 背 面 1 I 冬 1 ( 2 6 9 ) 1 - [】 -（4 -氰丙 基 )哌啶-4 -基 ]- 7 - 甲氧基- 1，2 ，3 素 1 事 1 ，4 -四 氫暗 啉 項 | ( 2 7 0 ) 1 - { 1 -C 2-(2- 瞎 盼基）乙 基〕 哌 啶 -4 - 基 } -7 - 甲 再 填 寫 本 4 氧基- 1,2, 3， 4 -四氫Β奎 啉 頁 1 I (271) 1 - { 1 -C 2-(4- 氟 苯基）乙 基〕 哌 啶 -4- 基 } -7 , 8 - 1 1 二甲氧基- 1， 2，3 ，4 -四 氫 膣啉 1 1 ( 2 7 2 ) 1 - { 1 -[ 2-(4- 氟 苯基）乙 基〕 哌 啶 -4- 基 } -7 , 8 - 1 訂 亞甲二氣基- 1，2 ，3,4- 四 氫W啉 1 ( 2 7 3 ) 1 - { 1 _ r 2-(4- 氟 苯基）乙 基〕 哌 啶 -4- 基 } -7 - 甲 1 1 氧基- 8 -甲 基 -1， 2,3,4 -四氫β啉 1 I ( 2 7 4 ) 1 - { 1 -C 2-(4- 氟 苯基）-2 -氧 乙基〕 哌 啶 -4 -基 } 1 1 _ 7 _甲 氧基 -1 ，2， 3，4 -四氫8奎啉 4 1 I ( 2 7 5 ) 1 - { 1 -C 2-(4- 氟 苯基）-2 -羥 乙基〕 哌 啶 -4 -基 } _ 7 -甲 氧基 -1 ，2， 3，4 -四氫Uf啉 1 1 ( 2 7 6 ) 1 - { 1 -C 2-(4- 氟 苯基）-2 -氟 乙基〕 哌 啶 -4 -基 } 1 | - 7 -甲 氣基 -1 ，2， 3，4 -四氫Pf啉 1 1 I ( 2 7 7 ) 1 - [2 -(4 -氟苯 基 )乙基〕 - 4 - (6 - 甲 氣基- 1， 2 , 3 ,4- 1 I 四氫蔡_ 1 - •基 )哌 啶 1 I ( 2 7 8 ) 1 - C 2 -(4 -氟苯 基 )乙基〕 -4 - [6 -( 2-羥基） 乙氧基 1 1 2 7 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公梦） 1242011 Λ7 B7 五、發明説明（斗） 哌 t-v 基 I 1X 麵萘 氣 四 I 4 3 2
反 \—/ 9 7 2 /«V 基 - U· I 阱 哌 基 乙 基 氧 甲 氟三
基 ί 氧1~ 苯 } 基 8 2 甲 WX 萘 氫 四 基 一 1X I 阱 哌 t—\ 基 乙 \1|/ 基 苯 氟 甲 」 咐 ο ( Ζ I - 一 -1Ρ11 1 1 L BIC [ C .氫1-啉 Jh1-· . . ,/ 四}«} ) 基81182838-84吲85昤86 -IV 2 7 2 2 ，2 _ 2 氣 ,—^** I ,V ^^V 7 /(V ^ ^ (. 基 氧 萘 氫 四 基 苯 氟 萘 氫 四 基 I 1X - 阱 哌 /—\ 基 乙 氧 阱 哌 6 \7 ， 5 基- I 0*5 XJ 寿基 β I 璟~1 駢阱 苯脈 基 3 氧基 甲乙 I V} 2 {基 4-苯 )-氟 基4- /IV 乙 - 苯[2 氟| 基 I 4 I 啶 哌 \1/ 基 乙 苯 氟 基 I 4 I 啶 哌 基 乙 苯 氟 基 I 4 I 啶 哌 \/ 基 乙 苯 氟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧 二 甲 亞 基 甲 胺 醯 乙 基 丙 異 $ P λ/ 基 甲 醯 甲 胺 基 1 4 I 啶 喊 \/ 基 乙 苯 氟 吼 基 甲 \ϊ/ 基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 啉 »$ 1 啶基 基哌4-基4-基 _ 乙£_:甲 苯 基 甲基基基 胺乙乙乙 醯苯苯苯 乙氟氟氟 啶 哌 啶 哌 高 啶 哌 基 氰基 基 基 I 3 1 啶 咯 itt \—/ 基 乙 苯 氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） »?| is4 P3I 基 引 β 基 氧 甲 1242011 _ • A7 · B7 五、發明説明（4 ) 基丙-2 -基）胺甲醯甲基吲呤 (305) 1 -〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -胺甲醯甲基 B引B朵 (30(5) 1-〔1-(4 -氟苯乙基）_啶-4-基〕-6-(胺甲醯甲 基）胺甲醯甲基吲U朵 (307) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(2 -二甲胺 乙基）胺甲醯甲基吲II朵 (308) 1 -〔1-( 4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -氰甲基胺甲 醯甲基吲吟 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶 哌 \\/ 基 乙 苯 氟 基 乙 氧 甲 啶 派 \/ 基 乙 苯 呤氟 丨-β(4ί$ 基 -ζ 1 2： ^ C * Κ1-甲 甲 胺0) 彐 \) 1 DOT 基(3胺 基 基 乙 氟 啶 哌 \)/ 基 乙 苯 氟 基 胺 基 乙 基 醯 甲 基 乙 基 乙 苯 哚氟 胺 i~S 基 乙 λ/ 基 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 胺 i--\ 基 乙 \/ 基 基 基 d 基 乙 甲 乙 苯 甲 基 乙 苯 啶啶啶 哦 $ 哦朵哦 RH βη. ΠΗ >»?!> ) 基 基 基 啶 咯m 啉 嗎 基 I 4 I 啶m 啶 丨»?! 基 甲 呜I醯 氟 甲 基(4胺 甲 1 /—. 醯 t 基 甲 1 乙 胺彳丨 基Η ο,. 甲 ί 基 乙 苯 氟 基 啶 % 基 啶 哌 \—/ 基 乙 苯 氟 基 醯 甲 胺 基 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公犛） 1242011 A7 B7
五、發明説明（W Ϊ5Γ)» 吲1-基 基 } 甲 甲29胺 胺(3醯 基- 4 I 啶 哌 \-/ 基 乙 苯 氟 丁 基 羥 基 I 4 I 啶 哌 \/ 基 乙 苯 氟 基 氧 乙 基 羥
3 /(V 基 4 J 4 4 I N3 I I 啶啶啶啶 暖吡哌哌 \—/ | \—/ \—/ 基-3基基 乙氟乙乙苯二苯苯 氟6-氟氟 基 基基 啶 哌 ns 引 朵 ΠΗ ff. 基吲 醯「J 吟 磺基吲 甲 4 氟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁
p$ 引 HUH 基 I 4 I 啶 哌 基 乙 苯 氟 甲 基 甲 基 胺 醯 磺 基 1 4 I 啶 哌 基 乙 苯 氟 基 氧 醯 磺 甲
ΒΓ5 B5I 基基 I I 4 4 I 麵 啶啶 哌哌 V--- \—/ 基基 乙乙 苯苯 氟氟 基 醯 甲 胺 胺 基 甲 基 甲 醯 磺 基 乙 苯 氟 基 基 胺 醯 乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 何定物胺 幾限合狀 或無水環 學也或代 光，物取 一在水4-任存無1, 為之為之 可 晶可明 -4物明多也發 啶生發有，本 m 衍本可物與 丨胺但又合要 狀 ， 。混只 環在物其鹽 代存合或許 取之混形容 4-物為晶理 1,構可結藥 之異也一中 明何 ，任明 發幾物為發 本或構可本 物異 ， 構 異 學 光 有 時 有 溴 氫 酸 硝 酸 硫 酸 鹽 如 例 可 即 鹽 成 形 \/ I /IV 物 生 衍 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 A7 ΕΠ 五、發明説明（Μ )
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011
Β7 五、發明説明（外） 吲呤啉 本發明化合物之l n 值及安全性極高。 在 W0 96/ 23784號特表平 8-512, 299(W0 95/ 01976) 號，W Ο ί) 7 / 0 6 1 5 5號公報等掲示具有吲呤啉或茚滿骨架 之化合物，但與本發明之1，4 -取代璟狀胺衍生物（I )〜 (V U其構造完全不同之化合物。 本發明提供對人投與有效量上述化合物或其藥理容許 鹽之羥色胺拮抗作用有效之疾病療法，及用上逑化合物 或其藥理容許鹽治療羥色胺拮抗作用有效之疾病。 本發明包括如下態樣： (1 ) m為單鍵而呈如下式（X X Τ ) 1，4 -取代環狀胺衍生物 或其藥理容許鹽
Rl\ B—c R2 A D R4 (CH2)/ T-(CH2)m-Y、 Z—R5 R3 (CH2 P (XXI) (2) ni為0而呈如下式（XXII)1，4 -取代環狀胺衍生物或 其藥理容許鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2
Ry—c〆K /A (oy/ τ—γ z-R5W (ΧΧΙΙ) - 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 1242011 Λ7 Λ7 Β7 五、發明説明（^ 本發明之1，4 -取代環狀胺衍生物（I )之製法無恃定， 可如下製造。 (1)若 Τ=Ν， ηι：=0， Υ 為次甲基，Ζ=Ν 時， 可依還原性胺化之常法，如丸善發行，新實驗化學講 座〗4 - I I I , 1 3 8 Π頁記載之方法，令稠合璟狀胺（V I I )與 環狀酮（VIII)在還原劑之存在下反應成1，4 -取代環狀胺 衍生物（I X )後，必要時去除保護基，再導入取代基R 5 來合成。本反應之化學反應式如下：
(CH2) (VII) R4 0=\
N—Pr.G
(CH2)P (VIII) ----------- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
NaB(02CCH3)3H
13 r2—V R4 (CH2)r
N-Pr.G R3 (CH2)p ①脱保護基 ® L-R5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
5r 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公梦）
1242011 I B7 五、發明説明（W ) 〔式中=為單鍵或雙鍵， Α,Β,Ο,β，!？1 〜Rs ， n，p 同前，
Pr.G為Η或保護基， L為羥基，鹵素，甲磺醯氧基等雜基〕。 又可將取代基R 1〜R 4化學修飾來合成1，4 -取代環狀 胺衍生物之周邊化合物。 至於還原劑可用通常還原性Ν -烷基化所用者而無特定 ，宜為三乙醯氧基硼氫化納，氰基硼氫化銷，氫化鋁鋰 等。 (2)若 T=N， n=0， m=0， Υ 為次甲基，Ζ = Ν 時 作為（1)之另法，尤其1，4 -取代環狀胺衍生物（I)中 η = 0時，將胺（X I )以草醯氯處理，再以氯化鋁處理成二 酮體（X I I )後，還原成吲吟衍生物（X I I I )，必要時去除 保護基，導入取代基R 5，得吲呤衍生物（X〗ν )，將此還 原而得吲昤啉衍生物（X V )。本反應以化學反應式表示如 下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公梦） 1242011 A7 B7 五、發明説明（w) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
~Pr.G
4-p — (XIII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-" (XIV) (XV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 Μ Β7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（π ) 〔式中 ， A , B , C , D , R 1 , R 2 , R 4 , R 5 ，P，Pr，G&L 同 前〕。 (3 )若T = N，n = 〇， m二〇， γ =次甲基，Z = N而為P引呤 衍生物時 除上述（2 )得吲呤衍生物（X I V )之外，將吲昤啉衍生物 (X V )依常法氡化，也可得吲哚衍生物（X I V )。在此所用 之試劑及觸媒無特定，宜為活性二氧化錳
(XV) (XIV) (4)若T =次甲基，11=0， m=0， Y =次甲基，Z=N時 於1-(哌啶-4-基）茚滿衍生物（XVI)導入取代基來 合成，其化學反應式如下：
(XVI) (XVII) 〔式中 ， Α,Β,Ο,ϋ,ϋ1 ，R2，R4，RS ，p 及 L 同前〕。 (5)若 T=N, n=l， ra二 Q, Y =次甲基，Z=N 時 一 4 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
1242011 五、發明説明（〜） 4 -取代環狀胺衍生物（XX)之具體例如下（但不限於此） (1 ) 1 -(哌啶-4 -基）-6 -氟吲呤啉 (2 )〗-(_啶-4 -基）-6 -溴吲卩朵啉 (3 ) 1 -(暖啶-4 -基）-6 -硝基吲呤啉 (4 ) 1 -(哌啶-4 -基）-6 -甲氣基吲B朵啉 (5 ) 1 -(哌啶-4 -基）-6 -乙醯胺甲基吲啉 (fi ) 1 -(哌啶-4 _基）-6 -氟吲P朵 (7) 1-(哌旋-4-基）-6 -溴卩?丨B朵 (8 ) 1 -(哌啶-4 -基）-6 -硝基吲P朵 (9 ) 1 _ (哌啶-4 -基）-6 -甲氧基吲B朵 (1 0 ) 1 _ (哌啶-4 _基）-6 -乙醯胺甲基吲呤 本發明化合物之投與劑型可為如散，細粒，顆粒，錠 ，被覆錠，膠囊等口服製劑，如軟膏，貼附劑，坐劑等 外用劑及注射製劑。可用一般製劑載體依常法製成。 製造口服製劑時，將1，4-取代環狀胺衍生物或其藥理 容許鹽與賦形劑，必要時再加粘合劑，崩散劑，滑澤劑 ，著色劑，矯味矯臭劑等後，依常法作成散，細粒，顆 粒，錠，被覆錠，_囊等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
露如拉丙段 甘為阿羥嵌 ， 可 ，，稀 糖劑素素 萄合維維 ί 氧 葡粘纖纖gl 聚 ，：基基 I 糖等乙甲醇 白矽，基二 ，化素丙丙 粉氣維羥聚 澱二纖 ，， 米，基臘酮 玉素甲蟲啶 ，維，，咯 糖纖醚膠吡 乳晶烯明烯 如結乙 ，乙 為，聚膠聚 可糖 ，耆 ， 劑梨醇黃素 形山烯，維 賦，乙顧纖 醇聚伯基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242011 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 4> ) 1 1 聚 合 物 9 等 t,U 朋 散 劑 可 為 如 澱 粉 5 洋 菜 > 明 m 粉 末 9 結 1 1 1 晶 纖 維 素 i m 酸 鈣 m 酸 氫 m 檸 檬 酸 鈣 糊 精 果 膠 1 1 羧 甲 基 纖 維 素 鈣 等 ， 滑 澤 劑 可 為 如 硬 脂 酸 m ， 滑 石 J 請 1 I 先 1 聚 乙 二 醇 矽 石 硬 化 植 物 油 等 著 色 劑 可 為 容 許 加 入 閱 讀 1 I 藥 品 者 矯 味 矯 臭 劑 可 為 如 可 可 粉 薄 何 醇 ’ 芳 香 散 背 1 I 1 薄 何 油 龍 腦 桂 皮 粉 等 這 錠 及 顆 粒 當 妖 /\\Λ 可 加 糖 1 1 事 1 衣 及 其 他 適 宜 被 覆 〇 項 1 製 造 注 射 製 劑 時 於 1 , 4 - 取 代 環 狀 胺 衍 生 物 或 其 藥 理 再 填 寫 4 1 | 容 許 鹽 加 pH 調 整 劑 溶 解 劑 等， 必 要 時 加 助 頁 溶 劑 > 安 定 劑 等 ， 依 常 法 來 製 劑 〇 1 製 造 外 用 劑 時 之 方 法 無 特 定 可 依 常 法 製 造 〇 製 劑 化 1 1 時 所 用 基 劑 原 料 可 用 醫 藥 品 非 醫 藥 品 9 化 粧 品 等 習 用 1 訂 之 各 種 原 料 〇 1 使 用 之 基 劑 原 料 可 為 如 動 植 物 油 礦 油 9 酯 油 蠟 類 1 1 局 m 醇 > 脂 肪 酸 矽 酮 油 9 界 面 活 性 劑 9 磷 脂 質 類 9 1 I 醇 類 9 多 價 醇 類 水 溶 性 筒 分 子 類 > 粘 土 礦 物 類 > 精 製 1 1 水 等 〇 必 要 時 可 加 pH 調 整 劑 Λ 抗 氧 化 劑 螯 合 劑 9 防 腐 4 1 I 防 ^jL 黴 劑 著 香 料 香 料 等 > 但 本 發 明 不 限 於 這 些 外 用 劑 之 基 劑 原 料 〇 又 必 要 時 可 配 合 其 他 具 有 分 化 誘 導 作 用 之 1 1 成 分 9 血 流 促 進 劑 殺 m 劑 消 炎 劑 細 胞 賦 活 劑 9 維 1 I 他 命 類 胺 基 酸 保 濕 劑 > 角 質 溶 解 劑 等 成 分 〇 上 述 基 1 1 I 劑 原 料 之 添 加 量 為 通 常 外 用 劑 製 造 時 所 設 定 甚 度 之 量 〇 I 1 本 發 明 之 1 , 4 - 取 代 璟 狀 胺 衍 生 物 或 其 藥 理 容 許 鹽 之 臨 1 I 床 投 與 量 乃 視 症 狀 9 重 症 度 年 齡 合 併 症 等 而 異 〇 無 1 1 I - 4 4 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（4合 特定，也依鹽之種類，投與途徑等而異，通常成人每曰 0·01 〜lOOOmg,宜 0.1〜500rag，尤宜 0.5〜lOOrog，將此 經口，靜脈，以坐劑或經皮投與。 次以本發明化合物之羥色胺1A，羥色胺2各受體結合 試驗結果當作發明之效果，又以αΐ腎上腺素受體結合 試驗結果為安全性之效果。 具有羥色胺拮抗作用之化合物可當作痙性麻痺之治療 。改善及預防劑或改善肌肉緊張狀態之中樞性肌肉鬆弛 劑乃記載於如下列刊物。 (1 )翳藥出販發行，最新醫學事典第1版3刷、8 0 9頁「 羥色胺」之項 (2)Williams & Wilkins發行、Stedin an，s Medical Dictionary 24th edition, 1277頁，"serotonin”之項 (3 )神經進步，3 7 ( 3 )，4 5 9 - 4 6 7 , 1 9 9 3。 (4)翳藥雜誌，30(8)，2030-2068， 1994。 (5 ) DN&P , 5(8), 453-460， 1 9 9 2 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、νφ 性 立 起 易 不 物 合 化 之 低 力 合 結 體 受 素 腺 上 腎 1 α 又 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 劑 藥 之 高 性 全 安 為 壓 血 響 影果 等效 壓之 血明 低發 胺 色 羥 法 方 0 試 驗 試 合 結 體 受 各 素 腺 上 腎 α 2 胺 色 羥 藥 試 列 下 用 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明（从） 1) 羥色胺binoxalate，細馬公司製造。 2) Methysergide馬來酸鹽，RBI公司製造。 至於放射性標識化合物採用如下試藥（NEN公司製造）， 3) 〔 3 H〕8 -羥基二丙胺基四氫萘（8-0H-DPAT) 4) 〔 3 H〕 Ketanserin鹽酸鹽 5) f 3 Η] Prazosin 這些試藥及檢體化合物中不溶於水者乃先溶在乙醇後 ，以蒸餾水稀釋而調製成乙醇濃度1 〇 %。M e t h y s e r i d e 馬來酸鹽則溶在蒸餾水來使用。 (動物） 用6〜8週齡之SD条老鼠。 (受體源之調製） 將老鼠屠殺取出大腦，分離海馬及皮質，海馬供羥色 胺1A，大腦皮質供羥色胺2之各受體結合試驗。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 海馬由濕重5 0倍量，皮質由1 0倍量之0 . 3 2 Μ蔗糖溶液 用鐵氟龍玻璃均勻機來勻化後，以1 0 〇 〇 X g離心1 0分。 所得沈渣就海馬由最初之濕重之5 0倍量，皮質則由1 0倍 量之5 0niM Tris -鹽酸（ρΗ7·4)再懸浮，在室溫保溫30分 後，以2 Π，0 Π Ο X g離心2 G分。所得沈渣再同樣懸浮及離 心2次。所得沈渣就海馬由最初之濕重之1 0 0倍量，皮 質則由2 0倍量之5 0 m Μ T r i s鹽酸（p Η 7 . 4 )溶液懸浮成受體 割分，而於-8 0°C保存備用。 (〔3 H〕8 -羥基二丙胺基四氫萘結合試驗） 於海馬之受體劃分混合檢體化合物及0 · 5ηΜ之〔3 H〕 一 46-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1242011
五、發明説明（c) 8 -羥基二丙胺基四氫萘，在室溫保溫30分後，用細胞收 集器以玻璃濾器過濾。用50mM Tris鹽酸（PH7.4)洗玻璃 濾器後，以液體閃爍計測定結合在受體之放射活性。以 在Ifly Μ之羥色胺binoxalate之存在下所檢出之結合當 作非專一結合。 (〔3 H〕Ket anser in結合試驗） 於大腦皮質之受體劃分混合撿體化合物及0 . 3η Μ之 〔3 H〕Ketanserin,在37°C保溫15分後，用細胞收集 器以玻璃濾器過濾。將玻璃濾器以50roM Tris鹽酸（PH7.4) 洗淨後，以液體閃爍計測定結合在受體之放射活性。以 在Methysetvgide之存在下所檢出之結合當作非專一 結合 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由 乃 值 50 出 算 法 求 式 下 由 值 + 11 由 〇 } 為數 KdKd定 \ ，離 :度解 濃之 基體 配受 性之 射基 放配 為性 C 射 中放 式對 之 出 求 析 解 驗 試 合 結 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溫 保 卜溫ί室 馨一 I 在 體 受 η 暑X 之 S 質 Ζ 皮ra 腦P 大H] 及 物 合 化 體 檢 合 混 用 後 分 器 之集 ΠΜ收 2 泡 • &H> U 細 放 -1 r 之 TI InN受 50在 以合 器結 濾定 璃測 玻計 將爍 。閃 濾體 過液 器以 濾 ， 璃後 玻淨 以洗 酸 鹽 以 ο 性 活 射 結 1 一 胺 專 色 非 羥 作 之 當 例 合 表 結 代 之 物 出 合 撿 化 所 明 下 發 在 本 存 價 之 評 明 法 拉 方 妥 驗 酚 試 Μ 述 # 上 10。依 在合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
1242011 五、發明説明（4〇 ,羥色胺2各受體結合能力之結果如下表（表中化合物 No為對應實施例之No.)。作為具有抗羥色胺作用之陽性 對照化合物，同時卜上較鹽酸 C y p r ◦ h e p t a d i n e，[ C A S N 〇 : 969-33- 5 ]及鹽酸 Cyclobenzapr*ine，〔 CAS No. :6202-2 3-9] 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、1Τ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 一 4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公f ) 1242011 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（47 ) 【表1】 實施例 5HT1a(nM) 5HT2 (nM) 實施例 5HT1a(nM) 5HT2 (nM) 1 623. 94 >200 28 46. 90 8. 10 3 28.70 17.40 29 36.50 4 6. 00 24. 90 30 21.90 15.70 5 10. 10 8. 10 31 20. 80 4. 10 6 4. 50 17.40 32 30.20 30.20 7 34.30 12. 80 33 5. 70 24. 30 8 13.50 26.90 34 1.90 9. 10 9 3. 00 11. 60 35 16.60 37. 60 10 8. 10 θ. 00 36 4. 50 14. 90 11 5· 70 27. 90 37 4. 60 14. 80 12· 8· 50 16.30 38 15.00 21.80 13 24. 20 >200 39 1.60 8. 90 15 28.60 28.60 40 43.66 >200 16 109.32 13. 85 41 19.81 5. 03 17 19.01 16.36 42 35.80 5. 70 18 0. 13 0. 12 43 4:20 37. 90 19 8. 80 7. 00 44 4.00 43. 70 20 15. 20 0. 22 45 15. 20 6.40 21 1. 90 42. 70 46 1.10 4. 20 22 24. 00 12. 20 47 206. 20 92. 30 23 7. 40 14. 60 48 15.30 35.00 24 26. 50 174. 20 49 54. 50 29.90 25 8.30 13. 10 50 31.20 52. 20 26 2. 90 19.50 52 2. 50 5. 60 27 >200 28.80 53 21.50 2. 10 —49— --------f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、y5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297必楚） 242011 A7 B7 五、發明説明（β ) 【表2】 實施例 5HT1a(nM) 5HT2 _ 實施例 5HT1a(nM) 5HT2 _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 75 76 77 78 79 7. 10 41.90 20. 70 14. 60 26. 20 12. 00 60. 80 5. 00 6. 20 3. 20 14.80 8. 80 50.90 262. 50 47. 20 9. 70 41.90 25. 40 25. 90 34.90 3. 60 43. 20 44. 50 2. 40 115.40 10. 30 17. 80 1. 70 1. 10 34.80 28. 90 >200 12. 50 7.40 1. 20 14.20 4.80 85.00 27. 10 39. 50 29. 90 27.60 28.20 21. 10 7. 20 30.30 >200 13. 70 29. 60 26. 50 81 82 84 85 99 102 103 104 105 106 107 108 110 111 112 113 114 116 117 118 119 120 121 122 123 44. 30 71.20 >200 169.60 2. 70 3. 90 2. 40 >200 0.70 7. 70 172.30 23.30 5. 50 3. 20 13.70 5. 80 0.50 0. 60 0.70 0. 20 1.00 0. 50 0. 20 251. 10 119. ϋϋ 5.30 133. 70 56. 20 8. 70 28.40 15. 80 6.00 17.40 6.40 1. 70 2. 20 16. 00 74. 20 165.20 >200 23.20 14.30 10. 70 10.40 45. 50 11. 20 22. 80 15. 20 2. 70 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（〇~8)六4規格（210乂 297么、#)
1242011 五、發明説明（β ) 【表3】 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實施例 5HT1a(nM) 5HT2 _ 實施例 5HT1a(nM) 5HT2 (nM) 124 1· 10 45. 80 152 16. 40 0. 27 125 0. 10 4. 76 153 15. 48 4. 24 126 1. 23 129. 30 154 6. 52 0. 0006 127 0.21 5. 08 155 14. 83 1. 33 128 0.34 4. 70 156 7. 80 2. 60 129 0. 95 0. 65 157 4. 11 0. 18 130 0. 49 9. 12 158 8. 18 0. 16 131 0. 17 15.21 159 5. 58 0. 76 132 2. 08 14. 27 160 3. 86 8. 00 133 3. 70 0. 05 161 3. 23 0.43 136 3. 40 6· 20 162 0. 98 27. 08 137 0. 65 6.68 163 2. 41 7. 75 138 1.98 5. 93 164 0. 54 34. 06 139 2· 31 8. 80 165 5· 50 1. 22 140 6. 23 35. 07 166 0. 79 17. 07 141 3· 03 342. 74 167 6. 49 18.43 143 1. 86 3. 36 168 3.84 4.06 144 1.49 3. 38 169 16. 39 13. 78 145 8.07 48.77 170 47. 45 16.26 146 163. 97 >200 171 0. 39 178.00 147 1.31 0. 77 172 0. 12 52.43 148 9. 58 0.25 173 0.06 70. 07 149 7. 44 0.50 174 0.24 1.85 150 13. 00 0. 16 175 1.49 0. 35 151 8. 84 0. 57 176 1.67 0. 05 —51— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（P ) 【表4】 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 實施例 5HT1a(nM) 5HT2 _ 實施例 5HT1a(nM) 5HT2 (nM) 177 0. 25 0. 92 204 1. 06 4, 49 178 10. 17 2. 53 205 2. 76 0. 12 179 0. 17 0. 41 206 1.49 2. 17 181 1029.00 9. 62 207 0.81 2.69 182 4. 28 2. 91 208 2.33 1. 05 183 1. 18 3. 86 209 6· 98 4.72 184 15. 13 3. 06 210 2. 50 4.93 185 14. 58 4. 73 211 0. 53 1.21 186 14. 55 3. 32 212 0. 82 0.36 187 65. 03 5.01 213 1.03 0. 18 189 7.72 2. 02 214 3. 50 0. 90 190 0. 49 0. 33 215 126.40 1.00 191 29. 06 0. 32 216 4. 70 42. 90 192 1,02 2. 90 218 4.50 11.70 193 6. 92 2. 88 219 19.60 30. 90 194 4. 59 >200 221 1.90 2. 40 195 5. 73 1. 15 222 0. 04 18. 10 196 1.67 1. 17 224 3.09 5. 11 197 10.40 1.27 225 5.74 7.61 198 13.70 2. 21 228 0. 34 >200 199 1. 98 1. 19 229 2. 50 >200 200 4.84 233. 98 230 13. 30 >200 201 7. 05 >200 232 37. 65 48. 19 202 2. 57 5. 13 233 0.60 >200 203 0. 55 4. 61 234 1. 10 3. 30 -52- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 B7 五、發明説明（^) 【表5】 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 5HT1a(nM) 5HT2 _ 實施例 5HT1a(nM) 5HT2 _ 235 0. 20 14.60 262 1.50 2. 10 236 29.20 10.60 263 0. 46 >200 237 30. 40 >200 264 11.30 138.90 238 86. 60 >200 265 25. 20 34. 20 240 >200 27. 60 266 31.60 22. 60 241 360. 00 1658. 30 277 22. 80 3.60 242 >200 2. 30 278 >200 3. 90 243 >200 53. 00 279 0. 22 90.40 244 >200 2. 50 281 35. 19 11.20 245 >200 11. 20 282 58. 70 150.00 246 >200 60. 00 283 39.50 40. 90 247 >200 52. 90 284 4. 50 4. 70 248 2. 90 6. 80 285 0. 44 1.39 249 2· 10 20. 20 286 3. 74 3. 12 250 1.60 18. 80 287 0. 10 >200 251 58. 50 >200 288 0· 2 0· 1 254 >200 176. 80 291 6.9 100.6 255 >200 15.70 292 92.0 58.8 256 0. 40 12. 10 A 25 29 257 2. 80 0. 61 B 29. 5 1.68 258 35. 20 4.80 C 72. 5 0.4 259 0. 60 5. 90 A ; Cyclobenzaprine 260 1.30 12. 90 B ; Cyproheptadine 261 1. 50 5. 30 C; W096/23784号公報之化合物5 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297^^| ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1242011 # 五、發明説明（ρ) 表5 (續） 實施例 5HT1a(nM) 5HT2 (nM) 實施例 5HT1a(nM) 5HT2 (nM) 294 1.05 2. 86 318 1. 49 8. 3 295 0. 85 3. 64 319 0. 56 24.5 296 0.32 2.73 320 0. 55 44 297 0. 98 4. 17 321 0. 14 >20 298 1.86 21.3 322 0. 08 30. 36 299 0. 11 2. 54 323 0. 14 >20 300 1.73 3.55 324 0· 1 >20 301 0.8 21.93 325 0. 65 10.86 302 2. 92 60. 48 326 0.4 >20 303 3.6 35. 85 327 1. 04 2. 64 304 8. 37 6. 26 328 2. 06 >20 305 0.06 3. 29 329 2. 06 2.41 30Γ6 2· 82 3.87 330 0. 11 >20 307 7· 02 0. 83 331 0. 11 8. 28 308 0. 73 3. 84 332 2. 24 16. 17 309 3. 85 1.02 333 1.08 >20 310 1.34 2. 29 334 0. 04 >20 311 1.08 46.39 335 0.22 >20 312 8· 27 0.56 336 <0. 2 >20 313 13. 07 1.58 337 <0· 2 >20 314 0.72 1. 1 338 0. 07 >20 315 6. 74 1. 18 339 <0· 2 >20 316 1.82 1.26 317 0. 76 >20 —54— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29'/公嘴） 1242011 A7 B7 五、發明説明（d
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 kl B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 五、發明説明（β ) 【表6】 實施例 a 1 (nM) 實施例 cv 1 (nM) 9 76. 5 168 72. 56 11 147 182 70. 07 13 188 184 188. 42 19 55. 5 187 >200 22 113 189 442. 24 26 51. 1 197 68. 59 36 39 204 183. 23 38 244. 2 206 104. 75 42 230 216 81. 59 65 55. 7 235 77· 8 68 223. 4 236 72. 2 • 75 88. 6 248 75. 3 11 248. 7 250 263 103 77. 7 277 354. 41 106 71. 3 280 222 121 58. 2 283 197 125 46. 37 285 26. 8 133 261. 65 291 171. 5 137 125. 59 292 178· 3 147 156. 84 149 o U 4 * 1 〇 151 292. 1 6 Cyclobenzapr ine 162 222. 63 Cyproheptadine 1900 164 638. 02 W096/23784 号公報 16. 8 160 193. 71 之化合物5 -56- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4規格（210X297/:釐） 1242011 五、發明説明（rr ) 表6 (孃） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 實施例 α 1 (ηΜ) 實施例 α 1 (ηΜ) 294 80.7 321 203 295 195. 3 322 41. 3 296 238.5 323 86.9 297 226. 3 324 60.9 298 27. 9 325 47 300 224. 6 326 167 301 66. 9 327 99 302 142· 9 328 140 303 306. 9 329 149 304 141 330 338.7 305 35. 9 331 77 306 147.5 332 65.9 307 51. 5 333 247. 1 • 308 59.4 334 212. 2 309 122. 9 335 28.4 310 84.4 336 53.7 311 85 338 21.3 312 53. 3 339 31.7 313 144 314 51. 3 316 63. 7 317 400 318 46. 6 319 42. 5 320 26. 1 -57- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242011 五、發明説明（a ) 由表1〜6得知，本發明之1，4 -取代環狀胺衍生物具有 羥色胺拮抗作用而可當作臨床上有用性及安全性高之醫 藥，尤其痙性麻痺之治療，改善及預防劑或改善肌肉緊 張之中樞性肌肉鬆弛劑。 又與習知化合物之代表例W 0 9 6 / 2 3 7 8 4掲示之化合物5 相較，本發明化合物其σΐ腎上腺素受體結合能力低， 不易影響血壓，顯然為更安全之藥劑。 (2 )小白鼠嗎啡誘發舉尾反應 依 Drug dev. Res·，11: 53_57,1987用小白鼠評價本 發明化合物代表例之固縮緩解作用。 試驗中4〜5週齡d d Y条雄小白鼠（S L C，靜岡），每群 8隻，陽性對照化合物使用鹽酸 C y p r 〇 h e p t a d i n e，鹽酸 Cyclobenzaprine ,鹽酉fTizanidine(〔CAS No. :51322-7 5- 9〕）及 Baclofen(CAS N1 0.:1134-47-0)。被驗化合物 及陽性對照化合物乃溶在5 %葡萄糖注射液或懸浮於0 . 5 % 甲基纖維素。鹽酸嗎啡則溶在注射用生理食鹽液。 對小白鼠經口（Ρ·〇·)或腹腔内（i.P.)投與試驗濃度之 被驗化合物。對照群則投與媒液，投與被驗化合物15分 後，皮下注射鹽酸嗎啡1 2 . 5 ra g / k g。投與鹽酸嗎啡之1 5， 30及4 5分後，觀察尾肌之緊張，有緊張者判定為舉尾反 應陽性。 依X平方法撿定各觀察時間之舉尾率，與對照群比較 ，求出顯著性（P<〇. 05)之最小有效用量，結果如下。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 Α7 Β7 五、發明説明（π 表 7 實施例 (mg/Kg) p. 〇· (mg/Kg) 實施例 (mg/Kg) ρ· ο. (mg/Kg) 9 22 34 36 42 65 103 106 121 125 133 137 147 149 151 162 166 10 ^10 1 ^10 ^10 0· 3 >10 30 10 30 >30 >30 10 3 ^0. 3 1 3>10 3 168 182 184 186 189 197 204 206 235 248 250 277 285 $10 10 〈1 1 10 10 3 10 10 10 3 10>10 30 30 30 1
Cyc I obenzapr i ne 10 Cyproheptadine 3 Tizanidine 1 Baclofen 3 1 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
明 發 本 ， 明 知説 得 3 體 7 c^具 表用施為 從作實次 解C 緩 縮 固 之 異 優 有 内 體 活 在 物 合 化 明 發 本 限 不 但 例 施 實 及 例 造 製 列 舉 此 於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) 1242011 I B7五、發明説明（Η ) 製—乙—1溴—^1_^ 經濟部中央標率局員工消費合作社印製
4 -氟苯乙醇1 ο 〇克溶在二氣甲烷1 _α，在冰冷下加三苯 縢2 2 2克及Ν -溴丁二醯亞胺1 5 1克，攪拌1小時後，減壓 濃縮，濾除結晶，將濾液濃縮，得無色油狀之標題物1 3 3 克。 (産率；9 2 % )'H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 3. 14 (2H, t, J = 8Hz), 3. 54 (2H, t, J = 8 Hz)、6· 98-7· 03 (2H, id)、7· 15-7. 18 (2H, m).mm—趾.2—l-』臭二 ύ 二苯基..
醇 乙 下 4 冷 { 冰 3 在加 基 苯 氟 氯 醯 磺 亞85 加 2 滴酸 nil丙 克 後後 分時 15小 拌11 攪拌 而攪 ml溫 8室 r3 在 釋 稀 燥 乾 銷 酸 硫 ο 水 50無 酯以 乙 ， 酸淨 乙洗 以水 ，0 縮食 濃和 0 飽 減及 ，水 鈉 酸 碩 重 和 飽 以 縮 濃 壓 減 3鋰 物鋁 狀化 油氫 色 加 無下 得冷 水 及 冰 1 在9111 ， ο ml水 90加 喃 ， 呋後 氫時 四小 在 1 溶拌 此攪 將 。 0 克 克63 物物 狀題 油標 9 色之 ο黃狀 Η 淡油 ao得色 N .黃 5N縮得 濾 克克 物两％ 形❻6 3 施 3 ® I 6 Μ實 之方； 出Μ率 析Ξ産 除 濃 壓 減 mi 1 理 處 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 B7
五、發明説明（η ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 14 (2H. tt，J = 6. 6, 7· 0Hz)、2· 76 (2H, U J = 7. 011z>、3· 38 (211, t, J二 6. 6Ηζ)·6·98(2Η, t，J = 8.8Hz)、7· 16(2H, m). 製備—1二漠_:土蓋丄 i :.1 )— — 3 :丄l:寬—复丄S—基:—L」一:二..羧 0 將鈉0 . 7克溶在乙醇1 7 . 5 in 1 ,加丙二酸二乙酯9 . 1 m 1及 4 -氟苯乙基溴4 . 1克，加熱回流2 . 5小時，放冷後，以乙 酸乙酯5 0 Q ® 1稀釋，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸銷 乾燥，減壓濃縮，溶在乙醇1 〇 m 1，加K 0 Η 1 0 . 2克與水1 0 m 1 之溶液。加熱8 0 °C jf拌3小時。放冷後，以鹽酸酸化， 加乙醚而分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥，減壓濃縮，得淡黃色油狀標題物6 . 9 3 8克。 ^-NMR (400MHz, CDCh) ; δ (ppm) 2. 25 (2Η，dt，J:7· 6Hz)、2. 70 (2Η，t, J:7· 6Hz)、3· 42 (1Η· t，J = 7. 6Hz)、 6·97(2Η, t, J = 8.8Hz)、7. 12(2H, m)· (1:2 羞」一工―l
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242011 kl 五、發明説明（k ) 將上述3 - ( 4 -氟苯基）丙基-】，1 -二羧酸6 · 9 3 8克加熱 1 8 0 °C攪拌4 0分，得褐色油狀標題物4 . 8 7 7克。 】H-NMR (400MHz，CDCU) ; (5 (ppm) 1· 94 (2H，m)、2· 37 (2H, t，J:7. 6Hz)、2. 65 (2H，t，J:7. 6Hz)、6· 97 (2H， t, J = 8. 8Hz), 7. 15 (2H, m). i-丄4二 ΡΥ^ Ο 在冰冷下乙醇2 0 in 1中滴加亞磺醯氯6 . 8 m 1 ,在室溫攪 拌1〗小時後，減壓濃縮，以乙酸乙酯5 0 0 ίο ]稀釋，以飽 和重碳酸納水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸納乾燥， 減壓濃縮，得褐色油狀標題物7 . 1 7 8克。 ^l-NMR (400MHz, CDCh) ; δ (ppm) 1. 34 (3Η，dt，J = 2. 0, 7· 0Hz)、1. 93 (2Η，m)、2. 31 (2Η，dt，J:0, 7. 2Hz)、 2. 63 (2H. t, J = 7. 2Hz), 4. 12 (2H, dq, J = 2. 0, 7. 0Hz), 6. 97 (2H. t. J = 8. 8Hz), 7. 13 (2H, m). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (3-4) 4-(4-氟笼基）丁 - 1-醇
將上述4-(4 -氟苯基）丁酸乙酯7. 178克溶在四氫呋喃 1 2 0 in〗，在冰冷下加氫化鋁鋰1 . 5 5克，攪拌1小時後， 加水1 . 5 m ]， 5 N N a 0 Η 1 . 5 m ]及水4 · 5 m 1，濾除析出之固 -6 2-(下接64) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（k ) 形物，減壓濃縮，得褐色油狀標題物3 . 8 9 0克。 】H-NMR(400MHz，CDC13) ; δ (ppm) 1. 58-1· 71 (4Η, m)、2. 61 (2Η，t，J = 7. ΟΗζ)、3· 66 (2Η，dt，J:2· 8, 6. 4 Hz)、6· 96 (2H，t, J:8· 8Hz)、7. 13 (2H，mh i_3 二 5丄—丄：：溴二 4 二 14二氟_莖_基—烷—
I 用上述4-(4-氟苯基）丁 -1-醇7. 178克，仿製備例1得 黃色油狀標題物4 · 2 5 0克。（産率：9 1 · 9 % ) 】H-NMR(400MHz, CDC13) ; (5 (ppm) 1· 75 (2H, m)、1· 88 (2H, m) · 2· 62 (2Η· t, J = 7· 6Hz)、3· 42 (2H, t, J = 7. 0 Hz)、6· 97 (2H, t, J = 8· 8Hz)、7· 13 (2H, m). 製備例4 4 -海笼Z基痗夕合成
用4 -溴苯乙醇1 . 3 m 1 ,仿製備例1得淡黃色油狀標題 物 2 · 3 4 5 克。（産率·· 8 8 · 8 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; ό (ppm) 3. 12 (2Hf t, J-7. 4Hz)» 3. 54 (2Hf t, ]-l. 4Hz)» 7. 09 (2H, d, 1 = 8. 4Hz)、 7. 45 (2H, d,卜8. 4Hz). 製備例5 3-氡笼基海夕合成 -64- (上接 62) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公f ) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（w 用3 -氯苯乙醇].I) m 1，仿製備例1得淡黃色油狀標題 物 1 · 4 1 7 克。（産率：6 4 · 6 % ) ^l-NMR (400MHz, CDCla) ; ό (ppm) 3· 14 (2Η, t, J = 8· 6Hz)、3. 5 6 (2Η, t, J = 8. 6Hz)、7. 11 (1Η，m)、7. 2 1 (1Η, s>、7.45(2H，m). 製屋A 6 A-氯苯乙基溴之合成
Cl
Br 用4 -氯苯乙醇5 in 1 ,仿製備例1得淡黃色油狀標題物 2 · 6 3 9 克。（産率：3 2 · 6 % ) (NMR 無） 製_傲—MX里—氧 „基— ^^OMe
I 用4 -甲氧基苯乙醇（0 · 6 1克），仿製備例1得淡黃色油 狀標題物〇·838克。（産率：97·4%) JH-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 3· 10 (2H，t，J = 7· 6Hz)、3· 53 (2H，t, J:7· 6Hz)、3. 80 (3H，s>、6. 86 (2H， d, J = 8. 2Hz)、7· 13 (2H, d, J:8. 2Hz). -6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I)
1242011 Λ7 B7 五、發明説明（k) IL傲_例.14 - ( .2 - i臭乙羞丄1盤._ .之_合_ ..成
將（2 -溴乙基）乍醛1 ·〗7 8克溶在乙醇2 0 m 1，加硼氫化 鈉0.189克，在室溫攪拌1小時後，以乙酸乙酯200ml稀 釋，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮 在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得淡黃色油狀標題物 〇 · 4 3 3 克。（産率：4 0 . 1 % ) 】H-NMR(400MHz，CDCU ; <5 (ppm) 2. 02 (1H, br-s) , 3. 16 (2H, t，J = 7. 6Hz)、3. 56 (2H，t，J = 7. 6Hz)、7· 20 (2H, d, J:8· 4Hz)、7. 31 (2H, d，J = 8· 4Hz). 製—溴乙基）苄醛之合—成__ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 用（2 -溴乙基）苯2 · 7 2 ϊβ 1溶在二氯甲烷2 0 m 1，内溫保持 -1 0 °C以下並先後滴加1 . 0 Μ四氯化鈦/二氯甲烷溶液4 0 m 1 及二氯甲烷基甲_ 2 . 7 2 ro 1。在室溫攪拌6小時後，倒入 冰中以乙酸乙酯萃取，先後以飽和食鹽水，鉋和重碳酸 銷及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減_濃縮， 得茶色油狀標題物5 . 408克。 -6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]〇X29?公f ) 1242011 A7 B7 五、發明説明（w ) ^-NMR (400MHz, CDCU) ; δ (ppm) 3. 26 (2H，I，J二7. 2Hz)、3· 61 (2H，t, J:7· 2Hz)、7· 40 (2H，d，J:8· 4Hz)、 7. 86 (2H, d, J = 8. 4Hz)、10. 01 (1H, s). 1 盤1 丄Q —iZL 蓋丄 將上述4-(2 -溴乙基）苄醛2. 72克溶在乙醇80ml，加水 20ml，鹽酸羥胺1.53克，乙酸鈉三水合物2. 99克，加熱 回流3 0分，放冷後，加水及乙酸乙酯5 0 0 Bi 1。分取有機 層而以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮 ，得茶色油狀標題物5 . 4 0 8克。 ^-NMR (400MHz. CDCla) ; δ (ppm) 3· 18 (2Η, t，J = 7. 4Hz)、3· 57 (2Η, t, J = 7. 4Hz)、7· 24 (2Η, d，J = 8· 0Hz)、 7.52(2H，d, J二8. 0Hz)、8. 13(1H, s)· 製_篮—Mil—A-i—基—基之
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
、1T 蜂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用4 - (2 -溴乙基）苄醛B】.〇克，彷實施例2 i)得褐色油 狀標題物〇 . 9 7 7克。 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 3. 23 (2Η, t, J = 7. 2Hz), 3. 59 (2H, t, J = 7. 2Hz), 7. 34 (2H, d, J = 7. 4Hz), 7. 63 (2H. d. J-7. 4Hz). -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明（α 製備例12 4 -胺甲_基笼乙基溴之合成
νη2 將4 -氡苯乙基溴0 . 9 9 7克溶在硫酸2 0 m 1 ,在室溫攪拌 1 5小時後，倒入冰中而加乙醚。分取有機層，依序以飽 和重磺酸鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥， 減壓濃縮，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得標題物 之無色結晶〇 · 6 1 9克。（産率.· 6 2 · 0 % ) ^-NMR (400MHz. CDCla) ; δ (ppm) 3· 23 (2Η, t, J = 7. 3Hz)、3· 59 (2Η, t, J:7· 3Hz)、7· 31 (2Η, d, J = 8. 4Hz) 7. 78(2H, d, J = 8. 4Hz). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製_備例1 3 H -異丙基-4 - ( 2 -海7,基）笼基乙醮胺之合成 丄L異西基-4-溴苯基乙醯胺
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將4 -溴苯乙酸1 0克溶在四氫呋喃2 0 0 in 1，加N，N -羰基 二眯唑7 · 5 4克，在室溫攪拌1 5分後，加異丙胺3 . 9 6 πι 1。 在室溫攪拌2 4小時後，減壓濃縮，加乙酸乙酯5 G 0 m 1及 重磺酸鈉水。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得標題物之無色結晶11 . 3克。 (産率：9 4 · 8 % ) -6 8 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210Χ 297公釐） 1242011 赢 血 • A7 · B7 五、發明説明（0 ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 08 (6Η, d, J = 6· 8Hz)、3· 47 (2Η，s)、4· 06 (1Η，m)、5· 17 (1Η，br-s>、 7.13(2H,d,J = 8.8Hz)、7.47(2H，d，J = 8.8Hz). m—2_^1二11_1^4二乙，1基—__蓋2農1
將N -異丙基-4 -溴苯乙醯胺1 . 0克及乙烯三丁基錫1 . 4 in 1 溶在甲苯〗2 m 1，加肆三苯瞵耙0 . 5克，加熱回流4小時。 放冷後，以乙酸乙酯稀釋，濾除固形物，濾壓濃縮，在 矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得檫題物之無色結晶 〇 · 5 7 8 克。（産率：7 2 · 8 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 08 (6Η，d」= 6. 4Hz)、3· 5 5 (2Η, s)、4. 07 (1Η，m)、5· 21 (1Η, br-s)、 5. 28(1H，dd, J = 0· 8, 10. 8Hz)、5· 76 (1H, dd, J = 0. 8, 17. 6Hz>、6. 718 (1H, dd, J=10. 8, Π. 6Hz)、7. 21 (2H，J = 8. 0Hz)、7· 40 (2H，d，J二8, 8Hz) (13-3) N-異丙基-4-(2-羥乙基）笼乙醮勝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（u) 及3 0 %雙氣水3 ι» 1。攪拌1 0小時後，加乙酸乙酯及水。 分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓濃縮，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯-甲醇），得 標題物之無色結晶0.134克。（産率：32.6%) 】H-NMR (400MHz，CDC13); (5 (PPD1) 1· 08 (6H，dd，J = l. 6, 6. 8Hz)、2. 87 (2H，t, J = 6. 6Hz)、3· 51 (2H，s)、 3. 87 (2H, t，J = 6· 6Hz)、4. 07 (1H，m)、5· 26 (1H，br-s)、7· 19 (2H，J = 8. 6Hz), 7. 22 (2H, d, J = 8. 6Hz). η 3-4) N-異丙基_4-(2-溴乙基）苯乙醯胺 Η 〇 用Ν -異丙基- 4- (2 -羥乙基）苯乙醯胺0.134克，仿製備 例]得標題物之無色結晶〇 . 〇 2 9克。（産率：1 6 . 9 % ) ^-NMR (400MHz, CDCU) ; δ (ppm) 1. 08 (6Η. d, J = 6. 4Hz), 3. 16 (2H, t. J = 7. 4IIz), 3. 15 (211, s), 3. 57 (211, t, J:7· 4Hz)、4. 06 (1H，m)、5· 20 (1H, br-s)、7· 21 (4H，s) · 製備例1 4 3 _ f 2 -(第三丁基）二甲基矽烷氣基乙氯基Ί 苯乙某海夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、11 經濟郎中央標準局員工消費合作社印製
〔式中TBDMS為（第三丁基）二甲基矽烷基〕 用3-羥苯乙醇1· 5克及1_溴- 2- (第三丁基）二甲基矽烷 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公梵） 1242011 Λ7 Β7 五、發明説明（的） 氧乙烷3 . 4克，仿實施例3 5得淡黃色油狀物。將此仿製 備例1，得淡黃色油狀之標題物1 · 9 9 6克。（産率：5 5 · 4 % ) ]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 0. 11 (6Η, s)、0· 92 (9Η, s)、3. 13 (2Η，t，J二7. 6Hz)、3· 5 6 (2Η, t, J二7. Hz)、3· 97 (2H，m)、4· 04 (2H，mh 6. 78 (3H, m)、7. 21 (1H, m) · 製—1胤丄5—丄— (1 5 - ] ) 4 _溴酞酸二甲酯 請 閱 讀 背 ιέ 意 事 項 再 Ο
頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於4 -溴酞酐5 0 . 2 5克加甲醇5 0 0 πι 1 ,次加氛磺酸1 ra 1， 加熱回流過夜後，減壓濃縮，在矽膠柱層析（己烷/乙 酸乙酯），得無色油狀標題物3 9 · 9 8克。（産率：6 6 · 1 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; 6 (ppm) 3· 90(3H, s)、3· 92 (3H, s)、7· 63 (1H，d，J = 8. 4Hz)、7· 68 (1H，dd，J: 2. 0, 8· 4Hz)、7. 84 (1H, d, J:2· 0Hz). ί本 溴 I 4 I 基 甲 羥
呋 氫9 四39 於酯 浮甲 懸二 克酸 77酞 8溴 fTMl 一 莲4 鋁加 化滴 氫 ， 將拌 攪 喃 克 下 υ 冷om 冰10 在喃 1,呋 ΘΜ 00四 1T 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公f ) 1242011 B7
五、發明説明（γ 液。再攪拌3Π分後，依序加水8.8ml，5Ν NaOH水8.8ml 及水26.4ml，以乙酸乙酯稀釋，濾除不溶物，減壓濃縮 ，在矽_柱層析（己烷/乙酸乙酯），得無色粉狀標題物 1 3 . 7 克。（産率：4 3 · 1 % )。 ]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 3· 18 (1Η, br—t)、3· 27 (1Η，br-t)、4. 63-4. 65 (2Η, in)、7· 20 (1Η，cU 8. 0Hz)、7. 43 (1H, dd, J = 2. 0, 8. 0Hz)、7. 49 (1H, d, J = 2. 0Hz). 製備例16 3,4-二Γ (第三丁基）二甲基矽烷氣甲基Ί笼 乙蓋1之―合一1_ Q—6二—1丄—3 , 4 -二f (第三丁基）二甲基矽烷氣甲基1笼Z醇
,TBDMS
TBDMS 用1，2-二羥甲基-4_溴苯3.110克，仿夂儿1〇.(^6111.3〇(：. 6 1 9 0 ( 1 9 7 2 ),得無色油狀物6 . 0 0 0克。將此溶在四氫呋喃 5 6 m 1，在氮氣-7 8 °C先後加正丁基鋰/正己烷溶液4 . 2 m 1 及璟氧乙烷1.36m]，攪拌3小時後，加水及乙醚，分取 有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓 濃縮，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得無色油狀標 題物2 . 2 1 4克。（産率：3 7 · 6 % ) ^-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 0· 11 (6Η, s)、0· 95 (9Η, s)、2· 87 (2Η, t, J:6. 4Hz)、3· 85 (2Η, q, J = 6· 4 Hz)、4. 72 (2H，s)、4. 74 (2H, s)、7. 11 (1H，dd，J = l. 6, 7. 6Hz)、7· 29 (1H, d, J = l· 6Hz)、7· 36 (1H，d, J = 7. 6Hz) · -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242011 A7 B7 五、發明説明（^ (16-2) 3,4
TBDMS
TBDMS 用3 , 4 -二羥甲基苯乙醇0 · 4】克，加吡啶0 · 1 6 ffl 1，得製 備例1無色油狀之標題物〇 · 4 2 1克。（産率：8 8 · 9 % )。 ^-NMR (400MHz, CDCI3) ; (5 (ppm) 0· 11 (gH, s)、0· 95 (9H, s)、3. 16 (2H, t，J:7. 8Hz)、3· 56 (2H, t, J二7. Hz) Μ· 71 (2H, s)、4. 74 (2H，sK 7· 10 (1H, dd，J = l. 6, 7· 6Hz)、7. 27 (1H，d, J = l· 6Hz)、7. 36 (1H，d，J = 7· 6Hz). 製__備.例—12— 3二（第三丁基）二甲基矽烷氯甲基笼乙基海夕 (1 7 - 1 ) 3 _(第三丁基）二甲某矽烷氬甲基芾酶 HO、
TBDMS (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 將 喃 呋 氫 四 在 溶 克 ο 1i 醇 甲 二 苯 下 冷 冰 在 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 拌 攪 溫 室 在 加 ， 滴液 次溶 11 οΠ} 克40 16喃 1.呋 Η 氣 a } N 四 加之 基 丁 三 第 克減 36而 4 水 烷加 砂 ， 氯後 基時 甲小 縮淨 濃洗 _ 水 酸水 乙無 層 機 有 取 分 和 飽 以 己 率 酯 乙 酸 0 矽10 在2 ， 物 縮題 濃標 壓之 減狀 ，油 1’燥色 0{π乾無 20$ 得 酯酸 ， 乙硫丨 0 食 柱 克 析産 層 { 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明（p )]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm)0· 10 (6H，s)、0· 95 (9H，s)、1· 57 (1H，br—s)、4. 70 (2H, s>、4· 75 (2H, s)、 7· 23-7· 35 (4H, m). (丄7二2丄—三工—丄11:1 砂.盤羞__申_基_至._【
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將二甲亞δ風1 · 4 3 m 1溶在二氯甲烷3 1 in 1，在氮氣-7 8 °C 滴加草醯氯0.88ml而攪拌30分後，先前加3-(第三丁基） 二甲基矽烷氧甲基苄醇2. 108克與二氣甲烷10m]溶液， 及二異丙基乙胺4 . 4 in 1。在室溫攪拌1小時後，減壓濃 縮，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得淡無色油狀之 標題物2 · 1 3 2克。（産率：1 0 0 % ) 】H-NMR (400MHz，CDC13) ; δ (ppm)0· 12 (6H, s)、0· 95 (9H, s)、4. 81 (2H，s)、7. 50 (1H, L J = 7. 6Hz)、7· 6 1(1H, d，J = 7. 6Hz)、7· 77 (1H, d, J = 7. 6Hz)、7· 83 (1H, s)、10. 02 (1H，s)· (17-3) 3-(第三丁基）二甲基矽烷氯甲基笼Z餚 、TBDMS 將溴化甲基三苯辚3 · 1 6克懸浮於四氫呋喃3 0 m 1，在冰 冷下加第三丁醇鉀〇 . 9 9克。在室溫攪拌1 0分後，再冰冷 而加3-(第三丁基）二甲基矽烷氧甲基苄醛2.132克與四 氫呋喃（].8 8 之溶液，在室溫攪拌5小時後，加水及 乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫_鎂乾燥，減壓濃縮，在矽_柱層析（己烷/乙酸乙 -7 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • 衣. 訂 4. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明（w) 酯），得黃色油狀之標題物1 · 9 3 0克。（産率：9 3 · 0 % ) 1H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 〇· 10 (6H，s)、0. 95 (9H，s)、4. 74 (2H, s)、5· 24 (1H, dd, J = l. 2, 11· 2Hz)、 5· 75 (1H, dd，J = l. 2, 17. 6Hz)、6. 72 (1H· dd, J:1 1. 2, 17· 6Hz)、7· 21 (1H. in)、7· 29 (2H，m)、7. 38 (1H, s). (1 7 - 4 ) 3 -(第三丁基）二甲基矽烷氣甲基笼乃睛
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
TBDMS 二三\ 用3 -(第三丁基）二甲基矽烷氧甲基苯乙烯0 . 5克，從 0·5Μ(9-硼烷雙璟〔3.3.1〕壬烷）/四氫呋喃溶液，依 J . Α ηκ C h e in . S 〇 c .，7 7 6 5 ( 1 9 7 4 )，得無色油狀之標題物 〇 · 4 94 克。（産率：9 2 . 2 % ) 】H-NMR (400MHz, CDC13) ; (5 (ppm) 0· 110 (6H, s)、0· 95 (9H，s)、2· 88 (2H, t, J = 6· 4Hz)、3· 87 (2H，q，J二 6·4Ηζ)、4·73(2Η, s)、7.09-7.34 (4H，m). (Ί 7 - 5 ) 3 -(第三丁基）二甲基矽烷氲甲基笼乙基海 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
B TBDMS 用3 -(第三丁基）二甲基矽烷氣甲基苯乙醇〇 . 4 9 4克， 仿製備例1得無色油狀之標題物〇·390克。（産率： 6 3.7%) 製備例18 4 - [ 2 -(第三丁基）二甲基矽烷氯乙基Ί茏Ζ -7 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>) (1 8 - 1 ) 1，4 -亞苯基二Z酸二甲_ MeO 在冰冷下甲醇2 fi m 1中滴加亞磺醯氯6 . 6 m 1而攪拌1 5分 後，加]，4 -亞苯基二乙酸5 . 0克，在室溫攪拌3 5小時後 ，減壓濃縮，以乙酸乙酯5 0 0 οι 1稀釋，以飽和重碳酸鈉 水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮， 得無色結晶之標題物 ^-NMR (400MHz, CDCh) ; δ (ppm)3. 61 (4Η，s)、3. 69 (6Η, s)、7. 25 (4Η，d, J = 6· 4Hz) ·LI—L2丄」」—4二_苯—二— 乙—麗— I 將製備例18-1合成之1，4 -亞苯基二乙酸二甲酯（全量） 溶在四氫呋喃1 0 f) m 1，在冰冷下加氫化鋁鋰2 . 4 4克，在 室溫攪拌3小時後，冰冷而加水2 . 5 m 1 , 5 N N a 0 Η 2 · 5 Βΐ 1 及水7 . 5 m 1，濾除析出之固形物，減壓濃縮，得無色結 晶之標題物4 . 5 5 5克。 -76-
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v-口 罇. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 1242011 A7 B7 五、發明説明（π ) !H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 40 (2H，t，J = 6. 0Hz)、2. 85 (4H，t，J = 6. 4Hz)、3· 86 (4H，q, J:6· 4Hz)、 7· 19(4H, s). _ r 2 -(第三丁基）二甲基矽烷氧乙基]苯乙醇
TBDMS (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HO 用1，4 -苯二乙醇4 . 5 5 5克，仿製備例1 7 - 1得無色油狀 之標題物〇 · 8 6 9克。（産率：30 ·】％ ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) -0· 01 (6Η, s)、0· 91 (9Η, s)、2· 80 (2Η，t, J = 7. 2Hz)、2· 84 (2Η，t，J = 6· 4Hz)、3. 79 (2H，t，J = 7. 2Hz)、3. 84 (2Η· q，J = 6· 4Hz)、7· 15 (4H，s) (1 8 - 4 ) 4 - f 2 -(第三丁基）二甲基矽烷氯Z某Ί笼乙基海
TBDMS
Br 用4-〔2_(第三丁基）二甲基矽烷氧乙基〕苯乙醇0.869 克，仿製備例1得無色油狀之標題物0 . 7 0 Q克。（産率： 6 5.8% ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-Q-羥乙基）苯乙基溴之合成
7 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公梦） 1242011 五、發明説明（外） 將4 - ( 2 -溴乙基）苄醛（3 . 2 4 5克）溶在四氳呋喃6 0 m 1， 在冰冷下滴加3 Μ -溴甲基鎂/乙醚溶液4 . 9 in 1而攪拌1 . 5 小時後，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水 洗淨後，以無水硫酸鏡乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析 (己烷/乙酸乙酯），得褐色油狀之_題物2.7 4 5克。（産 率：8 3 · 8 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 49 (3Η，d，J = 6· 4Hz)、1· 81 (1Η, br-s)、3· 16 (2Η，t, J = 7. 6Hz)、3. 57 (2H, t, J = 7· 6Hz)、4· 89 (1H, q, J = 6. 4Hz)» 7. 20 (2H, d)、7· 33 (2H, d) · 製_備_例IQ—A.二l磺_盤基._苯_乙_基_漠_之__^_^__ (20-1) 4 - ( 2 -第三丁基二甲某矽烷氣乙基）-1 -溴茏 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T 將4 -溴乙醇10克，眯唑4.0克及（第三丁基）二甲基矽 烷氯9.0克溶在二甲基甲醯胺50rol，在室溫攪拌3小時 後，減壓濃縮，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶爾，在矽膠柱層析 (己烷/乙酸乙酯）。得無色油狀標題物13.9克。（産率 ：88% ) ^-NMR (400MHz, CDCh) ; δ (ppm) -0· 02 (6Η, s)、0. 89 (9Η，s)、2. 79 (2Η，t，J二7Hz)、3· 80 (2H,t, J:7Hz)、 7· 10 (2H, d, J = 8Hz)、7· 42 (2H, d，J = 8Hz) · -7 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 礞· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242011 ΑΊ B7
Me02S
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
Me02S
五、發明説明（ (20-2) 4-申碏醢基笼
OH 將4 -〔 2 -(第三丁基）二甲基矽烷氣乙基〕-卜溴苯5 · 0 克溶在四氫呋喃5 (1 m ]。在-7 8 °C以1 0分滴加2 . 5 Μ (正丁基 趣）/ 己烷溶液7 . 6 m 1。1 0分後，加飽和二氧化磷/四 氫呋喃2 0 0 m ]溶液，昇至室溫而減壓濃縮後，加二甲基 甲醯胺1 0 0 m 1及甲基碘2 . 7克，在5 0 °C攪拌6小時後，減 壓濃縮，以飽和碳酸氫納水及乙酸乙酯。分取有機層， 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，加 四氫呋喃及氟化四丁基胺，在0 °C攪拌2小時後，加水 及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，在矽_柱層析（二氯甲烷/乙醇），得無色 油狀之標題物1 · 9克。（産率·· 6 0 % ) 】H-NMR (400MHz，CDC13) ; (5 (ppm) 1. 45 (1H，L J = 7Hz)、2. 85 (2H，t, J = 7Hz)、3· 04 (3H, s)、3· 92 (2H，q, J = 7Hz)、7. 44 (2H, d, J = 8Hz)、7. 89 (2H, d, J:8Hz).
Br 仿製備例1，從4 -甲磺醯基苯乙醇1 . 9克，得無色油狀 之標題物1 · 9克。（産率：7 6 % ) 一 79 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 A7 B7 五、發明説明（#)^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm)3. 05 (3Η, s)、3. 27 (2Η, t, J二7Hz)、3. 61 (2Η，ί，J = 7Hz)、7, 43 (2Η，d，J 二 8Hz)、7· 90(2H, d,J = 8Hz). 製..i.例—2.1—4二Ml胤—基—苯_乙_1溴丄金 h2no2s
在冰冷下氯磺酸1 5 ffi 1中滴加苯乙基溴5 . 0克，攪拌1 小時後，以冰水及乙酸乙酯稀釋。分取有機層，以飽和 食鹽水洗淨，加氨水1 G ro 1，攪拌1小時。分取有機層， 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。將 析出之結晶以異丙酸洗淨而風乾，得白色結晶之標題物 1 · 4 克。（産率：2 2 % )^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm)3. 20 (2Η, t，J = 7Hz)、3· 31 (2Η，br-s)、3. 77 (2Η, t，J:7Hz)、7. 48 (2Η. d，J = 8Hz)、7. 74 (2H，d，J:8Hz). 製備例2 2 1 -海-3 - ( 4 -氟笼氣基）丙烷夕合成 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 罇· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
混合4 -氟酚U克，1,3 -二溴丙烷61克，NaOH 8. 0克， 溴化四正丁基銨6 · 0克，二氯甲烷2 0 0 m 1及水2 0 0 m 1 ,在 室溫激烈攪拌一夜。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，在矽膠柱層析（己烷/異丙醚），得 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 Λ7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 8 1 五、發明説明（行） 無色油狀之標題物1 6 . 5克。（産率：7 1 % ) 】H-NMR(400MHz，CDCN) ; (5 (ppm) 2. 24-2· 36 (2H, m)、3· 60 (2H，t，J = 7Hz)、4· 08 (2H，t, J = 7Hz)、6. 80-6. 89(2H, m)、6.93-7. 00 (2H，m). 數―直12—3 3_ -溴丙羞1_：^^_ 2二亞_里二氯羞里_之_合成
將3 , 4 -亞甲二氣基酚4 . 1 4 4克溶在N , N -二甲基甲醯胺 4 0 ηΠ，在冰冷下加6 Π % N a Η ] · 2克而攪拌，1小時後， 加1，3 -二溴丙烷9 . 1 m 1，在室溫攪拌一夜。分配在乙酸 乙酯及水。將有機層洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。 在矽膠柱層析（乙酸乙酯/己烷），得無色固體之標題物 1 . 3 4〗克。（産率：1 7 % ) !H-NMR (400MHz, CDCU) ; δ (ppm) 2· 25-2· 32 (2H, m)、3· 59 (2H, t, J = 6· 4Hz)、4· 03 (2H, t, J = 5. 8Hz)、 5. 92 (2H, s) , 6. 33 (111, dd, J-8. 8liz, 2. 4ll·/) , G. 49 (III, d, 12. 41lz), 6. 71 (1H, d,仁8. 8Hz). (下接83) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公# ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 kl B7 五、發明説明（々） 靱備例24 4-(3-海丙氬基）笼7,醅之合成
將4 -羥基苯乙醇4 . 1 4 5克，1 , 3 -二溴丙烷9 · 1 m 1及溴化 四丁基銨967rog加在二氣甲烷100ml及NaOH克/水ΙΟΟδίΙ 溶液，在室溫激烈攪拌一夜。將二氯甲烷層水洗，以硫 酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽_柱層析（乙酸乙酯/己烷） ，得無色固體之標題物1.005克。（産率·· 13%) l-NMR (400MHz, CDCU ; δ (ppm) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2. 31 (2Η· Qui· J二6Hz)、2. 81 (2H, t，J二6. 4Hz)、3· 60 (2H, t，J = 6. 4Hz)、 3. 83 (2H, t, J = 6. 4Hz)、4. 09 (2H, t，J二6Hz)、6. 86 (2H, d, J二8. 6Hz)、 7. 08(2H, d, J = 8. 6Hz). 製備例2 5 4 - (3 -海丙氢基）节醇之合成 從4-羥基苄醇3. 7 2 4克，仿製備例24得薄黃色固體之 標題物314 mg。（産率：4 %) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 31 (2Η, aui, J-6. 3Hz), 3. 30 (2H, t, J = 6. 3Hz), 4. 10 (2H, t, J = 6. 3 Hz)、4. 60 (2H，d，J = 5. 8Hz)、6· 90 (2H，d，J = 8. 9Hz)、7· 30 (2H，d，J = 8. 9Hz). -83- (上接 81) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（) 製備例2 R K 2 -海7,某）毗_夕合成 (26-1 ) 3 -毗啶基乙醇 ί ] 將3 - Hit啶基乙酸乙酯2 . 0 m 1溶在四氫呋喃6©η 1，在冰冷 下加氫化鋁鋰0.5克，攪拌3G分後，加水Q.5®1，5Ν NaOH 水溶液0 . 5 in 1及水1 . 5 Bi 1，濾除沈澱，以乙酸乙酷洗淨， 減壓濃縮，得淡黃色油狀之標題物1 . 6 3 6克。（産率：定 量的） ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2· 84 (2Η, t，J = 6. 4Hz)、3. 85 (2H，t，J 二 6. 4Hz)、7. 20 (1Η, m)、7. 57 (1Η， m)、8. 36(2H，m). (26-2) 3 - ( 2 -海乙基）毗啶
經濟部中央標準局員工消費合作社印$L (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用3 -吡啶基乙醇G . 4克，仿製備例】反應後，以1 N鹽 酸反萃取，以N a 0 Η水溶液鹼化後，以氯仿萃取，以飽和 食鹽水洗淨，以#無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得茶色油 狀之標題物0.481克。（産率：79.5%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 3. 18 (2Η，t，J = 7. 2Hz)、3· 58 (2Η，t，J二7. 2Hz)、7. 47 (1Η，m)、7· 55 (1Η， dt，J二 1. 6, 7. 2Hz)、7. 67 (1H，ddd，J = l. 6, 7· 2, 10. 8Hz)、8. 51 (1H，m) · 一 8 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（<?3 ) 製備例2 7 1 -溴-2 - ( 2 -甲氯某批啶-5 -基）Z烷夕合成 (2 7 - Π 2 - ( 2 -甲氬基附，啶-5 -基）乙醇 N OMe
I 將由Tetrahedron， 1 3 7 3 ( 1 9 8 5 )合成之5 -溴-2 -甲氧基H比 啶2. 6 2 8克溶在乙醚40 ml,仿製備例16-1，得淡黃色油 狀之標題物1·342克。（産率：62.7%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 79 (2Η，t，J = 6. 4Hz)、3. 82 (2Η, br-t)、3. 91 (3Η, s)、6. 71 (1Η，d，J二 8. 4Hz)、7· 46 (1H，dd，J = 2. 4, 8. 4Hz)、8· 01 (1H，d，J二2. 4Hz). (2 7 - 2 ) 1 -湟-2 - ( 2 -甲氯基吡啶-5 -基）Z烷 N OMe
I 用2_(2 -甲氧基吡啶-5-基）乙醇1.342克，仿製備例1 反應後，反萃取而得褐色油狀之標題物1 . 2 2 1克。（産 率：6 4 . 5 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; ό (ppm) 3. 09 (2Η, t, J = 7· 4Hz)、3· 52 (2Η，t, J = 7. 4Hz)、3· 93 (3Η，s)、6· 71 (1Η, d，J = 8. 4Hz)、7. 44 (1H，dd，J:2· 4, 8. 4Hz)、8· 02 (1H, d, J = 2. 4Hz). 製備例28 1-淖- 2- (2-氤某吡啶-5-基）乙烷之合成 (28-1) 2 — （ 3 — 1¾ 唯基）Z 酿 一 85- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣
、1T 1242011 A7 B7 五、發明説明（作） N、 H0 用3 -吼啶基乙酸鹽酸鹽2 5克，先後仿製備例3 - 3及3 - 4 ，得無色油狀之標題物1 6 · 9 3 8克。（産率：9 5 · 5 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm)2. 86 (2Η，t，J:6. 8Hz)、3. 88 (2Η，t，J二6. 8Hz)、7. 22 (1Η，dd，J=4· 8, 7. 6Hz)、7· 5 27 ( 1 H，d，J二7. 6Hz)、8. 42 (1H，dd，J = 2. 0, 4. 8Hz)、8. 44 (1H, d, J = 2. 0Hz). (28-2) 2 - ( 3 -毗啶某）1 -三笼甲氯基乙烷
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Ph3C\ 用 2-(3 -咐症基）乙醇 5.0克，依 Tetrahedron Lett, 5 7 9 ( 1 9 8 6 )製得無色油狀之標題物1 0 . 0 9 6克。（産率： 68.0% ) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm)2· 86 (2H, t, J二6. 4Hz)、3. 32 (2H，t，J = 6· 4Hz)、7· 08-7. 38 ( 1 6H，m)、 7. 53(lH，d，J二8·0Ηζ)、8. 46(2H，m). (28-3) 3-(2
Ph3C、 茉甲氢Λ某）毗啶-N -氯{h物 〇 N、 -8 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（β ) 用2-(3 -吼啶基）-1-三苯甲氧基乙烷10.096克，依 Tetrahedron Lett， 1475(1986)，製得黃色油狀之標題 物11.201克。（産率：定量的） lH-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm)2. 86 (2Η，t，】二6. 4Hz)、3. 32 (2Η，t，J二6. 4Hz)、7. 08-7. 38 (16Η，m)、 7. 53 (1Η，d, J = 8. 0Hz)、8· 46 (2Η，m) · (28-4) 2-(2 -氤某吡啶-5-基）-1-三茏甲氬某乙烷^NYCN Ph3C\〇产 用2 -氛基- 5- (2 -三苯甲氧乙基）吼淀-N-氣化物8.0克， 三甲基矽烷基苯胺 11·2ιη1，依 Synthesis, 314(1983)， 製得淡黃色油狀之標題物2 · 8 3 1克。（産率：3 0 · 0 % )^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm)2. 91 (2Η, t, J = 6· 0Hz)、3· 38 (2Η，t, J = 6. 0Hz)、7. 20-7· 35 (16Η, m)、 7. 60 (2H, in), 8. 55 (1H, s). (2 8 - 5 ) 2 - ( 2 -氨基吡畦-5 -某）乙_eNYCNI 用2-(2 -氡基吡啶-5-基）-卜三苯甲氧基乙烷2. 6 31克 ，甲酸38.0ml，依 Tetrahedron Lett, 579(1986)，製 得無色結晶之標題物〇·455克。（産率：45.7%) 一 8 7 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1衣· 、1Τ 碑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1242011 Λ7 五、發明説明（0 ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2· 95 (2Η，t, J = 5. 8Hz)、3· 94 (2Η，t，J二5· 8Hz)、7. 64 (1Η，d，J = 8· 0Hz)、 7· 75 UH, dd，J二2. 0, 8· 0Hz)、8. 61 (1H，d，J = 2· 0Hz). (28-6) 1 -》每一 2 - ( 2 -氛基 gH·, eg - 5 -基）乙燒YCN I 用2 - ( 2 -氰基吡啶-5 -基）乙醇0 . 4 2 3克，彷製備例1得 無色結晶之標題物0.406克。（産率：67.3%) ^-NMR (400MHz, CDCh) ; δ (ppm) 3· 30 (2Η, t，J = 6· 8Hz)、3· 94 (2Η，t，J = 6. 8Hz)、7. 71 (1Η，d，J二8. 0Hz)、 7· 78 (1H，dd’ J:2· 4, 8. 0Hz)、8. 62 (1H，d，J = 2. 4Hz) · 製備例2 9 5 - ( 2 _海乙某）-3 -(第三丁基）二甲基矽烷氢甲 基毗啶：》合成 (2 9 - 1 ) 5 -海菸鹸酿甲酯
.OMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 用5-溴菸鹼酸10克，甲醇，仿製備例3-3得標題物之 無色結晶10. 052克。（産率：94.0%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; (5 (ppm) 3. 97 (3H, s), 8. 44 (1H，dd，J二 1. 6, 2. 4Hz)、8. 85 (1H，d，J = 2. 4Hz)、 9. 13 (1H，d，J:l· 6Hz). 一 8 8 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 Λ7 Β7 五、發明説明（G) (29-2) 5 -溴-3 -禪申基毗啶
用5 -溴菸鹼酸甲酯5 . 0克，甲醇，仿製備例3 - 4製得黃 色油狀之標題物3.410克。（産率：78.4%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 50 (1Η，m)、3· 97 (2Η, s)、7. 90 (1Η, s)、8· 48 (1Η，s)、8. 58 (1Η, s) (29-3) 5 -海-3 -(第三丁基二甲基矽烷氣甲基）毗啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
TBDMS
'1T 用5 -溴-3 -羥甲基毗啶3 · 4 1克，眯唑1 3 · 3 3克，第三丁 基二甲基氯矽烷13. 57克，N，N -二甲基甲醯胺63ml，依 J.Am.Cheffl. Soc·，6190(1972)，得黃色油狀之標題物 5.6Q5克。（産率：定量的） !H-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) ‘ 0. 12 (6H，s)、0· 95 (9H，s)、4. 74 (2H，s)、7· 81 (1H，s)、8. 47 (1H，s) 8. 56 (1H, s). (2 9 - 4 ) 5 - ( 2 _锊乙基〉-3 -(第三丁基）二甲基砂烷氩甲 基毗啶
TBDMS 89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
•I 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1242011 ΑΊ Β7 五、發明説明（糾 用5 -溴-3-(第三丁基）二甲基矽烷氧甲基吡啶3.41克， 溶劑乙醚，仿製備例1 6 - 1得褐色油狀之標題物0 · 8 2 7克。 (産率：2 6 · 0 % ) 1H-NMR (400MHz, CDC1 a) ; δ (ppm) 0. 12 (6H，s)、0. 95 (9H，s)、1. 61 (1H, m)、2. 88 (2H, t，J = 6· 4Hz)、3. 89 (2H，q，J = 6. 4Hz)、4. 75 (2H，s)、7. 54 (1H，s)、8· 38 (1H，s)、8. 43 (1H， s) · (29-5) 5 - ( 2 -海Z基）- 3 -(第三丁基）二甲基矽烷氯甲 基附啶
TBDMS 用5-(2 -羥乙基）-3-(第三丁基）二甲基矽烷氧甲基吡 啶〇 . 4克，仿製備例1得黃色油狀之標題物0 . 2 4 8克。 (産率：50 . 0 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm)
〇· 12 (6Η，s)、0· 95 (9Η，s)、3· 18 (2Η，t, J = 7. 2Hz)、3. 57 (2Η, t’ J = 7. 2 Hz)、4. 76 (2H，s)、7. 53 (1H, s)、8· 38 (1H，d，J:2. 0Hz)、8· 46 (1H，d，J =2. 0Hz). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·€衣 、-口 __ 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 例 備 製 基 乙 痗 成 合 之 啶 基 氯 甲
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（21〇Χ297公釐）
1242011 應 A 攀 A7 五、發明説明（竹） 將氯化甲氧甲基三苯銹3.0克懸浮於四氫呋喃lOrol， 在冰冷下加第三丁醇鉀Q. 98克，攪拌15分後，加依 Heterocycles，2159(1987)合成之 5 -甲氧基-3-吡啶羧 基甲醛〇. 4克與四氫呋喃5 in 1之溶液。在室溫攪拌2小時 後，加水及乙酸乙酯。分取有機層而以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（己烷 /乙酸乙酯），得黃色油0.364克。將此溶在1N鹽酸44ml ，在60°C攪拌3小時。放冷後，以NaOH水鹼化，以氯仿 萃取。以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃 縮，得黃色油〇 . 2 2 G克。將此溶在乙醇7 . 2 m 1，在冰冷下 加四氫硼酸銷0.0 5 4克，在室溫攪拌30分後，以乙酸乙 酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓 濃縮，得淡黃色油〇 . 1 88克。將此仿製備例1操作，得 褐色油狀之標題物〇·181克。（産率：28.4%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 3· 16 (2Η，t，J = 6. 4Hz)、3· 57 (2Η, t，J = 6. 4Hz)、3· 88 (3Η，s)、7. 08 (1Η， s)、8· 10 (1H，s)、8· 21 (1H，s) · t 製備例3 1 2 - ( 2 -海乙基）Bt盼之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣.
、1T tfi. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用物 題 ο 率 醇産 乙ί 基， 吩 it 克 標 之 狀 油 色 無 得 1 例 備 製 } 仿 ％ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公t ) 1242011 Λ7 B7 五、發明説明（π ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; (5 (ppm) 3· 38 (2H，t，J二7. 6Hz)、3. 58 (2H，t，：[二7. 6Hz)、6· 89 (1H，d, J二 1. 2Hz)、 6. 96 (1H, d, J:4. 2Hz)、7. 19 UH，dd，J = l. 2, 4. 2Hz). 製備例3 2 3 - ( 2 -海基）P京盼之合成
用3 -睹吩基乙醇0 . 4 5 IB 1，仿製備例1得淡黃色油狀之 標題物0.38 9克。（産率：59.9%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 3· 21 (2Η，t，J = 7. 6Hz)、3· 57 (2Η，t，J二7· 6Hz)、6· 98 (1Η，d，J二4. 8Hz)、 7· 09 (1Η，s)、7. 29 1Η，d, JM. 8Hz). 製備例3 3 2 - ( 2 -海7,某）睐晦夕合成 (33-1) 2-(2 -锊乙基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 訂
用瞎脞5 · 0克溶在乙醚150ml,仿製備例16-1得茶色油狀之 標題物1.173克。（産率：15.5%) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 3· 24 (2H, t，J = 6. 0Hz)、4· 02 (2H, m)、7· 23 (1H, d，J = 3· 4Hz)、7· 69 (1H， d, J = 3. 4Hz). (33-2) 2-(2-溴乙基）B家唑 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） ^1. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
B7
1242011 五、發明説明（V )
Br 用2 - ( 2 -羥乙基）睹唑1 · 1 7 3克，仿製備例1得淡黃色 油狀之標題物〇 · 3 6 2克。（産率：2 4 · 9 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 3. 57 (2Η，t，J = 7· 2Hz)、3. 75 (2Η，t，J = 7. 2Hz)、7. 26 (1Η，d，J二3. 4Hz)、 7. 74 (1H，d，J:3. 4Hz). 製備例3 4 fi - (2 -漳乙基）茏駢瞎唑之合成 (^4-1) 2 -胺基-6-乙氩羰基甲基茏駢啤 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將4 -胺苯基乙酸乙酯18克溶在乙酸120 ml，加硫氰酸 乙酯2 9 . 3克。在冰冷下邊保持内溫約1 Q °C，邊以4 5分滴 加溴6 . 2 m 1。然後在室溫攪拌1 . 5小時，在8 (TC攪拌約2 小時至反應終了後，倒入冰水中，以8N NaO Η水鹼化， 以氯仿萃取而水洗，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得 橙色結晶之標題物（2 2 · 2 3克）。（産率：9 3 · 6 6 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 26 (3Η，t, J = 7· 2Hz)、3. 65 (2Η，s)、4· 16 (2Η，Q, J = 7. 2Hz)、5· 31 (2Η， br-s), 7. 22 (1H, dd, J = 2. 0, 8. 4Hz), 7. 48 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 53 (1H, d, J = 2. 0Hz). (3 4 - 2 ) (ft -笼駢瞎啤基）Z酸^ _ -93-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（π )
EtO 一 將2 -胺基-6 -乙氧羰基甲基苯駢Pt唑2 . 0克溶在N，N -二 甲基甲醯胺17rol，在65°C滴加亞硝酸異戊酯2.3ml並攪 拌1 5分。放冷後，倒入冰水中，以乙酸乙酯萃取，以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠 柱層析（己烷/乙酸乙酯），得橙色油狀之標題物1.341克 。（産率：7 1 · 6 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 26 (3Η，t, J = 7. 2Hz)、3· 77 (2Η，s)、4· 18 (2Η，q，J = 7. 2Hz)、7. 45 (1Η， d, J = 8. 4Hz)、7· 90 UH，s)、8· 09 (1H，d，J = 8· 4Hz)、8· 97 (1H，s). (34-3) 6-(2-羥乙某）茏駢睐_
HO 用（6 -苯駢ΒΪ唑基）乙酸乙酯0·22克，仿製備例18-2得 褐色油狀之標題物0.130克。（産率：72.5%) !H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2· 14 (1Η，m)、3· 01 (2Η，t，J = 6. 4Hz)、3· 93 (2Η，t，J = 6· 4Hz)、7. 36 (1Η， dd，J = l· 6, 8· 4Hz)、7· 81 (1H，d, J = l. 6Hz)、8. 02 (1H，d，J = 8. 4Hz)、 8. 97(1H, s). (34-4) 6 -（ 2 -海乙基）笼駢瞭啤 -9 4 - 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 ❿ A7 B7 五、發明説明（％ ) jfY> 用6 - ( 2 -羥乙基）苯駢n塞唑Ο . 1 3 (]克，仿製備例1反應 ，在矽_柱層析（己烷/乙酸乙酷），得黃色油狀之標題 物 0 · 0 8 0 克。（産率：4 5 · 5 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 3· 32 (2Η, t’ J:7. 6Hz)、3· 64 (2Η，t，J = 7· 6Hz)、7· 37 (1Η，dd, J=l. 6, 8. 4Hz)、7. 82 (1H, d，J-ί· 6Hz)、8. 09 (1H，d, J = 8. 4Hz)、8. 97 (1H，s) · 靱備例3 5 (5 -甲氬某-2 - lit盼基）乙基海夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將2 -甲氧基Pt吩5 . 0克溶在乙醚5 0 a 1，在-7 8 °C滴加 2.5M (正丁基鋰）/己烷溶液23ml，昇至室溫攪拌10分後 ，滴加-7 8 °C環氧乙烷2 . 5克，昇至室溫而攪拌1小時後 ，加飽和氯化銨水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在矽膠柱層析（己烷/ 乙酸乙酯），以二氯甲烷50ml稀釋，在冰冷下加三苯瞵 4.0克及N -溴丁二醯亞胺2. 7克，攪拌一夜後，減壓濃縮 濾除結晶而濃縮，得褐色油狀之標題物1 . 7克。（産率： 18% ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm)
3. 19 (2Η，t，J = 7Hz)、3. 51 (2Η，t, J = 7Hz)、3. 85 (3Η, s)、6· 01 (1Η，d，J = 4Hz)、6. 47(1H，d, JMHz). - 95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1242011 五、發明説明（η ) 製備例3 6 (2-甲氬某-5-睐_某）乙基海之合成
MeO 〇 仿製備例3 5，從2 -甲氧基瞎唑3 . 9克，得褐色油狀之 標題物1·4克。（産率：19%) ^-NMR (400MHz, CDCls) ; 6 (ppm) 3.20(2H，t，J = 7Hz)、3.51(2H, t，J = 7Hz)、4.03(3H，s)、6.89(lH，s). 製備例3 7 ( 2 -氤基-5 -睐啤基）乙基漳夕合成 (3 7 - 1 ) ( 2 -申醮基-5 - P寒啤某）7\基漳 於2 -甲醯基B塞唑5.0克，三亞甲基二醇6. 7克及對甲苯 磺酸〇 . 5克溶在甲苯1 0 0 m 1，加熱回流一夜後，加飽和碩 酸氫鈉水。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鎂乾燥，減壓濃縮，以乙醚200稀釋，在-78°C滴加 2.5M (正丁基鋰/己烷溶液231〇1，昇至室溫而攪拌10分 後，在-7 8 °C滴加環氧乙烷2 . 5克。昇至室溫而攪拌1小 時後，加飽和氯化銨水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在矽膠柱層析（己 烷/乙酸乙酯），以二氯甲烷5 0 ία 1稀釋，在冰冷下加三 苯瞵3 . 9克及N-溴丁二醯亞胺2 . 7克，攪拌一夜。減壓濃 縮，濾除結晶，濃縮而以四氫呋喃2 Q m 1稀釋，加2 N鹽酸 -9 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
B7 1242011 五、發明説明（) 30ml，加熱回流1日後，用NaOH水鹼化，加乙酸乙酯。 分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 減_濃縮，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得褐色油 狀之標題物2· 5克。（産率：26%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 3· 40 (2Η，t，J二7Hz)、3· 78 (2Η，t，J:7Hz)、7· 94 (1Η，s)、9. 93 (1Η，s) · (37-2) ( 2 -氤基- 5 - lit啤某）乙基海
Ha 將上述（2 -甲醯基-5-瞎唑基）乙基溴2.5克，氯化羥基 銨0.79克及無水乙酸鈉1.87克懸浮於乙醇50ml，在室溫 攪拌1曰後，以乙酸乙酯及水稀釋，以8N NaOH水鹼化。 分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 蒸除溶劑，以二氯甲烷50ml稀釋，加三乙胺2. 3克，在 - 7 8 °C滴加三氟甲磺酐3 . 2克，昇至室溫，加飽和磺酸氫 銷水及氯仿。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，在矽膠 柱層析（己烷/乙酸乙酯），得褐色油狀之標題物0.2克。 (産率：8 · 1 % ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ]H-NMR (400MHz, CDClai; δ (ppm) 3. 40 (2Η, t，J = 7Hz)、3. 76 (2Η，t，J = 7Hz)、7· 87 (1Η，s) · 製備例3 8 1 - ( 2 -湟乙基）-4 _海吡啤之合成 (38 - 1 ) 1 - ( 2 -釋 Z 基）一4 一漠 dth 啤 - 9 7 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 會 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 五、發明説明（％ )
將1- ( 2 -苄氧乙基）-4 -溴吡唑1 . 0 7 8克溶在乙醇，加濃 鹽酸1 5 in 1，在8 G °C攪拌1 Q小時，放冷後，減壓濃縮，加 重碳酸鈉，以乙酸乙酯萃取而水洗，硫酸鈉乾燥，減壓 濃縮，得無色油狀之標題物5 2 5 in g。（産率：7 1 % ) ^-NMR (400MHz, CDCls) ; (5 (ppm) 3. 30 (1Η, br-s) , 3. 90 (2H, t, J = 5Hz) , 4. 15 (2H, t, J = 5Hz ) , 7. 40 (1H, s)、7. 45 (1H, s). (38-2) 1 - ( 2 — 海 Z 某）一4 -海附啤
從1 - ( 2 -羥乙基）-4 -溴毗唑5 2 5 IB g，仿製備例1得無色 油狀之標題物2 0 0 Hi g。（産率：3 0 % ) H~NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 3. 61 (2H, t, J = 6. 2Hz), 4. 6 2 (2H, t, J = 6. 2Hz) , 7. 50 (1H, s) , 7. 51 (1H, s). 製備例3 9 1 - ( 2 -苄氣7,某）-4 -海蚍_夕合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 A7 B7 % 五、發明説明（97 )
.IN^.χγ Nο 將4 -溴毗唑2 . 2 0 5克溶在四氫呋喃2 G IB 1，在冰冷下加 6 0 % N a Η 6 2 5 m g而攪拌3 0分後，加從2 -苄氧基乙醇仿製 備例1製得之苄基2 -溴乙_ 3 . 8 7 2克，在室溫攪拌一夜 後，分配在乙酸乙酯及水。將有機層水洗，以硫酸鎂乾 燥，減壓濃縮，得無色油狀之標題物2 . 2 8 7克。（産率： 53% ) 丨H-NMR (400MHz，CDCU) ; δ (ppm)3.79(2H，t,J = 5,4Hz)、4.29(2H，t,J = 5.4Hz)、4.48(2H，s)、7.22-7· 48 (5H, m)、7· 46 (1H，s)、7· 52 (1H，s). 製備例40 1-Γ2 -（4-氣苯基）乙基1 -3 -甲基-4-脈啶_ 之合成 (40-1) 等（甲基丙醮基）-4-氟笼乙賠 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f衣·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
I 將4 -氟苯乙胺2 3 6 . 8 7克溶在甲醇3 6 0 in 1 ,在冰冷下以 3 0分滴加丙烯酸甲酯3 6 0 in 1。加熱回流1 0小時後，減壓 -9 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（w) 濃縮，得無色油狀之標題物5 2 7 . 0 4克。（産率：99 · 5% ) ^-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2· 43 (4H, t，J二7· 6Hz)、2. 62-2· 83 (4H, m)、2. 83 (4H，t, J二7. 6Hz)、 3. 66 (6H，s)、6. 95 (2H，t，J二8. 8Hz)、7. 12 (2H，dd，J = 4. 8, 8· 8Hz) · (42-2) 氟茏某-3-甲氬羰基_4 -脈啶_ (納鹽）
在冰冷下甲苯1 4 0 0 m 1中懸浮6 0 % N a Η 7 5克，加熱為内 溫ll〇°C，滴加雙（甲基丙醯基）-4 -氟苯乙胺263·52克與 甲苯1 0 0 m 1溶液3 0 ιπ Γ後，滴加甲醇3 . 2 m 1，少許發泡就在 室溫攪拌使中止發泡。再加熱而滴加其餘雙（甲基丙醯 基）-4 -氟苯乙胺263. 52克與甲苯100ml之溶液5rol。然後 攪拌3 0分，予以冰冷，加水8 0 ϋ ® 1。濾集沈澱，以水7 0 0 m 1 ，甲苯500ιπ1及己烷500ml洗淨而乾燥，得淡黃色結晶之 標題物255.0克。（産率：定量的） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 96 (2Η，t, J:6· 0Hz)、2· 51 (2Η，m)、2· 72 (2Η, t, J = 7. 6Hz)、3. 15 (2Η, s)、3· 39 (3H，s)、7. 08 (2H, t，J = 8. 8Hz)、7. 26 (2H，dd，J:6· 0, 8. 8Hz). (40-3) 1-氤茇Z某-4-瞻啶颟 -1 0 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 五、發明説明（竹）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於1 _氟乙基-3 -甲氧羰基-4 -哌啶酮（鈉鹽）加鹽酸5 G 0 m 1 及甲苯5 0 0 m 1，在1 3 0 °C加熱回流1 5 . 5小時後，冰冷而加 NaO Η來鹼化。次以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，濾經矽_，減壓濃縮，以己烷5 0 0 m 1 及異丙醚5 0 0 m 1洗淨，在冰冷下攪拌1小時後，濾集結晶 ,以冷己烷洗淨而乾燥，得淡黃色結晶之標題物1 3 3 . 6 7 克。（産率：7 1 · 4 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 48 (4Η，t，：[二6· 2Hz)、2. 70 (2Η, in)、2. 80 (2Η, m)、2. 82 (4Η, t，J二6. 2 Hz)、6· 98 (2H，t，J二8. 8Hz)、7. 17 (2H，dd. J = 5. 2, 8. 8Hz) · (40-4) 1-「2-（4-氟笼基）乙某1 -3-甲基-4 -氯-3-脈啶
經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 將l-〔2-(4 -氟苯基）乙基〕-4 -氧-3-哌啶羧酸甲酯之 銷鹽15.1克溶在二甲基甲醯胺150ml，在冰冷下加甲基 -1 0 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（w) 碘3 . 1 m〗。在室溫攪拌過夜後，加冰水5 0 0 m 1，以乙醚 (2 0 0 m 1 X 2 )萃取，以水1 0 Q m 1及食鹽水1 〇 0 m 1洗淨，乾燥 而減壓濃縮，在矽_柱層析（富士 Silicia NH-DM2035， 己烷/乙酸乙酯），得淡黃色液狀之標題物3·4克。（産 率：2 3 % ) ^-NMRiCDCls) ; δ (ppm) 1· 26 (3H，s)、2. 16 (1H，d，J二 11· 5Hz)、2· 45 (2H，m)、2. 66 (2H，m)、 2. 78 (2H，m)、2. 87 (1H，m)、3. 09 (1H，m)、3. 57 (1H，dd，J = 3. OHz, Π· 5
Hz)、3. 70 (3H，s)、6. 97 (2H，br_t)、7. 17 (2H，br-d) · (40-5) 1 -「2 -（4-氟笼基）乙基Ί -3 -甲基-·3-派啶_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ••I裝
訂 將1-〔2-(4 -氟苯基）乙基〕-3 -甲基-4-氣十哌啶羧酸 甲酯3 . 4克溶在甲苯1 2 m 1，加濃鹽酸1 2 hi 1，加熱回流2 · 5 小時後，冷卻而加1·5Ν NaOH水100ml，再以5N NaOH水 調為PH9,以乙酸乙酯lOOffil萃取2次，以水ΙΟΟιηΙ及食 鹽水】0 0 m 1洗淨，乾燥而減壓濃縮，得淡黃色液狀之標 題物2·87克。（産率：100%) 1H-NMR (CDC13) ; δ (ppm) 1· 02 (3H，d，J:7Hz)、2. 16 (1H，t，J二 10Hz)、2· 37 (2H，m)、2· 45 (1H，m)、 2. 58 (1H, m)、2. 65 (2H，2. 81 (2H，t，J二7Hz)、3. 17 (2H，m)、6. 97 (2H, br-0,7. 16 (2H, br-d). - 1 0 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 新 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242011
Β7 五、發明説明（…） 製備例41 1-氟笼7,基-4 -甲醮基脈啶之合成 U1-1) 1-氟笼^基-4 -甲氯叉腑啶
將氯化甲氧甲基三苯燐36.3克懸浮於四氫呋喃105ml ，在冰冷下先後加第三丁醇鉀11·9克，及1-氟苯乙基-4 -哌啶酮7.8克之四氫呋喃1G5ib1溶液。在室溫攪拌而加水 及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽_柱層析（己烷/乙酸乙 酯），得黃色油狀之標題物7 · 4 1克。（産率：8 4 · 2 % ) 1H-NMR (400MHz, CDC1 a) ; δ (ppm) 2· 12 (2H，t，J = 5. 6Hz)、2· 36 (2H，t，J:5· 6Hzh 2. 49 (4H，m)、2. 57 (4H， m)、2. 79 (4H，m)、3. 55 (3H，m)、5. 81 (1H，d，J = l. 2Hz)、6. 96 (2H，t，J二 8· 8Hz)、7. 15 (2H，dd，J = 5. 6, 8. 8Hz). (41-2) 1-氟笼乙某-4 -甲醻基脈啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
將1 -氟苯乙基-4 -甲叉哌啶1 · η克溶在1 N鹽酸，在7 0 °C - 1 Ο 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（β2) 攪拌4小時。放冷後，以5 N N a Ο Η水中和，以乙酸乙酯 萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃 縮，得淡黃色油狀之標題物〇 . 2 4 0克。（産率：2 5 · 4 % ) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 0. 72- 1. 82 (2H, m) , 1. 95-2. 01 (2Ht in), 2. 23-2. 34 (3H, di) , 2. 59- 2. 63 (2H，m)、2. 90-2. 95 (2H, in)、6· 96 (2H，t，卜8. 4Hz)、7. 15 (2H, dd J = 5. 6, 8. 4Hz). 製__備_规丄2_..乙基.丄：^二酿」^_篮_之_佥1
仿實施例2，從4 -哌啶乙醇3 . 2克及4 -氟苯乙基溴5 · 0 克得無色油狀之標題物4 · 1克。（産率：6 5 % ) ]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 22- 1. 38 (2Η, m) , 1. 40- 1. 60 (3H, m) , 1. 70,- 1. 79 (2H, m) ,1.91-2· 02 (3H，m)、2. 50 —2. 59 (2H，m)、2· 78-2. 81 (2H，m)、2. 95-3. 01 (2H， m)、3. 69-3. 75 (2H，m)、6. 91-7. 00 (2H，in)、7· 10-7· 20 (2H，m). 製 J 1—4——3—丄二(i-—氟丄二i二MJg——乙醛
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（ 將1-(4 -氟苯乙基）-4 -哌啶乙醇1.0克，氯鉻酸吡錠2.6 克及分子篩2. Q克懸浮於二氯甲烷6Gml,在室溫攪拌1 小時後，過濾而減壓濃縮，在矽膠柱層析（甲醇/乙酸 乙酯），得標題物3 6 0 m g。（産率：3 6 % ) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 1. 29- 1. 43 (2H, m), 1. 69- 1. 80 (2H, m)\ 1. 81-2. 10 (3H, m), 2. 33-2· 42 (2H, m)、2. 50-2. 60 (2H, m)、2. 72-2· 80 (2H，m)、2. 93-3. 00 (2H， m)、6. 93-7· 00 (2H，m)、7. 10-7. 20 (2H，m)、9· 78-9. 80 (1H，m). 製_篮_ JL_4i丄二乙盖腚之合成... (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
將l - (4 -氟苯乙基卜4 -哌啶酮5 . 0克，氯化羥基銨1 . 9 克及無水乙酸銷4 . 4克懸浮於乙醇5 Q m 1，加熱回流3 0分 後，減壓濃縮，以飽和重碳酸鈉水及乙酸乙酯稀釋。分 取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶 劑，以四氫呋喃5 0 in 1稀釋，在冰冷攪拌下徐徐加氫化鋁 鋰1 . 7克。加熱回流4小時後，以冰水冷卻下依序小心 滴加水〗.7 Hi 1， 5 N N a Ο Η水5 . 1 m 1及水1 . 7 ra 1而激烈攪拌。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 濾除沈澱後，減壓濃縮，在N Η在矽膠柱層析（二氯甲烷 /甲醇），得淡黃色油狀之標題物4 · 0克。（産率：8 0 % ) 1 H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1.31-1.60 (4H, m), 1. 80-1. 89 (2H, m), 2. 01-2. 11 (2H, m) , 2. 50- 2. 58 (2H, m)、2· 63-2. 81 (3H，m)、2. 9 卜3· 00 (2H, m)、6· 94-7. 03 (2H, m), 7. 14-7. 25 (2H, m). -1 0 5 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011
B7 五、發明説明（/叫） 製備例4 5 1 -(脈啶-4 -基）NI鸣瞅之合成
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合吲呤啉2 5克，1 -乙醯基-4 -哌啶酮2 5克，氧化鉑 0 . 5克，乙酸2 0 m 1及乙醇2 0 0 m 1 ,在常溫常壓觸媒還原一 夜後，濾除觸媒，減壓濃縮，以2 N N a Ο Η水及乙酸乙酯 稀釋。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎭 乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（二氯甲烷/乙醇），加 5 Ν鹽酸3 0 0 m 1，加熱回流2小時。以濃N a Ο Η水鹼化後， 以乙酸乙酯萃取而以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥，減壓濃縮，得褐色結晶之標題物2 6克。（産率·· 6 1 % ) 】H-NMR (400MHz，CDCU) ; (5 (ppm) 1· 5 卜 1· 69 (3H，m)、1· 80-1. 85 (2H，m)、2· 66-2. 72 (2H，m)、2. 91 (2H， t，J = 8Hz)、3· 1卜3· 22 (2H, in)、3· 39 (2H，t，J = 8Hz)、3. 40-3· 52 (1H，m)、 6. 41 (1H, d, J-8Hz), 6. 60 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 01-7. 10 (2H, m). 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 製備例4 6 1 -(哌啶-4-基）-6- HJi啉之合成
—106 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
1242011 五、發明説明（/w) 將】-(1 -苄基哌啶-4 -基）-6 -氟吲呤啉2 · 0克溶在甲苯 5 0 πΠ，滴加氯甲酸-1-氛乙酯2 . 8克，加熱回流2小時後 ，減壓濃縮，加甲醇而加熱回流2小時。減壓濃縮後， 加5 Ν - N a 0 Η水及氯仿。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，得褐色油狀之標題物1 . Q克。（産 率：7 0 % ) 1 H-NMR (400MHz, CDC 13) ; δ (ppm) 1. 59-1. 71 (2H，m)、1. 80- 1. 87 (2H，m)、2. 06 (1H，br-s)、2. 68 —2· 75 (2H，m)、2. 91 (2H，t，J = 8Hz)、3. 20-3· 29 (2H，m)、3· 34-3. 48 (1H，m)、 3· 45 (2H，t，J = 8Hz)、6. 08 (1H，d，J = 8Hz)、6. 23 (1H，t，J = 8Hz)、6. 91 (1H, t, J = 8Hz). 製備例4 7 6 -溴蚓卩$ fft*之合成 (4 7 - Γ) 6 — 海一 2 — 氯基 HI 11¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 丙二 加 5 滴2, 而加 H11滴 ο ο ， 8 C m0° 亞10 甲為 二熱 於加 浮’ 懸後 克勻 5 ] 2 均 11 ο Η a 克 Ν ο 將50 下酯 冷乙 冰二 在酸二 水 冰 50以 苯次 硝 。 溴時 m 亞 甲二 之 克 釋 稀 升 公 ^—- 8 在酯 而乙 液酸 溶乙 IX Η 以 小 5 拌 攪 °c 以 取 萃 升 /2
Sr 洗 水 鹽 食 和 2 飽醇 以乙 , 以 1 次，酸 4 縮鹽 洗濃濃 升壓加 公減滴 2 ，下 水燥冷 錫 加 3 ，流 釋回 稀熱 升加 公 ， 5 、』 • 後 升 公 乾冰 鎂在 酸 。 硫克 水80 無5 以 水 冰 以 時 小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 1242011 五、發明説明（) 8公升稀釋。濾集結晶而以己烷洗淨，在5 0 °C風乾2 4小 時，得標題物3 2 1克。（産率：8 4 % ) 丨 H-NMR(400MHz，CDCU) ; δ (ppm) 3. 51 (2H, s) , 7. 06 (1H, s) , 7. 10 (1H, d, J = 8Hz) , 7. 17 (1H, d, J = 8Hz) 8.27(lH，br-s). ίΑΪ 二 21__1二1趾盤—1
在冰冷下6 -溴-2 _氧吲呤3 11克懸浮於甲苯l公升，滴 加硼烷-甲基硫錯合物3 0 0 m 1後，徐徐昇溫而加熱回流。 2小時後，冰冷而加5NNaOH水5(}0ml，8NNaOH水500ral 及乙酸乙酯4 0 0 m 1，激烈攪拌1小時後，以乙酸乙酯1 . 6 公升及水】公升稀釋。分取有機層，以水（1公升X 2 ) 及飽和食鹽水0 . 5公升洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在N Η 在矽顆柱層析（己烷/乙酸乙酯），得檫題物1 6 9克。（産 率：58% ) ]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2· 96 (2Η，t, J:8Hz)、3. 58 (2Η，t, J = 8Hz)、6· 76 (1Η，s)、6. 80 (1Η, d, J 二8Hz)、6. 95 UH，d，J = 8Hz). ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
製備例4 8 1 -(脈啶-4 -基）-fi -海Pd卩$舦夕合成
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -108- 1242011 A7 B7 五、發明説明（Μ 將1 -(〗-苄基哌啶-4 -基）-6 -溴吲哚啉1 4 . 3克溶在甲苯 2 5 0 m 1，滴加氯甲酸1 -氯乙酯1 3 · 7克，加熱回流2小時 後，減壓濃縮，加甲醇而加熱回流2小時。減壓濃縮後 ，加5 N N a 0 Η水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，得褐色油狀之標題物8 . 4 克。（産率：7 8 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 5 卜 1· 69 (2Η，m)、1· 78-1· 83 (2Η，m)、2· 06 (1Η，br-s)、2· 67 —2· 73 (2H，m)、2· 90 (2H，t，J = 8Hz)、3. 19-3. 23 (2H, m)、3· 3 卜3· 43 (1H，m)、 3. 41 (2H，t，J:8Hz)、6· 49 UH，s)、6· 68 (1H，t，J二8Hz)、6. 85 (1H，t，J = 8Hz). 製備例4 9 (哌啶-4 -基）-6 -硝基Ml呤_之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將加 滴 啶 哌 酸 硝 % °c 5 1 Η - ο 在Na ，濃 m 以 ο 5 ， 酸釋 硫稀 濃水 在冰 溶以 克 ， 6.9後 啉分 昤20 吲 。 \—/ 11 基6m 水 無 。 以克 ， 7 淨物 洗題 水標 鹽之 食狀 和油 飽色 以褐 ，得 取 ， 萃縮 酯濃 乙壓 酸減 乙 ， 以燥 ，乾 t 美 /1 I 鹸酸 水硫 率 産 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公鏠） 1242011
B7 五、發明説明（/ J ) !H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 53-1· 69 (3H，m)、1. 75- 1. 83 (2H，m)、2· 69-2. 78 (2H, m)、3· 03 (2H, t，J:8Hz)、3. 16-3· 23 (2H，m)、3· 44-3. 51 (1H，m)、3. 52 (2H, t，J = 8Hz)、 7. 08 (1H，d，J = 8Hz)、7, 10 (1H，s)、7. 48 (1H，d，J = 8Hz). 製ilM—6二二—里胺蓋1M1之―合直 (5 ο ~ 1) 1 - Z醮基- -胺某蚓呤啉
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將吲呤啉2 6 . 5克溶在濃硫酸2 5 0 si ]，在-1 5 °C滴加發煙 硝酸1 1 m 1，2 0分後，以冰水稀釋，以乙酸乙酯洗淨。水 層以濃N a Ο Η水鹼化後，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，加乙酐1 〇 G m 1及 吡啶]Q Q ro 1，在室溫攪拌4小時後，加冰水，濾集結晶 ，與鐵粉4 0克，氯化銨6 0克，水7 0 in 1及乙醇3 0 0 in 1混合 ，在6 G °C攪拌一夜。過濾後，減壓濃縮，加水而激烈攪 拌。濾集結晶，在7 0 °C風乾一夜，得褐色粉末狀之標題 物1 9克。（産率：5 7 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2· 20 (3Η，s)、3. 08 (2Η，t，J = 8Hz)、3. 63 (2Η，br-s)、4· 01 (2Η，t，J = 8 Hz)、6· 33 (1H，d，J = 8Hz)、6· 91 (1H，d，J = 8Hz)、7. 67 (1H，s) · -1 1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011
五、發明説明（，β) (50-2) 6 -二申胳基蚓Β朵啉
混合1 -乙醯基-6 -胺基吲呤_ 1 · 0克，3 7 %甲醛5 · 2克 ，乙酸1.0ml，氣化鉛0.1克及甲醇20rol,在常溫常壓觸 媒還原。1日後，濾除觸媒，濾除觸媒，減壓濃縮，以 飽和重碩酸鈉水及乙酸乙酯稀釋。有機層以飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽_柱層析 (二氯甲烷/乙醇），加5 Ν鹽酸3 0 in 1，加熱回流1小時後 ，以濃N a Ο Η水鹼化，以氯仿萃取，在矽顧柱層析（己烷 /乙酸乙酯），得褐色粉末狀之標題物〇 · 6克。（産率： 65% )]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm)2.89(6H，s)、2.91(2H，t，J = 8Hz)、3.52(2H，t，J = 8Hz)、3.70(lH，br-s)、6. 11 (1H，d，J:8Hz)、6. 12 UH，s)、6. 95 (1H，d, J:8HzK (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .鮝· 、1Τ 製—備例！n 1 -(哌啶-4 -基）-β -甲氬基蚓眙咻之合成
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1242011 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（) 小時後，減壓濃縮，加甲醇而加熱回流2小時。減壓濃 縮後，加5 N N a Ο Η水及氯仿。分取有機層，以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，得褐色油狀之標題物4 . 1 克。（産率：7 2 % ) 1H-NMR (400MHz, CDC1 a) ; δ (ppm) 1. 5 卜 1· 62 (2H，Di)、1. 78- 1. 85 (2H，m)、1· 92 (1H，br-s)、2· 62-2. 74 (2H，m)、2. 89 (2H，t，J = 8Hz)、3. 13-3. 2H2H，m)、3· 34-3. 46 (1H, m)、 3. 40 (2H, t, J二8Hz)、3. 76 (3H，s)、6· 00 (1H, s)、6. 11 (1H，d, J二8Hz)、 6. 93 (1H，d，J = 8Hz). 製備例Γ) 2 1 - ( 啶-4 -基）-fi - Z醮胺甲某HI呤瞅夕合成 Η
將1 -〔 1 - ( 4 -第三丁氧羰基）哌啶-4 -基〕-6 -胺甲基Β引 Ρ朵啉8 . 3克及三乙胺2 . 4克溶在乙腈1 5 ϋ hi 1，在冰冷下滴 加乙醯氣1 . 7 ffi 1，在室溫攪拌1小時，加飽和碳酸氫鈉 水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，加氯仿1 〇 Q m 1及三氟乙酸5 0 ffl 1 ，在室溫攪拌2小時後，減壓濃縮，加2 N N a 0 Η水1 0 0 m 1 及甲苯50ml,激烈攪拌後，在NH -矽顧柱層析（甲醇/乙 酸乙酯），得白色針晶之標題物（3.78克）。 -1 1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先K讀背面之注意事項再填寫本頁)
B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋 1242011 五、發明説明（π/ ) (産率：58% ) 融點：1 6 5 - 1 6 7 °C ]H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) L 64- 1.86 (4H,m)、2.5 2-2.82 (2H，Di)、2.93(2H，t，J = 8Hz)、3.24-3. 32 (2H，m)、3· 42 (2H，t，J:8Hz)、3. 44-3. 52 (1H，m)、4. 33 (2H，d，J = 5Hz)、5· 67 (1H，br —s)、6. 34 (1H, s)、6. 51 (1H，d，J:8Hz)、7. 00 (1H，d， J=8Hz)· FAB-Mass; 274 (MH+). 製備例53 6 -（ H _甲基勝碏醢甲基）㈣吟财之合成 (53-1) 1 -第三丁氯滕基-6 -海Η丨昤瞅
將6 -溴吲哚啉5 . 1克及三乙胺3 · 1克溶在四氫呋喃5 0 IB 1 ，加磺酸二第三丁酯6. 7克，在室溫攪拌一夜後，加水 及乙酸乙_。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，在矽顧柱層析（己烷/乙酸乙_)，得無色 油狀之標題物5 · 5克。（産率：7 1 % ) JH-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 56 (9H，s)、3· 04 (2H，t，J二8Hz)、3. 99 (2H，t，J = 8Hz)、6· 98 (1H, d’ J = 8Hz)、7. 03 (1H，d，J = 8Hz)、8. 04 (1H，s). (5 3 - 2 ) 1 -第三丁氬羰基--锊甲基IHI 11¾啉 -1 1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
B7
1242011 五、發明説明（πζ)
V 將卜第三丁氧羰基-β -溴吲呤啉3 . 5克溶在四氫呋喃 1 0 0 m 1，在-7 8 °C以5分滴加2 . 5 Μ (正丁基鋰）/己烷溶液 7 m]。1 0分後，加二甲基甲醯胺1 . 4 ra 1，在室溫加飽和氛 化銨水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，加乙醇2 Q in 1及硼氫化鈉 〇 . 4克，在室溫攪拌1小時後，加冰水及乙酸乙酯。分 取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減 壓濃縮，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得無色油狀 之標題物〗·9克。（産率：66%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 60 (9Η, s)、3· 08 (2Η，t，J = 8Hz)、3· 99 (2Η，、t, J = 8Hz)、4· 68 (2Η，s)、 6. 95 (1H, d，J = 8Hz)、7. 12 (1H，d，卜8Hz)、7· 87 (1H，s). (5 3 - 3 ) 1 _ Z醯基-ft -氡申基叫丨呜啦： a 將】-第三丁氧羰基-6 -羥甲基吲呤啉1 . 9克溶在濃鹽酸 20fltl，在50°C攪拌一夜後，以濃NaOH水鹼化，加乙酸乙 酯4 G m 1及乙醯氯0 . 5 ίο 1，在室溫攪拌]小時後，分取有 機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在矽膠 -1 1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
B7 1242011 五、發明説明（) 柱層析（己烷/乙酸乙酯），得無色油狀之標題物0.87克 。（産率：5 4 % ) 'H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 23 (3H，s)、3. 20 (2H，t,卜8Hz)、4· 09 (2H，t, J = 8Hz)、4. 59 (2H，s)、 7. 06 (1H，d，J = 8Hz)、7. 16 (1H，d，J = 8Hz)、8. 25 (1H，s). 、 (5 3 - 4 ) 6 - ( N -甲某胺碏醮申基）帅呤并木 將1 -乙醯基-6 -氯甲基B引卩朵啉4 7 0 m g ,亞硫酸鈉3 3 0 in g 及氯化三辛醯甲基銨5 0 m g溶在水3 0 rn 1，加熱回流1小時 。減壓濃縮後，加五氯化磷5 Q 0 in g及氧氯化磷5 ηι 1，在室 溫攪拌3小時後，加冰水及乙酸乙酯。分取有機層，以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，加2 Μ 甲胺/四氫呋喃2 0 m ],在室溫攪拌一夜，加飽和重磺酸 鈉水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。濾集結晶，以乙醇洗淨， 溶在5 N鹽酸5 m 1，加熱回流1小時後，冰冷下以濃N a Ο Η 水調為ΡΗ8而加氯仿。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得白色結晶之標題物 lOOing。（産率：20%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm)
2.71(3H，s)、3.01(2H, LJ = 8Hz)、3.20(lH，br-s)、3.58(2H, t，J = 8 Hz)、4. 15 (2H，s)、4. 25 (1H，br-s)、6. 65-6· 69 (2H, m)、7. 08 (1H，d，J =8Hz ) · -115- ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242011 A7 ❿ 五、發明説明（M〇 製備例5 4 3 -甲基P引昤啉之_金_^ Η
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 將3 -甲基吲1 · Π克溶在三氟乙酸3 0 ffl 1，在冰冷下滴 加三乙基矽烷2 · 4 ίο 1。攪拌1小時後，減壓濃縮，以飽 和重硝酸銷水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在砂_柱層析（己 烷/乙酸乙酯），得淡黃色油狀之標題物〇·673克。（産 率：66 · 3 % )^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm)1· 32 (3Η，d，J = 6. 8Hz)、3· 11 UH，t，J = 8. 6Hz)、3· 36 (1Η, m)、3. 70 (1Η， t，J = 8· 6Hz)，6. 6 5 (1H，d，J = 8· 0Hz)、6. 73 (1H，t，J = 8. 0Hz)、7. 03 (1H, t，J = 8· 0Hz)、7. 09 (1H, d, J = 8. 0Hz). 製備例5 5 3 ( 4 -氩笼基）HI 啉之合成― μ r叫）(筮三丁氯基）羰胺醇- ^^^.NHBoc 從2 -胺基苄醇5克依Synthesis，871(1991)製得淡黃 色油狀之標題物5 · 7 7 6克。（産率：6 0 . 4 % )^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 52 (9Η, s)、4· 69 (2Η，s)、7· 02 (1Η，t，J二8: 0Hz)、7. 17 (1Η, d，J = 8· 0 Hz)、7. 31 (lH，t，J = 8. 0Hz)、7. 63 (1H，m)、7. 91 (1H，d，J = 8· 0Hz). -11 6 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\-φ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4坭格（21〇X297公釐）
B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 1242011 五、發明説明（wr ) (5 5 - 2 ) 2 -(第三丁氣基）羰胺基苄基溴 ^^^.NHBoc 用2 -(第三丁氧基）羰胺基苄醇4 . 9 3克，加三乙胺0 · 5 8 ra 1 ，仿製備例1反應後，減壓濃縮，在矽膠柱層析（己烷/ 乙酸乙酯），得淡黃色結晶之標題物5 · 3 8 0克。（産率： 86.1% ) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 1. 58 (9H，s)、4· 51 (2H，s)、6. 68 (1H，m)、7· 06 (1H，t, J = 8. 0Hz)、7· 28 (1H, d，：[二8. 0Hz)、7. 34 (1H，t，J = 8· 0Hz)、7. 84 (1H，d，J = 8. 0Hz). (5 5 - 3 > 2 - ( 4 -氣苄基）-N -(第三丁氬基）羰基笼胺 ^oc
I I 用2-(第三丁氧基）羰胺基苄基溴2. 98克及溴化4 -苯基 鎂，仿J.Organomet. C. 329， 133-138(1987)，得淡黃 色結晶之標題物1 f 1 8 7克。（産率·· 3 9 · 4 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 46 (9H，s)、3. 93 (2H，s)、6· 12 (1H，m)、6· 9 卜7· 12 (7H，οι)、7· 82 UH， br-d). (55-4)〗-(第三丁氬基）羰某-3 - ( 4 -氣笼基）1¾¾丨 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 I A7 參 B7 五、發明説明（"6)
用2-(4 -氟苄基）-N-(第三丁氧基）羰基苯胺0.5克，仿 S y n t h e s i s，8 7 1 ( 1 9 9 1 )，得淡黃色油狀之標題物0 . 3 4 0克 。（産率：β 8 · 2 % ) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 1. 69 (9H, s)、7· 15 (2H, t, J二8. 8Hz)、7. 29 (1H，t，J二8. 0Hz)、7. 37 (1H， t，J = 8. 0Hz)、7. 59 (2H，dd，卜6· 0, 8. 8Hzh 7· 67 (1H，s)、7. 75 (1H，d， J = 8. 0Hz) , 8. 22 (1H, d, J = 8. 0Hz). (5 5 - 5 ) 3 - U -氟茏基）丨昤啉
Η
F 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1 -(第三丁氧基）羰基-3 - ( 4 -氟苯基）0?|呤0 . 3 4 0克用 三氟乙酸來脱保護後，仿製備例5 4，得淡黃色油狀之標 題物0.1 84克。（産率：79.0%) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公替） 1242011 Μ Β7五、發明説明（ΐβ ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 3· 45 (1H, t, J = 8. 8Hz)、3· 92 (1H，t，J = 8. 8Hz)、4. 48 (1H，t，J:8. 8Hz)、 6. 72 (2H，m)、6· 89 (1H, d，J二8· 4Hz)、6. 99 (2H，t，J二8· 4Hz)、7. 08 (1H， t，J = 8· 4Hz)、7. 23 (2H，m) ·
製備例5ft 3 - ( 4 -氩窄基）_之合成 (5 6 - 1 ) 3 - ( 4 -氟苄某）HI
從 3-甲醯基 B引 B朵，仿 Tetrahedron Lett.，1869(1986), 得黃色油狀之標題物。 ^-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 4· 05 (2H, s)、6· 84 (1H, s)、6· 93 (2H, t,；[二8. 4Hz)、7· 06 (1H, t, J二8· 0 Hz)、7· 15 —7· 19 (3H，m)、7· 46 (1H，d, J = 8· 0Hz)、7· 97 (1H, m)· (5 6 - 2 ) 3 - (4 -氟苄基）P#呤味木
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t-
、1T
1242011 A7 B7 五、發明説明（ηί7 ) 液1 8 . 7 m 1，在室溫攪拌1小時後，加水而減壓濃縮，加 乙醇20ml及5N NaOH水46ml，在室溫攪拌1小時後，加 乙酸乙酯200ml。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽_柱層析（己烷/乙 酸乙酯），得黃色油狀之標題物1 . 1 6 3克。（産率：5 4 · 4 % ) ]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 80 (1Η，dd，J:8· 0, 13. 6Hz)、3· 06 (1Η，dd，J = 4. 6, 13. 6Hz)、3· 26 (1H，m)、3. 55 (2H, m)、6. 48-6. 7 1 (2H，m)、6. 92 (1H，t，J二7. 6Hz)、 6. 99 (2H, t，卜8. 8Hz)、7. 05 (1H，t, J = 7· 6Hz)、7· 15 (1H，dd, J = 5. 6, 8. 8Hz). 製備例5 7 3 - ( 3 - gtf;啶甲基）吲ίϊ朵啉之合成 ί_5 Z二 1」J -丄3.二』[啶—里 iJill ^1間^·斤而之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合竹社印V 從 3 -溴毗啶，仿 T e t r a h e (1 r ο n L e t t ·，1 8 6 9 ( 1 9 8 6 ),得 黃色油狀之標題物。 1H-NMR (400MHz, CDC1 a) ; δ (ppm) 4. 11 (2H, s)、6. 92 (1H, s)、7· 09 (1H，t, J二8· 0Hz)、7. 18 (2H，m)、7. 46 (1H，d，J:8· 0Hz)、7. 48 (1H，d，：[二8· 0Hz)、7. 54 (1H，d, J二8. 0Hz)、 8· 33 (1H，m)、8. 45 (1H, m)、8· 60 (H，Di). (5 7 - 2 ) 3 - ( 3 -吼啶甲基）蚓g朵l -1 2 0 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 得黃 1242011 A7 B7
Η 用3-(3-吡啶甲基）吲呤〇 · 212克，仿製備例56 色油狀之檫題物0.253克。 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2· 83 (1Η, m)、3· 06 (1Η, m), 3· 27 (1Η, d，J:3· 2Hz)、3· 56 (2Η, m)、6· 50 (1H, d. J = 8. OHz)、6· 69 (11!，t, J = 8. OHz)、6. 92 (1H, d, J = 8. OHz)、 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7. 23 (1H，m)、7· 49 (1H, d, J = 8· 0Hz)、8· 48 (1H, m). 餺備例58 3-(4 -申氬1g基）蚓11¾ _之合成 (5 8 - 1) 3 - U -申氩苄某）Μ丨呤
OMe 從仿 Tetrahedron Lett· ,1869(1986)製得之 1-二乙胺 甲醯基-3-甲醯基吲呤7.33克，用溴化4-甲氣苯基鎂，仿 Tetrahedron Lett· ,1869(1986),得淡黃色油狀之標題物 5·4 8 0克。（産率：77 · 0% ) ^-NMR (400MHz. CDCla) ; δ (ppm) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印^ 3· 78 (3Η, s)、4· 06 (2Η, s)、6· 82 (2Η, d, J = 6. 8Hz)、6· 90 (1Η, s)、7. 07 (1H, t, J = 8. 0Hz)、7· 18 (1Η· t, J = 8. 0Hz)、7. 20 (2H, d, J二6· 8Hz)、 7· 36 (1H，d, J = 8. 0Hz)、7· 51 (1H，d, J = 8. 0Hz)、7· 89 (1Η· 〇0. (5 8-2) 3-(4 -申氩苄某）Ml 0$咐
本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) _ 121 _ 1242011 A7 B7 五、發明説明（p。） 用3-(4-甲氣苄基）吲昤0.5克，仿製備例54,得淡黃 色油狀之榡題物0.332克。（産率：65.7%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 76 (1Η, dd, J = 8. 4, 14. 0Hz) , 3. 04 (1H, dd, J = 5. 2, 14. 0Hz), 3. 54 (2Ht m) , 3. 76 (1H, d, J = 5. 2Hz) , 3. 81 (3H, s), 6. 65 (1H, dt J-7. 6Hz), 6. 69 (1H, t, J-7. 6Hz), 6. 85 (2H, d, J = 8. 2Hz), 6. 95 (1H, d, J = 7. 6Hz)、 7. 04 (1H, t, J-7. 6Hz), 7. 12 (2H, d, J-8. 2Hz). 靱備例5 9 3 - ( 3 -申氳某茱乙某）蚓呤Itt ^合成 (5 9-1) 1-二7•胺申醅某- 3-Γ2-(3 -甲Μ荣某）乙烯某1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
木紙张尺度過用中國國家標卑（_CNS ) Α4規格（一2Α)^9一7公楚） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明（UI ) 將卜二乙胺甲醯基-3 -〔 2 - ( 3 _甲氧苯基）乙烯基〕吲 ΒίΜ·842克溶在甲醇20ffil，用Pd_C在常壓室溫觸媒還原 1小時後，濾除觸媒，減壓濃縮，得褐色油狀之標題物 0.86 4克。（産率：定量的） H-NMR (400MHz, CDC1 a) ; δ (ppm) !9 (6H, t，J = 7. 2Hz)、3· 01 (4H，m)、3. 42 (4H，q，J二7. 2Hz)、3. 78 (3H、 s)、6. 72 (2H，m)、6. 79 (1H，d, J = 8. 4Hz)、6. 95 (1H, s)、7. 18 (2H，t, J二 8· 4Hz)、7. 27 UH，m)、7. 57 (1H, d, J = 8. 4Hz)、7· 63 (1H, d，J = 8. 4Hz). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 -甲氬某笼7,基）HI昤
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1-二乙胺甲醯基-3- (3 -甲氧基苯乙基）吲昤0.864克 依 T e t r a h e d r ο n L e 1 1 . , 7 9 1 1 ( 1 9 9 3 )脫保護，得褐色油狀 之檫題物〇·554克。（産率：91·1%) ^-NMR (400MHz, CDC1 a) ; δ (ppm) ' 3· 00 (2H, m)、3· 08 (2H, m)、3. 78 (3H, s)、6. 75 (2H, m)、6. 82 (1H, d, J = 8· 0Hz)、6. 93 (1H，s)、7. 12 (1H，t, J:8· 0Hz)、7· 19 (2H，q，J = 8. 0Hz)、 7. 36 (1H, d，J = 8. 0Hz)、7· 62 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 93 (1H，m). (59-4) 3 -（ 3 -甲氬某笼乙基）Pd呤瞅
Η -1 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） 1242011 Λ7 B7 五、發明説明（u2·) 用3 - ( 3 -甲氣基苯乙基）吲p朵0 · 5 5 4克，仿製備例6 - 2， 得淡黃色油狀之標題物〇 · 1 3 3克。（産率：2 3 . 8 % ) ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 1· 83 (1Η，οι)、2. 15 (1Η，m)、2· 70 (2Η，t, J = 8. 0Hz)、3· 34 (1Η, m)、3· 71 (2H，t, J:8. 0Hz)、3. 80 (3H，s)、6. 64 (1H, d, J:8· 0Hz)、6. 75 (3H，m)、 6. 80 (1H, d, J-8. 0Hz), 7. 03 (1H, t, J = 8. 0Hz), 7. 10 (1H, d, J = 8. 0Hz)、 7. 20 (1H, t, J = 8. 0Hz). 製備例6 O 3 - ( 3 -氟笼乙基）蚓鸣瞅之合成 (fi 0 - 1 ) 3 -「2 - ( 3 -氤笼某）乙烯基Ί Η丨呤
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用3-甲醯基吲呤1.0克，氛化3-氟苄基辚2. 8克，仿製 備例4卜1，得無色結晶之標題物0 · 5 9 8克/(産率：7 3 · 1 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 6· 51 (1Η，d, J二 12. ΟΗζ)、6. 80 (1Η，d，J = 12.0Hz)、6.89(lH，m)、7.06-7· 37 (7H，m)、7. 47 (1H，dd，J二0· 4, 8. 0Hz)、8. 04 (1H, in). (60-2) 3 -（ 3 -氟茏7」基）Nl呤
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .^1. 1242011 Λ7 B7 用3-〔2-(3-氟苯基）乙烯基〕吲呤〇·5 9 8克，仿製備例 5 9 - 2，得褐色油狀之標題物0 · 5 4 1克。（産率：8 9 · 7 % ) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; <5 (ppm) 3. 04 (4H，m)、6· 90 (2H，m)、6. 98 (1H，d，J:8· 0Hz)、7. 13 (1H, dt，J = 0· 8, 8. 0Hz)、7· 23 (2H，m)、7. 36 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 61 (1H，dd，J二 0. 8, 8. 0Hz)、7. 89 (1H，br-s) · (R 0 - 3 ) 3 -（ 3 -氟茏7,基）H丨唼啉
用3 - (3 -氟苯乙基）吲呤0 · 5 4 1克，仿製備例5 6 - 2 ,得 褐色油狀之標題物0.5 82克。（産率：定量的） ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 87 (1H，m)、2· 14 (1H，m)、2. 72 (2H, t，J:8. 0Hz)、3· 26 (2H，t, J二8. 0
Hz)、3. 30 (1H，m)、3. 71 (1H，t，J = 8. 0Hz)、6. 65 (1H, d，J = 8. 0Hz)、 6· 73 (1H，t，J = 8. 0Hz)、6. 88 (2H，m)、7· 03 (1H, t，J = 8. 0Hz)、7. 13 (1H， d，J = 8· 0Hz)、7. 23 (1H，m). · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v'口 !
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 混合依 J. Org. Chem.(1986， vol. 5， Νο·26，ρ5106) 合成之4 -溴吲卩$ 1 . 0克，4 -氟苯基溴酸1 . 1克，肆三苯膦 耙0.24克，10%磺酸鈉水101111及甲苯20«11，加熱回流4 小時後，加乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯） ，加三氟乙酸1 0 m ]及〗Μ (硼烷-四氫呋喃錯合物）/四氫 呋喃溶液6 . 8 in 1 ,在0 °C攪拌1小時，加水而減壓濃縮後 ，加乙醇及NaOH水而攪拌30分，加乙酸乙酯，分取有機 層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮 ，在矽_柱層析（己烷/乙酸乙酯），得無色油狀之標題 物〇 · 5克。（産率：4 6 % )^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm)3. 01 (2Ht t, J-8Hz), 3. 50 (2H, t, J = 8Hz), 3. 81 (1H, br-s) , 6. 61 (1H, d，J:8Hz)、6. 72 (1H，d, J二8Hz)、7· 02-7· 10 (3H，m)、7· 38-7. 41 (2H，m). 製備例β 2睐唑駢「5 , 4 - f〕瞅夕合成 Η Ν < S 將1 -乙醯基-6 -胺基吲昤啉6 . Q克及硫氰酸鉀9 . 3克溶 在乙酸1 0 Q in 1，滴加溴2 . 5 in 1 ,在室溫攪拌5小時後，在 冰冷下加5 N N a 0 Η水。濾集結晶，在6 Q °C風乾一夜後， 溶在二甲基甲醯胺90 ml,滴加亞硝酸異戊酯18ml。在 8 0 °C攪拌1小時。減壓濃縮後，加5 N N a 0 Η水及氯仿。 分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， -1 2 6 -
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣 轉. 1242011 A7 B7 五、發明説明（（π ) 減壓濃縮在NH-矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），加5N鹽 酸]50ml,加熱回流30分，加5N NaOH水及乙酸乙酯。分 取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在 矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得褐色粉末結晶狀之標 題物1 · 2克。（産率：2 1 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 3. 14 (2Η，t，J = 8Hz)、3· 65 (2Η，t，J = 8Hz)'、4. 00 (1Η，br-s)、7. 28 (1Η， s)、7. 58 (1H，s)、8. 83 (1H，s). 製備例6 3 6 - ( 4 -氟笼碏醮胺基）叫丨鸣瞅夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將卜乙醯基-6 -胺基吲呤啉1 . ϋ克溶在吡啶1 0 hi 1 ,在冰 冷下滴加4 -氟苯磺醯氯1.4克而攪拌3G分。減壓濃縮後 ，加5N鹽酸，加熱回流5小時。次以濃NaO Η水鹼化後， 以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥，ΝΗ-矽膠柱層析（二氯甲烷/乙醇），得白色粉末結 晶之標題物1 · 3 6克。（産率·· 8 2 % ) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 2. 95 (2H, t, J = 8Hz) , 3. 64 (2H, t, J = 8Hz) , 3. 78 (1H, br-s) , 6. 22 (1H, d，J = 8Hz)、6.33(lH，br-s)、6.48(lH,s)、6.90(lH，d，J:8Hz)、7.08- 7. 12 (2H, m) , 7. 71-7. 80 (2H, m). 製備例6 4 4 -甲氯基P引卩朵瞅之合成 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 1242011 五、發明説明（Μ )
將4 -甲氧基吲呤0 . 4 6克溶在三氟乙酸1 0 in 1，在冰冷下 滴加1 Μ (硼烷-四氫呋喃錯合物）/四氫呋喃溶液6 . 2 in 1， 攪拌1小時。次加水而減壓濃縮。加乙醇及5 N N a Ο Η水 ，攪拌一夜後，減壓濃縮，以乙酸乙酯萃取，以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層 析（己烷/乙酸乙酯），得褐色油狀之標題物1 3 0 m g。 (産率：2 8 % ) 】Η-匪R(400MHz，CDCls) ; δ (ppm) 2. 95 (2Η, t，J:8Hz)、3· 5 2 (2Η, t，J:8Hz)、3· 80 (1Η，s)、6· 28 (1Η，d，J = 8Hz)、6.30(lH，d，J:8Hz)、6.99(lH，t，J = 8Hz).
製備例6 5 1 - (PH;啶-4 -甚）印H (65-1) 1 -經基- 1 - U -叶上啶基）茆滿
於4 -溴吡啶鹽酸鹽1 9 . 4克加2 N N a Ο Η水1 2 0 m 1及乙醚 3 0 0 m 1，抽出4 -溴吡啶，乙醚層以無水磺酸鉀乾燥後， 冷卻為-7 0 °C ,攪拌滴加2 . 5 Μ (正丁基鋰）4 0 m 1後，攪拌 3 0分，加在-7 0 °C加1 -茚滿酮1 3 . 0克之乙醚溶液6 0 ro 1。 以i 2小時舁至室溫後，分配在乙酸乙酯及飽和氯化銨水 -1 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 A7 B7 五、發明説明（u7) 。將乙酸乙酯層水洗，乾燥，減壓濃縮，在矽_柱層析 (己烷/乙酸乙酯），得無色油狀之標題物7·6克。（産率 :3 5.9%) ^-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 2. 40-2. 50 (2H, m) , 2. 82 (1H, br-s) , 2. 94-3. 04 (1H, m) , 3. 17-3. 26 (1H, m) , 7. 02 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 22 (1H, d t, J = 8. 4, 2. 8Hz), 7. 33 (2H，d, J = 8. 0Hz)、7. 30-7. 37 (2H，m)、8. 47 (2H, d，J:8. 0Hz). (65-2) 1 -(脈啶-4 -基）g 滿
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 混合1-羥基-1-(4_吼啶基滿6.0克，6N鹽酸20ml及 乙醇2 0 m 1，加熱1 0 0 °C 3 0分後，減壓濃縮，加乙醇2 0 0 in 1 及氣化鉑0 . 2克，在3 k g / c πι 2加氫。反應終了後，濾經 矽藻土，以乙醇萃取，減壓濃縮，分配在乙酸乙酯及2Ν NaOH水。將乙酸乙酷層水洗，乾燥，減壓濃縮，在ΝΗ -矽膠柱層析（乙酸乙酯），得淡褐色粉末結晶狀之標題物 4 · 2 克。（産率：7 3 · 4 % ) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 1· 13-1. 49 (3H, m)、1· 51 (1H，br-s)、1· 6 2- 1. 70 ( 1H, m)、1. 72-1. 82 (1H, m)、1. 90-2. 00 (1H，in)、2· 02-2· 18 (1H, m)、2. 50-2. 64 (2H, m)、 2. 75-2. 92 (2H, in)、3· (H-3. 13 (3H，m)、7· 09-7· 21 MH，m). 製備例66 1-(脈啶-4 -基）-6 -氛-7 -B 丫 84111¾啉之合成 - 1 2 9 - 、1Τ 碑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明（w)
經濟部中央標準局員X消費合作社印製 混合2，6 -二氯-3 -甲醯甲基毗啶5 · 6克，4 -胺基-1 -哌 啶羧酸乙酯7.6克，氣化鉑140mg，乙酸1.0ml及乙醇lOOBil ，在常溫常壓氫氣流下觸媒還原。6小時後，濾除觸媒 ，減壓濃縮，以飽和碩酸氫鈉水及乙酸乙酯稀釋。分 取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，蒸 除溶劑，在矽_柱層析（二氯甲烷/乙醇），加三乙胺1.5 克及鄰二氛苯1 〇 〇 ni 1，在1 8 0 °C加熱2小時後，減壓濃縮 ，以飽和磺酸鈉水及乙酸乙酯稀釋。分取有機層，以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在矽_柱層析（己 烷/乙酸乙酯），加K 0 H ( 1 0克）及乙二醇2 0 0 ro 1 ,加熱回 流2小時後，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食 鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，得褐色油狀之標 題物2·3克。（産率：33%) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 1. 71-1. 89 (4H, m), 2. 80-2. 91 (2H, m) , 2. 94 (2H, t, J = 8Hz), 3. 25- 3. 34 (2H, οι)、3. 66 (2H，t，J = 8Hz)、4. 1 卜4. 23 (1H，m)、6· 38 (1H，d, J = 8Hz)、7· 04(1H, d，J二8Hz). 製備例67 1-(4 -脈啶基）-7 -甲氯基-1.2. 4 -四氩晬酞 1一合 -1 3 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、\三一 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 # A7 B7 五、發明説明（ί巧）
ΝΗ 將依特開平3 - 1 7 3 8 7 0號公報製得之1 - ( 4 -哌啶基）-7 -甲 氧基-3，4 -二氫羰苯乙烯1 · 5 0克溶在四氫呋喃5 0 m 1 ,冷 卻至0 °C，將氫化鋁鋰6 6 0 ni g分5分添加，在0 °C攪拌1 0 分後，加熱回流4小時。反應終了後，冷卻至0 °C ,依 序加水0 . 6 f； m 1 , 5 N N a 0 Η水0 · 6 6 m 1及水2 in 1 ,次加硫酸鎂 而攪拌1 Q分後，經矽藻土濾除析出物，減壓濃縮，得標 題物1 · 27克。（産率：89% ) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 1·62-1·91(6Η，πι)、2·02 — 2·12(1Η，πι)、2·64-2·75(3Η，ιη)、3.07-3. 22 (4Η, in), 3. 5 1-3. 74 (1Η, m), 3. 77 (3H, s), 6. 13 (1H, d t, J-8. 0, 2. OHz)、6· 24 (1H，t，J二2. OHz)、6. 85 (1H，d，J = 8. OHz) · 奮施例1 l-「l-(4-氣笼基）脈畦-4-基1 盹盹瞅夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1242011 Λ7 Λ7 Β7 五、發明説明（丨切） 混合吲P朵啉3 0 0 m 1 , 1 - ( 4 -氟苯基）-4 -哌啶酮5 8 0 IB 1， 乙酸6 5 0rog及二氯乙烷30ffll,加三乙醯氧基硼氫化鈉760mg ，攪拌2小時後，加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水。分取 有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓 濃縮，在矽_柱層析（己烷/乙酸乙酯），得白色稜晶之 檫題物4 7 0 m g。（産率：6 3 % ) 融點：120M22T；
'H-NMR (400MHz, CDC13) ; (5 (ppm) 1. 82-1. 93 (4H, οι), 2. 71-2. 82 (2H, m) 2· 92-3· 01 (2H, m)、3· 39-3· 43 (3H, m)、3. 63-3· 71 (2H，m)、6. 42-6· 49 UH m)、6· 60-6. 65 (1H，m)、6· 90-7. 10 (6H，οι). FAB-質譜：297(MH+) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實敝例2 1 -「1 - ( 4 -氟爷某）脈啶二AjAJ .吲昤啉之合成
經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 將1-(哌啶-4-基)U3丨哚（製備例45之化合物）0·067πι1溶在Ν,Ν-二甲基甲 醯胺2.5rol，加4-氟苄基溴0.067rol及三乙胺〇_〇75γπ1，攪拌5小時後 ，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽_柱層析（己院/ 乙酸乙酯），得無色結晶之標題物〇 · 1 3 1克。（産率·· -13 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1242011 • Λ7 · Β7 五、發明説明（丨5丨） 86.1% ) 於此加鹽酸作成鹽，從乙醇再結晶，得標題物之鹽酸 鹽之無色結晶。 融點（鹽酸鹽）：2 2 3 °C 鹽酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 84 (2Η，br-d)、2. 14 (2Η，οι)、2. 90 (2Η，t，J = 8· 4Hz)、3. 01 (2Η，m)、 3· 33 (2H，t, J = 8· 4Hz)、3· 40 (2H, br-d)、3· 72 (1H，m)、4· 27 (2H，d，J二 4. 8Hz)、6· 62 (1H, d，J二7· 6Hz)、6. 63 (1H，t，J二7. 6Hz)、7. 02 (1H, t’ J 二7· 6Hz)、7. 06 (1H，d，J = 7. 6Hz)、7. 31 (2H，t, J = 8. 8Hz)、7. 70 (2H, dd， J二5. 6, 8. 8Hz). E S T -質譜：3 1 1 . 1 ( Μ H + > 奮施例3 ] - ( 1 -茏乙基脈啶-4 -基）Ml呤啉之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011
五、發明説明Op) 鹽酸鹽 'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 89 (2Η，m)、2· 10 (2Η，m)、2· 91 (2Η，t，J = 8. 2Hz)、3. 09 UH，m)、3· 26 (2H，m)、3. 35 (2H，t，J:8· 2Hz)、3· 65 (2H，m)、3· 76 (1H, m)、6· 60 (1H, d，J = 7. 6Hz)、6. 61 (1H，t，J:7. 6Hz)、7. 02 (1H，t, J = 7· 6Hz)、7. 06 (1H， d, J = 7· 6Hz)、7. 28 (3H，m)、7. 35 (2H，m). FAB-質譜：3 0 7 (MH+) 實施例4 1 - Γ 1 - ( 4 -溴笼7·某）脐啶-4 -基]8引P朵啦之合成
用4 -溴苯乙基溴0 . 1克，彷實施例2得無色油狀之標 題物0 · 1 19克。（産率：63 · 0% ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Br 於此加鹽酸作成鹽，從乙醇再結晶，得標題物之鹽酸 鹽ο · 11 〇克。 融點（鹽酸鹽）：2 3 0 °C 鹽酸鹽 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 88 (2Η，br-d)、2· 09 (2Η，m)、2· 91 (2Η, t, J = 8· 2Ηζ<)、3· 09 (4Η, m)、 3. 25 (2H, m)、3· 36 (2H，t’ J = 8. 2Hz)、3. 62 (2H, br-d)、3· 75 (1H，m)、 6. 59 (1H, d，J = 8. 0Hz)、6· 60 (1H，t，J二8. 0Hz)、7. 02 (1H，t, J = 8. 0Hz)、 7. 05 (1H, d，J:8· 0Hz)、7. 27 (2H，d，J:8. 4Hz)、7· 55 (2H，d，J = 8. 4Hz). fab-質譜：3 8 5 (MH + ) -1 3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇X 297公釐） 1242011 _ • · 五、發明説明（) 當施例5 1 - f 1 - ( 3 -氮苯Z基）脈啶-4 -基1 帅啉之合成
用3 -氯苯乙基溴0 . 1克，仿實施例2，得無色油狀之標 題物0 · 1 1 9克。（産率：6 3 · () % ) 於此加鹽酸作成鹽，從乙醇再結晶，得標題物之鹽酸 鹽0 .】1 〇克。 融點（鹽酸鹽）：2 1 9 °C 鹽酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; (5 (ppm) 1· 89 (2Η, br-d)、2. 11 (2Η, m)、2· 91 (2Η, t, J:8. 4Hz)、3· 09 (4Η, m)、
3. 27 (2H，m)、3. 35 (2H，t，J = 8. 4Hz)、3· 63 (2H, br-d)、3· 77 (1H，br-t)、 6. 62 (2H，m)、7· 02 (1H, t，J = 8Hz)、7. 06 (1H，d，J = 8Hz)、7. 27 (1H，d，J =7. 2Hz), 7. 32-7. 41 (3H, m). FAB-質譜：341(MH+) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 富晰例fi 1 - Γ 1 - ( 4 -氡笼Z基）哌啶-4 -基Ί㈣0¾酞夕合成
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1242011 _ & φ A7 · B7 五、發明説明（丨叫） 於此加鹽酸作成鹽，從乙醇再結晶，得標題物之鹽酸 鹽0 · 1 2 0克。 融點（鹽酸鹽）：2 2 8 °C 鹽酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 88 (2Η，br-d)、2. Π (2Η，m)、2· 91 (2Η, t, J:8· 4Hz)、3· 09 UH, πι)、 3. 25 (2H, m)、3. 35 (2H，t，J = 8. 4Hz)、3· 63 (2H，br-d)、3· 77 (1H, br-t)、 6. 62 (1H，d，J二8· 0Hz)、6· 63 (1H，t, J = 8· 0Hz)、7· 03 (1H，t，J = 8. 0Hz)、 7· 06 (1H，d，J:8· 0Hz)、7. 33 (2H，d, J二8· 6Hz)、7· 42 (2H，d，J二8· 6Hz)· FAB-質譜：341 (MH+) 奮施例7 1-〔 1- (2-氟苯乙基）脈啶-4-基]蚓昤啉之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
從 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 - ί V—- 「 啶溴 ％1° 呢基5423 - Ζ : 9 I苯率22 氟産： ? I / 2 2 例之" 施得』 實製 C 仿 1 物點 例題融 鹽 酸 鹽 基 啉 備標 製之 仿晶 及結 Ing末 00粉 3 色 白 得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐）
1242011 五、發明説明（|W) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 81-1. 90 (2H, m), 2. 00-2. 12 (2H, m), 2. 89 (2H, t, J = 8Hz), 3. 01-3. 16 (4H, m), 3. 20-3. 30 (2H, m) , 3. 33 (2H, t, J = 8Hz) , 3. 60-3. 79 (3H, di)、6.53-6.60 (2H，di)、6.96-7.(M(2H，di)、7.16-7.23(2H，di)、7.29-7· 40 (2H，m)、10. 80 (1H，br-s). FAB-質譜：3 2 5 (MH + ) 奮施例8 1 - f 1 - ( 3 -氟笼Z基）腑啶-4 -基]㈣時_之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·«衣
啶 碩 (»基 1 己 將璟 二 加加 m 後 30時 烷小 甲 1 氯 。 二拌 在攬 容 C ο S ο οϊη在 ο 5 ， wrag 呤60 丨 5 2J Η 胺 基亞
、1T 酸 乙 基 苯 氟 晶 結 除 濾 後 時 小 2 拌 攪 溫 室 在 氫 四 以 \—/ 酯 乙 酸 乙 \ 烷 己 /«V 析 層 柱 顏 矽 在 縮 濃 壓 減 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9Π烷 ,2己 § ο ( Q 水析 29加層 鋰滴柱 鋁心膠 化小矽 氫後在 加先 ， 徐下縮 徐卻濃 下冷壓 拌水減 攪冰 ， 冷在澱 冰 ，沈 在後除 ，夜濾 釋 一 。 gm攪 30溫烈 喃室激 呋在而 之 晶 結 末 粉 色 白 得 鹽 酸 鹽 成 作。34 ·、 β 2 法 m I . ο 1 常 5 3 5 2 鹽： h _ ϋ _⑽_ 酸物⑽ 乙題點 \ 標融 率 産 °c %
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011
B7 五、發明説明（4 ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 81-1. 89 (2Η, m), 1. 93-2. 07 (2H, m) , 2. 88 (2H, t, J = 8Hz), 3. 00-3· 11 (4H，m)、3. 23-3. 35 (4H, m)、3. 58-3. 75 (3H, m)、6· 5H· 57 (2H, m)、6. 95-7· 03 (2H，m)、7. 06-7. 19 (2H，m)、7. 35-7. 41 (2H，m). FAB-質譜：325(MH+) 實—l例—[丄二丄丄二(上―氟_^一乙玉丄二—生二a」
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將】-〔1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -溴B引呤啉3 0 0 in g ，溶在四氫呋喃1 5 m ].，在-7 8 °C以1 0分滴加2 · 5 Μ (正丁基 鋰）/己烷溶液〇 . 3 6 m 1。1 0分後，加飽和氯化銨水及乙 酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥，在矽_柱層析（二氯甲烷/乙醇），依常法作成 鹽酸鹽，得白色針狀結晶之標題物之鹽酸鹽24Qfflg。（産 率：9 0 % ) 融點（鹽酸鹽）：2 3 3 °C (分解） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; (5 (ppm) 1. 81-1. 90 (2Η, m), 2. 00-2. 13 (2H, m), 2. 90 (2H, t, J = 8Hz), 3. 00-3· 14 (4H，m)、3· 19-3. 28 (2H, m)、3. 30 (2H, t, J二8Hz)、3. 58-3. 63 (2H, di) , 3. 69-3. 79 (1H, m), 6. 51-6. 60 (2H, in), 6/ 94-7. 08 (2H, m), 7. 12-7· 20 (2H, m)、7. 29-7· 39 (2H，m)、10· 70 (1H, br-s) · -1 38- 、\=口 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011
五、發明説明) FAB-質譜：3 2 5 (MH+) 實直.例_11 1 -「1 -（ U二二氟苯乙基）哌啶- 4 -基·] W B朵 .. _____tm…
Cl!) 仿實施例8 ,從1 -(哌啶-4 -基）B3丨吟啉5 0 0 πι g及2，4 -二 氟苯基乙酸4 7 0 m g ,得白色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽 7 2 0 mg。（産率：76 % ) 融點（鹽酸鹽）：226-227 °C ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; 6 (ppm) 1. 8 H.08(4H，m)、2.89(2H，t，J:8Hz)、.3.00-3.15(4H，m)、3.20- 3· 39 (4H，m)、3. 40-3. 75 (3H，m)、6. 49-6. 57 (2H，m)、6. 94-7· 04 (2H， in)、7. 07-7. 12 (1H，m)、7. 23-7. 30 (1H，m)、7· 39 —7· 46 (1H, di) · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 FAB -質譜：343(MH+) 實施例1 1 -二乙基丄脈啶-4—-基]11引11朵 一皮
F -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（>W) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將3 , 4 -二氟苯基乙酸0 · 0 9 5克溶在四氫呋喃5 · 0 ro 1，加 1，1 -羰基二眯唑0 . G 8 9克，在室溫攪拌1 5分後，加1 _(哌 啶-4 -基）吲鸣啉0 . 1克。在室溫攪拌過夜後，以乙酸乙 酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓 濃縮，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得無色油狀物 。將此溶在四氫呋喃2 . 5 m 1，在冰冷下加氫化鋁鋰0 . 0 4 6 克，加熱回流2小時。冷卻後，加水0 . 0 5 in 1， 5 N N a 0 Η 水0 . 0 5 «Η及水0 . 1 5 m 1，濾除固形物，減壓濃縮，在矽_ 柱層析（己烷/乙酸乙酯），得無色油狀之標題物0.190 克。 於此加鹽酸作成鹽，從乙醇再結晶，得標題物之鹽酸 鹽0 . 1 2 0克。 融點（鹽酸鹽）：223 °C 鹽酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 87 (2Η，br-d)、2· 06 (2Η, m)、2· 90 (2Η, U J = 8· 4Hz)、3. 09 (4Η, m)、 3· 28 (2H, m)、3· 33 (2H, t, J = 8. 4Hz)、3· 62 (2H, br-d)、3· 74 (1H, br-t)、 6. 57 (1H, d, J = 7. 0Hz), 6. 58 (1H, t, J = 7. 0Hz) , 7. 01 (1H, t, J-7. 0Hz)、 7. 04 (1H，d, J = 7. 0Hz)、7. 16 (1H, m)、7. 39-7· 46 (2H, m). FAB -質譜:3 4 3 (MH+) 奮觖例1 2 1 - Γ 1 - ( 3 . 5 -二氟茏乙基）脈啶-4 -基1料丨mi
F (請先K讀背面之：一ί思事¾再填寫太\貝 、—\" 青 -1 4 0 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 赢 赢 • A7 · B7 五、發明説明（/β ) 用3，5 -二氟苯基乙酸0 .】8 9克，仿實施例1 1得無色油 狀之標題物0.342克。（産率：定量的） 於此加鹽酸作成鹽，從乙醇再結晶，得標題物之鹽酸 鹽0 . 2 G8克。 融點（鹽酸鹽）：2 0 8 °C 鹽酸鹽 JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 89 (2Η，br-d)、2. 12 (2Η, m)、2. 92 (2Η, t，J = 8. 2Hz)、3. 09 (4Η，m)、 3· 27 (2H，m)、3· 36 (2H，t，J:8. 2Hz)、3. 61 (2H，br-d)、3. 78 (1H，m)、 6. 64 (1H，d，J二8. 0Hz)、6. 64 (1H，t，J = 8· 0Hz)、7. 04 (1H，t，J二8. 0Hz)、 7. 07 (1H，d，J二8. 0Hz)、7. 14-7· 18 (1H，m)、7. 38-7. 45 (2H，m). F A B -質譜：3 4 3 ( M H + ) 奮施例1 -「1 - ( 4 -氟笼丙基）脈啶-4 -基Ί蚓卩朵啉夕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 合—_蔽一
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） #! 1242011 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
F 14 2 五、發明説明（/p) 0 . 1克，在室溫攪拌1 4小時後，以乙酸乙酯稀釋，以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸請乾燥，減壓濃縮，得淡黃 色油0 . 1 7 1克。將此溶在四氫呋喃5 . 0 m 1，在冰冷下加氫 化鋁鋰Π . G 4 6克，加熱回流2小時。再冰冷而加水0 · 0 5 m 1 ,5N NaOH水0.05ηΠ及水0.15ml。濾除析出之固形物， 減壓濃縮，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得無色油 狀之標題物〇 *】1 3克。（産率：6 8 · 1 % )。 於此加鹽酸作成鹽，從乙醇再結晶，得無色結晶之標 題物之鹽酸鹽（吸濕性）。 鹽酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 83 (2Η，br-d)、1· 97-2· 14 (4Η，m)、2· 64 (2Η，t，J:8. 0Hz)、2· 90 (2Η， t’ J = 8· 0Hz)、3. 00 (4Η，m)、3· 33 (2Η，t，J = 8· 4Hz)、3· 54 (2Η，br-d)、 3· 73 (1H，m)、6. 58 (1H，d，J = 7. 6Hz)、6. 61 (1H，t，J = 7. 6Hz)、7. 02 (1H， t，J:7· 6Hz)、7. 05 (1H，d, J = 7. 6Hz)、7. 14 (2H，t，J = 8· 8Hz)、7. 29 (2H， dd，J = 5. 6，8. 8Hz). F A B -質譜：3 3 9 · 2 ( Μ H + ) 實胞例14 氯苯基）丙基）喊哺-4 -基]β引 mm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
B7 1242011 五、發明説明) 將】-(4 _哌阱基）11別卩朵啉0 . 2 0克溶在二甲基甲醯胺3 in 1， 加4-(2 -溴-1-甲基乙基）氟苯10.0克及三乙胺0.14ml, 在6 (] °C攪拌一夜後，加水而以乙酸乙酯萃取，以飽和食 鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在N Η -矽膠柱層 析（甲醇/二氛甲烷），得色油狀之標題物1 7 8 m g。 ΊΙ-ΝΜΚ (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 1· 37 (311, ci, J:6. 8Hz)、1· 60-2. 10 (8H，m)、2. 85-3. 50 (8H，m)、6· 36 (1H, d, J = 7. 5Hz) , 6. 58 (1H, t, J = 7. 5Hz) , 6. 97-7. 07 (4H, m), 7. 24-7. 30 (2H, m). FAB-質譜：3 3 9 (MH + ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奮施例1 5 1 - f 1 - ( 4 -氟笼丁基）啶-4 -基1 蚓11¾齡之合成
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 仿實施例8 ，從1 -(哌啶-4 -基）吲呤啉1 . 0克及4 - ( 4 -氟 苯基）丁酸〇 . 9克，得白色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽 〇 ‘ 2 3 克。（産率：1 2 % ) 融點（鹽酸鹽）：2 0 4 - 2 0 6 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 5 卜 1· 71 (4H, m)、1. 79-1. 8 6 (2H，m)、1. 89-2. 02 (2H, m)、2· 60 (2H， t，J二7Hz)、2. 87 (2H，t，J = 8Hz)、2· 92-3. 07 (4H，in)、3. 29 (2H，t，J二7 Hz)、3. 47-3. 53 (2H，in)、3· 62-3. 72 ( 1H，m)、6. 48-6· 56 (2H，m)、6. 92 -7. 02 (2H，m)、7. 06-7. 12 (2H，m)、7. 20 —7. 28 (2H，m)、9. 99 (1H，br-s) -tf—. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-143-
B7 1242011 五、發明説明（/p) FAB-質譜：3 5 3 (MH+) 皇丄6」—-」」二m乙基啶-4-基]甲基蚓呜啉之合成
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
F 將]-氟苯乙基-4 -甲醯基哌啶0 · 2 4 0克及吲昤啉0 · 0 9 5 m 1 溶在1，2 -二氯乙烷3 · 5 in 1 ,先後加乙酸0 . 2 9 in 1及三乙醯 氧基硼氫化鈉〇 . 3 6克，在室溫攪拌2小時後，以飽和重 碳酸銷水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（己烷 /乙酸乙酯），得黃色油狀之標題物0 · 2 1 1克。（産率·· 73.3% ) 於此加草酸2 8 m g作成鹽，從丙酮再結晶，得無色結晶 之標題物之草酸鹽。 融點（草酸鹽）：2 (Π - 2 0 6 °C 草酸鹽 ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1. 57 (2Η，in)、1· 90 (1Η，m)、1. 95 (2Η, m)、2. 92 (6Η，m)、3. 07 (2Η，m)、 3. 23 (2H，m)、3. 34 (2H，t，J = 8· 4Hz)、3. 57 (2H, br-d)、6· 52 (1H，d，J二 7.6Hz)、6.58(lH，t，J = 7.6Hz)、6.99(lH，t，J = 7.6Hz)、7.03(lH，d，J =7· 6Hz)、7. 18 (2H，t，J = 8. 8Hz)、7. 33 (2H，dd, J = 5. 2，8. 8Hz). ESI-質譜：3 3 9.1(MH+) -1 4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
B7 1242011 五、發明説明（w ) 實―施—例—11 —1二[2_二苯乙基J哌啶基Ί乙基Ί P# P朵瞅之合成
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 仿實施例1，從吲呤啉1 7 Ο κι g， 1 - ( 4 -氟苯乙基）-4 _哌 啶乙薛360n}g，乙酸440mg及三乙醯氣基硼氫化銷49Qmg ，白色稜晶之標題物之鹽酸鹽2 7 0 m g。（産率：4 8 % )
融點（鹽酸鹽）：1 5 9 - 1 6 1 °C JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ; (5 (ppm) 1. 45-1. 70 (5H, m), 1. 89- 1. 98 (2H, m), 2. 80-3. 10 (8H, m), 3. 14-3· 36 (4H，m)、3· 50-3. 58 (2H，m)、6· 50-6· 58 (2H, m)、6· 96-7· 03 (2H, m)、7· 16-7· 21 (2H，m)、7. 30 —7. 38 (2H，m)、10· 16 (1H，m) · FAB-質譜：353(MH+) 窨施例1 8 1 - Γ〗-(4 -甲氣基笼乙基）脈啶-4 -基1卩引時
-145- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X 297公釐） 1242011 血 _ • A7 · B7 五、發明説明（ί0) 用4 -甲氧基苯乙基溴0 . 2 3克，仿實施例2得無色結晶 之標題物0.131克。（産率：86.1%) 於此加鹽酸作成鹽，從乙醇再結晶，得無色結晶之標 題物之鹽酸鹽。 融點（鹽酸鹽）：2 4 4 °C 鹽酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 88 (2Η, m)、2· 02 (2Η，m)、2· 90 (2Η，t，J = 8. 4Hz)、3· 00 (2Η，m)、3. 10 (2Η，m)、3. 21 (2Η，m)、3· 33 (2Η，t，J = 8. 4Hz)、3. 63 (2Η，br-d)、3· 73, (3H，s)、3· 74 (1H，m)、6· 5Π1Η，d，J = 7. 6Hz)、6. 59 (1H，t, J = 7· 6Hz)、 6. 91 (2H，d，J = 8. 4Hz)、7. 01 (1H，t，J:7. 6Hz)、7. 04 (1H，d，J = 7· 6Hz) 7· 21 (2H，d，J二8. 4Hz). FAB -質譜：337(MH + ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奮施例1 9〗-i 1 - ( 3 -甲氯基笼Z某）脈啶-4 -基Ί P4I Ιί……之合成
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1242011 赢 血 • A7 · B7 五、發明説明) 題物之鹽酸鹽之無色結晶。 融點（鹽酸鹽）：2 2 9 °C 鹽酸鹽 JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 88 (2Η, br-d)、2· 14 (2Η，m)、2. 92 (2Η，t，J:8· 4Hz)、3. 07 (4Η, m)、 3. 25 (2H，in)、3. 37 (2H，t，J:8. 4Hz)、3. 63 (2H, br-d)、3· 75,（3H，s)、 3. 77 (1H，m)、6. 57 (1H，d，J = 7. 6Hz)、6. 45 (1H, m)、6. 8 1-6. 88 (3H，m)、 7. 05 (2H, m), 7. 26 (1H, d, J = 8. 0Hz). FAB-質譜：337 (MH+) 奮施例2 0 1 -「1 - ( 4 -锊基苯Z基）脈啶-4 -某1 IMI 11¾啉之 合— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將
\—/ 基 乙 苯 基 氧 甲
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 液中 溶水 水鈉 酸酸 溴磺 氫重 % 和 7 咆 4 溶入 淨析 洗層 水柱 鹽 _ 食矽 和在 流 回 熱 加 基分 引 ΠΗ 啉 克 倒 後 冷 放 飽 以 取 萃 酯 乙 酸 乙 以 I 物 ΝΗ題 在標 ，之 縮晶 濃結 壓色 減無 ，得 燥 ， 乾丨 酸 硫 水 無 以 烷 己 酯 乙 酸 乙 SS 鹽 酸 鹽 物 題 標 得 晶 結 再 醇 } 乙 % 從 7 75鹽 : 成 率作 産酸 (鹽-- 11於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（丨从） 之無色結晶。 融點（鹽酸鹽）：240 °C 鹽酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 87 (2Η，m)、2· 09 (2Η，m)、2· 91 (2Η，t，J二8. 4Hz)、2. 95 (2Η, m)、3. 07 (2H，m)、3. 18 (2H，m)、3. 34 (2H，t，J = 8. 4Hz)、3. 62 (2H, br-d)、3. 75 (1H，m)、6. 61 (2H，m)、6. 73 (2H, d, J = 8. 4Hz)、7. 05 (4H, m)、10. 69 (1H， br-s). FAB -質譜：3 2 3 (MH + ) 奮敝例2 1 1 -「1 - ( 4 -氨基苯Z基）脈啶-4 -基]丨呤瞅之 合直 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將】-〔1 - ( 4 _羥基亞胺甲基苯乙基）哌啶-4 -基〕吲呤啉 〇 · 4 6 6克溶在二氣甲烷6 . 5 ra 1，加三乙胺0 . 3 5 ® 1，在氮大 氣下-7 8 °C滴加之氟乙酐0 · 1 4 m 1，攪拌3小時後，以飽 和重碳酸鈉水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（乙酸乙 酯/二氯甲烷/甲醇），得淡黃色油狀之標題物0.126克 。（産率：2 8 . 9 % ) -1 48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 ❿ Λ7 B7 五、發明説明（,w ) 於此加鹽酸作成鹽，得標題物之鹽酸鹽。 融點（鹽酸鹽）：2 2 8 °C 鹽酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 89 (2Η，br—d)、2. 12 (2Η，m)、2· 91 (2Η，t，J = 8. 4Hz)、3· 12 (2Η，m)、 3· 21 (2H，m)、3. 28 (2H，m)、3. 34 (2H，t，J二8· 4Hz)、3· 63 (2H, br-d)、 3. 76 (1H，m)、6. 60 (1H, d, J = 7. 4Hz)、6· 61 (1H, t, J = 7· 4Hz)、7. 02 (1H, t, J = 7. 4Hz)、7. 05 (1H，d, J = 7· 4Hz)、7· 52 (2H, d, J = 8· 0Hz)、7. 84 (2H, d, J = 8. 0Hz). FAB-質譜：3 3 2 (MH+) 實施例2 2 1 -「1 - ( 3 -禪申某笼乙基）脈啶-4 -基1 ㈣鸣酞
OH 用3-(第三丁基〉二甲基矽烷氣甲基苯乙基溴0.22克， 仿實施例2，得淡黃色油狀之標題物0 · 11 6克。（産率： 請 先 閲 讀 背 ιέ 意 事 項
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 1.9% ) 自由 ^-NMR (400MHz, CDCls) ; (5 (ppm) 1· 75-1· 84 (4H, m)、2· 15 (2H，m)、2. 63 (2H, in)、2· 84 (2H，m)、2· 95 (2H, t，J = 8· 4Hz)、3. 14 (2H，br-1)、3. 37 (1H，m)、3· 39 (2H，t，J = 8. 4Hz)、 4. 68 (2H，s)、6. 39 (1H，d)、6. 60 (1H，t)、7· 03 (2H，m)、7. 12-7· 35 (4H, m). -149 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公犮） 1242011
B7 五、發明説明（/W7) 於此加鹽酸0.372克作成鹽，從乙醇/丙酮混液再結 晶，得鹽酸鹽。 融點：2 1 8 °C 奮施例2 3 1 - Γ 1 - ( 4 -羥甲基苯乙基）哌啶-4 -基]Ml呤 触一之一1虚一
請 先 閱 讀 背 面 冬 Ϊ 事 項
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 用4 _( 2 -溴乙基）苄醇0 . 2克，彷實施例2，得淡黃色油 狀之標題物〇·177克。（産率：53.7%) 自由 1H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm)1. 79 (4H, m)、2. 12 (2H，dt, J二2. 8, 11. 6Hz)、2. 59 (2H，m)、2. 81 (2H, id)、 2· 94 (2H，t, J = 8. 4Hz)、3. 12 (2H, br-d)、3· 38 (2H，t，J:8. 4Hz)、3. 40 (1H, m)、4. 65 (2H，s)、6. 42 (1H，d，J = 8. 0Hz)、6. 61 (1H，t, J:8. 0Hz)、7. 03 (1H, t, J-8. 0Hz), 7. 05 (1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 21 (2H, d, J-8. 0Hz), 7.49(2H，d，J = 8. 0Hz)、8. ll(lH，s). 於此加鹽酸作成鹽，得標題物之鹽酸鹽。 FAB -質譜：337(MH + ) 奮施例2 4 1 -〔 1 ί 4 - ( 2 -羥乙基）-苯乙某）脈啶- 4 -某Ί 啉之合成 -1 5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 ❿ A7 B7 五、發明説明（fIt7 ) 油狀之標題物〇 · 〇 4 4克。（産率：1 2 · 6 % ) 於此加草酸1 1 m g作成鹽，從乙醇再結晶，得草酸鹽。 融點（草酸鹽）：1 3 2 °C 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 30 (3Η, d, J = 6· 4Hz)、1· 86 (4Η, m)、2· 88 (2Η, t，J = 8. ΟΗζ)、2. 92 (4Η， in)、3. 15 (2H，m)、3. 32 (2H，t，J:8· 4Hz)、3· 54 (2H，m)、3. 67 (1H，m)、 4. 69 (1H，q，J = 6. 7Hz)、6. 51 (1H，d，J = 8. 0Hz)、6· 55 (1H，t，J = 8. 0Hz)、 6. 99 (1H，t，J = 8· 0Hz)、7. 02 (1H, d，J = 8. 0Hz)、7. 22 (2H，d, J = 8. 0Hz)、 7. 30 (1H, d, J-8. 0Hz). FAB-質譜：351 (MH + ) 奮）例羥乙氯基）笼7：基Ί 断啶-4 -基Ί 一1 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
經漓部中央標準局員工消費合作杜印聚 於鉀 酸 基 一-J 2 乙 - 苯溴 羥1- 4-及 T克 三 第 基基 磺乙 ，基 克氧 1X •烷 ] 矽 基 甲 二 啉 析 層 柱 膠 矽 在 縮 濃 510010壓 • nu 2 2 減 胺酯 ， 醯乙燥 甲酸乾 基乙鎂 甲以酸 二 ，硫 N-後水 N,冷無 加放以 克 c ， 20時淨 CD 小洗 烷28水 拌鹽 攪食 熱和 加飽 P 以 ο 8 ， 在取 ，萃 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 _ φ A7 φ B7 五、發明説明丨） (己烷/乙酸乙_ ),得無色油。將此溶在四氫呋喃1 . 3 ro 1 ，加2. 0M四丁基氟銨/四氫呋喃溶液0.88ml,在室溫攪 袢1小時後，以乙酸乙酯2 G 0 m 1萃取，以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽_柱層析（己 烷/乙酸乙酯），得黃色油狀之標題物0.12 4克。（産率 :6 9.0%) 自由 !H-NMR (400MHz, CDCU) ; δ (ppm)
1· 80 (4Η，m)、2· 11 (2Η，dt，J = 3. 2, 11· 6Hz)、2· 58 (2Η, m)、2· 76 (2Η，m)、 2· 94 (2Η，t，J二8· 4Hz)、3. 12 (2Η，br-d)、3· 39 (2Η，t，J = 8. 4Hz)、3. 40 (1H，in)、3. 94 (2H，t，J = 8. 4Hz)、4· 06 (2H，t，J = 8· 4Hz)、6. 40 (1H，d，J 二7. 6Hz)、6· 60 (1H, t，J:7. 6Hz)、6· 85 (2H，d，J = 8· 4Hz)、7· 04 (2H，m)、 7· 13 (2H，d，J = 8. 4Hz)· FAR -質譜：3 67.2(MH + ) 於此加鹽酸作成鹽，得標題物之鹽酸鹽之無色結晶。
融點（鹽酸鹽）：2 2 9 °C 奮施例2 7 1 - Γ 1 - (4 -三氟甲基茏乙某）瞻啶-4 -基Ί 蚓 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ?[_1之—金直-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 五、發明説明Grz ) 仿實施例8,從】-(哌啶-4-基）吲呤啉1 . D克及4-三氟 甲苯基乙酸1.0克，得白色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽 (K98 克。（産率：48%) 融點（鹽酸鹽）：2 1 2 °C (分解） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 81-1. 89 (2Η, m), 1. 94-2. 09 (2H, in) , 2. 88 (2H, t, J = 8Hz), 3. 02-3. 20 (4H, m)、3. 28-3· 36 (4H，m)、3· 60 —3. 79 (3H, m)、6. 52-6. 58 (2H， m)、6. 96-7. 04 (2H，m)、7. 53 (2H，d，J二8Hz)、7. 72 (2H，d，J = 8Hz). FAB -質譜：3 75(MH + ) 奮施例2 8〗-「1 - ( 4 -甲碏藤基笼乙基）脈啶-4 -基Ί Ml im
S02Me
仿實施例2，從1-(哌啶_ 4-基）吲d朵啉2 0 0 mg及4-甲磺醯 基苯乙基溴2 9 0 m g，得白色粉末結晶之標題物1 8 0 m g。 (産率：4 3 % )
融點（鹽酸鹽）：2 0 8 - 2 1 0 °C ^-NMR (400MHz, CDCU) ; δ (ppm) 1. 69- 1. 86 (4H, m) , 2. 10-2. 18 (2H, m), 2. 61-2. 67 (2H, m), 2. 87-2· 98 (4H，m)、3· 04 (3H，s)、3· 06-3. 14 (2H, m)、3· 35-3· 44 (3H，in)、 6. 41 (1H，d，J:8Hz) . 6. 60 UH，t，J = 8Hz)、7. (Π-7· 06 (2H，m)、7. 41 (2H，d，J = 8Hz)、7. 85 (2H, d, J:8Hz) / (ΐΐ先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） -154- 1242011 ❿ kl B7 五、發明説明（,ο ) FAB-質譜：385(MH+) 實觖例29 1 - Γ 1 - ( 4 -硝基笼乙基）派啶-4 -某〕卩4丨卩$ _ ^1_合__^_
將】-（哌胼-4 -基）B引呤啉2 . 0 0克溶在二甲基甲醯胺2 0 m 1 ，加4 - ( 2 -溴乙基硝基苯1 0 · 0克及三乙胺2 . 9 m 1，在1 0 0 °C 攪拌一夜後，加水而以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗 淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽膠柱層析（己烷/ 乙酸乙酯），得微黃色固體之標題物1 . 05克。 ^-NMR (400MHzt CDCla) ; δ (ppm) 1.70-1.90 (4Η，πι)、2·14-2·22(2Η，ιη)、2·64-2·72(4Η，ιη)、2.90-3· 00 (2Η，m)、3· 08-3· 16 (2Η，m)、3. 36-3. 46 (3Η，m)、6_ 41 (1Η，d，J二 7. 6Hz)、6· 61 (1H，d’ J二7· 6Hz)、7. 02-7. 08 (2H，m)、7· 35-7. 40 (2H，m)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8. 13-8. 18 (2H, m). FAB -質譜：352(MH+)
融點：9 5 - 9 7 °C 啻觖例3 0 f 1 - (4 -防基笼Z某）哌啶-4 -某Ί蚓呤酞之 -1 5 5 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
1242011 五、發明説明）
NH2 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將〔 1 - ( 4 -硝基苯乙基）哌啶-4 -基〕丨呤啉7 8 0克溶 在甲醇7ml，滴加濃鹽酸0.5ml，在Pd-C觸媒之存在之常 壓下觸媒還原，濾除觸媒，加1 N N a Η水，以氯仿萃取， 以鉋和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，得油狀 之標題物620rog。 ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 1.70-1·85(4Η，πι)、2.06-2.15(2Η，πι)、2·52-2·60(2Η，πι)、2.67-2· 75 (2H，m)、2. 94 (2H，t，J二8. 2Hz)、3· 08-3· 16 (2H, m)、3. 35-3. 45 (3H，m)、3. 57 (2H，br-s)、6. 41 (1H，d，J = 8. 0Hz)、6· 57-6· 67 (3H，m)、 6. 97-7. 02 (2H，m)、7. 05 (1H，d，J = 8. 0Hz). FAB-質譜：3 2 2 (MH+) 奮施例3 1 1 -「1- ( 4 -甲碏醢胺基笼Λ基）脈啶-4 _基Ί N丨 呤啉之合成及1 - ί〗-Γ 4 _等（甲磺_基）胺基笼乙基1 脈啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 二―4二基_1」1』[琳—立_合_直_ -15 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ29,公釐） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明)
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} *\三* 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 將1 -〔 1 - ( 4 -胺基苯乙基）iff(啶-4 -基〕0?|吟啉1 4 0 m g溶 在二氯甲烷2 nil ,在冰冷下加甲磺醯氯0 . 1 2 Bi 1及三乙胺 0 . 1 m 1，攪拌4 5分後，加1 0 %磺酸鉀水，以乙酸乙酯萃 取，以鉋和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑 。將殘渣150m g在NH-矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），先 後得油狀1 -〔 1 -〔 4 -雙（甲磺醯基）胺苯乙基〕哌啶-4 -基〕吲呤啉5f)mg及1-〔 1-(4 -甲磺醯胺基苯乙基）哌啶- 4-基〕吲昤啉3 5 m g。 (1) 1- Μ -〔4 -雙（甲磺醱基）胺苯乙基〕哌啶-4-基〕 吲呤啉 -1 5 7 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（id ) ]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 71-1. 87 (4Η, in) , 2. 09-2. 18 (2H, m) , 2. 60-2. 66 (2H, m) , 2. 83- 2· 89 (2H，m)、2· 95 (2H，t，J二8. 4Hz)、3. 08-3. 15 (2H，m)、3. 35-3· 45 (3H，m)、3. 39 (6H，s)、6. 41 (1H，d，J = 7. 5Hz)、6. 60 (1H，t，J = 7. 5Hz)、 7. 01-7. 07 (2H, in), 7. 25-7. 33 (4H, m). FAB-質譜：4 7 8 (MH + ) (2 ) 1 -〔 1 - ( 4 -甲磺醯胺基苯乙基）哌啶-4 -基〕吲呤啉 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1·52-1.66(4Η，ιη)、2.00-2·08(2Η，πι)、2.64-2·70(2Η，πι)、2·80- 2. 86 (2Η，m)、2. 96-3. 02 (2Η，m)、3. 25-3. 40 (3Η，m)、3· 32 (3Η，s)、 6. 41 (1H, d, J = 7. 4Hz), 6. 48 (1H, t, J = 7. 4Hz), 6. 91-6. 99(2H, m), 7. 07-7. 19 (4H, m). FAB -質譜：400(MH+) 實油i例：^ 1 - Γ〗-U -乙醮胺基笼乙基）脈啶-4 _基]吲H 瞅之合成
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合竹社印¾
將1 -〔 1 - ( 4 -胺苯乙基）哌啶-4 -基〕吲呤啉3 1 0 in g溶在 二氯甲烷3 m 1，在冰冷下加乙醯氯0 · 1 〇 3 κι 1 ,攪拌4 5分， -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） 1242011 A7 B7
五、發明説明（，ο) 加10 %碩酸鉀水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨 ，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在Ν Η -矽膠柱層析（己烷/ 乙酸乙酯），得油狀之標題物2 0 0 m g。 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 70- 1. 86 (4H，m)、2. 08-2. 16 (2H，m)、2· 17 (3H，s)、2· 56-2· 62 (2H, m)、2. 76 —2· 82 (2H，m)、2. 95 (2H，t，J二8. 4Hz)、3. 08-3· 14 (2H，m)、 3. 35-3. 44 (3H，m)、6. 41 (1H，d，J = 7. 5Hz)、6. 60 (1H，t，J = 7. 5Hz)、 7. 04 (1H，t，J二7. 5Hz)、7. 10 (1H，br-s)、7· 16 (2H，d, J = 8. 4Hz)、7. 40 (2H，d，J = 8. 4Hz). FAB-質譜：3 6 4 (MH+ ) 奮細例3 3 1 _「1 - ( 4 - Z胺基笼Z基）哌啶-4 -基Ί 眙 牌木之合成 NHEt (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -
經漓部中央標準局員工消費合作社印裝 將1 -〔 1 - ( 4 -乙醯胺基苯乙基）哌啶-4 -基〕吲昤啉1 3 5 in g 溶在四氫呋喃5 m 1，在室溫加氫化鋁鋰2 8 ni g，加熱回流 2小時後，加水而以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨 ，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在Ν Η - _柱層析（己烷/ 乙酸乙酯），得油狀之標題物4 0 m g。 - 1 5 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CTNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（《V ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; 6 (ppm) 1· 25 (3Η，t，J:7· 1Hz)、1. 72- 1. 86 (4Η，m)、2. 06-2· 14 (2Η，m)、2· 54— 2. 60 (2H，m)、2· 68-2. 76 (2H，m)、2· 9 卜2· 98 (2H，m)、3· 09 —3. 16 (3H， m)、3. 35 —3· 44 (4Η，m)、6. 41 (1Η，d，J二8· 0Hz)、6· 54 —6· 70 (3Η，m)、 7. 00-7. 07 (4H，m). 鬣施一例Μ」—二丄丄二 一甲——二基丄— 吼 m 一
用4 - (2 -溴乙基）苄醛眄0 . 4 9克，仿實施例2 ,得淡黃 色油結晶之標題物〇 · 4 8 0克。（産率：7 〇 ·〗％ ) 自由 !H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 經漓部中央標準局員工消費合作社印繁 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 87 (4H，m)、2. 19 (2H, dt, J = 3. 0, 11. 2Hz)、2· 68 (2H, m)、2. 89 (2H, m)、 2· 93 (2H, t, J = 8· 4Hz)、3. 20 (2H，br-d)、3· 40 (2H，t, J = 8· 4Hz)、3· 43 (1H，m)、6. 42 (1H，d，J = 8· 0Hz)、6· 61 (1H, t, J = 8. 0Hz)、7. 03 (1H, t, J =8· 0Hz)、7· 05 (1H，d，J二8. 0Hz)、7. 21 (2H, d, J = 8. 0Hz)、7。49 (2H，d, J = 8. 0Hz)、8. 11 (1H，s). 於此加鹽酸作成鹽，得吸濕性非晶質之標題物之鹽酸 鹽。 -i 6 0 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ll ) FAB-質譜：350(MH+) 啻施例3 5 1 - Γ ΐ - ( 4 -胺甲基苯Z基）哌啶-4 -基Ί卩召咔 I之―一合一直
將1 -〔 1 - ( 4 -羥亞胺甲基苯乙基）哌啶~ 4 -基〕吲呤啉 2 . 7 1克溶在四氫呋喃4 G m 1，在冰冷下加氫化鋁鋰0 . 5 9克 ，加熱回流2小時後，再冰冷而加水0 . 6 m 1， 5 Ν Ν Ο Η水 0.6ml及水1.8ml，濾除沈澱，以乙酸乙酯洗淨，減壓濃 縮，得淡黃色油狀之標題物1 · 4 6 2克。（産率：5 6 · 2 % ) 自由 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 58 (2Η, m)、1· 79 (4Η，m)、2. 12 (2Η，dt，J = 3. 0, 11· 6Hz)、2. 61 (2Η，m)、 2. 81 (2H，m)、2· 95 (2H，t，J = 8· 4Hz)、3· 13 (2H，br-d)、3· 39 (2H，t，J二 8. 4Hz)、3· 40 (1H, m)、3. 84 (2H，s)、6. 42 (1H，d, J:7. 6Hz)、6. 60 (1H， t，J:7. 6Hz)、7· 04 (1H, t，J = 7· 6Hz)、7. 05 (1H，d，J二7. 6Hz)、7. 18 (2H， d，J:8. 4Hz)、7· 24 (2H，d，J:8. 4Hz). 於此加鹽酸作成鹽，得吸濕性非晶質之標題物之鹽酸 臣J 〇 FAB-質譜：33MMH+) - 1 6卜 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
B7 1242011 五、發明説明（如） 奮胞例3 fi 1 - Γ 1 - ( 4 - Z醮胺甲基笼乙基）_啶-4 -基Ί㈣ mi—
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將ί -〔 1 - ( 4 -胺甲基苯乙基）哌啶-4 -基〕0引U朵啉0 · 6克 溶在四氳呋喃9 . 0 m 1，在冰冷下滴加二氯甲烷0 . 1 4 ® 1， 攪拌2小時後，加飽和重碳酸銷水，以乙酸乙酯萃取， 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在 cr 〇 m at 〇 r e X N Η -矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得淡黃 色油狀之標題物0 · 5 ί 8克。（産率：7 9 · 2 % ) 於此加鹽酸作成鹽，得吸濕性非晶質之標題物之鹽酸 臣J 〇 鹽酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
8 Η Η . . 4 1 7 1 ( ( II Η
In) Η, (2 ο 9 11 \—/ \)/ mm Η υν譜 ο質 4 Η : 8 ----- ------ Η Η 6 m) Η
\n/ · In8 Η J Η
II Η Η Η Η ζ d ， Η ， Η 2 Η 1 Η 0 4 . 7 3 、 3 ζ)} Η Ια 2 1 . Γ 8 b Η Η ， Η Η 4 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1242011
五、發明説明（)
奮觖例37 1-Γ1-(4_ΜΖ醮胺甲某苤乙基）脈啶-4-某1 合—I
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 用】-〔1 - ( 4 -胺甲基苯乙基〉哌啶-4 _基〕B引卩朵啉0 · 1克 及氯乙醯氛0 . Q 2 6 m 1，仿實施例3 6得淡黃色油狀之標題 物 0 · 0 7 4 克。（産率：6 2 · 1 % ) 自由 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 79 (4Η，οι)、2. 12 (2Η, m)、2· 61 (2Η，m)、. 82 (2Η，m)、2· 94 (2Η, t，J二 8. 4Hz)、3. 12 (2H，br-d)、3. 39 (2H，t，J = 8. 4Hz)、3· 40 (1H，m)、4. 13 (2H，s)、4· 46 (2H，d，J = 5· 6Hz)、6. 41 (1H，d，J = 7· 6Hz)、6. 60 (1H, t，J 二7· 6Hz)、6· 83 (1H，br-s)、7· 04 (2H，t，J = 8. 0Hz)、7· 20 (4H，m) · 於上述游離體加草酸8 g作成鹽，從乙醇/異丙醚混液 再結晶，得無色結晶之標題物之草酸鹽〇 . G 5 4克。 融點（草酸鹽）：]3 8 °C FAB-質譜：4 12 (MH + ) 奮_例38 Ι-ΓΙ-U -甲碏醮胺甲某笼7,某啶-4-某Ί B引11¾敝之合成 一 1 6 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X 297公赞） 1242011 ΑΊ B7 五、發明説明（/β)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用1 - Μ - ( 4 -胺甲基苯乙基）哌啶-4 -基〕Β引吟啉0 · 1 2 0 克，申磺醯氨〇 . 〇 3 G m 1，仿實施例3 6得淡黃色油狀之標 題物0 · 0 7 8克。（産率：5 4 · 5 % ) 自由 LR (400MHz，CDC“）；（5 (ppm) 1. 85 (4H，m)、2. 20 (2H，m)、2· 66 (2H，m)、2· 86 (2H，m)、2. 89 (3H，s)、 2. 95 (2H，t，J = 8. 7Hz)、3. 28 (2H，m)、3. 39 (2H, t，J = 8. 7Hz)、3. 42 (1H， m)、4. 30 (2H，d，J = 5. 8Hz)、4. 63 (1H，m)、6. 41 (1H，d，J = 8Hz)、6. 61 (1H，t, J二8Hz)、7. 03 (1H，t，J = 8Hz)、7. 05 (1H，d，J = 8Hz)、7· 21 (2H，d， J = 8Hz)、7. 28 (2H，d，J二8Hz). 於上述游離體加草酸1 8 in g，從丙國/水混液再結晶， 得標題物之草鹽。 融點（鹽酸鹽）：1 9 9 °c FAB -質譜:4 1 4 (MH + ) 奮施例39 1-Γΐ-(4 -丙醯甲基茏乙基）脈啶-4-基Ί 二 3二里基 _ Jii _ 成_ -1 6 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X29*7公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（/Ο )
用1 -〔 1 - ( 4 -胺甲基苯乙基）哌啶-4 -基〕-3 -甲基β引 啉〇 . 1克及丙醯氨〇 . 0 2 8 m 1，仿實施例3 6得淡黃色油狀之 標題物 Π . 1 2 2克。（産率：定量的） 請 先 閱 讀 背 1¾ 之 意 事 項 再 於此加草酸〗3 m g作成鹽，從乙酸乙酯再結晶，得無色 結晶之標題物之草酸鹽〇 . Q 6 4克。
融點（草酸鹽）：9 〗Π 5 °C 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 02 (3H，t，J = 8. 4Hz)、1· 86 (2H，m)、2· 10 (2H，m)、2· 13 (2H，q，J = 8· 4 Hz)、2. 81 (2H，m)、2· 88 (2H，t，J = 8· 4Hz)、2. 91 (2H, m)、3. 07 (2H，m)、 3. 10 (2H, t，J:8· 4Hz)、3. 49 (2H，br—d)、3. 64 (1H，m)、4. 22 (2H，s)、 6. 52(2H，m)、7.01(2H，m)、7.20(4H，in)· FAB-質譜：392(MH+) 實施例4 0 1 1 - ( 4 -胺甲藤基苯乙基）峤啶-4 -基1蚓 咐之合成 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1242011 A7 B7 五、發明説明（，抖） 用4 -胺甲醯基苯乙基溴η . 1 3 5克，仿實施例2得標題 物之淡黃色結晶〇 · 〇 9 7克。（産率：5 6 · 6 % ) 於此加草酸〗3 m g作成鹽，得非晶質之標題物之草酸鹽。 融點（草酸鹽）：1 7 8 - 1 i) 3 °C 草酸隳 ^-NMR (400MHz, DMSO-ds) ; δ (ppm) 1· 78 (4Η，m)、2. 61 (2Η，m)、2. 87 (2Η，t, J二8· 4Hz)、2. 94 (4Η，m)、3. 31 (2H，t，J = 8. 4Hz)、3. 34 (2H，m)、3. 55 (1H，m)、6· 48 (1H，d，J二7· 6Hz)、 6. 53 (1H，t，J = 7. 6Hz)、6. 98 (1H，t，J:7. 6Hz)、7. 01 (1H，d，J二7. 6Hz)、 7. 31 UH，m)、7. 34 (2H，d，J:8· 4Hz)、7. 82 (2H，d, J = 8· 4Hz)、7. 93 (1H, in). E S I -質譜：3 5 0 · 1 ( Μ H + ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實施.败4丄.」二」」.二二1里羞麗 二 4二基—1—木之—— 合―成—.
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1242011 Λ7 Β7 五、發明説明（〆） 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 64 (6Η，d，J:6. 8Hz)、1. 82 (4Η，m)、2. 82、—2· 92 (6Η，m)、3· 06 (2Η, m)、 3. 31 (2H，m)、3. 33 (2H, s)、3. 46 (2H’m)、3. 63 (1H, m)、9. 79 (1H，q，J二 6· 8Hz)、6. 50 (1H，d，J二8Hz)、6. 54 (1H，t，J = 8Hz)、6. 98 (1H，t，J = 8Hz)、 7. 01 (1H，d，J = 8Hz)、7· 19 (4H，s)、7. 93 (1H，d, J = 8Hz). R S 卜質譜:4 0 6 . 2 f) ( Μ H + ) 實_ 1.麗A2. 1 -丄丄二i4二胺.後—.醯—l .. I之—合…成― 請 先 閱 讀 背 5 意 事 項 再 ί
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 仿實施例2 ,從1 -(哌啶-4 -基）吲昤啉3 (1 Q in g及4 -胺磺 醯基苯乙基溴4 Π 0 πι g，得淡黃色粉末結晶之標題物6 0 m g 。（産率：1 f) % )
融點：2 0 7 - 2 1 0 °C 1H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1. 70-1. 87 (4H, m)、2· 1 卜2. 20 (2H，m)、2. 60-2. 66 (2H，m)、2. 86-2. 9 8 (4H，m)、3. 08-3. 15 (2H，m)、3· 34-3. 45 (3H，m)、6· 41 (1H，d，J:8Hz)、 6. 61 (1H，d，J = 8Hz)、7. (H-7. 08 (2H，di)、7. 36 (2H，d，J = 8Hz)、7. 85 (2H, d, J:8Hz). 16 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 1242011 五、發明説明) A7
於1-〔 1- (4-羥基苯乙基）呢啶-4-基〕吲呤啉0」克， 硪酸鉀〇·〇81克，卜二甲胺乙基氱薄酸鹽0·07 8兖加Ν,Ν· 二甲基甲醛胺2.5nl,在80°C攪拌過夜（12小畤）。放冷 後，加乙酸乙酯2〇〇ml萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（己烷/乙酸 乙醋），得茶色油狀之檫題物0.052克。（産率：27.0%) 於此加鹽酸作成鹽，得標題物之鹽酸鹽。 融點（鹽酸鹽）：2 5 8 - 2 5 9 °C 鹽酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滅部中央標率局員工消费合作社印聚 1· 87 (2Η, m)、2· 12 (2Η, m)、2· 82 (6Η, m)、2· 91 (2Η, t, J = 8· 4Hz)、3· 06 (4Η, m)、3· 21 (2Η, m)、3· 34 (2Η, t· J = 8· 4Hz)、3· 48 (2Η，m)、3· 63 (2Η, br-d)、3· 75 (1Η· m)、4· 37 (2Η, t, J = 4. 8Hz)、6· 59 (1Η, d, J = 8. 0Hz)、 6· 60 (1H, t, J = 8. 0Hz)、6. 98 (2H, d, J = 8. 6Hz)、7· 01 (1H, t, J = 8. 0Hz)、 7· 05 (1H, d, J = 8· 0Hz)、7. 24 (2H, d, J:8. 6Hz). FAB-質譜：3 9 4 . 2 (MH+) 、 實麻例45 1-ί1-Γ3·4 -二（辉甲某）笼7·某Ί酹啶-4 -某1 Β4ί呤Itt之合成 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 # 五、發明説明（以/)
用3, 4-二〔（第三丁基）二甲基矽烷氣甲基〕苯乙基溴 0.421克，仿實施例24得淡黃色油狀之標題物0.318克。 (産率：98 · 6% ) 於此加鹽酸作成鹽，從乙醇再結晶，得無色結晶之檫 題物鹽酸鹽0.617克。（産率：47·1%) 融點（鹽酸鹽）：178°C 鹽酸鹽 ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 89 (2Η, m)、1· 04 (2Η, m)、2. 90 (2Η, t· J = 8. ΟΠζ)、3. 08 (4Π· mh 3. 2Γ) (2H, m)、3· 33 (2H，t, J = 8. 0Hz)、3· 66 (2H，br-d)、3. 73 (1H. m)、4· 50 (2H, s)、4. 53 (2H，s)、6· 55 (1H. d, J = 7. 6Hz)、6. 58 (1H, t, J = 7. 6Hz)、 7. 01 (1H, t, J = 7. 6Hz)、7. 04 (1H，d，J = 7. 6Hz)、7. Μ (1H, dd，J = l. 6， 8. 0Hz)、7· 32 (1H, d, J = l· 6Hz)、7· 34 (1H, d, J = 8· OHzh FAB-質譜：3 6 7 (MH + ) 管施例46 1 - ίΐ-Γ3.4-(亞甲二氣某)苯乙基]瓶啶-4-基1
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210/2叼公釐) 1242011 A7 B7 五、發明説明（Μ) 用3,4-(亞甲二氣基）苯基乙酸（Κ198克，彷實施例11 得無色油狀之標題物0.304克。（産率：89.8%) 於此加鹽酸作成鹽，從乙醇再結晶，得無色結晶之標 題物之鹽酸鹽。 融點（鹽酸鹽）：2 3 6汜 鹽酸鹽 1H-NMR (400MHz, DMSO-dβ) ; δ (ppm) 1· 88 (2Η· br-d)、2· 12 (2Η, m)、2· 93 (2Η, t, J = 8. 0Hz)、3· 03 (4Η, m)、 3. 20 (2H，in)、3· 37 (2H, t, J = 8· 0Hz) » 3· 6 1 (2H, br-d)、3· 78 (1H, in)、 5· 99 (2H, s)、6· 74 (1H, d, J = 8· 0Hz)、6· 88 (2H, m)、7· 06 (2H, m) · FAB-質譜：361 (MH + ) 富嫵例47 氡笼某磋酼防某）Z某1哌啶 -4 -某1 Ml丨矣酞夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
將1-〔1-(2-胺乙基）哌阱-4-基〕吲吟啉113mg,溶在 氣仿3nl,在冰冷下加4-氯苯磺醯氣97ng,攪拌6小時 後，加水而以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗< 淨，以硫酸鎂 乾燥，蒸除溶劑。殘渣205ng在NH-矽膠柱層析（甲醇/ 二氛甲烷），得油狀之標題物134*g。 -171- 經滴部中次標丰局員工消费合作社印^ 本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 1242011 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印1Ϊ 五、發明説明（π !H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 54-1· 66 (2H，m)、1· 7 卜 1· 78 (2H，m)、1· 99一2· 07 (2H, m)、2· 42 (2Η· t，J = 5· 8Ηζ)、2. 70-2· 76 (2Η, m)、2· 94-3· 02 (4Η, πΟ、3· 28-3. 40 (3Η, οι)、5· 30 (1Η, br-s)、6. 36 (1Η, d, J:8· ΟΗζ)、6. 59-6. 63 ( 1Η，m)、7. 00 -7· 08 (2Η, m)、7· 47-7. 52 (2Η，m)、7· 80_7· 84 (2Η，m) · F A Β -質譜：4 2 fl ( Μ Η + ) 管_例48 -申氬茏某磋醮腌某某1哌 畦-4-某】叫丨呤之合成
將1-〔 1-(2-胺乙基）哌哄-4-基〕吲呤啉113ng溶在氯 仿3nl,在冰冷下加4 -甲氣苯磺醯氛95ng,在室溫攪拌 一夜，加水而以氱仿萃取，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸 鎂乾燥，蒸除溶劑。殘渣80eig在NH-矽膠柱層析（甲醇/ 二氛甲烷），得油狀之標題物45*g。 】H-NMR (400MHz, CDC13) ; ό (ppm) 1. 54_1.76(4H,m)、1.96-2.04 (2H,m)、2.40(2H，t，J = 5.8Hz)、2.67- 2. 74 (2H, m)、2. 93-3. 00 (4H, m)、3· 27-3. 36 ( 1H，m)、3· 37 (2H, t，J = 8.4Hz)、3.86(3H，s)、5.19(lH.br-s)、6.36(lH,d,J = 8.0Hz)、6.58-6. 62 (1H. m)、6· 95-7. 08 (4H, m)、7· 78-7. 83 (2H, m) · -172- 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210 乂 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 A7 B7 4 經淨部中央標準局舅工消費合作社印^ 五、發明説明（/?/) FAB-質譜：416(MH+> 奮掄例49 毗啶甚甚1赧眭-4-某1 »4丨呤酞之合成
將1-(4-哌啶基）吲呤啉0.1克溶在乙醇5ml,加4-乙烯 基吡啶0.16ml,在氮大氣下加熱回流12小時後，減壓濃 縮，在矽顧柱層析（甲苯/丙酮），得無色油狀之標題物 〇 · 0 6 4克。（産率：42 · 5% > 自由 1H-NMR (400MHzt CDCI3) ; δ (ppm) 1. 74- 1. 85 (4H, in) * 2. 15 (2H, dt, J = 2. 8, 12. 0Hz)» 2. 64 (2H, in) % 2. 82 (2H, m)、2. 95 (2H, t, J = 8. 4Hz)、3. 10 (2H· br-d)、3· 39 (2H, 08· 4 Hz)、3. 40 (1H, m)、6· 41 (1H, d, J = 8. OHz)、6· 61 (1H, t，J = 8· OHz)、 7· 04 (1H, t，J = 8· OHz)、7. 05 (1H, d，J:8. OHz)、7. 14 (2H, dd, J = 2. 0， 4·8Ηζ)、8·50(2Η, dd, J = 2.0, 4. 8Hz) . 於此加鹽酸作成鹽，從吸濕性之淡黃色非晶質之標題 物之馥酸鹽 FAB-質譜：3 0 8 (MH+) 奮旃例5 0 1-(1-Γ2-(2 -毗腚某）7.某1 -某1 H1昤酞^合成 - 173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
1242011 #五、發明説明（)
用2 -乙烯基毗啶0.16IR1，仿實施例49，得無色油狀之 檫題物〇 · 041克。（産率：27 · 2% ) 於此加鹽酸作成S,從乙醇/異丙鰱混合溶媒再結晶 ，得標題物之鹽酸鹽0.036克。 融點（鹽酸鹽）：2 5 8 - 2 6 0 °C 發酸鹽 ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 89 (2Η, br_d)、2· 16 (2Η，m)、2· 93 (2Η, t, J = 8. 0Hz)、3· 20 (2Η· m)、 3· 38 (2Η, t，J = 8. ΟΗζ)、3. 61 (6Η, m)、3· 83 (1Η, br-tL 6· 66 (2Η, m)、 7. 05 (1H, t, J = 8Hz)、7. 08 (1H, d, J = 8Hz)、7· 89 (1H, m)、8· 00 (1H, d, J =7· 6Hz)、8· 47 (1H，m)、8· 82 (1H, d, J = 5· 2Hz). FAB -質譜：308(MH+) 昤财之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印^
用3- (2-溴乙基 >吡啶0 . 481克，仿實施例2得淡黃色 油狀之標題物0.601克。（産率：75.5%) 於此加鹽酸作成鹽，從乙醇再結晶，得標題物草酸鹽。 融點（草酸鹽> :1 7 4 °C 草酸馥 本紙張尺度適用中國國石票率（CNS ) A4規格公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（m) ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 92 (4H，m)、2· 87 (2H, t, J = 8· 4Hz)、3· 04 (4H, m)、3· 10 (2H, m)、3· 31 (2H, t. J = 8. 4Hz), 3. 61 (2H, br-d), 3. 72 (1H, m), 6. 53 (1H. d, J = 7. 6 Hz)、6· 56 (1H, t, J = 7. 6Hz)、7. 00 (1H, t, J = 7. 6Hz)、7. 03 (1H, d, J = 7. 6Hz)、7· 39 (1H, dd, J=4· 8, 7· 6Hz)、7· 74 (1H, ddd, J = l. 6, 1· 6, 7. 6 Hz)、8· 48 (1H, dd, J=l· 6, 4· 8Hz)、8· 53 UH· J = l· 6Hz). E S 卜質譜：3 fl 8 ( Μ H + ) 管豳例52 1-{1-「2-(?-申氬某-5-毗畦某）7,某1哌啶 -4 -某1 Ml呤III:之合成
用卜溴- 2- (2 -甲氣基吡啶-5-基）乙烷1.221克，仿實 施例2,得淡黃色油狀之標題物1.394克。（産率：82.6%) 於此加草酸0 . 3 7 2克作成鹽，從乙醇再結晶，得標題 物之草酸鹽。 融點（草酸S ) : 173eC 草酸鹽 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 83-1· 95 (4Η, br-d)、2· 88 (2Η, t· J = 8. 4Hz)、2· 94 ⑷ 1. m)、3. 15 (2H, m) · 3· 31 (2H, t, J二8· 4Hz) · 3· 53 (2H, br-d)、3· 68 (1H, m)、3· 83 (3H，s)、6· 52 (1H, d, J = 8· 0Hz)、6. 55 (1H, t, J = 8· 0Hz)、6· 81 (1H, d, J =8. 4Hz)、6· 99 UH, t, J二8. 0Hz)、7. 02 (1H, d, J = 8. 0Hz)、7· 64 (1H, dd, J = 2. 4. 8. 4Hz), 8. 08 (1H, d, J = 2. 4Hz). (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中S國家標淨（CNS ) Λ4規格（21〇X 297公釐） -175- 1242011 A7 B7 經漭部十央標準局員工消費合作社印^ 五、發明説明（，π) FAB-質譜：3 3 8 (ΜΗ + ) 奮嘸例5 3 1 - f 1 - f 2 - ( 3 -申氬某卅啶-5 -某）7·某1腑晾 -4-某）Μ丨晬駄之合成
用5-(2-溴乙基）-3-甲氣基吡啶0.181克，仿實施例2, 得黃色油狀之標題物0.104克。（産率·· 37·1%) 於此加草酸28ng作成鹽，從乙醇再結晶，得標題物之 草酸鹽0 . 077克。 融點（草酸鹽）：22fl°C 草酸盥 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 89 (4Η, π0、2· 88 (2Η, t, J = 8. 4Ηζ)、3· 99 (2Η, m)、3· 22 (2Η, m)、3. 31 (2Η, t, J=8. 4Ηζ)、3· 54 (2Η, br-d)、3· 68 (1Η, m)、3· 83 (3Η, s)、6· 52 (1Η· d, J = 7. 6Hz)、6· 55 (1Η, t, J = 7. 6Hz)、6· 99 UH, t, J = 7. 6Hz)、 7· 02 (1Η· d, J = 7· 611z)、7· 35 (111. t· J = 2. Oil?上 8· 11 (1Π· l· J-2· Ollz)、 8. 19(1H, t, J = 2. 0Hz). FAB-質譜：338(MH+) 管胞例54 -值某Bit·唯-5-某）7^某Ί 贿脸 -4 -某1时呤酞夕合成 、
本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格公釐） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
1242011 A7 B7 五、發明説明（/?i) 自由 ^-NMR (400MHz, CDCh) ; δ (ppm) h 79 (4Η, m)、2. 13 (2Η，dt，J = 2· 8, 8· 0Hz)、2· 60 (2Η, m)、2· 80 (2Η, m)、 2· 97 (2H，d, J:8· 4Hz)、3· 10 (2H，br-d)、3· 39 (2H, t, J = 8· 4Hz)、3. 40 (1H，m)、3· 95 (2H, s)、6· 4 1 (1H, d, J = 7. 6Hz)、6. 60 (1H, t, J = 7. 6Hz)、 7· 〇4 (1H，t, J:7. 6Hz)、7· 05 (1H, d, J二7· 6HzK 7· 21 (1H, d, J = 8· 0Hz)、 7. 50 (1H, ddf J = 2. 0, 8. 0Hz), 8. 42 (1H, d, J = 2. 0Hz). SSi -質繕：3 38 · 3 (MH+) 於此加草酸18ag作成鹽，得吸濕性非晶質之標題物之 草酸鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5 (V 1 - f 1 - Γ 2 - f 3 -筠申某毗啶-5 -某）7·某Ί 瞅畦 ::—Ar.基 Kigl 呤 K* > 合成
經滴部中央標率局員工消費合作社印製 旋〇· 2 4 8克，仿實施例24得淡黃色油狀之標題物0.150克 。（産率：6 1 · 4 % ) 於此加草酸40_g作成鹽，從乙醇再結晶，得標題物之 草酸鹽0 · 143克。 融點（草酸鹽）：177°C 、 草酸鹽 -178- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（) FAB-質谱：344(MH+)
奮麻锎58 1-ί1-Γ2-(2 -睐盼某某1 酹瞄-4-某1 HI (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁} 呤酞夕合成
用1-(4-毈啶基）吲吟啉0 . 1克，彷實施例2得無色結 晶之標題物〇·〇57克。（産率：37·2%) 於此加鹽酸作成鹽，從乙醇/異丙》混合溶媒再結晶 ，得無色結晶之標題物之鹽酸鹽。 融點（鹽酸鹽）：2 4 3 TJ 鹽酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; ό (ppm) 經满部中央標準局員工消費合作社印聚 1· 88 (2Η, br-d)、2· 15 (2Η，m)、2· 93 (2Η, t，J = 8· 4Hz)、3· 09 (2Η, m)、 3· 34 (6Η, m)、3· 64 (2Η，br-d)、3· 78 (1Η, 11, J = 3· 6, 12Hz)、6· 66 (2Η· in) * 7· 00 (2H, m)、7· 06 (2H，m)、7· 42 (111, dd，J = l. 2, 4· 8Hz). FAB-質譜：313(MH + ) 管}fe例59 1- f 1- Γ 2-(3 -惊盼某）乙基Ί 瓶睡-4-某）Ml 時酖夕合成 、 -180-本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（/巧）
c〇 : 經满部中戎摞準局員_ΐ消费合作社印黧 用3-(2-溴乙基）瞎吩0 . 19克，仿實施例2得無色油狀 之標題物〇·1〇5克。（産率：68.6%)於此加鹽酸作成鹽，從乙醇/異丙醚混合溶媒再結晶 ，得無色結晶之標題物之鹽酸鹽。融點（鹽酸鹽）：2 4 8°C 鹽酸邇 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 88 (2Η, br-d)、2· 04 (2Η, m)、2· 90 (2Η, t, J = 8. 4Hz)、3· 08 (4Η, m)、 3· 30 (2Η, m)、3. 32 (2Η, t，J = 8· 4Hz)、3· 63 (2Η，br-d)、3· 74 (1Η· m)、 6· 56(1 Η· d，J = 7. 6Ηζ)、6· 58(1 Η，t, J = 7· 6Hz)、7· 00 (1Η· U J = 7· 6Hz)、 7· 04 (1Η，d，J = 7· 6Ηζ)、7· 08 (1Η, dd，J = l· 2, 4· 8Ηζ)、7· 34 (1Η, m)、 7. 55 (1Η, dd, J = 2. 8, 4. 8Hz). FAB-質譜：313(ΜΗ+) 奮_俐60 -睐睞乙某）赧畦-4 -某Ί W丨昤酖之合成
〇) -181- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242011 五、發明説明（/π ) 用2-(2_換乙基）瞎唑〇·46克，仿實施例2得無色結晶 之樣題物0·1〇2克。（産率：14.4%) 01¾¾¾酸15eg作成鹽，從乙酵/丙酮混合溶媒再結 晶’得無色結晶之標題物之草酸馥。 融點（草酸^):149Τ! ‘ 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) !· 85 (2Η, η〇· 2· 86 (2Η· m), 2· 87 (2Η· t· J = 8· 4Hz)、3· 30 (211· m)、3· 31 (2Μ，J = 8· 4Ηζ)、3· 40 (4Η，m)、3· 47 (2Η，br-d)、3· 63 (1Η· m)、6· 50 (1Η· d，J = 7· 6Ηζ)、6· 55 (1Η，t, J = 7. 6Ηζ)、6· 99 (1Η，t, J = 7· 6Ηζ)、 7· 〇2 (1Η, d, J = 7. 6Ηζ)、7· 65 (1Η，d, J = 3. 6Ηζ)、7· 75 (1Η, d, J = 3· 6Ηζ> · FAB-質譜：314 (ΜΗ+) 簠施例[1-(4 -甲基-5-睞皡7,某、黯畦-4-某1闢呤 鮮之合睞 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標率局員工消費合作社印繁 仿實施例2，從1-(哌啶基-4-基）吲呤啉3〇〇Bg及仿製 備例1製得之4-甲基-5-瞎唑乙基溴31〇Bg,得灰色粉末 結晶之檫題物之鹽酸鹽140*g。（産率：26%)
融點（鹽酸鹽）：222-22 5°C -182- 木紙张尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1242011 ^ αί B7 五、發明説明（/〇 ) *H-NMR (400MHz, DMSO-cU) ; δ (ppm) 1· 82-1. 89 (2Η, m)、1· 95 - 2· 10 (2Η, m)、2· 37 (3Η, s)、2· 87 (2H,t, J 二8 Hz)、3· 0 卜3· 12 (2H, m)、3· 15-3. 33 (6H, m)、3· 60-3· 76 (3H, mK 6· 51 一6· 60 (2Η· m)、6· 95-7· 03 (2H，m)、8. 93 (1H, s) · FAB-質譜：328(MH+> 夕合成
仿實施例2,從1-(哌啶-4-基）吲昤啉3G〇Kg及製孀例 1之合成3-(2-溴乙基）吲丨$ 3 4 0 ng,得褐色粉末結晶之 標題物鹽酸鹽41flng。（産率：72%) 融點（鹽酸鹽）：2 4 0 °C (分解） ]H-NMR (400MHzt DMSO-de) ; δ (ppm) 經潢部中夾標準局員-X消费合作社印¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.82-1.91(2H，m)、1.93-2.08 (2H，in)、2.89(2H，t,J = 8Hz)、3.07- 3. 20 (4Η· m)、3· 27-3· 36 (4H，m)、3. 65-3. 76 (3H, οι)、6· 5 卜6. 58 (2H， m)、6· 96-7. 04 (3Η, m)、7· 06-7. 11 (1Η, m)、7· 24 (1Η, s)、7. 35 (1Η, d· J = 8Hz)、7· 61 (1H, d, J = 8Hz). FAB-質譜：3 4 6 (MH + ) 奮）fe俐63 1-(1-「2-(6-茏駢睞睐蓽）乙某Ί 醏畦-4-某1 -183-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公f ) 1242011 A7 B7 五、發明説明（V > ) IKI晬駄夕合成
用6-(2-溴乙基）苯駢瞎唑0.073克，仿實施例2得淡 黃色油狀之標題物0.084克。（産率：70.0%) 於此加草酸21ig作成鹽，從乙醇再結晶，得標題物之 草酸鹽。 融點（草酸鹽）：197T! 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 87 (4Η, m)、2· 88 (2Η, t,：[二8· 4Hz)、2· 95 (2Η，m)、3· 13 (2Η, m)、3. 25 (2Η，π0、3· 32 (2Η，t, J = 8. 4Hz)、3· 56 (2Η，m)、3· 68 (1Η，in)、6· 52 (1Η, d，J = 8· ΟΗζ) · 6· 55 (1Η, t，J = 8. ΟΗζ)、6· 99 (1Η，t, J = 8. ΟΗζ)、7· 02 (1Η, d· J = 8· 0Hz)、7· 48 (1H，dd，J二 1. 6, 8. 4Hz)、8. 06 (1H，d, J = 8. 4Hz)、 經消部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 8· 09 (1H，d, J=l. 6Hzh 9. 37 (1H，s). FAB-質譜：3 6 4 (MH + ) 奮撫俐申氬某-2 -睐盼某某醏畦-4-某1
Ml盹献夕合成 ' -184- 本紙張尺度適用中國S家標枣（CNS ) Λ4規格（210/ 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（ 仿實施例2,從1-(哌啶-4-基）吲昤啉3001 g及（2-甲氣 基-5-瞎唑基）乙基溴3 8 0 tg,得白色粉末結晶之標題物 之鹽酸鹽340 eg。（産率：60%) 融點（鹽酸鹽）：2 0 7 °C (分解） -NMR(400MHz, DMS〇-(M ; ό (ppm) 1. 80-1. 86 (2H, in), 1. 92-2. 03 (2H, m), 2. 89 (2H, t, J = 8Hz), 3. 00-3. 12 (2H, m)、3. 15-3· 32 (6H，m)、3. 67-3. 75 (3H，m)、3· 95 (3H, s)、 6· 50-6· 59 (2H，m)、6· 94-7. 07 (3H. m)、10· 36 (1H, br-s) · FAB-質譜：3 4 4 (MH + ) 奮豳例66 1-(2 -氤某-5-除睐某某莳畦-4 -某Ί
Ml盹Itt之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員H消费合作社印製 仿實施例2,從1-(哌啶-4-基）吲昤啉190mg及（5-«基 -5-瞎唑基）乙基溴200*g,得灰色粉末結晶之標題物之 鹽酸馥21«ag。（産率：6·1%)
融點（鹽酸鹽）：2 0 9 -21 1°C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 81-2. 00 (4H, m)、2. 89 (2Η· t, J = 8Hz)、3. 01-3· 15 (2H, m)、3. 30 (2H， t, J = 8Hz)、3· 36-3. 78 (7H, m)、6. 49-6· 55 (2H, m)、6· 92-7· 03 (2H, m)、 -1 8 6 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（，β) 8.02( 1Η , s). FAB-質譜：3 3 9 (MH + ) 窖撫例6 7 1 - Π -(批胼乙某_畦-4 -某）HI 之合成
將1-(醺啶-4-基）吲呤啉5 0 0 ng及乙烯基丨ft畊2 6 0 *g溶 在鄰-二氣苯5«1,在180°C加熱3小時後，在矽謬柱層 析（二氯甲烷/乙醇 >,依常法作成草酸鹽，得白色粉末 結晶之標題物之草酸鹽90mg。（産率：9.0%) 融點（草酸鹽>:168-17(TC 1H-NMR (400MHz, DMSO-dβ) ; δ (ppm) 經消部中央標準局員工消費合作社印絜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 75-1. 83 (4Η, in) > 2. 80-2. 91 (4Η, m), 3. 11-3. 20 (2H, m) ,3.21-3·33(4Η, m)、3.41-3. 52(2H，m)、3. 55 - 3. 69(1H, m)、6.48(lH,d, J = 8Hz)、6· 53 (1H, t, J = 8Hz)、6· 95— 7.00 (2H，m)、8.53(lH,s)、8.57-8· 59 (1H，m)、8· 63 (1H，s). FAB-質譜：3 0 9 (MH + ) 管賺例 fi8 1 一 i i - 海，吐邮-1一某)z 某 i m Pg -4-¾ ) >41呤魷夕合成 -1 87 -本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（|以
仿實施例2,從1-(4-锨啶基）吲呤啉162mg及1-(2-溴 乙基）-4-溴毗唑2fl〇Hig,得米黃色結晶之檫題物之鹽酸 鹽 3 7 2 Bg。（産率：67% ) 融點（鹽酸馥）：210-212 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; (5 (ppm) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中央標準局員,x消费合作社印裝 1· 83 (2H, d, J=ll· 6Hz)、2. 00-2. 12 (2H, m)、2· 88 (2H, t, J = 8· 4Hz)、 3· 07 (2H, q, J = 11· 2Hz)、3· 31 (2H, t, J = 8· 4Hz)、3. 46-3· 54 (4H, m)、 3. 66~3. 76 (1H, m), 4. 63 (2H, t, J = 6. 8Hz), 6. 56-6. 64 (2Ht m), 6. 97-7. 06 (2H, in)、7· 64 (1H，s)、8. 11 (1H, s)、11. 10 (1H, br—s). FAB-質譜：351 (0 + ) 啻施例69 1-(1-「3-(4-齷笼氬某）丙某1酹畦-4-某1 Ml時酞夕合成
-188- 本紙張尺度適用中國國家標津（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 B7 1242011 五、發明説明（w ) 仿實施例2 ,從1-(瞅啶-4-基）吲呤啉3 0 0 ng及卜溴- 3-(4-氟苯氣基）丙烷420*g,得白色針結晶之標題物之鹽 酸鹽330eg。（産率：56% ) 融點（鹽酸鹽）：2 0 7 - 2 1 0 °C JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 80-1· 87 (2H, m)、1· 9 卜2· 20 (4H, m)、2· 88 (2H, t, J = 8Hz)、3. 00-3. 11 (2H，m)、3· 13-3. 21 (2Η· m)、3· 30 (2H, t, J = 8Hz)、3· 52-3· 61 (2H, m)、3· 66-3· 77 (1H, m)、4. 04 (2H, t, J = 6Hz)、6· 49-6. 70 (2H, m)、6· 92 -7. 03(4H, m), 7. 08-7. 15 (2H, m). FAB-質譜：355(MH + ) 啻撫例70 -搏甲某茉氬某）丙某Ί赧啶-4- 某）时丨昤III:夕合成 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
仿實施例2,從1-(4-哌啶基）吲呤啉263ag及4-(3-溴 丙氣基）苄醇389 *g,得薄黃橙色非晶質之檩題物4 2 2 *g 。（産率：92 % ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Ή-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2· 20-2· 35 (4H, m)、2. 47_2· 73 (4H, m)、2. 55 (2H, t，J = 7. 4Hz)、2. 94 (2H，t· J = 8. 4Hz)、3. 07 (2H，d,J = ll. 2Hz)、3. 35-3, 43 (1H，m)、3. 38 -1 89- 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（2I〇x:297公f ) 1242011 B7
經消部中夾標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（β/ ) (2H, t, J = 8. 4Hz)、4. 02 (2H, t, J = 6· 4Hz)、4. 62 (2H, s)、6· 41 (1H，1 J = 8Hz)、6· 60 (1H, dt, J = 7. 4Hz. 0· 8Hz)、6· 89 (2H, d, J = 8. 8Hz)、7· 04 (1H, ddd, J = 8Hz, 7· 4Hz, 0· 8Hz)、7· 05 (1H, d, J = 7· 4Hz)、7. 29 (2H, d， J = 8. 8Hz). ESI-質譜:3 6 7 (MH + ) 實嘸例71 择Z某笼氬某）丙某Ί掀畦-4- 某1 Ml丨矣魷夕合成
CO 仿實施例2,從1-(4-派啶基）吲呤啉3G3Bg及4-(3-溴 丙氣基）苯乙醇389mg,得米黃色非晶質之標題物之鹽酸 鹽 50(Jiig。（産率：80%) !H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 84 (2Η, d, J = 13· 2Hz)、2· 40-2· 22 (4Η, m)、2· 63 (2Η，t，J = 7· 2Hz)、 2· 90 (2H, t, J = 8. 4Hz)、3· 05 (2H，q，J=10. 4Hz)、3. 12-3. 19 (2H, m)、 3· 33 (2H, t, J =8. 4Hz)、3. 52 (2H. t, J = 7. 2Hz)、3· 52-3. 60 (2H, in)、 3· 70-3· 80 (1H, m)、4. 01 (2H, t, J = 6Hz)、6· 58-6. 68 (2H, br-t)、6· 83 (2H, d, J = 8. 8Hz)、7. 01 (1H，d，J = 8Hz)、7. 05 (1H, d, J = 8Hz)、7· 11 (2H, d, J=8. 8Hz)、10. 80 (1H, br-s). ESI -質譜：381(MH+) -190- 本紙張尺度適用中國國家標淨（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 A7 B7 五、發明説明) 管嫵例72 1 - f 1 - f 4- (4-齷笼某）-4-氬丁某Ί赧啶-4- 基}吲呤啉之合成 Ο
(請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
F 仿實施例2，從1-(哌啶-4-基）B3丨呤啉1·0克及4-氣-1-(4-氟苯基）-1-丁酮1.1克，得標題物0·5克。（産率： 27% ) 將此一部分依常法作成鹽酸鹽，得白色粉末結晶之標 題物之鹽酸鹽。 融點（鹽酸鹽> :213°C (分解） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 1. 80-1. 88 (2Η, in), 1. 94-2. 10 (4H, m), 2. 88 (2H, t, J = 8Hz), 3. 00-3. 10 (4H, m)、3· 19 (2H，t, J = 8Hz), 3· 30 (2H, t，J = 8Hz)、3. 50-3· 60 (2H. m)、3. 67-3. 78 (1H, m)、6· 52-6. 58 (2H· m)、6. 96-7. 03 (2H，m)、 7· 34-7. 39 (2H, m)、8· 03-8· 07 (2H, m). FAB-質譜：3 6 7 (MH+) 啻麻俐7 3 -氟笼某）-4 -揮丁某1脐啶-4- 基）吲昤啉之合成 、 -191-本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（中）
將1-{1-〔4-(4-氟苯基）- 4-氣丁基〕哌啶-4-基〕輯引 吟啉32fl*g溶在乙醇20el,加硼氫化鈉38ieg,攪拌5小時 後，減壓濃縮，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱 層析（己烷/乙酸乙酯），依常法作成鹽酸鹽，得灰色粉 末結晶之標題物之鹽酸鹽250®g。（産率：71%) 融點（鹽酸鹽）：174-175 ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 55-2. 00 (6Η, m)、2· 87 (2Η，t，J:8Hz)、2. 95-3· 05 (4Η, m)、3· 28 (2Η， t，J:8Hz)、3· 46-3· 54 (2H, m)、3· 62-3. 71 (1H, m)、4· 57 (1H，t，J = 6Hz)、 6· 49-6. 56 (2H, m)、6· 95 —7· 02 (2H, m)、7· 11-7· 16 (2H，m)、7· 34-7· 38(2H, m)、9· 71 (1H, br-s). 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) FAB-質譜：3 6 9 (MH+ )
窨）例74 1-f1-(酞醣胺-1-某）Z某酹畦-4 -某Ί HI 11¾酞夕合成 -192- 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1242011 五、發明説明（~ ) A7 B7
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿實施例2,從1-(哌啶-4-基）吲呤啉500*g及N-(2-溴 乙基）酞醛亞胺750ng,得無色油狀之標題物52〇Mg。 (産率：55% ) JH-NMR (400MHz, CDCU) ; δ (ppm) 1· 59-1· 81 (4H, m)、2· 09-2· 20 (2H, m)、2. 68 (2H, t，J = 7Hz)、2· 90 (2H, t，J:8Hz)、3· 08-3. 15 (2H, m)、3· 30-3. 41 (1H，m)、3. 32 (2H, t，J = 8Hz)、 # 3· 83 (2H, t, J = 7Hz)、6. 38 (1H，d，J = 8Hz)、6· 59 (1H, t, J = 8Hz)、7. 00-7· 08 (2Η· m)、7· 68—7· 73 (2H, m)、7· 80-7· 87 (2H, m). 奮_例75 -親苄醢防某）乙某赧畦-4 -某Ί Ml
本紙張尺度適用中國國家標莩（（>^)八4規格（210'/297公釐） A7 B7 1242011 五、發明説明（/^ 將1-〔1-(酞醯亞胺-1-基）乙基哌啶-4-基〕吲呤啉 5 2 0 *g及水合胼lOflfflg溶在乙酸20*1,加熱回流5小時。 冷卻至室溫後，濾除結晶，減壓濃縮，與二氛甲烷30b1 ,2N NaOH水5el及4 -氟苄酵氯250ng,在室溫激烈攪拌 。1小時後，以二氯甲烷稀釋。分取有機層，以飽和食 馥水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在矽膠柱層析（二氛甲 烷/乙醇），作成馥酸，得白色粉末結晶之標題物之鹽 酸鹽 160iag。（産率：28% ) 融點（鹽酸鹽）：2 2 1 eC (分解） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 81-2. 02 (4Hf m), 2. 88 (2H, t, J = 8Hz), 3. 02-3. 15 (2H. m), 3. 20-3· 31 (4H, m)、3. 60-3· 75 (5H, m)、6· 49-6. 56 (2H，m)、6. 95-7· 02 (2H, in)、7· 29-7· 34 (2H, m)、7· 94-7· 99 (2H，m)、8. 86 (1H, t，J = 6Hz). FAB-質譜：3 68 (MH+) 奮槲例76 二申氬笼某）丙-2 -某Ί瞅啶 - 4-基}吲呤啉之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經：¾部中次標準扃|工消费合作社印製 酮
合 混 基 ，篩 Kg子 00分 3 啉g, ί*οη 丨 8 Μ, 2 丨鈉 化 4 . 氫 啶硼 哌氱 丙 基 苯 氣 甲 二 醇 甲 及 克 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 B7 1242011 五、發明説明（w) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，在室溫攪拌3日後，遇濾而減壓濃縮，加水及乙酸乙 酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥，在矽膠柱層析（二氛甲烷/乙酵），依常法作成鹽酸 鹽，得白色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽2 2 0 *g<> (産率： 35% ) 融點（鹽酸鹽）：2 4 5 eC (分解） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; 6 (ppm) 1. 00(3H, d, J = 7Hz)、1· 82-1· 91 (2H, m)、2· 0卜2· 13 (2H, m)、2. 55-2· 63 (1H, id) · 2· 88 (2H, t, J = 8Hz)、3· 17-3. 28 (4H, m)、3. 43-3. 61 (4H， m)、3. 71 (3H，s)、3· 74 (3H, s)、3· 76-3. 83 (1H, m)、6. 52-6· 56 (2H，m)、 6· 75-6. 78 (1H，m)、6. 87-6· 90 (2H, m)、6. 98-7. 03 (2H, m)、9. 90 (1H, br-s). FAB-質譜：381(MH+) 奮敝俐771-(1-「（1.4-笼駢二睬蜷-2-某）申某1醑啶 -4-基}吲丨朵啉
經瀆部中央標準局員工消f合作社印製 仿實施例2,從1-(4-哌啶基）吲呤啉303eg及2-溴甲基 -1，4-苯駢二If烷3 4 4 *g,得米黃色結晶之標題物之鹽酸 -195- 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（（作） 鹽 3 7 2 ig〇 (産率：67% )
融點（鹽酸鹽）：2 0 0 - 2 0 5 eC ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 88 (2H，d，J = 12. 4Hz)、2· 10-2. 25 (2H, m)、2· 92 (2H，U J = 8. 4Hz)、 3. 13-3· 58 (7H, m)、3· 72-3. 82 (2H，m)、4· 05 (1H, dd, J = 11· 4Hz, 6· 8 Hz)、4· 34 (1H，dd, J=11. 4Hz, 2Hz)、4· 90-4· 95 (1H, m)、6· 67 (1H, d, J = 6· 8Hz)、6· 68 (1H, dd，J = 6· 8Hz, 6· 6Hz)、6. 84-6· 96 (4H, m)、7. 04 (1H, dd, J = 9Hz, 7. 6Hz)、7. 08 (1H, d, J = 7· 6Hz)、11. 40(1H, bi*-s)· FAB-質譜：351(MH+) 奮_例78 申二氬某浆氬某）丙某Ί 贿啶-4 -某）时丨晬Μ*之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經滴部中央標準局員工消費合作社印^ 仿實施例2,從1-(4-哌啶基）吲呤啉303ig及3-溴丙氣 基-1,2-亞甲二氣基苯3 8 9 ng，得薄青色結晶之檫題物之 鹽酸鹽4 4 3 ng。（産率：73% ) 融點（鹽酸鹽）：210-212T： 'H-NMR (400MHz. DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 84 (2Η，d, J = ll· 6Hz)、1· 98-2· 18 (4Η, m)、2· 88 (2Η, t，卜8· 4Hz)、 3. 05 (2Η, q, J = 11. 6Hz)、3· 1 卜3· 20 (2Η, in)、3· 30 (2Η, t，J = 8. 4Hz)、 -1 96-本紙張尺度適用中國國家標率（（:NS ) Α4規格（210Χ 297公釐） !242〇n
五、發明説明（/〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3· 57 (2H, d, J = ll· 6Hz)、3· 72 (1H，m)、3· 97 (2H, t, J = 6Hz)、5· 94 (2H, s)、6· 37 (1H, dd, J = 8· 4Hz，2· 8Hz)、6. 54 (1Η· d, J = 7. 6Hz)、6· 57 (1H, l, J = 7· 6Hz)、6· 63 (1H, d· J = 2· 8Πζ)、6. 80 (1Π. (i. J = 4Hz)、Γ). 99 (1H, U J = 7. 6Hz)、7. 02 (1H，d, J = 7. 6Hz)、10. 45 (1H, br-s). jgO y -質譜：381 (MH+) 實Jiil 例 79 _-1-「1-(4-觎笼7.某）-2-田某 夕合成
仿實施例101，從吲呤啉238*g·製備例4Q-5所得之卜ΜΗ-氟苯基 ） 乙基〕 -3-甲基 -4-哌啶酮 588ig 及三 乙醯氣 基硼氫化納1·19克，得黃色油狀之標題物loong。（産率 ：15% )
融黠（草酸鹽）：229-230 eC 經消部中决標準局員工消費合作社印繁 H-NMR (400MHz, CDCh) ; δ (ppm) 1· 09 (3Η. d, J = 6. 5Hz)、1· 69 (1Η，m)、2· 10 (2Η, m)、2· 26 (1Η· br-d)、 2· 30 (1Η. m)、2· 47 (1Η, m)、2· 56 (1Η, m)、2· 74 (2Η，m)、2· 81 (1Η, br-d)、 2· 98 (3H, m)、3· 42 (1H，m)、3· 56 (1H，q，J = 9. 0Hz)、3. 64 (1H, m)、6· 31 (1H, br-d)、6. 54 (1H, br_t)、6. 96 (2H· br-d)、7. 03 (2H, m)、7· 17 (2H. m). -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公f ) 1242011 A7 B7 五、發明説明（) FAB-質谱：3 3 9 (HH+) 奮淪例80-1 1-苄某-3-择申某-4-嘛啶篇夕合成 (80-1之1) 1-苄某- 4.4 -伸Z二氢某-3-赧畦雉_Z_ ><.COOEt
將1-苄基-4-氣-3-嗷啶羧酸乙酯S酸鹽（CAS No.1454-53-1)44.7克及乙二醇100«|1溶在甲苯6001|1,加對甲苯 磺酸一水合物1.5克。加熱回流過夜後，冷卻至室溫， 加冰水500nl及以飽和重硪酸鈉水300»1,以乙酸乙酯 4 0 0 n 1萃取3次，以水2 0 0 b 1 X 2 ,以飽和食馥水3 0 0 n 1洗 淨，以無水硫酸鎂乾燥，在矽_柱層析（己烷/乙酸乙 酯），得黃色油狀之標題物30·4克。（産率·· 66%) *H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1. 22 (3Η, t, J = 6· ΟΗζ)、1· 74 (1Η, m)、1· 98 (1Η, m)、2. 48 (1Η, m)、2· 68 (2H, m)、2· 82 (2H, m)、3. 49 (1H, d，J = 11. 〇Hz)、3· 57 (1H, d，J = 11. 0Hz)、 經潢部中央標隼局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3· 89 (1H, d，J = 7· 0Hz)、3. 96 (3H, m)、4· 13 (2H，q，J = 6. 0Hz)、7. 22- 7. 32 (5H, m). (80-1^ 2> 苄某-4.4 -伸乙二氬某- 啶申酶 -1 9 8 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（ro ) 〇 〇
在氮氣流下冰冷乾燥四氫呋喃100*1中小心加氫化鋰 鋁7 0 2 *g後，徐徐滴加前項所得之卜苄基-4,4-伸乙二氣 基-3-哌啶羧酸乙酯4.58克之四氫呋喃30·1溶液，徐徐 昇溫而在室溫攪拌過夜。次在冰冷下小心依序加水〇.7«ι1 ,5Ν NaOH水2. 1*1及水2.1ml,以無水硫酸納乾燥，濾 經矽藻土，減壓濃縮，得無色油狀之標題物4.03克。 (産率：100% ) ]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 67 (1Η，m)、1· 92 (1Η，m)、2. 01 (1Η, m)、2. 43-2· 66 (3Η, m)、2· 70 (1Η· br-d)、3· 49 (2H, s)、3· 77 (1Η· d, J = ll· 0Hz)、3· 83 (1H, d, J = ll· 0Hz)、 3·96(4Η, br-s) ,7.23-7. 33 (5Η,π0· (80-1^ 3) 卜苄某-3-理申某-4-酹啶鱷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T 經濟部中央標準局負M消費合作社印製
-199- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Α7 Β7 1242011 i、發明説明U/ ) 將1-苄基-4,4 -伸乙二氣基-3-醺啶甲酵96011在冰冷 下溶在水/濃硫酸混液（1〇·1/6η1),徐徐舁至室溫， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 攪拌1日後，邊冰冷邊加5Ν NaOH水來調為約ΡΗ8β次以 氡仿50β1萃取2次，依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得無色油狀之標題物710«g 。（産率：89% ) 】H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2· 47 (2H, m)、2· 60 (2H, m)、2· 70 (1Η· m)、3. 01 (2H, m)、3· 62 (2H, s)、 3. 71 (1H, dd, J = 7· 5Hz, 13. 5Hz)、3· 76 (1H，br—d)、7· 25-7. 37 (5H, m) · 啻肅俐80-2 18-1-(1-苄某-3-辉甲某嘛腚-4-基）Ml 之合成
〇) 經消部中央標準局員工消費合作社印^ 仿實施例1,從吲呤啉2 38«g, 1-苄基-3-羥甲基-4 -旅 啶酮5 4 8»g及三乙酵氣基硼氫化鈉1.19克，得黃色粉末 狀之擦題物140eg。（産率：22%) H~NMR (400MHz, CDCI3) ; d (ppm) 、 1· 79 (1H: br-d)、2. 08 (1H, br-s)、2· 14 (1H，（It, J = 2. 8Hz, 12· 0Hz)、 2. 49 (1H, br-d)、2. 54 (1H. dt, J = 4. 5Hz，12· 0Hz)、3· 02 (3H, m)、3. 14 - 2 0 0 -
本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS^A4規格（21〇Χ2^ΪΤ 1242011 ❿ A7 B7 五、發明説明（w) (1H，br-d)，3· 49 (1H, d, J = 12· OHz)、3. 55 (1H，d, J=12· OHz>、3. 56 (1H, t, J = l2· 5Hz)、3. 64 (1H, Q，J = 9· 〇Hz)、3. 82 (2H, m)、3. 97 (1H, br - d)，6· 28 (1H, d, J = 7· 5Hz)、6. 56 J = 7. 5Hz)、7· 00 (1H, t, J = 7. 5Hz) > 7. 04 (1H, d, J = 7. 5Hz), 7. 27-7. 37 (5H, m). 窗觖俐R 1 tX—_ - 1 - ( 3 - Z »氣甲基哌啶-4 -基）时丨酞夕 (8U > 1 ) _ - I· (1-苄某-3-乙篇氣甲基Μ啶-4-某ΐΒϋΙ盹 啉：》会成
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CO 經：承部中央標準局員工消費合作社印製 將顒-1-(1-苄基-3-羥甲基哌啶-4-基）吲呤啉3 2 2 *g溶 在四氫呋喃3»1,在冰冷下加三乙胺Ul*g及乙醯氦86ig ，在冰冷下30分及在室溫攪拌1小時後，加乙酸乙酯15·1 ，濾經矽藻土，減壓蒸除溶在矽膠柱層析（己烷/ 乙酸乙酯），得無色油狀之標題物34fl*g。（産率：93%) ^-NMR (400MHz, CDCh) ; δ (ppm) 1. 76 (1Η, br-d)、1· 83 (3Η, s)、1· 99一2· 20 (3Η, in)、2· 44 (1Η· in)、2· 92 -3· 03 (4Η，m)、3. 40 (1Η, d, J:13. ΟΗζ)» 3. 48U6 (3Η，m)、3· 58 (1Η， d，J = 13. 0Ηζ)、4· 13UH，dd，J=4· 2Hz, 10· ΟΗζ)、4· 63 (1Η，t, J = 10. 0 Hz)、6. 31 (1Η, d, J = 7. 5Hz)、6· 57 (1Η, t, J = 7· 5Hz)、7· 02 (2Η, m)、 7. 21-7. 31 (5H, m). _____ -201- 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（w ) (81-1夕2) 醑-1-( 3-乙醣氢申某瞅啶-4 -基）时丨眹献 Η
將顒-1-(卜苄基-3-乙酵氣甲基噘啶-4-基）吲呤啉340 g溶在二氛甲烷5nl,在冰冷下加氣甲酸（1-氛乙酯）135ag 之二氛乙烷1b1溶液，攪拌30分後，加熱回流1小時。 冷卻後，減壓濃縮，加甲醇1〇1»1,在50°C攪拌10分後， 加熱回流30分。冷卻至室溫後，減壓濃縮，以飽和重硪 酸納水l〇Bl,以氯仿15ηι1萃取3次，以無水硫酸Ιϋ乾燥， 減壓濃縮，得黃色粉末狀之標題物29Gaig。（産率： 100% ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 94 (1Η，dd, J=4· 5Hz, 13. 0Hz)、1· 99 (3Η, s)、2· 45 (1Η, m)、2· 79 (1Η, dt. J = 3· 0Hz, 12. 0Hz)、2· 87 (1H, dd, J = 3. 0Hz, 12. 5Hz)、2. 97 (3H，id)、 3· 19 (1H, br—d)、3· 26 (1H, br-d，J = 13. 5Hz)、3. 55 (2H，t，J = 9. 0Hz)、 3. 64 (1H, td, J = 5· 0Hz，12· 5Hz)、4. 20 (1H，dd, J = 4. 5Hz，11. 5Hz)、 4. 56 (1H· t, J = 10. 5Hz)、6· 34 (1H，d，J = 7· 5Hz)、6. 58 (1H, t，J = 7. 5Hz)、 7. 03 (2H, m). 奮）fe例81-2酾龜茏71某）-3-钸申某醏畦-4-某1 Ml呤ftt之合成 (8卜2夕1)_-1-「1-(4-親笼7,某）-3-7,醣氬申某瞅畦 - 2 0 2 - 本紙張尺度適用中K國家標莩（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 A7 B7 五、發明説明（π ) 二A -基 1 Ml 11¾ 駄
將順-1-(3-乙醯氣甲基哌啶-4-基）吲呤啉28fl*g,溶在 二甲基甲醯胺4ail及甲醇1b1,加三乙胺2 2 2 «g及4-氟苯 乙基溴285ing,在50°C攪拌2小時後，冷卻而加水50猶1 ,以乙醚5 0 b 1萃取2次，以水2 0 a 1洗2次，以2 N H a Ο Η 水50*1洗一次後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑， 在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得無色油狀之標題物 l〇〇mg。（産率：28% ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 77 (1Η, br-d)、1· 93 (3Η，s)、1. 98 (1Η, dd. J:4· 0Hz, 12· 0Hz)、2. 12 -2· 21 (2H，in)、2. 42-2· 63 (4H, m)、2· 73 (2H, m)、2· 98 (2H. m)、3· 06 (1H, br-d)、3· 46-3· 58 (3H，m)、4. 20 (1H, dd, J = 3· 5Hz, 10· 0Hz)、 經滴部中央標準局員工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4. 46 (1H, t, J = 9. 5Hz)、6. 33 (1H, d, J = 7· 5Hz)、6. 58 (1H，t, J = 7. 5Hz)、 6. 96 (2H, br-t)、7. 04 (2H，br-d)、7· 15 (2H, m). (81-2夕2)_叫-「1-(4-氬笼申基）-3-務甲基贿啶-4-基] m 1¾ Itt 、 - 2 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標瘅（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（>α
F
將前項所得之顒-1-〔 1-(4-氟苯甲基）-3-乙醯氣甲基 哌啶-4-基〕吲丨朵啉lOOng溶在甲醇6m1,加磺酸鉀130eg ，在室溫攪拌4小時後，加乙醚20»1,濾經矽藻土，減 壓濃縮，加乙酸乙酯2()®1,再過濾後，減壓濃縮，在矽 膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得淡黃色粉末狀之檫題物 40i»go (産率：45%)
融點（草酸鹽）：173-174 °C ^-NMR (400MHz, CDC13); 1· 82 (1H, br-d)、2· 08 (1H, br —s)、2· 18 (1H, t, J = ll. 0Hz)、2· 50 (2H, m)、2· 59 (2H, t, J = 7. 5Hz)、2· 80 (2H, br-t)、3. 01 (2H，m)、3· 16 (2H, m)、 3. 57 (1H, m)、 3· 64 UH，q, J = 9· 0Hz)、3. 82 (2H, m)、3. 94 (1H, d, J二
FAB-質譜：3 5 5 (MH + ) 富_例82反-1-「1-(4-氟笼申某）-3-揮申某瞅畦-4-某Ί H丨丨癸酞夕合成 、 (82-1) 反-1-(1-Ζ鮪基-3-禅申某哌啶-4-¾)蚓呤酞 - 2 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標潭（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 A7 B7 五、發明説明） Ο
OH 經滴部中央標準局員-X消費合作社印製 將反-1-(1-乙醯基-3-乙氣羰基噘啶-4-基）吲呤啉78〇Mg 溶在乙醇4Gial,將硼氫化銷5·7克每30分分3次添加。 在室溫攪拌一夜後，加硼氫化鈉3·3克。再攪拌4小時 後，加乙酸乙酯2〇ffll。次小心加水50al,以乙酸乙酯50al 萃取3次，以水1〇〇»1洗2次，以飽和食鹽水100*1洗1 次後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮*在矽膠柱層析 (二氯甲烷/甲酵 >,得黃色粉末狀之標題物25〇μ。（産 率：39% ) !Η-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1· 60 (1H, m)、1· 72 (1H，m)、1· 97 (1H, m)、2· 11 (3H of 1 tautomer, s)、 2· 14 (3H of ltautomer, s)、2· 51 (2H, m)、2· 92-3· 15 (3H, m)、3· 28 (1H. m). 3. 38-3. 81 (4H, m), 3. 89 (1H of 1 tautomer, br-d), 3. 99 (1H of ltaulomer,br-d)、4.75(lH,br-d)、6.50(lH,m)、6.67(lH， nO、7.05(2H，m). (82-2) 反-1-( 理申某赧睢甚）MM朵 (Ύ>
-z u 5 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242011 A7 B7 五 '發明説明（14) 混合反-1-(卜乙醯基-3-羥甲基哌啶-4-基）吲昤啉250*g ，乙醇10»1及水〇·5·1,加NaOH水220ig,加熱回流20小 時。冷卻後，加水50nl,以氣仿30b1萃取3次，以水50醒1 及飽和食鹽水5flal洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮， 得無色油狀之標題物19〇»g。（産率：85%) 'H^MR (400MHz. CDCla) ; δ (ppm) 1· 56-1· 69 (2Η, m)、1· 95-2· 07 (1Η，m)、2· 46 (1Η，t, J = ll· 5Hz)、2. 64 (1Η· dU J = 2· 5Hz，11· 5Hz)、2· 95 (2H, m)、3· 17 (2H，m)、3· 34 (1H，br-Q)、3· 42 (1H，dt, J=4· 5Hz, 10. 5Hz)、3· 50 (1H, dt, J = 5· 0Hz, 8· 5Hz)、 3. 61 (1H, dd. J = 5. 0Hz, 11. 0Hz), 3. 67 (1H, dd, J = 5. 0Hz, 11. 0Hz), 6. 53 (1H· d, J = 7. 5Hz)、6. 66 (1H, t, J = 7· 5Hz)、7· 06 (2H, m). 1^2 D 反-1-「1-(4-氬笼7,某）-3-搏申某嘛畦-4-某1 IjSi 1¾ Mtt
將反-1-(3-羥甲基眯啶-4-基）吲呤啉190»g,三乙胺 152ng及4-氟苯乙基溴4 0 6ng，仿實施例2反應，得褐色 油狀之檫題物21〇Mg。（産率：72%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經潢部中央標準局負工消費合作社印繁 融點（草酸鹽）：113-116 eC ' - 2 0 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公赞） 1242011 A7 B7 五、發明説明（w) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 69 (1H, m), 1· 79 (1H，m)、1· 92 (1Η· t，J = 11· 0Hz)、2· 07 (1H, br-t)、 2. Π (1H，m)、2. 58 (2H, br-l)、2. 79 (2H, br-t)、2· 95 (2H, m)、3· 06 (1H, br-d)、3· 13 (1H, br-d)、3. 35 (2H，m)、3. 49 (1H, m)、3. 64 (1H，dd, J=4· 5Hz，11. OHz)、3. 71 (1H, dd, J二6. OHz, 11. OHz)、6. 52 (1H, d, J = 7.5Hz)、6.67(lH,t，J = 7.5Hz)、6.97(2H,t,J = 8.0Hz)、7.07(2H,br-0,7. 15 (2H, in). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) FAB -質譜·· 355(0+) 管施例83 l-[2-U-Z醵腌某申茏某）^某1 -4-(茚湛-卜 某）嘛晾化物夕会成
將實施例36所得之1-〔 2-(4-乙醯胺甲苯乙基）哌聢- 4-基〕吲丨朵啉〇·50克溶在二氣甲烷20»1,在OeC加70%間 氛遇苯甲酸〇·37克，在室溫攪拌30分後，加磺酸鈉5.0 克，濾經氣化鋁，以二氱甲烷/甲醇（10: 1)洗淨，滅 壓濃縮，在矽膠柱層析（二氛甲烷/甲醇），得白色粉末 狀之標題物〇·15克。（産率：28.8%) 融黏：1 3 0 - 1 3 1 X： 、 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 ^-NMR (400MHz. CDCla) ; δ (ppm) 1· 77 (2H, br-d)、2. 03 (3H, s)、2· 50-2. 73 (5H，m)、2· 97 (2H, t, J = 8. 0 - 2 0 7 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 五、發明説明（w )Hz)、3· 16-3· 26 (3H，m)、3· 36-3· 60 (5H，m)、4· 40 (2H, d, J = 9· 6Hz)、6. 32 (1H, m)、6· 41 (1H，d, J = 8· 0Hz), 6. 65 (1H, t, J = 7· 6Hz)、7· 04 (1H, t, J = 7· 6Hz)、7. 08 (1H, d，J二7. 2Hz)、7. 19 (2H，d, J = 8. 0Hz>、7· 23 (2H, d, J = 8. 0Hz). FAB-質譜：3 9 4 (MH+> 管_俐84 某齷蒹氣申簋）哌畦二_ HI呤酞夕合成
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 訂 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 在氮大氣下順-1-(1-乙基-3-羥甲基噘啶-4-基）吲》朵 啉300ug溶在四氫呋喃4*1而加4-氟酚168»g及三苯»M20ng ,冷卻至-10eC後，徐徐滴加偶氮二羧酸二乙酯278»g,徐 徐昇至室溫，在室溫攪拌過夜，加水4011,以乙醚40*1 萃取3次，依序以飽和重磺酸銷水4flml及1H HaOH水4flil 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（富 士 Silicia NH-DM2035,己烷/乙酸乙酯），得無色油狀 之標題物l〇〇ng。（産率：25%) 融點（草酸鹽）：97-98eC 、 - 2 0 8 - 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X29?公釐） 1242011 A7 B7 經潢部中央標率局員工消费合作社印^
V 五、發明説明（>1 ) !H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· (Μ (3Η· t, J=7. 0Hz)、1. 82 (1Η, m)、2· 00 (1Η, dQ, J = 3· 5Hz, 11· 5Ηζ>、 2. 11 (2Η，m)、2· 35 (1Η，m)、2. 44 (1Η, m)、2· 62 (1Η. m)、2· 98 (3Η· m)、 3. 17 (1H, br-d, J = 10. 5Hz), 3. 54 (3H, m), 4. 10 (1H, dd, J = 3. 5Hz, 8· OHz)、4. 34 (1H，t, J = 8. 5Hz)、6· 38 (1H，d, J = 7. 5Hz)、6. 59 (1H, t, =7· 5Hz)、6. 77 (2H, m)、6. 88 (2H, br-t)、7. 0 卜7· 06 (2H, m). FAB-質譜：3 5 5 (HH+> 奮_例85-1 醣某-4-氬-3-赧畦羧酴会成 (85-1^ 1) 4 -氬Ί黯瞭羧酴隳醵薷
將1-苄基-4-氣-3-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽30克溶在甲醇 500β1,加10%Pd-C 2克，在室溫氫氣流下攪拌1日後 ，濾經矽藻土，減壓濃縮，得白色粉末狀之榡題物20.0 克。（産率：97% ) !H-NMR (400MHz, CDaOD) ; δ (ppm) 1· 30 (3Η, t，J = 6. 0Hz)、2· 66 (2Η，t，J = 5. 5Hz)、3. 42 (2Η, t，J = 5. 5Hz)、 3· 84 (2H, s)、4· 29 (2H, q, J = 6· 0Hz) · 1-Z醣某-4 -氩-3-莳啶羧龙乙_
本紙张尺度適用中國國家標嗥（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 ❿ A7 B7 五、發明説明（w) 將前項所得之卜苄基-4-氣-3-噘啶羧酸乙酯鹽酸鹽 20.0克溶在吡啶150*1,在室溫以5分以上添加乙酐10·2 克而在室溫攪拌2小時後，加乙酸乙酯500nl,遇濾而 減壓濃縮，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/甲醇），得白色粉 末狀之標題物19.9克。（産率：97%) 1 Η - N M R ( 4 0 0 Μ H z , C D C 1 3 ) ; 3 ( p p B )互變異構物之混合物 主；1· 34 (3H, t，J = 6. 0Hz)、2. 16 (3H，s)、2. 39 (2H, t，J:5. 5Hz)、 3. 75 (2H, t, J = 5· 5Hz)、4. 10 (2H, s)、4. 28 (2H，q，J:6· 0Hz)、 12. 08 (1H, s). 副；1. 32 (3H, t, J = 6. 0Hz)、2. 15 (3H，s)、2. 44 (2H，t, J = 5. 5Hz)、 3. 60 (2H, t, J = 5. 5Hz)、4· 23 (2H, s)、4· 26 (2H，q· J = 6. 0Hz)、 12. 06 (1H, s). 管嫩例85-2暇-7,醢某-3-乙氬截醏啶-4 -基）时丨昤 酞之合成
經濟部中央標準局員Η消費合作社印^ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿實施例1 ,從吲呤啉12.5克，1-乙醯基-4-氣-3-锨 啶羧酸乙酯22. 3克及三乙醯氣基硼氫化辦48.7克，得淡 黃色粉末狀之標題物7.12克。（産率：22%) 1 H-NMR(4flOMHz,CDCl3 ); (PP·)互變異構物之混合物 -2 1 0-本紙張尺度適用中國國家標·卑（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） A7 B7 ^4201! 五、發明説明（M) 19 (3H of 1 tautomer, t, J = 6. 0Hz), 1. 2 1 (311 of 1 lautomcr, t, “6· 〇Hz)、2· 07 (3Ηοί 1 tautomer· s)、2.14 (3H of 1 tautomer, s)、2.36-3. 07 (5H, m)、3.19-3.62(3H，m)、3.75UHof 1 tautomer, 3. 93-4. 13 (3H, m), 4. 66 (1H of 1 tautomer, br-d), 4. 82 (1H 〇i 1 tautomer.br-d)、6.34(lH，d, J二7.5Hz)、6.61(lH，t，J=7.5Hz)、 7· 05 (2H，m). 例85-3反-1-(1-Z醮某-3 -乙氬糖某醣瞄-4 -某）吲一 lift之合成
N Γτ' ^ 將順-1-(卜乙醯基-3-乙氣羰基昵啶-4-基）吲丨朵啉4·35 克溶在乙醇150麗1,加碩酸鉀138ag,在60°C攪拌1日後 ，減壓濃縮，加乙酸乙酯2 0 0 n 1 ,以水5 0 n 1及飽和食鹽 水5〇Β1各洗淨一次，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得 黃色油狀之檫題物4.22克。（産率：97% > 1 H-NMR(400MHz，CDCl3 ); (PP*)互變異構物之混合物 1. 11 (3H, t. 1 = 6. 0Hz), 1. 59 (1H, m), 1. 71 (1H, m), 2. 13 (3H of 1 tautomer, s)、2. 14 (3H of 1 tautomer, s)、2. 6卜2· 82 (2H, m)、 2· 95 (2H, m) · 3. 22 UH，m)、3· 34 (1H, m)、3. 54 (111. m)?3. 93 (211· n0、 3·99(2Η, m)、4.77 (1H oi 1 tautomer, br-d)、4. 88 (1H of 1 tautomer, br-d)、6. 45 (1H, m)、6· 61 (1H, br-t)、？. 03 (2H, br-1) -2 11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
OEt 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7 經濟部中央標準局員工消f合作社印裝 1242011 五、發明説明 實Jfe俐85-4反-1 -「1-7·某--覦节氬申基）«^啶-4 Η丨丨朵酞夕合成
Ui - 4夕1 ) 反-1 - Π - Ζ某Ί班申某赧啶-4 -某）Μ丨時邀
ΟΗ 在氮氣流下乾燥四氫呋喃5·1中冰冷小心添加氫化鋰 鋁133ng,徐徐添加反-1-(1-乙酵基-3-乙氣羰基哌啶- 4-基）吲昤啉850*g之乾燥四氫呋喃5*1溶液而在0°C «拌一 夜後，冰冷激烈攪拌下依序加水0.13*1, 5N-Ha0H水 0.13ml及水0·4職1,昇至室溫，加乙酸乙酯30il,以無 水硫酸鎂乾燥，過濾而減壓濃縮，在矽膠柱層析（二氛 甲烷/甲醇），得淡黃色油狀之標題物3 4 0 »^。（産率： 49% ) l-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1· 11 (3H, t, J = 6· 0Hz)、1· 68 (1Η· m)、1· 79 (2H, m)、1. 96 (1Η· cll· J二 2· 5Hz, 11· 0Hz)、2. 17 (1H, m)、2. 44 (2H, q, J = 6. 0Hz)、2· 95 (2H, m)、 3· 05 (2H, m)、3. 34 (2H，m)、3. 48 (1H, (U, J = 5· 0Hz, 8· 0Hz)、3· 63 (1H, dd, J = 5· 0Hz, 10. 0Hz)、3· 69 (1H, dd, J = 5· 5Hz, 10. 5Hz)、6· 51 (1H, d, J=7· 5Hz)、6· 65 (1H, t, J=7· 5Hz)、7· 06 (2H, m) · (8 5, 4之2) 反-1-Γ1-7·某- 3-U-觎节氬申某）瞅瞄- 4- -212- 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 A7 B7 五、發明説明（)
F 於55% NaH(83ig)二甲基甲醒胺（3雇1)懸浮液在冰冷下 加反-1-(卜乙基-3-羥甲基哌啶-4-基）吲1榮啉340^g與二 甲基甲醯胺2*1溶液及4-氟苄基溴3 78iag。徐徐昇至室溫 攪拌過夜後，加水50ι«1,以乙酸乙酯50®1萃取3次，以 水50·1及飽和食馥水50·1各洗一次，以無水硫酸鎂乾燥 ，減壓濃縮，在矽膠柱層析（富士 S i 1 i c i a Ν Η - D Μ 2 0 3 5 , 己烷/乙酸乙酯），得無色油狀之標題物50ng。（産率： 10% ) 融點（草酸鹽）：177-178 eC -NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 經潢部中央椋隼局員工消费合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 11 (3Η, t. J = 6· ΟΗζ)、1· 73 (1Η. m)、1· 96 (2Η, m)、2. 15 (1Η, m)、2· 45 (2H, Q, J = 6. 0Hz)、2· 83-2. 97 (2H，、3· 04 (1H, m)、3. 23 (1H, br-d)、 3· 32 (3H, m)、3. 57 (1H, dd，J = 2· 5Hz, 9. 0Hz)、4. 35 (1H，d, J = ll. 5Hz)、 4. 41 UH，d，：M1. 5Hz)、4. 50 (2H，s)、6. 37 (1H, d，J = 7. 5Hz)、6. 57 (1H· t, J = 7· 5Hz)、6· 95 (2H，br-t)、7· 02 (2H, m)、7· 22 (2H，dd，J:6. 0 Hz, 9· 0Hz)· FAB-質譜：3 6 9 (MH + ) 奮_例8ft 某- 3- U-氬节氳申某）旅畦-4 -某Ί -2 13- 本紙張尺度適用中國國家標4M CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（Ml Ml呤酞之合成 (8R-1) 乙基- 3- 0醣氬申蘿醣啶-4-甚
OAc 經滴部中央標準局員工消費合作社印氣 將順-1-(3-乙醯氣甲基哌啶-4-基）吲呤啉3·53克溶在 二甲基甲酵胺40«1,加三乙胺1.21克及乙基碘1.72克， 在50 °C攪拌4小時，在冰冷下加水150*1,以乙酸乙酯 1 0 0 b 1萃取3次，以水5 G u 1洗2次，以飽和食鹽水10 0 B 1 洗1次後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層 析（乙酸乙酯/甲醇），得淡無色油狀之標題物2·0 6克。 (産率：6 3 % } ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 04 (3Η, t, J = 7· 0Hz)、1· 77 (1Η, m)、1· 92 (3Η, s)、1· 96-2· 11 (3Η, m)、 2. 3卜2· 48 (3H, m)、2· 93-3. 03 (4H, m)、3· 49 (1H, m)、3. 56 (2H, m)、 4. 22 (1H, dd, J=4· 5Hz, 10. 5Hz)、4· 47 UH, dd, J = 9. 0Hz, 10. 0Hz)、 6· 32 (1H, d, J = 7· 5Hz)、6. 56 (1H, “ J:7. 5Hz)、7· 02 (2H, m) · (86-2) 腯_1_ (卜^某-3-搏甲某醣畦-4 -某）盹呤齡 -214- 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 1242011 A7 B7 五、發明説明)
將順-1-(卜乙基-3-乙醯氣甲基醺啶-4-基）吲哚啉2·06 克溶在甲酵120*1,加硪酸鉀3.0克，在室溫攪拌4小時 後，加乙《80*1,濾經矽藻土，減壓濃縮，在矽膠柱層 析（富士 Silicia NH-DM 2 0 3 5,己烷/乙酸乙酯），得淡黃 色粉末狀之標題物1.19克。（産率：67%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm)
1· Π (3Η, t, J=7· ΟΗζ)、1· 82 (1Η, br-d)、2· 06 (1Η, D〇、2· 11 UH, dd, J =3· 0Hz, 11· 5Hz)、2· 40 (2H, q, J = 7. 0Hz)、2· 41 (1H, m)、2· 52 (1H, m)、 3. 01 (2H m), 3. 10 (1H m), 3. 16 (III, td, J = 2. 0Hz. 11. 5ilz), 3. 56 (HI. td, J=5. 0Hz, 12. 0Hz)、3· 66 (1H, q, J = 9. 0Hz)、3· 82 (1H, dd, J = 6· 0Hz· 9· 0Hz)、3· 87 (1H, br-d)、3· 98 (1H, td，J = 2· 0Hz, 11· 5Hz)、6· 27 (1H, d, J = 7. 5Hz)、6· 55 UH, t，J = 7· 5Hz)、7· 00 UH, b卜t)、7· 04 (1H, br-d)· (86-:n _-i - r 1-7.甚ίμ-親苄氣甲華）酹晾-4-蓽]- 經濟部中决標準局員工消f合作社印製
-2 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 时1時酖 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規袼（210X297公釐） A7 B7 1242011 五、發明説明（ζ,ψ ) 將6596 NaH 42eg懸浮於二甲基甲釀胺3*1,在冰冷下 加順-卜（卜乙基-3-羥甲基哌聢-4-基）吲1朵啉250臟g之二 甲基甲醯胺1·1溶液及4-氟苄基溴2 6 4 ag,徐徐昇至室溫 並在室溫攛拌過夜後，加冰水30ml,以乙酸乙酯30«1萃 取3次，以水50m1及以飽和食鹽水50·1各洗一次，以無 水硫酸«1乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（富士 Silicia NH-DH 2 0 3 5 ,己烷/乙酸乙酯），得淡褐色非晶質之標題 物 1 00 * g。（産率：28 % ) ]H-NMR (400MHz, CDCU) ; 6 (ppm) - 1· 07(3H. t, J:7. 0Hz)、1· 75 (1H, in)、1· 94 UH, m)、2· 07 (1H, m)、2· 31 -2. 54 (3H, m), 2. 94 (3H, m), 3. 15 (III, br-d), 3. 48 (211, m), 3. 62 (III, dd, J=4. 0Hz, 8· 0Hz)、3. 86 (1H, m)、4· 18 (1H，d, J=4· 0Hz)、4. 41 (1H. d, J=4. 0Hz)、6· 36 (1H, d, J = 7. 5Hz)、6· 57 (1H, t· J = 7. 5Hz)、6· 95 (2H, br-1)、7. 00-7. 06 (2H, m)、7. 20 (2H，dd, J = 6. 0Hz，9. 0Hz) · FAB-質譜：3 6 9 (0+) 窨槲俐87 1-Π -乙醣基醑啶-4-某丨昤麻-7-甲醛之合成 (87 - 1) 1-(1-7」醣某莳瞄-4-某）8¾時駄
將吲呤啉25ml,卜乙酵基-4-呢啶酮25克及冰醋酸20祖1 ~ 2 1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 、\一5 經满部中*標準局員工消費合作社印$!. 1242011 A7 B7 五、發明説明) 溶在甲醇300_1，加10%Pd-C 1.0克，在常壓加氳，反 應終了後，濾經矽藻土，以甲酵洗淨，減壓濃縮，分配 在水及乙酸乙酯，以5N NaOH水以乙酸乙酯萃取而 以水及飽和食鹽水洗淨，乾燥而減壓濃缩，在NH-矽膠 柱層析（乙酸乙酯/己烷），得淡黃色蠟狀之標題物35.6 克。（産率：82 · 2% ) 】H-NMR(400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1. 50-1· 62 (2H, m)、1· 81-1· 93 (2H, in)、2· 12 (3H, s)、2. 59 (1H, br-t)、 2· 96 (2H, t，J:7· 2Hz)、3· 15 (1H，br-1)、3. 3 H.39(2H,m)、3.57-3· 64 (1H, m)、3· 93 (1H, br-d)、4. 78 (1H, br-d)、6. 42 (1H, d，J = 8. 0Hz)、 6. 62 (1H, t, J = 8. 0Hz)» 7. 02-7. 09 (2H, in). (87-2) 1-(4 -哌畦-1-某）蚓> 朵酞 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) Η
經濟部中央標準局員,τ消f合作社印^ 將（1) 所得之1-(1-乙酵基哌啶-4-基）吲呤啉24·4 克溶在乙醇50()ιι1,加5Ν NaOH水80β1,加熱回流5小時 後，減壓濃縮，分配在水及乙酸乙酯。將乙酸乙酯層以 飽和食鹽水洗淨，乾燥而減壓濃縮，ΝΗ-矽膠柱層（乙酸 乙酯），得虜色蠘狀固體之標題物15.9克。（産率： 78.7% ) -2 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 1242011 五、發明説明（w) 250ffll,在冰冷下滴加偶氰基二羧酸二乙酯4. 6克溶在四 氫呋喃20ml,在室溫攪拌3小時後，減壓濃縮，在矽膠 柱層析（乙酸乙酯/己烷），加水合阱3.6克及乙酵150窗1 ,加熱回流2小時。冰冷後，濾除結晶，減壓濃縮，得 標題物8 . 3克。 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; (5 (ppm) 1. 48 (9Η, s), 1. 50- 1. 60 (2H, m), 1. 7 1-1. 8 1 (2H, m), 2. 72-2. 89 (2H, m)、2. 91 (2H, t, J = 8Hz)、3· 35 (2H, t· J = 8Hz)、3. 49-3. 60 (1H，m)、 3. 83 (2H，s)、4· 13-4. 29 (2H，m)、6· 42 (1H，br—s)、6· 58 (1H，d，J = 8Hz)、 7. 00(1H，d, J = 8Hz). \ 奮撫例91 1-(1-苄某哌畦-4 -某）-6 -海蚓呤酞之合成 r〇
經滴部中央標準局員工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合6-溴吲昤啉10克，卜苄基-4-哌啶酮9 . 5克，乙酸 12克及二氣乙烷200β1,以5分加三乙酵氣基硼氫化鈉 14.6克，攪拌一夜後，減壓濃縮，以乙酸乙酯，8Ν NaOH 水及水稀釋而調為PH 10。分取有機層，免後以水及飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在NH-矽 _柱層析（己烷/乙酸乙酯），得褐色油狀之標題物16.3 -22 1- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（i^) 克。（産率：87% ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; 6 (ppm) 1· 5 卜 1· 60 (2Η，m)、1· 69-1· 79 (2Η, m)、2· 0卜2. 13 (2Η，m)、2· 89 (2Η, t, J=8Hz)、2· 95-3. 03 (2H，m)、3. 22-3· 32 (1H，m)、3· 40 (2H, t, J:8Hz)、 3· 53 (2H, s)、6· 44 (1H, s)、6· 65 (1H. t，J = 8Hz)、6. 84 (1H，t，J = 8Hz)、 7. 22-7.36(5H，m). 1 奮捕？例92 -苄基醏啶-4 -某）-ft -瓤Mi呤瞅之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
經淨部中央標準局員Jr-消f合作社印繁 將依特公昭4 0 - 6 3 4 7號參考例1合成之1-苄基-4-(3-氟苯基>胺基哌啶11.7克及草醯氯10.5克溶在乙醚3001»1 ，加熱回流2小時後，減壓濃縮，以二氣甲烷120ml稀 釋，在〇°C滴加無水氯化鋁27克之二氣甲烷ΙΟΟβιΙ溶液。 攢拌1小時後，小心加飽和碩酸氫銷水，濾除結晶，以 二氛甲烷洗淨。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），以四 氫呋喃2 0 0ffll稀釋，在冰冷下滴加1M(硼烷^四氫呋喃錯 合物）/四氫呋喃溶液120*1,在室溫攪拌一夜後，加熱 回流3小時，小心滴加飽和硪酸氫鈉水，加乙酸乙酯。 - 2 2 2 - 本紙張尺度適用中國國家標CNS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） A7 B7 1242011 五、發明説明（d ) 分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓濃縮，用吡啶稀釋，在室溫攪拌4小時後， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加飽和碩酸氫鈉水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在矽_柱層析（己烷/ 乙酸乙酯），得黃色油狀之標題物3.5克。（産率：35%) *H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 00-2. 30 (6Η, in), 3. 02-3. 18 (2H, m), 3. 55-3. 67 (2H, m), 4. 09- 4· 19 (1H, m)、6· 49 (1H，s)、6. 8 卜6. 89 (1H, m)、7. 00 —7· 04 (Ul, m) 7· 20 (1H, s) · 7· 22-7· 40 (5H，m)、7· 49-7· 56 (1H, m). 管_例92-2 1-(1-苄某哌啶-4 -某）-6 -齷
rO
經消部中央標準局負J消費合作社印掣 酸50ml,在冰冷下滴加1M(硼烷-四氫呋喃錯合物）/四 氫呋喃溶液23®1,攪拌2小時後，加水而減壓濃縮，加 乙醇及5N HaOH水來鹸化。攪拌2小時，加飽和磺酸氫 銷水及乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），#褐色油狀之標 題物2· 0克。（産率：57%) - 2 2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標绎（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（) ^-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1· 72-1· 83 (4Η, m)、2· 89 (2Η，t, J = 8Hz)、3. 00-3·09(2Η,πι)、3·23-3· 44 (3H, m)、3· 42 (2H, t, J = 8Hzh 3· 52-3. 61 ί2Η· m)、6. 02-G. Of) (111, m}、6· 20-6· 28 (1H, 、6. 89-6· 93 (1H, m)、7· 23-7. 40 (5H, m). 奮Ife例93 1-(1-芾某瞅啶-4-基）-fi-甲醣基时丨昤咐之合成
經漭部中次標準局貞工消費合作社印製 將1-(卜苄基鳜啶-4-基）-6-溴吲昤啉8·54克溶在四氫 呋喃125»1,在氪大氣下- 78°C先後滴加2.5Μ(正丁基鋰） /正己烷溶液11·5β1及N，N -二甲基甲醯胺6·1ϋ1,攪拌 2小時後，加水及乙酸乙酯。分取有機層•以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減踺濃縮，在矽膠柱層析 (己烷/乙酸乙酯），得黃色油狀之標題物6.3 6 0克。（産 率：86 · 1 % ) 1 H-NMR ( 4 0 0 MHz，CDC1 3 ) ； δ (ppfi) 1· 74-1. 80 UH，m) · 2· 11 (2Η· m)、2· 99-3· 03 (2H, m)、3· 01 (2H, U J = 8. 4Hz)、3· 43 (1H, m), 3· 47 (2H, t,卜8· 4Hz), 3· 55 (2Η· s)、6· 82 (1H, d, J = l. 6Hz)、7· 06 (1H, dd,J = l· 6, 7. 2Hz)、7· 15 (1H, d,卜 7. 2Hz)、 7· 28 (1H, t, J=4· 4Hz)、7· 33 (1H. d·卜4. 4Hz)、9· 85 (1H, s). - 2 2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Φ------ir------·- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 1242011 五、發明説明（fV) 富）fe例94 1-(1-苄蓽赧啶-4-某）-fi -鞸亞辟g某Μ丨丨g酞 夕合成
HON
(請先閱讀背面之注意事項罚填寫本頁) 用1-(1-卞基派淀-4-基）-6 -甲醯基>3丨I朵_ 6.36克，仿 實施例46,得黃色油狀之標題物6.200克。（産率·. 89.4% ) ^-NMR (400MHz. CDCla) ; δ (ppm) 1· 74-1. 89 (4Η, m)、2· 09 (2Η，dt, J = 2. 4, 11· 6Hz)、2· 91 (2Η, t, J = 8· 4 Hz)、3· 02 (2Η，br-d)、3· 40 (1Η，m)、3· 41 (2Η，L J = 8· 4Hz)、3· 55 (2Η, s)、6. 66 (1H，s)、6. 70 (1H, dd，J = l. 4, 7. 2Hz)、7· 01 (1H，d, J = 7. 2Hz)、 7. 27 (1H，m)、7. 32 (4H, m)、8. 06 (1H，s). 奮）fe例95〗- (1-苄基脐畦-4-某）-6 -胺申某蚓呤酞之合成 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁
H2N
- 2 2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 1242011 五、發明説明 用1-(1-苄基矇啶-4-基）-6-羥亞胺甲基吲昤啉5· 5克 ，仿實施例35,得褐色油狀之標題物5.5 9 8克❶ !H-NMR (400MHz, CDC1 a) ; δ (ppm) 1· 75 (4Η，in)、2. 09 (2Η，m)、2· 10 (2Η, t, J = 8. 4Hz)、3· 00 (2Η, m)、3. 39 (2H, t, J = 8· 4Hz)、3· 55 (2H，s)、3· 76 (2H, s)、6· 36 (1H, t, J = 0. 6Hz)、 6. 51 (1H, dd, J = 0· 6, 7. 2Hz)、6· 99 (1H，d，J = 7. 2Hz)、7. 27 (1H, m)、 7. 32(4H, m).
苷濂俐flfi 1 - M -节某赧啶-4-基）醣胺甲箪吲H 夕合成 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
用1-(1-节基派淀-4-基）-6-瞭甲基Ml I朵_ 5.598克， 乙醯氱1·3ιι1,仿實施例36,得褐色油狀之標題物5.598 克。 自由 經？次部屮央標率局員工消費合作社印^ ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 76 (4Η, m)、1· 99 (3Η, s)、2· 12 (2Η, m)、2· 91 (2Η, t, J = 8· 4Hz)、3· 02 (2Η, br-d) · 3· 36 (1Η, m)、3· 40 (2Η, t, J = 8. 4Hz)、3· 57 (2Η, br_s>、 4· 31 (2H, d, J = 5· 6Hz)、5· 65 (1H, m)、6· 30 (1Η· br—d)、6· 49 (1H, dd, J 叫· 2· 7· 4Hz)、6· 98 (1H，d, J = 7. 4Hz)、7· 28 (1H, m)、7. 35 (4H, d，J二 8. 4Hz). 本紙張尺Jl適用中國國家標率（CNS ) A4規格（1¾¾¾9-7公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（3〆） ESI -質譜：3 6 4 · 1 奮嫵例97 -申氣某笼^某）瓶啶-4-某Ί -6 -乙 醣腌申某Ml昤酞之合成 0 Λ
OMe (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 經消部中央標準局員工消费合作社印製 仿實施例2,從1-(哌啶-4-基）-6 -乙醛胺甲基吲I朵啉 2 5 0 *g及4-甲氣基苯乙基溴2 4 0 ng,得白色粉末結晶之標 題物200*g。（産率：53% ) 融點：1 5 1 - 1 5 2 °C 1 H-NHR( 4 0 0 MHz , CDC1 3 ) ; δ (ppm) 1· 50-1· 63 (2H, m)、1· 79-1· 81 (2H, m)、2· 01 (3H，s)、2· 10-2· 30 (2H, m)、2· 75-2· 96 (4Η, m)、2· 93 (2Η, t, J:8Hz)、3· 10-3· 30 (2Η, m)、3. 36 -3· 50 (1H, m)、3· 44 (2H, t，J = 8Hz)、3· 79 (3H, s)、4· 33 (2H, d· J = 6Hz)、 6. 47 (1H, s)、6· 52 (1H, d，J = 8Hz)、6· 83-6. 87 (2H, m)、7. 00 (1H, d, J = 8Hz).7. 13-7. 16 (2H. m). FAB-質譜：4 0 8 (MH+ ) 奮嫵例98 1-ΓΊ-(4 -氳笼乙基）醏啶-4-某Ί -6-ZM胺 申某Ml呤之合成 < -227 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公f ) ....... !--1 is— --11 · 1242011 五、發明説明（>d) A7 B7
Cl 仿實施例2, 1-(哌啶-4 -基）-6 -乙醯胺甲基吲呤啉25〇B!g 及4-氯苯乙基溴240»g,得白色鱗片結晶之標題物240ng。 (産率：63 % ) 融點：1 5 1 - 1 5 2 °C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 50-1· 64 (2H, m)、1· 54-1. 90 (2H，m)、2. 01 (3H, s)、2· 04-2· 34 (2H, in)、2· 60-3· 00 (4H, οι)、2· 93 (2H，t，J:8Hz)、3. 06-3· 26 (2H，in)、3. 36 -3· 48 (1H，m)、3· 43 (2H, t，J:8Hz)、4· 33 (2H，d, J = 6Hz)、6. 38 (1H，s)、 6.51UH，d,J = 8Hz)、7.00(lH，d，J = 8Hz)、7.H—7.20(2H,m)、7.23-7. 29(2H, m). FAB〜質譜：412(MH+) 奮fife例99 苯乙基）蹶啶-4-基]-5 -甲&某 經¾部中央標準局員T-消费合作社印1Ϊ
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
將鄰溴苯胺17.2克及4-氟苯乙基哌啶酮22克溶在甲苯 200b1,用Dean-Starke裝置加熱回流一夜，減壓濃縮後 1242011 ⑩ : φ 五、發明説明
仿實施例106,從特公昭40-6347號公報參考例1合成 之1-(4-氟苯乙基）-4-(4-甲氣苯基）胺基哌啶10克，得白 色粉末狀結晶之標題物之鹽酸鹽18〇lg。（産率：1.4%) 融點（鹽酸鹽）：2 0 9 -2 1KC 】H-NMR (400MHz, DMS0-d6) ; (5 (ppm) 1. 83-2. 09 (4H, m), 2. 83-2. 96 (2H. in), 2. 98-3. 10 (4K, m), 3. 20- 3. 29 (2H, m)、3· 31-3. 45 (2H, m)、3. 60-3. 80 (3H, m)、3. 69 (3H，s)、 4. 24-4. 34 (1H, m), 6. 58-6. 70 (2H, m), 6. 75-6. 80 ( 1H, m), 7. 11- 7. 20 (2H, m)、7. 29-7· 40 (2H, m) · ’ FAB-質譜：3 5 5 (MH+) 官）fe例100-1 1-U -氟笼Z某）-4-(3-海笼某）腌某_畦 之…合成 今Br (請先閱讀背而之注意事項再瑣寫本頁) 經漭部中央標率局員工消費合作社印^ 釋 稀 後 時 on小 ο 2 4 院拌 乙攪 氣 P一二 2 U克 酸酸 乙乙 及及 克水 .6鈉 7氫 酸 磺 和 飽 加 層柱 機膠 ο 有矽克 取在10 分，物 C燥題 酯乾標 乙鎂之 析 層 率 産 納 化 氫 硼 加 I 稃 洗 水 鹽 食 和 飽 以 醇 乙 / 烷 甲 氱% , 7 二 2 酸狀 硫油 水色 無褐 以得 本紙張尺度遙用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2】〇Χ 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（1") 】H-NMR(400MHz, CDC13) ; (5 (ppm) 1. 42- 1. 60 (2Η· m)、2· 02-2. 10 (2H, m)、2· 18-2. 25 (2H, m)、2· 55- 2. 63 (2Hf in)» 2. 78-2. 84 (2H, m), 2. 90-3. 00 (2H, m), 3. 23-3. 32 (1H, m). 3. 60 (1H, d, J = 8Hz), 6. 50 (1H, d, J = 8Hz), 6. 72 (1H, s), 6. 79 (1H, d, J = 8Hz)、6.94-7.02 (3H，m)、7· 12-7. 20(2H, m)· 管_例100 - 2 1-「1-（4-瓤茉乙某）醣啶-4-基1 -2·3 -二 氬-6 -海Ml呤之合成
將1-(4 -氟苯乙基）-4-(3 -漠苯基）胺基哌淀1Q克及草 醯氱6.7克溶在乙醇200al,加熱回流2小時。減壓濃縮 後，以二氯甲烷200»1稀釋，在（TC滴加在無水氯化鋁24·7 克之二氱甲烷60μ1溶液。攪拌1小時後，小心加飽和碩 酸氫鈉水，濾除結晶，以二氯甲烷洗淨後，分取有機層 ，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在矽膠柱層 析（己烷/乙酸乙酯 >，得黃色粉末結晶之標題物7.4克 。（産率·· 6 5 % ) (讀先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) 經消部中央標準局員Μ消費合作社印^ ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 75- 1. 83 (2Η. m), 2. 15-2. 25 (2H, m), 2. 35-2. 50 (2H, m), 2. 60- 2. 69 (2H, m)、2. 78 —2. 87 (2H, m)、3. 1 卜3· 20 (2H，m)、4· 12-4. 28 (1H, m>、6· 95-7· 03 (2H, nO、7· 15-7· 20 (2H, m)、7· 28 (1H，d, J = 8Hz)、7· 36 (1H，s)、7. 49 (1H，d，J = 8Hz) · 本紙張尺度適用中國國家標卑（（、NS ) Λ4現格（210Χ 297公釐） -230- M B7 1242011 五、發明説明U4) 管嫵例100-·Ί 1-ΓΊ-(4-«^7ι某）瞅畦-4-某Ί -6 -海料丨呤 ΡΗ：之合成
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-2,3-二氧-8-溴 吲呤啉7.4克溶在四氫呋喃15〇1«1,在冰冷下滴加1><(硼 烷-四氫呋喃錯合物）/四氫呋喃溶液69el,在室溫攪拌 一夜後，加熱回流3小時，小心滴加飽和硪酸氫銷水後 ，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥，減壓濃縮，以吡啶5〇Κ1稀釋，在室溫攪拌4小時 後，加飽和磺酸氫鈉水及乙酸乙酯分取有機層，以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸«乾燥，在矽_柱層析（己烷/ 乙酸乙酯 >,得黃色油狀之標題物3·9克。（産率：57%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; 6 (ppm) 經滴部中央標準局員工消费合作社印^ 2· (Η-2· 12 (4Η, m)、2· 20-2. 32 (2Η, m)、2. 6 卜2· 69 (2Η，πι)、2·79-2· 86 (2Η，m)、3· 13-3· 21 (2Η，m)、4· 10-4· 21 (1Η，m)、6· 48 (1Η，d，J二2 Hz)、6· 95-7. 02 (2H，，m)、7· 12-7. 23 (2H, m)、7. 45-7. 55 (3H，m)、7. 91 (1H, t, J = 6Hz). 啻_例100-41-「1-(4-覦笼71某1脈啶-4-某1-6-海盹鸣 K*之合成 -231- 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（w )
經潢部屮央標準局負X消贽合作社印紫 將1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-溴吲丨朵3.9克 溶在三氟乙酸50κ1,在冰冷下滴加1M(硼烷-四氫呋喃錯 合物）/四氫呋喃20μ1,攪拌3小時後，加水而減壓濃縮 ，加乙醇及5Ν NaOH來驗化，攪拌30分，加飽和磺酸氫鈉 水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥，在矽膠柱層析（甲苯/丙酮），得白色粉 末結晶之標題物2.0克。（産率：51%) 融點：9 9 - 1 0 1 °C^-NMR (400MHz, CDCh) ; δ (ppm) 1·74—1·84(4Η，ιη)、2·10-2.19(2Η,πι)、2.58 — 2.64 (2Η,ιη)、2·78-2· 84 (2H，m)、2· 89 (2H，t, J = 8Hz)、3· 10-3· 17 (2Η· m)、3· 28-3· 38 (1H, m)、3· 43 (2Η，t，J = 8Hz)、6· 47 UH，d，J = 2Hz)、6· 69 (1Η，dd, J = 2, 8Hz)、 6. 87 (1H, d, J = 8Hz)、6· 96-7. 00 (2H，m)、7· 15-7· 18 (2H, m). F A B -質譜：4 0 4 ( Μ H + ) 實施例101 -覦笼乙某）酹畦-4 -某Ί -6 -海时丨篇娶 之合成 ' - 2 3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 1242011 A7 B7 五、發明説明)
混合6-溴吲丨朵啉175克，1-(4-氟苯乙基>-4-哌啶酮194 克乙酸250*1及二氯乙烷2.5JI,以30分加三乙酵氣基硼 氫化銷2 98克，攪拌2小時後，減壓濃縮，以乙酸乙酯2JI ，8(i NaOH水1A及水500«1稀釋。分取有機層，先後以 水0.5A及飽和食馥水0.5JL洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓濃缩，乘熱溶在乙酸乙酯500·1,冰水冷卻後，濾 集結晶，得標題物205克。（産率：58%) 將此粗結晶從己烷/乙酸乙酯混液再結晶，得白色稜 晶之標題物。 融點：99-101Τ： ^-NMR (400MHz, CDCU) ; δ (ppm) 經淨部中央標準局員-X消f合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 1. 74-1. 84 UH，m)、2. 10-2· 19 (2Η，m)、2. 58 —2. 64 (2Η，m)、2· 78- 2. 84 (2H, m)、2. 89 (2H, t, J = 8Hz)、3. 10-3· 17 (2H，m)、3· 28-3. 38 (1H, m)、3. 43 (2H· t，J:8Hz)、6. 47 (1H，d，J = 2Hz)、6. 69 (1H, dd· J:2, 8Hz)、 6. 87 (1H, d，J = 8Hz)、6. 96-7· 00 (2H，m)、7· 15 —7. 18 (2H, m> · FAB-質譜：404(MH+) 例Ί02 1-「1_(4-氣笨乙某>賊脖一4-某1 -fi -氣时1>朵 - 2 3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4現枋（210X297公釐） 1242011 # 五、發明説明) 啉之合成
仿實施例Ιβί,從特公昭40- 6 3 4 7號公報參考例1合成 之1-(4-氟苯乙基）-4-(3-氯苯基）胺基哌啶1.4克，得白 色粉末結晶之檫題物之鹽酸鹽380*g。（産率：25%) 融點（鹽酸鹽）：236-24(TC ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.79-L90(2H，m)、1.99-2.12(2H，m)、2.87(2H，t,J = 8Hz)、3.00-3· 13 (4H，m)、3. 20-3· 29 (2H，m)、3. 36 (2H, t, J = 8Hz)、3. 55-3· 63 (2H， 3· 70-3. 80 (1H, m)、6· 5 2 UH，d，J = 8Hz)、6· 57 (1H，s)、6· 97 (1H，d， J = 8Hz)、？· 13-7· 20 (2H，m)、7. 29-7. 35 (2H，m) · FAB-質譜：357(MH+) 經滴部中央標準局員T-消f合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明) 仿實施例2,從1-(眯啶-4-基）-6-氣吲丨朵啉2 0 0 *g及4-氟苯乙基溴220*g,得白色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽 2 2 0 eigo (産率：65% )
融點（鹽酸鹽）：214-216 °C ^-NMR (400MHz. DMSO-de) ; δ (ppm) 1.81~l.S0(2H,ni)» 1.95-2.08(2H,in)»2.85(2H, t, J = 8Hz),2.99-3. 10 (4H, id) , 3. 20-3. 29 (2H, m), 3. 38 (2H, t, J = 8Hz), 3. 67-3. 75 (3H. m)、6· 26 (1H, t, J = 8Hz)、6· 39 (1H, d, J = 8Hz)、6· 95 (1H, t, J = 8Hz)、 7. 14-7· 19 (2H, m)、7. 30-7· 34 (2Η· οι). FAB-質譜：3 4 3 (MH+) 奮敝锎104 1-「1-(4-氤笼^某）蘸瞄-4 -某1 -ft-禪某Nl呤 啉之合盧_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經淆部中央標準局MJT-消费合作社印來
將1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-甲氧基吲丨朵啉 1.6克溶在濃HBr 40b1，加熱100°C 2小時後，以濃NaOH 水鹹化，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽謬柱層析（k氛甲烷/乙 醇），依常法作成鹽酸鹽，得褐色稜晶之標題物之锤酸 親1 · 2克。（産率：68% ) - 2 3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210X 297公竣） 1242011 A7 B7 五、發明説明卜w) 融黏（鹽酸鹽）：232 °C (分解） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 81 -2· 00 (4Η, m)、2· 73 (2Η，t，J = 8Hz)、2· 97-3. 12 (4Η，m)、3· 2 卜 3· 33 (4Η，m)、3· 59-3. 69 (3Η, m)、5· 93 (1Η，s)、5. 97 (1Η, d，J = 8Hz)、 6· 75 (1H, d, J = 8Hz)、7· 12-7. 21 (2H, m)、7· 30-7. 38 (2H，m)、8. 89 (1H, s) · FAB-質譜：341 (MH + ) 管_例105 1- Γ l-U-觎茱Z某）鼯啶-4-某Ί -4-甲氬某 吼—m合：_成 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
經：承部中夾標率局員Η消費合作社印製 混合4-甲氣基吲呤啉0.25克，1-(4-氟苯乙基）-4-哌啶 酮，氣化鉑50ng,乙酸I.ObI及乙醇20ffll,在常溫常壓 氫氣流下攪拌還原。攪拌一夜後，濾除觸媒，減壓濃縮 ，以飽和碩酸氫鈉水及乙酸乙酯稀釋。分取有機層，以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在矽謬柱靥析（己 烷/乙酸乙酯），依常法作成鹽酸鹽，得白色粉末結晶之 標題物之鹽酸鹽92rog。（産率：27%) 融點（鹽酸鹽）：195-198X1 - 2 3 6 - 本紙张尺度適用中國國家標準（（：奶）/\4規格（210/ 297公漦） 1242011 A7 B7 五、發明説明 ]H-NMR (400MHz. DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 8卜2· 04 (4Η, m)、2· 79 (2Η, t, J = 8Hz)、3· 00-3· 13 (4Η, m)、3· 2 卜 3· 36 (4Η, m)、3· 59-3· 71 (3Η, m)、3· 72 (3Η, s)、6· 22 (1Η, d· J = 8Hz)、 6· 27 (1H, d, J = 8Hz)、6. 98 (1H，t, J:8Hz)、7. 15-7· 20 (2H，m)、7· 3 卜 7. 35 (2H, m). FAB-質譜：3 5 5 (MH+) 啻嫵例106-1 1-(1-苄某赧畦-4 -某）-fi -申氣某时丨 ,3'二Μ之合..成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
OMe
,部中央標率局員工消費合作社印繁 將特公昭4 0 - 6 3 4 7號公報參考例1合成之卜芣基-4-(3-甲氣苯基）胺基哌啶1.88克溶在乙醚38ml,在室溫以30 分滴加草醯氱1.6 2克，加熱回流3. 5小時：冷卻至室溫 ，減壓濃縮，溶在二氛甲烷l〇〇el而於〇°C以30分滴加在 氛化鋁5. 9克與二氣甲烷20b 1之懸浮液中。次在室溫攪 - 2 3 7 -本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2】0X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明Ut) 拌1.5小時，使反應終了後，倒入冰中，以碩酸氫納水 中和，濾除析出物，以二氣甲烷萃取，蒸除溶劑，在矽 _柱層析（己烷/乙酸乙酯），得1-(卜节基哌啶-4-基） -6_甲氣基吲1朵啉-23-二酮1.63克。（（産率：73%) !H-NMR (400MHz, CDCh) ; (5 (ppm) 1· 69- 1. 76 (2H, m)、2. 12 (2H, br-t)、2· 42 (2H，dQ, J = 12. 0, 4. 0Hz)、 3. 03 (2H, br-d)、3· 55 (2H，s)、3· 93 (3H，s)、4. 08-4· 18 (1H，、6. 54 (1H, dd, J = 8· 4, 1· 6Hz)、6. 66 (1H，d，J = l. 6Hz)、7. 24-7· 36 (5H，m)、 7. 59 (1H, d, J = 8. 4Hz). 奮觖例卜（1-苄某醋畦-4-某）-6-申fl某蚓呤酞 之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員Η消費合作社印絮 將1-(1-苄基噘啶-4-基）-6-甲氣基吲丨朵啉-2,3-二酮 llOig溶在四氫呋喃2b1,加2M二硼烷-二甲亞礁錯合物 之四氫呋喃溶液0.47B1,攪拌1小時後，加熱回流4.5 小時。反應終了後，加碩酸氫納水，以乙酸乙酯萃取， 以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，溶在毗啶而攪拌4 . 5小時後 ，蒸除毗啶，加乙酸乙酯及磺酸氫納水。分取乙酸乙酯 層，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽膠柱層析（己烷/ 乙酸乙酯），得1-(卜苄基畎啶-4-基卜6-甲氣基吲昤啉 - 2 38 -本紙張尺度適用中國國窣標伞（（’NS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明 28eg〇 (産率:28% ) 1H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2· 02-2. 12 (4H, in)、2· 17-2. 27 (2H，m)、3. 07 (2H, br—d)、3· 60 (2H, s)、 3. 87 (3H，s)、4· 09-4· 18 (1H, m)、6. 44 (1H, d, J = 3. 2Hz)、6. 78 (1H，dd， J二8. 8, 2· 0Hz)、6. 82 (1H，br-d)、7· 13 (1H，d，J = 3. 2Hz)、7, 25-7· 37 (5H, m)、7· 49 (1H, d, J:8. 8Hz). 奮淪例106-3 -氬笼^某）赧畦-4 -某1 -ft -申氬 某盹昤之合戚
將1-(卜苄基蘸啶-4-基）-6-甲氣基吲昤24» g溶在甲苯 2和1,加氯甲酸1-氯乙酯32ag,加熱回流3小時後，減 壓濃縮，溶在甲醇，加熱回流9小時。反應終了後，蒸 除甲醇，溶在二甲基甲酵胺1·1,加2-(4-氟苯基）乙基 溴19eg,在6fl°C攪拌11小時。反應終了後，加食鹽水， 以乙酸乙酯萃取，硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽顧柱層 析（甲苯/丙_)，得標題物7酿g。（産率·· 27%) 融點：23Q°C (分解） 經^•部中决標準局員工消费合作社印象 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 】H-NMR (400MHz. CDCU) ; (5 (ppm) 2· 06-2· 14 (4Η· m)、2. 25-2. 33 (2H, m)、2· 67 (2H，dd，J = 9. 2, 10· 8Hz)、 - 2 3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標4· ( CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 kl B7 五、發明説明) 2. 83 (2H, dd, J = 10· 8, 9. 2Hz)、3. 20 (2H, br-d, J=11. 6Hz)、3. 88 (3H， s)、4· 12-4. 21 (1H, m)、6. 45 (1H, d, J = 3. 2Hz)、6· 79 (1H, dd, J = 8. 4, 2. OHz)、6. 83 (1H, d，J:2· 0Hz)、6· 99 (2H,t，J = 12. 4Hz)、7· 14 (1H，d, J = 3. 2Hz)、7· 18 (2H，dd, J二8· 4, 5. 6Hz)、7. 50 (1H, d, J = 8. 4Hz) · MS; ( M + H ) + ； m/z = 3 5 3 g淪06-4 1 -卩1 - (4-氟茏乙基）啶-4-基1 -6-甲-氧^ 甚KI盹酖之土
將1-〔 1- (4-氟苯乙基）瞅啶-4-基〕-6-甲氣基吲丨朵淋 24eg溶在三氟乙酸1m1,在fl°C以2分滴加1M硼院-四氣咲 喃錯合物〇·18*1後，在0eC攪拌30分。反應終了後，加 水0.1*1,減壓濃縮，溶在2N NaOH水，在室溫攪拌1〇分 後，以二氣甲烷萃取，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，以製 備TLC精製，得1-[1-(4-氟苯乙基）锨啶-卜基〕-6-甲 氧基吲呤啉1 〇 » g。（産率：3 5 % ) 融黠：2 4 2 °C (分解） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經清·部中央標準局員工消費合作社印1i !H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 75-1· 90 (4Η, m)、2· 10-2. 22 (2Η, m)、2· 58 —2. 70 (2Η, m)、2· 80 (2Η dd, J二 11. fi, 7· 2Hz)、2. 88 (2Η，t, J = 8. 8Hz)、3. 14 (2Η/ br-d, J = l〇. 8, Hz)、3. 3卜3· 82 (1H, m), 3· 41 (2Η· t, J = 8· 4Hz)、3· 77 (3Η· s)、6· 00 (1H, d. J = 2. 0Hz)、6· 13 (1H, dd,J = 8. 0, 2· 0Hz)、6· 93 (1H, 2H, L J = 8· 8Hz)、6· 97 (2H, t, J二8. 8Hz)、7· 16 (2H，dd, J = 8. 4, 5· 6Hz) · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -240- 1242011 A7 B7 五、發明説明（W?) MS ; [M+H]+ ; */z= 355. 窗_例107 -親笼7,某）瞅啶-4 -某1 -7 -印氣某 B4I昤酞之合成
F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中决標率局員工消費合作社印裝 仿實施例106,從特公昭4 0 - 6 3 4 7號公報參考例1合成 之1_(4-氟苯乙基）-4-(2-甲氣苯基）胺基哌啶3·9克，得 白色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽53〇Bg^ (産率：11%)
融點（鹽酸鹽）：204-206 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 72-1. 80 (2H, m), 1. 90-2. 40 (2H. m)、2. 86 (2H，t，J = 8Hz)、2. 95-3. 08 (4H, m)、3· 2卜3· 34 (4H,瓜）、3. 55-3. 6 3 (2H, m)、3· 73 (3H，s)、4· 24-4. 34 (1H, di) · 6· 60-6· 64 (1H，m) · 6. 69-6· 74 (2H，m)、7. 14-7· 19 (2H，m)、7. 28-7· 32 (2H, m). FAB-質譜：3 5 5 (MH + )
本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2】0X297公釐） 1242011 # A7 # 胃 B7 五、發明説明（>W ) 仿實施例1〇β,從特公昭40- 6 3 4 7號公報參考例1合成 之1-(4-氟苯乙基）-4-(2,3-二甲氣苯基）胺基賴啶8·1克 ,得白色粉末結晶之標題物之草酸鹽34ig。（産率： 1.7%)
融點（草酸鹽）：179-181 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1.72-1.86 (4H,m)、2.79(2H，t，J = 8Hz)、2.86-2.97 (2H，m)、3.04- 3. 18 (ίΗ，m)、3. 29 (2H, t, J = 8Hz)、3. 40-3. 58 (4H, m)、3· 64 (3H, s)、 3. 69 (3H, s)、4· 05-4· 17 (1H, m)、6. 25 (1H, d, J = 8Hz)、6· 69 (1H, d，J = (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 8Hz)、7. 13-7. 18 (2H，m)、7. 28-7. 32 (2H，m) · FAB-質譜：3 8 5 (MH+) 啻_例109 -親笼Z某）哌瞄-4 -某Ί -6-¾某M丨呤 酞之合成
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐）
五、發明説明（义丨） 1242011 ]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 71-2. 89 (4Η· m)、2. 09-2· 20 (2Η· m)、2· 55-2.66 (211,〇0、2.76-2· 83 (2Η，m)、3· 03 (2Η，t, J = 8Hz)、3. 10-3. 19 (2Η, m)、3· 39-3· 49 (1Η， m)、3· 56 (2Η, t, J = 8Hz)、6. 95-7. 00 (2Η, m)、7. 09 (1Η, d, J = 8Hz)、 7· 10 UH, s)、7. 12-7. 21 (2H, m)、7. 50 (1H, d, J:8Hz). gfe例110 1-Γ1-(4-鼴笼^某）醱瞄-4-某Ί -fi -胺某Mlir朵 啉之合成
混合1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-硝基吲昤啉 5.1克，鐵粉5.0克，氣化銨10克，水20b1及乙醚100置1 ，在6fl°C攪拌4小時。過濾後，減壓濃縮，加5H NaOH 水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽_柱層析（二氰甲烷/ 乙醇），得褐色粉末結晶之標題物3·4克。（産率：73%)
融點：1 0 4 - 1 0 6 °C 經滴部中央標準局貞Jr.消費合作社印製 JH-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm)
1· 69-1· 88 (4H, m)、2· 05-2· 13 (2H, m)、2· 53-2. 60 (2H, m)、2· 7 卜 2· 81 (2Η, m)、2· 83 (2Η, t, J = 8ih)、3· 09-3. 13 (2Η, m)、3· 29-3· 35 (1Η, m) * 3. 36 (2H, t, J = 8Hz). 3. 50 (2!I, br-s), 5. 82 (III, s), 5. 98 (ill, (I, J = 8Hz)、6. 81 (1H，d, J = 8Hz)、6· 9 卜7· 00 (2H, m)、7· 12-7· 20 (2H, π0· - 2 4 3 -本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（w、）. FAB-質譜：3 4 0 (MH + ) 奮淪例1〗11-「1-(4-齷笼7.某）哌啶-4-某1-6-甲腌某 HI H朵Itt之合成
將1-〔 1-(4 -氟苯乙基）派確-4 -基〕-6 -胺基I引丨朵0·3克 及三乙胺l〇〇»g溶在二氯甲烷5祖1,在室溫滴加氯硪酸乙 酯l〇〇H»g。攪拌30分後，減壓濃縮，分配在乙酸乙酯及 水。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減 壓濃縮，投入氫化鋁鋰67ag之四氫呋喃5«1懸浮液中， 經滴部中央標準局員工消f合作社印裝 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 加熱回流1小時後，以冰水冷卻，小心依序滴加水0.14111 ,5N HaOH水0·42·1及水0·14β1,激烈攪拌。濾除沈澱 而減壓濃縮，在ΝΗ-矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），依 常法作成鹽酸鹽，得褐色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸 鹽 2 2 0 mge(産率：6 4 % ) l-NMR (400MHz，DMS〇-d6) ; (5 (ppm) 1. 8卜 1· 90 (2H, m)、1· 99-2. 13 (2H，m)、2· 82 (3H，s)、2· 90 (2H，t，J = 8Hz)、3· 00-3. 12 (4H，m)、3· 20-3· 33 (2H，m)、3· 41 (2H，t，J = 8Hz)、 3· 59-3. 69 (2H，m)、3· 80-3· 90 (1H，m)、6· 56-6· 62 (2H, m)、7· 09 (1H， d, J = 8Hz)、7· 12-7. 20 (2H，m)、7. 29-7. 35 (2H，m) · - 2 4 4 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公漦） 1242011 _ • · B7 五、發明説明（yt^ ) FAB-質譖：3 5 4 (MH+) 奮敝彻M12 1-ri-U-齷笼7.某1府啶-4 -某Ί -6-Z胺某
Ml呤酞之合成
混合1-〔 1-(4-氟苯乙基）眯啶-4-基〕-6-胺基吲呤啉 0.3克，吡啶5»1及乙酐311,在室溫攪拌30分後，減壓 濃縮，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，投入氫化鋁鋰127ng 之四氫呋喃5 »1懸浮液中，加熱回流1小時後，冰水冷 卻下小心先後滴加水0.14*1, 5H NaOH水0.42B1及水 0.14M1,激烈攪拌，濾除沈澱而減壓濃縮後，在NH-矽 _柱層析（己烷/乙酸乙酯），依常法作成鹽酸鹽，得淡 褐色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸鹽210iig。（産率： 59% ) 經清部屮央標準局資工消贽合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 20 (3Η，t, J:7Hz)、1. 82-1. 91 (2Η，m)、2· (Η —2· 10 (2Η，m)、2. 89 (2Η， t，J = 8Hz)、3. 00-3· 09 (4Η，m)、3. 2 卜3· 32 (4Η, m)、3. 39 (2Η，t，J = 8Hz)、 3· 60-3. 72 (3H，m)、6· 55-6.62 (2H，m)、7.09(lH，d，J = 8Hz)、7.10-7.21(2H，m)、7. 28-7. 33 (2H，m). -2 4 5 -本紙張尺度適用中國國家椋卑（CNS ) Λ4規格（2丨0'〆297公釐）
1242011 五、發明説明（) FAB-質譜：3 68 (MH+) 奮_例113 1_「1-(4-覦蹵7·某）醏畦-4 -某1 -6-里丙防 某Ml呤K*之合成
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經：次部中央標準局負工消費合作社印製 仿實施例101,從1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-胺基吲呤啉0.3克，丙酮0.0 7 5克，乙酸0.23克及三乙醯 氧基硼氫化鈉0.36克，得淡褐色吸濕性非晶質之標題物 之鹽酸鹽2 4 0 ia g。（産率：6 5 % ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 23 (6Η，d，J = 7Hz)、1· 80-1. 91 (2Η，m)、2· 02-2. 20 (2Η，m)、2· 91 (2Η， t，J = 8Hz)、3· 00-3· 13 (4H，m)、3· 20-3. 29 (2H，m)、3· 40 (2H，t, J = 8Hz)、 3. 60-3. 71 (4H, m), 6. 61-6. 69 (2H, m), 7. 09 (1H, d, J = 8Hz), 7. 11- 7. 20 (2H, m), 7. 31-7. 39 (2H, in). FAB-質譜：3 8 2 (MH+ ) 奮撫例114 1-「1-(4-覦笼又某）赧畦-4-某Ί -fi -二甲胺 某HI枠酞夕合成 - 2 4 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 # 五、發明説明〇α)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿實施例101,從6-二甲胺基吲I朵啉0.6克，1-(4-氟 苯乙基）-4-哌啶酮0.98克，乙酸1.1克及三乙醯氣基硼 氫化鈉1.2克，得白色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽0.77 克。（産率·· 5 2 % ) 融點（鹽酸鹽）：2 0 5 - 2 0 8T： H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 8 卜2. 03 (4H，m)、2. 71 (2H，t，J二8Hz)、2. 80 (6H, s)、2. 99-3. 13 (4H， m), 3. 20-3. 31 (4H, m) , 3. 53-3. 67 (2H, m) , 3. 70-3. 80 ( 1H, m), 5. 89-5· 99 (2H，m)、6· 80 (1H，d, J:8Hz)、7. 1 卜7. 19 (2H, m)、7. 29-7. 36 (2H， IB ). FAB-質譜：3 6 7 (MH + ) 奮）例1 1 5 1 -〔 1 - ( 4 -氟笼乙基）毈畦-4 -基1 - 6 -乙醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210/ 297公釐） 1242011 A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明“q 仿實施例133,從1-〔1-(4_氟苯乙基）哌啶-I基〕-6-胺基吲呤啉1·〇克及乙gfini,得淡黄色粉末結晶之標題 物 4 5 0 b g。（産率：4 1 % )
融點：148-150°C H~NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 1. 80-1· 91 (4H，m)、2· 15 (3H，s)、2. 20-2. 35 (2H，m)、2. 62-2· 75 (2H， m)、2. 8 卜2· 97 (2H，m)、2. 90 (2H, t，J = 8Hz)、3. 13-3. 29 (2H，m)、3· 39 -3. 48 (1H，m)、3. 42 (2H，t，J二8Hz)、6. 44 (1H，d，J = 8Hz)、6. 93-7. 01 (4H，m)、7· 16-7.20(3H，m). FAB -質譜·· 382(MH + ) gJfejBLl 16 1-「1-(4-氬荣7.某）醏畦-4-基Ί 甲磺醢一 8LA 丨呤酏夕仝成
混合1- C 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -胺基吲丨朵啉 0.3克，4-二甲胺基Ift啶0.1克及吡啶1〇«1,在〇°C滴加 甲磺酵氛0.4克而攪拌2小時後，加水及乙酸乙酯。分 取有機層，以水及以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥，在NH-矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），依常法作成 鹽酸鹽，得淡黃色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸»l6Qlie 珊〇 -2 4 8 - 本纸張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210x 297公釐） --------费------------導 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 1242011 _ _· : 五、發明説明bo ) 。（産率·· 4 0 % ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 80-2. 03 (4Η，m)、2· 85 (2Η，t，J:8Hz)、2· 89 (3Η，s)、2· 99-3· 17 (4Η， m)、3. 20-3. 43 (5Η，m)、3. 58-3. 69 (2Η，m)、6. 37-6· 40 (2Η，m)、6. 94 (1H，d，J = 8Hz)、7· 15-7. 20 (2H，in)、7. 30-7. 34 (2H，οι)、9. 33 (1H，s). FAB-質譜：418(MH + ) 奮豳例117 1-Γ 1-(4-親茏乙某）赧畦-4-某Ί -6 -乙礒醃 胺某蚓呤麻之合成
仿實施例116,從1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-胺基吲呤啉0.4克及乙磺醯氣0.6 1克，得褐色吸濕性非 晶質之標題物之鹽酸鹽160*g。（産率：29%) l-NMR (400MHz, DMS〇-d6) ; 0 (ppm) 經濟部中央標準局資工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 16 (3Η, t, J = 7Hz), 1. 81-1. 89 (2H, m) , 1. 94-2. 05 (2H, m), 2. 82 (2H, t，J = 8Hz)、2· 98 (2H, cl J = 7Hz)、2· 99—3. 16 (4H，m)、3· 20-3. 29 (2H，m)、 3. 31 (2H，t，J二8Hz)、3· 35-3· 44 (1H, m)、3· 5 5-3. 68 (2H，m)、6. 37 —6. 39 (2H，m)、6. 93 (1H，d, J = 8Hz)、7. 13-7. 19 (2H，m)、7· 29-7. 33 (2H，m)、 9. 42 (1H, s). FAB-質譜：4 3 2 (MH+) - 2 4 9 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（Af) 啻_例118 龜笼Z某）哌哇-4-某Ί -6 -丙礒級 防某Μ丨丨朵酞：》合成
仿實施例116,從1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕- 6-胺基吲昤啉0.4克及丙磺醛氯0.67克，得白色粉末結晶 之標題物之鹽酸鹽21flng。（産率：37%)
融點（鹽酸鹽）：166-169 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 0. 91 (3H，t, J = 7Hz)、1· 65 (2H, sextet, J = 7Hz)、1. 8 2-2. 04 (4H, m)、 2.84(2H，t，J = 8Hz)、2.94(2H，Q，J = 7Hz)、3.00-3.16(4H，m)、3.22-3. 43 (5H，in)、3· 59-3· 68 (2H，m)、6· 38-6· 40 (2H，m)、6· 91 (1H，d，J: 8Hz)、7. Π-7. 20 (2H，m)、7· 30-7. 38 (2H，m)、9· 41 (1H，s). FAB-質譜：4 4 6 (MH+) 奮_例119 -齷笼^某）赌畦-4-某1 -親笼 經漭部中*標準局員,χ消費合作社印^ (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 醣腌某）砘呤酞夕会成
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1242011 五、發明説明) 仿實施例101,從e-(4-氟苯磺醯胺基）吲昤啉0.23克， 1-(4-氟苯乙基>-4-呢啶酮0.33克，乙酸0.36克及三乙 醒氣基硼氫化鈉0.4 2克，得白色粉末結晶之標題物之鹽 酸鹽0 · 29克。（産率：68% ) 融點（鹽酸鹽）：1 4 0 - 1 4 3 T ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 69- 1. 73 (2Η, m), 1. 83-1. 99 (2H, m), 2. 75 (2H, t, J = 8Hz), 3. 01-3. 19 (4H，m)、3· 20—3. 31 (4H, m)、3. 5 卜3. 63 (3H, m)、6· 12 (1H, d，J = 8Hz)、6. 28 (1H，s)、6. 81 (1H，d，J = 8Ηζ)、7·13 — 7·21(2Η，πι)、7·30- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7. 4K4H, m),7. 74-7. 79 (2H, m). FAB-質譜：4 9 8 (MH+> 管_例120 1-Γ1-（4 -氟笼Z某）贿啶-4-某Ί -6_(N-甲 基申礒醢防某时丨呤酞夕合成
本紙張尺度適州中國國家標率（（：奶）/\4規格（210'/ 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（w ) ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 82- 1. 89 (2H，m)、1. 98-2. 10 (2H，m)、2· 83-2· 90 (2H，in)、2. 90 (3H， s)、3. (H-3. 14 (4H, m)、3. 17 (3H，s)、3· 20-3. 28 (2H，m)、3. 32 — 3. 40 (2H，m)、3. 58-3. 76 (3H，m)、6. 54 — 6. 5 9 (2H，in)、7. 01 (1H, d，J = 8Hz)、 7. 14-7· 19 (2H，m)、7. 30-7· 34 (2H，m) · FAB-質譜：4 3 2 (MH+) 奮_例121 1-Γΐ-(4 -覦笼^某）瞅瞄-4-某Ί -6-WZ氬 某帅呤酞之合成
經消部中央標準局負_τ消费合作社印¾ (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 將1-〔 1-(4-氟苯乙基）派啶-4-基〕-6-羥基吲呤啉 0.8克溶在二甲基甲醯胺30通1,加60% NaH 0.11克，在 50 °C攪拌10分後加（第三丁基）二甲基矽烷氣乙基溴0.67 克，再攪拌2小時後，減壓濃縮，加2H BaO Η水及乙酸 乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥，減壓濃縮，在矽驂柱層析（二氣甲烷/乙醇），加 1Μ氟四丁基銨/四氫呋喃溶液2.4ml及四氫呋喃20祖1, 在室溫攪拌3小時後，加2N-NaOH水及乙酸乙酯。分取 有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸~鎂乾燥，減壓 濃縮，在矽膠柱層析（二氛甲烷/乙醇），依常法作成鹽 酸鹽，得白色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽300*g。 - 2 5 2 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（Ml) (産率：25% )
融點（鹽酸鹽）：2 3 5 - 2 3 8 W ^-NMR (400MHz, DMS〇-d6) ; δ (ppm) 1.84- 1.99 (2H，ni)、2.79(2H，t，J:8Hz)、2.97-3.14(4H，ni)、3.22-3. 34 (4H，m)、3. 60 —3· 77 (5H，m)、3· 88 (2H，t, J = 5Hz)、4· 79 (1H, br-s)、 6· 09 (1H，d，J = 8Hz)、6. 12 (1H，s)、6. 88 (1H，d, J = 8Hz)、7. 12-7· 20 (2H, m), 7. 30-7. 38 (2H, m). FAB-質譜：3 8 5 (MH+) (請先間讀背而之注意事項再填寫本頁) 管_例122 ΐ-f 1-(4 -覷笼乙某）赧啶-4-某Ί -6-申碏醢 氬某时丨呤酞之合成
經潢部中夾標準局員Η消费合作社印絜 將1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-甲氣基吲B朵啉 1 . 〇克溶在濃Η B r 2 0 n 1，加熱1 0 0 °C 2小時後，以濃N a Ο Η 水酴化後，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，溶在毗啶l〇al,在冰冷下滴 加甲磺醯氯0.46克，邋拌一夜後，減壓濃縮，加2N NaOH 水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在NH-矽膠柱_析（二氛甲烷 /己烷），依常法作成鹽酸鹽，得淡褐色粉末結晶之標 題物之鹽酸鹽3Q〇Bg。（産率：15%) - 2 5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標誇（（^)/\4規格（2]0>：297公釐） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明
融點（鹽酸鹽）：220-223 eC ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1.83- 1.92 (2H，m)、1.94-2.06 (2H，m)、2.90(2H，t，J = 8Hz)、3.00-3. 14 (4H，m)、3. 2 卜3· 28 (2H，m)、3. 30 (3H，s)、3· 34-3. 44 (2H，m)、 r ^ 3· 59-3· 66 (2H，m)、3· 68-3· 78 (1H，m)、6. 46-6· 48 (2H，m)、7· 04 (1H， d，J = 8Hz)、7. 15-7. 19 (2H，m)、7. 30-7. 34 (2H, m) · FAB-質譜：419(MH+) 奮胞例123 1-Γ 1-(4-氟笼乙某）瞅啶-4 -某Ί -7 -锊乙氬 某H4丨盹駄夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經Μ部中央標準局員Η消費合作社印製
將1-〔 1-(4-氟苯乙基）瞰啶-4-基〕-7-甲氣基吲》朵啉 〇·3克溶在濃HBr 6b1,加至100eC 2小時後，以濃NaOH 水鹼化，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，溶在二甲基甲醯胺l〇il,加 60% NaH 32iag,在50°C攪拌。30分後，加（第三丁基）二 甲基矽烷氯乙基溴0.19克，再攛拌30分。減壓濃縮後， 加2N NaOH水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析 (乙酸乙酯/甲醇），加1 Μ氟化四丁基銨/四氫呋喃溶液 - 2 5 4 -本紙張尺度適用中國國家標净（CNS ) Λ4規格（2丨0X29*7公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（x>) 0 · 4 5 a 1及四氫呋喃1 0蠢1 ,在室溫攪拌一夜後，以2 N M a Ο Η 水及乙酸乙酯稀釋。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（乙酸乙 酯/甲醇），依常法作成鹽酸鹽，得白色吸濕性非晶質 之檫題物之鹽酸鹽80ifig。（産率：25%) 1H-NMR (400MHz, DMS〇-dβ) ; δ (ppm) 1. 79- 1. 86 (2Η，m)、1. 95-2. 07 (2Η, m)、2· 91 (2Η，t，J = 8Ηζ)、2.95-3. 07 (4H，m)、3· 20-3. 27 (2H，m)、3· 30-3. 41 (2H，m)、3· 56-3· 63 (2H， m)、3· 74 (2H，t，J = 5Hz)、3. 96 (2H，t，J:5Hz)、4. 38—4. 47 (1H，οι)、 6. 69-6· 80 (3H，m)、7. 1 卜7. 21 (2H，m)、7. 29-7. 35 (2H，m). FAB-質譜：3 8 5 (MH + ) 奮_例124 1-Γ1-（4-氤笼乙某）派唯-4 -基Ί -6-槪某Ml 昤瞅之合成 ^^衣------訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中央標準局員工消费合作社印製
將1-〔1_(4-氟苯乙基）毈啶-4-基〕-6-羥亞胺甲基吲 呤啉1.5克及三乙胺1.2«1溶在二氯甲烷1A，在-78°C滴 加三氟甲磺酐0.72*1,昇至室溫後，加飽和碩酸氫鈉水 及氯仿，以無水硫酸鎂乾燥，在NH-矽醪柱層析（己烷/ 乙酸乙酯），得白色粉末結晶之標題物1.0克。（産率： - 2 5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210 X 297公犛） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明（2外） 67% ) 將此結晶之一部分依常法作成鹽酸鹽，得白色粉末結 晶之標題物之鹽酸鹽。 融點（鹽酸鹽）：2 3 0 °C (分解） UMR (400MHz，DMSO-d6) ; δ (ppm) 1.82-1.91(2H，m)、1.95-2.09 (2H，m)、2.98(2H，t，J = 8Hz)、3.00-3. 13 (4H, m), 3. 21-3. 30 (2H, m) , 3. 41 (2H, t, J-8Hz) , 3. 59-3. 68 (2H, m)、3· 74-3. 83 ( 1H，m)、6. 90 (1H, s)、6. 96 (1H，d，J二8Hz)、7. U-7. 20 (3H, m)、7. 30-7. 39 (2H，m)、10. 51 (1H，br-s). 、 FAB-質譜：35MHH+) 奮嫵例12 5 縝笼Z某畦-4-某1 -ft -胺申騸 某盹丨朵夕合成 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁
經湞部中夾標準局負工消費合作社印製 將1-〔 1-(4-氟苯乙基）顢啶-4-基〕-6-氛基吲呤啉 1.0克溶在濃硫酸1A，加熱5(TC 2小時後，加冰水，以 濃NaO Η水鹸化，加乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得白色粉末結 晶之標題物〇·81克。（産率·· 77%) 將此結晶之一部分依常法作成鹽酸鹽，得白色粉末結 - 2 5 6 - 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210 Χ 297公釐） 1242011 赢 巍 B7 五、發明説明） 晶之檫題物之鹽酸鹽。
融點（鹽酸鹽）：1 6 0 - 1 6 2 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1: 87- 1. 95 (2H，m)、1. 99-2.13(2H，m)、2.94(2H，t，J = 8Hz)、3.04-3· 17 (4H，m)、3· 24-3. 31 (2H，m)、3. 38 (2H，t，J = 8Hz)、3. 60-3· 68 (2H, m)、3. 73-3. 83 ( 1H，m)、7. 01 (1H，s)、7. 07 (1H，d，J = 8Hz)、7. 12 (1H，d, J = 8Hz)、7. 16-7· 21 (3H，m)、7. 32-7. 36 (2H，m)、7· 79 (1H，br—s). FAB-質譜：3 6 8 (MH+) 啻嫵例126 氬菜Z某）鼸啶-4 -某1 咯 糠某）Ml 8¾酞夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經Μ·部中央標革局員工消费合作社印繁 混合1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-胺甲醛基吲 震朵啉0.3克，1，4 -二氣-1,4 -二甲氣基丁烷0.7克，Aiberlist Α-21(0·5克）及乙腈10nl,在60°C加熱10小時。過濾後， 加飽和碩酸氫鈉水鹸化，以乙酸乙酯举取，以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析 (己烷/乙酸乙酯），依常法作成草酸鹽/得淡黃色粉末 結晶之標題物之草酸鹽〇·13克，（産率：31%) 融點（草酸鹽）：169-171 X： - 2 5 7 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*/公f ) 1242011 A7 B7 五、發明説明（# ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1.83-1.94 (4H，m)、2.90-2.97 (4H，m)、3.02(2H，t，J = 8Hz)、3.08-3. 19 (2H，m)、3· 4卜3· 55 (4H，m)、3· 72 —3· 83 (1H，m)、6. 37 (2H，s)、 6. 80 (1H，s)、6. 89 (1H，d，J = 8Hz)、7· 14-7. 21 (3H，m)、7· 28-7. 34 (4H， m). FAB-質谱：418(MH+) 窗豳例127 親笼Z某1毈啶-4-基1 -6-Z醣某
Ml呤Itt之合成
將1-〔 1- (4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-溴吲呤啉1 · 0克 溶在四氫呋喃30»1,在- 78°C以5分滴加2.5M(正丁基鋰） /己烷溶液1.5»1, 10分後，加二甲基甲醛胺0.34里1, 經M部中决標準局員Jr-消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 昇至室溫後，加飽和氣化銨水及乙酸乙酯。分取有機層 ，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮， 在NH-矽_柱層析（己烷/乙酸乙酯），得黃色粉末結晶 之標題物2 5 0 a g。（産率：2 7 % )
融點：9 0 - 9 2 °C ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. Ή-1· 86 (4H, m)、2· 12-2· 22 (2H，m)、2. 56 (3H, s)、2. 57-2. 64 (2H， -2 5 8 - 本紙張尺度適用中國國家標莩（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明) m)、2. 77-2. 84 (2H，m)、2· 99 (2H，t，J = 8Hz)、3. 07-3· 16 (2H，m)、3. 42 -3. 56 (1H，m)、3. 46 (2H，t，J二8Hz)、6. 94-6. 99 (3H，m)、7· 08 (1H，d，J 二8Hz)、7· 14-7. 23 (3H，m) · FAB-質譜：3 6 7 (MH + ) 奮肅例128 1-(4-齷笼Z某）醏晾-4-某Ί -fi -申碏醣 某Η丨晬酞夕合成
將1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-溴吲H朵l«470*g 溶在四氫呋喃20_1,在-7 8°C以10分滴加2.5M(正丁基鋰 /己烷）溶液〇·6*1, 10分後，加飽和S02/四氫呋喃50曲1 經滴部中次標準局員工消f合作社印^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶液，舁至室溫，減壓濃縮，加二甲基甲醯胺10祖1及甲 基碘lfl0*g,在室溫攪拌一夜。減壓濃縮後，加飽和磺 酸氫鈉水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，在HH-矽膠柱層析（己烷/乙酸乙 酯），依常法作成鹽酸鹽，得褐色稜晶之標題物之馥酸 鹽 20mg。（産率：3.8%) 融點（鹽酸鹽）：2 2 8°C (分解） 、 - 2 5 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（β ) ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 83-2. 09 (4H, m)、2. 98 —3· 18 (6H, m)、3. 10 (3H，s)、3· 20-3. 31 (2H, m)、3. 44 (2Η，t，J = 8Hz)、3· 59-3. 68 (2Η，m)、3· 80-3. 93 ( 1Η，m)、6. 91 .(1H，s)、7. 06 UH，d，J:8Hz)、7. 14 —7· 23 (3H，m)、7. 30-7. 35 (2H，m). FAB -質譜：403(MH+) 窗_例129 1-「1-(4-覦笼乙某）眯啶-4-基]-6 -碴胺甲 醮印某Ml呤酞夕合成
混合1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-胺甲醯甲基 屏3|，朵淋720ig，五硫化磷250iag及毗啶20el,加熱回流1 小時後，加5Ν NaOH水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在矽膠柱層析 (己烷/乙酸乙酯），依常法作成鹽酸鹽，得白色吸濕性 非晶質之標題物之鹽酸鹽17〇ng。（産率：21%) 經？/Γ,部中央標準局貝工消f合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) W-NMR (400MHz，DMS〇-d6); (5 (ppm) 1.86-1.94(2H，m)、2.02-2.15(2H，in)、2.86(2H，t，J = 8Hz)、3.03-3. 16 (4H，m)、3. 22-3. 30 (2H，m)、3. 33 (2H，t，J = 8Hz)、3: 60-3. 74 (3H， m)、3. 70 (2H，s)、6. 57 (1H，d, J = 8Hz)、6. 61 (1H，s)、6. 95 (1H，d, J = 8 Hz)、7. 16-7. 21 (2H，m)、7. 32-7. 36 (2H，m)、9· 26 (1H，br-s)、9. 42 (1H，br —s)、10. 60 (1H，br-s). —260— 本紙張尺度適用中國國家標肀（) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（β) FAB-質譜：398(ΜΗ+) 奮豳例130 1-f1-(4->CS£Z某）醏畦-4-某Ί -ft -甲醣某 叫丨呤酞之合成
將1-〔 1- (4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-溴吲昤啉40克 溶在四氫呋喃1JL溶液，在- 78°C以10分滴加2.5H(正丁 基鋰）/己烷溶液50βι1。10分後，加二甲基甲醯胺11.6麗1 。昇至室溫後，加飽和氯化銨水200B1及乙酸乙酯500臟1 。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥 ，減壓濃縮，得粗製標題物37.5克。將此一部分在矽膠 柱層析（乙酸乙酯/乙醇），得黃色粉末結晶之標題物。 融點：1 fl 9 - 1 1 1 °C ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 經潢部中次標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 78- 1. 80 (4H, in) /2. 10-2. 29 (2H, m) > 2. 59-2. 68 (2H, m), 2. 79-2· 90 (2H，m)、3· 03 (2H，t，J = 8Hz)、3. 10-3. 19 (2H，m)、3· 42-3. 53 ( 1H, m)、3. 50 (2H，t，J = 8Hz)、6· 82 (1H，s)、6. 91-7. 00 (2H，in)、7. 09 (1H，d， J二8Hz)、7. 13-7. 19 (3H，di)、9. 85 (1H，s). FAB-質譜：3 5 3 (MH + ) 管撫例131 瓤茏^某）！»啶-4-某Ί -fi -辉亞腌 -26 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X29*7公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（> ) 甲某Μ丨呤酞夕合成
將粗製1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-甲醯基吲 呤啉35克，氣化羥胺10.4克及無水乙酸銷12. 3克懸浮在 乙醇4fl〇Bl,在室溫攢拌1日，減壓濃縮，加乙酸乙酯 5 0 0 a 1 , 8 N N a 0 Η水3 0 m 1及水1 0 0 « 1。分取有機層，以飽 (請先閱讀背面之注意事項-S填寫本頁) 經：承部中夾標準局萸工消费合作社印¾ 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。乘熱溶 在甲苯1 0 0 * 1 /異丙醚1 0 0 m 1 ,放冷至室溫，濾集結晶， 在5fl°C乾燥，得淡黃色粉末結晶之標題物31克。 (産率：85% )
融點：1 5 2 - 1 5 4 °C ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1.78- 1.85 (4Η，ιη)、2.08-2.20 (2Η，ιη)、2·56-2.64 (2Η，ιη)、2·78-2· 84 (2H，m)、2. 92 (2H，t，J = 8Hz)、3· 10-3· 19 (2H，m)、3· 40-3. 50 (1H， m)、3.46(2H，t，J = 8Hz)、6.69(lH，s)、6.70(lH，d，J = 8Hz)、6.92-7. 00 (2H，m)、7. 03 (1H，d, J = 8Hz)、7· 15_7. 20 (2H, m)、8· 06 (1H, s).
I FAB-質譜：3 6 8 (MH+) ' 管施例132 1-〔 1-(4_顧苯7\某）晚唯-4 -基Ί -6-胺申基
Ml昤财之合成 - 2 6 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 / 297公釐） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明（叫）
將氫化鋁鋰8.0克懸浮於四氫呋喃500*1,在冰冷下徐 徐加1-〔 1-(4-氟苯乙基）噘啶-4-基〕-6-羥亞胺甲基吲 »朵啉3 1克，加熱回流3小時。在冰冷下小心滴加水8 ® 1 ,5H NaOH水24al及水8ml而激烈攪拌。濾除沈澱，減壓 濃縮，得粗製之標題物約30克。將此一部分在NH-矽膠 柱層析（乙酸乙酯），從乙酸乙酯/異丙醚混液再結晶， 得淡黃色粉末結晶之標題物。 融點：8 3 - 8 5 °C !H-NMR (400MHz, CDCla)·; δ (ppm) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,¾¾.部中决標本局負工消費合作社印^ 1. 5 2-2. 02 (6H, m), 2. 10-2. 20 (2H, m) , 2. 56-2. 63 (2H, m) , 2. 78- 2. 83 (2H，m)、2· 91 (2H，t，J = 8Hz)、3· 10-3. 18 (2H, m)、3. 37-3. 50 (1H, m)、3. 41 (2H, t, J:8Hz)、3. 69 (2H，s)、6. 39 (1H, s)、6· 51 (1H，d, J = 8 Hz) , 6. 93-7. 01 (3H, in) , 7. 12-7. 20 (2H, m). FAB-質譜：3 5 4 (MH+) 奮_例以3 親笼7^某>嘛瞄-4 -某Ί 醏胺 申某Μ丨呤财之合成 、 - 2 6 3 - 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（“Μ
經清·部中决標準局員,χ消費合作社印製 將前一實施例所得之1~〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 胺甲基吲呤啉30克及三乙胺9.4克溶在乙膪500*81,在冰 冷下滴加乙醯氯6.6b1,在室溫攬拌1小時後，加5N NaOH 水40ιβ1及水500·1。濾集結晶，先後以水及乙酸乙酯洗 淨，在5fl°C乾燥一夜，得粗製標題物22.8*β將此先後 從乙酸乙酯及乙醇再結晶，得白色針晶之標題物17.9克 。（産率：54% ) 融點：1 6 0 - 1 6 2 °C 1H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1· 78—1· 86 (4H，m)、2. 01 (3H，s)、2· 12 —2. 28 (2H，m)、2· 58-2. 72 (2H， πι)、2· 76-2· 89 (2Η，m)、2. 93 (2Η，t，J = 8Hz)、3. 08-3. 26 (2Η，m)、3· 35 -3. 46 (1H，m)、3. 42 (2H，t, J = 8Hz)、4· 33 (2H, d，J = 6Hz)、5· 69 (1H，br —s)、6. 34 (1H，s)、6· 51 (1H，d，J = 8Hz)、6· 95 —7. 02 (3H，m)、7· 14-7. 2 0 (2H, m). FAB-質譜：3 9 6 (MH + ) 奮_例134 1-ΓΚ2-氟笼Z某）脐畦-4-^Ί -fi-Z醣防 甲某叫丨呤Itt之合成 - 2 6 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標泽（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明
仿實施例2,從1-(哌啶-4-基）-6 -乙醯胺甲基吲呤啉 250ng及2-氟苯乙基溴220eig,得白色粉末結晶之標題物 190 徹 g〇 (産率：52% ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 融點：1 6 fl - 1 6 1 X! 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm)
1· 5 卜 1. 68 (2H，m)、1· 8 卜 1. 92 (2H, m)、2. 00 (3H, s)、2· 20-2. 40 (2H N. 1 m)、2· 70-2· 89 (4H, m)、2· 91 (2H, t，J = 8Hz)、3. (H-3. 10 (2H, m)、3· 40 ~3. 48 v3H, m), 4. 32 (2H, d, J = 6Hz), 6. 39 (1H, s)» 6. 51 (1H, d, J = 8Hz)、 6. 98-7. 10 (3H，m)、7. 18-7. 30 (2H，m). 、 FAB-質譜：3 9 6 (MH + > «life例135 1-Γΐ-(3 -氬笨乙基）贿啶-4-基]'6 -乙醢胺
本紙張尺度適用中國國家標率（（:NS ) Λ4規格（2丨OX 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（》) 250eg及3-氟苯乙基溴220*g,得白色針狀結晶之標題物 2 10*g。（産率：58% )
融點：1 6 0 - 1 6 2 °C ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 51-1. 68 (2H, m) , 1. 80- 1. 89 (2H, m), 2. 00 (3H, s) , 2. 11-2. 37 (4H, in)、2. 6 5-2. 75 (2H, m)、2. 91 (2H，t，J = 8Hz)、3. 12-3. 29 (2H，m)、3· 40 -3. 48 (3H，m)、4. 32 (2H，d，J = 6Hz)、6. 38 (1H，s)、6. 51 (1H，d, J二8Hz)、 6. 98-6. 98 (2H，m)、7. 00-7· 05 (2H, m)、7. 21-7· 30 (1H，in) · FAB-質譜：3 9 6 (MH + ) 啻嘸例136 1-f 1-(4 -親笼^某）峨畦-4 -某Ί -6 -辉申某 蚓呤駄之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經潢部中央標準局員工消f合作社印製 將1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-溴吲呤啉80克 溶在四氫呋喃2义，在- 78°C以15分滴加2.5M(正丁基鋰） /己烷溶液100*1。10分後，加二甲基甲醣胺23·2β1。 昇至室溫，加飽和氛化銨水400nl及乙酸乙酯1义。分取 有機層，以鉋和食鹽水洗淨，以無水硫酸乾燥，減壓 濃縮，加乙酵240nl及硼氫化銷7.6克，在室溫攪拌1小 時後，加冰水480*1。濾集結晶而水洗後，在5(TC風乾 ~ 2 6 6 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 ^ 血 B7 五、發明説明) 一盡夜，得黃色粉末結晶之標題物約71克。将此一部分 在矽_柱層析（乙酸乙酯/甲醇），依常法作成鹽酸鹽， 得淡紫色粉末結晶之檫題物之鹽酸鹽。 融點（鹽酸鹽）：19D°C (分解） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 81-1. 90 (2Η, m), 1. 99-2. 11 (2H, m), 2. 81-2. 90 (2H, m) , 3. 02-3. 13 (4H, m)、3· 20-3· 29 (2H, m)、3· 31 (2H，t，J = 8Hz)、3. 68-3. 63 (2H, m)、3. 70-3. 80 (1H，m)、4. 38 (2H，s)、6. 30-6· 37 (2H，m)、6. 96 (1H，d， J = 8Hz)、7· 12-7· 20 (2H，m)、7· 30-7· 36 (2H，m)、10. 60 (1H，br-s) · FAB-質譜：3 5 5 (MH+) 富_俐137 -龜笼Z某）醑畦-4 -某Ί ·6-(1-理乙 某）Μ丨呤酞夕合成 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂
經消部中央標率局貝工消費合作社印繁 將1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-乙醯基吲呤啉 0.17克溶在乙醇5el,加硼氫0.03克，在室溫攪拌一夜 ，加乙酸乙酯及水。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，在矽膠柱層析（己烷 >乙酸乙酯）， 得無色油狀之標題物150*g。（産率：89%) 於此油狀物之丙酮溶液，加草酸37mg,得灰色粉末結 - 2 6 7 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 經滅部中央標準局員工消费合作社印^ 五、發明説明）
晶之標題物之草酸鹽1 4 0 m g β 融點（草酸鹽）：113-116°C 2H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 28 (3H, d, J = 6Hz) , 1. 84-2. 05 (4H, in), 2. 84 (2H, t, J = 8Hz), 3.0 0-3. 35 (8H，in)、3. 55-3· 68 (2H，m)、3. 70-3. 80 (1、H，in)、4. 61 (1H, d，J 二6Hz)、6. 52-6. 54 (2H，in)、6· 94 (1H，d，J = 8Hz)、7· 16-7· 21 (2H，m)、 7. 32-7. 36 (2H, m). ' FAB-質譜：3 6 9 (MH + ) 窗施例138 1-Γ 1-(4 -瓤笼Z某）醏畦-4 -某Ί -6-(1-鞸 丙某）Ml呤酞之合成
將1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-甲醯基吲呤啉 1.0克溶在四氫呋喃30丽1,在-78 °C滴加3M乙基鎂/乙醚 L4B1,昇至室溫，加飽和氯化銨水及乙酸乙酯。分取 有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，蒸除 溶劑，在NH-矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得無色油 狀之檫題物7 l〇g。（産率：66% ) 於此油狀物20Q«ig之丙酮溶液加草酸47ig,得淡褐色 粉末結晶之標題物之草酸鹽150*g。
融點（草酸鹽）：106-108 °C -2 6 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210/ 297公釐） 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
It------ 1242011 A7 B7 五、發明説明) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 0· 80 (3H，t，J = 7Hz)、1· 50-1. 61 (2H，m)、1. 80-1. 95 (4H，m)、2· 85 (2H， t，J二8Hz)、2. 95-3· 25 (6H，m)、3. 31 (2H, t，J二8Hz)、3. 51-3. 62 (2H，m)、 3. 66-3. 78 ( 1H，m)、4. 32 (1H，t，J = 6Hz)、6. 49-6· 51 (2H，m)、6· 94 (1H， d，J = 8Hz)、7. 16-7. 21 (2H，m)、7. 31 —7. 35 (2H，m). FAB-質譜：3 8 3 (MH+) 管_例139 覦笼7,某）瞅畦-4-某Ί -6-(1-羥基 -1 -申某7,某）Ml晬酖之合成
仿實施例130,從1-〔1-(4_氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-溴吲昤啉〇 . 75克，在2 · 5 Μ -(正-丁基鋰）/己烷溶液1 · 1 B 1 及丙酮0.16克，得淡黃色粉末結晶之標題物之草酸鹽 250»g。（産率：35%)
融點（草酸鹽）：179-182T 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 38 (6Η, s), 1. 81-1. 90 (4H, m), 2. 83 (2H, t, J-8Hz), 2. 91-3. 04 (4H m), 3. 11-3. 20 (2H, in), 3. 30 (2H, t, J = 8Hz), 3. 50-3. 59 (2H, m), 3. 66 -3. 74 (1H, in), 6. 63-6. 65 (2H, m), 6. 92 (1H, d, J = 8Hz), 7. 15-7. 20 (2H, m), 7. 31-7. 35 (2H, m). FAB-質譜：3 8 3 (HH + ) - 2 6 9 一 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（ 奮_例140 1-「1-(4-覦笼7·某）醑啶-4-基]-6-(1-羥基 頊丁某）K丨盹酞^合成
仿實施例130,從1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-溴吲昤啉0.5克，2.5M-(正-丁基鋰）/己烷溶液0·8«ι1及 環丁酮〇β14®1，得白色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽150»ig 。（産率：29% > 融點（鹽酸鹽）：172-175T： ^-NMR (400MHz, DMS〇-dβ) ; δ (ppm) 1. 53—1·64(1Η，πι)、1·82-1.94 (3Η，ιη)、1·96-2·09(2Η，ιη)、2·16-2· 26 (2Η，m)、2. 31-2. 40 (2Η，m)、2· 87 (2Η，t，J = 8Hz)、3· 00-3. 44 (9Η， m)、3· 60-3. 70 (2Η，m)、6· 64 UH，s)、6. 72 (1Η，d, J = 8Hz)、6. 99 (1Η，d， J = 8Hz)、7. 16-7. 22 (2H，m)、7· 32-7. 36 (2H, m). ' 經：«部中央標準局員h消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) FAB-質譜：395(MH+) 奮life例141 氬笼Z某）赧啶-4-某1 -fi-tl-辉基 頊戊某）Ml丨$酞夕合成 - 2 7 0 - 本纸張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 A7
五、發明説明（W^j)
仿實施例130,從l-〔l-(4-氟苯乙基）锨啶-4-基〕-6 -溴吲呤啉0.5克，2·5Μ-(正-丁基鋰）/己烷溶液0·8ιι1及 環戊酮〇.17·1,得白色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽240ng 。（産率：45% ) 融點（鹽酸鹽）：191-194 T! ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 64-2. 00 (1 2H, m), 2. 81 (2H, t, J = 8Hz), 2. 96-3. 04 (2H, m), 3. 06-3· 16 (2H，m)、3· 20-3· 31 (2H, m)、3· 34-3. 78 (5H, m)、6· 59 (1H, s)、 6.64(lH，d，J = 8Hz)、6.90(lH，d，J = 8Hz)、7.11-7.19(2H,m)、7.30-7:38(2H, m). F A B -質譜：4 fl 9 ( Μ H + ) 奮旃例142 1-Γ1_(4 -氩茱乙某）瞅啶-4-甚Ί -ft -氣甲甚 吲夕合成 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 .— 裝 ϊ_1— 111— ml \ / 、\二口 經Μ部中央標準局员工消费合作社印¾
-27 1- 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS )八4現格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明) 於1-〔 1-(4-氟苯乙基）噘啶-4-基〕-6-羥甲基吲呤啉 (約70克），加濃馥酸280·1,在80°C攪拌一日後，在冰 冷下以濃N a Ο Η水中和為p Η 7 ,加乙酸乙酯2 0 0 η 1。濾集結 晶，溶在乙酸乙酯500»1及5Ν NaOH水5 0 0 * 1,分取有機 層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮 ,得淡黃色粉末結晶之標題物70克。（産率：94%) ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 1. 76- 1. 90 (4Η, m), 2. 10-2. 26 (2H, m) , 2. 58-2. 70 (2H, m) , 2. 78- 2. 90 (2H，in)、2. 94 (2H, t, J = 8Hz)、3. 10-3. 24 (2H, di)、3. 36 —3. 51 (1H, m)、3. 43 (2H，t，J = 8Hz)、4· 53 (2H，s)、6· 40 (1H，s)、6· 60 (1H, d，J二8 Hz)、6. 95-7. 02 (3H，m)、7. 14-7· 19 (2H，m). 管_例14 3 -氟笼^某）哌畦-4 -某Ί -fi -瓤申某
Ml昤酞之合成 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
經消部中央標準局—工消费合作社印1Ϊ 將1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-羥甲基吲B朵啉 300* g溶在二氛甲烷10祖1,在-78 °C滴加二乙胺磺醯三氟 (DAST,160egK攪拌1小時後，加飽和#酸氫納水及乙 酸乙酯。分取有機層，以無水硫酸鎂乾燥，在NH-矽膠 柱層析（己烷/乙酸乙酯），依常法作成鹽酸鹽，得白色 - 2 7 2 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（巧丨） 粉末結晶之標題物之鹽酸鹽l〇〇Bg,(産率：30%) 融點（鹽酸鹽）：190°C (分解） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 84- 1. 93 (2Η, in), 2. 01-2. 14 (2H, m), 2. 87-2. 95 (2H, m) , 3. 00- 3. 16 (4H，m)、3. 2 卜3· 30 (4H, m)、3. 37 (2H，t, J:8Hz)、3. 5"· 68 (2H， m)、3. 73-3. 83 ( 1H，m)、5. 28 (2H，d，J二22Hz)、6. 60 —6. 63 (2H，m)、 7. 05 (1H，d，J = 8Hz)、7· 16-7. 21 (2H，m)、7· 33-7. 36 (2H，m)、10. 70 (1H, br-s). F A B -質譜：3 5 7 ( Μ H + ) 管嫵例1 44 1 - f 1 - (4-M笼Z基）瞅啶-4-基Ί -6-(1-氰乙 某）Ml丨全酏夕合成 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經消部中决標準局員X消費合作社印¾ 將1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(1-羥乙基）吲 霍朵啉400ftg溶在二氛甲烷20il,在- 78°C滴加二乙胺磺酯 三氟（DAST, 220»g),攪拌1小時後，加飽和碩酸氩鈉 水及氯仿。分取有機層，以無水硫酸鎂乾燥，在矽膠柱 層析（己烷/乙酸乙酯），侬常法作成鹽酸<鹽，得白色吸 濕性非晶質之標題物之鹽酸®l〇〇«g。（産率：23%) - 2 7 3 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 /297公犛） 1242011 A7 B7 五、發明説明（巧1) H-NMR (400MHz, DMSO~dδ) ; δ (ppm) 1· 55 (3Η，dd,卜24, 6Hz)、1. 82- 1. 92 (2Η，in)、1· 96-2. 10 (2Η, m)、 2： 81-2. 93 (2H, in), 3. 01-3. 18 (4H, m), 3. 22-3. 49 (4H, in), 3. 59-3. 69 (2H, m) , 3. 71-3. 85 (1H, m) , 5. 57 (1H, dq, J = 48, 6Hz) , 6. 54-
6. 61 (2H’ m)、6. 98-7. 04 (1H，m)、7. 18-7. 21 (2H，m)、7· 32-7· 40 (2H m). FAB-質譜：37 1 (MH+ ) 奮_例145 1- Γ 覦笼Z某）黻啶-4-基]-6-氣甲基 N丨丨#酞之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
於1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-氯甲基吲呤啉 (約70克）加二甲亞1« 500祖1及氡化納9·8克，在50°C攪拌 2小時，加冰水500H1而激烈攪拌。濾集結晶而水洗後， 在8fl°C風乾，得淡黃色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽。 (産率：93 % ) 經^部中次標卑局員^消費合作社印繁 於此一部分在矽謬柱層析（乙酸乙酯/己烷），依常法 作成鹽酸鹽，得白色粉末結晶之檫題物之鹽酸邇。 融點（鹽酸鹽）：211-214T： - 2 7 4 -本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（巧3 ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 83-1. 91 (2H, m) , 1. 99-2. 12 (2H, in) , 2. 90 (2H, t, J-8Hz), 3. 00-3. 19 (4H，m)、3. 2 卜3. 32 (2H, m)、3. 35 (2H, t，J = 8Hz)、3. 60-3. 80 (3H， m)、3. 90 (2H，s)、6. 49 (1H, s)、6. 51 (1H, d，J:8Hz)、7. 01 (1H，d, J二8 Hz)、7. 13-7. 21 (2H, m)、7. 30-7. 40 (2H，m). FAB-質譜：364(MH+) 奮_例146 1-f 1-(4 -覦笼乙基）麻脖-4-基Ί -6-後甲基
Ml 1¾ Itt之合成
F
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
HOOC 經潢部中决標準局員工消費合作社印$i 將1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-気甲基吲呤啉 (約67克）溶在水134ml及濃硫酸13411,加熱回流7小時 。冰冷下以濃NaOH水調為PH10,加乙酸乙酯3 0 0 ·1而激烈 攪拌後，以濃翹酸調為ΡΗ 6左右，濾集結晶而水洗，在 50 °C風乾一畫夜，得白色粉末結晶之標題物58克。 (産率：76 % > 融點：1 3 0 - 1 3 2 Τ； ^-NMR (400MHzt DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 53- 1. 73 (4H, πι)、2. 70-2. 90 (4H，m)、3. 00-3. 53 ( 1 2H, Di)、6· 31 (1H， s)、6. 39 (1H，d，J = 8Hz)、6. 90 UH，d，J = 8Hz)、7. 04-7. 15 (2H，m)、 7. 22-7. 30 (2H, m). - 2 7 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Α7 Β7 1242011 五、發明説明（ν?Φ) FAB-質譜：3 8 3 (ΜΗ+) 奮）fe例147 1-Γ1-(4-龜絮7\蓽）派唯-4-基]-6 -胺甲餘 (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁 甲某Μ丨昤lit夕合成
將粗製之1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-糲甲基 吲昤啉2 3 0 eg溶在濃硫酸5ial,攪拌一夜後，以冰水稀釋 ，在冰冷下以濃NaOH水調為PH10,以乙酸乙酯萃取，以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽 膠柱層析（乙酸乙酯/乙醇），依常法作成馥酸鹽，得白 色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸鹽200ig。（産率：76%) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 經满部中央標準局貝工消t合作社印繁 1.83- 1.92 (2H，m)、2.02-2.17(2H，m)、2.86(2H，t，J = 8Hz)、3.00-3: 16 (4H，m)、3· 2 卜3· 29 (2H，m)、3. 34 (2H，t，J = 8Hz)、3· 60-4. 10 (5H， m)、6,43-6.51(2H,m)、6.81(lH，br-s)、6.95(lH，d，J = 8Hz)、7:16- 7· 21 (2H，m)、7· 32-7. 39 (3H，m). FAB -質譜：382(MH + ) 管_例148 1-「1-(4-覦笼71某）醣畦- 4- #Ί -fi-(申某 胺甲醮甲某）H丨呤酞 > 合成 - 2 7 6 - 本紙張尺度適用中國國家標洚（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1242011 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（V?/)
混合1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-羧甲基吲脣朵 啉250*g,三乙胺81ng,二甲基甲醏胺6*1及四氬呋喃8al 溶液，在-78T加氣硪酸乙酯87ng,昇至-30eC後，加2N 甲胺/四氫呋喃溶液〇·4ι»1,舁至室溫而攪拌30分，加 冰水及乙酸乙酯。分取有機層，依序以水，飽和磺酸氫 鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮 ，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/乙醇），依常法作成鹽酸鹽 ，得白色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸鹽120ng。 (産率：45% ) 1H-NMR (400MHz, DMS0~d6) ; δ (ppm) 1. 83-1· 92 (2H, m)、2. 00-2. 13 (2H，m)、2· 55 (3H, d, J=4Hz)、2· 86 (2H， t，J:8Hz)、2· 99-3. 16 (4H，m)、3. 22-3. 30 (4H，m)、3· 33 (2H，t，J = 8Hz)、 3.60-3.76 (3H，m)、6.45-6.50(2H，ffl)、6.94(lH，d，J = 8Hz)、7.16-7. 22 (2H, in)、7. 32-7. 40 (2H，in)、7. 84 (1H，d，J = 4Hz)、10. 53 (1H，br_ s). FAB-質譜：3 9 6 (MH+) 、 富_例149 1-「1-(4-瓤笼7,某）醣啶-4-基]-6-(乙基胺 申醢申基）Μ丨丨娶献夕合成 - 2 7 7 - 本紙張尺度適用中國國家標蜂.（CNS ) Α4規格（2丨0X 297公釐） --------农------、玎—----^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242011 ❿ A7 B7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明
將1-〔 1- (4-氟苯乙基）«啶-4-基〕-6-羧甲基吲呤啉 2.0克溶在二甲基甲酵胺40·1,在冰冷下加1,厂-羰基二 眯唑1.0克，攪拌2小時後，加鹽酸乙胺（ί·51克，昇至 室溫攪拌5小時。加飽和碩酸氫鈉水及乙酸乙酯，分取 有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓 濃縮，乘機溶在甲苯1〇·1，放冷至室溫，濾集結晶，得 白色粉末結晶之標題物1.3克。（産率：56%) 將此依常法作成鹽酸鹽，從丙酮再結晶，得白色粉末 結晶之標題物之鹽酸鹽。 融點（鹽酸鹽）：161-164^0 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 0· 99 (3Η，t，J = 7Hz)、1. 83- 1. 93 (2Η，m)、1. 96 —2. 11 (2Η，m)、2. 85 (2Η， t，J = 8Hz)、2. 98-3. 17 (6H，m)、3. 23-3. 39 (6H，m)、3· 6 卜3. 75 (3H，m)、 6· 4 h6.48(2H，m)、6.93(lH，d，J = 8Hz)、7.15-7.23(2H，m)、7.30-7. 37 (2H，m)、7. 92 (1H，br-s). FAB -質譜：410(MH+) ' 奮_俐150 l-rW4-氟笼7,某）醑啶-4 -某Ί -6-(正-丙 某腌申醮申某）Μ丨丨2财之合成 - 2 7 8 - 本紙張尺度適用中國國家標卑（C、NS ) Λ4現枋（210 < 297公釐） -裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 k
1242011 五、發明説明㈤:?）
仿實施例149,從1-〔1-(4-氟苯乙基啶-4-基〕-6-羧甲基吲呤啉220ng, 1,厂-羰基二咪唑ll〇Bg及正-丙胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 41eig,得白色針狀結晶之標題物90ffig。（産率：37%) 融點：143-145 ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 0. 83 (3Η，t, J = 7Hz)、1· 42 (2Η, sextet, J = 7Hz)、1· 75- 1. 79 (4Η，m)、 2. 10-2. 30 (2H，m)、2. 53-2. 71 (2H，m)、2· 78-2· 90 (2H，m)、2. 95 (2H， t，J:8Hz)、3. 09-3. 21 (4H，in)、3· 37-3· 49 (1H，m)、3. 42 (2H，t，J = 8Hz)、 3. 50 (2H，s)、5. 51 (1H，br-s)、6· 29 (1H，s)、6. 48 (1H，d’ J = 8Hz)、 6. 92-7. 01 (3H, m)、7. 12 —7. 20 (2H，m). FAB-質譜：4 2 4 (MH + ) 管施例151 1-f 1-(4 -氣笨乙基）晚啦-4 -基1 -6-(異丙基 腌申醢申某）叫丨呤龢之合成
- 2 7 9 - 經潢部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 B7 1242011 五、發明説明u") 將1-〔 1- (4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-羧甲基吲哚啉 30克溶二甲基甲醯胺240m1,冰冷下加1,1’-羰基二眯唑 15克，攪拌2小時後，加異丙胺5· 6克，昇至室溫攪拌2 小時後，加冰水240ml及乙酸乙酯300·1。分取有機層， 依序以水，飽和磺酸氫納水及飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，乘熱溶在乙酸乙酯80»1,放冷 至室溫，濾集結晶，得白色粉末結晶之標題物17·2克。 (産率：32 · 6% ) 將此依常法作成鹽酸鹽，從乙醇再結晶，得白色粉末 結晶之標題物之鹽酸馥。 融點（鹽酸鹽）：1 5 3 - 1 5 5 Ό ^-NMR (400MHz, DWSO-de) ; δ (ppm) 1. 03 (6Η, d，J = 7Hz)、1. 84-1· 92 (2Η, di)、1. 96-2. 10 (2Η, m)、2· 85 (2Η， t，J = 8Hz)、3· (H-3. 16 (4H，m)、3. 20-3· 38 (6H，m)、3. 6 卜3. 83 (4H，m)、 6. 42-6. 46 (2H，m)、6· 93 (1H，d, J:8Hz)、7· 16-7. 23 (2H，m)、7. 3 卜 7. 38 (2H, m)、7. 83 (1H, d，J = 8Hz). FAB-質譜：4 2 4 (MH + ) 管嫵例152 齷笼乙某）醏畦-4-某1 -6-(¾ 丁某 胺申醮申某）时丨呤》*夕合成
本紙張尺度適用中國國家標導（CNS ) Λ4規格（210X 297公筇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 --口 經漭部中央標準局員工消f合作社印製 1242011 A7 B7 五、發明説明) 以實施例151,從l-〔l-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -羧甲基吲丨朵啉300ng, 1，P-羰基二咪唑lSOng及異丁胺 69»g,得白色針狀結晶之標題物之鹽酸鹽270iag。 (産率：72% )
融點（鹽酸鹽）：122-124 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 0. 81 (6H, d，J = 7Hz)、1. 66 (1H，septet，J二7Hz)、1. 84- 1. 92 (2H，m)、 2··00-2.15(4Η，πι)、2.81-2·90(4Η，πι)、3.02-3·15(2Η，ιη)、3.23-3. 38 (4H，m)、3. 44-3. 73 (5H，in)、6. 48-6. 53 (2H，m)、6. 95 (1H，d，J-:8 Hz)、7. 17-7· 22 (2H，m)、7. 29 —7. 40 (2H，m)、7. 94 (1H，br-s)。 FAB-質譜：4 3 8 (MH+) 窗例Ί53 Ί-「1_(4-繚笼7」某）哌瞄-4-基Ί -6-(笛三丁 某胺申醮申某合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經M部中央標率局員工消費合作社印裝 仿實施例151,從1-〔1-(4-氟苯乙基）哌¢-4-基〕- 6-羧甲基吲丨朵啉250»g, 1，1·-羰基二眯唑130ag及第三丁 胺58Bg,得淡褐色粉末結晶之標題物之鹽 < 酸鹽140ng。 (産率：4 5 % ) 融點（鹽酸鹽）：189-192 T： -28 1 -本紙張尺度適用中國國家標绎（（：^8)八4規格（210/297公#) 1242011 五、發明説明Up) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 24 (9H，s)、1· 84-1· 92 (2H，m)、2. 03-2. 16 (2H，in)、2· 87 (2H，t，J = 8 Hz)、3. 03-3· 15 (4H，m)、3. 22-3. 30 (4H，m)、3· 34 (2H, t, J = 8Hz)、 3.58-3.77 (3H，m)、6.47-6.50 (2H，in)、6.95(lH，d，J:8Hz)、7.16-7. 21 (2H，m)、7. 3 2-7. 36 (2H，m)、7, 58 (1H，br-s)、10. 69 (1H，br-s). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) FAB-質譜：4 3 8 (MH + ) 奮_例154 -瓤笼基）哌畦-4 -基Ί -6-(頊丙基 防甲醮申某 > 砘盹lit夕合成
彷實施例151,從1-〔1-(4-氟苯乙基）派啶-4-基〕-6-羧甲基吲呤啉250ng, 1,1’-羰基二眯唑130ig及環丙胺 45mg,得白色粉末結晶之標題物110*g。（産率：40%) 融點·· 1 8 2 - 1 8 4 X) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 經漭部中*椋準局貞工消費合作社印^ 0·36-0.41(2Η，ιη)、0·69-0·74(2Η，ηι)、1.75-1·90(4Η，ιη)、2·10-2. 30 (2Η，m)、2· 60-2. 71 (3Η，m)、2. 75-2. 90 (2Η，m)、2. 94 (2Η，t, J二8 Hz)、3· 10—3· 25 (2H，m)、3. 35 — 3. 48 (5H, in)、5. 60 (1H，br—s)、6. 26 (1H，s)、6· 42 (1H，d，J:8Hz)、6· 96-7. 01 (3H，m)、7· 15-7· 20 (2H，m) · FAB-質譜：4 2 2 (MH + ) - 2 8 2 - 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 1242011 五、發明説明) 啻嫵例155 卜「1-(4-氬栄7丨某）蘸啶-4-某1 四亞甲 某防申醸申某）Μ丨呤K*之合成
F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 仿實施例151,從1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-羧甲基吲》朵啉360*g, Ι,Ρ-羰基二眯唑160*g及％咯啶 7〇ag,得白色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽2 8 0 mg。 (産率：60 % )
融點（鹽酸鹽）：159-161°C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 90-2. 04 (8Η，m)、2· 86 (2Η, t，J = 8Hz)、3· 00-3· 19 (4Η, m)、3· 2 卜 3· 39(6Η，ιη)、3· 42 (2Η, t, 了 = 8Ηζ)、3· 61-3. 76 (3Η, πι)、6· 41 (1Η, s)、 6· 43 (1Η，d, J = 8Hz)、6· 94 (1Η, d，J = 8Hz)、7· 17-7. 22 (2Η’ m)、7· 30- 7. 37 (2H, m). FAB-質譜：436(MH+) 奮）Ife例156 1-「1-(4-氟茏乙基）鳜啶-4-基]-6-丙醣胺
本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 濟 部 中 央 標 導 局 負 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 1242011 五、發明説明 仂實施例133，從1-〔1-(4-氟苯乙基）蘸啶-4-基〕-6-胺甲基吲呤啉2 0 0 »g,三乙胺69eg及丙醯氯63»g,得淡褐 色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽88*g。（産率：35¾) 融點（鹽酸鹽）：157°C (分解） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 0. 99 (3Η, t, J-7Hz), 1. 82-2. 10 (4H, in) , 2. 10 (2H, q, J = 7Hz) , 2. 84 (2H，t，J:8Hz)、2. 92-3· 14 (4H, m)、3. 2 卜3. 35 (4H，m)、3. 59-3· 73
(3H, m) , 4. 12 (2H, d, J = 6Hz), 6. 4 1 (1H, s) , 6. 44 (1H, d, J = 8Hz), 6. 94 (1H，d，J:8Hz)、7. 15-7· 20 (2H, m)、7. 30-7. 35 (2H，m)、8. 12 (1H，t, J =6Hz). FAB-質譜：410 (MH+) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啻_例157 Ι-ΓΙ-U-龌笼乙基）贿畦-4 -某Ί -6-(IK-T 醣某）胺申某盹昤酖夕合成
經消部中夾標嗥局負工消費合作社印製 仿實施例133,從1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -胺甲基吲昤啉20〇Bg,三乙胺69*g及正丁醯氣72ag,得淡 黃色粉末結晶之標題物ll〇»g。（産率：40%)
融點：1 5 3 - 1 5 5 °C - 2 84 - 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 m A7 B7 五、發明説明（4” ^-NMR (400MHz, CDCla) ; (5 (ppm) 0: 96 (3Η, t，J = 7Hz)、1. 68 (2Η，sextet, J = 7Hz)、1. 75-1· 83 (4Η, m)、 2.10-2.22(2H，m)、2.17(2H，Q，J = 7Hz)、2.55-2.70(2H，m)、2.74-2· 90 (2H，m)、2. 93 (2H，t，J = 8Hz)、3. 05-3. 20 (2H，m)、3. 35-3. 45 (1H， m)、3. 4 2 (2H，t，J = 8Hz)、4. 34 (2H，d，J = 6Hz)、6. 33 (1H，s)、6. 50 (1H， d，J二8Hz)、6. 95-7. 00 (3H，m)、7. 10-7. 19 (2H, m) · (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) FAB-質譜：4 2 4 (MH+ ) 窗嫵俐158 1- f 1-(4-氤笼乙基）鳜畦-4-基·] -6-異工撤一 某腌申某Μ丨11¾魷之合成
仿實施例133,從1-[1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-胺甲基吲呤啉3 0 0 ig,三乙胺80*g及異丁醯氛90*g,得白 色針狀結晶之標題物200ng。（産率：58%) 融點：163-165 °C 經碱部中次標率局賀工消费合作社印繁 ]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 17 (6H, d, J = 7Hz), 1. 51-1. 66 (2H, m), 1. 75-1. 87 (2H, m), 2. 10- 2. 25 (2H, m), 2. 36 (1H, septet, J = 7Hz), 2. 56-2. 72 (2H, m), 2. 75- 2· 95 (2H, m)、2. 93 (2H, t, J = 8Hz)、3. 08-3. 25 (2H, m)、3. 35-3. 45 (1H, m)、3. 42 (2H，t，J二8Hz)、4· 34 (2H, d, J:6Hz)、6. 33 (1H，s)、6· 50 (1H, d; J = 8Hz)、6. 96-7. 01 (3H，m)、7. 15-7· 19 (2H，m). -285- 本纸张尺度適用中國國家標蜂（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（^>) FAB-質譜：4 2 4 (MH+) 管淪例159 值笼7,蓽）醑啶-4-基]-6-瑭丙醣 某胳申基叫丨昤酞之合成
仿實施例133, l-〔l-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕- 6- ^ T7 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁 1^ 胺甲基吲I朵啉250· g及琛丙羰基氛81*g,得白色粉末結 晶之檫題物之鹽酸鹽lfl〇*g〇 (産率：31%)
融點·· 1 4 3 - 1 4 6 eC ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 0. 60-0. 69 (4H, in), 1. 5 5- 1. 6 3 ( 1H, m), 1. 83- 1. 90 (2H, m), 1. 99- 2. 09 (2H，m)、2· 86 (2H，t，J = 8Hz)、3. 02-3· 16 (4H, in)、3· 22-3· 30 (2H in)、3. 31 (2H，t，J = 8Hz)、3· 60-3· 79 (3H，m)、4· 16 (2H，d，J = 6Hz)、 6. 47 (1H，s)、6. 48 (1H，d，J = 8Hz)、6. 98 (1H，d，J = 8Hz)、7. 16-7. 21 (2H，m)、7. 32 — 7· 38 (2H，m)、8· 43 (1H，d，J = 6Hz). FAB-質譜：4 2 2 (MH + ) 啻_例160 親笼Z某）赧畦-4-某Ί -6_甲碏醏 某防申某Ml呤酞夕合成 、一U 口 經Μ部中央標準局員_τ-消費合作社印繁 1242011 A7 B7 五、發明説明)
將1-〔 1-(4-氟苯乙基）噘啶-4-基〕-6-胺甲基吲丨朵啉 200fflg溶在吡啶20®1,在冰冷下滴加甲磺醯氱78ng。攪拌 3 0分後，減壓濃縮，加乙酸乙酯及水。分取有機層，以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽 膠柱層析（乙酸乙酯/乙醇），依常法作成鹽酸鹽，得白 色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸鹽160ng。（産率·· 60%) 1H-NMR (400MHz, DMS〇-dβ) ; δ (ppm) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中央標準局員工消费合作社印$i 1. 81-1. 91 (2Η, m) , 2. 00-2. 12 (2H, m) , 2. 78 (3H, s) , 2. 8 2-2. 90 (2H, m)、2· 97-3. 15 (4H, m)、3· 19-3. 30 (2H，m)、3· 33 (2H，t, J = 8Hz)、3. 58 —3· 75 (3H, m)、4· 02 (2H，s)、6· 53 (1H，s)、6· 55 UH，d，J = 8Hz)、6. 98 (1H, d，J = 8Hz)、7· 14-7. 19 (2H，m)、7· 30-7.34 (2H，m)、7.42(lH，br-s)、10. 70(1H, br-s). FAB-質譜：432(MH+) 管施例161 1- Γ1-（4-氤苯乙基）喊喷-4 -基]-6 -腺甲基
Ml呤酞之合成 - 2 8 7 - 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I» %1242011 A7 B7 五、發明説明（20 义
F 將1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-胺甲基吲呤啉 300eg及硝基脲90« g溶在甲酵10ml,加熱回流3小時後 ，減壓濃缩，從乙酸乙酯結晶，溶在乙酵而作成鹽酸鹽 ，得灰色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸鹽260*g。 (産率·· 7 1 % ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經潢部中央標準局員工消費合作社印來 !H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 83-2. 02 (4Η, m)、2. 84 (2Η, t，J = 8Hz)、2. 98— 3·16(4Η，ιη)、3·20-3· 74 (7H, m)、4· 04 (2H，br-s)、6· 42 (1H，s)、6. 45 (1H，d, J = 8Hz)、 6· 94 (1H，d，J = 8Hz)、7. 15 —7. 20 (2H，m)、7· 3卜7. 34 (2H，in). FAB-質譜：397 (HH + ) 奮_例162 1 - Γ 1 - U-覦笼7』某）脐瞄-4-某Ί -fi-H-申腌 甲某Ml呤酞夕合成
F - 288- 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） Α7 Β7 1242011 五、發明説明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將1-〔 1M4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-胺甲基吲呤啉 SOOrag及三乙胺290ag溶在二氯甲烷20*1,在室滬下滴加 氛磺酸乙酯300*g。攙拌90分後，減壓濃縮，加乙酸乙酯 及水。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥，減壓濃縮，加至氫化鋁鋰260ng之四氫呋喃20»1 懸浮液中。加熱回流1小時後，以冰水冷卻，小心先後 加水0.26*11，5N Na〇H水〇.78通1及水〇·26μ1,激烈攪拌。 濾除沈澱，減壓濃缩，在（JH-矽膠柱層析（乙酸乙酯/乙 醇），得無色油狀之檫題物700eg。（産率：83%) 將此一部分依常法作成鹽酸鹽，得暗紅色吸濕性非晶 質之標題物之鹽酸鹽。 JH-NMR (400MHz, DMSO-ds) ； δ (ρρπι) 1· 9〇-1· 98 (2Η’ m)、2· G6-2· 20 (2Η, m)、2· 48 (3Η，s)、2. 89 (2Η, t, J:8 Hz)、2· 99-3· 12 (4Η, m)、3. 22-3. 31 (2Η, in)、3· 35 (2Η，t，了 = 8Ηζ)、 3. 58-3. 68 (3Η, m), 3. 95 (2Η, br-s)\ 6. 64 (1Η, d, J = 8Hz), 6. 87 (1H, s)、 7· 03 (1H, d，J = 8Hz)、7. l〇—7. ⑽’ m)、7. 3G-7. 34 (2H’m)、9· 22 (2H’ br-s)、10· 79(1H, br—s). . FAB-質諸：3 6 8 (MH+> 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙醯胺甲基H丨呤啉夕_合成 管_例16 3 1-「1-(4_櫬笨乙華)极畦一4-某1 甲基一
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規袼（210X 297公釐） 1242011 ❿ A7 B7 經濟部中夾標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明（1汉） 仿實施例133，從1-〔1-(4-龥苯乙基）揪陡基〕-β-s-甲胺甲基吲呤啉54〇Bg，三乙胺200麗g及乙醯氱150_g ，得白色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸鹽33()*g。 (産率：50 % ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 8卜 1. 89 (2Η，m)、1. 92 —2· 06 (2Η，di)、2. 02 (3Η，s)、2· 75 (1· 5Η, s)、 2· 85 (1· 5H，s)、2· 80-2· 90 (2H，m)、3· 00-3. 14 (4H, m)、3· 2卜3. 36 (4Η, m)、3· 58-3· 73 (3Η，m)、4· 35 (1Η, s)、4· 40 UH，s)、6· 32 (0· 5Η，s)、 6. 36 (0. 5H，s)、6. 37 (0· 5H，d, J = 8Hz)、6. 40 (0· 5H, d，J = 8Hz)、6· 95 (0. 5H, d, J = 8Hz), 6. 99 (0. 5H, d, J = 8Hz), 7. 14-7. 19 (2H, m), 7. 30- 7. 34 (2H, di). F A B -質譜：4 1 fl ( Μ H + ) 奮槲俐1-ΓΚΑ-氬笼乙基）哌啶-4 -基丄-6-(>(-甲-基^ 胺確醯申某）Μ丨丨$ Itt之合成_
仿實施例1,從6-(N-甲基胺确酵甲基）吲呤#l〇〇*g, 卜（4-氟苯乙基卜4-哌啶酮I50ftg,乙酸lh*g及三乙醯 氣基硼氫化鈉140eg,得白色稜晶之標題物l〇〇*g。 (産率：53% ) - 2 9 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） (辞先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 A7 B7 五、發明説明（1)
融點：162-164 eC 1H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1. 70-1. 89 (4H, m)、2· 07-2. 20 (2H，m)、2· 55-2· 64 (2H，m)、2· 71 (3H, d，J = 6Hz)、2· 75-2· 86 (2Η，m)、2· 95 (2Η，t, J = 8Hz)、3. 08-3· 15 (2Η, m)、 3. 37-3· 50 (3H，m)、4. 10-4. 30 (1H，m)、4· 18 (2H，s)、6· 43 (1H, s)、 6. 54 (1H, d, J = 8Hz), 6. 91-7. 03 (3H, m), 7. 11-7. 20 (2H, m). FAB-質譜：432 (MH+> 實施例16 5 -鼴笼乙某）哌啶-4 -某1 醣 胺乙某）8¾丨盹酖夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
仿實施例90,從1-〔1-(4-氟苯乙基）哌聢-4-基〕-δ-Ο-羥乙基 ）吲哚淋 30fl®g, 得淡黃 色吸濕 性非晶 質之標 題物之鹽酸鹽80ng。（産率：22%) 經满部中央標率局員工消費合作社印繁 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 29 (3Η, d，J:7Hz)、1· 82 (3Η, s)、1· 83-1· 93 (2Η, m)、2· 00-2. 15 (2Η， m)、2· 84 (2H，t, J = 8Hz)、3· 0 卜 3· 15 (4H, di)、3· 20 - 3· 35 (2H，m)、3. 32 (2Η，t，J = 8Hz)、3· 60—3. 77 (3Η，m)、4· 80 (1Η, Quintet, J = 7Hz)、6. 51 -6· 53 (2H，m)、6· 95 (1H, d, J = 8Hz)、7· 17-7. 21 (2H, m)、7· 32-7. 37 (2H, m) > 8. 19 (1H, d, J = 8Hz). -291- 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公犛） 1242011 A7 B7 五、發明説明（巧。） FAB-質譜：410(HH+) 管觖例1-(4 -氬笼某）醣瞄-4-某Ί -6 -乙醢胺 Z某HI丨金K*之合成
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印繁 混合1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-氰甲基吲呤 啉0.25克，氣化鉑50eg, 5N鹽酸1.0*1及甲酵20nl,在 3氣壓氫氣流下觸媒還原，4小時後，濾除觸媒，減壓 濃縮，加5 N N a Ο Η水1 0 * 1 ,乙醯氯0 · 2 Β 1及二氯甲烷2 0 1 ，激烈攪拌1小時後，加水及氛仿。分取有機層，以食 鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在ΝΗ-矽膠柱層析（己烷 /乙酸乙酯），依常法作成草酸鹽，得褐色吸濕性非晶 質之標題物之草酸鹽90mg。（産率：26%) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 80-1. 94 (4Η, m)、2· 08 (3Η, s)、2. 58 (2Η，t, J = 7Hz)、2· 84 (2Η, t’ J = 8Hz), 2. 93-3. 07 (4H, in), 3. 15-3. 24 (4H, m), 3. 31 (2H, t, J = 8Hz), 3· 51-3. 59 (2H，m)、3. 64-3· 74 UH，m)、6. 36 (1H，s)、6· 39 (1H, d, J = 8
Hz), 7. 15-7. 21 (2H, m), 7. 3 1-7. 39 (2H, m) , 7. 88 (1H, t, J = 6Hz). FAB-質譜：410(MH+) 奮撫俐167 1-Γ1- U-親笼乙基）釅畦-4-某Ί -6-Γ (断畦 - 2 9 2 - 本紙张尺度適用中國國家標莩（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）
1242011 A7 W B7 W 五、發明説明（4/ ) -4 -某）甲某1 _4丨_金酞^合成
經滴部中央標準局員_T消費合作社印繁 混合1-〔 1-(4 -氟苯乙基）派陡-4-基〕-6-(1 翔基- 4-吡啶甲基）吲昤啉1·2克· 10%Pd-C 600iig, 5N鹽酸2.9醒1 及乙酵3Giil,在3氣壓氫氣流下觭媒逦原。7小時後， 加氣化鉑15〇Bg,再觴媒還原2小時。濾除觸媒而減壓 濃縮後，加飽和硪酸氫納水及乙酸乙酯。分取有機層， 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在HH-矽膠柱 層析（乙醇/乙酸乙酯），依常法作成鹽酸鹽，得白色粉 末結晶之標題物之鹽酸鹽51〇Bg^ (産率：33%) 融點（鹽酸鹽）：162-165 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 27- 1. 40 (2H, m)、1. 65-1·91(5Η，πι)、2.03-2·17(2Η，πι)、2·38-2· 44 (2H, m)、2. 5 卜2· 84 (2H，m)、2· 84 (2H, t，J = 8Hz)、3· (H-3· 45 (10 H，m)、3. 59-3. 76 (3Η，m)、3· 36-3· 39 (2Η, m)、6· 93 (1Η, d, J = 8Hz)、 7. 16-7. 21 (2H，m)、7· 32-7. 36 (2H, m)、8. 68 (1H，br-s)、8. 85 (1H，br 一s)、10. 79 (1H，br-s). FAB-質譜：4 2 2 (MH+) 啻觖例168 1-Γΐ-(4 -親笼乙某）哌啶-4-某Ί -6-Γ (1-7· - 2 9 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明) 醣某哌畦-4-某）申某Ί »丨呤酞之合成
仿實施例133,從1-〔1-(4_氟苯乙基）哌啶-4-基〕- 6-〔（哌啶-4-基）甲基〕吲丨朵啉100酿g及乙酵氣0·1»1,得淡 黃色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸鹽50»g。（産率·. 4596} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中央標準局員工消費合作社印絮 !H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 0· 87-1. 12 (2Η，m)、1· 50- 1. 78 (3Η，m)、1· 82—1. 91 (2Η, m)、1. 96 (3Η， s)、2· 00-2· 16 (2H, m)、2· 36-2· 45 (2H, m)、2· 8 卜2· 98 (4H, m)、3· 00 — 3· 16 (4Η, m)、3· 20-3· 38 (4Η, m)、3· 57-3· 80 (4Η, m)、4· 26-4· 36 (1Η， m)、6. 40-6. 42 (2Η，m)、6· 94 (1Η, d, J = 8Hz)、7· 16-7· 21 (2Η，m)、7· 32 -7·36(2Η, m). FAB-質譜：4 6 4 (ΜΗ+ ) 奮）fe 例 169 1- ΓΙ-U- 氬笼 Z 某）麻啶-4 -某] 7,某瞅啶-4 -某）申某Ί NI呤駄夕合成
本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Α7 Β7 1242011 五、發明説明（M3) 仿實施例2,從l-〔l-(4-氟苯乙基）瞅啶-4-基〕-6-〔（哌啶-4-基）甲基〕吲呤啉19〇Μ及乙基碘84*g,得淡 褐色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸鹽50»ge (産率：21%) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1.22 (3Η, t, J = 7Hz) , 1. 43- 1. 5 6 (2H, m), 1. 68- 1. 70 (5H, m), 2. 04- 2. 19 (2H，m)、2· 38-2· 45 (2H，m)、2. 69-2. 83 (2H, m)、2. 85 (2H，t，J二 8Hz)、2. 95-3. 18 (6H，m)、3. 20-3. 31 (2H，m)、3. 32 (2H，t，J = 8Hz)、 3. 35-3. 43 (2H，m)、3· 57—3. 70 (3H，m)、6. 37-6. 41 (2H，m)、6. 94 (1H， d，J = 8Hz)、7. 16-7. 22 (2H，m)、7· 30-7. 37 (2H，m)、10· 17 (1H，br-s)、 10. 80 (1H, br-s). FAB-質譜：4 5 0 (MH + ) 奮嫵例170 l-Γΐ -（4-親笼乙某）瞅啶-4-某Ί -6-[(l -甲 某哌啶-4-某）申某Ί Μ丨呤酞之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經清—部中央標準局员工消費合作社印$i 混合1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔（哌啶-4 -基）甲基〕吲I朵淋200 mg ·甲醛4 0苗g ,甲酸4 4酿g ,水5 * 1及 甲醇5*1,加熱回流一夜後，加飽和碩酸k鈉水及乙酸 乙酯。分取有機層，以飽和食Η水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥，在HH-矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），依常法作 - 2 9 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明U?〇 成鹽酸鹽，得淡黃色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸® 60Bgo (産率：25% ) 1H-NMR (400MHz, DMSO~d6) ; δ (ppm) , 1. 40—1. 54 (2H, πι)、1. 63-1. 76 (3H, m)、1· 82-1· 90 (2H，m)、2. 05- 2. 18 (2H，οι)、2. 38-2. 44 (2H，m)、2· 51 (3H，s)、2· 64-2. 65 (2H，m)、 2. 80-2. 90 (2H, m), 3. 01-3. 17 (4H, m) , 3. 20-3. 39 (6H, m) , 3. 58- 3. 70 (3H，in)、6. 38-6. 42 (2H，m)、6· 94 (1H，d，J = 8Hz)、7· 16-7. 21 (2H， m)、7· 3 2 —7· 36 (2H，m)、10. 34 (1H, br—s)、10. 85 (1H，br-s). FAB-質譜：4 3 6 (MH + ) 窖淪俐171 1-Γ 1-(4-親笼7·某啶-4-基1 -6-(2-毗啶 某）叫丨呤酖之合成 (^先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
用1-〔卜（4-氟苯乙基）派啶-4-基〕-6-澳吲I朵啉0 · 405 克及依 Tetrahedron Lett· ,4407(1986)合成之 2-三丁錫 烷基枇啶1.8 5克，仿製備例13-2,得淡黃色油狀之標題 物 0·234 克。（産率：46.6%) 經潢部中央標準局負,τ消费合作社印^ 於此加草酸52*g作成鹽，從丙酮再結晶，得橙色結晶 之標題物之草酸鹽0. 2 5 4克。 融點（草酸馥）：182X： - 2 9 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）
1242011 五、發明説明（>π) 草酸鹽 ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 92 (4Η，m)、2. 95 (2Η，t，J二8· 4Hz)、2· 99 (2Η，m)、3. 04 (2Η，m)、3· 17 (2Η，m)、3· 40 (2Η，t，：[二8. 4Hz)、3· 56 (2Η，br-d)、3. 86 (1Η，m)、7. 17 (4H, m) , 7. 32 (4H, m) , 7. 85 (2H, m), 8. 62 (1H, d, J=4. 4Hz). 1 FAB-質譜：4 0 2 (MH+) 啻_例172 l-ri-U-覷宠乙某）醣畦-4 -某Ί -6-(2-睐_ 某）糾丨晬酞之合成
F 用1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-溴-蚓》朵啉0·56 克及依Synthesis，757(1986}合成之（2-三丁錫烷基瞎 唑2.778克，仿製備例13-2,得淡黃色結晶之標題物0.017 克。（産率：3 · 0% ) 經潢部中央標準局負工消費合作社印製 於此加草酸2m g作成邇，從丙酮再結晶，得黃色結晶 之標題物之草酸鹽。
融點（草酸鹽）：17〇°C 草酸鹽 < ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) - 2 9 7 -本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011
五、發明説明^ h 90 (4H，m)、2. 95 (2H，t，J = 8. 4Hz)、2· 98 (2H, m)、3· 04 (2H，m)、3· 16 (2H’ m)、3. 42 (2H，t，J = 8. 4Hz)、3. 56 (2H，m)、3· 85 (1H, m)、7· 06 (1H， s)、7. 13 (2H，m)、7· 33 (2H，m)、7· 71 (1H，d，J = 3· 2Hz)、7· 86 UH，d，J = (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3. 2Hz). F A B'質譜：4 Ο 8 ( Μ Η + ) 卜 f 1 - U -氬笼 Ζ 某）醱啶-4 -基 1 - 6 - (1 -甲基 丨丨空it夕合成
用1-〔 1-(4 -氟苯乙基）麻晚-4 -基〕-6 -溴-1¾時W0.1 克及依 Tetrahedron Lett.4407(1986)合成之 1-甲基- 2-三丁錫烷基毗咯0.37克，仿製備例13-2,得黃色油狀之 標題物0·016克。（産率：15.8%) 於此加草酸2ftg作成鹽，從丙酬再結晶，得黃色結晶 之檫題物之草酸鹽。 經消部中次標準局員工消費合作社印製 融點（草酸鹽）：118°C 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 83 (4Η, m)、2. 79 (2Η，m)、2· 90 (2Η, t, J = 8. 4Hz)、2· 92 (2Η, m)、3· 02 (2H，m)、3. 37 (2H，t, J = 8· 4Hz)、3· 41 (2H, m)、3· 60 (3H，s)、3. 68 (1H， m)、6. 01 (1H，dd，J = 2· 4, 3· 6Hz)、6. 05 (1H，dd，J = 2· 0, 3· 6Hz)、6· 51 (1H，d，J = l· 2Hz)、6· 58 (1H，dd，J = l· 2, 7. 6Hzh 6· 78 UH，dd，J = 2· 0, 2. 4Hz)、7· 04 (1H，d, J = 7. 6Hz)、7· 15 (2H, m)、7· 31 (2H，m) · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公漦）-298- A7 B7 1242011 五、發明説明（Μ)) ESI-質譜：404·2(ΜΗ+) 奮施例174 1- f 1-(4 -親笼乙基）极脖-4-基Ί ~ 6 - Γ 1-搏某 - 1 - ( 2 -卅畦某）申某Ί Μ丨呤酞之合成
用2-溴毗啶0·16β1, 1-〔1-(4-氟苯乙基）瞅啶-4-基〕 -6-甲酸基吲呤啉0.5克，及溶劑乙_，仿實施例93，得 黃色油狀之標題物0.344克。（産率·· 56.1%) 於此5GBg加草酸lOfRg作成鹽，得標題物之草酸鹽。 融點（草酸鹽）：105T： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 自由 ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 1·72-1·81(4Η，ιη)、2·08-2·19(2Η，πι)、2.57-5.61(2Η，πι)、2.78- 2: 82 (2Η, m)、2. 91 (1Η，t，J = 8. 4Hz)、3· 10 (2Η, br—t)、3· 38 (2Η，t, J = 8. 4Hz)、3· 40 (1H，m)、5. 21 (1H，d，J=4. 0Hz)、5· 66 (1H，d，J = 4· 0Hz)、 6. 43 (1H，d，J = l. 2Hz)、6· 56 (1H，dd，J=l. 2, 7. 2Hz)、6. 95-6· 99 (3H， m)、7. 13-7. 26 (4H，m)、7· 60 (1H, ddd，J=l· 6, 7. 2, 8. 8Hz)、8. 54 (1H， ddd，J = 0. 8, 1. 6, 4· 0Hz). 、 ESI-質譜：4 3 2 · 2 (MH + ) 啻_例175 1-「1-(4 -瓤笼7」某）贿畦-4-某Ί -6- f 1-(2- - 2 9 9 -本紙張尺度適用中國國家標4· ( CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（外r) 抵畦某）甲某1 Μ丨呤酞之合成
經濟部中央標準局員工消f合作社印繁 將1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔1-羥基-1-( 2 -毗啶基）甲基〕》引呤啉0 · 3 2 1克，溶在乙醇8 6 · 4 ffl 1 ,加 1N鹽酸3.7el及Pd-C,在常壓下接觴還原3小時後，濾 除觸媒，減壓濃縮，加飽和硪酸氫銷水及乙酸乙酯。分 取有機層，以鉋和食鹽水洗淨，以無水硫酸«乾燥，減 壓濃縮，在NH-矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯-甲酵），得 黃色油狀之標題物0.076克。（産率：24.6%) 於此加草酸16.5iag作成鹽，得吸濕性黃色非晶質之標 題物之草酸鹽。 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 77 (4Η，m)、2· 67 (2Η, m)、2. 81 (2Η, t, J = 8. 2Hz)、2· 87 — 2. 93 (4Η，m)、 3. 30 (2H，t，J二8. 2Hz)、3. 36 (2H，br-d)、3· 95 (1H，m)、4. 17 (2H，s)、 6. 42-6. 44 (2H，m)、6. 91 (1H，d, J二7· 5Hz)、7. 12-7.21(4H,m)、7.29_ 7· 32 (2H，m)、7. 67 (1H，ddd，J = l. 8, 6. 0, 6· 0Hz)、8. 46 (1H，dd，J = 0· 8, 4. 8Hz). FAB-質譜：4 16(MH+) - 3 0 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、\呑 #! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明) 窗嫵例17ft -氬笼7·某）醋啶-4-某1 理 某-1 - (3 -册啶某）甲某1 Ml呤W：夕合成
F 用3-溴吡啶0·44η1, 1-〔1-(4-氟苯乙基）锨啶-4-基〕 -6-甲醯基吲昤啉0.4克，溶劑乙醚，仿實施例93，得黃 色油狀之標題物0.337克。（産率：68.8%) 於此加草酸作成馥，得非晶質之標題物之草酸鹽。 融黠（草酸鹽> :1 1 0 - 1 1 3 °C 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 經漭部中Λ標準局员工消费合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 88 (4Η，m)、2. 83 (2Η，t, J = 8· 5Hz)、3. 01 (4Η，m)、3· 19 (2Η, in), 3· 30 (2H, t, J = 8. 5Hz), 3. 57 (2H, m), 3. 71 (1H, m) , 5. 65 (1H, s) , 6. 56 (1H, d, J = 7. 6Hz)、6. 59 (1H, s)、6. 95 (1H，d，J:7. 6Hz)、7· 18 (2H，m)、7. 32 (3H，m)、7· 70 (1H, ddd，J=l. 6, 2· 0, 6. 0Hz)、8· 40 (1H，dd, J = l· 6, 5· 2 Hz)、8. 57 (1H，d，J = 2· 0Hz). ESI-質譜：432·2(ΜΗ+) 窨瓶例177 Ί-Γ1- U-氟茏乙某）哌啶- 4- ^1 - 卅啶基）甲某Ί Ml丨朵Itt夕合成 -30 1- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明)
用1-〔 1-(4 -氟苯乙基）派陡-4 -基〕-6-〔 1-翔基-1-(3 -吼啶基 > 甲基〕吲呤啉0.1克，仿實施例175,得無色 油狀之標題物0.018克。（産率：18.7%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經潢部中夾標率局員工消費合作社印餐 自由 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 79 (4Η，m)、2. 14 (2Η, m)、2· 61 (2Η，m)、2· 81 (2Η, m)、2· 91 (2Η，t，J = 8· 4Hz)、3· 13 (2H，br-d)、3. 25 (1H，m)、3· 40 (2H，t，J = 8· 4Hz)、3. 88 (2H，s)、6. 19 (1H，d, J = l. 2Hz)、6. 41 (1H，dd，J = l. 2, 7. 4Hz)、6. 97 (3H，m)、7· 17 (3H，m)、7. 47 (1H，m)、8· 44 (1H，dd，J=l. 2, 4. 8Hz)、 8. 51 (1H，d，J=l. 2Hz). ESI-質譜：416 · 2 (MH+) 於此加草酸5iag作成鹽，得非晶質之標題物之草酸鹽。 管施例178 Ι-fl-U-氤茉Z某）醋啶-4-某Ί -6-(1-鞸某 -4 - 1¾啶甲基）P4丨呤敝夕合成
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（η ) 仿實施例130,從l-〔l-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-溴吲昤啉700ing, 2·5Μ-(正丁基鋰）/己烷溶液l.Offll及4- 吡啶甲醛280ng,得褐色吸濕性非晶質之標題物之草酸鹽 130mg。（産率：15% ) UMRUOOMHz.DMSO-ds) ; ό (ppm)1. 75- 1. 93 (4H, m), 2. 83 (2H, t, J = 8Hz) , 2. 91-3. 02 (4H, in), 3. 11- 3· 19 (2H, di)、3. 30 (2H，t，J = 8Hz)、3. 48-3· 57 (2H, in)、3. 61-3· 71 (1H, m)、5. 57 (1H，s)、6. 55-6. 57 (2H, m)、6. 94 (1H，d，J = 8Hz)、7. 15-7. 20 (2H，m)、7. 3卜7. 36 (4H，m)、8. 45-8. 47 (2H，m). FAB-質譜：4 3 2 (MH+) 奮施例179 1-Γ 1-(4 -親笼乙某）哌啶-4 -基Ί -6-(4 -批啶 申某）N丨呤麻之合成
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印1i 混合1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(1 羥基- 4-毗啶甲基）吲昤啉350以，10%?(1-0 2001^,5柯鹽酸0.8磁1 及乙醇20al,在3氣壓氫氣流下觸媒還原。5小時後， 濾除觸媒，減壓濃縮，加飽和碩酸氫鈉水'及乙酸乙酯。 分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 在NH-矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），依常法作成草酸 - 3 0 3 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 B7 1242011 五、發明説明 鹽，得白色粉末結晶之標題物之草酸鹽1 9 0 b g。 (産率：46% )
融點（草酸鹽> :1 9 5 - 1 9 7 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1.79- 1.94 (4H，m)、2.84(2H，t，J = 8Hz)、2.92-2.90 (4H，m)、3.H-3. 19 (2H, m)、3. 32 (2H，t，J = 8Hz)、3. 48-3. 56 (2H，m)、3. 59-3. 69 ( 1H， m)、3. 83 (2H，s)、6. 41-6· 43 (2H，m)、6· 94 (1H，d, J = 8Hz)、7. 15-7. 22 (4H, m) , 7. 30-7. 34 (2H, m) , 8. 42-8. 44 (2H, m). FAB-質譜：416 (MH+) 奮_例180 l-「1-(4-氟笼Z某）哌瞄-4-基]-6-(2-毗碇 糠某）Μ丨盹魷夕合成 (fs先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
用1-〔1-(4-氟苯乙基）鍁啶-4-基〕-6-〔卜羥基- Ι-ί 2 - lift 啶基） 甲基] 吲 》朵啉 0 · 8 9 5 克 ，依 J · 0 r g · C h e n · 2 8 9 9 (1993)之方法，得無色油狀之標題物〇·357克。（産率： ¾¾部中次標準局員工消費合作祕印製 4 0.1%) ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 1· 81 (4Η，m)、2· 18 (2Η，m)、2· 60 (2Η，m)、2. 80 (2Η，m)、3· 01 (2Η，t, J = 8. 4Hz)、3. 11 (2H，m)、3. 47 (2H, t，J = 8. 4Hz)、3· 51 (1H，m)、6. 97 (2H， - 3 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（》) m)、7. 02 (1H，d, J = 0. 6Hz)、7. 09 (1H，d, J = 7. 2Hz)、7. 17 (3H，m)、7. 45 (1H，ddd，J = l· 4, 5· 0, 7. 6Hz)、7. 87 (1H，ddd, J = l. 8, 7· 6, 7. 6Hz)、 7. 93 (1H，ddd，J = 0· 8, 1. 4, 7. 6Hz)、8. 71 (1H，ddd，J = 0. 8, 1. 8, 5. 0Hz). 實_例181 1-fl-U -氟茏乙基）瞅啶-4 -基1 -6-Γ1-徑一 某-1 - ( 2 -丨Η;啶某）Z某Ί Μ丨呤酞之合成
將1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(2-吼啶羰基） 吲》朵啉〇·〇74克溶在四氫呋喃l.Offil,在- 78°C加3.0M溴 化甲基鎂/乙醚溶液，攪拌1小時後，加水及乙酸乙酯 。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥 ，減壓濃縮，在》111-矽_柱層析（己烷/乙酸乙酯-甲醇） ，得黃色油狀之標題物0.029克。（産率：37·8%) 經-rv。部中央標率局員工消费合作社印紫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於此加草酸6ng作成鹽，得黃色非晶質之標題物之草 酸鹽。 融黠（草酸鹽> :9 8 - 1 0 8” 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 〈 1. 84 (4Η，in)、2· 80 (2Η, t，J = 8. 4Hz)、2. 99 (2Η，m)、3. 11 (2Η，m)、3. 24 (2H，m)、3. 28 (2H，t，J = 8. 4Hz)、3. 59 (2H，m)、3· 70 (1H，di)、6. 61 (1H， d，J = 7· 4Hz)、6· 69 (1H，s)、6. 88 (1H，d，J = 7· 4Hz)、7. 19 (3H, m)、7. 36 (2H, m)、7. 58 (1H，m)、7. 71 (1H，in)、8· 46 (1H，m). 本紙張尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐）一305- 1242011 A7 B7 五、發明説明（ 丨 ESI-質譜：4 4 6 3(mh+) tSL·MJΆJΛ2-^ 1 - Γ 1 - U-M 笼 Z 基）« 啶-4-基]-6- Γ 1-羥
用1-〔1-(4·氟苯乙基）噘啶-4-基〕-6-〔卜羥基-卜 (2-毗啶基）乙基〕吲昤啉〇·3 5 7克，依Synthesis· 384 ( 1 984 )之方法，得黃色油狀之樣題物0·2 5 0克。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (産率：58 ·3 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 一〇· 75 (9H, s)、1· 75 (4H, m)、2· 13 (2H, m)、2· 58 (2H, m)、2· 78 (2H, m)、
A 2· 87 (3H，t，J = 8. 4Hz)、3. 09 (2H, m)、3. 36 (2H, t, J = 8 · 4Hz)、3. 43 (1H, m) , 5. 99 (2H, s) , 6. 64 (1H, d, J = l. 2Hz), 6. 76 (1H, dd, J = l. 2, 7. 6Hz) , 6. 94 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 6. 97 (2H, m), 7. 11 (1H, ddd, J = 0. 8, 4· 8, 7· 6Hz)、7· 15 (2H，m)、7· 39 (1H, ddd, J = 0· 8, 0· 8, 8· 0Hz)、7· 59 (1H, ddd，J = l. 6, 7. 6, 8· 0Hz)、8· 45 (1H，ddd, J = 0. 8, 1· 6, 4. 8Hz). 實施例182-2 1-ri-U -親絮乙某啶-i -某Ί -β-Γΐ-ί 2 _ 吡 啶某） z 锸某 Ί N丨盹酞 之合成 -3 0 6 -本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 ❿ A7 B7 五、發明説明（
用1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔 1-羥基-1-(2 -吡啶基）-2 -三甲基矽烷乙基〕吲昤啉〇·250克，依J· A·· Chen. Soc., 1464(1975)之方法，得黃色油狀之標 題物〇 · 138克。（産率：66 · 6% ) 1H-NMR (400MHz, CDC1 a) ; δ (ppm) 1· 80 (4H，m)、2. 07 (2H, m)、2· 56 (2H, m)、2· 77 (2H, m)、2. 97 (2H，t，J = 8. 4Hz)、3. 08 (2H，br-d)、3. 36 (限 in)、3. 43 (2H，t，J = 8. 4Hz)、5. 40 (1H，d, J = l. 8Hz)、5. 98 (1H，d, J = l· 8Hz)、6· 37 (1H，d，J=l. 2Hz)、 6. 57 (1H, dd, J = l. 2, 7. 6Hz)、6. 96 (2H, m)、7. 03 (1H, d, J = 7. 6Hz)、 7. 14 (2H, m)、7. 20 (1H, ddd, 0· 6, 5. 0, 7· 6Hz)、7. 27 (1H, ddd, 0· 4, 〇· 6, 7. 2Hz)、7· 60 (1H, ddd, 2· 0, 7· 2, 7· 6Hz)、8. 64 (1H, ddd, 0. 4, 2· 0, 5. 0Hz). — 奮施_例182-2 1- Γ卜fA-鐘笼7·基）蘸啶-4-基1 -6-[卜（2_i 經«·部中央標率局員工消費合作社印家 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 批_!&·基）Z某Ί Μ丨晬Ptt之合成
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4叹格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明 用1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕1-(2-¾啶基） 乙烯基〕吲呤啉0.138克，仿製備例59-2,得黃色油狀 之標題物〇·11〇克。（産率：79.3%) 於此加草酸23mg作成鹽，得非晶質之標題物之草酸Η。 融黏（草酸鹽）：95-102 °C 草酸鹽 1H-NMR (400MHz, DMS〇-d6) ; δ (ppm) 1· 58 (3H, d, J = 7· 2Hz)、1. 83 (4H, m)、2. 81 (2H, t，J = 8. 0Hz)、2· 96 (2H, m)、3· 16 (2H，m)、3. 29 (2H，t，J:8. 0Hz)、3. 53 (2H，m)、3. 67 (1H，m)、 4. 14 (1H，q，J = 7. 2Hz)、6. 48 (2H，m)、6. 91 (1H，d, J = 7. 6Hz)、7. 18 (4H， m)、7· 33 (2H, m)、7· 66 (1H，ddd, J = l· 6, 7· 6, 7· 6Hz)、8· 48 (1H，m) · ESI-質譜：4 3 0 · 3 (MH+) 啻觖例18 3 1-「1-(4-齷笼^某）赧啶-4-某Ί -6-(3 -批啶 糖某）盹丨朵_夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 經满部中央標準局員工消費合作社印裂
用1-〔 1-(4 -氟苯乙基）派陡-4-基〕-6-〔 1-經基-1-(3-毗啶基}甲基〕吲呤¢(:0.121克，依J.0rg· Che··， 2899(1993)之方法，得黃色油狀之標題物0.009克。 (産率：7·5% ) -3 0 8 - 丨. .-1 I— —tn —1---*·ϋϋ ml me —Man 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 I242〇h i '發明説明（w) 自由 !H-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 1· 84 (4H, m)、2. 17 (2H, m)、2. 61 (2H, m)、2. 80 (2H，m)、3· 04 (2H，t，J二 8. 4Hz)、3. 14 (2H，m)、3· 49 (1H，in)、3. 51 (2H，t, J = 8. 4Hz)、6. 87 (1H， t, J = l. 6Hz)、6· 93 (1H，dd，J:l. 6, 7· 2Hz)、6· 98 (2H, m)、7. 10 (1H，d， J = 7· 2Hz)、7. 16 (2H，in)、7. 43 (1H，ddd，J:0· 8, 4· 8, 7· 2Hz)、8. 10 (1H， ddd，J=l. 6, 2. 0, 7. 2Hz)、8. 78 UH，dd, J = 0. 8, 4. 8Hz)、8. 97 (1H，dd， J = 〇. 8, 2. 0Hz).
I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) E s I -質譜：4 3 fl · 2 ( Μ H + ) 於此加草酸2ag作成鹽，得標題物之草酸鹽〇 融點（草酸鹽）：115eC 實—MS例184 Γ 1-(4-親絮7!某）瓶啼-某Ί -6- f 1·經基 -申氬某IH;畦Ί -某）申某1 Μ丨呤啉之合成
用2-甲氣基毗啶〇·3β1, i-〔l-(4-氟苯乙基）哌啶- 4- 基〕-6-甲酵基吲吟淋0·5克，依J.Org. Che臟.，1367(1988) 。得淡無色油狀之檫題物〇·493克。（産率75.2%) 於此加草酸作成鹽，得非晶質之標題物之草酸鹽。 融黠（草酸馥）：1GKC 經消部中央標準局員工消费合作社印^ - 30 9 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（w) 草酸鹽 1H-NMR (400MHz, DMS〇-dβ) ; δ (ppm) 1· 82 (4Η，m)、2. 81 (2Η，t，J = 8· 4Hz)、2. 96 (4Η，m)、3· 14 (2Η，m)、3. 31 (2H，t，J = 8. 4Hz)、3. 53 (2H，m)、3. 67 (1H，m)、3· 84 (3H，s)、5. 75 (1H， s)、6. 49 (1H，dd，J = 0. 8, 7· 4Hz)、6· 55 (1H，d，J = 0. 8Hz)、6. 91 (1H，d, J = 7· 4Hz)、6. 98 (1H，dd，J = 5. 2, 7· 6Hz)、7. 16 (2H，m)、7· 33 (2H，m)、 7. 79 (1H，dd，J = 2· 0, 7. 6Hz)、8. 02 (1H, dd，J二2· 0, 5· 2Hz). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ESI-質譜：4 6 2 · 3 (MH+) 窗）fe 例 1 85 1 - f 1 - U-氤笼 Z 某）瓶啶-4-基 1 _6_ [ 1- (2二 申氬某BH;畦-3 -某）申某Ί帅枠酞夕合成
用1-〔 1-(4 -氣苯乙基）派鹿-4-基〕-6-〔1-翔基-1-(2-甲氣基吡啶-3-基）甲基〕吲丨朵啉0.418克，仿實施例1?5 ，得淡黃色油狀之標題物〇 · 〇 4 0克。（産率：9 · 9 % ) 於此加草酸8*g作成鹽，得非晶質之標題物之草酸鹽。 融點（草酸鹽）：182°C 經滅部中次標準局員-X消費合作社印繁 草酸鹽 < ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 85 (4Η，m)、2· 83 (2Η，t，J = 8. 4Hz)、2. 96 (4Η, m)、3· 17 (2Η，m)、3. 31 -310-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）
B7 1242011 五、發明説明Ul) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2H，t，J:8. 4Hz)、3. 54 (2H，m)、3· 65 (1H，m)、3. 75 (2H, s)、3. 87 (3H， s)、6. 39 (1H, d，J = 7· 6Hz)、6. 41 (1H，s)、6· 90 (1H，dd, J二5. 2, 7. 6Hz)、 6. 92 (1H, d, J = 7. 6Hz)、7. 18 (2H, m)、7, 33 (2H, m)、7. 39 (1H，dd，J二 2. 0, 7. 6Hz)、8. 01 (1H，dd，J二2. 0, 5. 2Hz). ESI -質譜：446.3(0+) 奮_例186 1- Γ 基）喊瞭-4-基]-6-〔 1-經基 -1-(2 -申氬某毗畦-6 -某）申某1 HI呤財之合成
依Tetrahedron, 1373(1985)之合成6 -溴-2-甲氣基毗 啶0.32克，用1-〔卜（4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-甲醛 基吲丨朵啉0.4克，加四亞甲基乙二胺0·26η1,用溶薄|乙 Κ，仿實施例9 3 ,得無色結晶之標題物0 . 4 0 1克。 (産率·· 7 6 · 5 % > 於此加草酸作成鹽，得非晶質之標題物之草酸鹽。 經潢部中决標率局員-1消費合作社印^ 融點（草酸鹽）：95Χ： 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 84 (2Η，m)、2. 16 (2Η, m)、2. 82 (2Η, t, J = 8. 4Hz)、2. 99 (4Η, m)、3· 16 (2H，t)、3. 30 (2H, t，J = 8· 4Hz)、3· 54 (2H, m)、3· 68Ί1Η, m)、3. 81 (3H， s)、5. 48 (1H，s)、6. 5 2 (3H，m)、6· 92 (1H，d，J = 7· 9Hz)、7. 09 (1H，d，J = 7· 1Hz)、7. 16 (3H, m)、7. 34 (2H，m)、7· 65 (1H, d, J = 7. 6Hz). -311- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（） FAB-質譜：4 6 2 (MH+) 窗）fe例187 氬笼乙基）醑啶-4-基]-6-〔l-(2- 申氬某丨Η;畦-6 -某）甲某1 Ml丨朵酞之合成
用1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔卜羥基- Ια-甲氣基 吡啶 -6-基） 甲基〕 吲 ί朵啉 0.363克 ，仿 實施例 175,得淡黃色油狀之標題物0.127克。（産率：39.2%) 於此加草酸26sig作成鹽，得非晶質之標題物之草酸鹽。 融點（草酸盥）：139eC 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 經部中决標準局員工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 83 (4Η，m)、2. 84 (2Η, t，J = 8. 4Hz)、2· 87 (2Η，m)、2. 93 (2Η, m)、3· 06 (2H，m)、3· 31 (2H，t，J = 8· 4Hz)、3· 45 (2H，m)、3. 64 (1H，m)、3· 83 (3H， s)、3· 85 (2H，s)、6. 47 (2H，m)、6. 60 (1H，d，J = 8. 2Hz)、6. 75 (1H，d，J = 7. 3Hz)、6· 93 (1H，d，J = 8· 0Hz)、7. 16 (2H，m)、7. 32 (2H，m)、7. 57 (1H， dd, J = 7. 3, 8. 2Hz). FAB-質譜：4 4 6 (MH+) 奮_例188 1-Γ1-（4-覦笼 Z 基）毈畦- 4-¾] -6-fl-锊 某-1-(2 -甲氬某瞅畦-5-某）申某Ί Ml呤麻夕合成 -312- 本紙張尺度適用中國國家椋卑（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（》ίί)
依 Tetrahedron, 1373(1985)之合成 5 -溴-2-甲氣基 lift 啶〇·32克，用l-〔l-(4-氟苯乙基 >哌啶-4-基〕-6-甲醛 基吲I朵啉0.4克，用溶劑乙醚，仿實施例93,得淡黃色 油狀之標題物0.46 1克。（産率：88.0%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經¾-部中央標準局員工消费合作社印^ 自由 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 79 (4Η, m)、2· 13 (2Η，m)、2. 48 (1Η, br-d)、2. 60 (2Η，m)、2. 80 (2Η，m)、 2. 92 (2H，t，J = 8· 4Hz)、3. 11 (2H，br—d)、3. 38 (1H，m)、3· 41 (2H，t，J = 8· 4Hz)、3. 91 (1H，ddd，J = 0. 4, 0· 4, 2· 8 Hz)、5. 72 (1H, d, J = 2· 4Hz)、 6. 42 (1H, d，J = 0· 8Hz)、6. 55 (1H，dd，J = 0. 8Hz)、6. 68 UH，dd, J = 0. 4， 8. 8Hz)、6· 97 (3H，m)、7. 15 (2H，m)、7· 56 (1H, ddd，J = 0. 4, 2. 4, 8. 8Hz)、 8. 17 (1H，ddd，J = 0. 4, 0. 4, 2. 4Hz). ESI -質譜：462·2(ΜΗ + ) 於此加草酸或鹽酸作成鹽，得標題物之草酸鹽，吸濕 性非晶質之鹽酸鹽。 草酸鹽 &
融點（草酸鹽）：l〇8°C -313- 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） Μ Β7 1242011 i、發明説明（爪） 'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 76 (4H，m)、2· 63 (4H，πι)、2· 86 (2H，t，J = 8· 2Hz)、3· 89 (4H，m)、3· 31 (2H，t，J = 8· 2Hz)、3· 33 (2H，m)、3· 55 (1H，m)、3. 80 (3H, s)、5· 58 (1H, s)、6. 54 (1H，s)、6· 72 (1H，d，J = 8. 6Hz)、6. 92 (1H，d，J = 7· 6Hz)、7. 14 (2H, t, J = 8. 2Hz)、7· 30 (2H，dd，J二5. 6, 8. 2Hz)、7. 57 (1H，dd, J = 2· 2, 8. 6Hz), 8. 13 (1H, d, J = 2. 2Hz). 草酸鹽 FAB-質譜：4 6 2 (MH+) 麴酸鹽 ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 86 (2H, m)、2. 10 (2H, m)、2. 86 (2H, t, J = 8· 4Hz)、3· 11 (4H, m)、3· 24 (2H，m)、3· 34 (2H, t，J = 8· 4Hz)、3. 64 (2H, m)、3. 75 UH, m)、3. 82 (3H， s)、5. 61 (1H，s)、6. 55 (1H，s)、6. 58 (1H，d，J = 7· 6Hz)、6· 67 (1H，br-s)、 6· 78 (1H，d，J = 8. 4Hz)、6. 97 UH，d, J = 7· 6Hz)、7· 19 (2H, m)、7. 34 (2H， m)、7· 63 (1H，dd，J = 2. 4, 8. 4Hz)、8. 16 (1H，d，J = 2. 4Hz). FAB-質譜：462(HH+) g MS «II T RQ 1- f >6纖「1一(2- 甲氯基KH啶--某）申某Ί 1¾丨呤酞之合成 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
經滅.部中央標準局員工消費合作社印繁
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）
五、發明説明丨 1242011 用卜〔卜（4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔卜羥基-卜 (2 -甲氣基吡啶-5-基）甲基〕吲丨朵啉〇·33δ克•仿實施例 175,得淡黃色油狀之標題物〇·〇46克〇 (産率：14·2%) 於此加.草酸lGnig作成鹽，得標題物之草酸鹽。 融黏（單έ鹽）：166T! 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 57 (4Η, m)、1· 85 (2Η, m)、2· 30 (2Η, m)、2. 80 (2Η，m)、2· 93 (2Η，t, J = 8. 4Hz)、3· 21 (2H，m)、3. 42 (2H, t，J = 8. 4Hz)、3. 46 (1H，m)、4. 0 (3H，s)、 4. 89 (1H，d，J = 4· 2Hz)、5. 59 (1H, d，J = 4. 2Hz)、6. 45 (1H, d，J = l. 1Hz)、 6. 60 (1H, d，J = 7. 3Hz)、6· 62 (1H, d, J:8. 2Hz)、6. 71 (1H, d, J = 7. 3Hz)、 6· 99 (2H，m)、7. 00 (1H, d，J = 7. 3Hz)、7· 18 (2H，m)、7. 50 (1H，dd，J = 7· 3, 8· 2Hz)· FAB-質譜：446 (MH + ) 管施例190 卜Γ 1-(4-氬笼Z某）哌畦-4-某Ί -6-Γ1-择某 -1 - ( 2 -毗畦騙-5 -基）申某Ί Ml昤酞之合成 (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） [242011 A7 B7 五、發明説明（ >斗） 馥酸鹽0.101克在室溫放置2傾月後，溶在乙酸乙酯， 加飽和磺酸氫納水。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在NH-矽醪柱層析（己烷 /乙酸乙酯），得淡黃色結晶之標題物〇.〇33克。 融點（自由體）：202 °C 自由 ]H-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 1: 82 (4Η, m)、2. 31 (2Η，m)、2· 68 (2Η，m)、2. 86 (2Η, m)、2. 92 (2Η，t, J: 8· 4Hz)、3. 19 (2H，m)、3. 38 (1H，m)、3. 42 (2H, t, J = 8. 4Hz)、5· 53 (1H， s)、6. 38 (1H，br-s)、6. 47 (1H，d, J = 932Hz)、6. 54 UH，dd，J = 0· 8, 7·； Hz)、6. 95-7. 01 (3H，m)、7. 14-7. 17 (2H，m)、7. 32 (1H，d，J = 2. 4Hz)、 7. 44 (1H, dd, J-2. 4, 9. 2Hz). FAB-質譜：4 4 8 (MH + ) 奮例19 1-1 5-痗-2-二甲胺某毗瞄之合成
,Β
Me2N' 經潢部中央標準局員工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將2-二甲胺基吡啶1.Gel溶在氣仿60*1,加溴化三丁 基銨3.88克，攪拌7分後，以硫代硫酸鈉水及水洗淨， 以無水硫酸銷乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（己烷/ 乙酸乙酯-甲醇），得黃色結晶之標題物1.097克。 (産率：72 . 0 % ) -3 16 本紙張尺度適用中國國家標CNS ) Λ4規格（210X 297公犛） 1242011 A7 B7
五、發明説明（y 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 3· 05 (6H, s)、6. 40 (1H, dd, J = 0. 8, 8· 8Hz)、7· 48 (1H, dd，J = 2. 8, 8· Hz)、8. 16 (1H，dd，J = 0. 8, 2. 8Hz). 啻）fe例191-2 2-二申胺某-5-申醣某毗啶之合成
Me2N. 用5-溴-2-二甲胺基吡啶5.0克，Ν,Ν’-二甲基甲醛胺 6-1®1,加四亞甲基乙二胺8.0*1,用溶劑乙醚，仿實施 例93,得淡黃色結晶之檫題物3.273克。（産率：89.6%) 1 H-NMR (400MHz, CDC 13) ; δ (ppm) 3. 21 (6H, s)、6. 56 (1H，dd，J = 0. 4, 9. 2Hz)、7. 91 (1H, dd, J = 2. 4, 9. 2
Hz), 8. 55 (1H, dd, J = 0. 4, 2. 4Hz), 9. 77 (1H, s). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 管施例191-3 卜「卜（4-齷茏乙某）撕畦-4 -某Ί -6- Μ -锊 基Μ-(2 -二甲腌某毗畦-5-基）甲基Ί 盹呤_夕合成
本紙張尺度適用中國國家標窣（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） 1242011 A7 B7 經满部中决標準局賀工消費合作社印掣 五、發明説明) 得無色油狀之標題物〇.376克。（産率：65·3%) 於此加鹽酸作成鹽，得非晶質之標題物之鹽酸鹽❶ 融點（鹽酸馥）：1 8 5 - 1 9 6°C 麴酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; (5 (ppm) 1. 86 (2H, m)、2· 08-2. 18 (2H, m)、2· 86 (2H，t, J:8. 4Hz)、3· 07-3. 15 (4H, m)、3· 21 (6H, s)、3. 71 (2H，m)、3. 34 (2H, t, J = 8. 4Hz)、3. 64 (2H, br-d)、3. 73 (1H，m)、5. 63 (1H，s)、6· 56 (1H, d，J二7· 4Hz)、6. 69 (1H, s)、 6. 98 (1H，t，J:7. 4Hz)、7. 18 (3H，m)、7. 34 (2H，m)、7. 85 (1H，dd，J二 2· 0, 9. 6Hz)、7. 90 (1H, d, J = 2. 0Hz) · ESI-質譜：4 7 5, 2 (MH+) 實施例192-1 5 -海-2-氮报_之合成 N，VBr
〇aJ 用5 -溴-2-甲氣基毗啶1.88克，從Synth· Co· *un·， 2 9 7 1 ( 1 9 9 (0。得淡黃色油狀之標題物0.046克。 (産率：14 . 2% ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 7· 24 (1Η，dd, J = 0· 4, 8· 1Hz)、7· 77 (1Η, dd, J = 2· 4, 8· 1Hz)、8· 47 (1Η, dd, J = 0· 4, 2. 4Hz). 實施例1Q2-? -镉苯7·某）痛睡-▲-基1 -獲— 基-1 - ( 2 -氡叫•畦Ί萆、甲甚Ί时丨枠酞之合成一 -3 18- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-tf
1242011 I • A7 B7 五、發明説明)
用5-溴-2-氛吡啶0·151克，l-〔l-(4-氟苯乙基）哌啶 -4-基〕-6-甲醛基吲呤啉0.2克，仿實施例93,得無色 油狀之檫題物〇·130克〇 (産率：49.7%) (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於此加鹽酸作成馥，得非晶質之標題物之鹽酸鹽。 融點（鹽酸鹽）：1 3 6 °C 鹽酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 84 (2Η，m)、2· 12 (2Η，m)、2· 84 (2Η, t，J = 8. 4Hz)、3· 04-3· 17 (4Η, m)、 3· 16 (2H，t，J = 8. 4Hz)、3· 65 (2H，br-d)、3. 74 (1H，m)、5· 68 (1H，s)、 6. 58 (1H, d, J = 7. 6Hz)、6. 64 (1H，s)、6. 97 (1H, d, J = 7. 6Hz)、7. 19 (2H， m)、7· 34 (2H，m)、7. 43 (1H，d，J = 8. 4Hz)、7. 76 (1H，dd，J = 2. 4, 8. 4Hz)、 8. 42 (1H, d，J = 2· 4Hz). 經潢部中次標準局員工消費合作社印聚 譜 質例 1-_ ES奮 某 哞 睐 某 甲 锊 啶 0 XJ 某 乙 ί本 0 某 成 合 之 «: 0 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐) 1242011 A7 B7 經濟部中次標嗥局員_T-消f合作社印裝 五、發明説明（
將瞎唑0·12·1溶在四氫呋喃5磁1，在氮大氣下- 78°C滴 加1 . 6 6 Η (正丁基鋰）正己烷溶液1 . 0 a 1 ,就此攪拌1 0分後 ,加溶有1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-甲醯基吲 霍朵啉0.5克之四氫呋喃7ml，在-78X：攪拌3小時後，先後 加雔和氣化銨水及乙酸乙酯200H1。分取有機層，以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，在HH-矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯/甲醇），得淡黃色油狀之 標題物0·134克。（産率·· 32·6%) 於此4Gfflg加草酸3ng作成鹽，得非晶，質之標題物之草 酸鹽。 融點（草酸鹽）·· 118°C 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 78 (4Η, m)、2· 84 (2Η，t，J = 8· 6Hz)、2· 89 (4Η，m)、2. 95 (2Η，m)、3· 32 (2H，t，J = 8. 6Hz)、3· 37 (2H，m)、3. 58 (1H，m)、4· 81 (1H，s)、5· 56 (1H， s)、6. 00 (1H，d，J:7· 2Hz)、6. 95 (1H，d，J = 7. 2Hz)、7. 15 (2H，m)、7. 31 (2H，m)、7. 59 (1H，d，J = 3· 0Hz)、7. 66 (1H，d，J = 3. 0Hz). ESI-質譜：438.2(HH+) - 3 2 0 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 - 訂 1242011 A7 B7 五、發明説明) 管俐194 1-Γ1-U -氬笼7•某）醏瞄-4-某Ί -β-(2 -睐_ 羰某）Ν丨呤酖 > 合成
用1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔 1-(2-瞎脞 基）-卜羥甲基〕吲H朵啉〇·1克，依J.Org· Chen.，248fl ( 1 9 7 8 )之方法，得黃色油狀之標題物0 . 0 2 2克。（産率： 22.1% ) 於此加草酸5*g作成鹽，得無色非晶質之標題物之草 酸鹽。 融點（草酸鹽> :132°C 自由 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 經«部中A標準局賀Η消费合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 51 (4Η, m)、1. 82 (2Η，m)、2. 62 (2Η, m)、2· 80 (2Η，m)、2. 97 (2Η，t，J = 8. 4Hz)、3. 14 (2H，m)、3. 43 (2H，t，J = 8· 4Hz)、3· 49 (1H，m)、6· 20 (2H， m)、7. 11 (3H，m)、7· 17 (1H，br-s)、7. 61 (1H，d，J = 3· 2Hz)、7. 89 UH，d， J二7. 6Hz)、7. 99 (1H，d，J = 3. 2Hz). FAB -質譜：436(ΜΗ + ) 、 奮施例19 5 1-「1-(4-齷笼乙某）赧畦-4-某1 -6- Γ 1-(4- 睞_某）-1 -鞸申蓽Ί丨沿呤之合成 -321-本紙張尺度適用中國國家標準（rNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（知）
用 J· Org· Chen·，1749(1988〉之合成 4-溴-2-三甲基 矽烷基瞎唑0.2克及1-〔 1-(4-氟苯乙基）噘啶-4-基〕 - 6 -甲醯基吲呤啉0.2克，仿實施例193,得淡黃色油狀 之標題物〇·〇39克。（産率：15.7%) 於此加草酸4ing作成鹽，得非晶質之標題物之草酸鹽。 融點（草酸鹽）：115°C 草酸鹽 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 1· 78 (4H, m)、2. 74 (2H，m)、2· 83 (2H, t，J = 8· 4Hz)、2. 89 (2H, m)、2. 97 (2H，m)、3. 31 (2H，t, J = 8. 4Hz)、3. 38 (2H，m)、3. 57 (1H，m)、5. 72 (1H, s)、6. 55 (2H, m)、6. 92 (1H，d，J = 7. 2Hz)、7. 15 (2H，m)、7. 31 (2H，m)、 7· 44 (1H，dd，J = 0. 4, 2. 0Hz)、8· 96 (1H，d, Γ二2. 0Hz). 經潢部中央標準局員工消费合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) FAB-質譜：4 3 8 (MH+) 管嫵你- U-覦笼Z某）瞅畦-4 -某Ί -睐_某1 -縛申某1丨丨$ 之合成 - 3 2 2 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 # 五、發明説明U叫）
用2-三甲基矽烷基瞎畦0.134克及1-〔 1-(4-氟苯乙基） 哌啶-4-基〕-6-甲醯基吲呤啉0.2克，仿實施例193,得 淡黃色油狀之標題物0.145克。（産率：58·4%) 於此加草酸15_g作成鹽，得非晶質之標題物之草酸鹽。 融點（草酸鹽）：1 1 2 °C 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) —丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -5 1· 80 (4Η，m)、2‘ 86 (2Η, t，J = 8· 4Hz)、2. 91 (4Η, Di)、3· 04 (2Η，m)、3· 33 (2H，t，J二8· 4Hz)、3· 46 (2H，m)、3· 62 (1H，m)、5· 90 UH, s)、6· 58 (2H， ffl)、6· 97 (1H，d, J二7. 2Hz)、7· 16 (2H，m)、7. 31 (2H，m)、7· 66 (1H, s)、 8. 93 (1H, s). FAB-質譜：438(MH+) 奮施例197 -飆笼乙某）赧畦-4-某1-6-Γ1-辉 某-1 -(晡畦-2 -某）申某Ί Ml呤駄夕合成
本紙張尺度適用中國國家標绎（CNS ) Λ4坭格（210X 297公釐） ^__wi · 經满部中央標準局員工消費合作社印繁
Λ、發明説明 用依 J.A·· Chen.Soc·, 1481(1978)之合成 2-三 丁基錫 烷基吡啶0·2克及1-〔 1-(4-氟苯乙基）派啶-4-基〕-6-甲醃基吲 I朵啉 〇·21 克，仿 Tetrahedron Lett·，275(1994) ，得黃色油狀之標題物〇·〇38克。（産率：16·2%) 於此加草酸8 m g作成鹽，得非晶質之標題物之草酸鹽。 融點（草酸鹽）：123eC 單酸鹽 'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; (5 (ppm) 1· 84 (4H, m)、2· 82 (2H，t，J二8· 2Hz)、2· 98 (2H, m)、3· 04 (2H，in)、3· 19 (2H，m)、3. 29 (2H, t，J = 8· 2Hz)、3· 58 (2H，m)、3· 68 (1H，m)、5· 65 (1H， s)、6· 60 (1H，d，J = 7· 2Hz)、6. 65 (1H，s)、6· 91 (1H, d，J = 7. 2Hz)、7. 18 (2H, m)、7· 33 (2H，m)、7. 36 (1H，t，J=4. 8Hz)、8· 76 (2H，d，J = 4. 8Hz). ESI-質譜：433.3 (HH+) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印^ 實」fe你1 -「卜M-氬笼7·某）贿啶-4-基]-6- [ 1-羥 IL - 1 -(晡啶-5 -某）申某Ί丨4丨丨$瞅之合成
用5-溴吡啶1·27克及1-〔 1-(4 -氟苯乙塞）醱啶-4-基〕 -6 -甲酵基吲|朵啉 〇·21 克，仿 Synth· Con»un·，253(1994) ，得淡黃色油狀之檫題物0.624克。（産率：36·1%) - 3 2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公嫠） 1242011 A7 B7 五、發明説明 於此fl.156克加草酸32*g,得吸濕性非晶質之標題物 之草酸鹽。 草酸鹽 ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 78-1· 92 (4Η, m)、2· 84 (2Η, t, J = 8. 4Hz)、2· 95 (4Η, m)、3· 13 (2Η, m)、 3. 23 (2Η，t, J = 8· 2Hz)、3· 51 (2Η, m)、3· 68 (1Η, in)、5· 71 (1Η, s)、6· 59 (1H，d，J = 7. 0Hz)、6. 60 (1H，s)、6. 97 (1H，d，J = 7. 0Hz)、7. 17 (2H, m)、 7. 33(2H，in)、8. 75(2H, s)、9. 04(1H, sh FAB-質譜：4 3 3 (MH+) 啻_例199 -齷笼乙基）哌啶-4二羞]_- ί 1 -羥基― (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 - ( 2 - Ρ&某）申基Ί Ml >癸咻之合成
經潢部中央標嗥局員1;消費合作社印製 用1- [ 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-溴吲丨朵啉〇·2克 ,2-吡咯羧醛〇·44Β1,仿實施例193,得無色油狀之標 題物0.044克。（産率·· 21.0%) 自由 ~ ^-NMR (400MHz, CDCU ; δ (ppm) 1. 80 (4Η, m)、2· 14 (2Η，m)、2. 60 (2Η, m)、2· 81 (2Η，m)、2. 94 (2Η，t，J二 -3 2 5 ~ 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明 8· 4Hz)、3. 12 (2H，br-d)、3. 38 (1H，m)、3· 42 (2H，t，J = 8. 4Ηζ)、5· 79 (1H，s)、6. 03 (1H，m)、6. 13 (1H，m)、6. 50 (1H，d，卜 1. 2Hz)、6. 6 2 (1H， dd，J = l. 2, 7. 2Hz)、6. 71 (1H，m)、6. 97 (2H，m)、7. 02 (1H，d，J = 7. 2Hz)、 7. 15(2H, m)、8. 33(lH，m). F A B -質譜：4 2 fl ( Η H + } 管_例200 龜笼 7·某）赧啶-4-某 1 -6 - Μ·Ν -二 甲胺甲某>4丨丨朵酞夕合成
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中次標嗥局員工消費合作社印製 仿實施例170,從1-〔1Μ4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-胺甲基吲呤啉5 0 0iig,甲醛2 9 0騰g及甲酸180aig,得淡褐色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸鹽6fliag。（産率·· 9·3%) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1: 94-2· 03 (2H, in)、2. 04-2· 17 (2H, m)、2. 66 (3H，s)、2. 67 (3H, s)、 2. 92 (2H，t,卜8Hz)、3· 00-3. 12 (4H，m)、3. 26-3. 35 (2H, m)、3. 39 (2H， t，J = 8Hz)、3. 5 8-3. 70 (3H，m)、4. 12 (2H，s)、6· 65 (1H, d，J二8Hz)、 6· 93 (1H，s)、7. 08 (1H，d，J:8Hz)、7. 16-7. 21 (2H, m)、7. 3 2-7· 36 (2H， m)、10. 52(1H，br—s)、10. 62(1H，br — s).FAB-質谱：382(MH + ) 啻施例2 01-1 l-fl-U-覦笼乙某啶-4-某1 -fi -海Ml- 3 2 6 - 本纸張尺度適用中國國家標準（〇^)八4規格（210/297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（ 呤κ*之合成
將1-〔 1- (4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-溴吲呤啉0 · 1克 溶在氛仿27*1,加二氣化錳2.75克，加熱回流4小時後， 濾除二氣化錳，減壓蒸發，得黃色油狀之標題物0.480 克。（産率：96 · 5% ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2· 09 (4Η，m)、2. 25 (2Η, m)、2· 50 (2Η, m)、2· 82 (2Η, m)、3. 17 (2Η，br-d)、 4· 17 (1H，in)、6. 49 (1H，d，J = 2. 8Hz)、6. 99 (2H，m)、7. 18 (2H, m)、7. 20 (1H, d，J = 8. 4Hz)、7. 21 (1H, d，J = 2. 8Hz)、7. 48 (1H, d, J = 8· 4Hz)、 7. 53 (1H, br-s). 啻施例20卜2 某）醏畦-4-某Ί -6-(4 -氬 塞基J吲找之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標率局貝工消費合作社印製
- 3 2 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明 將1-〔 1- (4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-溴吲丨朵〇 · 1克， 4-氟苯基硼酸0.0 6 7克，肆三苯瞵耙0.014克，硪酸納 0.12克溶在甲苯5b1及水1.2nl,在90°C攪拌12小時後， 過濾而加乙酸乙酯及飽和重磺酸鈉水。分取有機層，以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸ίϋ乾燥，減壓濃縮，在矽 _柱層析（己烷/乙酸乙酯），得淡黄色結晶之標題物 〇·〇7 5克。（産率：71·β%) JH-KMR (400MHz, CDCla) ; (5 (ppm) 2. 19 (4H，m)、2· 42 (2H，m)、2· 75 (2H, in)、2· 89 (2H, m)、3. 27 (2H, m)、 4. 33 (1H，m)、6· 51 (1H, d，J = 2· 4Hz)、6. 98 (2H, m)、7. 14 (6H, m)、7. 30 (1H, dd，J = l· 4, 8. 0Hz)、7. 44 (1H，s)、7· 59 (2H，m)、7· 67 (1H, d, J二 8. 0Hz). 奮淪例20H 1-「1-(4-親笼7,某）駸畦-4 -某1 -6-(4-氬 笼某）Ml盹酞夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、v$ 經¾-部中央標準局員工消費合作社印製
用1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(4-氟苯基）11¾ 朵0.07 5克，仿製備例56-2,得黃色油狀&標題物0.020 克。（産率：26 · 6% ) 於此加草酸作成鹽，得標題物之草酸鹽。 - 3 2 8 - 本紙張尺度ii/f]中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
i、發明説明（y9) 触軲（草酸鹽）：130-145 °C 華酸鹽 lH'NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 93 (2H，m)、2. 08 (2H，m)、2· 93 (2H，t，J = 8. 2Hz)、3. 10 (4H, οι)、3. 25 (2H, m)、3· 39 (2H, t, J = 8· 2Hz)、3· 64 (2H, m)、3· 89 (1H, m)、6· 77 (1H， s)、6. 82 (1H, d, J = 7· 4Hz)、7. 00 (1H, d，J = 7. 4Hz)、7. 19 (2H，m)、7. 25 (2H，m)、7. 34 (2H，m)、7· 65 (2H，m). FAB-質譜：4 17 (HH + > SLA 例 202 -氬笼乙基）曠啶-4 -基]-6-(2 - Mt (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 路-魅_ -1 -甚）g某畦Ml 1¾ Itt之合成
經潢部中央標準局員工消費合作社印製 将2-吡咯啶_85*g溶在二甲基甲酵胺1〇»1,加60%硼 氫化納40ag,在50X：攪拌2小時，加1-〔1-(4-氟苯乙 基）哌啶-4-基〕-6-氯甲基吲呤啉2 0 0 nig,再攪拌1小時 後，加乙酸乙酯及水。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（己烷/ 乙酸乙酯），依常法鹽酸鹽，得紫色粉末络晶之標題物 之鹽酸鹽170ig。（産率：69% )
融點（鹽酸鹽）：140-142 °C - 3 2 9 -本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 ❿ A7 B7 五、發明説明（pf) ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; 6 (ppm) 1. 81-1. 92 (4H, m), 1. 94-2. 08 (2H, m), 2. 25 (2H, t, J = 8Hz), 2. 81- 2. 87 (2H, m), 3. 00-3. 35 ( 1 0H, m), 3. 57-3. 74 (3H, m), 4. 22 (2H, s), 6. 35 (1H, s)、6. 40 (1H，d，J = 8Hz)、6. 96 (1H，d，J = 8Hz)、7· 14-7. 19 (2H, m), 7. 30-7. 34 (2H, m). FAB -質譜：422(0 + ) 奮嫵例20 3 1-Γ 1-(4 -親笼乙基）哌啶-4-基Ί -6-(2 -哌啶 暇某）申某盹丨$啉之合成
仿實施例2 0 2，從2-噘啶酮64iag, 60%NaH 26*g及1-〔1-(4 -氟苯乙基）醺啶-4-基〕-6-氯甲基吲釋朵啉200*g, 得暗紅色吸濕性非晶質之標題物之邇酸鹽13fl*g,(産 率：51% ) 經潢部中央標準局員工消費合作社印$i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 60- 1. 73 (4Η, m) , 1. 82- 1. 89 (2H, m) , 2. 02-2. 15 (2H, m) , 2. 26- 2. 32 (2H, m), 2. 87 (2H, t, J = 8Hz), 3. 04-3. 16 (6H, m), 3. 2 1-3. 28 (2H, m), 3. 34 (2H, t, J = 8Hz), 3. 60-3. 70 (2H, m), 4. 40 (2H, s), 6. 41 (1H, s)、 6. 45 (1H, d, J = 8Hz), 6. 98 (1H, d, J = 8Hz), 7. 16-7. 21 (2H, in), 7. 32- 7. 36(2H, m). - 3 3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標孥（（、NS ) Λ4現格（210X 297公釐） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明（)1) FAB-質譜：436(HH + ) 管_例204 鏡荣7,某）酹啶-4-基]-6-( 丁二醢 亞防叫-某）甲某Μ丨呤酞夕合成
0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 仿實施例2 0 2 ,從丁二醯亞胺64*g, 60%NaH 26®g及1-〔1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -氛甲基吲呤啉200ng, 得暗紅色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸鹽140*g。（産率 :55% ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 84-2. 05 (4Η, m)、2. 67 (4Η, s)、2· 85 (2Η，t, J = 8Hz)、3. 02-3. 20 (4Η, πι)、3. 24-3. 35 (4H，m)、3. 60-3· 75 (3H，m)、4· 43 (2H, s)、6· 41-6. 44 (2H，m)、6. 94 (1H，d，J = 8Hz)、7· 17-7. 22 (2H，m)、7. 32 —7. 37 (2H, m) · FAB-質譜：436 (MH+) 奮施例20 5 l-fl-U-親笼乙某）瞅畦-4 -某Ί -6-(麩胺醯 亞胺-1 -某）申某Μ丨呤酞之合成
本紙張尺度適用中國國家標準（〇：奶）八4規格（21〇/ 297公漦） 1242011 A7 B7 五、發明説明（彡知）
仿實施例2 0 2,從麩胺酵亞胺73*g, 60%NaH 26ng及 1-〔1M4-氟苯乙基）畎啶-4-基〕-β-氱甲基吲呤啉200ig ,得淡褐粉末結晶之標題物之草酸鹽240eg,(産率：82%) 融點（草酸鹽）：109-11KC !H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 80-1. 91 (6Η，m)、2· 65 (4Η，t, J = 6Hz)、2· 83 (2Η，t, J = 8Hz)、2. 92 — 3. 04 (4Π，m)、3· 12-3· 22 (2H，m)、3. 31 (2H，t，J = 8Hz)、3· 49-3· 71 (3H， m)、4· 72(2H，s)、6· 35-6. 37 (2H, m)、6. 91 (1H, d, J = 8Hz)、7. 15-7. 20 (2H, m)、7. 3 卜7· 35 (2H, m).
FAB-質嫌：4 5 0 (MHO n m m 206 1-「卜（4-齷栄7】某）釀畦-4-基1 -6-(2 -眯_ 晾某）申某M丨呤魷夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
仿實施例2 0 2 ,從2-眯唑啶酮60*g, 60%NaH 28«g及 卜〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-氯甲基吲昤啉260ng ，得白色棱晶之標題物之草酸鹽120®g，（産率：33%) 融點（草酸鹽> :1 8 4 - 1 8 6 °C 經¾•部中央標隼局員工消費合作社印繁 1H-NMR (400MHz, DMS0~d6) ; δ (ppm) 1. 80- 1. 89 (4Η, in), 2. 86 (2H, t, J = 8Hz), 2..90-2. 99 (4H, m), 3. 08- 3. 24 (6H，m)、3. 33 (2H, t, J = 8Hz)、3· 47-3. 55 (2H，m)、3· 60-3· 68 (1H， m)、4. 10 (2H, s)、6. 34-6. 37 (2H，m)、6· 43 (1H，d，J = 8Hz)、6. 97 (1H，d, J = 8Hz), 7. 15-7. 19 (2H, m), 7. 31-7. 34 (2H, m). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -332- 1242011 A7 B7 經滴部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（川） FAB-質繒：4 2 3 (MH+) 官嫵俐207 Ι-ΓΙ-U-覦笼7·某）黻畦-4-某1 -6-(2·4-賺 睥畦二_某）申某盹丨$献夕合成
Ο 仿實施例2 0 2 ,從脲囊素130ig, 60%NaH 54»g及1-〔1-(4-氟苯乙基）眯啶-4-基〕-6-氯甲基吲昤啉4fl0aig, 得白色粉末結晶之標題物23flag。（産率：4996)
融點：1 9 1 - 1 9 3 °C ^-NMR (400MHz, CDCh) ; δ (ppm) 1· 68-1· 84 (4H，in)、2· 1 Η·21(2Η,πι)、2·56-2·63(2Η，ιη)、2·76- 2. 83 (2Η, m), 2. 90 (2Η, t, J = 8Hz) /3. 06-3. 15 (2Η, m), 3. 39 (2H, t, J- 8Hz)、3· 35-3· 46 (1H，m)、3. 92 (2H，s)、4. 57 (2H，s)、5. 90 (1H, s)、 6. 47 (1H, s), 6. 65 (1H, d, J = 8Hz), 6. 94-7. 00 (3H, m), 7. 13-7. 19 (2H, m).
FAB-質譜：4 3 6 (MHO 管施例208 1-Γ1- U-鏡笼^某>哌啶-4-某Ί 畔 瞭_ - 3 -某）申某Ml盹酞夕合成 、 - 3 3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (讀先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
1242011 Α7 Β7 五、發明説明
仿實施例2 0 2 ,從2-拷唑碇酮120eig, 60%NaH 54酿g及 l-〔l-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-氯甲基吲呤啉400ng ，得淡紅色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸鹽45flisg,(産 率：92% ) !H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 82- 1. 90 (2Η，οι)、2· 05-2. 18 (2Η, m)、2· 89 (2Η, t，J = 8Hz)、3. 03- 3. 15 (4H, m) , 3. 19-3. 28 (2H, m), 3, 31-3. 80 (7H, m) , 4. 21-4. 29 (4H, m), 6. 44-6. 50(2H, m), 7. 01 (1H, d, J = 8Hz), 7. 16-7. 21 (2H, m), 7. 32 -7.36(2H, i). FAB -質譜：424(MH+) 奮 WS 例 209 Ι-ΓΙ-U -親笼 7,某）赧啶-4-基]-6-(2.4-1¾ 啤畦二酮-3 -某）甲某Μ丨呤酞之合成 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經潢部中央標準局員工消费合作社印繁
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（m ) 仿實施例2 0 2,從2,4-瞎唑啶二酮110*8，60%以1! 40_g及1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-氨甲基吲昤 啉3fl0*g,得暗紅色趿濕性非晶質之標題物之鹽酸鹽120ig ,(産率：30% > 1H-NMR (40OMHz, DMS〇-d6) ; δ (ppm) 1.83-2.06 (4H，m)、2.86(2H，t,J = 8Hz)、3.10-3.19(4H，ni)、3.24-3.35(4H，m)、3.60-3.76 (3H，in)、4.27(2H，s)、4.56(2H，s)、6.43- 6. 45 (2H, m), 6. 97 (1H, d, J = 8Hz), 7. 17-7. 22 (2H, in), 7. 32-7. 36 (2H, m). FAB-質譜：4 5 4 (MH+) 奩_俐210 1-「1-(4-氬笼乙某）脐瞄-4-某]-6-(批胳-1- 某）甲某Ml呤Itt夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 4 *11
¾¾‘部中央標準局員工消費合作社印製 仿實施例2 0 2 ,從吡咯50鼸g, 60%NaH 30*g及l-〔l-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-氯甲基Μ丨呤啉2 5 0 »g,得褐色 粉末結晶之標題物之鹽酸鹽240iag。（産率：82%) 融點（鹽酸鹽> :162°C (分解） 、 JH-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 80- 1. 87 (2Η, m)、2. 06-2· 19 (2Η, m)、2. 84 (2Η, t, J:8Hz)、2· 99- - 3 3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210/29*7公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明Uw) 3. 12 (4H, m) , 3. 18-3. 25 (2H, m) , 3. 33 (2H, t, J = 8Hz), 3. 56-3. 70 (3H, m)、4. 92 (2H, s)、5· 94-5. 96 (2H, m)、6· 41 (1H，d, J = 8Hz)、6· 52 (1H, s)、 6.75-6.77 (2H，m)、6.95(lH，d，J:8Hz)、7.14 — 7.19(2H，in)、7.29-7: 34 (2H，m)、11· 06 (1H，br-s). FAB-質譜：405(MH+> 奩_例211 1-「1-(4-氬笼7·某）赧畦-4-某Ί -fi-(眯睐 -1 -某）申某N丨睢駄之合成
仿實施例2 0 2，從眯唑5〇Bg, 6fl%NaH 30*g及1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-氛甲基吲丨朵啉2 5 0 eg,得 紅色吸濕性非晶質之標題物之鹽酸鹽260iiig,(産率： 88% ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 經滴部中央標率局員工消费合作社印來 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I. 81-L 90 (2H, m), 2. 15-2. 28 (2H, m), 2. 86 (2H, t, J = 8Hz), 2. 99- 3. 14 (4H，m)、3· 2卜3. 29 (2H，m)、3. 36 (2H, t，J = 8Hz)、3. 58 — 3. 68 (3H， m)、5. 25 (2H，s)、6· 59 (1H，d, J = 8Hz)、6. 81 (1H，s)、7. 01 (1H，d, J = 8 Hz)、7. 14-7. 19 (2H，m)、7. 30-7· 34 (2H，m)、7· 66 (1H，s)、7. 82 (1H，s)、 II. 07(lH，br-s). FAB-質譜：405(MH+) - 3 3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標淨（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 ΚΊ B7 五、發明説明 管 Ife 例 212 Ί - Γ 1-(4-藏榮 某）晚睡-4- 某 Ί -6-(1.2.3-三睐-1-某）申某Μ丨呤酞》1-「1-(4-氬笼乙某）赧眭-4-基Ί -三睞-2 -某）申某Μ丨呤駄夕合成 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
-5
經璜部中央標隼局員工消f合作社印製 仿實施例2 0 2 ,從1,2,3-三唑51以，60%以1130爾苷及1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-氱甲基吲I朵啉250«g, 各得高極性之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(1,2 ，3 -三唑-1-基）甲基吲呤淋之馥酸蘧180_g,暗紅色吸濕 性非晶質（産率：6 1 % ),及 低極性1-〔 1-(4 -氟苯乙基）派陡-4 -基〕-6-(1, 2,3 -三唑-2-基 > 甲基吲呤啉之鹽酸® 40*g, &红色吸性非 晶質（産率：14 % )。 (1) 1-Γ 1-(4-氟茏乙某）黻啶-4-某Ί -fi -（1.2.3-三啤 - 3 3 7 -本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明 -2-某）甲某Μ丨呤啉（高極性） ]H-NMR (400MHz, DMS〇-d6) ; δ (ppm) 1. 80- 1. 88 (2Η，m)、2. 05-2· 18 (2Η, m)、2· 87 (2Η, t, J = 8Ηζ)、3.02-3. 14 (4H，m)、3· 2 卜3· 30 (2H，m)、3. 34 (2H，t，J = 8Hz)、3· 60-3· 75 (3H， m)、5. 46 (2H，s)、6· 51 (1H，d，J = 8Hz)、6· 57 (1H，s)、7. 00 (1H，d，J = 8Hz)、7. 16-7. 21 (2H，m)、7. 32-7. 40 (2H，m)、7. 73 (1H，s)、8· 17 (1H， s), 10. 88(1H, br-s). FAB -質譜：406(0+) (2) 1_「1-(4-氩笼7·某）哌啶-4 -基]-6 '(1 · 2 · 3 -三唑-2 - 某）申某Ml晬酏（低禳袢） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 81-1. 90 (2Η, m), 1. 94-2. 10 (2H, in), 2. 86 (2H, tt J = 8Hz), 3. 01-3. 18 (4H，m)、3. 22-3· 30 (2H, in)、3. 33 (2H，t, J = 8Hz)、3· 60-3· 75 (3H， m)、5. 49 (2H，s)、6· 45 (1H，d，J = 8Hz)、6· 48 (1H，s)、6. 98 (1H，d，J = 8 Hz)、7. 17-7. 22 (2H，m)、7. 32-7. 36 (2H，m)、7. 78 (2H，s). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中央標準局員工消f合作社印繁 FAB-質譜：4 0 6 (MH+ ) 富嫵例213 1-Γ 1-(4 -氟笼Z基）瞅啶-4-基Ί -6-(1 · 2, 3 - 三基）甲某Ml丨朵_之合成
- 3 3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（？勹） 仿實施例 2 0 2 ,從1,2,4_三唑51|^,60%»1&11301^及 1-〔1-(4-氟苯乙基）醱啶-4-基〕-6-氯甲基吲隊朵啉250iiig ，得褐色吸濕性非晶質之標題物之馥酸鹽21〇Bg,(産率： 7 1%) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 81-1. 90 (2Ht m), 1. 95-2. 14 (2H, m), 2. 87 (2H, t, J = 8Hz), 3. 01- 3. 15 (4H，m)、3· 2 卜3. 32 (2H, m)、3. 34 (2H, t, J:8Hz)、3· 60-3. 74 (3H， m)、5· 27 (2H’ s)、6. 48 (1H，d，J = 8Hz)、6· 50-6. 59 (1H, in)、6. 99 (1H, d, J = 8Hz)、7. 17-7. 22 (2H，m)、7. 32-7. 4G (2H，in)、7· 97-8. GO (1H，m)、 8. 64-8. 72 (1H, m). FAB-質譜：4 0 6 (MH + ) 奮_例214 l-fl-U-親笼乙基畦-4-某1 -6-(2-瞎唑 基）甲某Ml昤酞夕合成 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁
經潢部中失標準局员工消費合作社印製 混合1-〔1-(4-氟苯乙基）呢啶-4-基〕-6-硫胺甲酵甲 基吲I朵啉150ng, 40%氯乙醛300ng,碩酸鉀79雇g及二甲 氣乙烷32il,攪拌一夜後，過濾而減壓濃縮，加三氟乙 酐240eig,吡啶210*g及二甲氣乙烷411，攪拌30分後， 減壓濃縮，加飽和硪酸氫鈉水及乙酸乙酯。分取有機層 - 3 3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（（、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（P/ ) ，以飽和食馥水洗淨，以無水硫酸Ιϋ乾燥，在nh-矽膠 柱層析（己烷/乙酸乙酯），依常法作成鹽酸鹽，得褐色 吸濕性非晶質之標題物之鹽酸鹽4〇B!g。（産率：23%) !H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 82- 1. 90 (2Η, m), 2. 03-2. 15 (2H, m), 2. 88 (2H, t, J = 8Hz) , 3. 03-3. 15 (4H，m)、3. 20-3. 28 (2H, m)、3· 35 (2H, t, J = 8Hz)、3. 5 8 —3. 66 (2H, m)、3· 68-3. 80 (1H, in)、4. 23 (2H，s)、6. 55 (1H，d，J = 8Hz)、6. 57 (1H，s)、 6. 99 (1H, d, J = 8Hz), 7. 16-7. 21 (2H, m), 7. 31-7. 35 (2H, m), 7. 60 (1H, s)、7. 75 (1H，s)、10. 82 (1H, br-s). FAB-質譜：4 2 2 (MH + ) 奮施例215 1-Γ 1-(4 -氱笼Z某）嘛畦-4-某Ί -3-(甲氩 苄某）HI 11¾酞夕合成
I 經潢部中央標準局員J1消费合作社印來 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 用3-(4-甲氣苄基）吲I朵啉0.2克，1-(4_氟苯乙基）-4-哌 啶酮0.262克，仿實施例16,得無色油狀之標題物0·343 克。（産率：94.9%) 於此加草酸36*g作成鹽，得無色結晶^標題物之草酸 鹽0 . 1 0 1克。 融點（草酸鹽）：187X： - 3 4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Α7 Β7 1242011 五、發明说明（^1 ) 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) l. 80 (4Η，in)、2· 63 (lH，dd，J:9. 0, 13· 6Hz)、2· 96 (4Η，m)、3. 15 (4Η, m)、 3. 27 (lH，t，J = 8. 6Hz)、3· 43 (IH, m)、3. 52 (2H，m)、3. 67 (lH，m)、3. 74 (3H，s)、6· 52 (1H，d, J二7· 6Hz)、6· 55 (lH，t，J = 7. 6Hz)、6. 87 (2H，d，J =8· 4Hz)、6· 92 (1H, d，J:7· 6Hz)、7. 01 UH, t，J = 7· 6Hz)、7· 16 (2H，d， J = 4Hz)、7. 18 (2H，d，J = 8. 4Hz)、7· 32 (2H，dd，J = 6. 0, 8· 4Hzh FAB-質譜：4 4 5 · 3 (HH+> 奮施例216 Γ 1-(4 -覦笨7·某）欣娃-4 -基]-3 -甲基— HI晚啉之今1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
用3 -甲基吲I朵啉0.2克· 1-(4 -氟苯乙基）-4 -哌啶酮0·50 經潢部中戎標準局負工消費合作社印繁 克，仿實施例16，得淡黃色油狀之標題物0·384克。（産 率·· 7 0 · 7 % ) &此加鹽酸作成馥，從乙醇再結晶，得無色結晶之標 題物之鹽酸鹽〇 · 314克 融點（麴酸鹽} : 2 3 2 Τ： 鹽酸盏 -34 1- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 Χ297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明) ^-NMR (400MHz, DMS〇-d6) ; δ (ppm) 1. 25 (3H，d，J = 6· 8Hz)、1. 89 (2H，m)、2· 33 (2H，m)、2· 88 (1H，t，J = 8· 0 Hz)、3· 10 (4H，m)、3· 23 (3H，m)、3· 55 (1H, t，J = 8. 0Hz)、3. 61 (2H，m)、 3· 78 (1H，m)、6. 67 (2H，in)、7. 06 (2H，m)、7. 18 (2H，t，卜8. 8Hz)、7· 33 (2H, m). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 Μ ESI-質譜：3 3 9 · 2 (MH+) 奮_例217 卜M-(4-氩笼某）哌畦-4-基1 -5 -氣-fl -胺 基Μ丨盹酞夕合成
將1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-胺基吲丨朵啉 0.5克溶在乙腈50βι1,在室溫加卜氣丁二酵亞胺0.24克 ，攪拌1小時後，過濾而減壓濃縮，加5N NaOH水及乙 酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鎂乾燥，在矽膠柱層析（二氯甲烷/甲烷/乙醇），得褐 色油狀之標題物0 · 19克。（産率·· 34% ) ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 1. 69- 1. 83 (4Η, m)、2. 03-2. 11 (2Η，m)、2· 5 卜2· 60 (2Η，m)、2· 75- 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 2· 82 (2Η，m)、2· 83 (2Η, t，J = 8Hz)、3· 08-3. 15 (2Η，m)、3· 20 — 3. 32 ( 1Η， m)、3· 38 (2H，t，J = 8Hz)、3· 85 (2H，br-s)、5. 89 (1H，s)、6· 89 (1H, s)、 6· 92-7· 00 (2H，m)、7· 1H. 21 (2H，m). - 3 4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（外丨 管施例218 ΐ - Γ卜（4-氤某）哌啶-4 -某Ί -5-氛-6-甲
粉末結晶之標題物之草酸鹽16〇Bg。（産率：58%) 融點（草酸鹽）·· 1 9 3 - 1 9 6 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 經消部中次標準局員工消费合作社印繁 1· 73-1· 83 (4H，m)、2· 8 卜3. 00 (6H, m)、2. 91 (3Η· s)、3. 09-3. 15 (2H, m)、3· 37 (2Η, t，卜8Hz)、3. 42-3. 56 (2Η，m)、3· 58-3· 65 (1Η, m)、6. 49 (1H, s)、7· 10 (1H，s)、7· 12-7. 20 (2H, m)、7· 23-7· 31 (2H, m) · FAB-質譜；452(MH+) 管施例21 9 1 - Γ 1 - U -氬茏乙基）哌啶-4_基〕- 5-氛_6_甲 氯基N丨呤瞅夕合成
- 3 4 3 - 本紙張尺度適用中國國家標唪（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 1242011 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π) 將1-〔 1- (4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-甲氣基吲呤啉 0.39克溶在二氯甲烷5β1,在室溫加Ν -氯丁二醯亞胺0.15 克，攪拌20分後，加5Ν NaO Η水及乙酸乙酯。分取有機 層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在矽膠柱 層析（二氣甲烷/乙醇），依常法作成鹽酸鹽，得淡紅色 粉末結晶之標題物之鹽酸鹽G.1G克。（産率：21%)
融點（鹽酸鹽）：135-138 °C 1H-NMR (400MHz, DMS〇-d6) ; δ (ppm) 1/83-2. 08 (4Η，m)、2· 82 (2Η, t, J = 8Hz)、3. 00-3. 12 (4Η, m)、3. 2卜 3. 29 (2H, m) > 3. 34 (2H, t, J = 8Hz) > 3. 60-3. 67 (2H, in), 3. 72-3. 84 (1H, m)、3. 79 (3H，s)、6. 34 (1H, s)、6. 99 (1H, s)、7· 15-7. 20 (2H, m)、7. 30 -7. 34 (2H, m). FAB*·質譜；399(HH+) 啻細例220 1-「1-(2.4 -二氟笼Z基）脈畦-4 -基Ί -6 -胺 基N丨咚酞夕合成
仿實施例2或實施例110,從1-(哌啶基）-6-硝基 吲呤啉3. 5克，得淡黃色粉末結晶之標題物2. 4克。（産 率：40% ) - 3 4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) (請先閱讀背而之注意事項耳填寫本頁) -0
、1T 1242011 A7 B7 五、發明説明（叫i) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 1· 69- 1. 88 (4H，m)、2. 09-2. 15 (2H，m)、2. 52-2·60(2Η，ιη)、2·78-2. 89 (2H，m)、3· 07-3. 11 (2H，m)、3· 14-3· 21 (1H，m)、3· 2 2 (2H，t，J = 8 Hz)、3. 5G (2H，br-s)、5. 81 (1H，s)、5. 98 (1H，d，J = 8Hz)、6. 72-6. 83 (3H, m),7. 10-7. 20 (1H, in). 奮撫例221 1- Γ 1-(2.4 -二氤笼乙某）哌啶-4-基Ί -6 -甲 碏醮腌某盹盹酞夕合成
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 仿實施例116,從1-〔 1-(2,4 -二氟苯乙基）哌啶-4-基〕 - 6 -胺基吲_啉0.4克及甲磺醯氛0.51克，得淡黃色吸濕 性非晶質之標題物之鹽酸鹽240i»g。（産率：45%) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 83- 1. 89 (2Η，m)、1· 99-2. 10 (2Η，m)、2· 84 (2Η，t，J = 8Hz)、2· 89 (3Η， s)、3. 05-3· 27 (6H，πι)、3. 33 (2H，t，J = 8Hz)、3. 35-3. 43 (1H，m)、3· 59 —3. 68 (2H，m)、6. 38 — 6· 41 (2H，m)、6· 94 (1H，d，J:8Rz)、7· 06-7. 11 (1H，m)、7. 22-7. 28 (1H，m)、7. 39 — 7· 45 (1H，m)、9· 34 (1H, br-s)、 10. 76 (1H, br-s). FAB -質譜；436(MH + ) 啻嫵例222 1-i 1-(2.4 -二氤笼乙某）哌啶-4-某Ί -6 -乙 - 3 4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297公楚） 1242011 ^ Φ A7 φ B7 五、發明説明（Μ) 醢防某11¾丨呤舦夕合成
仿實施例133,從1-〔 1-(2, 4 -二氟苯乙基）哌啶-4-基〕 - 6 -胺基吲呤啉0 . 6克及乙酐5 m 1，得白色粉末結晶之標 題物之鹽酸鹽640ng。（産率：87%) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 83-1· 98 (4Η，m)、1· 99 (3Η，s)、2· 81 (2Η，t，J = 8Hz)、3· 00-3. 13 (4Η， m)、3· 22-3· 33 (4H，in)、3. 55-3· 69 (3H，m)、6· 58 (1H，d，J = 8Hz)、6. 90 (1H，d，J = 8Hz)、6· 95 (1H, s)、7. 07—7. 12 (1H，m)、7. 24-7. 30 (1H，di)、 7· 39-7. 45 (1H，m)、9. 69 (1H，br-s). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Λ4規格（210X297公t ) 1242011 A7 B7 五、發明説明（许0 仿實施例2 ,從1 -(哌啶-4 -基）-6 -溴吲呤啉3 · 0克及2， 4 -二氟苯乙基溴3.1克，得白色粉末結晶之標題物2.7克 。（産率：60 % ) ]H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1. 70- 1. 85 (4H, m) , 2. 10-2. 21 (2H, m) , 2. 51-2. 63 (2H, m) , 2. 79- 2. 89 (2H，m)、2. 90 (2H，t，J = 8Hz)、3. 08-3. 17 (2H, m)、3. 28-3. 37 ( 1H, m)、3. 41 (2H，t, J = 8Hz)、6.48(lH，s)、6.69(lH，d，J = 8Hz)、6.72- 6. 84 (2H，m)、6. 90 (1H，d，J二8Hz)、7. 1卜7. 20 (1H, m). 管施例224 1-「1-(2.4-二氤笼乙基）啶-4-基]_6_乙 醜胺申某Ml呤獻之合成 (請先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁)
仿實施例130〜133,從1-〔 1-(2,4-二氟苯乙基）哌啶 -4 -基〕-6 -溴吲呤啉3 . 5克，得灰色粉末結晶之標題物 之鹽酸鹽0 · 26克。（産率：7 · 3% ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印1?. 融點（鹽酸鹽）：179°C (分解） 1H-NMR (400MHz, DMS〇-de) ; δ (ppm) 1. 80 (3Η, s), 1. 85-2. 05 (4H, m), 2. 90 (2H, t, J = 8Hz), 3. 03-3. 28 (4H, m)、3· 2 卜3. 39 (4H，in)、3. 64-3. 78 (3H, m)、4. 30 (2H，s)、6. 5 卜6. 60 (2H，m)、6· 98 — 7· 08 (2H，οι)、7. 1 卜7. 19 (1H，m)、7. 3 2-7· 40 (1H，m)、 8. 25 (1H, br-s). - 3 4 7 - 本纸張尺度適用中國國家標準（C:NS ) Λ4規格（210X297公| ) 1242011 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（外6) FAB-質譜；414(MH+) 管細例225 1- ΓΊ-(2·4-二氬笼乙基）啶-4-基]-6-胺 甲醮甲某HI Β朵酞夕合成
仿實施例 136, 142， 145, 147,從 1-〔1-(2,4-二氟 苯乙基）_啶-4-基〕-6-溴吲昤啉1·8克，得淡綠色粉末 結晶之標題物之鹽酸鹽〇·12克。（産率：6.6%)
融點（鹽酸鹽）：2 4 1 - 2 4 3 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 85-2· 05 (4H，m)、2. 89 (2H，t，J = 8Hz)、3· 03-3· 18 (4H, m)、3· 21-3· 43 (4H，m)、3. 49 (2H，s)、3. 64-3. 77 (3H, m)、6. 52 — 6. 59 (2H，m)、 6· 98-7. 10 (4H，m)、7. 29-7. 35 (1H，m)、7. 59 (1H，br-s) · FAB-質譜；400(MH+) 奮嫵例2261-「1-1_3-(4-氣茱甚）丙基1哌啶-4-某1-6~乙 _胺甲基Ml 11¾酞之合成
本紙張尺度適用中國國家標嗥（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） (請先閱讀背而之注意事項办填寫本頁)
1242011 A7 B7 五、發明説明（⑽） 仿實施例2，從1-(峤啶-4-基）-6-乙醯胺甲基吲呤啉 250i»g及3-(4-氟苯基）丙基溴240mg,得淡黃色稜晶之標 題物2 2 0 m g。（産率：5 8 % ) 融點；1 2 8 - 1 3 0 °C ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 1· 73- 1. 99 (6H，m)、2. 00 (3H，s)、2. 02-2· 20 (2H，m)、2· 39-2. 67 (4H, m)、2· 92 (2H, t，J = 8Hz)、3· 02-3. 20 (2H，m)、3· 34-3· 44 (1H，m)、3. 41 (2H，t，J二8Hz)、4. 32 (2H，d，J:6Hz)、5. 71 (1H, br-s)、6· 33 (1H，s)、 6· 45 (1H, d, J = 8Hz)、6. 94-7. 00 (3H，m)、7· 12 —7. 16 (2H，m) · , FAB-質譜；410(MH+) 管嘸例227 1 -「1 -「4- (4-親笼某）丁基1哌啶-4-某]-fi - Z醣胺申某帅鸣酞夕合成
仿實施例2，從1-(哌啶-4-基）-6 -乙醯胺甲基吲呤啉 2 5〇Bg及4 - (4-氟苯基）丁基溴2 5 0 nig ,得白色針狀結晶之 標題物280mg。（産率：70%) 融點；1 1 9 - 1 2 1 °C (請先閱讀背面之注意事項吞填寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 ^-NMR (400MHz, CDCh) ; δ (ppm) 1· 50- 1. 68 (4H，m)、1· 70—1· 84 (4H，m)、1. 99 — 2. 12 (2H，m)、2· 00 (3H, - 3 4 9 - 本紙張尺度適用中國國家標皐（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明) s)、2. 34-2· 45 (2H，m)、2. 57-2. 64 (2H, m)、2· 91 (2H，t，J = 8Hz)、3. 00 -3· 10 (2H，m)、3. 32-3· 44 (1H，m)、3· 40 (2H，t，J = 8Hz)、4. 32 (2H，d， J = 6Hz)、5.70(lH，br-s)、6.31(lH，s)、6.5 9(lH，d，J = 8Hz)、6.93-7· 00 (3H, m)、7· 10-7· 14 (2H，m). FAB-質譜；4 2 4 (MH+) 啻觖例228 1 - Γ 1-(4 -甲氯某笼Z某）脐啶-4-基1 -6 -甲 氬某蚓1¾¾瞅夕合成
仿實施例2,從1-(哌啶-4-基）-6 -甲氧基吲B朵啉320mg 及4 -甲氧基苯乙基溴360fflg,得白色粉末結晶之標題物 之草酸鹽220fflg。（産率：34%)
融點（草酸鹽> :1 6 5 - 1 6 7 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 經滴部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項耳填寫本頁) 1. 74- 1. 88 (4H，m)、2. 79 (2H，t, J = 8Hz)、’2. 84-2. 90 (4H, m)、3· 03-3. 12 (2H，m)、3. 30 (2H，t，J:8Hz)、3· 47-3· 69 (3H，m)、3. 67 (3H，s)、 3. 71 (3H，s)、6. 07-6. 15 (2H，m)、6. 84 —6. 93 (3H，m)、7. 16-7. 21 (2H， m). -3 5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x297公ft ) 1242011 A7 B7 五、發明説明 FAB-質譜；367(MH+) 窨施例229 1-Γΐ-(4-甲氯某笼Ζ某）腑瞭-4-某1 一6-氤
(請先閱讀背而之注意事項耳填寫本頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 仿實施例2,從1-(哌啶-4-基）-6-氟吲呤啉250mg及4-甲氣基苯乙基溴290 mg，得白色粉末結晶之標題物之鹽 酸鹽1 2 0 a g。（産率：2 7 % ) 融點（鹽酸鹽）：212-2141 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 83- 1. 92 (4Η, m) , 2. 83 (2H, t, J = 8Hz) , 2. 90-2. 97 (2H, m), 3. 00-3· 10 (2H，di)、3· 17 —3. 26 (2H, m)、3. 38 (2H，t, J:8Hz)、3· 60-3· 73 (3H, m)、3· 72 (3H, s)、6. 24-6. 29 UH, m)、6. 36-6. 40 (1H，m)、6· 87-6. 97 (3H，m)、7· 17-7. 21 (2H，in). FAB-質譜；3 5 5 (MH+) 奮施例230 1- Γ 1-(4 -胺碏醮基茏乙基）脈啶-4 -某Ί -6 - 申氬基N丨盹酞之合成 -351 - 本紙張尺度適用中國國家標李（CNS ) Λ4規格（210X 297公t ) 1242011 A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（π丨） 仿實施例2 ,從1 -(锨啶-4 -基）-6 -溴吲昤啉1 · 6克及4 -氟苯氣丙基溴1.6克，得白色粉末結晶之標題物2.2克。 (産率：90 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 51-1. 85 (2Η, in) , 1. 87- 1. 89 (2H, m), 1. 92-2. 19 (4H, in), 2. 52- 2. 62 (2H, m)、2. 90 (2H, t，J = 8Hz)、3. 03-3. 14 (2H，m)、3. 28-3. 33 (1H, m)、3. 42 (2H，t，J = 8Hz)、3· 97 (2H，t，J = 6Hz)、6. 45 (1H，s)、6. 68 (1H, d，J = 8Hz)、6. 80-6· 89 (3H，in)、6. 92-7· 00 (2H，m). 奮_例232 1-Γΐ-(4-氤笼氢丙某啶-4-基]- 6 -乙醯 防申某盹盹酞夕合成
仿實施例130， 131, 133,從1-〔1-(4-氟苯氣丙基） 哌啶-4 -基〕-6 -溴吲啉1 . 2克，得褐色吸濕性非晶質 之標題物之草酸鹽46mg。（産率：3.2%) ^-NMR (400MHz, DMSO-ds) ; δ (ppm) 1. 77- 1. 93 (4Η，m)、2. 03-2. 13 (2Η，m)、2. 08 (3Η，s)、2. 84 (2Η，t，J = 8
Hz)、2. 85-2. 99 (2H，m)、3. 04-3. 12 (2H〜m)、3. 31 (2H，t，J = 8Hz)、 3. 44-3· 53 (2H，m)、3. 60-3. 69 ( 1H，m)、4. 03 (2H，t，J二6Hz)、4. 13 (2H， d，J = 6Hz)、6. 39 (1H, s)、6. 45 (1H，d，J = 8Hz)、6. 93-6. 98 (3H，m)、 7. 1 卜7. 16 (2H, m)、8. 21 (1H, t, J:6Hz). .353- 本紙张尺度適用中國國家標率（CMS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 A7 B7 五、發明説明（妒） FAB-質譜；4 2 6 (MH + ) 啻觖例1-「1-「2-(6-笼駢睐皡某）Z某Ί腑啶-4-基Ί - ft -申氬某N丨盹啉之合成
用6-(2-溴乙基）苯駢瞜唑0.108克，1-(毈啶-4-基）-6-甲氧基吲昤啉0 . 1 0 5克，仿實施例2 ,得黃色油狀之標題 物 0.145克。（産率：81.9%) 於此加草酸37i«g作成鹽，從乙醇再結晶，得標題物之 草酸鹽0 . 0 9 7克。 融點；1 8 8 °C 草酸鹽 1H-NMR (400MHz, DMS〇-d 6) ; δ (ppm) 1· 87 (4H，m)、2· 82 (2H，t，J:7. 6Hz)、3· 2M2H，br-1)、3· 18 (2H, in)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、\\a 3. 28 (2H，m)、3. 34 (2H，t，J二7. 6Hz)、3· 58 (2H，m)、3. 70 (3H，s)、3· 72 (1H，m)、6. 12 (1H，d，J = 7. 6Hz)、6. 15 (1H，s)、6· 91 (1H，d，J = 7. 6Hz)、 7. 50 (1H，d，J = 8· 4Hz)、8· 08 (1H，d，J = 8· 4Hz)、8. 10 (1H, s)、9. 39 (1H， s) · ESI-質譜；3 9 4 · 2 (MH+) 管觖例234 茏Z某）脈啶-4-某Ί睐映駢 Γ 5 . 4 - f Ί P4丨昤瞅夕合成 -3 5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 1242011 kl B7 五、發明説明（彡乃）
S 仿實施例1 0 1 ,從_唑駢〔5，4 - f〕吲昤啉0 · 2克，1 -(4-氟苯乙基）-4-哌啶酮0.6克，乙酸0.66克及三乙醯氧 基硼氫化鈉0.7 9克，得黃色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽 0 · 3 4 克。（産率；7 1 % )融點（鹽酸鹽）：165°C (分解） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 93-2. 06 (4Η, in), 2. 98-3. 06 (4H, m) , 3. 08-3. 19 (2H, m) , 3. 24-3： 32 (2H, m), 3. 43 (2H, t, J = 8Hz), 3. 60-3. 70 (2H, in) , 3. 81-3. 90 (1H, m)、7. 16-7. 20 (3H, m)、7. 3 卜7. 36 (2H，m)、7· 70 (1H, s)、9. 14 (1H，s) ·FAB-質譜；382(MH+) 奮施例235 1-Γ 1-(4-氤笼Z基）瞅啶-4 -基Ί -fi -胺某 睐_駢 Γ 5 . 4 - f 1 盹呤啉夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 衣.
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇 X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（妳） 從1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-胺基吲昤啉1.2 克及硫氰酸鉀1.0克溶在乙酸12b1,滴加溴0.22B1,加 熱100°C 1小時後，在冰冷下加5N NaOH水及氣仿。分 取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在 矽驂柱層析（二氣甲烷/乙醇），得褐色粉末結晶之標題 物〇 · 20克。（産率：14% ) 融點；1 7 3 °C (分解） ^-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) l:68-1.90 (2H，m)、2.07-2.16(2H，m)、2.55-2.61(2H，m)、2.75-2. 82 (2H，m)、2. 97 (2H，t，J = 8Hz)、3· 07-3. 14 (2H，m)、3· 36 —3. 45 ( 1H， in)、3. 41 (2H，t，J = 8Hz)、5· 25 (2H，br-s)、6· 62 UH，s)、6. 94-6. 99 (2H，m)、7. 14-7. 19(3H，m). FAB-質譜；3 9 7 (MH+) 當_例236 1-「1-(4-氤笼^某）腑啶-4-某1 -7 -锊基 -（4a.7a)-頊己駢叫1眙瞅及1- Γ 1-U-氟笼乙某）脈啶-4-基Ί - 4 -禪某-(3 h . fi a )-掼R駢屻盹酞及其苣酴嫌之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中决標準局员工消f合作社印製
- 3 5 6 - 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 1242011 A7 B7
OH 將60%NaH 0.4克懸浮於THF 30ffll,在冰冷下滴加乙 酸三乙磷醯酯2. 24克，俟停止冒氫後，滴加1-(1-乙醯 基哌啶-4 -基）吲B朵啉-7 -甲醛2 . 4克之T H F 2 0 m 1溶液，在 室溫反應攪拌3小時後，加乙酸乙酯及水。分取有機層 而水洗，乾燥，減壓乾燥，溶在乙醇50al，加10% Pd-C 0.3克，在常壓加氫。反應終了後，濾經矽藻土，以乙 醇洗淨，加5 N N a 0 Η水5 m 1，在5 0 °C反應1小時後，冷 卻而加5N鹽酸水5ml,減壓濃縮，加二氣甲烷IOOdiI，濾 經矽藻土而濃縮之。 於所得粗製羧酸1.8克加多磷酸30克，在120 °C反應2 小時後，冷卻至50°C,加水200b1,以乙酸乙酯萃取， 依序以水，10%磺酸鉀水，水及飽和食鹽水洗淨，乾燥 - 3 5 7 - 本紙張尺度適用中國國家標绛（（、NS ) Λ4規格（210X29*7公釐） ----------0------1T------轉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242011 A7 B7 五、發明説明（>^) ，減壓濃縮。在矽_柱層析（乙酸乙酯/正己烷），得無 色油狀環戊酮體之混合物0.31克。 將此混合物溶在乙醇15b1,加8N NaOH水5ml,加熱回 流6小時後，減壓濃縮，加乙酸乙酯及氣化銨水。分取 乙酸乙酯層而水洗，乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（ 二氣甲烷/甲醇），得淡褐色之油狀混合物0.21克。 將此油0.20克，4 -氟苯乙基溴0.18克及碩酸鉀0.43克 懸浮於DMF 15ml,在60°C反應12小時後，加乙酸乙酯及 水。分取乙酸乙酷層，以水及飽和食鹽水洗淨，乾燥， 減壓濃縮，在矽_柱層析（二氯甲烷/甲醇），得無色油 狀之酮體混合物0 . 12克。 經濟部中央標隼局员工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將此_體混合物溶在甲醇，在室溫加硼氫化鈉，反應 3 0分後，減壓蒸除溶劑，加乙酸乙酯及水。分取乙酸乙 酯層而水洗，乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（二氯甲 烷/甲醇），得無色油狀1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -7 -羥基- (4a，7a)-璟己駢吲呤啉0·04克及1-〔 1-(4 -氟 苯乙基）哌啶-4-基〕-4 -羥基- (3b,6a) -環己駢吲B朵啉 〇.〇3克。將此各溶在甲醇，與草酸反應，蒸除溶劑，加 乙醚，濾集沈澱而乾燥，得標題物之草酸鹽，非晶質。 (1) 1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-7-羥基- (4a，7a) •環己駢吲卩朵啉 草酸鹽 \ -3 5 8 -本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（2丨0X2.97公釐） 1242011 A7 B7 經满部中央標準局員_x消費合作社印製
五、發明説明（0?) NMR (400MHz，CD3〇D) ; (5 (ppm) 1· 87 (1H，m)、2. 04 (4H，m)、2. 39 (1H，m)、2. 63 (1H，m)、2. 86 (3H，m)、 3: 02 —3. 25 (4H，m)、3. 30-3. 40 (4H，m)、3. 70-3. 85 (3H，m)、5· 06 (1H， br-t)、6· 56 (1H，s)、6. 92 (1H，s)、7. 05 (2H，t，J = 8. 0Hz)、7. 3 1 (2H， br). FAB-質譜：381 (MH+) (2) l-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-4-羥基- (3b, 6a) -環己駢吲呤啉 草酸鹽 1H-NMR (400MHz, CD3OD) ; δ (ppm) 1. 87-2. 06 (5H, m), 2. 37 (1H, m) , 2. 65 (1H, m), 2. 93 (2H, m), 3. 02- 3· 23 (5H，m)、3· 30-3· 40 (4H, in)、3. 70-3· 84 (3H, m)、5. 15 (1H, br-t)、 6. 48 (1H, d, J = 8. 0Hz), 6. 92 (1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 05 (2H, t, J = 8. 0Hz), 7. 32 (2H, br-t). FAB -質譜：381(MH + ) 管施例23 7 1-(1-申某哌啶-4 -某）-6-(4-親笼碏醢胺基） IMI呤酞少合成 I Η 〇 〇 仿實施例101,從6-(4-氟苯磺醛胺基）吲吟啉0.3克， - 3 5 9 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） I !: - _ - I — -- —— I ------ - - - ---------- - I - ......I -- i·:- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242011 A7 B7 五、發明説明Uw) 1-甲基-4-哌啶顚10. 17克，乙酸0.36克及三乙醯氧基硼 氫化鈉0.41克，得淡黃色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽 〇·〇8克。（産率：19%)
融點（鹽酸鹽）：1 7 0 - 1 7 2 °C 匪R(400MHz，DMSO-de); (5 (ppm) 1. 63-1. 71 (2H，m)、1. 80- 1. 94 (2H，οι)、2· 71 (3H，s)、2. 76 (2H，t，J二8 Hz)、3. 03-3. 14 (2H，m)、3. 24 (2H，t, J = 8Hz)、3. 40-3. 56 (3H, m)、 6. 18 (1H, d, J:8Hz)、6· 22 (1H，s)、6· 81 (1H, d，J二8Hz)、7· 35-7· 39 (2H，m)、7· 69-7. 78 (2H，m). F A B -質譜：3 9 0 ( Μ H + ) 啻_例238 1-(1-乙基哌畦-4 -某）-6-(4 -氤茇礒醜胺基） N丨呤酞夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經满部中央標隼局員工消费合作社印製 仿實施例101，從6-(4-氟苯磺醯胺基）11?|呤啉0.3克， 1-乙基-4-哌啶酮0.19克，乙酸0·36克及三乙醯氧基硼 氫化鈉0.41克，得淡黃色吸濕性非晶質之檫題物之鹽酸 鹽〇 · 34克。（産率：77 % ) ' ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 22 (3Η，t，J = 7Hz)、1. 62-1. 71 (2Η，m)、1· 80-1· 99 (2Η，m)、2· 76 (2Η, 一 3 6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（4 ) t，J二8Hz)、2. 95-3. 19 (4H，m)、3· 22 (2H，t，J = 8Hz)、3· 48-3. 80 (3H, m)、 6. 16 (1H，d，J = 8Hz)、6. 23 (1H, s)、6· 81 (1H，d，J = 8Hz)、7· 3 卜7· 40 (2H，m)、7. 70-7· 80 (2H，m). FAB -質譜：390(0 + ) 窖施例2 39 1-(1-乙基哌啶）-4-(4 -氤茇基丨眙瞅之合成
仿實施例1，從4-(4-氟苯基）吲昤啉2 5 0ffig,卜乙基-4-哌啶酮230ffig，乙酸430fflg及三乙醯氧基硼氫化鈉51()ag ，得白色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽20〇Big。（産率： 46% ) 融點（鹽酸鹽）：2 7 0 °C (分解） l-NMR (400MHz，DMS0-d6) ; (5 (ppm) 1· 23 (3H，t，J = 7Hzh 1· 83-2. 04 (4H，m)、2. 9 卜3· 12 (6H，m)、3· 24-3· 34 (2Η, m)、3· 50-3· 57 (2Η，m)、3· 70-3· 80 (1Η，m)、6· 54 (1Η, d，J = 8 Hz)、6· 60 (1H，d，J = 8Hz)、7. 09 (1H，t，J = 8Hz)、7. 21-7. 26 (2H，m)、 經满部中*掠率局負工消费合作社印^ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7. 45-7. 48 (2H, m) , 9. 89 (1H, br-s). FAB-質譜：3 2 5 (MH + ) 啻嫵例240 1-(1-某脈啶-4-某3-(4-氣笼某）叫丨呤啉 夕合成 ' -36卜 本紙張尺度述用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（♦)
用3 - ( 4 -氟苯基 > 吲啉0 · 1 8 4克，仿實施例1 6，得黃 色油狀之標題物〇·1〇2克。（産率：38.0%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於此加草酸14mg作成鹽，從乙醇再結晶，得標題物之 草酸鹽0 . 0 6 3克。 融點（草酸鹽）：216°C 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 20 (3Η, t, J = 6. 8Hz)、1. 90 (4Η, m)、2. 96 (2Η，m)、3. 04 (2Η, m)、3. 23 (1H，t, J = 8. 2Hz)、3. 48 (2H, m)、3. 75 (2H，m)、4. 42 (1H, t，J = 8· 2Hz)、 6. 58 (1H，t，J = 7. 6Hz)、6. 64 (1H，d，J = 7· 6Hz)、6· 78 (1H，d，J = 7. 6Hz)、 7. 06 (1H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 14 (2H, t, J = 8. 4Hz) , 7. 28 (1H, dd, J = 5. 6, 8.4Hz). FAB-質譜：3 2 5 (MH+) 啻_例241 1-(1-乙某脈啶-4-基）-3-(4-甲氯笼某）114丨|1朵酞 之合成 ' - 3 6 2 - 本纸张尺度通用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 、-口 經潢部中央標準局員工消費合作社印製 1242011 A7 B7 五、發明説明（w)
用溴化甲氧甲基三苯辚7. 113克及4 -甲氣苄醛2. 6ml， 仿製備例41_1,得淡黃色油2. 2 3 5克。將此溶在異丙醇 25ral及2N鹽酸25ml，加苯阱l.Offll,加熱回流1小時。 放冷冷後，減壓濃縮，加乙酸乙酯。分取有機層，以飽 和重碩酸鈉水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓濃縮，在矽_柱層析（己烷/乙酸乙酯），得黃色油 1.2 4 9克。將此仿製備例54，得黃色油0 . 5 3 4克，進而用 卜乙基4-哌啶酮，仿實施例16，得黃色油狀之標題物 0.30 7克。（産率：4.4%) 於此加草酸41· g作成鹽，從乙醇再結晶，得淡黃色結 晶之標題物之草酸鹽〇 . 151克。 經滴部中央標準局員工消費合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 融點（草酸鹽）：143°C 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 20 (3Η，t，卜7. 2Hz)、1· 89 (4Η，m)、2. 95 (2Η，mh 3. 04 (2Η，m)、3· 19 (1H，t，：[二8. 4Hz)、3· 48 (2H，m)、3. 72 (3H，s)、3· 75 (2H，in)、4. 34 (1H, t，J二8. 4Hz)、6. 57 (1H，t，卜7. 6Hz)、6· 62 (1H，d，J = 7. 6Hz)、6· 75 (1H， d，J二7· 6Hz)、6. 88 (2H，d，J二8. 8Hz)、7· 05 (1H, t, J = 7. 6Hz)、7. 16 (2H， t，J:8. 8Hz). -363- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X29*7公漦) 1242011 _ ΑΊ 零 Β7 響五、發明説明（？Ρ) ESI -質譜：337·1(ΜΗ+) 管脓例242 1-(1 - Λ基哌啶-4 -某）- 3- U-甲氯苄基 瞅之合成
經消部中央標準局員工消费合作社印製 用3-(4 -甲氧苄基）吲呤啉0.332克，1-乙基-4-脈啶酮 0.28ml，仿實施例16,得淡黃色油狀之標題物0.3 8 0克。 (産率：78 · 0 % } 於此加草酸49eig作成鹽，從丙酮再結晶，得標題物之 草酸鹽0 . 150克。 融點（草酸鹽）：1 3 6 °C 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; (5 (ppm) * 1. 18 (3Η，t, J = 7· 6Hz)、1· 80 (4Η，m)、2. 63 (1Η，dd, J:9. 2, 13. 6Hz)、 2. 89 (2H，m)、2· 99 (4H，m)、3. 23 (1H，t，J = 8. 6Hz)、3. 44 (3H，m)、3. 67 (1H，m)、3. 73 (3H，s)、6· 51 (1H，d，J = 7. 6Hz)、6. 55 (1H，t，J = 7. 6Hz)、 6· 87 (2H，d，J = 8· 4Hz)、6. 92 (1H，d，J = 7· 6Hz)、7· 01 (1H，t, J = 7. 6Hz)、 7. 15 (2H, d, J-8. 4Hz). ESI -質譜：351.3(MH+) ' 奮_例2 43-Ί 1 - U-册啶甲某）-3 - U -甲氬苄基）蚓11¾酞 之合.成· - 3 6 4 - 本紙張尺度適用中國®家標淨（CNS ) Λ4規格（2!0>'297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242011 A7 B7 五、發明説明（w )
用3-(4 -甲氣苄基）吲昤啉2.0克，4-吡啶羧醛1.2ml, 仿實施例16，得淡黃色油狀之檫題物1.474克。（産率： 53.44% ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; (5 (ppm) 2· 27 (1Η，d，J = 8. 8, 14· 0Hz)、3· 08 (2Η, in)、3· 36 (1Η, t，J = 8· 8Hz)、 3. 55 (1H, m), 3. 79 (3H, s), 4. 20 (2H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 00 (1H, d, J = 7. 6 Hz)、7. 06 (3H, m)、7. 20 (2H, in)、8. 53 (2H, dd, J = l· 6, 4. 8Hz). (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啻_例24 3- 2卜「（1-7,基哌啶-3 -烯-4-某）申基Ί -3 -(4 -甲氬苄基）NI呤魷夕合成
經漭部中央標準局買工消費合作社印製 將1 - ( 4 -咐啶甲基3 - ( 4 -甲氧苄基）吲呤啉0 · 7克溶在 乙腈lOffil，加乙基碘0·29ιη1,在封管中加熱70〜90°C 9 小時。放冷後，減壓濃縮，加乙醇20ml及硼氫化鈉0.40 克，在室溫攪拌1小時後，減壓濃縮，以"乙酸乙酯2 0 0粗1 稀釋，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃 縮，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得淡黃色油狀之 - 3 6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 ❿ kl B7 五、發明説明（辦） 標題物0.115克。（産率：15.0%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 12 (3Η，t, J = 7. 2Hz)、2. 14 (2Η，οι)、2· 48 (2Η，q，J = 7. 2Hz)、2. 56 (2Η， m)、2. 73 (1H，dd，J = 9. 2, 14. 4Hz)、2. 96 (2H, br-d)、3· 01 (2H，m)、 3· 40 (2H，t，J = 9· 2Hz)、3. 53 (2H，br-s)、3. 79 (3H，s)、5· 58 (1H，br-s)、 6. 47 (1H，d，J二9. 1Hz)、6. 61 (1H，d，J = 9. 1Hz)、6- 83 (2H，m)、6. 83 (2H， m)、6· 91 (1H, d，J = 8. 0Hz)、6· 47 UH，d，J = 9. 1Hz)、7. 07 (3H, m). 窖施例243-3 1- f(l-Z基脈畦-4-基）甲某Ί -3 -（4 -甲氢 苄某）Ml 11¾酞夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
將1-〔（卜乙基哌啶-3-烯-4-基）甲基〕-3-(4 -甲氣苄 基）吲昤啉0.115克溶在乙醇3.2ml，加Pd-C觸媒，在常 壓室溫下觸媒還原54小時後，濾除觸媒，減壓濃縮，在 N Η-矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得淡黃色油狀之標 題物0 · 053克。（産率：45 · 8% ) 於此加草酸6Bg作成鹽，從乙酸乙酯/異丙醚再結晶 ，得無色結晶之標題物之草酸鹽0.313克。 融點（草酸鹽）：7 8 °C 、 經滴部中央標隼局員工消費合作社印製 草酸鹽 - 3 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（21 0X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（yr ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 17 (3H, t，J = 7. 2Hz)、1· 38 (2H，m)、1· 82 (2H，br-t)、2· 64 (1H，dd，J =8. 6, 14. 0Hz)、2· 75 (2H，br-t)、2. 83 (1H，m)、2· 97 (4H，m)、3. 29 (1H， t，J:8· 6Hz)、3· 34 (2H，br-d)、3· 45 (1H，m)、3. 73 (3H，s)、6. 48 (1H，d， J = 7. 6Hz)、6. 55 (1H，t，J = 7. 6Hz)、6. 86 (2H，d，J = 8. 4Hz)、6. 94 (1H，d， J二7· 6Hz)、6. 99 (1H，t，J = 7· 6Hz)、7· 14 (2H，d，J = 8· 4Hz) · FAB -質譜：365(MH + ) 啻胞例244 1-(1-乙基脈啶-4-基3-(4 -氤苄某丨鸣酞 之合成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
用3-(4 -氟苄基）吲呤啉1.163克，1-乙基-4-哌啶酮 1 . 〇 ® 1，仿實施例1 6 ,得黃色油狀之標題物1 . 6 1 4克。 (産率：9 3 · 7 % ) 於此加草酸21nig作成鹽，從乙醇再結晶，得標題物之 草酸鹽。 融點（草酸鹽）：2 G 3 °C 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 經M部中央標準局員工消費合作社印製 1. 20 (3Η, t, J = 7. 2Hz)、1. 82 (4Η，m)、2· 70 (1Η，dd，J = 8· 8, 13. 2Hz)、 2. 90-3. 07 (6H，m)、3. 26 (1H，t，J = 8· 8Hz)、3. 4卜3. 50 (3H，m)、3. 68 (1H，m)、6. 54 (2H，m)、6· 91 (1H，d，J = 7· 6Hz)、7· 02 (1H, t，J = 7· 6Hz)、 7. 12 (2H, t，J = 8. 8Hz)、7. 27 (1H, dd, J = 5. 6, 8. 8Hz). 本紙張尺度適用中國國家標率（〔^^)六4規格（210>< 297公釐） —367 — 1242011
五、發明説明（w) ESI-質譜：3 3 9 · 2 (MH+) 啻）fe例2 4 5 1 - ( 1 - Z基脈啶- 4 -基）-3 - ( 3 -毗啶甲基）^丨呤 咻之合成
用3 - ( 3 -毗啶甲基）吲呤啉0 · 2 5 3克，仿實施例1 6 ,得 黃色油狀之標題物〇·23 3克。（産率：71·0%) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經滴部中央標準局員工消費合作社印^ 於此加草酸65ing作成鹽，從乙醇再結晶，得標題物之 草酸鹽（0 · 191 克，45 · 5% ) 融點（草酸鹽）：149°C 草酸鹽^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm)1. 20 (3Η, t, J = 7· 6Hz)、1· 83 (4Η, m)、2. 76 (1Η, dd，J = 8. 8, 11. 6Hz)、3· 04 (6H，m)、3. 29 (1H，t，J:8. 8Hz)、3· 50 (3H，m)、3· 68 (1H，m)、6. 52 (1H，d，J = 7· 6Hz)、6· 56 (1H，t，J二7· 6Hz)、6· 92 (1H，d，J = 7· 6Hz)、7· 02 (1H, t，J = 7· 6Hz)、7. 32 (1H，dd, J = 4. 8, 8· 0Hz)、7. 65 (1H，dt，J = 2· 0, 8. 0Hz)、8. 43 (2H，mh ESI-質譜：3 2 2 · 2 (MH+) 管施例24ft 1-(1-Z某脈畦-4-某H- ( 3-申氢某笼乙某） 8¾丨啉之合成 -3 6 8 -
，1T 蹲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1242011
五、發明説明（)
用3 - ( 3 -甲氣基苯基）吲呤啉0 . 1 3 3克，仿實施例1 6，得 淡黃色油狀之標題物0.132克。（産率：52.3%) 於此加鹽酸作成鹽，得吸濕性非晶質之標題物之鹽酸 鹽。 鹽酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 26 (3Η，t，J = 8. 〇Ηζ)、1· 74 (1Η，m)、1· 86 (2Η, m)、2· 07 (3Η，m)、2. 63 (2H，t，J = 8· 0Hz)、2. 99 — 3. 07 (5H, m)、3· 14 (1H，m)、3· 52 (3H, t，J = 8· 0Hz)、3. 72 (1H，m)、3. 74 (3H，s)、6. 59 (2H，m)、7. 02 (1H，t，J = 8. 0 Hz)、7. 08 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 20 (1H，d，J = 8. 0Hz). ESI-質譜：365·2(ΜΗ+) (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印^ 鬣施例247 1 -( 1 -乙基脈啶-4-某）-m-氟笼乙某）Ml 8¾ 瞅之合成
- 3 6 9 - 本紙張尺度適州中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公f ) 1242011 五、發明説明) 用3 - ( 3 -氟苯乙基）吲呤啉0 . 5 8 2克，仿實施例1 6，得 得黃色油狀之檫題物0.641克。（産率：66.2%) 於此加草酸68ag作成鹽，從乙酸乙酯再結晶，得無色 結晶之標題物之草酸鹽0.313克。 融點（草酸鹽）：1 3 8 °C 草酸鹽 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1.22 (3Η, t,J = 7. 2Hz), 1.72(1 Η, in), 1.89 (4Η, m), 2. 07 (1Η, m), 2. 67 (2H, t, J-8. 4Hz), 2. 97 (2H, br-t), 3. 12 (1H, m) , 3. 50 (3H, t, J-8. 4
Hz)、3. 70 (1H，in)、6· 53 (1H，d，J = 7. 6Hz)、6. 58 (1H, d, J = 7. 6Hz)、 7· 00 (2H，m)、7. 06 (1H，d，J:7. 6Hz)、7· 09 (2H，m)、7. 32 UH，q，J:7. 6
Hz). ESI-質譜：353.1(MH+) 奮_例248 1-Γΐ-(4 -親茏Z某）脈啶-4-某1茚湛夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明) 匪R(40〇MHz，DMS0-d6); δ (ppm) 1· 50- 1. 98 (6H，m)、2· 01-2. 12 (1H，m)、2. 72-2·94(4Η，ιη)、2.98-3. 04 (2H, m)、3. 08-3· 22 (3H，m)、3. 46-3. 57 (2H，m)、7. Η—7· 22 (6H， m)、7. 28 —7· 31 (2H，m)、10. 33 (1H，br-s). FAB-質譜：3 2 4 (MH+) 管瓶例249 1-(4 -甲氯基笼Z某）脈啶-4 -基1訪湛夕 合成
仿實施例2,從1-(哌啶-4-基）節滿3 0 0iag及4-甲氣基 苯乙基溴390mg,得白色粉末結晶之檫題物之鹽酸鹽 260 mg。（産率：47%) 融點（鹽酸鹽）：191°C (分解） !H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 經消部中决標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1· 48-1. 57 (1Η，m)、1. 60—1. 97 (5Η，m)、2· (Η-2. 11 (1Η, m)、2. 7卜 3· 00 (6H，m)、3. 08-3· 18 (3H，m)、3· 45-3. 5 6 (2H，m)、3· 70 (3H，s)、 6· 87 (2H，d，J二8Hz)、7· Π-7· 23 (6H，m)、10. 43 (1H, br-s) · FAB-質譜：336(MH+) ' 奮觖例250 1-「4-「2-(4-氣笼基）^某1脈阱-1-某1 -6 -甲氯某訪滿薷酴賺夕合成 -37 1- 本紙张尺度適用中國國家標嗥（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7
MeO
N 五、發明説明) (250-1) 1 -（脈哄-基）- 6-甲氢基茚湛
NH 將前實施例以中間體所得之1-(4-乙醯基哌阱-1-基） - 6 -甲氣基茚滿2. 20克及8N NaOH 8.0ml在乙醇中加熱回 流後，減壓濃縮，以二氣甲烷萃取，乾燥，減壓濃縮， 在矽驂柱層析（二氯甲烷/甲醇），得蠟狀之標題物1.48 克。（産率：7 3 % ) (250 -2 ) 1 - Γ4-(4 -氟苄醢甲基）派哄-1-基Ί -6 -甲氯茚滿 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
MeO
經滴部中央標率局負工消費合作社印繁 將1-(哌阱-1-基）6-甲氧基茚滿0.41克及4-氟苄醯甲 基氛0.46克在5N NaOH 2.0ml之存在下，於二氯甲烷0°C 中反應後，以二氣甲烷萃取而水洗，乾燥，減壓濃縮， 在矽膠柱層析（甲苯/丙酮），得標題物0.60克。 (250-3) 1-「4-「2-（4- 氣笼基）7\某1 脈_-1-某 Ί -6- 甲氣訪湛锑酪铺 、 - 3 7 2 -本紙張尺度適用中國國家標CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將氫化鋰鋁0.13克懸浮於THF,滴加1-〔 4-(4-氟苄醯 甲基）哌阱-1-基〕-6-甲氧茚滿0·60克之THF溶液，邊以 TLC鹽視反應，邊加熱回流。冰冷後，依序加水0.13®1, 5Ν NaOH水0.13ml及水0.39ral,在室溫攪拌1小時後， 濾除沈澱，以TO洗淨，減壓濃縮，在矽g柱層析（二氯 甲烷/甲醇），得油狀物〇 · 4 8克。（産率·· 8 3 % ) 將此油狀物依常法作成鹽酸鹽，得白色粉末之標題物。 融點：2 1 3 °C (分解） iH-NMRMO⑽Hz, CDC13) ; (5 (ppm) 2· 03-2· 19 (2H，m)、2· 49-2. 66 (10H，m)、2· 69-2. 90 (4H，m)、3. 80 (3H, s), 4. 32 (1H, t, J = 7. 2Hz), 6. 77 (1H, dd, J = 8. 4, 2. 8Hz), 6. 90 (1H, d, J = 2. 8Hz)、6. 93-6. 99 (2H, m)、7· 11 (1H, d, J = 8· 4Hz)、7. 12-7. 17 (2H, m). FAB-質譜：355(MH + ) 奮施例2 51 ΐ- (4 -乙某脈-基）-6 -甲氯基茚湛賺酴铺 之合成 (25 1-1) 1-氡-6 -申氬某茚滿 、 -3 7 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國1¾家標嗥（CNS ) Λ4規格（210X'297公釐） 1242011
N
經滴部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明⑻
C1 將6 -甲氧基茚滿-1-酮5.0克溶在甲醇50ml,在0°C加 四氫硼酸鈉1.41克，在室溫反 5小時後，減壓濃縮， 加乙酸乙酯及水。分取乙酸乙酯層而水洗，乾燥，減壓 濃縮，得油狀6-•甲氧基茚滿-1-醇5.1克。將此不經精製 ,在乙醚中與亞磺醯氯4.5bi1在室溫反應6小時後，倒 入冰水中，以乙醚萃取而水洗，乾燥，減壓濃縮，得檫 題物2 . 76克。 (251 - 2) 1-U - Z 醮基 _ 哄 -1-基）-6 -甲氯 15 滿
MeO
N 將卜氯甲氧基茚滿2.76克，1-乙醯基哌阱2. 30克 及碩酸鉀2. 90克在丙謂中加熱回流一夜後，冷卻而過濾 ，以丙酮洗淨，減壓濃縮，加乙酸乙酯及水。分取乙酸 乙酯層而水洗，乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（甲苯 /丙酮），得油狀之標題物2 · 70克。 ~ (251-3) 乙某哄-1-基）-6 -申氢某茚湛锞酴棟 - 3 7 4 - 本紙張尺度適用中國國家標4M CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1242011 A7 B7 五、發明説明㈤）
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) • 2HC1 將氫化鋁鋰0.14克懸浮於THF,滴加1-(4 -乙醯哌阱-1-基）_6_甲氣基節滿0.50克之THF溶液，邊以TLC監視反應 ，邊加熱回流。冰冷後，依序加水〇.14ral, 5N NaOH水 0.14ml及水0.42H11。在室溫攪拌1小時後，濾除沈澱， 以THF洗淨，減壓濃縮，在矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇） ，得油狀之1-(4 -乙基哌阱-1-基）-6 -甲氣基茚滿0.30克 。（産率：6 3 % ) 將此依常法作成鹽酸鹽，得白色粉末之標題物。 ]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 08 (3Η, t, J = 7· 2Hz)、2· 02 —2· 19 (2Η，m)、2· 41 (2Η，q, J = 7· 2Hz)、 2· 43-2· 65 (8H, m)、2· 69-2· 90 (2H, m)、3· 80 (3H, s)、4. 92 (1H，t, 7. 2Hz)、6. 77 (1H’ dd，J = 8. 4, 2· 8Hz)、6. 90 (1H，d，J = 2. 8Hz)、7· 09
(1H, d, J = 8. 4Hz). J 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 FAB-質譜：261(0+) 奮？fe例25 2 反-1-(4-乙基脈阱-1-基）- 2-乙氯_胺基IS 滿之合成 -375 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2丨OX29?公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明OH )
經滴部中央標準局員工消費合作社印製 混合依WO 95/04028號公報合成之（=t)-(Z)-2 -乙氧 基-3 a，8 b -二氫-4 Η-茚駢〔2，1-d〕呜唑1 · 4克，乙基哌阱 1·3ιβ1，三氟甲磺酸銃50iDg及甲苯40ml,而仿W0 95/04028 公報之實施例 13及 Tetrahedron Lett·，1627-1628,35 (1994)之方法，在氮氣流70 °Cjf拌17小時後，回昇至室 溫，加乙酸乙酯及水。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在Chromatorex NH -圈柱層析（己烷/乙酸乙酯），得標題物6 7 5 i«g。（産率： 3 1% ) 、 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 07 (3Η, t，J = 7. 2Hz)、1· 23 (3Η，m)、2· 40 (2Η, q，J = 7· 2Hz)、2· 45 (4Η, br-s)、2. 68 (6H，m)、3. 37 (1H，dd，J = 16. 2, 7. 4Hz)、4· 02 (1H，d，J = 4· 8Hz)、4· 12 (2H，m)、7· 16-7· 23 (3H，m)、7· 33 (1H，m) · 本紙張尺度適用中國國家標绛（（:NS ) Λ4規格（210X 297公釐） —376 — 1242011 · 五、發明説明) 啻_例253 反-1-U -乙某腑阱-1-基）-2-甲胺基茚满夕合成
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 八
將反-卜（4-乙基毈阱-1-基）-2-乙氧羰胺基Ij5滿670iag 溶在無水乙醚20ml,在室溫加氫化鋁鋰401ng，在氮氣 流下攪拌2 1小時後，攪拌添加水0 · 4 m 1 , 5 N N a Ο Η水0 · 4 in 1 及水1 . 2 m 1，濾經矽藻土，減壓濃縮，得標題物5 ϋ 3 hi g。 ]H-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 1· 08 (3H, t，J = 7· 2Hz)、2· 42 (2H，q，J = 7· 2Hz)、2· 47 (4H, m)、2. 69 (5H, m), 3. 18 (1H, dd, J = 16. 2, 7. 4Hz), 3. 48 (1H, dt, J = 7. 4, 4. 8Hz), 4. 03 (1H, d, J-4. 8Hz), 7. 14-7. 21 (3H, m), 7. 36 (1H, m). 管MS例254 反-1-(4 -乙某脈阱-1-基）-2- Γ甲基-(4-三氤 基 胺 \)/ 基 ί卞 成 合 之 滿 ΙΪ5 經滴部中央標準局員工消費合作社印^
F 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210X 297公蝥） 1242011 A7 B7 五、發明説明（w ) 仿實施例101,從N -甲胺500mg, 4 -氟苄醛0·52μ1,乙 酸0.6ml及二氯甲烷20ml,得標題物670iag。（産率： 9 5% ) 將此溶在乙酸乙酯lOffll，加4N NC1/乙酸乙酯溶液2bi1 ，減壓濃縮，加乙醚而再濃縮，真空乾燥，得白色結晶 之標題物之鹽酸鹽821mg。 自由 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 1· 08 (3H, t, J = 7. 2Hz)、2· 10 (3H，s)、2. 41 (2H，q，卜7. 2Hz)、2. 45 (4H, br-s)、2. 64 (4H，br-s)、2. 95 (2H, m)、3· 48 (3H，s)、3. 73 (1H，ddd，J二 7. 4, 7. 2, 4. 4Hz)、4. 33 (1H，d，J=4· 4Hz)、6· 98 (2H，m)、7. 19 (3H，in)、 7· 29(3H, m)、7· 36(lH，m). HC1鹽酸鹽 融點：1 9 6 - 1 9 8 °C FAB-質譜：3 6 8 (MH+) 管瓶例2 5 5 7-「4 -锊某-1-(4-氟笼Z基）脈啶-4 -基1 -5. 6 -二氣-7H -卩丫茚之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中央標率局員工消費合作社印聚
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明) 將 6,7 -二氫- 5H -環戊駢〔B〕吡啶 1·00 克（CAS Νο·533-37-9)溶在四氫呋喃15ml，在氮氣流下邊冷卻-55 °C以下 邊滴加1.6M(正丁基鋰）/己烷溶液5.8ml。攪拌5分後， 在同溫以20分滴加1-(4 -氟苯乙基）-4 -哌啶酮2. 04克之 四氫呋喃l〇ml溶液。攪拌30分後，回昇至室溫而加水。 次以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 乾燥，蒸除溶劑，殘渣（3.17克）在矽顧柱層析（甲醇/ 二氯甲烷），得徹褐色油狀之標題物6 0 0ing。 ]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 72-2. 08 (4H，m)、2· 22-3. 10 (12H，m)、3· 37 (1H，d, J = 9. 5Hz)、5. 81 (lH，br-s)、6.93 — 7.01(2H，m)、7.08(lH，dd，J = 8.0,5.5Hz)、7.12 — 7. 20 (2H, m), 7. 33 (1H, d, 1 = 8. 0Hz), 8. 28 (1H, d, J = 5. 5Hz). FAB-質譜：341 (MH+)
Ui 2 5 6 7-〔1-(4_氩茱7基）哌啶-4-叉1-；^6-二.6 氣吖節之合成
經滴部中央標準局男工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將7-〔4-羥基-卜（4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-5, 6-二 氫_7H-吖節350»g溶在四氫呋喃3»1,在冰冷下滴加亞磺 - 3 7 9 -本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 镰 A7 B7 五、發明説明（0/) 醯氛O.llral及三乙胺0.50»1，在室溫攪拌15分後，加水 而以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥 ，蒸除溶劑。殘渣25〇fflg在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯） ，得油狀之標題物45®g。 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2· 45-2. 50 (2H，m)、2. 58-2. 68 (6H，m)、2. 75-2. 95 (6H，m)、3· 48 (2H， br-s)、6. 93-7· 00 (3H，m)、7. 14-7. 20 (2H，m)、7· 48 (1H，d，J:7. 6Hz)、 8. 40 (1H，d, J = 4. 4Hz). FAB -質譜：323(MH+) 管_例257 7-「1-(4-氟笼乙某）哌啶-4-某1-5.6-二氩 -7H-吖茚之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經满部中央標準局員工消費合作社印繁 將7-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-叉〕-5,6 -二氫吖® lOOrog溶在甲醇5al,滴加乙酸2滴，在Pd-C觸媒之存在 下氫壓3kg/cin2激烈振盪12小時後，濾除觸媒，加水而 以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以\硫酸鎂乾燥， 蒸除溶劑，得油狀之標題物4 5 id g。 -3 8 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（叫） 'H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) . 2 2- 1. 52 (2Η, m), 1. 94-2. 40 (4Η, in), 2. 55-2. 96 (4Η, πι), 3. 00- 3. 30 (6Η，m)、3· 45-3. 70 (2Η，ιπ)、6. 97-7. 02 (2Η, πι)、7. 07 (1Η, dd，J: 5. 2, 7. 6Ηζ), 7. 19-7. 25 (2Η, ιη), 7. 52 (1Η, d, J-7. 6Ηζ) , 8. 34 (1Η, d, J = 5. 2Ηζ)· FAB-質譜：3 2 5 (ΜΗ + ) 管例2 58 7-「4-(4-氟茏，基）脈哄-卜某Ί -5.fi-二氤 _7Η -好丫印之合成
經消部中夾標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將依特開平1-211581合成之7 -羥基- 6,7 -二氫- 5Η -環 戊駢〔Β〕吡啶247m g溶在二氯甲烷5ml,在冰冷下加亞 磺醯氣0 . 1 4 7 m 1 ,攪拌2 5分後，減壓蒸乾，加依特開昭 54-92979合成之1_(4_氟苯乙基）哌阱570ffig之二甲基甲 醯胺5 m 1溶液及三乙胺0 . 3 8 m 1 ,在6 0 °C加熱5小時後， 加水而以乙酸乙_萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在NH-矽膠柱層析（己烷/二氣甲 烷），得油狀之標題物20〇Βΐβ<) 、 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 15-2. 25 (2H，m)、2· 50-3. 00 (14H, m)、4. 28 (1H, t，J = 7· 0Hz)、6. 92 -7· 00 (2H，m)、7. 08 (1H，dd，J = 5· 0, 7. 4Hz)、7. 12-7. 18 (2H，m)、7· 50 (1H, d, J = 7· 4Hz)、8. 46 (1H，d, J = 5. 0Hz). 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格「3§4穴7公釐） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明（π) FAB-質譜：3 2 6 (MH + ) 奮嫵例259-1 順及反-2.6 -二氛-3-申氬7,烯基吡啶夕合成
將氯化甲氧基甲基三苯辚62. 5克溶在四氫呋喃250ml ，加第三丁醇鉀22. 2克，在0°C攪拌20分後，滴加依J.
Che班· Soc. Perkin Trans. 1 ( 1 9 9 0 , Ν ο . 9，p 2 4 0 9 )合 成之2,6 -二氛-3-甲醯基吡啶24.7克之四氫呋喃lOOffil溶 液。攪拌2小時後，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在矽膠柱層析 (己烷/乙酸乙酯），得淡黃色油狀之標題物之幾何異構 物之混合物21.5克。（産率：75%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 3· 71 (3Η, s)、3. 82 (3Η, s)、5· 53 (1Η, d, J = 7Hz)、5. 93 (1Η，d, J=12Hz)、 6· 38 UH，d’ J = 7Hz)、7. 03 (1H，d，J = 12Hz)、7· 17 (1H，d，J = 8Hz)、7. 19 (1H, d，J = 8Hz)、7. 60 (1H, d，J = 8Hz)、8· 36 (1H，d，J = 8Hz). 啻施例2 5 9-2 2,6 -二氡-3 -甲醢某甲基毗啶之合成 經满部中央標準局員Η消费合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
r^rH 〇 cr ν ci 將順及反-2, 6-二氣-3-甲氣乙烯基吡啶4 1.5克與35% 過氣酸lOOinl /乙醚20Gffll溶液在室溫攪拌1日後，以濃 NaO Η水鹸化，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以 - 3 8 2 - 本紙張尺度適用中國國家標卑（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 1242011 kl B7 經滴部中央標準局員Η消f合作社印^ 五、發明説明（w/ ) 硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙 酯），得淡黃色油狀之標題物15克。（産率：56% ) ]H-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 3. 90 (2Η, s)、7· 31 (1Η, d，J = 8Hz)、7. 55 (1Η，d, J:8Hz)、9. 81 (1Η, s). 管）fe例259-3 2.6-二氛-3-释乃某毗啶之合成
I
Cl^^N^^Cl 將順及反-2, 6 -二氯-3_甲氧乙烯基吡啶2. 0克及35% 過氣酸lOffil溶在乙醚30·1，在室溫攪拌1日後，以濃 NaO Η水鹸化，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以 硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，加乙醇20ial及硼氫化鈉0.076克 ，在室溫攪拌1小時後，減壓濃縮，加飽和磺酸氫鈉水 及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸 鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯）， 得淡黃色油狀之標題物1 · 3克。（産率：69% ) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 1. 50 (1H，t，J = 6Hz)、2· 99 (2H，t，J = 6Hz)、3· 95 (1H，q，J = 6Hz)、7· 23 (1H，d，J:8Hz)、7. 62 (1H，d，J = 8Hz). 啻施例259 -4 1- Γ ] -（4-氟笼乙基-某Ί -6-氡-7 - 吖》41鸣酞夕合成 - 3 8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210,<297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口 1242011 A.7 B7 五、發明説明（Wl)
將2,6-二氯-3 -羥乙基吡啶0.65克溶在吡啶ΙΟβιΙ,在 冰冷下滴加甲磺醯氯〇.45克，攪拌3小時後，減壓濃縮 ，加飽和碳酸氫鈉水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和 食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，加1-(4-氟苯 乙基）-4 -胺基哌啶0.75克及二氛苯20®1，加熱180 °C 2 小時後，減壓濃縮，加飽和碩酸氫鈉水及乙酸乙酯。分 取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶 劑，在NH-矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得無色油狀 之標題物〇 · 43克。（産率：35% ) 將此一部分依常法作成鹽酸鹽，得白色粉末結晶之標 題物。 融點（鹽酸鹽）：2 2 5 °C (分解） 經滴部中央標準局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR (400MHz, DMS〇-d6) ; δ (ppm) 1· 8 卜 1· 90 (2H, m)、1. 99-2. 10 (2H，m)、2· 93 (2H，t, J = 8Hz)、3. 00-3. 08 (2H，m)、3· 10-3. 27 (4H，m)、3:5 2 (2H, t, J:8Hz)、3. 5 5-3. 64 (2H， m)、4. 00-4. 12 (1H，m)、6. 44 (1H，d，J:8Hz)、7· 12-7· 20 (2H, m)、7. 23 (1H，d，J二8Hz)、7· 29-7. 34 (2H，m). -3 8 4 - 本紙張尺度適用中國國家標4M CNS ) Λ4規格（210Λ 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（Μ)) FAB-質譜：360(MH+> 啻）fe例260 1-「1-(4-氤笼^某）毈啶-4-基Ί - 7-g丫盹盹 啉之合成
仿實施例 259-1， 259-3， 259-4,從依 J.Che»· Soc·，
Perkin Trans . 1 ( 1 9 9 0，No. 9，P 2 4 0 9 )合成之 2 -氣-3- 甲醯基吡啶1.5克，得白色粉末結晶之標題物之鹽酸鹽 〇·21 克。（産率：4.9%) 融點（鹽酸鹽）：2 2 3 °C (分解）。 ^-NMR (400MHz，DMS〇-d6) ; ό (ppm) 1. 79-2· 00 (2Η，m)、2. 03-2. 21 (2Η，m)、2· 95-3· 10 (4Η，m)、3· 22- f 3· 36 (4H，m)、3· 60-3. 69 (4H，m)、4. 15-4· 24 (1H，m)、6. 5 卜6· 60 (1H， m)、7. 12-7. 20 (2H，m)、7. 29-7. 37 (3H，m)、7. 67-7. 73 (1H，m) · FAB-質譜：3 2 6 (MH+) 經漓部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 261-1 2 . 6 -二氤-3 -海Z基Blf,啶之合成 I ^ -3 8 5 - 本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 五、發明説明（+作） 將依實施例259-3所得之2, 6 -二氟-3-羥乙基吡啶1.58 克溶在二氣甲烷100*1,在冰冷下加三苯瞵3.1克及卜溴 丁二醯亞胺1.9克，攪拌2小時後，減壓濃縮，在矽膠 柱層析（己烷/乙酸乙酯），得無色油狀之標題物1.6克。 (産率：7 3 % ) H~NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 3. 20 (1H, t, J = 6Hz), 3. 59 (2H, t, J = 6Hz), 6. 80-6. 85 (1H, m), 7. 75-7. 83 (1H, in). 管？fe例261-2 1- Γ1- (4-氤笨乙基）脈啶-4 -基Ί -6-氟- 7- 吖Μ丨盹瞅之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經滴部中央標準局員工消費合作社印製 混合2, 6-二氟-3-溴乙基吡啶0.3克，1-(4-氟苯乙基） -4-胺基哌啶0.3克，三乙胺0.27克及鄰-二氣苯20磁1, 在18G°C加熱2小時後，減壓濃縮，加飽和磺酸氫鈉水 及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙 酯），依常法作成鹽酸鹽，得白色粉末結Μ之標題物之 鹽酸鹽0.14克。（産率：30%)
融點（鹽酸鹽）：2 0 2 - 2 0 4 °C ~ 3 8 6 ~ 本紙張尺度適用中國國家標举（（〕阳）八4規格（2丨0'/ 297公#) 1242011 A7 B7 五、發明説明U?T) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 81-1. 90(2H, m), 1.99-2. 11 (2H, m),2. 91(2H, t, J = 8Hz), 3. 00-3. 19 (4H, m)、3. 20-3· 30 (2H, m)、3· 51 (2H，t，J:8Hz)、3. 58-3. 65 (2H, m)、 3. 93—4. 03 ( 1H, m)、6· 03 (1H，d，J = 8Hz)、7.14-7.21(2H，ni)、7.29- 7. 35(3H, in). FAB-質譜：3 4 4 (MH+) 啻觖例262 1-「1 -（2.4 -二氬笼乙基）脈啶-4 -某Ί -fi-氛 -7-吖蚓呤啉之合成
仿實施例2 ,從1 -(哌啶-4 -基）-6 _氯-7 -吖吲昤啉0 . 5 克及2 ,4 -二氟苯乙基溴G. 43克，得褐色粉末結晶之檫題 物之鹽酸鹽74mg。（産率：7.8%) 融點（鹽酸鹽）：221°C (分解） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 經滴部中央標準局員工消费合作社印^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1. 81-1. 91 (2Η, m), 2. 00-2. 15 (2Η, in), 2. 91 (2Η, t, J = 8Hz), 3. 03-3. 39 (6H, m)、3. 53 (2H，t, J:8Hz)、3. 60-3. 68 (2H，m)、4. (Η—4. 12 (1H， m)、6. 46 (1H，d，J:8Hz)、7. 08-7. 17 (1H，m)、7· 2 卜7· 31 (2H，m)、7. 40 -7. 48(1H, m). FAB-質譜：378(MH+) - 3 8 7 - 本紙張尺度適用中國國家標绛（（、奶）八4現格（2!0父297公釐） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明（多以） 管》fe例263 1-Γΐ-(4 -甲氢某笼乙基）喊啶-4-基Ί - 6 -氩 - 7 -吖Μ丨呤瞅夕合成
仿實施例2 ,從1 -(哌啶-4 -基）-6 -氯-7 -吖吲呤啉0 · 8 克及4 -甲氣基苯乙基溴0.72克，得淡黃色粉末結晶之標 題物之鹽酸鹽22fl«g。（産率：16%) 融點（鹽酸鹽）：199°C (分解） !H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1·82-1.91(2Η，πι)、1·97 — 2.09 (2Η，πι)、2·89-2.98 (4Η，ιη)、3.08- 3. 24 (4Η, πι), 3. 52 (2Η, t, J = 8Hz), 3. 56-3. 64 (2Η, m) , 4. 00-4. 10 (1Η, m)、6. 44 (1Η, d, J = 7Hz)、6· 90 (1Η, d，J = 9Hz)、7· 18 (1Η, d，J = 9Hz)、 7. 22 (1H, d, J = 7Hz). FAB-質譜：3 7 2 (MH+> 經漓部中央標隼局員工消費合作社印繁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啻？fe例264_一一1 -「1 -（4 -氤茱乙基）瞅啶-4 -基Ί - 6 -吖蚓鸣 啉之合成
本紙張尺度適用中國國家標( CNS ) Λ4規格夕2_97公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明 混合依 Tetrahedron( 1 988，vol· 44，Ν ο . 10，ρ 2 9 7 7 ) 合成之6 -吖吲Β朵啉180rog， 1-(4 -氟苯乙基）-4 -哌啶酮 530mg，氣化鈉20mg,乙酸0.5ml及乙醇10ml，在常溫常 壓氫氣流下觸媒還原。攪拌一夜後，濾除觸媒，減壓濃 縮，加飽和磺酸氫鈉水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在NH -矽膠柱層析 (己烷/乙酸乙酯），依常法作成草酸鹽，得淡黃色粉末 結晶之標題物之草酸鹽35fflg。（産率：5.2%)
融點（草酸鹽）：1 9 6 - 1 9 8 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 83_1. 91 (4H，m)、2· 90 — 3. 05 (6H，m)、3· 18 —3. 27 (2H，m)、3. 38 (2H， t, J = 8Hz)、3· 51-3· 60 (2H，di)、3. 69-3. 79 (1H, m)、7. 10 (1H，d,J = 5Hz)、 7. 14-7. 19 (2H, m)、7· 30-7· 34 (2H, m)、7. 83 (1H，d, J = 5Hz)、7. 86 (1H， s) · FAB-質譜：326(MH+) 管施例265 5- Γ 1-(4 -氤笼Z某）__-4-艾Ί -7 -甲基 - 5.6 -二氣瑱戍駢吡哄 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印餐
本紙張尺度適用中國國家標4Μ CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1242011 Α7 Β7 經滴部中央標準局員Μ消費合作社印製 五、發明説明u#) 將5 -甲基-6, 7 -二氫- 5(H)環戊駢[B]吡阱2.82克（CAS No. 23747-48-0)溶在四氫呋喃30ml，在氮氣流下邊冷卻 至-5 5 °C以下邊滴加1 . 6 Μ (正丁基鋰）/己烷溶液1 3 · 4 hi 1 。攪拌5分後，在同溫以5分滴加1-(4 -氟苯乙基）_4_ 哌啶酮3.72克之四氫呋喃lflml溶液。攪拌5分後，昇至 室溫而加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以 硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。殘渣6 . 5克在NH-矽膠柱層析 (己烷/乙酸乙酯），得油狀之5-〔4-羥基-1-(4-氟苯乙 基）哌啶-4-基〕-7 -甲基- 5,6 -二氫- 5H -璟戊駢吡阱之異 構物A1. 48克及異構物B 2. 94克。 異構物A : ^-NMR (400MHz, CDCh) ; δ (ppm) 1· 40 (3Η，d，J:6. 8Hz)、1· 48—1.85 (5H,m)、2.47—2.65(5H,m)、2.72-2· 85 (4Η，m)、3· 14-3· 24 (1Η，in)、3. 32 — 3. 38 UH，m)、4· 4'8 (1Η, s)、 6. 93-7. 00 (2H, m)、7. 12-7. 19 (2H，m)、8. 24 (1H, dd，J = l. 2, 2· 8Hz)、 ,8. 36 (1H，dd，JM. 2, 2. 8Hz). 異構物B : ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1.33(3H，d，J = 7.2Hz)、1.65- 1.97 (5H，m)、2.27-2.86 (9H，in)、3.25-3. 36 (1H，m)、3· 38-3· 44 (1H，m)、4. 11 (1H, s)、6. 93-7. 01 (2H，m)、 7· 12-7. 20 (2H，m)、8. 27 (1H，dd，J = 0. 8, 2· 8Hz)、8· 36 (1H, dd，J = 0. 8, 2. 8Hz). 將上述異構物A 1.4 8克溶在乙酸l〇Bl,在水冷下加濃 硫酸2. ϋυιΐ，在室溫攪拌2小時後，以10%碩酸鉀來鹼 - 3 9 0 - 本紙張尺度適用中國國家標4Μ CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ A7 B7 1242011 五、發明説明) 化，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾 燥，蒸除溶劑，在NH-矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯）， 得油狀之標題物68〇Bg。 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 38 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 2. 12-2. 40 (1H, m) , 2. 45^2. 50 (2Ht m) , 2. 56- 2. 69 (6H，m)、2· 79-2. 86 (2H，m)、3· 06-3. 14 (1H，m)、3. 20-3. 30 ( 1H， m)、3. 33 —3. 3 9 ( 1 H, m)、6. 94 —7. 00 (2H，m)、7. 15-7· 19 (2H，m)、8. 18 (1H，d，J二2. 7Hz)、8. 36 (1H, dd，J = 0. 8, 2. 7Hz). FAB-質譜：338(MH+) 管_例266 5-「1-(4 -氤笼乙基）瞅畦-4 -某Ί -7 -申基 -5.6 -二氩-5 H -環戍駢毗阱之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經滴部中央標準局員工消f合作社印製 將5-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-叉〕-7-甲基-5, 6-二 氫環戊駢吡阱300m g溶在甲醇10®1，加5滴乙酸，在Pd 觸媒下氫氣壓4 . 2kg/c» 2中激烈振盪13小時後，濾除觸 媒，加水而以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽<水洗淨，以硫 酸鎂乾燥，蒸除溶劑，得油狀之檫題物20〇Bg,立體異 構物之混合物（約5: 1)。 -391- 本紙張尺度適用中國國家標脊（CNS ) Λ4%格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（:^) l-NMR (400MHz，CDC13) ; (5 (ppm) 1. 34 (d, J-7. 2Hz)及 1· 40 (d，J = 6· 8Hz) 1 : 5 共 3H分、 1. 44- 1. 56 (3H, m) , 1. 62- 1. 90 (2H, m) , 2. 00-2. 20 (3H, m) , 2. 43- 2. 51 (1H，m)、2. 54-2. 6 6 (2H，m)、2. 76-2. 88 (2H，m)、3. 04-3. 20 (4H， m)、6· 9 3-7. 00 (2H，οι)、7. 13-7. 19 (2H，m)、8. 30 (s)及 8. 31 (s) 5 :1 共 2H分. FAB-質譜：340(MH+) 管撫例267 1 -(1 -「2 -（4-甲氯笼基）乙基Ί 毈啶-4-蓽1 -7 -甲氢某-1.2.3.4 -四氣g奎瞅嫌酸隳之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
將1-(哌啶-4-基）-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫晴啉25〇1»芭 ,2-(4-甲氧苯基）乙基溴260ug及二異丙基乙胺270nig溶 在DMF 5hi1在60°C加熱攪拌12小時。反應終了後，冷卻 至室溫，加水而以乙酸乙酯举取，以飽和食鹽水洗淨， 以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，在矽膠柱層析（甲苯/丙酮） ，得油狀1-{1-〔2-(4 -甲氣苯基）乙基〕W啶-4-基} - 7 -甲氧基_1,2, 3, 4 -四氫卩奎啉。 將此溶在乙酸乙酯而加8.5% HC1/乙酸乙酯，則析出 - 3 9 2 -(下接—3 9 4 _) 經滴部中央標隼局員工消f合作社印製 本紙張尺度適用中國®家標绛（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明) 鹽酸鹽，此從乙醇/乙醚再結晶，得標題物225»g。 (産率：5 3 % )
融點：2 3 2 - 2 3 5 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 72- 1. 84 (4H，οι)、2. 10-2· 24 (2H, m)、2. 57 (2H，t，J = 6·0Ηζ)、2.96- 3. 03 (2H，m)、3. 09 (2H，t，J = 5. 6Hz)、3· 1 卜3. 21 (4H，π!)、3. 58 (2H， br_d)、3· 66 (3H, s)、3· 71 (3H，s)、3· 90-4· 00 (1H，m)、6. 11 (1H, dd, J = 8. 4, 2. 4Hz) · 6. 28 (1H, d，J = 2· 4Hz)、6· 78 (1H, d，J = 8. 4Hz)、6. 89 (2H，d，J = 8. 4Hz)、7. 18 (2H，d，J = 8· 4Hz)、10· 68-10. 81 UH, br-s). MS; 381 (M+H) +. 以下仿實施例2 6 7 ,得實施例2 6 8 - 2 7 4。 窨_例268 1-{1-「2-(4-氬笼某）71基]脈啶-4-某1 -7 -甲氯基-1.2. 3.4 -四氩B奎瞅_酸鞠
經满部中央標準局員工消費合作社印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (産率♦· 7 5 % ) 融點：2 5 8 °C (分解） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 74-1. 84 (4Η，m)、2. 23 (2Η，Qd，J = 12, 2Hz)、2. 569 (2Η，t，J = 6. 4Hz) - 3 9 4 -(上接- 3 9 2 -) 本紙張尺度適用中國國家標4M CNS ) Λ4規格（210X297公飧） 1242011 Μ Β7 五、發明説明（州） 3· 〇4—3· 23 (6H，m)、3. 57 (2H，d，J二 11. 6Hz)、3· 66 (3H，s)、3. 93-4. 03 (1H，m)、6· 14 (1H，dd，J:8, 1. 6Hz)、6· 32 (1H，d, J = l. 6Hz)、6· 79 (1H， d，卜7· 6Hz)、7. 16 (2H，t，J = 9. 2Hz)、7. 32 (2H，dd，J:8· 8, 5· 6Hz)、 H· 〇5-11. 20(1H, br-s). MS; 369 (M+H)+. 實—施」1-Γ2 -（4-慨丙某）锨唯-4 -某Ί -7 -甲氬某-1 氫蝰馱嫌酸薷
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me0丫'· HC1 (産率：5 5 % > 融點：180-183 °C (分解） 經滴部中央標準局員工消費合作社印$* ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1.71-1.82(4^01),1.97-2.12(2^ m)、2. 15-2· 28 (2Η, m)、2· 56 (2Η，t, J = 6· 4Hz)、2· 67 (2Η, t, J = 7. 2Hz)、2· 9 9-3. 18 (6H，m)、3· 51 (2H，br-d, J = ll. 6Hz)、3· 66 (3H, s)、3· 90-4· 01 (1H, m)、6. 12 (1H, dd，J = 8. 4, 1. 0Hz)、6. 29 (1H，d, J = l. 0Hz)、6. 78 (1H, d，J = 8· 4Hz)、10. 94-11. 12(1H, br_s)· MS; 314(M+H)+. 管）ife例？·7〇 -瞎盼基)乙基](脈陡'4:基」~~- ΐ二 甲氣基-1，2,3，4-四氯睹咐鹽酸鹽 - 3 9 5 - 本纸張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（，）
(産率：35% ) 融點：2 3 2 - 2 3 5 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 73-1. 84 (4H，m)、2. 16-2. 29 (2H，m)、2· 57 (2H’ t，J = 6. 4Hz)、3· 10 (2H，t，J = 5. 2Hz)、3· 13-3. 40 (6H，m)、3. 58 (2H，br-d)、3. 66 (3H，s)、 3· 9卜4· 02 (1H，in)、6· 15 (1H，br—d)、6. 32 (1H，br-s)、6· 80 (1H，d, J = 8· 0Hz)、6· 97 (1H，d，J = l· 6Hz)、6· 99 (1H, d，J:5. 2Hz)、7· 40 UH，dd， J = 5. 2, 1. 6Hz), 11. 21-11. 33 (1H, br-s). MS; 357 (M+H)+· 管施例271 1- fl -「2-(4-氟笼某）乙基Ί 瞅畦-4-某1 -7. 8 -二甲氬基-1.2. 3.4 -四氣B奎瞅镧酸铢 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製
本紙張尺度適用中國國家標4*. ( CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（^r ) (産率：82 % )
融點·· 2 1 3 - 2 1 5 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1.62- 1.89 (4Η,πι)、2·11-2.31(2Μ)、2·5 7-2.69 (2Η，πι)、2.88- 3. 23 (8H，m)、3. 5 H.69(2H，m)、3.62(3H，s)、3.71(3H，s)、6.40- 6. 62 (1H，br-d)、6. 63-6. 75 (1H, br-d)、7· 15 (2H，t，J二8. 8Hz)、7. 29 (2H，dd, J = 7. 6, 5· 2Hz)、10· 50-10· 77 (1H, br-s) · MS; 399 (M+H)+. 啻觖例272 l-fl - Γ2 -（4-氤笼基）乙基Ί 哌啶-4 -基} -7 i 8 -亞申二氛蓽-1.2. 3.4 -四氩陛瞅镧酸铢
、F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (産率：55% )
融點：2 2 5 - 2 2 7 °C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 !H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; ό (ppm) 1· 7卜 1. 83 (4H，m)、2. 24 (2H, Qd，J二 12· 4, 3. 2Hz)、2. 58 (2H，t，J = 6.( Hz), 2. 92-3. 10 (6H, m) , 3. 18-3. 25 (2H, ni) , 3. 58 (2H, br-d) , 4. 14- 4. 23 (1H，in)、5· 83 (2H, s)、6. 23 (1H，d，J二8. PHz)、6. 46 (1H, d，J = 8.( Hz)、7. 16 (2H，t，J = 8. 8Hz)、7· 29 (2H，dd, J = 8. 8, 5. 6Hz)、10. 84-10. 91 (1H, m). MS; 383 (M+H)+. _ -397- 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（州） 奮觖例273 1-（1-「2-(4-氩茉基）乙基Ί 哌啶-4-基1 -7- 甲氯基-8-甲基-1.2. 3.4-四氩睹酞•苣酴铺
(産率：68% )
融點：1 7 6 - 1 7 8 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 66- 1. 75 (4H，πι)、1· 97-2. 09 (2H，in)、2. 02 (3H，s)、2. 58 (2H, t, J = 6· 8Hz)、2. 79-3. 22 (9H，m)、3· 40-3· 51 (2H，m)、3· 71 (3H, s)、6· 47 (1H, d, J = 8· 4Hz)、6。76 (1H, d，J:8. 4Hz)、7· 13 (2H, t，J = 8· 8Hz)、 7. 29(2H, dd, J = ll. 2, 8. 8Hz). MS; 383 (M+H) +. IS m m 27 A 1-(1-「2-(4-齷笼基）_2-氬乙某1 贿畦-4-基）-7 -甲氯基-1.2.3.4 -四氩胯酞嫌酸锞 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標隼局員X消费合作社印^ Ο
本纸張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210'〆 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（州） (産率：6 0 % ) 融點：1 5 3 - 1 5 5 °C (分解） ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 70-1· 83 (4Η，m)、2· 15 - 2. 29 (2Η，m)、2· 54 (2H，.t，J = 6. 4Hz)、3· 08 (2H，t，J = 6· 0Hz)、3· 17-3. 32 (2H, m)、3· 56 (2H，br—d，J = 12. 0Hz)、 3. 62 (3H，s)、3. 92-4· 03 (1H，m)、4. 98 (2H，d，J = 4· 4Hz)、6. 11 (1H，dd， J二7· 2, 1. 0Hz)、6. 32 (1H，d，J二 1· 0Hz)、6· 76 (1H，d，J = 7· 2Hz)、7. 41 (2H，t，J = 8· 8Hz)、8· 04 (2H，dd，J = 8· 8, 5· 6Hz)、10· 22-10· 39 (1H，m)· MS; 383 (M+H)+. g MR gil 27 5 1-i1 一 某1 -7 -甲氲基-1.2. 3.4 -四氣》奎酞·苣酸锑 (^先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
將1-{1_〔2-(4-氟苯基）-2-氧乙基〕哌啶_4_基} -7 - 甲氧基-1，2,3,4-四氫》奎啉400iag，溶在甲醇lOial，在0°C 加硼氫化鈉73iag,就此溫度攪拌1小時後，再於室溫攪 拌1小時。反應終了後，加水而以乙酸乙~酯萃取，在矽 膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得無油狀之1_{1-〔2-(4-氟苯基）-2-羥乙基〕瞅啶-4-基} -7-甲氧基-1，2,3,4- - 3 9 9 - 訂 經滴部中央標準局員工消f合作社印繁 本紙張尺度適用中國阄家標卑（（:NS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明（Η/) 四氫暗啉。將此溶在乙醇，加草酸。從乙醇/乙醚再結 晶，得標題物280fflg。（産率：68%) 融點♦. 1 7 0 - 1 7 2 T； ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 62-2. 01 (6Η，m)、2· 55 (2Η，t，J = 6. 4Hz)、2. 58-2. 90 (4Η，m)、3. 09 (2H，t，J = 5. 6Hz)、3· 2卜3. 39 (2H，πι)、3. 64 (3H，s)、3. 65 —3· 78 (1H, m)、 4. 82-4. 91 (1H，m)、6. 06 (1H，dd，J = 8. 4, 2. 4Hz)、6. 20 (1H，d，J:2. 4 Hz)、6. 75 (1H，d，J = 8· 4Hz)、7. 17 (2H，t，】 = 8.·8Ηζ)、7. 42 (2H，dd，J = 8. 8, 6. 0Hz). MS; 385 (M+H)+. 啻施例276 ΐ- i卜Γ2 -（4-氟茏基卜2-氨乙某Ί 腑啶-4-基1 -7 -甲氯基-1.2.3.4 -四氣B奎瞅镧酸镧
將1-{1-〔2-(4-氟苯基）-2-羥乙基〕哌啶-4-基} -7- ---------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T 經漭部中央標隼局員工消費合作社印製 甲氣基-1，2,3,4-四氫Hf啉250rog溶在二氯、甲烷5祖1,冷 卻至-78°C,加二乙胺基三氟化硫（DAST, 〇·1ιη1),在此 溫度攪拌4 5分。反應終了後，加飽和碩酸氫鈉水，攪拌 - 4 0 0 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（) 下昇至室溫，以乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶 劑，在矽膠柱層析（己烷/己烷），得油狀之1-{1-〔2-(4-氟苯基卜2-氟乙基〕哌啶-4-基} -7-甲氣基-1，2,3， 4 -四氫_啉。將此溶在乙酸乙酯，加乙酸乙酯鹽酸，從 乙醇/乙醚再結晶，得標題物60rog。（産率：24%) 融點：2 2 7 - 2 2 9 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 72-1· 88 (4H，in)、2. 10-2. 34 (2H, m)、2. 57 (2H, t，J = 6. 0Hz)、3. 11 (2H，t，J = 5. 2Hz)、3. 17-3· 80 (6H，m)、3· 66 (3H，s)、3· 93-4. 03 (1H，m)、 6. 13 (1H，dd，J = 8. 0Hz)、6. 31 (1H，dd, J = 50, 8. 6Hz)、6. 32 (1H，s)、 6. 79 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 31 (2H, t，J = 8/8, 6. 0Hz)、7. 53 (2H, dd，J = 8, 5, 6Hz)、1 1. 46- 1 1. 72 ( 1H，m). MS; 387 (M+H)+. . 啻施例277 1- Γ2 -（4-氣笼基）乙基r -4 -（6 -甲氬基-1.2. 3.4 -四氣赛-1-基啶夕合成 (277-1) 4-( 1 -锊基-6-申氯基-1.2.3.4 -四氩棻-1-基） (請先閱讀背面之注意事項洱填寫本頁)
經¾部中央標準局t貝工消f合作社印聚
ο 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐） 1242011
五、發明説明（4°°) 將4 -溴吡啶鹽酸鹽7.04克（1.0當量）分配在NaOH水及 乙醚，分取有機層，以硫酸鎂乾燥，在氮大氣下冷卻至 - 78°C。滴加1.6M(正丁基鋰）/己烷溶液25·0®1(1·0當 量），再攪拌30分後，加6 -甲氧基四氫萘7·049克（4.0 ®»ol)之四氫呋喃50ml溶液，攪拌下徐徐舁至室溫，加 飽和氯化銨水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨， 以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，從氨仿/正己烷再沈澱 ，得淡黃褐色粉末之標題物4·019克。（産率：39.4%) W-NMR (400MHz，DMS〇-d6) ; (5 (ppm) 1· 58- 1. 68 ( 1H，m)、1· 9卜2. 00 (3H，m)、2. 81 (2H，br-s)、3· 72 (3H，s)、 5· 69 (1H, s)、6. 65-6. 70 (2H, m)、6. 77 (1H，d，J = 8. 8Hz)、7. 22 (2H，d，J = 6. 0Hz)、8. 45 (2H，d，J =6. 0Hz). (277 -2 ) 溴化1-Γ2-(4-氟笨基）乙基Ί -4-(6 -甲氯基-3 ,4-二氣赛-1-某）吡啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經Μ部中央標準局員工消费合作社印製
混合4-(卜羥基-6-甲氣基-1,2, 3,4 -四氫萘-1-基）吡啶 (化合物1-1)3.978克（15.6mraol), 4 -氟苯~乙基溴3.322克 (1·〇5當量）及乙腈100ml，在氛大氣下80 °C攪拌26小時後 ，追加4 -氟苯乙基溴6·327克（2.0當量）。再攪拌12小時 - 4 0 2 - 本纸張尺度適用中國國家標莩（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） # 1242011 A7 B7 ❿ 五、發明説明…丨） 後，加乙酸乙酯及水，濾集沈澱，在5〇°C風乾，得淡褐 色粉末之標題物5.785克。（産率：84.3%) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 2· 42 —2· 47 (2Η，m)、2. 79 (2Η, br-t)、3· 28 (2Η，br-t)、3· 79 (3Η，s)、 4·. 83 (2Η，t，J = 7. 4Hz)、6. 54 (1Η，t，J = 4. 8Hz)、6. 78 (1Η，dd, J = 2. S， 8. 4Hz)、6. 86 (1H，d，J二8. 4Hz)、6. 90 (1H，d, J = 2. 8Hz)、7. 15-7. 20 (2H，m)、7. 30-7. 33 (2H，m)、8. 06 (2H，d，J = 6. 8Hz)、8. 96 (2H，d，J: 6. 8Hz). (277-·?) -氩笼基）乙某 1 -4-(6•甲氣基，3,4 Ί 氣赛-1-某）-1.2.3
MeO 四M Bit，畦
將溴化卜〔2-(4-氟苯基）乙基〕-4-(6-甲氧基-3,4-二氫萘-1-基）毗錠化合物1-2>5·710克（13mmol溶在甲醇 5〇ml在冰冷下攪拌之。加硼氫化鈉〇·49克而在室溫權伴 2小時後，減壓蒸除溶劑，加水而以乙酸乙酷萃取，以 水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減~壓蒸除溶劑， 注矽膠柱層析（正己烷/乙酸乙酯），得淡褐色粘掘油狀 之標題物4.169克。（産率：88.5%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中夾標準局員工消费合作社印繁 - 4 0 3 « 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公聲） 1242011 A7 B7 五、發明説明（_ )1H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2. 21-2. 27 (2H, m) /2. 33-2. 38 (2H, m) , 2. 6 6-2. 74 (6H, m) , 2. 84-2. 88 (2H, m)、3. 19 (2H，br—Q)、3. 80 (1H, s)、5. 71 (1H，br-Quintet)、 5. 84 (1H，t，J = 4. 8Hz)、6. 69 (1H，dd，J = 2. 4, 8· 4Hz)、6. 73 (1H，d，J二 2. 4Hz)、6· 96-7· 00 (2H，m)、7. 11 (1H，d，J:8. 4Hz)、7. 17-7. 20 (2H，m) · (277-4) 1 - Γ2 -（4- 親笼某）乙某 Ί - 4-(6 - 甲氯基-1,2- 四 氣眹晡-1-某）腑畦
(請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁 經：次部中央標準局員工消費合作社印製 將1-〔 2-(4-氟苯基）乙基〕-4-(6-甲氧基-3, 4-二氫 萘-1-基）-1，2,3,6 -四氫吡啶（化合物1-3)1.035克（2·85 nmol)溶在甲醇lOOul加10%Pd-C 0.11克，在常壓觸媒 還原12小時後，濾除觸媒，再加10% Pd-C 0.11克，在 常壓觸媒還原6小時後，濾除觸媒，減壓蒸除溶劑，得 淡褐色非晶質之標題物0.910克。（産率：93.9%) 將此常法作成鹽酸，從乙醇/二異丙醚再結晶，得無 色粉末之標題物。 \ 自由體： 融點：1 9 0 - 1 9 1 °C (分解） - 4 0 4 - #! 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（210X2.97公釐） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明) 1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm) 1. 58- 1. 90 (8H, m)、2· 27 (2H，br-s)、2· 66-2· 64 (4H，m)、2. 84 (2H， br-s)、3. 01 (2Η，br-s)、3. 33 (2Η，br-s)、3. 77 (3Η，s)、6. 62 (1Η，d，J 二2. 8Hz)、6· 68 (1H，dd，J:2. 8, 8. 4Hz)、6. 96-6· 70 (2H，m)、7. 03 (1H， d，J = 8. 4Hz)、7. 16-7. 20 (2H，m). FAB-MS: [M+H] +; m/z二368.
奮嫵例278 1-「2-(4-氣笼某）Z基1 -4-ffi-(2-释基）Z 氬某-1.2.3.4 -四氣赛-1-基1 _啶 (278-1) 1-「2-(4-氣茉某）7,基1 -锊基 M.2.3.4- 四氣赛-1-基Ί 瞅啶 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
訂 0. 經濟部中央標準局舅工消f合作社印製 於1-〔 2-(4 -氟苯基〉乙基〕-4-(6 -甲氧基-1，2，3,4-四氫萘-1-基）哌啶2.718克（7.57111祖〇1)加47%氫溴酸451!!1 ，加熱回流1小時後，追加冰乙酸20®1，再加熱回流 1 . 5小時。放冷後，加水，濾集沈澱，加氯仿及飽和碩 酸鈉水。分取有機層，以硫酸鎂乾燥，減<壓蒸除溶劑， 得褐色非晶質之標題物2.0 4 3克。（産率：76·4 % ) - 4 0 5 - 本紙張尺度適用中國國家標缘（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（) ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 1. 35-2. 04 (10Η，m)、2. 5 2-2. 70 (6Η，m)、2. 77-2· 82 (2Η, m)、3. 08 (2Η, br-t)、6.45UH,d，J = 2.8Hz)、6.59(lH，dd，J = 2.8,8.0Hz)、6.93-6. 97 (2H，m)、7. 00 (1H，d, J:8. 0Hz)、7. Π —7. 14 (2H，in). (278 -2 )卜 Γ2- (4-氱茉某）：^某1 -4-Γ6 - ( 2 -第三 丁某二 甲基矽烷氯基氯基-1.2.3.4 -四氣赛-1-基Ί 哌啶
F 經潢部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將55%NaH 0·055克（1.1當量）以正己烷洗淨後，懸浮 於Ν,Ν-二甲基甲醯胺3«1，在冰冷下攪拌後，加1-〔2-(4-氟苯基）乙基〕-4-(6-羥基-1,2, 3, 4-四氫萘-1_基） 哌啶（化合物2-1)2.718克（7·57ηιβιο1)及H，N-二甲基甲醯 胺1«1溶液，在室溫攪拌30分後，再冰冷而加（2 -第三丁 基二甲基矽烷氧基）乙醇0.410克（1.5當量）與N，N-二甲 基甲醯胺1 ffl 1溶液。在氮大氣下5 G °C攪拌2 5小時後，加 水而以乙酸乙酯萃取，依序以水及飽和食鹽水洗淨，以 硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層~析（正己烷/ 乙酸乙酯），得無色粘稠油狀之標題物0.371克。（産 率：6 3 · 4 % ) -4 0 6 - 本紙張尺度適用中國國家標4M CNS ) Λ4規格（210> 297公釐） 1242011 Λ7 B7 五、發明説明（如< ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 0. 10 (6Η，s)、0. 91 (9Η, s)、1. 3 6- 1. 98 ( 1 2Η, m)、2. 40-2. 54 (2Η, in) 2. 60-2. 79 (4H, m), 2. 99-3. 06 (2H, m) , 3. 93-3. 96 (2H, m), 3. 98- 4. 01 (2H, in), 6. 61 (1H, d, J = 2. 4Hz)» 6. 68 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 4Hz), 6· 93 —6. 97 (2H, m)、7· 04 (1H，d, J = 8· 4Hz)、7. 12-7· 16 (2H，m) · ( 278 -3) 1-「2 -（4-氟笼某）乙基 Ί - 4-Γ6 -（2 -鞸某-1· 2.3,4 _酉S # - 1 -基Ί 派啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
F 將1-〔2-(4-氟苯基）乙基〕-4-〔6-(2-第三丁基二甲 基矽烷氣基）乙氣基-1，2,3,4 -四氫萘-1-基〕哌啶（化合 物2-2)0.350克（0_684mrool)溶在四氫呋喃5b1加1·ΟΜ氟 正 四 化 銨 基 喃 呋 氫 四 經滴部中央標準局貝工消f合作社印製 後 時 小 拌 } 攪次 溫 3室W 在S } 序 量依 當， 2取 (1萃 ml酯 21乙 m 酸 乙 以 而 水 加 7? 洗 水 鹽析 食層 和柱 飽膠 及矽 仿 氯 在 ，物 劑題 溶標 除之 蒸狀 壓油 減稠 ，粘 燥色 乾無 鎂得 酸), 硫丨 以 淳 甲 克 % 鹽 ο酸 3 00 鹽 〇 :成物 率作題 産法標 ί常之 。依末 此粉 將色 無 得 晶 結 再 醚 丙 異 \ 醇 乙 從 本紙張尺度適用中國國家標潭（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（4-0 自由體 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 21-1. 88 (12Η, m) , 2. 41-2. 45 (2H, m) , 2. 51-2. 70 (4H, m), 2. 90- 2. 97 (2H，m)、3· 83 (2H，t，J = 9· 2Hz)、3· 95 (2H，t，J = 9. 2Hz)、6. 53 (1H， d，J:2· 8Hz)、6· 60 (1H，dd，J = 2· 8, 8· 8Hz)、6· 83-6· 87 (2H，m)、6· 96 (1H，d，J = 8. 8Hz)、7. 02-7. 05 (2H，m). FAB-MS: [M+H]+; m/z = 398. 融點：2 1 3 - 2 1 5 °C (分解） 啻施例279 反-1-(4-乙基哄-1·基）-7 -甲氯某- 2- (4 -三 氟甲某笼氣基）-1.2.3.4 -四氣棼之合成 ( 279-1)反-1-U-Z」某某）- 2 -释基-7 -甲氯基-1. 2丄4-四氣赛
I (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經滴部中夾標準局負工消費合作社印製
MeCXv^v^N.,||〇H
I 將依 Tetrahedron, 33, 85-94 合成之 7 -甲氣基-3, 4- 二氫萘-1，2-氣化物5.28克溶在正丁醇10〇1«11，加乙基哌 -4 0 8 - 本紙張尺度適用中國國家標CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 • .
B7 W 五、發明説明（“？） 阱3 . 4 2克，加熱回流1 2小時後，減壓蒸除溶劑，從乙酸 乙酯5ml及乙醚80bi1再結晶，濾集結晶，以乙醚洗淨， 得淡黃色結晶之標題物6·88克。（産率：79%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 73—1· 85 (1Η, οι)、2. 09-2· 16 (1Η，m)、2· 48 (4Η, br-s)、2. 77 (2Η, m)、 2. 91 (4H，br-s)、3. 16 (1H，br-s)、3· 68 (1H，d，J = 8. 5Hz)、3. 78 (3H，s)、 3. 95 (1H，ddd，J = 3. 0Hz, 8· 5Hz，10· 5Hz)、6· 71 (1H，br-d)、6· 99 (1H， d，J=10. 0Hz)、7. 12 (1H, br-sh (279-2) 反乙某哄-1-基7-甲氬某-2-(4-三 氤申基茏氢某）-1.2>3·4-四氣棻 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經消部中央標隼局員工消費合作社印製 將反-1-(4-乙基哌阱-1-基）-2-羥基-7-甲氧基-1，2,3 ,4 -四氫萘435mg溶在二甲基甲醯胺3ml,在室溫徐徐加 第三丁醇鉀247ing及4-氟苄基三氟492mg之二甲基甲醯胺 1 b 1溶液，S拌4小時後，加水5 0 m 1而以乙酸乙酯5 0 m 1 萃取3次，以水（50b1x 2)及飽和食鹽水（50alx 1)洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠~柱層析（富士 Silicia NH-DM2035,己烷/乙酸乙酯），得無色油狀之 標題物19fl»ig。（産率：29%) '4 0 9 -本紙張尺度適闱中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明U。/ )
融點（草酸鹽）：2 0 7 - 2 1 0 °C !H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 03 (3H，t, J = 7. 0Hz)、1. 85- 1. 96 ( 1H，m)、2· 15-2· 22 (1H，m)、2. 39 (2H，q，J = 7. 0Hz)、2. 42 (4H，br-s)、2. 70 (2H，br-s)、2. 77 (2H, br-s)、 2. 80 (2H, t，J = 6. 0Hz)、3. 81 (3H，s)、4. 05 (1H, d, J = 7· 5Hz)、4· 79 (1H, m)、6. 76 (1H，dd，J二3. 0Hz, 8. 0Hz)、6. 97 (2H，d, J = 8. 5Hz)、7· 02 (1H， d, J-8. 0Hz) , 7. 33 (1H, d, J-3. 0Hz), 7. 53 (2H, d, J = 8. 5Hz). ,
I FAB-質譜：4 3 5 (MH + ) 啻肅例280 1 -（4-「2 -（4-氤笼某）乙基Ί 哄-1-基1 -7 -甲氬基-1.2. 3.4 -四氣赛鹽酸鹽之合成 (280-1) 1-羥基-7-申氩基-1.2.3.4-四氣赛 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me
經消部中央標準局員工消費合作社印裝
本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2】ΟΧ297公釐） 丨.
1242011 五、發明説明（4-彳） OMe 〇 將1-羥基-卜甲氣基-1，2,3,4-四氫萘5.19克及亞磺醯 氯4. 3 ml在乙醚室溫反應3小時後，加乙醚及水。分取乙 醚層，依序以水，飽和磺酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨， 乾燥，減壓濃縮，與1-乙醯基噘阱及磺酸鉀在丙酮中加 熱回流10小時後，過濾而不溶物以二氯甲烷洗淨，合併 減壓濃縮，在矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇），得黃色油 狀之標題物3 . 0克。 (280-3) 7 -甲氯基-1-(脈阱-1-基）-1·2·3·4 -四氣赛 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經消部中央標準局員工消f合作社印製 將1-(4-乙醯基哌阱-1-基卜7 -甲氣基-1，2, 3 ,4 -四氫 萘0.85克溶在乙醇lOnil， 8 N UaOH水3κ1,加熱回流3小 時後，減壓濃縮，在ΝΗ-矽膠柱層析（乙酸乙酯），得淡 褐色油狀之標題物〇 . 6克。 ~ ( 280 -4) 1 -「4-(4-氤笼乙基）哌阱-1_基1 -7 - Φ氯基-1. 2 . 3 . 4-四氣棻 -4 11- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公犛） 1242011 ❿ A7 B7 五、發明説明（糾
F
將甲氧基-1-(哌阱-卜基）-1,2,3,4-四氫萘0·6克， 4-氟苯基乙酸0.44克及從亞磺酷氣0.21ial製備之醯氣在 二氯甲烷中反應2小時後，加二氯甲烷及水。分取二氯 甲烷層，乾燥而減壓濃縮，在矽膠柱層析（甲苯/丙酮） ，得油狀之標題物0 . 5 6克。 ( 2 80 -5) 1-“「2_(4-氟笨基）？^某1 脈阱-卜某 1 - 7__ Μ_基―- 1，2 , 3 , 4-四ϋ F
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 .HI农 _ 將1-〔 4-(4 -氟苯乙酷基）哌阱-卜基〕-7 -甲氧基-1,2 ，3,4 -四氫蔡0.41克及氫化鋁鋰0·05克在THF 15βι1中加 熱回流6小時後，冷卻而依序加水5 0 in 1，5 N N a 0 Η水5 0 in 1 及水1 5 0 ra 1。在室溫攪拌1小時後，濾經矽藻土，以T H F 洗淨，減壓濃縮，在矽膠柱層析（甲苯/丙酮），得油狀 之標題物〇 . 38克。 融點：2 0 5 °C (分解） ' ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 60- 1. 70 (2Η, m), 1. 93-2. 02 (2H, m) , 2. 48-2. 81 (14H, m), 3. 76-3. 83 (1H，m)、3. 79 (3H, s)、6. 71 (1H, dd’ J = 8. 4, 2· 8Hz)、6· 96 (2H, t， J = 8. 4Hz)、7. 12-7· 19 (3H, m)、7· 32 (1H, d，J = 2. 8Hz). 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 鳟· 經满部中央標準局員工消費合作社印繁 -412 - 1242011 A7 B7 五、發明説明（41丨） FAB-質譜：2 6 9 (MH+) 奮油；例2811-(4-「2-（4-氣笼基）-2-氬乙某1脈阱-基} -7-甲氣基M.2.3.4 -四氣赛_酸镧之合成
F (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經满部中央標率局員工消費合作社印製 將7 -甲氧基-1-(哌阱-1-)-1，2, 3,4_四氫萘0.27克， 4 -氟苄醯甲基溴0.24克及二異丙基乙胺0.43克溶在THF 15ml，在室溫攪拌12小時後，加乙酸乙酯及水。分取乙 酸乙酯層，水洗而乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（乙 酸乙酯/正己烷），得油狀物〇 . 3 4克。將此依常法作成 鹽酸鹽，得白色粉末之標題物。 融點·· 1 9 4 °C (分解） ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 60- 1. 69 (2Η，m)、Ί· 92-2. 01 (2Η，m)、2· 53-2· 68 (8Η，m)、3· 76 (2Η， s)、3. 79 (3Η，s)、6· 70 (1Η，dd，J:8. 4, 2. 8Hz)、6· 97 UH，d, J = 8. 4Hz)、 7. 09-7. 15 (2H，m)、7. 31 (1H, d，J = 2. 8Hz)、8. 04-8. 10 (2H, m) · FAB-質譜：3 8 3 (MH+) 管_例282-1 8 -腌某笼駢環庚顧夕合_ · 4 13-本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（#) 0
將苯駢璟庚酮40克及三氟乙酐85ml溶在氣仿400rol, 在-10 °C徐徐加硝酸銨2 4克，在室溫攪拌一夜後，減壓 濃縮，加飽和磺酸氫鈉水及乙酸乙酯。分取有機層，以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，在矽顧柱層析 (己烷/乙酸乙酯），加Pd - C 5克及乙醇300bi1,在50°C 氫氣流下觸媒還原。攪拌一夜後，濾除觸媒，減壓濃縮 ，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得標題物10克。 (産率：24 % )1H-NMR (400MHz, CDCI3) ; δ (ppm)1· 7卜 1· 89 (4H, m)、2. 67-2. 72 (2H, m)、2· 80-2· 85 (2H, m)、3. 70 (2H, br-s), 6. 76 (1H, dd, J = 8, 3Hz), 6. 97 (1H, d, J-8Hz) , 7. 04 (1H, t, J = 3 Hz). 管_例282-2 8 -申氢某笼駢環庚酾夕合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、νφ #1 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 Ο
混合8 -胺基苯駢環庚酮4 . 0克，濃硫酸3、1及水4 7 b 1 , 在5 °C以下滴加亞硝酸鈉9 . 0克之水溶液1 5 in 1。3 0分後， 加熱90°C，滴加飽和硫酸銅水25ml。攪拌30分後。冷卻 -4 14一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（4θ 至室溫，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，加甲基碘，磺酸鉀及二甲基甲 醯胺，在室溫攪拌7小時後，減壓濃縮，加水及乙酸乙 酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得標題物3. 5克。 (産率：80 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 78- 1. 90 (4Η，πι)、2. 70-2· 75 (2Η, m)、2. 87-2. 92 (2H:m)、3· 81 (3Η, s)、6· 99 (1H，dd, J = 8, 3Hz)、7· 11 (1H, d, J = 8Hz)、7· 29 (1H, t, J二3Hz) 奮嘸例282-3 1-(4 -氬茏乙某）-4-(2 -甲氬基笼駢環庚-9 - 基）哌哄之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· OMe
_ 環 駢 苯 基 氧 甲 4 醇
、1T 拌 攪 溫 室 在 克 縮 濃 乙壓 \ 減 克 ， 5後 3 時 小 鈉酸 化碩 氫和 硼飽 加加 經消部中央標準局員工消费合作社印^ 泻 2 洗氛 水醯 鹽磺 食亞 和及 飽ml 以50 ，苯 層甲 機加 有 ， 取劑 分溶 。除 酯蒸 乙 ， 酸燥 乙乾 及鎂 水酸 納硫 氫以 縮{ 濃卜 壓之 減成 ,合 後79 時29 小-9 4 2 5 拌昭 攪開 C特 克依 洗 ο 水 胺鹽 乙食 三和 克 在 甲 二 加 基 乙 苯 氟 1,及 om克 5 1 胺2 醯阱 甲呢 基 飽 加一一 ，析 縮層 濃柱 壓膠 減矽 〇在 後 ， 時燥 小乾 έκ 3 I 拌酸 攪硫 °c水 00無 I以 本纸張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明（今4 ) 氯甲烷/乙醇），依常法作成鹽酸鹽，得白色粉末結晶 之標題物之鹽酸鹽230mg。（産率：11%)
融點（鹽酸鹽）：188-190 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 20- 1. 3 5 ( 1H, m), 1. 50- 1. 6 5 (2H, m), 1. 74- 1. 98 (4H, m) , 2. 06- 2. 19 (2H, m) , 2. 21-2. 67 (4H, m) , 2. 96-3. 06 (3H, m) , 3. 20-3. 35 (3H, in)、3· 49-3. 80 (2H，m)、3· 74 (3H，s)、6· 69-6· 89 (2H，m)、7· 00-7. 09 (1H，m)、7· 12-7· 20 (2H，m)、7. 28-7. 40 (2H，m) · FAB-質譜：383(MH+) 管_例28 3 5-(4-「2-(4-氤茏某）乙基）赧胼-卜基1 -5· fi.7.8 -四氩馬l>奎酞鹽酸镰夕合成 (283-1) 5.6.7.8 -四氣基睹酞- 2 -氬化物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經滴部中央標準局員工消f合作社印聚 將5,6,7,8 -四氫異膣啉10克在二氣甲烷lOOial及10% 碩酸納水1 〇 〇 a 1中激烈攪拌下於〇 °C滴加7 0 %間氯過苯甲 酸20克之二氯甲烷lOOffll溶液，以二氯甲烷萃取，以飽 和食鹽水洗淨，乾燥而減壓濃縮，在矽_柱層析（二氯 甲烷/甲醇），得無色油狀之標題物7.50克。 (283-2) 5.β.7·8— 四氣基11 奎財一5 -酵 ' 一 4 1 6 - 本纸張尺度適用中國國家標CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011
五、發明説明（今
將5,6, 7，8-四氫異啉-2-氣化物7.50克溶在乙酐30ml ，在1 2 0 °C反應6小時後，減壓濃縮，加1 0 %鹽酸水3 fl m 1 ，加熱100°C 2小時。冷卻後，以5N NaOH鹸化，以乙酸 乙酯萃取，水洗而乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（乙 酸乙酯），得標題物1.90克。 (283 -3 ) 5- ( 4-「2-(4 -氩笼基）乙基）脈哄 -1-基 Ί -5.6. 7,8 -四氣異膣酞镧酪賺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、11 經淨部中央標準局員X消費合作社印裝 將5,6, 7，8-四氫異胯啉-5-醇1.90克，甲磺醯氯1.48 克及三乙胺5·0ιβ1在THF 50ml中0°C反應6小時後，加乙 酸乙酯及飽和碩酸氫鈉水。分取乙酸乙酯層，水洗而乾 燥，減壓濃縮，得淡黃色油。將此溶在D M F ,加4 -〔 2 -(4-氟苯基）乙基〕哌阱2.0克及碩酸鉀2.0克而反應12小 時後，減壓濃縮，在矽膠柱層析（二氯甲燒/甲醇），得 淡黃色油狀0.71克。將此常法作成鹽酸鹽，得白色粉末 之檫題物〇 . 5 2克。 -4 17- 本紙張尺度適用中國國家標4Μ CNS ) Λ4規格（2丨0〆297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（4M ) 融點·· 1 7 4 - 1 7 6 °C ^-NMR (400MHz, D2〇) ; δ (ppm) 1· 77 (2Η，m)、1. 99-2· 16 (2Η，m)、2· 87 (2Η，m)、3· 03 (4Η，m)、3. 38 (4Η， m)、4. 19 (1H，m)、7. 05 (2H，t，J = 8. 4Hz)、7· 26 (2H，dd，J = 8. 4, 7. 2Hz)、 8. 28 (1H，d，J二8. 0Hz)、8. 43 (1H，d，J二8· 0Hz)、8. 45 (1H，s) · FAB-質譜：3 4 0 (MH + ) 鬣」fej@L2』_4.丄z」」二—苯乙基」I .啶二4:基] - 5丄.6 -亞甲 二氣基吲昤啉之合成
仿實施例106,從依特公昭40-6347號參考例1合成之 1 -（4-氟苯乙基）-4-(3 ,4-亞甲二氣苯基）胺基哌啶10克， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 、11 經满部中央標準局員工消費合作社印製 得暗紅色稜晶之標題物之鹽酸鹽330»g。（産率：2.8%) 融點（鹽酸鹽）：2 2 9 °C (分解） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 80-2. 09 (4Η, m)、2. 72-2. 85 (2Η, m)、2. 99-3·19(4Η,ιη)、3·19-3· 35 (4H，m)、3· 55-3. 61 (3H，m)、5· 82 (2H，s)、6· 44 (1H，s)、6. 71 (1H, s)、7· 12-7. 20 (2H，m)、7. 29-7· 38 (2H，m). FAB-質譜：369(MH+) 管施例28 5 「1-(4-氩笼乙基）哌啶-4 -基Ί -6 -乙醯胺 -4 18- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明Un) 申某Nl 11¾之合成
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將實施例133所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 - 6 _乙醯胺甲基吲昤啉7 . 5克於5 0 °C溶在丙酮5 0 0 m 1 ,邊 攪拌邊徐徐加活性二氣化錳35.6克，加熱回流1.5小時 後，濾經矽藻土，以丙酮洗淨，減壓濃縮，將所得淡黃 色固體從乙酸乙酯再結晶，得白色粉末結晶之標題物 4·2 克。（産率：56%)^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; 6 (ppm) 1. 86 (s，3Η)、1· 88-2· 04 (m，4Η)、2· 23 (dt，J=11· 2, 2· 4Hz，2Η)、2· 55 -2. 62 (in, 2Η)、2· 74-2. 81 (οι，2Η)、3. 09 (br-d, 2Η)、4· 26-4· 36 (m, 1Η)、4. 33 (d, J = 5. 6Ηζ, 2Η) , 6. 41 (d, J = 3. 2Ηζ, 1Η), 6. 94 (d, J = 7. 2Hz, 1H)、 7. 08-7· 15 (in，2H)、7· 26-7. 33 (οι，2H)、7. 41 (br-s, 1H)、7· 45-7· 49 (m，2H)、8· 26-8· 32 (m，1H). 融點：1 2 7 - 1 2 8 °C 質譜：FAB +394(M+H) 奮施例28ft 1-「卜（4-氤笼乙某）腑啶_4-基1 -6-(卜異 丙某胺申醃申基）蚓11¾夕合成 -4 19- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
、1T 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4现格（210X 297公t ) 1242011 Μ Β7 五、發明説明（如/)
將依實施例151所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6-(異丙基胺甲醯甲基）吲H朵啉1克及活性二氧化錳4克 懸浮於1 , 2 -二氯乙烷1 0 0 m 1而加熱回流1 . 5小時後，濾經 矽藻土，減壓濃縮〇將所得之淡黃色固體，從乙酸乙酯 再結晶，得白色粉末結晶之標題物〇 . 4克。（産率.· 40% ) ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、-口 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 1. 04 (d, J = 6. 0Hz, 6H), 2. 04-2. 18 (m, 4H) , 2. 25-2. .40 (m, 2H) , 2. 63-2· 74 (m，2H)、2· 80-2· 91 (m，2H)、3. 15-3· 28 (m，2H)、3· 68 (s，2H)、 4. 02-4. 12 (di，1H)、4. 20-4· 31 (m，1H)、5. 20-5. 32 (m，1H)、6. 53 (d，J :3Hz，1H)、6· 95-7. 02 (m，3H)、7· 18-7· 21 (m，2H)、7· 26-7· 28 (m，2H)、 7. 61 (d, J = 8Hz, 1H). 融點：1 4 6 - 1 4 8 °C 質譜：ESI 4 2 2 (M + ) 管敝例287 1 --氩笼Z某）啶-4 -某1 -6_(1-申 毗咯-2 -某）Ml 8¾ ^合_ - 4 2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公势） 1242011 A7 B7 五、發明説明)
經滴部中央標準局員工消費合作社印¾ 將1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -溴吲呤0 · 2克 溶在甲苯2.50ml,加用卜甲基吡咯及氯化三丁基錫依 Tetrahedron Lett· ,4407(1986)合成之 1-甲基-2-三丁 基錫烷基吡咯1.44克，在氮大氫下加熱回流3小時後， 加乙酸乙酯，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓濃縮，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得黃色油 狀之標題物0.115克。（産率·· 57.28 %) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 92—1· 99 (4Η, m)、2. 05-2. 13 (2Η，m)、2· 47-2.51(2H，m)、2.64-2. 68 (2Η, di)、3· 32 (2Η，br-d)、3· 50 (3Η，s)、4· 05-4· 13 (1Η，in)、6· 16 -6· 19 (2H，m)、6. 38 (1H，d，J = 3. 6Hz)、6. 57 (1H，t，J = 2. 2Hz)、6. 82 (2H, t，J = 8. 6Hz)、6· 98-7· 03 (3H，m)、7. 11 (1H，d，J = 3· 6Hz)、7· 23 (1H，s)、7. 48 (1H，d，J:8. 8Hz). ESI-質譜：402 管觖例288 1-Γ 1-(4 -Z醣胺甲某笼Z某）脈晾-4 -某Ί 昤之合成 -42 1- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） 1242011 A7 B7
將實施例36所得之1-〔 1-(4 -乙_胺甲基苯乙基）哌啶 -4 _基〕吲呤啉0 . 8 0克及活性二氧化錳1 · 3 2克懸浮於氯 仿3 0 m 1而激烈攪拌下加熱回流6小時後，濾經矽藻土， 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 成 合 之 五、發明説明Up) r 以氛彷洗淨，減壓濃縮，從乙酸乙酯/己烷結晶，得白 色粉末狀之標題物0.64克。（産率：80.4%)
融點：1 3 3 - 1 3 4 °C JH-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2· 02 (3H，s)、2· 06-2. 35 (5H, m)、2. 64-2. 73 (2.H，m)、2. 82-2. 90 (2H，m)、3. 15-3· 25 (2H，br-d)、4. 22-4· 32 (1 H，m)、4· 41 (2H，d，J = 5. 6Hz)、6· 53 (1H，d, J = 3. 6Hz)、7· 07-7. 13 (1H, m)、7. 18-7. 26 (5H, in), 7. 38 (1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 63 (2H, d, J = 8. 0Hz). FAB-質譜：376(MH+) 管施例289 1- [1-U-氟苯2基）哌瞭-4-基Ί -fi-(氤基
F 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)
1242011 _ • A7 · B7 五、發明説明（私丨） 從實施例124所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕
-6 -氛基吲啉0.50克及活性二氧化錳1.00克，仿實施例 289處理，得白色粉末狀之標題物0.42克。（産率：83.8%) 融點：1 3 1 - 1 3 2 °C !H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2. 06-2. 16 (3Η, m), 2. 25-2. 34 (2H, m)、2· 64-2· 70 (2H，m)、2. 79-2· 87 (2H, m)、3· 16-3. 24 (2H, m)、4. 2Η· 31 (1H，m)、4· 41 (2H，d，J = 5. 6Hz)、6. 60 (1H, d，J = 3. 2Hz)、6. 97-7· 03 (2H, m)、 7. 16-7. 22 (2H, m), 7. 33 (1H, dd, J = 8. 0, 1. 2Hz), 7. 44 (1H, d, J = 3. 2Hz), 7. 67 (2H，d, J = 8. 0Hz)、7. 73 (1H, br-s)· FAB-質譜：378(MH+) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實餱俐290順纏笼^某）-：^-申某畦-4 -某1 丨時之合成
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 基 7甲 例一 施7 實 3 仿基 乙 啉 1 呤酮 吲啶 從哌 } 鈉 基化 苯氫 氟硼 4-基 T氧 C2醯 - 乙 1三 β 及 基 率 産 啶3C 哌物 基題 甲標 3-之 )-質 基晶 乙非 苯色 氟白 4~得 Τ物 C1産 I 副 7以 順 ， 成時 合啉 朵3 ， 8. 克吲： % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 1242011 Α7 Β7 五、發明説明（yz) ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 0. 80 (3H，d，J二6. 5Hz)、1. 88 (1H，br-d)、2. 26 (1H，dt, J = 12. 0, 3. 5Hz) 2. 3 5-2. 6 7 (5H，m)、2. 74-2. 82 (2H，m)、2. 89 (1H，br-d)、3. 14 (1H， br-d)、4· 46 (1H，dt，J二 120. 5, 4· 0Hz)、6. 49 (1H，d，J = 3. 1Hz)、6. 98 (2H，br-t)、7. 10 (1H，br-d)、7. 16-7. 22 (4H，m)、7. 36 (2H，d，J:8. 0 Hz)、7. 64(2H，d, J二8. 0Hz). FAB-質譜：337 (MH + ) 奮瓶例291 -（4-氟茏Λ基）高睛啶-4 -基]-6-甲氯 基Ml盹酞之合成 (291-1) 1-(4 -氟笼乙基）-4-( 3-申氣某笼胺基）高脈啶 τ; 1，1 -锻基二
5NHC1 一 4 2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標举（（^^)/\4規格（210'乂297公漦）
HC1 經濟部中央標準局員Μ消費合作社印製 (請先間讀背面之注意事項咚填寫本瓦)
1242011 A7 B7 五、發明説明) L1AIH4
OMe OMe ⑴
NH2 (2) L1AIH4
F (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁 將4-氟苯乙酸1.5克溶在四氫呋喃44b1,加羰基 二眯唑1.6克，在室溫攪拌15分後，先後加依Synth. Coeiiiun.1249 ( 1 992)從1-(第三丁氧羰基）-4-哌啶酮合 成之4 -高哌啶酮鹽酸鹽1.0克及三乙胺1.2ml，在室溫 攪拌1 2小時後，加水而以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，溶在四氫呋喃， 在冰冷下加氫化鋁鋰，加熱回流後，依常法處理，在矽 膠柱層析（己烷/乙酸乙酯），得褐色油。 用此及間甲氧苯胺〇 . 39ml，仿實施例1處理，得黃色 油。將此溶在四氫呋喃30hi1，在冰冷下加氫化鋁鋰0.72 克，加熱回流2 . 5小時後，在冰冷下加水0 . 7 2 in 1 , 5 N N a 水0.72rol及水2.2ml,濾除析出之固形物，減壓濃縮， 在矽膠柱層析（乙酸乙酯/甲醇），得褐色油狀之標題物 1.348 克。（産率：44.6%) - 4 2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X297公势）
、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
0H 1242011 A7 B7 五、發明説明（知^ ) W-NMR (400MHz，CDC13) ; δ (ppm) 1. 62- 1. 79 (5H, m), 1. 95-2. 04 (1H, m), 2. 59-2. 67 (2H, m), 2. 70- 2. 85 (6H, in)、3· 66 (1H，m)、3. 76 (3H，s)、4. 02 (1H, br-s)、6· 00 (1H，t， J = 2. 4Hz)、6. 12 (1H，ddd, J = 0. 8, 2· 4, 8. 0Hz)、6. 23 (1H, ddd，J = 0. 8, 2. 4, 8. 0Hz)、6. 98 (2H，t，J = 8· 8Hz)、7. 05 (1H，t，J = 8· 0Hz)、7. 16 (2H， dd, J=4. 2, 8. 8Hz). l-U-氣笼乙基）-4-(6 -申氬基靛紅-卜基
MeO
用1-(4-氟苯乙基）-4-(3-甲氧基苯胺基）高哌啶1.148 克，依J.Prakt. Che®·, 137(1922)。得橘色油狀之標題 物 1 · 2 0 3 克。（産率：90 · 6% ) ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 請先閱讀背而之注意事項乔填寫本頁
、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1. 83-2· 00 (3Η，m)、2· 10 (2Η，m)、2· 78 (7Η，br-s)、2· 87 (2Η，br-s)、 3. 93 (3Η，s)、3. 43 (1Η，m)、4. 40 UH，br-s)、6· 52 (1Η，s)、6. 53 (1Η, d， J = 8. 8Hz)、6. 99 (1H, t，J:8. 8Hz)、7. 18 (1H，dd，K 6, 8. 8Hz)、7. 59 (1H, d, J = 8. 8Hz). (291-3) 1-[1-(4-氤茉7,基）高脈啶-4-基1 -6 -甲氬某 - 4 2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 kl B7 五、發明説明
MeO
F F
LiAlH, (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
硼烷-THF 錯合物 將1-(4-氟苯乙基）-4-(6 -甲氧基靛紅-1-基）高哌啶0.4 克，溶在四氫呋喃1.0ml,在氮大氣下冰浴中滴加2.0M 硼烷-四氳呋喃錯合物/四氫呋喃溶液4.0ml，加熱回流 3小時後，冰冷而加水，以乙酸乙酯萃取而以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，溶在吡啶5 . 0 « 1 ，在室溫攪拌1 1小時後，加水而以乙酸乙酯萃取，以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在NH-矽膠柱層析（己烷/乙酸乙_)，得黃色油狀之1-(4-氟 苯乙基）-4-(6 -甲氣基吲呤-卜基）高哌啶。將此仿實施 例64處理，得黃色油狀之標題物之自由體0.095克。 (産率：2 7 . 2 % ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 將此依常法用草酸處理，得吸濕性之標題物之草酸鹽。 自由體 !H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1. 6 卜 1. 99 (6H，οι)、2· 66-2. 90 (1 0H, m)、3· 38 (2H, dt，J=l· 6, 8· 6Hz)、 3· 63 (1H，m)、3· 76 (3H, s)、6· 00 (1H，d，J = 2. 4Hz)、6. 12 (1H，dd，J = 2. 4, 7· 6Hz)、6. 92 (1H, d，J = 7. 6Hz)、6· 97 (2H, t, J = 8· 4Hz)、7· 15 (2H， dd, J = 5. 6, 8. 4Hz). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210 x 297公帑） -4^7-_ 1242011 血 _ • A7 · B7 五、發明説明（_〇 ESI-質譜：3 6 9· 1 啻_例292 ΐ-Γΐ-U -氤笼7,基）吡胳啶-3 -基Ί -6 -甲氬某 Μ丨盹瞅夕合成 ( 292 - 1 ) 1 -苄基- 3 -（ 6 -甲氣蓽Ml眭瞅-1 -基）毗咯啶
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁 、\d tfj. 1242011 A7 B7 五、發明説明（w ) 用1-苄基3 -吡咯啶酮10.0克及間甲氧苯胺0.39ml,仿 實施例1處理，得褐色油。將此仿上述實施例291-2處理 ，得紅色結晶，次仿實施例2 9 1 - 3處理，得淡黃色油狀 之標題物2.301克。（産率：13·1%) }H-NMR (400MHz, CDCla) ; (5 (ppm) 2· 00 (1H，br—s)、2· 21 (1H，br-s)、2· 68-2. 98 (4H, br-s)、2. 86 (1H，t, J = 8· 0Hz)、3· 42 (1H，q，J = 8. 0Hz)、3· 60-3. 90 (2H, br—s)、3. 75 (3H，s)、 4· 24 (1H, br-s)、6· 09 (1H，d，J = 2. 4Hz)、6. 16 (1H，dd，J = 2. 4, 8. 0Hz)、 6· 92 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 27-7. 42 (5H，m). (292-2) 1— Γΐ-(4 一氣笼乙基）HH;胳瞭一 3 -基Ί -6 -甲氣基 P41 m (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
MeO
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 用】-苄基-3 - ( 6 -甲氧基吲昤啉-1 -基）Pft咯啶0 . 5克， 仿 Tetrahedron Lett·，1567 (1977),得黃色油。用此 及4 -氟苯乙基溴0. 1 5克，仿實施例2 ,得淡黃色油狀標 題物之自由體2.301克（産率：13.1%) 將此依常法在丙酮中以草酸處理，得吸濕性非晶質之 一 4 2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公# ) 1242011 A7 B7 五、發明説明（w ) 標題物之草酸鹽。 草酸鹽 Η-NMR (400MHz，DMSO-d6) ; 6 (ppm) 1. 89 (1H, in), 2. 08 (1H, m), 2. 62-3. 06 ( 1 0H, m) , 3. 32 (2H, t, J = 8. 2Hz)、 3· 65 (3H，s)、4· 30 (1H，m)、6· 10 (1H，dd，J = 2· 0, 8. 0Hz)、6· 15 (1H，d， J = 2. 0Hz)、6. 87 (1H，d，：[二8. 0Hz)、7. 10 (2H，t，J:8. 4Hz)、7· 27 (2H， dd，J = 5. 4, 8. 4Hz). ESI-質譜：341 · 1 管敝例29 3 3.3 -二申基-1-Γ 1-(4 -氟笼乙基）-3 -甲基毈 晾-4 -某1 - ft -海砘盹駄夕合成 3 3 -二甲某-6 -海 Nl - 2 -顏 (請先閱讀背而之注意事項洱填寫本頁
、-0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將6 -溴吲昤啉-2 -酮3 · 1 8克溶在T H F 5 Q ® 1 ,冷卻至-78 °C ，滴加1.5M二異丙胺鋰20ΐδ1而攪拌15分後，加甲基碘 0 . 9 2 m 1。回昇至室溫而攪拌1小時後，再冷卻至-7 8 °C， 滴加1.5M二異丙胺鋰lOffll而攪拌15分後，加甲基碘 0.92ml而在攪拌下回昇至室溫。次加飽和氣化銨水，以 乙酸乙酯萃取，以己烷洗淨，得白色非晶質之標題物之 標題物3 · 3 5克。（産率：9 3 · 0 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; (5 (ppm) 1· 38 (6H，s)、7· 05 (1H，d，J:8. 0Hz)、7. 096 ( 1H，d，J = l. 6Hz)、7· 169 (1H, d, J = l. 6Hz), 8. 41 (1H, m). —430— 本紙張尺度適用中國國家標準（〇他）八4規格（210乂297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（Vi) (293-2) 3 . 3 -二甲某一ft -海 Nl B朵财
將3，3 -二甲基-6 -溴吲昤啉-2 -酮3 · 3 5克溶在甲苯8 0 m 1 ，在60°C攪拌下滴加硼烷-二甲亞硪錯合物3ml,加熱回 流3小時後，在冰冷下加5 N N a 0 Η水2 G in 1 ,在室溫攪拌 3 0分，以乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗淨而乾燥 後，減壓濃縮，得黃色油狀之標題物3 . 1 0克。（産率： 98.3% ) JH-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1. 28 (6Η, s)、3. 35 (2Η，s)、6· 83-6. 91 (3Η，m) · (293-3) 3.3-二申某-1-「1-(4_氟笼乙基）-3 -申基脈啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -4 -某 Ί - 6 - ^ 8¾ Pt*
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公漦） 1242011 A7 B7 五、發明説明（w) 仿實施例1 6處理，得白色非晶質之標題物2 · 7 2克。（産 率：4 9 · 8 % ) 1H-NMR (400MHz，CDC 13) ; δ (ppm) 1· 24 (6H，s)、1· 80 (4H，br-s)、2· 13 —2· 24 (2H，m)、2. 58-2. 67 (2H，m)、 2. 79 —2· 86 (2Η，m)、3. U-3· 21 (2Η，m)、3· 17 (2Η，s)、3· 28-3. 40 (1Η， m)、6. 44 (1H，s)、6. 72 (1H，d，J = 8. 0Hz)、6· 80 (1H，d，J = 8. 0Hz)、6. 93 -7. 01 (2H, m) , 7. 13-7. 20 (2H, m). FAB-質譜：432(MH+) 奮觖例294 1-「1-（4-氤笼Z基）腑啶-4-基Ί -6 -（乙基胺 申醢申某）Ml呤之合成 將實施例149所得之1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 - 6-(乙基胺甲醯甲基）《引昤啉（K41克及活性二氧化錳 〇 . 40克懸浮於氯仿30® 1而在5Q°C激烈攪拌6小時後，濾經矽 藻土，以氯仿洗淨，減壓濃縮，從氯仿/己烷再結晶， 得白色針晶狀之標題物〇 · 3 3克。（産率：8 9 · 5 % ) 融點：159.6-160.1 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; (5 (ppm) 1· 02 (3H，t，J = 7. 2Hz)、2. 07-2· 13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、11 (4H，m)、2, 25-2. 32 (2H，m)、2. 64-2· 68 (2H，m)、2. 8H.85(2H，m)、3.17-3. 26 (4H，m)、3· 70 (2H，s)、4. 2 卜4. 29 (1H, m)、5. 40 (1H，br-t)、6. 53 (1H, d，J = 3. 2Hz)、6. 95-7. 01 (3H，m)、7. 17-7. 21 (2H, m)、7· 26-7. 28 (2H，m)、7. 61 (1H, d, J = 8. 0Hz). ESI-質譜：4 0 8 (MH+) 管嫵例295 1-f 1-(4-氟笼乙基）瞅畦-4-基]-6- ΓΝ -（環 丙某防甲醮某）甲某1 N丨呤之合成 -4 3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公t ) 1242011 A7 B7 五、發明説明（叫） 將實施例154所得1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 〔（環丙基胺甲醯基）甲基〕吲昤啉0.04克及活性二氣化 錳0 . 0 4克懸浮於氯仿3 0 m 1而在5 0 °C激烈攪拌1 0小時後， 濾經矽藻土，以氛仿洗淨，減壓濃縮，從氯仿/己烷再 結晶，得白色粉末之標題物0.03克。（産率：81·9%)
融點：156.4-156.8 °C ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 0. 34-0. 38 (2H，m)、0. 68-0. 73 (2H， m)、2. 06 —2. 14 (4H，in)、2. 25-2· 32 (2H，m)、2. 62-2. 68 (3H, m)、2. 8 卜2. 85 (2H, m)、3. 18 (2H，br-d)、3. 68 (2H, s)、4. 20 —4. 28 (1H, m)、5. 50 (1H，br-s)、 6· 52 (1H，d，J:3· 2Hz)、6. 93 (1H，dd，J = l. 4, 8. 2Hz)、6. 97-7. 01 (2H，m)、7. 17-7. 20 (2H，m)、7. 25 —7. 27 (2H，m)、7. 60 (1H，d，J:8· 2Hz). ESI -質譜：42MMH+) 奮施例296 卜「1-(4-氟笼乙基）瞅哇-4-基Ί -6- f卜（異 丁蓽胺甲醮基）甲基〗叫丨眙之合成 將實施例152所得之1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -6-〔（異丁基胺甲醯基）甲基〕吲呤啉0·07克及活性二 氣化錳0.07克懸浮於氯仿30·1而在50 °C激烈攪拌一夜後 ，濾經矽藻土，以氯仿洗淨，減壓濃縮，從氛仿/己烷 再結晶，得白色粉末之標題物〇 · 05克。（産率：70 . 0% )
融點：】3 1 . 8 - 1 3 2 . 2 °C ^-NMR (400MHz, CDCh) ; δ (ppm) 0. 79 (6H, d, J = 6. 8Hz), 1. 61-1. 71 (1H, m)、2. 07-2. 13 (4H，m)、2. 24—2. 31 (2H，m)、2. 64—2. 68 (2H，m)、2. 8 卜 2. 85 (2H, in) , 3. 01 (2H, t, J-6. 4Hz) , 3. 18 (2H, br-d), 3. 72 (2H, s), 4. 20-4. 28 (1H, m)、5· 46 (1H, br-t)、6. 53 (1H，d, J = 2. 8Hz)、6· 96-7· 01 (3H, m)、 7. 17-7· 20 (2H，m)、7. 26 —7. 27 (2H，m)、7. 61 (1H，d, J = 8· 0Hz). 本紙張尺度適用中國國家標準（(：’1\5)/\4現格（210'/297公鳆） 1242011 kl B7 五、發明説明Ua) FAB-質譜：4 3 6 (MH+) 啻施例297 1-Γ卜（4-氣笼乙某）哌啶-4-基1 -6-( IF-丙 讀先閱讀背而之注意事項_fr填、rcT本頁 基胺申醢甲基）Nl 夕合成 將實施例1 5 0所得之1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕 -6-〔（正-丙基胺甲醯基）甲基〕吲S朵啉0.04克及活性二 氣化錳0.08克懸浮於氛仿30al而在50°C激烈攪拌一夜後 ，濾經矽藻土，以氯仿洗淨，減壓濃縮，從氯仿/己烷 再結晶，得白色針晶狀標題物〇· 〇 3克。（産率：8 4 · 6 % )
融點：1 3 1 · 3 - 1 3 1 · 9 °C 匪R (400MHz，CDCU) ; (5 (ppm) 0· 8 1 (3H，t，J = 4Hz)、1· 41 (2H, tq， J = 7. 4, 7. 4Hz)、2. 07-2· 12 (4H，m)、2. 25-2. 31 (2H，in)、2· 64_2. 68 (2H，m)、 、\\5 2· 8卜2. 85 (2H，m)、3. 71 (2H，s)、4. 20-4· 28 (1H，in)、5. 43 (1H，br-t)、6. 5 3 (1H, d, J = 3. 2Hz), 6. 96-7. 01 (3H, m), 7. 17-7. 21 (2H, m), 7. 25-7. 27 (2H, m)、7· 61 (1H, d，J = 8. 0Hz). E S I -質譜：4 2 2 ( Μ H + ) 啻Ife例298 1-Γΐ-(4 -氟茏Z基）哌啶-4 -某1 -fi-(四亞甲 基胺申醮甲基）蚓盹m酸im 將實施例155所得之1-〔 1_(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -6-(四亞甲基胺甲醯甲基）吲呤啉0.08克及活性二氧化 錳0.G7克懸浮於氣仿30ib1而在5G°C激烈攪拌一夜後，濾 經矽藻土，以氯仿洗淨，減壓濃縮，得淡褐色粘稠之標 題物之自由體〇·〇6克。（産率：87.0%) 將此依常法作成草酸鹽，從甲醇/乙醚再沈澱，得標 題物之無色粉末。 -4 3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標举（C、NS ) Λ4規輅（210X297公t ) 1242011 A7 B7 五、發明説明（wM 自由體 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 78- 1. 93 (4Η, m) , 2. 09 (4Η, br-s), 2. 25-2. 33 (2H, m), 2. 64-2. 68 (2H, m), 2. 81-2. 85 (2H, m) , 3. 17 (2H, br-d)、 3. 45-3. 51 (4H, m)、3. 78 (2H, s)、4. 24-4. 32 ( 1H，m)、6· 49 (1H’d，J = 3. 〇Hz)、 6. 97-7. 01 (3H，m)、7. 17-7. 20 (2H，m)、7. 22 (1H，d，J:3. 0Hz)、7. 38 (1H, s)、 7. 55 (1H, d, J-8. 0Hz). 草酸鹽
融點：1 7 1 · 5 - 1 7 2 · 1 °C 1H-NMR (400MHz，CDC13) ; (5 (ppm) 1. 72- 1. 79 (2H, m) , 1. 83- 1. 90 (2H, m)、2. 09-2· 21 (4H，in)、2· 92-3· 18 (6H, m)、3· 29 (2H, t, J = 7· 0Hz)、3· 49 (2 H，t, J = 7. 0Hz)、3. 49-3. 56 (2H，m)、3. 70 (2H，s)、4. 58 (1H，br-s)、6. 45 (1 H，d，J = 3· 2Hz)、6. 93 (1H，dd, J = l. 2, 8. 4Hz)、7· 16-7. 20 (2H，m)、7. 33-7· 37 (2H，in)、7· 39_7. 42 (2H，m)、7. 46 (1H，d，J = 8. 4Hz).. ES 卜質譜：4 3 4 (MH + ) 啻嫵例299 l-「1-(2.4 -二氟茏乙基）赌啶-4-基1 -6-胺 申醮甲某帅昤夕合成 經濟部中央標率局員Μ消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項乔填寫本頁) 將實施例2 2 5所得之1-〔 1- (2，4-二氟苯乙基）哌啶- 4-基〕-6 -胺甲醯甲基吲呤啉0.05克及活性二氧化錳0.10 克懸浮於氯仿3 0 ® 1而在5 G°C激烈攪拌一夜後，濾經矽藻 土，以氯仿洗淨，減壓濃縮，從氯仿/己烷再結晶，得 白色粉末之檫題物〇.〇2克。（産率：41.7%)
融點：1 5 6 . 9 - 1 5 7 · 8 °C - 4 3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公f ) 1242011 A7 B7 五、發明説明（~外） ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 03-2. 12 (4Η, m) , 2. 25-2. 31 (2H, m)、2· 63-2· 67 (2H，m)、2. 84_2· 88 (2H，m)、3. 17 (2H，br-d)、4· 22-4. 30 (1 H，m)、5. 54 (2H，br-s)、6. 52 (1H，dd，J = 0. 8, 3. 2Hz)、6. 88 (1H，dt，J:l· 2, 8. 6Hz)、7. 10 (1H, ddd，J二0. 8, 7. 0, 8. 0Hz)、7. 13-7. 22 (2H, m)、7· 24 (1H, d，J:3. 6Hz)、7. 38 (1H，dd，J = 0. 4, 8. 4Hz)、7. 62-7. 65 (1H，m). ESI-質譜：398(MH+)
奮嫵例3 00 l-「1-(4 -氣笼叉某）哌啶-4-基Ί -6 -（2 -羥Z 某）胳申醮甲某Ml B朵夕合成 將實施例146所得之1-〔 1- (4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6 -羧甲基ϋ引H朵啉0.20克溶在Ν,Ν -二甲基甲醯胺5ml,加 1,1-羰基二眯唑0.1G4克，在氮大氣下室溫攪拌15分後 ，加乙醇胺3 2 Q is 1 ,再攪拌一夜後，減壓蒸除溶劑，加 水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫 酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色粘稠之油狀物〇 . 1 5 克。 將此溶在氛仿3 0 m 1，加二氧化錳0 . 3 1克，在5 0 °C攪拌 一夜後，濾除二氧化錳，減壓蒸除溶劑，從氯仿/正 己烷再結晶，得標題物0.13克，淡黃色粉末。 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; (5 (ppm) 2· 08-2· 2 1 (4H，m)、2· 28 (2H，br-1)、 2. 64-2. 68 (2H，m)、2. 8 卜2. 85 (2H，m)、3. 19 (2H，br-d)、3. 35-3· 39 (2H，m)、 3. 67 (2H，t, J:5. 0Hz)、3. 74 (2H，s)、4· 19一4. 28 (1H，m)、5· 90 (1H，br-t)、 6. 51 (1H，br-d)、6. 96-7. 02 (3H，m)、7. 17-7. 21 (2H，m)、7. 25 (1H, d, J = 3. 2Hz)、7. 31 (1H, br-s)、7. 61 (1H，d，J = 8. 4Hz). - 4 3 6 - 本紙张尺度適用中國國家標隼（〇^)八4規格（210：><297公#) 請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242011 A7 B7 五、發明説明（# ) -6 -羧甲基吲》朵啉0.21克溶在N，N -二甲基甲醯胺5b1,加 1,1-羰基二眯唑0.11克，在氮大氣下室溫攪拌15分後， 加4_羥基哌啶0.56克，再攪拌一夜後，減壓蒸除溶劑， 加水及乙酸乙酯。分取有機層，以水及飽和食鹽水，以 硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色粘稠之油狀物 0 · 1 8 克。 將此0.13克溶在氯仿30ml，加二氧化錳0.33克，在 5 〇 °C攪拌1 0小時後，濾除二氣化錳，減壓蒸除溶劑，從 氣仿/正己烷再結晶，得檫題物0.16克，無色雲母狀結 晶。 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 22- 1. 50 (2Η, m), 1. 62- 1. 69 (1H, m)、1. 82— 1. 89 ( 1H，m)、2. 05-2. 11 (4H，m)、2. 24-2. 31 (2H, m)、2· 63-2· 67 (2H，m)、2· 80-2· 84 (2H，m)、3· 15 —3. 24 (4H，m)、3. 76-3· 88 (2H，m)、3· 88 (2H，s)、4· 1 卜 4. 17 (2H，m)、4· 2 h4.29(lH，m)、6.49(lH，d，J = 3.6Hz)、6· 95-7· 01 (3H，m)、7· 17-7. 20 (2H，m)、7· 22 (1H，d，J = 3· 6Hz)、7· 30 (1H，s)、 7. 56 (1H, d，J = 8. 4Hz). ESI-質譜：4 6 4 (MH+) 啻撫例303 1-「1-（4 -氤茉^基）哌畦-4-某Ί -6- Γ雙（2二 挥7^某1 胺甲醮甲基蚓呤·草酸魏夕合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項洱填寫本頁) 將實施例146所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6 -羧甲基Η丨吟啉0.20克溶在N，N-二甲基甲醯胺5ml，加 1,卜羰基二眯唑0.10克，在氪大氣下室溫攪拌15分後， 加二乙醇胺0.56克與N，N -二甲基甲醯胺Ιβιΐ之溶液，再 攪拌一夜後。減壓蒸除溶劑，加水及乙酸乙酯。分取有 - 4 3 8 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（糾） 機層，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸 除溶劑，得淡褐色粘稠之油狀物0.16克。 將此溶在氯仿30nl，加二氧化錳0.30克，在50 °C攪拌 一夜後，濾除二氣化錳，減壓蒸除溶劑，在矽曝柱層析 (氯仿/甲醇），得標題物之自由體〇.1〇克，淡褐色粘稠 油狀物。將此依常法作成草酸鹽。 'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 2. 10 (2Η, br-d), 2. 29 (2H, br-Q), 3. 98-3. 08 (4H, m), 3. 16-3. 21 (2H, m), 3. 39 (2H, br-t), 3. 45-3. 58 (8H, m)、 3. 83 (2H, s), 4. 57-4. 65 (1H, m) , 6. 45 (1H, d, J = 3. 2Hz), 6. 91 (1H, d, J-8. 0Hz)、7· Π (2H，br-t)、7· 33-7· 37 (2H, in)、7. 40 (2H，br-s)、7· 47 (1H, d’ J =8. 0Hz). ESI-質譜：4 6 8 (MH + ) 管施例304 1-(4-氟苯乙基）毈啶-4-基]-6-(1.3-二 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 禪某丙-2 -某）胺甲醮甲某盹盹·苣酸鞔之合成 將實施例146所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6-羧甲基吲H朵啉0 . 23克溶在N，N-二甲基甲醯胺5al ,加 1，1-羰基二咪唑0.11克，在氮大氣下室溫攪拌15分後， 加2 -胺基-1，3 -丙二醇（Serinol，0.27克），再攪拌一夜。 減壓蒸除溶劑，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和 食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色 粘稠之油狀物0 . 2 0克。 將此溶在氯仿30ml,加二氣化錳0.27克，在50°C攪拌 一夜後，追加二氣化錳0.19克而攪拌6小時後，濾除二 氧化錳，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氣仿/甲醇）， - 4 3 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 1242011 B7 五、發明説明“3/ ) 得標題物之自由體〇.〇 9克，淡褐色粘稠油狀物。將此依 常法作成草酸鹽。 'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 2. 06-2. 23 (4Η, in) , 2. 81-3. 09 (6 H，m)、3· 4 卜3· 47 (6H，οι)、3. 52 (2H，s)、3. 67-3. 75 (1H，m)、4. 49-4. 57 (1H, m)、6.43(lH，d，J = 3.2Hz)、6.95(lH，d，J = 8.4Hz)、7.17(2H，br-t)、7.32-7. 36 (2H，m)、7. 4卜7· 46 (3H，di)、7· 72 (1H，d，J:8. 4Hz). ESI-質譜：454(MH+) 啻）fe例305 -氣笼Z基）哌哇-4 -基Ί -6 -胺甲醃 申基叫丨之合成 將實施例146所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6 -羧甲基8引卩朵啉0.22克溶在N，N -二甲基甲醯胺5ιπ1，加 1，卜羰基二眯唑0.11克，在氮大氣下室溫攪拌15分後， 加飽和氨/甲醇溶液2 hi 1，再攪拌一夜。減壓蒸除溶劑， 加水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以 硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色粘稠之油狀物 〇 · 1 1克。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將此溶在氯仿3 0 κ 1 ,加二氧化錳0 . 2 4克，在5 0 °C攪拌 4小時，追加二氣化錳0.12克而攪拌一夜後，濾除二氧 化錳，減壓蒸除溶劑，從氛仿/正己烷再結晶，得標題 物〇.〇 8克，淡黃色粉末。 W-NMR (400MHz，CDC13) ; δ (ppm) 2. 07-2. 13 (4H, m) , 2. 25-2. 31 (2H, m)、2. 64-2. 68 (2H, m)、2. 8 卜2. 85 (2H, m)、3. 18 (2H, br-d)、3. 73 (2H, s)、 4. 2 卜4. 29 (1H, m)、5. 33 (1H，br-s)、4. 43 (1H，br — s)、6. 52 (1H，dd, J = 3. 2 Hz)、6· 97-7· 01 (3H, m)、7· 17-7· 20 (2H, m)、7. 26 (1H, d, J = 3· 2Hz)、7· 29 (1H, s)、7. 62 (1H, d, J = 8. 0Hz). -4 4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 1242011 ❿ A7 B7 五、發明説明（叫） ESI-質譜：380(MH+) 啻_例306 1-「1-（4-氤笼乙某）_啶-4-某1-6-(胺甲醮 甲基）胺甲醢甲基叫丨丨$ ·苣酪鞔之合成 將實施例146所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶基〕 - 6 -羧甲基吲B朵啉0.22克溶在Ν,Ν -二甲基甲醯胺5ml,加 1，1-羰基二眯唑0.11克，在氤大氣下室溫攪拌15分。加 甘胺醯胺鹽酸鹽0.31克，三乙胺3 9 5ffll及N，N-二甲基甲 醯胺lGffll之懸浮液，再攪拌一夜後。減壓蒸除溶劑，加 水及乙酸乙酯。分取有機層，以水及飽和食鹽水洗淨， 以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色粘稠之油狀物 0 . 1 0 克。 將此溶在氯仿3 Q ra 1，加二氣化錳0 . 1 4克，在5 0 °C攪拌 一夜後，追加二氧化錳〇.1〇克而攪拌3.5小時，濾除二氣 化錳減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氯仿/甲醇），得標 題物之自由體0.06克，淡褐色非晶質。將此依常法作成 草酸鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) VH-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 2. 06-2. 22 (4H, m) , 2. 86-3. 07 (6 H，m)、3. 57 (2H，s)、3. 6 5 (2H, d, J = 5. 6Hz)、4. 56 (1H, br-s)、7. 44 (1H，d，J = 2.8Hz)、6.96(lH，d，J = 7.8Hz)、7.04(lH，br-s)、7.17(lH，br-t)、7.33-7. 36 (3H，m)、7· 41 (1H，br —s)、7. 46 (1H, d，J = 7. 8Hz)、7. 50 (1H, s)、8. 13 (1 H , br-t ). ESI-質譜：4 3 7 (MH + ) 奮）fe例307 1- Γ1-（4-齷茏乙某）哌啶-4 -基Ί -6-(2-二甲 -441 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） Λ7 B7 1242011 五、發明説明（_ ) 防L某）胺甲醸申基Ml 8¾夕合成 將實施例146所得之1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6 -羧甲基吲呤啉0 . 2 2克溶在N，N -二甲基甲醯胺5 m 1，加 1，1-羰基二咪唑0.11克，在氮大氣下室溫攪拌15分。加 N，M -二甲基乙二胺310ml，再攪拌一夜後。減壓蒸除溶 劑，加水及乙酸乙酯 分取有機層，以水及飽和食鹽水 洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色粘稠之 油狀物G . 1 8克。 將此溶在氨仿30ml,加二氧化錳0.24克，在50°C攪拌 9小時，追加二氣化錳0.28克，攪拌一夜，濾除二氧化 錳，減壓蒸除溶劑，從氯仿/正己烷再結晶，得標題物 0.12克，淡褐色粉末。 !H-NMR (400MHz, CDCls)' ; δ (ppm) 2· 07-2. 14 (4H，in)、2· 13 (6H，s)、2. 24-2· 32 (2Η，m)、2. 32 (2Η，t，卜6· 0Hz)、2· 64_2. 68 (2Η，m)、2· 8 卜2· 85 (2 Η，m)、3. 18 (2Η，br —d)、3. 28 (2Η，dt，J:6· 0, 6. ΟΗζ)、3. 69 (2Η，s)、4. 2卜4. 29 (1H，in)、5· 98 (1H，bi*—t)、6· 51 (1H，d，J = 3. 4Hz)、6. 97-7. 01 (3H，m)、7. 17-7· 20 (2H，m)、7. 24 (1H，d，J = 3· 4Hz)、7. 30 (1H，s)、7. 59 (1H，d，J = 8. OH z). ESI-質譜：451(MH+) 啻施例3 08 1 -「1-(4-氣笼71基）脈啶-4-基1 _6 -氨甲基 胺甲醮甲基叫丨鸣·甚酴榦之合成 將實施例146所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6 -羧甲基吲卩朵啉0 . 2 2克溶在N，N _二甲基甲醯胺5 m 1 ,加 1，卜羰基二咪唑0.11克，在氛大氣下室溫攪拌15分。加 - 4 4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ttL格（210X297公# ) (請先閱讀背而之注意事項乔填寫本頁 、va 線·· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242011 癱“癱 胃 B7 胃 五、發明説明（叫I ) 胺基乙腈鹽酸鹽0.26克舆N，N -二甲基甲酷胺lOffil之溶液 ，再加三乙胺3 94·1，攪拌一夜後。減壓蒸除溶劑，加 水及乙酸乙酯。分取有機層，以水及飽和食鹽水洗淨， 以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色粘稠之油狀物 0 · 1 7 克。 將此溶在氛仿3 ϋ in 1 ,加二氧化錳0 . 2 5克，在5 0 °C攪拌 8小時後，追加二氧化猛，0· 28克，拌一夜，滴除二氧化錳， 減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氯仿/甲醇），在N Η -矽 膠柱層析（氯仿/乙酸乙酯），得標題物之自由體0.04克 ,得淡褐色粘稠油狀物。將此依常法作成草酸鹽。 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 2. 04-2. 21 (4Η, in) , 2. 77-3. 06 (6 H, m)、3. 4卜3. 46 (2H，m)、3. 58 (2H，s)、4· 13 (2H，d, J = 5. 6Hz)、4. 53 (1H，b r-s)、6. 45 (1H，d, J:3. 2Hz)、6· 94 (1H, d，J = 8. 6Hz)、7. 16 (2H，br-t)、7. 3 2-7. 36 (2H，m)、7. 44 (2H，br-s)、7. 48 (1H，d，J = 8· 6Hz)、8. 69 (1H，br-t). ESI-質譜：419(MH + ) 富瓶例3 09 1-「1-（4 -氣笼乙基）脈啶-4-基1 甲氣乙 基」菔-甲― 將實施例146所得之1-〔 1_(4_氟苯乙基）哌啶-4-基〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、\二口 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 基 甲 羧 啉 在 溶 克 胺 0 甲 基 甲二 加 咪二 基 羰 51Γ酯燥 2 乙乾 胺酸鎂 C 乙乙酸克 基及硫19 氣水以ϋ 甲加，物 一 ST 2 , 淨狀 加劑洗油 後 分 5 1A 拌 攪 溫 室 下 氣 大 氮 在 克 拌 攪 再 後 時 小 有蒸 取壓 分減 及淡 水得 以 ， ，劑 層溶 4 機除 溶 除 蒸 壓 減 水之 鹽稠 食粘 和色 飽褐 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公犮） 1242011 A7 B7 五、發明説明（作ο 將此溶在氱仿3ϋΒΐ1,加二氧化錳0.31克，在50 °C攪拌 一夜後，追加二氧化錳Q.27克，攪拌5小時，再追加二 氧化錳0 . 1 9克，再攪拌1小時後，濾除二氧化錳，減壓 蒸除溶劑，從氯仿/正己烷再結晶，得標題物G · 1 3克， 無色粉末。 ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 2. 07-2. 13 (4Η, m) , 2. 25-2. 31 (2H, m)、2. 64-2. 68 (2H，in)、2. 8 卜2. 85 (2H，in)、3. 18 (2H, br-d)、3. 26 (3H，s)、 3. 39(4H，br—d)、3. 71 (2H，s)、4. 21—4. 29 (1H, m)、5. 81 (1H，br—s)、6. 52 (1H，d，J = 3. 4Hz)、6. 96-7. 01 (3H，m)、7· 17-7· 21 (2H，m)、7. 26 (1H，d，J = 3 4Hz)、7. 28 (1H，s)、7. 60 (1H，d，J = 8. 0Hz). ESI-質譜：4 3 8 (MH + )
奮嫌例：Π0 1 -「1 -（4-氟笼Z某）脈啶-4-某1 -6-(2 -氤Z 基）胺甲醮申基Ml »朵夕合成 將實施例146所得之1-〔 1- (4-氟苯乙基）派啶-4-基〕 -6 -羧甲基吲呤_0.22克溶在N，N -二甲基甲醯胺5ml，加 1,1-羰基二咪唑0.11克，在氮大氣下室溫攪拌15分後。 加2-氟乙胺鹽酸鹽0.30克與N，N-二甲基甲醯胺5ffil溶液， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁) 再加三乙胺3 9 7 in 1，攪拌4小時後。減壓蒸除溶劑，加 水及乙酸乙酯。分取有機層，以水及飽和食鹽水洗淨， 以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色結晶〇 . 19克。 將此結晶溶在氯仿3 0 m 1，加二氣化錳0 . 3 0克，在5 0 °C 攪拌一夜後，追加二氧化錳0.26克而攪拌5小時，再追 加二氧化錳0 . 1 9克而攪拌2小時後，濾除二氧化錳，減 壓蒸除溶劑，從氯仿/正己烷再結晶，得標題物〇 . 15克 -4 4 4 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公费） 1242011 ❿ A7 B7 五、發明説明（w) ，無色粉末。 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; (5 (ppm) 2.05-2. 13 (4Η, m) , 2. 25-2. 3 1 (2Η, m)、2. 64-2. 68 (2H，in)、2· 8 卜2. 85 (2H，m)、3· 18 (2H，br-d)、3. 50 (2H, ddt， J二4. 8, 28. 0, 4. 8Hz)、3. 74 (2H，s)、4. 2 卜4. 29 (1H，m)、4. 43 (2H，dt，J = 47. 2, 4. 8Hz)、5. 80 (1H，br-t)、6. 53 (1H，d，J二3. 2Hz)、6. 97-7. 01 (3H，m)、7. 17-7· 20 (2H，m)、7· 26-7. 28 (2H，in)、7· 62 (1H，d，J二8. 0Hz) · £3卜質譜：426 (^111+) 啻嫵例311 ΐ-「1-（4-氤笼Z基）脈啶-4 -基]-6-〔 2-(乙 胳申醯基）乙基Ί B4I眙·苣酸镧夕合成 3 11-1) 1- ίΙ-U - 氤笼乙某）哌畦-4 -某 Ί 氬羰某）Ζ烯某Ί㈣呤 將55%油性NaH 0.46克以正己烷洗淨而懸浮於四氫呋 喃lml，在冰冷下攪拌後，加二乙磺醯乙酸乙酯2.37克 之四氫呋喃7ml溶液。在室溫攪拌30分後，加實施例130 所得之1-〔 1- (4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-甲醯基吲呤 3.53克與四氫呋喃10ml之溶液。在氮大氣室溫攪拌2日 後，減壓蒸除溶劑，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以 水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑， 在矽膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷），得標題物3.59克， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 黃色結晶。 'H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 36 (3H，t, J = 7· 2Hz)、2. 08-2. 14 (4Ή，m)、2· 2 6-2. 33 (2H，m)、2· 65 —2. 69 (2H，m)、2. 8卜2. 85 (2H，di)、3. 20 (2H，br-d)、4. 28 (2H，q，J二7· 2Hz)、4. 23-4· 32 (1H，m)、6. 47 (1H，d，J二 16. 0Hz)、6. 53 (1H，d，卜3. 2Hz)、6. 97-7. G2 (2H，m)、7. 17-7. 21 (2H，in)、7. 32 (1H，d，卜3· 2Hz)、7. 34 (1H，d，J = 8. 4Hz)、7. 52 (1H，s)、7· 61 (1H, d，J:8. 4 Hz)、7. 84 (1H，d，J = 16. 0Hz). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x297公筇） 一445- 1242011 ❿ A7 B7 五、發明説明（^t) ：ni-2) 1_「l-(4-氤笼乙某）赧啶-4-某1 -6-〔2_ (乙氯 羰某）^基]㈣昤 將上述1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔2-(乙 氧羰基）乙烯基〕吲0朵1.89克溶在乙醇40ml及乙酸乙酯 20ral而加10% Pd-C 0.10克，在常壓觸媒還原一夜後， 濾除觸媒，減壓蒸除溶劑，得標題物，無色粘稠油物 1 · 87 克。 ^-NMR (400MHz，CDC13) ; δ (ppm) 1. 25 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 2. 06-2. 12 (4H，m)、2. 24-2. 31 (2H，m)、2. 64-2. 70 (4H，m)、2. 8 卜2. 85 (2H，m)、3· 08 (2H，t，J = 8. 0Hz)、3. 18 (2H，br-d)、4. 14 (2H，q，J = 7· 2Hz)、4. 19-4. 27 (1H， m)、6· 48 (1H，d，J = 3. 2Hz)、6. 95 —7· 01 (3H，m)、7· 17 —7. 20 (4H，m)、7. 54 (1 H,d, J = 8 . 0Hz ) 3 11-3) 1-「1-(4-氣笼Z基）脈啶-4-基1 - 6-(2-羧乙基）
Nl 11¾ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本百c ) 將上述l-〔l-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔2-(乙 氧羰基）乙基〕8引呤1 · 8 5克溶在甲醇2 5 ® 1，加5 N N a 0 Η 水1.75·1,在室溫攪拌一夜後，減壓蒸除溶劑，以5Ν鹽 酸中和，以乙酸乙酯萃取，以水及飽和食鹽水洗淨，以 硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得標題物，淡褐色非晶質 1 · 70克 0 ^-NMR (400MHz, CDCls) ; (5 (ppm) 1· 79- 1. 82 (2H，m)、2· 32-2. 43 (4H，
m)、2· 78-2· 84 (4H，m)、2. 92-2. 97 (2H，m)、3. 13 (2H，t，J = 7· 4Hz)、3. 20 (2 H，br-d)、4· 14-4· 22 (1H，m)、6. 40 (1H，d，J = 3. 2Hz)、6. 96-7. 03 (3H，m)、7. 05 (1H，d，J:3. 2Hz)、7. 16-7· 20 (2H，m)、7· 33 (1H，s)、7. 49 (1H，d，J = 8· OH z). - 4 4 6 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公f ) 1242011 A7 B7 3 11-4) -fi-「2-(乙胺 甲醮某）乙某Ί Ml 11¾ •茸酸锑 將上述1_〔 1-(4 -氟苯乙基）峨旋-4-基〕-6-(2 -錢乙 基）吲呤啉0.10克溶在N，N -二甲基甲醯胺2ml，加1，卜羰 基二眯唑0.05克，在氮大氣下室溫攪拌15分後，加乙胺 7 〇 %水溶液1 〇 6 m 1而攪拌一夜後，減壓蒸除溶劑，加水 及乙酸乙酯。分取有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，以 硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在NH-矽謬柱層析（乙酸乙 酯/正己烷），得標題物之自由體〇.〇 5克，無色粘稠油 狀物。將此依常法作成草酸鹽。 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 2. 05 (2Η, br-d) , 2. 13-2. 22 (2H, m)、2. 39 (2H，t, J = 7· 8Hz), 2. 81 (2H, br-t)、2· 89 - 2. 95 (4H, πι)、3. 0卜 3· 0 9 (4Η, m)、3. 42 (2Η，br-d)、4. 48-4. 56 (1Η，in)、6· 41 (1Η, d，J = 3. 2Hz)、6· 8 9(lH,d，J = 8.0Hz)、7.16(2H，br-t)、7.32-7.37 (3H，m)、7.39(lH，d，J = 3· 2Hz)、7. 43 UH，d，J = 8. 0Hz)、7. 82 (1H，t，J = 5. 4Hz). ESI-質譜：4 2 2 (MH + ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例 管 基 I 4 I 啶 0 \/ 基 乙 ¾ 氟 (ft 啶 咯 成 合 之 0 酸 Μ 0 β Hr 基 甲 醢 甲 胺 基 乙 \f- 某 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之 得 所 6 4 11 例 施 實 將 基 I 4 I 啶 哌 \J/ 基 乙 苯 氟 基 甲 羧 基 羰 啉 唑 朵 Μ眯 在 溶 克 胺 醯 甲 基 甲 二 加 後 分 5 1 拌 攪 溫 室 下 氣 大 氮 在 克 3Ε酯燥 3 乙乾 啶酸鎂 咯乙酸 ⑽及硫 水以 加 ， ，0 劑洗 (2溶水 1-除鹽 加蒸食 基 乙 胺 拌 攪 再 壓和色 減飽褐 C 及淡 後水得 時以 ， 小 ，劑 5層溶 1機除 有蒸 取壓 分減 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297公釐） 1242011
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（料〇 粘稠之油狀物0 . 19克。 將此溶在氯仿30ml,加二氣化錳0.17克，在50 °C攪拌 一夜後，追加二氧化錳0.17克而攪拌7小時，次再追加 二氧化錳0. 17克而攪拌5小時後，濾除二氣化錳，減壓 蒸除溶劑，得標題物之自由體〇 . 19克，淡褐色粘稠油狀 物。將此依常法作成草酸鹽。 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 78- 1. 82 (4Η, in), 1. 95 (2H, br-d)、2. 06-2· 16 (2H，m)、2. 41 (2H，br-t)、2. 70-2. 74 (2H, m)、2. 8卜2· 85 (2 H，m)、2· 93-2. 98 (6H，m)、3· 20 (2H，br-d)、3· 28-3. 34 (2H, m)、3. 50 (2H，s)、, 4· 32-4· 40 (1H, m)、6. 40 (1H，d, J = 3· 2Hz)、6· 94 (1H，d，J = 9· 2Hz)、7· 12 (2 H，br-t)、7. 28-7. 32 (2H，m)、7. 42-7· 45 (3H，m)、8. 30 (1H, br-t). E S I -質譜：477 ( MH + ) 管細例313 1-Γ1-（4-氤笼Z基）脈啶-4-某1 -6-「2 -（瞧 酞-1 -基）Z基1 胺申醮申基N丨呤•苣酴铺夕合成 將實施例146所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6-羧甲基B引B朵啉0.22克溶在Ν,Ν-二甲基甲醯胺5ml,加 1，卜羰基二眯唑0.11克，在氮大氣下室溫攪拌15分後。 加4-( 2 -胺乙基）嗎啉3 7 9 hi 1 ,再攪拌4小時後。減壓蒸 除溶劑，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以水及飽和 食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色 粘稠之油狀物0 . 1 9克。 將此溶在氛仿30ml而加二氧化錳0. 17克，在5G°C攪拌 一夜後，追加二氧化錳0.17克，再攪拌8小時，追加二 -4 4 8 - ΊΤ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 •裝-
、1T d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公釐） 1242011
A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（(^0 ) 氣化錳0 . 1 7克，再攪拌3小時後，再追加二氣化錳0 · 0 8 克，再攪拌1.5小時，再追加二氧化錳0.08克，再攪拌5 小時後，濾除二氧化錳，減壓蒸除溶劑，得標題物之自 由體0.20克，淡褐色粘稠油狀物。將此依常法作成草酸 鹽。 ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; (5 (ppm) 2. 04 (2H, br-d) , 2. 17-2. 27 (4H, m), 2. 40-2. 44 (6H, m), 2. 79 (2H, br-t), 2. 91-2. 95 (2H, m), 2. 98-3. 03 (2 H，m)、3. 19 (2H，br-q)、3. 42 (2H, br-d)、3. 50 (2H, s)、3· 53 (4H, br-1)、4. 47-4. 55 (1H，m)、6· 43 (1H，d，J = 3· 2Hz)、6. 96 (1H，dd, J = 0· 8, 8· 0Hz)、7· 1 3-7· 18 (2H，m)、7. 32-7· 35 (2H，m)、7· 42 (1H，d，：[二3. 2Hz)、7. 45-7. 47 (2H， m)、7. 93 (1H，t，J = 5. 6Hz). ESI-質譜：4 9 3 (MH + ) 啻_例314 卜Γ1-（4 -氣笼乙基）脈啶-4-基Ί -6-(gH;啶-4 -某）申某胺甲醮申基蚓卩$之合成 將實施例146所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6-羧甲基P引昤啉0.21克溶在M，卜二甲基甲醯胺5hi1，加 1，卜羰基二咪唑0.11克，在氮大氣下室溫攪拌15分後。 加4-胺甲基吡啶2 8 3 ®1 ,再攪拌6小時後。減壓蒸除溶 劑，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以水及飽和食鹽水 洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色粘稠之 油狀物0 . 2 0克。 將此溶在氯仿30ffll，加二氧化錳，0.37克在50°C攪拌 一夜後，追加二氣化錳〇 . 1 8克而漫拌3小時後，濾除二 氧化錳，減壓蒸除溶劑，得標題物，淡黃色非晶質〇 · 1 6 - 4 4 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 1·, 裝·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 1242011 A7 B7 五、發明説明 克。 ]H-NMR (400MHz, CDC13) ; (5 (ppm) 2· 07-2. 1 6 (4H，m)、2. 24-2. 3 1 (2H， 請 .足 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 m)、2. 64-2. 6 8 (2Η，m)、2. 8 卜2· 85 (2Η，m)、3. 18 (2Η，br-d)、3. 81 (2Η，s)、 4. 19 —4. 27 (1H，m)、4· 39 (2H，d，J = 6. 0Hz)、5. 89 (1H，t，J = 6. 0Hz)、6. 53 (1 H，d，J二3. 2Hz)、6· 97-7. 01 (3H，m)、7. 06 (2H，d，J:5· 8Hz)、7. 17 —7. 20 (2H， m), 7. 27 (1H, d, J = 3. 2Hz), 7. 29 (1H, s) , 7. 63 (1H, d, J = 8. 0Hz), 8. 48 (2H, d, J = 5. 8Hz). ESI-質譜：471 (MH+) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將此溶在氛仿3 0 18 1 一夜，追加二氣化錳 化錳，減壓蒸除溶劑 色粘稠油狀物〇 . 2 3克 物。 1242011 五、發明説明（4V|) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; ό (ppm) 2. 08 (2H，br-d)、2. 23-2. 34 (2H，m)， 2. 0 6 (2H，t，J二7· 2Hz)、2. 93-3. 00 (4H，m)、3. 1 卜3. 15 (2H，m)、3. 41 (2H，b γ-q)、3· 48 (2H，s)、3· 52 (2H，br-d)、4. 54-4. 62 (1H，m)、6· 44 (1H，d，J = 3. 0Hz)、6. 91 (1H, d，J二9. 2Hz)、7· 15-7. 20 (4H，m)、7. 33-7. 36 (2H，m)、7. 42 (1H，d, J二3. OHz)、7. 44-7. 46 (2H，m)、7. 61 (1H，dt，J = 2· 0, 8. 6Hz)、8. 07 (1H, t, J-5. 6Hz) , 8. 44 (1H, br-d). ESI-質譜：4 8 5 (MH + ) 奮瓶例316 1-Γ 1-(4-氟茏Z基）脈啶-4-基Ί -6 -甲某胺 甲醢申基Μ丨呤之合成 將實施例146所得之1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 - 6 -羧甲基吲B朵啉0 . 2 9克溶在N，N -二甲基甲醯胺5 ® 1，加 1，卜羰基二眯唑0.15克，在氮大氣下室溫攪拌15分後。 加4 0 %甲胺水溶液6 6 2 1 ,再攪拌一夜。減壓蒸除溶劑 ，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以水及飽和食鹽水洗 淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色結晶〇 . 2 2 克。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將此溶在氛仿3 0 a 1，加二氧化錳0 . 4 9克，在5 0 °C攪拌 一夜後，追加二氧化錳0.24克而攪拌2小時，再追加二 氧化錳0 . 1 9克而攪拌2小時後，濾除二氣化錳，減壓蒸 除溶劑，從氯仿/正己烷再結晶，得檫題物〇 . 18克，淡 褐粉末。 ^-NMR (400MHz, CDCU) ; δ (ppm) 2. 05-2. 13 (4Η, m) , 2. 25-2. 31 (2H, in)、2. 64-2· 68 (2H，m)、2. 73 (3H, d, J二4. 8Hz)、2. 8 卜2· 85 (2H, m)、3. 18 (2 H，br-d)、3. 72 (2H，s)、4. 20-4. 28 ( 1H，m)、5. 40 (1H，br-s)、6. 53 (1H，d, J 二3. 2Hz)、6. 95 — 7· 01 (3H，m)、7· 17 —7. 20 (2H, m)、7· 26-7. 27 (2H，m)、7· 61 (1H, d, J-7. 6Hz). . -451- (請先閲讀背面之注意事項耳填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公漦）
1242011 五、發明説明（VA ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 】H-NMR (400MHz, DMSO-d6) ; δ (ppm) 2. 03-2. 08 (2H, m), 2. 13-2. 21 (2 H, mh 2. 75-3. 00 (6H，m)、3. 40 (2H，br-d)、3· 80 (2H, s)、4. 52-4. 60 (1H，m)、 6. 42 (1H，d，J = 3. 2Hz)、6. 72 (1H，d，J = 8· 6Hz)、6· 96 (1H, d，J = 8. 6Hz)、7. 1 6 (2H，br-t)、7. 32-7. 35 (2H，m)、7. 44-7. 46 (2H, m)、7. 62 (1H，dd，J = 2. 2， 8. 6Hz)、7. 65 (1H，s)、8. 19 (1H，d，J = 2. 2Hz). ESI-質譜：4 6 0 (MH + ) 奮瓶例319 1-「1-(4-氟茉^基）腑啶-4-基]-6-(1-羥丙 某）叫1 11¾ •苣酸鹽之合成 將實施例130所得之1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 - 6 -甲醯基吲B朵啉0.10克溶在四氫呋喃5®1，在冰冷下攪 拌。次加1.0M溴化乙基鎂/四氫呋喃溶液〇·5ιβ1而攪拌 2 5分後，追加1 . 0 Μ溴化乙基鎂/四氫呋喃溶液〇 · 5 ® 1， 再攪拌15分後，加飽和氯化銨水，水及乙酸乙酯。分取 有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓 蒸除溶劑，得淡褐色粘稠之油狀物及標題物之自由體 0.10克，將此依常法作成草酸鹽。 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; (5 (ppm) 0· 85 (3H，t，J = 7. 4Hz)、1. 62-1· 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5 (2H，m)、2. 08 (2H，br-d)、2· 19 —2· 29 (2H，m)、2· 93-2. 99 (4H，m)、3· 08-3. 12 (2H，m)、3· 49 (2H，br-d)、4. 54 (1H，t，J:6. 4Hz)、4. 59-4. 65 (1H，m)、6. 43 (1H，d，J = 3· 0Hz)、7· 00 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 17 (2H，br-t)、7. 33 — 7. 3 6 (2H，m)、7. 41 (1H，d，J = 3. 0Hz)、7. 47 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 49 (1H，s). E S I -質譜：3 8 1 ( Μ H + ) 奮嫵例320 1-(4-氟茏乙基）哌啶-4-基1 -6-(1-羥基 - 1 -申基乙基）叫丨1¾¾瞅夕合成 - 4 5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公f ) 1242011 A7 五、發明説明（沾幻 從實施例139所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6-(1-羥基-卜甲基乙基）吲昤啉0.1克及活性二氧化錳 0.5克，實施例288處理，得淡黃色油狀之標題物0.07克 。（産率：70.3%)。 將此依常法作成草酸鹽。 草酸鹽
融點：9 7 - 9 9 °C 'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 49 (6H, s) , 2. 04-2. 15 (2H, m), 2· 16-2. 30 (2H, m)、2. 92 —3. 06 (4H，m)、3. 08 —3. 19 (2H, m)、3. 47-3. 56 (2H， m)、4· 58-4. 68 (1H，m)、6· 42 (1H，d，J = 3. 2Hz)、7· 13 (1H，dd，J = 8· 4, 1. 2Hz)、 7. 13-7. 21 (2H, m)、7· 32-7. 37 (2H，m)、7. 40 (1H，d，J = 3. 2Hz)、7· 50 (1H, d， J = 8. 4Hz)、7. 63 (2H，br-s). FAS-質譜：38 1(MH+) 管施例3 21 1-「卜（4 -氣笼乙基）脈啶-4-基1 - 6-(3-挥丙 某）P# 8¾夕合成 將實施例130所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕
- 6 -甲醯基吲B朵0 . 2 0克溶在四氫呋喃2 ηι 1 ,在室溫滴加至 磷醯乙酸三乙酯〇· 1 4克及N a Η 0 . 0 3克之四氫呋喃5 ® 1懸 浮液中。1小時後，加飽和氯化銨水1 〇 m 1 ,以乙酸乙酯 萃取，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而 減壓蒸除溶劑，溶在乙醇1〇®1，在10% Pd-C 0.05克之 存在下之常溫常壓加氫。2小時後，過濾而濃縮，溶在 四氳呋喃3ml,滴加至氫化鋰鋁0.03克之四氫呋喃5ml懸 浮液中。在室溫攪拌1小時後，依序加水0 . 0 3 a 1 , 5 N
NaOH水0.09ml及水0.03ml，濾除沈澱，以乙酸乙酯洗淨 一 4 5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項洱填寫本頁 -装- 、-口 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 1242011 B7 五、發明説明（4^ ) 而濃縮，在矽_柱層析（二氯甲烷/甲醇），得淡黃色粉 末之標題物〇·〇5克。（産率：23%)
融點：1 3 1 - 1 3 3 °C 'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 90-2. 05 (4H, in), 2. 20-2. 29 (2 H，m)、2. 55-2· 6 2 (2H，m)、2. 74-2. 81 (2H，m)、 2· 81 (3H, s)、3· 06-3. 13 (2 H，m)、4. 25 (2H，d，J二6· 4Hz)、4· 26_4· 38 (1H，m)、6. 42 (1H，d，J二3. 2Hz)、7· 02 (1H，dd，J:8· 0, 1· 2Hz)、7· 08-7· 14 (2H，m)、7· 27-7· 33 (2H，m)、7· 47-7. 53 (3H, in). ESI-質譜：381 (MH+) 富？fe例3 22 1-「1 -（4-氟笼乙基）喊啶-4-基Ί -6 -甲碏醮 胺甲基蚓眙夕合成 322 -1)__1- Γ〗-(4 -氟茏Ζ基）哌啶-4 -基1 -ft -甲醮基料丨》朵 從實施例130所得之1_〔 1-(4 -氟苯乙基）脈旋-4-基〕 -6 -甲醯基吲呤啉3 . 6 ϋ克及活性二氧化錳1 5 . 0克懸浮於 氯仿1 0 G m 1而激烈攪拌下加熱回流6小時後，濾經矽藻 土，以氯仿洗淨，減壓濃縮，乙酸乙酯/己烷結晶，得 黃色粉末之標題物2.45克。（産率：68.4%) ]H-NMR (400MHz, CDCla) ; ό (ppm) 2. 09-2. 42 (6Η, m) , 2. 67-2. 75 (2H, m)、2· 83-2. 91 (2H, m)、3· 19-3· 28 (2H，br-d)、4· 35-4· 45 (1H, m)、6· 61 (1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) H, dt J = 3. 2Hz), 6. 95-7. 05 (2H, m), 7. 16-7. 23 (2H, m), 7. 48 (1H, d, J = 3. 2
Hz)、7· 62 (1H，dd，J = 8· 0, 1. 2Hz)、7. 72 (1H，（T, J = 8. 0Hz)、7. 98 (1H，s)、10. 07 (1H，s). 3 22-2) l-「1-u-氤茏乙基）啶-4 -基1 --锊基亞胺 甲基Ml B朵 -4 5 5 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210X297公筇） 1242011
經滴部中央標嗥局員工消費合作社印紫 五、發明説明Uc ) 3 2 2 -4) 1-Γ1_(4-氟茏乙基）_啶-4-某Ί -ft-申碏醮胺甲 基蚓盹 將前實施例所得之1-〔 1- (4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 - 6 -胺甲基吲呤啉0 ·] 2克及三乙胺0 . 5克溶在乙酸乙_ 1 5 ϊπ 1 ，在冰冷下滴加甲磺醯氯O.OSinl。在室溫攪拌1小時後 ，加IN NaOH水2ml及水15ml，以乙酸乙酯萃取，以飽和 食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，以乙醚/己烷 結晶而濾集，以己烷洗淨而乾燥，得白色粉末之標題物 〇·11 克。（産率：75%) 融點：1 2 1 - 1 2 2 °C ，^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 90-2. 05 (4H, m), 2. 20-2. 29 (2H，m)、2. 55-2. 62 (2H，m)、2. 74-2. 81 (2H，m)、2. 81 (3H，s)、3. 06-3· 13 (2 H, m)、4. 25 (2H，d，J = 6. 4Hz)、4· 26—4. 38 ( 1H, m)、6. 42 (1H，d, J = 3. 2Hz)、7.02 (1H，dd，J = 8· 0, 1· 2Hz)、7· 08-7· 14 (2H，m)、7· 27-7· 33 (2H，m)、7· 47-7. 53 (3H, m). ESI-質譜：4 3 0 (MH+) 管）fe例3 2 3 1 - Γ 1 - ( 4 -親茏乙基）脈啶-4 -基Ί - Γ) - S丙碏 醮胺甲基Ml盹夕合成 從1-〔 1- (4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -胺甲基吲U朵啉 0 . 2 0克，三乙胺0 . 3 in 1及異丙磺醯氯0 · 1 in 1 ,仿實施例 3 2 2 - 4 )，得白色粉末之標題物0 · 0 6克。（産率：2 3 % ) 融點：9 0 - 9 2 °C^-NMR (400MHz, CDCla) ; ό (ppm) 1· 38 (6H，d，J二7. 2Hz)、2. 05-2. 18 (4H，m)、2. 22-2. 3 6 (2H，di)、2. 60-2. 75 (2H，m)、2. 79-2· 90 (2H，m)、3. 05- - 4 5 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝·
、1T d 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規掊（210X 297公# )
1242011
五、發明説明“rO (請先閱讀背而之注意事項耳填寫本頁) 3. 25 (3H, m), 4. 20-4. 35 (1H, m), 4. 35-4. 50 (3H, m) , 6. 52 (1H, d, J = 3. 2Hz)、 6. 99 (2H，t, J = 8. 8Hz)、7· 05 (1H, d，J = 8. 〇Hz)、7. 19 (2H，dd，J = 5· 4, 8. 8 H z)、7. 27 (1H，d，J = 3· 2Hz)、7. 38 (1H，s)、7· 60 (1H，d，J = 8. 0Hz) · MS m/e ; 458 (MH+). W m m 32 4 1-「1 -（4-氟茉7,某）哌啶-4-基 1 -6 - if-丙碏 醢胺甲基蚓跺之合成 從1-〔1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -胺甲基吲呤啉 0.25克，三乙胺0.4ml及正-丙磺醯氯0.3ml,彷實施例 3 2 2 - 4 ),得米黃色粉末之標題物0 · 1 7克。（産率：5 3 % )
融點：8 0 - 8 1 °C lH-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 0· 99 (3H, t，J = 7. 4Hz)、1. 76-1. 88 (2H，m)、2. 02-2· 20 (4H, m)、2· 34-2. 37 (2H，m)、2. 60—2.74 (2H，m)、2.76- 3. 00 (4H，m)、3· 12-3. 28 (2H，m)、4. 20-4. 34 (1H，m)、4· 43 (2H，d，J:5· 6Hz)、 4. 48 (1H，br-s)、6· 52 (1H, d，J = 3. 2Hz)、6· 99 (2H，t, J = 8. 4Hz)、7. 05 (1H， d，J = 8· 0Hz)、7· 19 (2H，dd, J = 5· 8, 8· 4Hz)、7· 28 (1H，d，J:3· 2Hz)、7· 38 (1 H，s)、7. 61 (1H, d，J = 8. 0Hz). MS m/e ; 458 (MH+). 窖肅例325 1-「1-（4-氤笼乙基）哌啶-4-基Ί - 6-(3-氡丙 基）碏醯胺甲基呤之合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 從1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -胺甲基0引ί朵啉 0.25克，三乙胺0.4al及3 -氛丙磺醯氯O.lal，仿實施例 322-4)，得白色粉末之標題物0.25克。（産率：71%)
融點：1 4 3 - 1 4 5 °C - 4 5 8 - 本紙張尺度適用中®國家標隼（CNS ) Λ4規格（210 X 297公漦） 1242011 ❿ A7 五、發明説明Un) ]H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 06-2. 16 (4H, in) , 2. 19-2. 36 (4H, m)、2· 63-2. 72 (2H，m)、2. 79-2· 88 (2H，m)、3. 09 (2H，t，J = 7. 4Hz)、3· 15_3. 24 (2H，in)、3. 59 (2H，t，J二6. 4Hz)、4· 20-4. 34 (1H，m)、4. 44 (2H，d，J = 5· 6H z)、4· 56 (1H，br-s)、6. 52 (1H，d，J二3. 2Hz)、6. 99 (2H，t，J = 8. 4Hz)、7· 05 (1H，d，J二8. 4Hz)、7. 19 (2H，dd，J二5· 6, 8. 4Hz)、7. 28 (1H，d，J二3. 2Hz)、7. 38 (1H, s)、7. 62 (1H，d，J二8. 4Hz). MS m/e ; 492, 494 (MH+). 奮_例326 1-「卜（4-氣笼，基）哌啶-4-基1 - 丙碏 肉醮胺-2 -基）甲某11¾丨呤之合成 將前實施例325所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6 - (3-氯丙基）磺醯胺甲基B引Ϊ朵144ag溶在N，N-二甲基甲 醯胺4ml，在室溫加氫化鈉（40mg, 60-70%油性），攪拌 2 0分後，加水而以乙酸乙酯萃取，以硫酸鎂乾燥，蒸除 溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯），得標題物llOffig,無 色非晶質。（産率：8 3 % ) 將此溶在乙醇5rol,加溶有草酸20 mg之乙醇lml。於 析出之鹽加乙酸乙酯來粉末化，濾集而得標題物之草酸 鹽82i»g ,白色粉末。 草酸鹽： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 融點：1 7 1 - 1 7 2 °C 自由體： ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2· 10-2. 38 (4H，m)、2. 22 — 2. 36 (4H, m)、2· 62-2. 72 (2Η，m)、2· 78-2· 88 (2Η，m)、3· 06-3· 28 (6Η，m)、4· 20-4· 38 (1Η, m)、4· 30 (2Η，s)、6. 52 (1Η，d，J:3· 2Hz)、6· 99 (2Η，t，J = 8. 4Hz)、7. 07 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 19 (2H，dd，J = 5. 6 and 8. 4Hz)、7. 27 (1H，d，J = 3. 2Hz)、 7· 37 (1H，s)、7. 59 (1H，d，J二8. 0Hz). :
I MS m/e ; 456 (MH+). j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱Γ 多2_97公f )
1242011 五、發明説明Um) ESI-質譜：4 2 8 (MH + ) 啻_例329 1-Γ1 -（4-氣笼乙某）赧啶-4-某Ί -锊基 (請先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁) 丁醢胺申某）Nl 0¾ •茸酸镧夕合成 令依 Tetrahedron, 45(24) ,7783-7794 ,1989合成之 4-乙醯氣基丁酸0.07克及1，1’-羰基二眯唑0.08克在氯仿 5ml中反應後，加實施例322-3所得之1_〔 1-(4 -氟苯乙 基）哌啶-4-基〕-6-胺甲基吲昤0.13克。在室溫攪拌3 小時後，濃縮而加5Ν NaOH水2ml及甲醇10ml。在50°C反 應1小時後，減壓濃縮，在矽膠柱層析（二氣甲烷/甲 醇），所得淡黃色油依常法作成草酸鹽，得標題物之草 酸鹽〇 . 0 4克，淡褐色非晶質。（産率：2 0 . 5 % > +♦ 嘗八 早酸鹽： ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; (5 (ppm) 1· 68 (2H，m)、2· 08-2· 34 (4H，m)、 2· 18 (2H，t, J = 7· 6Hz)、2· 96-3· 29 (6H, m)、3· 39 (2H，t，J = 6. 8Hz)、3. 56-3. 66 (2H，in)、4. 36 (2H, d，J = 5. 2Hz)、4· 58-4. 70 (1H，m)、6· 46 (1H，d, J二3. 6H z)、6· 96 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 15-7. 23 (2H，m)、7· 32-7. 46 (3H, in)、7· 50 (1 H, d, J = 8. 0Hz), 8. 26-8. 33 ( 1H, m). ESI-質譜：4 3 8 (MH+) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 管施例330__1 -「1 -（ 4 -氩茱Z某）腑啶-4 -基Ί - 6 -揮 Ζ氬基Μ丨呤之合成 將實施例121所得之1-〔 1- (4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6 -羥乙氯基吲昤啉2 5 . 2 m g溶在氣仿5 m 1 ,加活性二氧化 錳138mg,在室溫攪拌22小時後，濾經矽藻土，以氯仿 洗淨，減壓濃縮，從乙酸乙酯/己烷結晶，得標題物 -461-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公f )
kl B7 1242011 五、發明説明） 1 2 · 0 m g，白色固體。（産率：4 8 % ) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 1H-NMR (400MHz，CDC13) ; δ (ppm) 2. 05-2. 13 (4H, m) , 2. 22-2. 30 (2H, m)、2· 64 (2H，t，J = 7· 5Hz)、2. 83 (2H，t, J = 7. 5Hz)、3· 18 (2H，br-d，J:12. 1
Hz)、4. 00 (2H，t，J = 4. 6Hz)、4. 09-4. 17 (1H，m)、4· 17 (2H, t，J:4· 6Hz)、6. 46 (1H，d，J = 3. 3Hz)、6· 80 (1H，dd，J = 8. 6, 2· 2Hz)、6· 88 (1H，d，J二2· 2Hz)、 6. 99 (2H，t，J:8. 4Hz)、7· 15 (1H，d，J = 3· 3Hz)、7. 18 (2H，dd，J = 8· 4, 5. 5Hz)、 7. 51 (1H, d，J = 8. 6Hz). 融點：1 1 8 - 1 1 9 °C 質譜：FAB+ 3 8 3 (M + H) + 奮}fe例331 1-Γ1-（4-氣笼Z基）哌畦-4-基Ί -6 -甲碏_ 某Ml盹^合成 將實施例128所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 - 6 -甲磺醯基吲呤啉1 9 · 2 m g溶在氣仿5 a 1，加活性二氧化 錳1 Ο Ο b g，在室溫攪拌2 2小時後，在6 0°C攪拌2 2小時。 反應完成後濾經矽藻土，以氯仿洗淨，減壓濃縮，從乙 酸乙酯/己烷結晶，得標題物5.Omg,白色固體。（産率 :26% ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印餐 ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 2· 06-2. 24 (4H，m)、2· 32 (2H, td, J = 11. 6, 2. 0Hz)、2. 66 (2H，t, J = 7· 2Hz)、2. 83 (2H，t，J = 7. 2Hz)、3. 19 (2H, br -d，J二9. 9Hz)、4. 33-4· 42 (1H，m)、6. 64 (1H，d, J = 3. 3Hz)、6· 99 (2H，t，J = 8· 8Hz)、7· 19 (2H，dd，J二8. 8, 5· 5Hz)、7· 49 (1H，d，J二3· 3Hz)、7· 61 (1H，dd，J =7. 3, 1. 1Hz)、7. 77 (1H，d，J = 7. 3Hz)、8. 04 (1H, br — s) · 融點：1 3 3 - 1 3 5 °C 質譜：FAB+401(M+H)+ - 4 6 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公筇）
1242011 五、發明説明（⑹） 管脓例33 2 1-f1-(2.β -二親-3-毗啶乙基）哌啶-4-基Ί 8¾丨呤夕合成 將實施例5 7所得之1 -〔 1 - ( 2，6 -二氟-3 -吡啶乙基）_ 啶-4-基〕吲昤啉30.5mg溶在氨仿5βι1，加活性二氧化錳 185fflg,在室溫攪拌22小時後，濾經矽藻土，以氯仿洗 淨，減壓濃縮，得油狀標題物2 7 · 4 «I g。（産率：9 0 % ) ^-NMR (400MHz, CDCh) ; δ (ppm) 2· 00-2· 15 (4H, m)、2· 28 (2H，td，J二 11. 7, 3· 1Hz)、2· 66 (2H，t，J = 8. 1Hz)、2· 85 (2H, t，J = 8. 1Hz)、3. 14 (2H，br 一d，J = ll. 7Hz)、4. 24-4. 30 (1H, m)、6. 52 (1H, d，J = 3. 1Hz)、6· 79 (1H，dd，J =8· 1，2· 7Hz)、7· 10 (1H，t，J二7· 9Hz)、7· 21 (1H，t，J = 7· 9Hz)、7· 23 (1H，d, J = 3. 1Hz)、7. 37 (1H, d，J = 7. 9Hz)、7· 63 (1H，d, J = 7. 9, 5. 3Hz)、7. 76 (1H，d d, J = 17. 2, 8. 1Hz). 質譜：FAB+341(M+H) 啻）fe例33 3 -氤笼Z基）脈畦-4 -基Ί -6 -氱叫丨鸣 之合成 將實施例103所得之1_〔 1-(卜氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6-氟吲呤啉28 . 8® g溶在氣仿5al ,加活性二氧化錳160 mg ，在室溫攪拌2 2小時後，濾經矽藻土，以氣仿洗淨，減 壓濃縮，得油狀標題物2 0 . 1Π! g。（産率：7 Q % ) 'H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 04-2. 15 (4Η, m) , 2. 26 (2H, td, J = 11, 4, 3. 3Hz)、2. 6 5 (2H, L J = 8. 8Hz)、2. 82 (2H, t, J = 8. 8Hz)、3. 18 (2H，br
-d，J = 11. 4Hz)、4. 08-4. 17 (1H，m)、6. 50 (1H，d，J = 3. 3Hz)、6. 87 (1H，td，J
二8. 8, 1. 6Hz)、6. 99 (2H, t，J = 8· 6Hz)、7. 03 (2H，dd，J二 10. 4, 1. 6Hz)、7. 18 (2H，dd，J = 8· 6, 5· 5Hz)、7. 22 (1H, d，J = 3. 3Hz)、7· 52 (1H，dd，J二8. 8’ 5· 3H z) · -4 6 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規栘（2 10X 297公f ) 請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁
_項再填A 經濟部中央標孳局員工消費合作社印繁 1242011 響 A7 零 B7 五、發明説明) 質譜：FAB: 340(Μ+Η)+ 管胞例334 1-「ΐ-(4 -親笼乙基）脈啶-4-基]睐唑駢 Γ 5 . 4 - f 1 N丨鸣之合成 將實施例234所得之1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 瞎唑駢〔5,44〕吲1^啉23.71^溶在氯彷51111，加活性二 氯化錳130i»g,在室溫攪拌22小時後，濾經矽藻土，以 氯仿洗淨，減壓濃縮，從乙酸乙酯/己烷結晶，得標題 物12.6rog，淡黃色固體。（産率：53%) ^-NMR (400MHz, CDCls) ; (5 (ppm) 2. 07-2. 18 (4H, m) , 2. 24-2. 35 (2H, m)、2. 66 (2H，t’ J = 7. 0Hz)、2· 83 (2H, t，J = 7· 0Hz)、3. 21 (2H，br—d，J = 12. 1 Hz)、4· 36 (1H，tt，J=ll. 7, 4· 4Hz)、6· 60 (1H，d，J二3· 5Hz)、7. 00 (2H，t，J = 8. 6Hz)、7. 19 (2H，dd，J = 8· 6, 5. 5Hz)、7. 49 (1H，d，〗 = 3. 5Hz)、8· 13 (2H，s)、 8. 92 (ΊΗ，s).
融點：1 5 2 - 1 5 4 °C 質譜：FAB + 38MM + H) + 奮_例335 1- Γΐ-(4-氤笼7^某）脈啶-4-基Ί -6-(N-甲某 甲碏臨胺基）NI鸣夕合成 -裝丨 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁 、-° d 之 得 所 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
啉 朵 RP 引 P \—/ 基 胺 醯 磺 2 1 甲 例基 施甲 實N-將T 基 乙 苯 氟 溶 啶仿 哌氛 丨在 基 加 9 i eg lils 錳洗？ 化仿 2 氣氛物 二以題 性，標 活土得 後 時 小 髮 率 拌：産 sf vfc 攪 丨 9 A 溫 室 在 藻 矽 經 濾 縮體 濃固 壓色 減白 酯 乙 酸 乙 晶 結 烷 己 % 本纸張尺度適用中國國家標準（〇奶）/\4規格（210'/297公釐）
1242011 五、發明説明（α^ ) !H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2. 01-2. 17 (4H, m), 2. 28 (2H, td, J = 11. 7, 3· 3Hz)、2. 65 (2H，t，J:8. 2Hz)、2. 83 (2H，t，J = 8· 2Hz)、2. 88 (3H，s)、 3· 17 (2H，br-d，J:12. 1Hz)、3. 39 (3H，s)、4. 25 (1H，tt，J = ll· 2, 5. 2Hz)、6· 52 (1H，d，J:3· 3Hz)、6. 99 (2H，t，J = 8. 6Hz)、7. 04 (1H，dd，J = 8. 4, 1. 8Hz)、 7· 19 (2H，dd，J = 8. 6, 5· 5Hz)、7. 30 (1H，d, J = 3. 3Hz)、7. 47 (1H，d，J=l. 8Hz)、 7. 61 (1H, d, J-8. 4Hz). 融點：1 9 2 - 1 9 4 °C 質譜：FAB + 4 3 0 (M + H) + 管觖例3 36 1- Γ 1-(4-氟笼乙基）哌啶-4-基Ί - fi -甲碏醣 氬甚Ml鸣之合成 將實施例122所得之1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6-甲磺醯氧基吲昤啉53. 4 mg溶在氯仿5ml,加活性二氧 化錳300mg,在室溫攪拌22小時後，濾經矽藻土，以氣 仿洗淨，減壓濃縮，從乙酸乙酯/己烷結晶，得白色固 體標題物40 · Qmg，（産率：75% ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 87-2. 01 (4Η, m), 2. 22 (2H, br-t, J = 10. 6Hz), 2. 55 (2H, t, J-7. 9Hz), 2. 75 (2H, t, J = 7. 9Hz) , 3. 06 (2H, br -d，J = 11. 2Hz)、3. 34 (3H, s)、4. 32-4. 41 (1H，m)、6. 50 (1H, d，J = 2. 6Hz)、6. 98 (1H，dd，J:8. 4, 1· 5Hz)、7. 09 (2H，t，J:9. 0Hz)、7. 27 (2H，dd，J二9· 0, 5. 7Hz)、7. 57 (1H，d，卜 1. 5Hz)、7. 56 (1H, d，J二8· 4Hz)、7. 60 (1H，d，J = 2· 6Hz) · 融點：2 1 3 - 2 1 5 °C 質譜：FAB + 4 17 (H + H) + 管例337 1-Γ1-（4-氤笼乙某啶-4-某Ί -fi -胺甲醢 某蚓呤夕合成 -4 6 5 - 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2 10X 297公f ) 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -δ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
1242011 五、發明説明（_) 將實施例125所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 6 -胺甲酷基叫丨時咐i4.1mg溶在氯仿5ϊβ1,加活性二氧化 錳80nig，在室溫攪拌22小時後，濾經矽藻土，以氛仿洗 淨，減壓濃縮，從乙酸乙酷/己烷結晶，得白色固體之 標題物5,Offig。（産率：36% ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; (5 (ppm) 2. 05-2· 14 (4H，m)、2· 22-2. 31 (2H， m)、2· 62-2. 67 (2H，m)、2· 78-2· 84 (2H, m)、3· 18 (2H, br-d,；[二 10· 3Hz)、4· 35-4· 44 (1Η, m)、6. 57 (1Η, d, J = 3. 3Hz)、6· 99 (2Η, t, J = 8. 2Hz)、7. 18 (2Η， dd, J = 8. 2, 5. 3Hz), 7. 39 (1H, d, J = 3. 3Hz) , 7. 40 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7. 64 (1 H, d, J = 8. 1Hz), 8. 10 (1H, br-s). 融點：238-240 °C 質譜：FAB+366(M+H)+ 奮例3 38 1 - Γ 1-(4-氟笼乙基）哌喷-4 -基Ί - 6 - ( H -甲_g_ 胺礒醮甲基）841呤之合1 將實施例164所得之1-〔 1-(4 -氟苯乙基）毈啶-4-基〕 -6-(N -甲基胺磺醛甲基）吲》朵啉30.4aig溶在氛彷5ral，加 活性二氣化錳165®g,在室溫攪拌22小時後，濾經矽藻 土，以氯仿洗淨，減壓濃縮，從乙酸乙酯/己烷結晶， 得白色固體之標題物24mg。（産率：79%) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 99-2. 04 (4Hf m), 2. 17-2. 25 (2 H, m)、2· 54 (2H，d, J=4. 8)、2. 55 (2H, t，J = 8. 4Hz)、2. 76 (2H, t, J = 8. 4Hz)、 3. 08 (2H，br-d，J:11· 7Hz)、4. 25-4. 35 (1H, in)、4. 37 (2H, s)、6· 43 (1H，d, J = 3. 1Hz)、6. 83 (1H，d，J=4· 8Hz)、7· 01 (1H，d，J = 8· 4Hz)、7. 09 (2H，t, J = 8. 8Hz)、7. 27 (2H，dd，J = 8. 8, 5· 7Hz)、7. 50 (1H, d, J = 8· 4Hz)、7· 51 (1H，s)、7· 52 (1H, d, J = 3. 1Hz). - 4 6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（（^5)八4規格（2丨〇>< 297公漦） 於例 至者 參 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 1242011 零 A7 零 B7 五、發明説明) 融點：1 7 2 - 1 7 5 °C 質譜：FAB+430(M+H)+ 啻胸例3 39 1 -「1-（4 -氣笼^基）脈啶-4-基]-ft-乙_胺 料丨鸣之合成 將實施例115所得之1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 - 6 -乙醯胺吲呤啉3 2 ffl g溶在氯仿5 ϋ 1 ,加活性二氧化錳 1 6 0 m g ,在室溫攪拌2 2小時後，濾經矽藻土，以氯仿洗 淨，減壓濃縮，從乙酸乙酯/己烷結晶，得淡紅色固體 之標題物23ing。（産率：72%) 'H-NMR (400MHz, DMSO-ds) ; δ (ppm) 1. 85-2. 00 (4Η, m) , 2. 02 (3H, s), 2. 13-2. 23 (2H，m)、2· 55 (2H，t，J = 7. 7Hz)、2. 75 (2H, t，J二7. 7Hz)、3. 08 (2 H，br-d，J=ll. 7Hz)、4. 07-4. 18 (1H，m)、6· 35 (1H，d，J = 2· 2Hz)、7· 05 (1H， d，J = 8. 6Hz)、7. 09 (2H，t，J = 9· 0Hz)、7. 27 (2H, dd’ J = 9. 0’ 6. 0Hz)、7. 39 (1 H, d, J = 2. 2Hz)、7. 40 (1H, d, J = 8. 6Hz)、7. 92 (1H, s)、9. 85 (1H，br-s). 融點：1 9 5 - 1 9 6 °C 質譜：FAB + 3 8 0 (M + H) + IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
木紙烺尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 1242011 A7 B7 五、發明説明（M&
將1-〔 1- (2-胺乙基）哌阱-4-基〕B引B朵啉192mg溶在DMF 5rol，加7 -甲基- 6- (2 -氛乙基卜5H -嘧啶駢〔2,1-b〕 〔1，3〕喧唑-5-酮 239mg 及三乙胺 0.159ml，在 80°C 11 小時及1 0 0 °C 8小時之攪拌後，加水而以乙酸乙酯萃取 ，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸«乾燥，蒸除溶劑，在矽 _柱層析（甲醇/二氯甲烷），得油狀之標題物46rog。 (許先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 60-1· 89 (6H，m)、2· 15-2. 24 (2H，m)、2. 45 (3H, s)、2· 5 卜2· 58 (2H， m)、2. 82-2. 88 (2Η, m)、2· 94 (2Η, t，J = 8· 2Hz),、3· 14-3. 22 (2Η，m)、 3. 39 (2H，t，J = 8· 2Hz)、3. 36-3· 44 UH，m)、6. 41 (1H, d, J = 7. 6Hz)、 6. 60 (1H，t，J = 7. 6Hz)、6. 92 (1H, d, J:4. 8Hz)、7. 0卜7. 07 (2H，m)、 7. 91 (1H, d, J = 4. 8Hz). FAB -質譜：39E5(MH + ) -4 68 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公# ) 1242011
A7 B7
-------會------t !---螓 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
HO
例303
-469- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011
Α7 Β7 五、發明説明)
例310
Γ〇>
裝-------訂------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
例 311·3 HOOC
-470- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） [242011 A7 B7 五、發明説明（ifM )
(請先閱讀背面之注意事 I# I項再填. 裝— π寫本頁
、1Τ
Φ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
例320
.471. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 1242011
A7 B7
1Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
例 322·4 Me，SeNH
、1T
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 例326 例327
〇
•472· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 1242011 五、發明説明（的丨 例328
A7 B7 例329
Λ
例 330
P
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例332
例333
經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝
♦ij 335 Me02S^
•473· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐) 1242011
A7 B7 五、發明説明㈣l) 例336 例337
d. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 、11 jm 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -474 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐）
1242011 五、發明説明（⑻） 啻_例340 1-M -（4_氟笼乙基啶-4-基 Ί -6-( 1·2 -二 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 锊基丙-3 -基）胺甲醮甲基蚓呤·苣酸镧之合成 將實施例146所得之1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 - 6 -羧甲基吲啉0 · 1 7克溶在N，N -二甲基甲醯胺5 ra 1，加 1，卜羰基二眯唑0.09克，在氮大氣下室溫攪拌15分後， 加1-胺基-2,3-丙二醇0.40克與1卜二甲基甲醯胺1«11溶 液，再攪拌7 . 5小時後，減壓蒸除溶劑，加水及乙酸乙 酯。分取有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾 燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色粘稠之油狀物0 . 14克。 將此溶在氯仿3 0 m 1，加二氧化錳0 . 2 7克，在5 fl °C攪拌 一夜後，追加二氣化錳0.13克而攪拌3小時，濾除二氧 化錳，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氯仿/甲醇），得 標題物之自由體D.07克，淡褐色非晶質。將此依常法作 成草酸鹽。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR (400MHz，DMS0-d6) ; δ (ppm) 2· 07 (2H，br d)、2· 18-2· 27 (2H， m)、2· 84-3· 06 (7Η，m)、3· 17-3. 28 (3Η，m)、3. 45-3. 53 (3Η，m)、3· 53 (2Η，s)、 4. 50-4. 58 (1H，m)、6. 43 (1H，d，J = 3. 2Hz)、6. 95 (1H，d，J = 8· 8Hz)、7· 16 (2 H, br-tK 7. 32-7. 36 (2H, in) , 7. 41-7. 46 (3H, in) , 7. 99 (1H, t, J = 5. 4Hz). ESI-質譜：454(MH+) 管_例341 1-「1_(4-氟笼乙某）脈啶-4-基]- (册啶-2- 基）甲某胺申_申某Ml呤•苣酴雜夕合成 將實施例146所得之1-〔 1- (4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6 -羧甲基吲昤啉0 . 2 1克溶在N , N -二甲基甲醯胺5 m 1 ,加 - 4 7 5 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）
1242011 五、發明説明Uw) 1，1-羰基二眯唑0.11克，在氮大氣下室溫攪拌15分後， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 加2 _胺甲基吡啶2 8 7 b 1，再攪拌4小時後，減壓蒸除溶 劑，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以水及飽和食鹽水 洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色粘稠之 油狀物〇 . 2 0克。 將此溶在氯仿30ml，加二氧化錳0.3 6克，在50 °C攪拌 一夜後，追加二氧化錳0.18克，攪拌6小時，濾除二氧 化錳，減壓蒸除溶劑，得標題物之自由體，淡褐色粘稠 油狀物〇 . 18克。將此依常法作成草酸鹽。 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 2. 09 (2H，br-d)、2. 25-2. 34 (2H， m)、2. 92-3. 00 (4H，m)、3. 09-3. 17 (2H，m)、3. 52 (2H，br-d)、3· 62 (2H，s)、 4· 37 (2H，d，J = 5. 8Hz)、4. 54-4. 64 (1H, m)、6. 45 (1H, d，J = 3. 4Hz)、7. 01 (1 H，d，J:8· 0Hz)、7. 17 (2H，br-1)、7· 22-7· 25 (2H，m)、7· 33-7. 36 (2H，m)、7· 42 (1H，d，J=l. 6Hz)、7. 48 (1H，d，J = 8· 0Hz)、7. 50 (1H，s)、7. 68-7. 72 (1H， m)、7. 48 (1H，d，J = 3. 4Hz)、8. 63 (1H，t，J = 5. 8Hz). ESI-質譜：471(MH+) 奮嫵例3 42 1-Γ1-（2 -氤茏Z基）哌啶-4-基Ί -6 -甲基胺 甲醮甲基Ml呤之合成 342-1) 1-Γ1 —（2-氩茉乙基）脈瞭-4-基Ί -6-锊甲基叫|齊朶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ffiL— 將實施例348-3)所得之1-〔 1-(2-氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -甲醯基吲Ιί朵啉6.85克溶在甲醇5〇811及四氫呋喃 25««1，在冰冷攪拌下徐徐加硼氫化鈉。以薄層層析確認 原料消失後，減壓蒸除溶劑，加乙酸乙酯及8Ν NaOH水。 - 4 7 6 -本紙張尺度適用中國围家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦）
1242011 五、發明説明（wr) 分取有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥， 減壓蒸除溶劑，得標題物8 . 1 0克，無色結晶。 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 72-1. 84 (4Η, m) , 2. 13-2. 19 (2H, m)、2· 60-2· 64 (2H, m)、2. 84-2. 88 (2H，m)、2· 93 (2H，t, J = 8· 4Hz)、3· 13 (2 H，br-d)、3· 42 (2H，t，J二8· 4Hz)、3· 38-3. 46 (1H，m)、4. 59 (2H，s)、6. 44 (1 H, s)、6· 57 (1H，d，J = 7. 2Hz)、6. 99—7. 04 (2H，m)、7· 04-7. 08 (1H，in)、7. 16 -7. 23 (2H, id). 3 42 — 2) 1-「1-(2 —氤笨7,基）脈喷一 4 -基Ί -6 -氛甲基时18朵 於上逑1-〔 1-(2-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-羥甲基吲 昤啉7.49克加濃鹽酸3Gml，在80 °C攪拌一夜後，在冰冷 下以5N NaOH水中和，以10%磺酸鈉水調為pH約10後， 以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥， 減壓蒸除溶劑，得標題物8 . 1 0克，淡褐色結晶。 ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 1. 72- 1. 85 (4Η, m) , 2. 14-2. 21 (2H, m)、2. 60-2. 65 (2H，m)、2. 84-2. 89 (2H，m)、2· 93 (2H，t，J二8· 4Hz)、3· 14 (2 H，br-d)、3. 37-3. 44 (1H, m)、3· 43 (2H，t, J = 8. 4Hz)、4· 52 (2H，s)、6· 40 (1 H, d，J = l. 2Hz)、6. 59 (1H，dd, J = l. 2, 7· 4Hz)、6. 99-7. 04 (2H，m)、7· 05-7. 09 (1H, m)、7. 16-7· 24 (2H，m) · 3 42 - 3) 1-「1-(2-氟笼又基）脈畦-4 -基Ί -fi -氤申某N丨盹咻 將上逑〗-〔1-(2 -氟苯乙基）脈啶-4-基〕-6 -氯甲基吲 ί朵啉6 · 5】克溶在二甲亞硪5 0 m 1 ,加氰化鈉0 . 9 4克，在5 0 °C 攪拌2小時後，加冰水而以乙酸乙酯萃取，以稀食鹽水 及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在 - 4 7 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公贄） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -裝· ,0 經濟部中央標嗥局員工消費合作社印製
1242011 五、發明説明（以） NH -矽膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷），得標題物4.96克， 淡黃色稠油狀物。 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 72- 1. 83 (4Η, m) , 2. 14-2. 21 (2H, m)、2.61(2H，m)、2.84—2.88(2H，in)、2.94(2H，t，J = 8.4Hz)、3.13(2H，br-d)、3. 35-3· 44 (1H，m)、3. 44 (2H，t, J = 8. 4Hz)、3. 65 (2H，s)、6· 30 (1H，s)、 6. 50 (1H，d，J = 7. 2Hz)、6· 99-7. 04 (2H，m)、7. 05 —7. 09 (2H，m)、7. 16-7· 24 (2H, m). 3 4 2-4) 1-「1-(2-氤茇乙基）哌啶-4_基1-6-羧甲基盹呤 l 將上述l-〔 1-(2 _氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-氰甲基吲 U朵啉6 . 5 1克溶在水1 0 fii 1及濃硫酸1 0 81 1，加熱回流後，冰 冷而以8N NaOH水中和，以1N鹽酸調為PH6,以氯仿萃取 ，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑， 得標題物（K93克，淡緣色粉末。 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1· 9卜 1. 95 (2H，in)、2· 52 (2H, br-s)、 2. 80 (2H, br-s)、2. 90 (2H, t，J = 8. 4Hz)、3· 13-3· 17 (2H，m)、3· 27-3. 31 (2 H, m)、3· 40 (2H，t, ；f = 8. 4Hz)、3. 54-3· 73 (3H, m)、3· 55 (2H, s)、6· 39 (1H, s)、 6· 55 (1H, d，J = 7· 6Hz)、6· 97_7. 13 (3H, m)、7· 25-7· 35 (2H, m) · ESI -質譜：383(MH + ) 342-5) 1-「1-（2-氤茏7\某）脈啶-4-基Ί U基胺申醮 甲基蚓呤 將實施例146所得之1-〔 1-(2-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6-羧甲基吲》朵啉0.16克溶在Ν,Ν-二甲基甲醯胺5ml,加 1，卜羰基二眯唑0.08克，在氮大氣下室溫攪拌15分後， 一 4 7 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭枋（210X 297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 -裝 、訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242011 A7 B7 五、發明説明（4^) 加2N甲胺/四氫呋喃溶液1·02ηι1，攪拌2小時後，減壓 蒸除溶劑，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以水及飽和 食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色 結晶Q . 0 9克。 將此溶在氛仿2 0 πι 1，加二氣化錳ϋ . 2 0克，在5 0 °C攪拌 一夜後，追加二氣化錳Q.20克，攪拌7小時，濾除二氧 化錳，減壓蒸除溶劑，從氣仿/正己烷再結晶，得標題 物〇.〇 6克，淡褐色粉末。
融點：136.5-137.4 °C ^-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2. 08-2. 13 (4H, m), 2. 28-2. 35 (2H, m)、2. 67-2· 71 (2H, m)、2. 73 (3H，d, J:4. 8Hz)、2. 88-2. 92 (2H，m)、3. 20 (2 H，br—d)、3· 72 (2H，s)、4. 21-4. 28 (1H，m)、5· 40 (1H，br-s)、6· 53 (1H，d，J =3. 2Hz)、6· 96 (1H，dd，J:l. 2, 8. 0Hz)、7. 0卜7· 06 (1H，m)、7. 06-7. 10 (1H， m)、7. 18-7· 24 (4H，m)、7· 61 (1H，d，J = 8. 0Hz). ESI'質譜：394(Mfl+) 啻施例34 3 1-「1-（2-氟茏乙基）脈啶-4-基1 -ft -（1-Z臨 基毈啶-4-某）甲基胺甲醮甲基Ml時·草酸镩之合成 將實施例146所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標孳局員工消費合作社印製 加 加，癸 胺 0 甲 胺M基 伴 醯|?甲 權 甲Ξ二 i溫-!室Ν’ 甲 Ν 二11與 二帛 Ν 己 2 在氮。 (Ϊ 溶 啶 克克哌 20S * • 1ί , ο . 甲 咐Μ胺 朵 引 D· 基 甲 羧 唑 4 眯- 二基 基醯 羰乙 攪 再 液 溶 酯燥 乙乾 後 夜 後 分 酸 乙 及 水 加 劑 溶 除 蒸 壓 減 0 酸克 硫20 以0. ，物 淨狀 洗油 水之 鹽稠 食粘 和色 飽褐 及淡 水得 以 ， ，劑 層溶 機除 有蒸 取壓 分減 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210/297公漦）
1242011 五、發明説明u# ) (許先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將此溶在氣仿30 ffll，加二氣化錳0.3 3克，在50 °C攪拌 一夜後，追加二氣化錳0.17克。再攪拌6小時，濾除二 氧化錳，減壓蒸除溶劑，得標題物0 . 2 6克，淡黃色非晶 質。 ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 0. 94- 1. 09 (2Η, m), 1. 55- 1. 83 (3H, m)、2· 04 (3H，s)、2. 08 —2· 13 (4H, m)、2· 25-2. 31 (2H, m)、2. 46 (1H，dt, J = 2. 4, 12. 8Hz), 2. 64-2. 68 (2H, m), 2. 81-2. 85 (2H, m) , 2. 92-3. 03 (2H, m), 3. Π —3. 20 (3H，m)、3· 72 (2H, s)、3. 75 (1H，br-d)、4. 20-4. 28 (1H, m)、4. 5 5 (1H，br-d)、5. 55 (1H, t, J = 6. 0Hz)、6· 53 (1H，d，J = 2. 8Hz)、6. 95-7. 01 (3H， m)、7· 17-7. 20 (2H，m)、7· 26-7· 27 (2H, m)、7. 62 (1H，d, J = 8. 0Hz) · ESI -質譜：519(MH+) 管嫵例344 1 -「] - (2-氣笼乙基）哌啶-4-某Ί -6-Λ基胺 甲_甲蓽蚓呤夕合成 將實施例342-4所得之1-〔 1-(2-氟苯乙基）_啶-4-基〕 - 6-羧甲基R引呤啉0.16克溶在N，N -二甲基甲醯胺5bi1，加 1，卜羰基二眯唑0.08克，在氮大氣下室溫攪拌15分後， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 加2 N乙胺/四氫呋喃溶液1 . 0 6 ia 1，攪拌2小時後，減壓 蒸除溶劑，加水及乙酸乙酯。分取有機層，以水及飽和 食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色 結晶〇 . 1 1克。 將此溶在氯仿2 ϋ m 1，加二氧化錳0 . 2 3克，在5 0 °C攪拌 一夜後，追加二氣化錳0 . 2 3克，攪拌7小時後濾除二氣 化錳，減壓蒸除溶劑，從氯仿/正己烷再結晶，得標題 物0.07克，淡褐色粉末。 - 4 8 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公筇）
1242011 五、發明説明“7〇
融點：147.0-148.6 °C (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; ό (ppm) 1· 02 (3H，t，J = 7· 4Hz)、2· 08-2· 13 (4H，m)、2. 28-2.35(2Η，πι)、2·67-2.71(2Η,πι)、2.88 — 2·92(2Η，πι)、3·19-3. 26 (4H，m)、3. 70 (2H，s)、4. 2 卜4. 29 (1H，m)、5. 40 (1H，br-t)、6. 53 (1H， d，J:3· 2Hz)、6. 97 (1H，dd，J = l. 6, 8· 0Hz)、7. 01-7. 06 (1H, m)、7. 06-7. 10 (1H, m)、7. 18 —7. 27 (4H, m)、7. 61 (1H, d，J = 8. 0Hz). ESI-質譜：4 0 8 (MH + ) 當遍例345 1 - Γΐ-(2-氣茉，基）_啶-4-某1 - 6-(卜乙基 啶- 4- )申某胺甲醃甲基Ml呤·苣酴辣之合成 3 4 5 - 1 ) 1 - Z醮基-4 -胺甲某_啶 將4 -胺甲基哌啶10.00克溶在苯70ml，加苄醛9.30克， 用Dean St ark e管加熱回流3小時後，減壓蒸除溶劑， 溶在苯7〇»1，加三乙胺67rol及乙酐9.1ial,在氮大氣下 室溫攪拌3日後，減壓蒸除溶_，加硫酸氫鈉一水合物 1 3 . 3克與水8 0 at 1之溶液，在室溫攪拌2 . 5小時後，以乙 醚洗淨。水層以冰冷卻而以5N NaOH水調為pHll,在鹽 析下以氯仿萃取，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得褐 色油狀之標題物12.81克。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ^-NMR (400MHz, CDCIa) ; δ (ppm) 1. 04-1. 19 (2Η, m) , 1. 50- 1. 57 (1H, m)、1. 74-1. 84 (2H, m)、2· 09 (3H, s)、2. 54 (1H，dt, J = 2· 8, 12· 8Hz)、2. 62 (2H，d，J:6. 8Hz)、3. 04 (1H，dt，J = 2. 8, 12. 8Hz)、3. 80-3. 86 ( 1H，m)、4. 61 -4. 67 (1H, m). 345 -2 ) 1-，基-4 -胺甲蓽派啶 將氫化鋁鋰1.06克懸浮於四氫呋喃7Grol,在氮大氣下 -4 8 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）/\4規枋（210乂 297公势）
1242011 五、發明説明（W ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 冰冷攪拌，而加卜乙醯基-4-胺甲基哌啶4. 14克與四氫 呋喃30_1之溶液，在室溫攪拌10分後，加熱回流一夜。 冰冷後，依序加水l.〇6ffll， 5N NaOH水1.06ml及水3.18ml 而攪拌，以乙酸乙酯稀釋，濾除不溶物，在N Η-矽膠柱 層析（氣仿/甲醇），得淡褐色油狀之標題物3. 15克。 3 4 5 - 3 ) 1-「1-(4-氟茏乙基）哌啶-4-基1-6-(1-乙基哌 啶-4-基）甲基胺甲醜申基Ml鸣·茸酸锞 將實施例146所得之1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 - 6-羧甲基吲1^啉0.29克溶在N，N -二甲基甲醯胺5ffll。加 1，1-羰基二眯唑0.15克，在氤大氣下室溫攪拌15分後， 加1-乙基-4-胺甲基哌啶0.32克與N，N-二甲基甲醯胺1祖1 之溶液。再攪拌3小時後，減壓蒸除溶劑，加水及乙酸 乙酯。分取有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂 乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡褐色粘稠之油狀物0 . 3 G克。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將此溶在氣仿3 0 hi 1 ,加二氧化錳0 . 5 1克，在5 0 °C攪拌 一夜後，追加二氣化錳0 . 5 1克，攪拌1 3 . 5小時。次追加 二氣化錳0.51克，攪拌一夜後，濾除二氧化錳，減壓蒸 除溶劑，在矽膠柱層析（氯仿/甲醇），得褐色粘稠油狀 物之標題物之自由體0.26克，將此依常法作成草酸鹽。 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 12 (3H，t，J = 6· 6Hz)、1· 27-1. 3 5 (2H，m)、1. 54—1· 64 (1H，m)、1. 73 (2H，br-d)、1· 92-2. 08 (4H，m)、2· 30 (2 H，br-t)、2. 55 (2H，br-t)、2. 62-2. 66 (2H，m)、2. 78-2. 86 (4H，m)、2. 97 (2 H, br-t)、3. 14 (2H，br-d)、3. 23 (2H，br—d)、3. 50 (2H, s)、4. 26-4. 34 (1H, m)、6. 40 (1H, d, J = 3.2Hz)、6.93(lH，d,J = 8.0Hz)、7.12(2H, br—t)、7.28 — 7. 32 (2H, m) , 7. 41-7. 45 (2H, m) , 8. 09 (1H, t, J = 5. 8Hz). -482- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f )
1242011 五、發明説明) 後，加乙醇胺161ml，攪拌一夜後，減壓蒸除溶劑，加 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 -胺甲基-1,3 -二P等戊烷0.12克與N，N-二甲基甲醯胺1»1 之溶液，攪拌一夜後，減壓蒸除溶劑，加水及乙酸乙酯 。分取有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥 ，減壓蒸除溶劑，得淡褐色結晶〇 . 2 0克。 將此溶在氯仿2 0 IB 1 ,加二氣化錳0 . 3 8克，在5 0 °C攪拌 一夜後，追加二氣化錳0.38克，攪拌10. 5小時後，濾除 二氣化錳，減壓蒸除溶劑，從氯仿/正己烷再結晶，得 無色針狀晶之標題物〇 . 1 5克。
融點：】7 3 · 8 - 1 7 4 · 6 °C ^-NMR (400MHz, CDCls) ; δ (ppm) 2. 05-2. 12 (4H，m)、2· 25-2· 3 1 (2H， in)、2· 64 —2· 68 (2H，m)、2· 8卜2. 85 (2H, m)、3· 18 (2H，br-d)、3· 43 (2H，dd， J二3. 6, 6. 0Hz)、3. 73 (2Η，s)、3· 75 —3· 79 (4Η，m)、4. 2 卜4. 29 UH，m)、4· 90 (1H，t，J = 3. 6Hz)、5. 67 (1H, t，J = 6. 0Hz)、6. 51 (1H，d，J = 3· 2Hz)、6· 96-7· 01 (3H，m)、7. 17-7. 20 (2H，m)、7. 25-7. 28 (2H，m)、7. 60 (1H，d，J = 8. 0Hz) · ESI-質譜：4 6 6 (MH+) 奮觖例3 48 1- Γ1-（2-氤茏乙基）脈啶-4-甚Ί -6-胺甲基 HI 之合成 3 4 8 -1) 卜（2-氣笼乙某啶-4-酾 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 將2 -氟苯乙基25克及磺酸鉀56.6克溶在水400rol及乙 醇800ml，在加熱回流下滴加碘化N，N -二甲基-4-氧哌啶 4 9 . 6克之水溶液4 0 0 a 1後，再加熱回流4 5分。減壓蒸除 乙醇後，以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾 燥，蒸除溶劑，溶在乙酸乙酯/氯仿（1 : 1 )混液，濾經 -4 8 4 ~ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公f )
1242011 五、發明説明（/^ ) 矽膠，減壓濃縮，得黃色油狀之標題物31·2克。 (産率：80 · 2 % ) UMR (400MHz，CDC13) ; δ (ppm) 2. 46-2. 55 (4H, m) , 2. 71-2. 80 (2Hf m)、2. 80-2· 93 (6H，m)、6. 98-7· 10 (2H，m)、7. 16-7. 25 (2H，m) · ^48-2) 1-「1-（2-氤笼乙基）脈啶-4-基Ί -6-海蚓昤瞅 混合6-溴吲呤啉9.0克，1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-酮 11.0克，乙酸12·5ιη1及1，2 -二氣乙烷140ml,在冰冷下 加三乙醯氣基硼氫化鈉15.0克，在室溫攪拌過夜後，加 乙酸乙酯400ml及8N NaOH水70ml。分取有機層，以5N鹽 酸萃取，以8N NaOH水鹼化。以乙酸乙酯萃取，以水及 飽和食鹽水洗淨。將乙酸乙酯層以硫酸鎂乾燥，減壓蒸 除溶劑，得淡黃色油固體之標題物1 2 . 2克。 (産率：66 · 6% ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; (5 (ppm) 1. 52- 1. 66 (4H, m) , 2. 10 (2H, dt, J:7. 6, 2. 8Hz)、2. 48-2· 53 (2H，m)、2· 77 (2H，t，J = 8· 4Hz)、2· 83 (2H, t，J二 8. 4Hz)、2. 96-3. 03 (2H，br-d)、3. 37 (2H，t，J = 8. 4Hz)、3. 34-3. 43 (1H，m)、 6. 57 (1H，d, J=l. 2Hz)、6. 61 UH, dd，J = 7. 6, 1. 2Hz)、6. 90 (1H, d, J = 7. 6Hz)、 7· 10-7· 16 (2H，m)、7. 2 卜7. 28 (1H, m)、7· 33 (1H, dt, J = 7· 6, 1. 2Hz), ESI -質譜：404(MH+) Γ1-（2-氟笼乙某）晾-4 -基Ί -6-甲某蚓 將實施例348-2)所得之1-〔 1-(2 -氟苯乙基）呢症-4 -基〕-6 -溴吲H朵啉1 2克溶在四氫呋喃2 0 0 ® 1 ,在-7 8 °C以 10分滴加1.6M(正丁基鋰）/己烷24ml。10分後，加二甲 - 4 8 5 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規梏（210Χ 297公势） 請 閱 讀 背 而 之 注 意 事 項 再 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 348-3)
A7 B7 1242011 五、發明説明（Wf ) (請先閱讀背面之注意事項洱填寫本頁) 基甲醯胺3.5ib1,昇至室溫，加飽和氯化銨水lOOinl及乙 酸乙酯2GQinl。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/
乙醇），得黃色粉末結晶之標題物9.6克。（産率：91.5%) 融點：8 6 - 8 7 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 56-1. 71 (4H, m), 2. 07-2. 16 (2 H，m)、2· 48-2. 56 (2H，m)、2. 77 (2H，t，J = 8. 0Hz)、2· 94-3. 06 (4H，m)、3. 39 -3. 50 (3H，m)、6· 82 (1H, s)、7· 10-7. 17 (3H，m)、7· 20-7. 29 (2H，m)、7. 3 卜 7. 37 (1H, m) , 9. 83 (1H, s). ESI-質譜：3 5 3 (MH+) 3 48-4)1-「1-(2-氟笼乙某）脈啶-4-基1-6-甲縮基盹1(朵 將實施例348-3)所得之1-〔 1-(2 -氟苯乙基）哌啶- 4-基〕-6 -甲醯基吲呤啉2 . 5 0克及活性二氣化錳5 0 0克懸浮 於氯仿1 0 0 in 1而激烈摄拌下加熱回流4小時後，每1小 時活性二氧化錳（5.0克XI，2.5克X2),再反應2小時 後，濾經矽藻土，以氣仿洗淨，減壓濃縮，得黃色粉末 狀之標題物1·94克。（産率：78.0%)
融點·. 1 2 8 - 1 2 9 °C 經濟部中央標.準局員工消費合作社印製 ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 2. 09-2. 42 (6H, m), 2. 67-2. 75 (2 H’ m)、2· 83-2. 91 (2H，m)、3. 19-3· 28 (2H，br-d)、4. 35—4. 45 (1H，m)、6. 61 (1H，d，J = 3. 2Hz)、6. 95-7· 05 (2H，m)、7· 16-7· 23 (2H，in)、7· 48 (1H, d，J:3· 2Hz)、7. 62 (1H，dd，J = 8. 0, 1. 2Hz)、7· 72 (1H, d，J = 8. 0Hz)、7· 98 (1H, s)、1 0. 07 (1H, s). 質譜：3 5 1 ( Μ H + ) -4 8 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（21〇X2W公釐） 1242011
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明) 3 48-5) 1-Γ1-（2-氤笼乙基）脈啶-4-某Ί - 6-胺甲基蚓眙 混合實施例3 4 8 - 4 )所得之1-〔 1- (2-氟苯乙基）哌啶- 4-基〕-6 -甲醒基吲呤1.94克，羥胺鹽酸鹽0.5克，無水乙 酸鈉0.55克及甲醇60ιπ1，在室溫攪拌1小時後，濃縮而 加乙酸乙酯】50ml及IN NaOH水30ml。分取乙酸乙酯層， 以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得 象牙色粉末之】-〔1-(2-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-羥基 亞胺甲基吲呤1 . 9 6克。（産率：9 6 . 8 % ) 將此在冰冷攪拌下溶在四氫呋喃50ml而在室溫滴加氫 化鋁鋰〇 . 4克之四氫呋喃1 0 0 la 1懸浮液。加熱回流3小時 後，冰冷下小心依序滴加水1 ® 1 , 5 N N a 0 Η水3姐1及水1 in 1 ，而激烈攪拌之。濾集沈澱而以四氫呋喃洗淨。將濾液 減壓濃縮，在ΝΗ-矽膠柱層析（乙酸乙酯），得褐色蠟狀 之標題物〇·92克。（産率：49.1%) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 80-2. 04 (4Η, m), 2. 22-2. 30 (2 H, m)、2· 56-2. 62 (2H, m)、2· 79-2· 85 (2H, m)、3· 06-3. 13 (2H, m)、3· 80 (2H， s)、4· 27-4· 38 (1H, m)、6· 38 (1H，d，J = 2. 8Hz)、6· 97 (1H，br-d)、7· 12-7. 1 8 (2H，m)、7. 23-7. 29 (1H，m)、7. 34-7. 39 (1H, m)、7· 4 卜7. 45 (2H，m)、7. 47 (1H, br-s). 啻施例3 49 -氤笼乙某）脈啶-4 -基1 -6-7,醮胺 甲基HI g朵之合成 仿實施例285,從實施例98所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基） 哌啶-4-基〕-6 -乙醯胺甲基吲ί朵啉120iag,活性二氧化錳 480mg及氣仿10ml,得白色粉末結晶之標題物95mg。 一 4 8 7 - (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.
、1T 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210χ 2W公筇） 1242011
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明) (産率：80 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 〇3 (3H，s)、2. 04-2. 1 6 (4H，πι)、2. 24-2· 40 (2Η，m)、2_ 64-2. 76 (2Η，in)、2. 8 卜2· 95 (2Η，Di)、3· 12-3· 29 (2Η，in), 4. 23-4. 33 ( 1H，in)、4. 55 (2H，d，J = 5. 6Hz)、5. 79 (1H，br-s)、6· 51 (1H，d，J =3· 6Hz)、7. 03 (1H，d，J:8. 0Hz)、7. 17 (2H，d，J:8. 4Hz)、7. 25 (1H，d, J二3. 6Hz)、7. 28 (2H，d，J:8· 4Hz)、7· 36 (1H，s)、7. 59 (1H，d，J = 8. 0Hz) · 融點：1 4 8 - 1 4 9 °C 質譜：FAB+410(M+H) 奮施例350 1-「1-（3-氣笼乙基）啶-4 -基Ί -6-乙醢勝 甲基HI B朵之合成 仿實施例2 8 5,從實施例135所得之1-〔1-(3-氟苯乙 基）哌啶-4-基〕-6 -乙醯胺甲基吲呤啉130mg,活性二氧 化錳52〇Hig及氯仿lflial，得白色粉末結晶之標題物UOiag。 (産率：85% ) !H-NMR (400MHz, CDCla) ; (5 (ppm) 2· 03 (3H，s)、2· 04-2. 16 (4H, m)、2· 24-2· 40 (2H，m)、2· 60-2· 78 (2H，m)、2· 80-2. 99 (2H，m)、3· 1 卜3· 33 (2H，m)、 4. 22-4. 33 (1H，m)、4· 55 (2H，d，J = 5. 2Hz)、5· 78 (1H，br-s)、6. 51 (1H，d，J =3. 2Hz)、6· 89-6. 98 (2H, m)、7. 00-7· 11 (2H，m)、7. 24-7. 30 (2H，m)、7. 36 (1H, s), 7. 59 (1H, d, 1 = 8. 0Hz). 融點：1 3 4 - 1 3 5 °C 質譜：FAB + 3 9 4 (M + H) 啻施例35 1 1-Γΐ-(4 -甲氯基茏乙某）脈啶-4-某Ί -6-Z 醢胺之合成_ 仿實施例2 8 5 ,從實施例9 7所得之1 -〔 1 - ( 4 -甲氣基苯 - 4 88 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210'乂297公势） 1242011 A7 B7 五、發明説明（w)) 乙基）_啶—4 -基〕乙醯胺甲基问*朵咐110ffig’活性二 氣化鏡44flmg及氣仿得淡黃色棱晶之標題物 (産率：82% ) 'H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2. 03 (3H, s) , 2. 05-2. 15 (4H, m), 2. 25-2. -35 (2H, οι)、2. 63 —2. 76 (2H, m)、2. 79-2. 90 (2H，in)、3. 17—3. 30 (2H，m)、 3· 80 (3H，s)、4. 22—4. 3ϊ (1H，m)、4. 52 (2H，d，J = 5· 2Hz)、5. 73 (1H, br-s)、 6. 51 (1H, d, J = 3. 6Hz), 6. 86 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 03 (1H, d, J = 8. 0Hz), 7. 1 6 (2H, d, J = 8· 4Hz)、7· 25 (1H，d，J:3· 6Hz)、7· 36 (1H, s)、7. 59 (1H，d，J = 8· 0Hz). 融點：1 0 1 - 1 〇 2 °C 質譜：FAB + 4 0 6 (M + H) 奮_例25 2 i-「i-(2 -氣笼乙基—)i嗤-4-_n二6.二乙…m 申基Ml盹之^成^ 仿實施例285，從實施例134所得之1-〔 1-(2 -氟苯乙 基）哌啶-4-基〕-6 -乙醯胺甲基吲時啉llOmg，活性二氧 化錳44fling及氣仿l〇ml,得淡黃色針狀結晶之標題物90mg。 (産率：82 % ) 經濟部中央標攀局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁) ^-NMR (400MHz, CDCls) ; · δ (ppm) 2. 03 (3Η, s) , 2. 05-2. 16(4H, m),2. 31-2. 43 (2H, m)、2· 69-2. 82 (2H，m)、2. 86-2· 99 (2H，m)、3. 17-3. 31 (2H，m)、 4· 23-4. 35 (1H，m)、4· 55 (2H，d，J = 5· 6Hz)、5· 75 (1H，br-s)、6· 51 (1H，d，J =3. 6Hz)、6· 99-7. 13 (3H，m)、7. 15-7· 27 (3H，m)、7. 37 (1H, s)、7. 59 (1H，d， J = 8. 0Hz). 融點：1 G卜1 〇 2 °C 質譜：FAB+394(M+H) - 4 8 9 - 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 1242011 A7 B7 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（V/ ) 例3 53卜「卜（4-氣茏7,某）哌啶-4-基Ί -6-(2,4 -眯 _畦二_ - 3 -基）甲基叫丨卩朵之合成 仿實施例285,從實施例207所得之1-〔 1-(4-氟苯乙 基）哌啶-4-基〕-6-(2 ,4 -眯唑啶二酮-3 -基）甲基吲ί朵啉 llOmg，活性二氣化錳550mg及氣仿10ml,得淡黃色粉末 結晶之標題物8 0 m g。（産率：7 4 % ) !H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2. 05-2. 13 (4H, in) , 2. 26-2. 36 (2H, m)、2. 63-2· 70 (2H，m)、2· 80-2· 87 (2H，m)、3. 14-3. 20 (2H, m)、3· 93 (2H, s)、 4. 2H. 33 (1H，m)、4· 79 (2H，s)、5. 83 (1H，br-s)、6. 49 (1H，d，J:3. 2Hz)、 6. 96-7. 03 (2H，m)、7. 15-7. 22 (3H，m)、7. 25 (1H, d，J = 3. 2Hz)、7. 48 (1H, s)、7. 56 (1H, d, J = 8. 0Hz). 融點：1 5 6 - 1 5 7 °C 質譜：FAB+435(M+H) 啻脓例3 54 1-「1 -（4-氤笼乙基）脈啶-4-基Ί -6 -異丁醮 胳甲某Ml 夕合成 仿實施例2 8 5，從實施例158所得之1-〔1-(4-氟苯乙 基）哌啶-4-基〕-6 -異丁醯胺甲基吲昤啉llOieg，活性二 氧化錳550mg及氯仿10ml,得白色針狀結晶之標題物95ing。 (産率：8 7 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 19 (6Η, d, J = 7. 6Hz), 2. 06-2. 15 (4H, m)、2· 26-2. 43 (2H, m)、2. 38 UH，septet, J = 7. 6Hz)、2· 65-2. 75 (2H, m)、2. 8卜2. 91 (2H，m)、3. 18-3. 27 (2H，m)、4. 22—4· 31 (1H, m)、4. 56 (2H，d， J二5. 6Hz)、5· 75 (1H，br-s)、6. 51 (1H，d，J二3. 2Hz)、6. 96-7. 05 (3H，m)、7. 16-7. 22 (2H，m)、7· 25 (1H，d，J = 3. 2Hz)、7. 33 (1H，s)、7· 59 (1H，d，卜8. OH z) · -490- 先 閱 讀 背 而 5 意 事 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X29B># :) 1242011 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（⑷） 融點：9 7 - 9 8 °C 質譜:FAB+422(M+H) 奮fe例35 5 1-「1-（4-氤笼乙基）脈啶-4-基1 -6 -（2 -眯晦 啶_基）甲某呤夕合成 仿實施例2 8 5 ,從實施例2 0 6所得之1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙 基）賴啶-4-基〕-6-(2 -眯唑啶酮基）甲基P引》朵啉80fflg, 活性二氣化錳4 0 G in g及氯仿1 G hi 1，得淡黃色粉末結晶之 標題物3 2rog。（産率= 48%) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 04-2. 18 (4Η, m) , 2. 28-2. 42 (2H, m)、2. 65 —2. 78 (2H，m)、2. 81-2· 96 (2H，m)、3. 12-3· 41 (6H，m)、4. 25-4. 36 (2H, m)、4. 49 (2H，s)、6. 52 (1H, d，J = 3. 2Hz)、6. 99 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7· 00 -7· 09 (2H，m)、7. 17-7. 23 (2H, m)、7. 26 (1H，d, J = 3. 2Hz)、7. 33 (1H，s)、7. 58(1H, d, J = 8. 0Hz). 融點：1 3 0 - 1 3 1 °C 質譜：FAB+421(M+H) 管賺例356 1-氤笼基）丁基）锨-基Ί -6- 7,醢勝甲某11¾丨呤夕合成 仿實施例2 8 5，從實施例2 2 7所得之1 -〔 1 -〔 4 - ( 4 -氟 苯基）丁基〕哌啶-4-基〕-6 -乙醯胺甲基吲昤啉llOmg, 活性二氣化錳5 5 0 in g及氛仿1 Q m 1，得白色粉末結晶之標 題物56mg。（産率：51%)l-NMR (400MHz，CDC13) ; δ (ppm) 1· 62-1· 72 (4H, in)、2· G4 (3H, s)、2. 05-2· 17 (4H，m)、2. 24-2. 39 (2H，m)、2. 60-2. 79 (2H，m)、2· 8卜2· 92 (2H，m)、 3. 10-3. 22 (2Η，m)、4· 23-4. 35 (1Η, m)、4· 55 (2Η，d，J = 5· 6Hz)、5. 83 (1Η, b -491- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝· 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（210X29フ公#) 1242011 Μ Β7 五、發明説明（4和）
r-s)、6. 50 (1Η，d，J = 3. 2Hz)、6. 95-7. 01 (2Η，m)、7. 03 (1Η，d，J = 8. ΟΗζ)、7. 12 —7. 17 (2H，m)、7· 23 (1H，d，J = 3. 2Hz)、7· 26 (1H，s)、7. 58 (1H，d，J:8. OH z) · 融點：5 9 - 6 0 °C 質譜：FAB+422(M+H) 奮施例357 1 -「1-（2.4 -二氟茏乙基）瞅啶-4-基1 -6-乙 H申之^直 仿實施例285,從實施例224所得之1-〔1-(2,4 -二氟 苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -乙醯胺甲基吲呤啉lOOmg，活性 二氧化錳500mg及氯仿lOrol，得油狀之標題物83mg。將 此從油狀物乙酸乙酯，用草酸15iBg結晶，得淡黃色稜晶 之標題物之草酸鹽46mg。（産率：42%) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 2. 00-2. 28 (4Η, m), 2. 05 (3H, s), 2· 8卜3· 16 (6H, m)、3· 44—3. 54 (2H，m)、4. 28 (2H，d, J = 5. 2Hz)、4. 52-4. 63 (1H，m)、6· 47 (1H，d, J = 3· 6Hz)、6. 99-7. 16 (3H，m)、7. 32-7· 40 (1H，m)、7· 44 (1H, d，J = 3. 6Hz)、7. 5卜7. 58 (2H，m)、8. 23 (1H, t, J = 5. 2Hz). 融點：l 〇 3 -1 o 6 °c 質譜：FAB+412(M+H) 經濟部中央標嗥局員工消費合作社印製 (讀先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 奮胞例3 5 8 1 -「1-（4-氣笼乙基）脈啶-4-某Ί - fi-(2 -吡胳 啶_ - 1 -基）甲基蚓11¾之合成 仿實施例2 8 5,從實施例2 0 2所得之1-〔1-(4-氟苯乙 基）哌啶-4 -基〕-6 -（ 2 -吼咯啶圈-1 -基）甲基吲U朵啉8 0 m g ，活性二氣化錳400mg及氣仿lQinl，得油狀之標題物69mg。 - 4 9 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規栳（210X 297公漦） 1242011
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（洲） 將此從油狀物乙酸乙酯，用草酸13® g結晶，得白色粉末 結晶之標題物之草酸鹽54mg。（産率：61%) 'H-NMR (400MHz, DMS〇-d6) ; δ (ppm) 1. 83- 1. 92 (2Η, m), 2. 05-2. 25 (4 H, m)、2. 27 (2H，t’ J = 8. 0Hz)、2· 89 —3. 24 (6H，m)、3· 20 (2H，t’ J:8. 0Hz)、3. 46-3. 5 6 (2H, m)、4. 44 (2H，s)、4. 54—4. 66 (1H，in)、6. 45 (1H，d，J = 2. 8Hz)、 6. 89 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7· 13 —7. 19 (2H，m)、7· 30-7. 36 (2H，di)、7. 40-7· 46 (2H，m)、7· 50 (1H，d，J二8· 0Hz). 融點：1 7 9 - 1 8 0 °C 質譜：FAB+420(M+H> 奮編例359 1 - Γ1 -（4-氣笼乙某）脈啶-4-基Ί -fi-N-申基Z III基—11之成 仿實施例2 8 5，從實施例163所得之1-〔1-(4_氟苯乙 基）哌啶-4 -基〕-6 - N -甲基乙醯胺甲基吲》朵啉1 4 0 in g ,活 性二氣化錳70Ging及氯仿lOinl,得油狀之標題物12flnig。 將此從油狀物乙酸乙酯，用草酸24mg結晶，得淡紅色粉 末結晶之標題物之草酸鹽90mg。（産率·· 58%) !H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; (5 (ppm) 2· 05 (1· 5H，s)、2· 10 (1· 5H，s)、2· 05-2. 26 (4Η，m)、2· 78 (1. 5Η，s)、2. 87 (1· 5Η，s)、2· 90-3· 04 (4Η，in)、3· 09 -3· 18 (2Η，m)、3· 46-3. 56 (2Η，m)、4. 52-4· 66 (3Η, m)、6. 44 (0· 5Η，d，J = 2. 8Hz)、6· 47 (0. 5H, d，J = 2. 8Hz)、6. 86-6. 92 ( 1H，m)、7. 13-7. 20 (2H，m)、7. 30-7· 46 (4H，m)、7. 48 (0. 5H，d，J = 8· 0Hz)、7· 53 (0. 5H，d，J = 8. 0Hz) · 融點：〗4 8 - 1 4 9 °C 質譜：FAB+408(M+H) 啻觖例360 1-（1-Γ 3-(4-氟笨基）丙基）脈啶-4-基1 -6- - 4 9 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝1 d 本紙張尺度適別中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x2^7公势） 1242011 ❿ A7 B7 五、發明説明（4^ Z醮胺甲基夕合成 仿實施例2 8 5 ,從實施例2 2 6所得之1 - { 1 -〔 3 - ( 4 -氟 苯基）丙基〕哌啶_4-基} -6 -乙醯胺甲基吲昤啉llOffig， 活性二氧化錳550ing及氯仿10ml,得油狀之標題物113mg 。將此從油狀物乙醚，用草酸25m g結晶，得淡紅色非晶 質之標題物之草酸鹽9QiHg。（産率：67%) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 84 (3H，s)、1· 87- 1. 97 (2H，m)、 2. (Π-2. 09 (2H，m)、2· 14-2. 26 (2H，m)、2· 60-2· 67 (2H，m)、2· 86-2. 99 (4H， m), 3. 41-3. 50 (2Η, m) , 4. 32 (2Η, d, J = 5. 6Hz), 4. 53-4. 6 1 (1H, m) , 6. 43 (1 H，d，J二3. 2Hz)、6. 94 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 08-7· 15 (2H, m)、7. 24 —7. 30 (2H, m)、7. 39 (1H，d，J:3. 2Hz)、7. 40 (1H, s)、7· 47 (1H，d，J = 8. 0Hz)、8. 30 (1H， t，J = 5. 6Hz). 質譜：FAB+408(M+H) 奮MS例361 1- Γ1- U-氟茏7,基）腑啶-4-基Ί -6-N-甲勝 請 先 間 背 ιέ 之 意 事 填 本 頁 成 合 之 η太 RF HUH 基 甲 例 施 實 合 0 朵 HF 引 ΠΗ- 基 醯 甲 基 Τ基 Τ氧 啶醯 哌乙 基三 乙 g s 苯 ο 氟1 4-鹽 T酸 C1鹽 I 胺 - 甲 之 得g, 所ΟΠ1 鈉 化 氫 硼 拌 攪 溫 室 在 TX 0 ο 1X 烷 乙 氣 二 及 酸 乙 g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
層 機縮), 有濃酯 取壓乙 分減酸 〇 ， 乙 酯燥 \ 乙乾烷 酸鎂己 乙酸ί 及硫 水水 鈉無 氫以 酸 ， 磺淨ΝΗ 和洗 X 飽水re 加鹽to ，食Ma 後和ro 日 飽 C 析 層 柱 顧 矽 ο 4 1 物 題 標 之 狀 在 得 以 晶 結 末 粉 色 白 得 } ,% 晶 2 結 ： S B 率 4 i 3 -8 /V 酸 草 g BI 用 ο 4 f 11 酯鹽 乙酸 酸草 乙之 從物 此題 將標 之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规枋（210Χ 297公楚） 1242011 A7 B7 五、發明説明（Φβ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 88-2. 05 (4H，m)、2· 16-2. 25 (2 H，m)、2. 41 (3H，s)、2. 53-2. 60 (2H，m)、2· 73 —2· 78 (2H，m)、3. 04-3. 12 (2H， m)、3. 96 (2H，s)、4. 20 (1H，br —s)、4. 24-4. 34 (1H，m)、6. 42 (1H，d，J = 3· 2H z)、7. 02 (1H，d, J = 8. 0Hz)、7. 06-7. 13 (2H，m)、7. 25-7. 30 (2H，m)、7. 49 (1 H，d，J:3. 2Hz)、7· 50 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 55 (1H，s). 融點：1 9 5 - 1 9 6 °C 質譜：FAB+366(M+H) 管）fe例362 l-ri-(4-氣茏乙某）脈啶-4-基]-丁 mnim合 1 混合實施例322-3)所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6-胺甲基吲U朵200mg，正丁酐158和g及Bft啶3βι1，在 室溫攪拌2日後，加飽和碳酸氫鈉水及乙酸乙酯。分取 有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓 濃縮，在矽_柱層析（己烷/乙酸乙酯），得油狀標題物 1 7 Omg。將此從乙酸乙酯用草酸36 rag結晶，得白色非晶 質之標題物之草酸鹽17〇fflg。（産率：58%) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 0. 85 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 53 (2H, d，J = 7. 2Hz)、1. 98-2· 18 (6H，m)、2. 69-3. 02 (6H，m)、3· 35-3. 44 (2H，m)、4. 34 (2H，d，J = 6. 0Hz)、4. 4 卜4. 53 (1H，m)、6. 42 (1H，d，J = 3. 2Hz)、6. 93 (1H， d，J = 8. 4Hz)、7. 10-7· 18 (2H，m)、7· 27-7· 35 (2H，m)、7· 39 (1H，s)、7· 42 (1 H，d，J = 3· 2Hz)、7. 47 (1H，d，J = 8. 4Hz)、8. 26 (1H，t, J = 6. 0Hz). - 4 9 5 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枋（210X297公势）
1242011 B7 五、發明説明“舛） 質譜：FAB+422(M+H) 奮施例36 3 1-「1-(4-氤茇乙基）哌啶-4 -基〕-6-環丙烷羧 醮胺甲基蚓時之合成 仿實施例2 8 5 ,從實施例1 5 9所得之1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙 基）哌啶-4 -基〕-6 -環丙烷羧醯基甲基吲呤啉9 0 ffl g，活 性二氣化錳4 5 0 a g及氯仿1 0 in 1，得白色粉末結晶之標題 物 6 0 m g。（産率：7 3 % ) 'H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 0. 72-0. 79 (2H, m), 0. 99- 1. 04 (2H, m)、1. 31-1. 42 (1H，m)、2. 05-2. 17 (4H, m)、2· 22-2. 3 5 (2H, in)、2· 63-2. 75 (2H，οι)、2. 82-2. 93 (2H，m)、3· 12-3. 25 (2H，m)、4. 23-4. 34 (1H, m)、4. 58 (2H，d，J = 5· 6Hz)、5· 89 (1H，br-s)、6. 51 (1H，d，J = 3· 2Hz)、6· 97-7· 03 (2H， m)、7, 06 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 17-7. 23 (2H，m)、7. 25 (1H，d，J = 3· 2Hz)、7· 3 6 (1H，s)、7· 60 (1H，d，J = 8. 0Hz). 融點：1 1 6 - 1 1 7 °C 質譜：FAB + 4 2 0 (M + H) 奮撫例3 64 1-「1 - U -氤笼乙某）脈啶-4-基Ί -ft -锊某乙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁') 甲 胺 引 ΠΗ 基 之 得 所 龜3) 合 2 之 3 ei例 施 實 合 混 啶 哌 \)/ 基 乙 苯 氟 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 ttu, 851 基 甲 胺 氯 醯 乙 氧 醯 乙 β 粗 啶 »tt 冰以 在 TX ， 0 5 層 喃機 呋有 氫取 四分 及 c 酯 乙 酸 乙 及 水 冰 加 後 分 3 拌 攪 下 冷 燥 乾 ΛΡΝ i 酸 硫 水 無 以 淨 洗 水 鹽 食 和 飽 拌 攪 鹽析 食層 和柱 1,飽膠 C5 以砂 10，在 鉀層 ， 酸機縮 I 磺有濃96 及取壓-4 ml分減 ο 11 ο ， 醇酯燥 甲乙乾 加酸鎂 ，乙酸 縮及硫 濃水水 壓冰無 減加以 ，齊乙 ^ ^ 0 二 NJ ο 才 { 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公筇） 1242011 五、發明説明（料ο 酯/乙醇），得白色鱗Η狀結晶之標題物140»8g。（産率 :80% ) !H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 87-1· 99 (4H，m)、2. 19-2. 25 (2 Η，m)、2. 52 — 2. 59 (2Η，m)、2. 72-2. 78 (2Η，m)、3. 03-3. 11 (2Η，m)、3· 82 (2Η， d，卜6. 0Hz)、4. 23—4. 33 (1H，m)、4. 37 (2H，d，J = 6. 0Hz)、5· 48 (1H, t，J二6. 0Hz)、6. 38 (1H，d，J = 3. 2Hz)、6. 95 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 0 6-7. 13 (2H，m)、7. 24-7. 30 (2H，m)、7. 42 (1H，d，J = 8. 〇Hz)、7. 45 (1H，d，J = 3. 2Hz)、7. 46 (1H， s)、8· 14UH，t，J = 6· 0Hz).
融點：7 6 - 7 8 °C 質譜：FAB + 410 (M + H) 管）fe例365 1- Γ 1_(4-氩笼乙基）哌啶-4 -基Ί -6 -二氟乙 醏胺甲某蚓盹之合成 將二氟乙酸96® g溶在二甲基甲醯胺5ml，在冰冷下加 N，fT -羰基二眯唑16Qfflg，攪拌30分後，加實施例322-3) 所得之1-〔 1- (4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-胺甲基B引B朵 1 5 0m g之二甲基甲醯胺5m 1溶液，在室溫攪拌2小時後， 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 加飽和碩酸氫鈉水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層 析（己烷/乙酸乙酯），得白色粉末結晶之標題物12flnig 。（産率：65% ) !H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 05-2. 15 (4Η, m) , 2. 24-2. 35 (2H, m)、2. 63-2. 70 (2H，m)、2· 79-2. 86 (2H, m)、3. 14-3· 22 (2H，m)、4· 20-4. 30 (1H，m)、4· 6 2 (2H，d，J = 5. 6Hz)、5· 95 (1H，t，J:54. 2Hz)、6. 52 (1H，d，J二3. 6Hz)、6. 61 (1H，br —s)、6. 96 —7. 02 (2H，m)、7. 03 (1H，d，J = 8.0Ηζ)、7.15-7· 21 (2H，m)、7. 27 (1H, d，J = 3. 6Hz)、7. 33 (1H，s)、7. 61 (1H，d, J = 8. 0Hz) · - 4 9 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公勢） 1242011 kl B7 五、發明説明)
融點：7 9 - 8 0 °C 質譜：FAB+430(M+H) 管細例366 1-「1-（4_氟茏7.某）脈啶-4 -基1 -6 -氟乙醯 胺且蓋jmm 將氟乙酸鈉l〇〇mg懸浮於二甲基甲醯胺5ml,在冰冷下 加氯磺酸乙酯9 6 // ]，攪拌2 0分後，加實施例3 2 2 - 3 )所 得之1 -〔] - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -胺甲基吲B朵 1 5 0 m g與二甲基甲醯胺5 hi 1溶液，在室溫攪拌2小時後， 加飽和磺酸氫鈉水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽_柱層 析（己烷/乙酸乙酯），得白色粉末結晶之標題物lOOffig 。（産率·· 5 7 % ) !H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 08-2. 16 (4Η, m) , 2. 26-2. 35 (2H, m)、2. 64 —2. 71 (2H，m)、2. 8 卜2. 88 (2H，m)、3. 16-3. 24 (2H，m)、4· 2 卜4· 31 (1H，m)、4· 63 (2H，d，J二5. 6Hz)、4· 85 (2H，d，J = 47. 6Hz)、6. 52 (1H，d, J = 3. 2Hz)、6. 60 (1H，br-s)、（5. 96-7. 02 (2H，m)、7· 04 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 16-7. 21 (2H，m)、7· 27 UH，d，J = 3. 2Hz)、7· 34 (1H，s)、7. 61 (1H，d, J = 8. 0Hz) · 融點：l 〇 6 - l 〇 8 °c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經滴部中央標準局員工消費合作社印製 :,J®1基 譜直胺 質lL.d 基 脈 \) 基 乙 ί本 氟 基 丙 氢 成 合 之 11¾ 引 P 基 甲 例 施 實 合 混 ¢# HI 基 甲 胺 拌 0 下 冷 冰 在 之 得 所 啶 哌 \1/ 基 乙 苯 氟 1 乙 510酸 啶乙 毗及 及水 g ffl 鈉 70氧 氯酸 醯碩 丙和 氣飽 3-加 m 後 50時 小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規梠（210X 297公f ) 1242011 ____ B7 五、發明説明（+9〉） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 醋。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥，減壓濃縮，在矽_柱層析（乙酸乙酯/甲醇），得白 色粉末結晶之檫題物30rag。（産率：16%) ^-NMR (400MHz, CDCls) ； δ (ppm) 2. 04-2. 15 (4Η, m) , 2. 22-2. 32 (2H, m)、2. 62-2. 6 9 (2H，m)、2. 65 (2H，t，J二6. 4Hz)、2. 80-2· 87 (2H，m)、3. 13-3. 2 2 (2H，in)、3. 86 (2H，t，卜6. 4Hz)、4. 20-4. 30 ( 1H，m)、4、59 (2H，d，J = 5. 6H z)、5.99(lH，br-s)、6.51(lH，d，J = 3.2Hz)、6.97UH，d，J = 8.0Hz)、6.98_ 7· 04 (2H，m)、7. 16-7· 21 (2H, m)、7. 24 (1H，d，J = 3. 2Hz)、7. 35 (1H，s)、7. 5 8 (1H，d，J = 8· 0Hz)'. 融點：1 2 1 - 1 2 2 質譜：FAB + 442 (M + H) 管施例氟茏乙基）脈晾-4-基1 -6二! 基基_Jg|呤 > 合成 將實施例322-3)所得之1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶_4_ 基〕-6 -胺甲基吲B朵150rag溶在二甲基甲醯胺5ial,在冰 冷下加N，fT -羰基二眯唑160fflg,攪拌30分後，加冰水及 乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/乙醇） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，得油狀之標題物14〇Hig。將此從乙酸乙酯用草酸28n|g 來結晶，得白色粉末結晶之標題物之草酸鹽15〇wg。 (産率：65% ) !H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 99-2· 23 (4H，m)、2· 69-2· 81 (2 Η，m)、2. 84-3. 02 (4Η，m)、3. 33-3. 43 (2Η，οι)、4· 47—4· 57 (1Η, in)、4· 54 (2Η， d，J:5，. 6Hz)、6· 44 (1H，d，J:2. 8Hz)、7· 01 (1H，s)、7· 03 (1H，d，卜8· 0Hz)、 7· 10-7. 18 (2H，m)、7. 27-7. 35 (2H，m)、7· 45 (1H, d，J = 2· 8Hz)、7. 51 (1H，d， J = 8. 0Hz)、7. 53 (1H, s)、7. 71 (1H，s)、8. 27 (1H，s)、9. 08 (1H，t，卜5. 6Hz). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規袼（2】〇X 297公f ) -499- 1242011 A7 B7 五、發明説明（49/ ) 融點：1 5 6 - 1 5 7 °C 質譜：FAB + 4 4 6 (M + H) 啻施例369 1-「1-(4 -氣苯Z基）峤啶-4 -基1 -6-(3 -羥基 丙醢胺基）甲某NI呤之合成 混合實施例3 2 2 - 3 )所得之1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）_啶-4 -基〕-6-胺甲基83丨呤150rog， /5-丙内酯30ing及甲苯10ml, 加熱回流2小時後，減壓濃縮，在矽膠柱層析（乙酸乙 酯/乙醇），得油狀之標題物150rog。將此從乙酸乙酯用 草酸328ig來結晶，得淡黃色非晶質標題物之草酸鹽IGOnig 。（産率：45% )
^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 2. 03-2. 25 (4Η, m), 2. 29 (2H, t, J =6. 8Hz)、2. 9 卜2. 98 (4H, m)、3. 05-3· 16 (2H，m)、3. 44—3. 54 (2H, m)、3· 64 (2H，t，J = 6· 8Hz)、4· 35 (2H，d，J:6. 0Hz)、4. 50-4. 60 UH，m)、6. 43 (1H，d，
J = 3. 2Hz)、6. 94 UH，d，J = 8· 4Hz)、7· 12-7. 20 (2H，m)、7· 29-7· 36 (2H，m)、 7· 41 (1H，d, J = 3. 2Hz)、7. 43 (1H，s)、7. 46 (1H，d，J = 8. 4Hz)、8· 28 (1H，t，J =6. 0Hz). 質譜：FAB + 4 2 4 (M + H) 啻施例370 1-il - U_氣笼Z基）脈啶-4-基Ί -3-甲醢基 - 6 -乙_胺甲基Μ丨昤之合成 將實施例285所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6 -乙醯胺甲基吲呤0.22克溶在N，M-二甲基甲醯胺5ml, 在0 °C加氣氯化磷0 . 1克，攪拌1 0分。在7 0°C反應2小時 後，加2N NaOH水20»1，以乙酸乙酯萃取，以水及飽和 食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，濾經15克矽膠 - 5 0 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 0X 297公楚） 讀 先 閱 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242011
kl B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明“叫） ，以乙酸乙酯/甲醇洗淨而濃縮，得淡黃色非晶質之標 題物0.16克。（産率：67.9%) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; ό (ppm) 2. 04 (3H，s)、2· 14-2. 37 (4H，m)、 2. 37-2. 49 (2H，m)、2· 73-2· 82 (2H，m)、2. 87-2. 95 (2H，m)、3· 25-3. 35 (2H， m)、4· 28-4· 38 (1Η，m)、4. 55 (2Η，d，J二5· 6Hz)、6· 00-6. 12 (1Η，m)、6· 97-7· 04 (2Η，m)、7. 17-7. 24 (3Η, m)、7· 44 (1Η，br-s)、7. 84 (1Η, s)、8· 25 (1Η，d， J = 8. 0Hz)、9· 97 (1H，s) · ESI-質譜：4 2 2 (MH+) 啻）fe例3 71 1-Γ1-（4-氟笼乙基）哌啶-4 -基1 -3 -羥亞胺 某-6 - Z鳙胺甲基帅盹夕合成 混合實施例370所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-3 -甲醯基-6-乙醯胺甲基吲II朵0.09克，羥胺•鹽酸 鹽0.02克，無水乙酸鈉0.03克及甲醇lOral，在室溫攪拌 1小時後，濃縮而加乙酸乙酯20ml及IN NaOH水lOrol。 分取有機層，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥， 減壓濃縮，以乙醚/己烷來結晶而濾集，以己烷洗淨而 乾燥，得淡黃色粉末之標題物〇·〇8克。（産率：88.5%) !H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 87 (3Η, s), 1. 91-2. 03 (4H, m), 2, 20-2. 30 (2H, m)、2. 56-2· 62 (2H，m)、2. 74-2. 80 (2H，m)、3. 06-3. 3 (2H, m)、4. 33-4. 38 (1H，di)、7. 03-7. 15 (3H，m)、7· 27-7· 33 (2H，m)、7· 45-7· 50 (1H, m)、7. 77 (1H，d，卜8. 0Hz)、7. 83 (0. 5H, d，J二8. 0Hz)、7. 91 (0. 5H，d，J =8· 0Hz)、8. 20 (0· 5H，s)、8. 26 (0· 5H，s)、8. 30-8. 35 ( 1H，m)、10. 54 (0· 5H， s), 11. 27(0. 5H, s). 實直例17_1丄二[1二(i-氟苯乙基）哌—症，4-基]-3-羥甲基 -50 1- (請先閱讀背面之注意事
項耳填I 裝I 寫本頁 二\5 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公勢)
1242011 五、發明説明) -ft - Z醮胳申某晗夕合成 將實施例370所得之1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -3 -甲醯基-6-乙醯胺甲基吲B朵0.04克溶在甲醇10ml，加 硼氫化納〇.〇1克，在室溫攪拌0.5小時後，濃縮而加乙 酸乙酯40ml及水10ml。分取乙酸乙酯層，以水及飽和食 鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，從乙醚/己烷得 淡黃色非晶質之標題〇 · 03克。（産率：74 · 6% ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1· 86 (3H，s)、1· 87-2. 00 (4H, m)、 2. 18-2. 27 (2Η, m)、2· 54 —2· 61 (2Η，m)、3· 05-3. 12 (2Η, m)、4· 22-4. 32 ( 1Η， οι)、4· 33 (2Η，d，J = 5· 6Hz)、4· 60 (2Η，d，J = 5. 6Hz)、4· 76 UH，t，J = 5. 6Hz)、 6. 94 (1H, dd，J = 8. 0, 1. 2Hz)、7. 08-7· 15 (2H，m)、7· 25-7. 33 (2H，m)、7. 36 (1H，br-d)、8· 26-8. 32 ( 1H，mh 啻觖例37 3 1-「1-(4-氣笼^某）贿啶-4-基Ί -6 -氛乙醢 胳申某Ml眙夕合成 混合實施例3 2 2 - 3 )所得之1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶 -4 -基〕-6 -胺甲基吲ί朵150iag,氣乙醯氣60i»g,三乙胺 50mg及乙腈5ml，在冰冷下攪拌2小時後，加飽和碩酸 氫鈉水及乙酸乙酯，分取有機層，以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（己烷/ 乙酸乙酯），得白色針狀結晶之標題物90®g。（産率·· 49% ) JH-NMR (400MHz, CDCla) ; ό (ppm) 2. 06-2. 13 (4H，m)、2. 24-2. 33 (2H, m)、2· 63-2. 69 (2H，m)、2. 80-2. 86 (2H, m)、3. 14 — 3. 22 (2H，m)、4. 09 (2H，s)、 4. 20-4· 30 (1H，m)、4. 59 (2H，d，J:5. 6Hz)、6. 52 (1H，d，J = 3. 2Hz)、6. 89 (1 H，br-s)、6. 90-7. 02 (2H, m)、7. 04 (1H，d，J:8. 0Hz)、7. 16-7· 21 (2H，m)、7. - 5 0 2 - 本紙張尺度適用中國國家標率（rNS ) Λ4現格（210'/297公#.) 「先閱讀背而之注意事項再填寫本頁 -裝 、v 一口 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242011 A7 B7 經濟部中央標嗥局員工消費合作社印製 五、發明説明（w )26 (1H, d, J = 3. 2Hz)、7. 33 (1H, s)、7. 61 UH, d, J = 8. OHz). 融點：1 4 3 - 1 4 4 °C 質譜：FAB+428(M+H} 管MS例374 1-Γ1-（4-氣笼^某）派啶-4-基Ί -6 -漳乙醗 胺甲基Ml 8$夕合成 仿實施例3 7 3，從實施例3 2 2 -3)所得之1-〔 1- (4-氟苯 乙基）哌啶-4-基〕-6 -胺甲基吲B朵370mg，溴乙醯氯220mg ，三乙胺140mg及乙腈ΙΟηϊΙ，得油狀標題物3 2 0 mg。 (産率：6 5 % ) ^-NMRUOi^Hz.CDCh); ό (ppm) 2. 05-2. 13 (4H, m), 2. 2 5-2. 33 (2H, m)、2· 62-2· 70 (2H，m)、2· 79-2· 85 (2H，m)、3· 15 —3. 24 (2H, m)、3. 92 (2H，s)、 4· 19一4. 29 (1H，m)、4. 58 (2H，d，J = 5. 6Hz)、6· 53 (1H, d，J = 3· 2Hz)、6. 90 (1 H，br-s)、6. 92-7. 04 (3H，m)、7· 15-7. 21 (2H，m)、7· 25 (1H，d，J = 3· 2Hz)、7. 34 (1H, s)、7. 60 (1H，d, J = 8. 0Hz). 管fefe例37 5 卜「1-(4-氩笼乙基）醱啶-4-基Ί -6-(Ν·Ν -二 甲胺基Ζ醢胺）申基Η丨盹夕合成 混合實施例374所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6 -溴乙醯胺甲基吲B朵170iflg, 2M二甲胺/四氫呋喃溶液 2.2»1及二甲基甲醯胺5«1，在室溫下攪拌2小時後，加 水及乙酸乙酯。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在Chroaiatorex NH -矽膠柱 層析（己烷/乙酸乙酯），得油狀之標題物35mg。 將此從乙酸乙酯用草酸7 a g結晶，得白色粉末結晶之 檫題物之草酸鹽18mg。（産率·· 9.4%) - 5 0 3 - (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公势）
1242011 五、發明説明（％) (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) !H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 96-2. 16 (4Η, m), 2. 39-2. 44 (2 H, m)、2. 60 (6H，s)、2· 82-2. 94 (4H, m)、3· 30 —3· 71 (4H, m)、4· 41 (2H，d，J = 5. 6Hz)、4· 42-4. 52 ( 1H，m)、6· 43 UH，d，J二2. 8Hz)、6· 96 (1H，d，J = 8· 0Hz)、 7. 10-7. 19 (2H，m)、7. 27—7. 34 (2H，m)、7. 45 (1H，s)、7· 46 (1H，d，J = 2. 8Hz)、 7. 49 (1H，d, J二8. 0Hz)、8. 53 (1H，t，J = 5. 6Hz) · 融點：112 - 113 °C 質譜：FAB + 4 3 7 (M + H) 啻施例376 1-「1-（4 -氩茏7,基）脈_ - 4 -基Ί -6-「（哌啶 - 1 _某）醮胺1甲基帅11¾夕合成 仿實施例375，從實施例3 7 4所得之1-〔1-(4-氟苯乙 基）哌啶-4-基〕-6-溴乙醯胺甲基吲B朵150eig，哌啶187mg 及二甲基甲醯胺5 ml,得白色粉末結晶標題物之草酸鹽 2 0 ro g 〇 (産率：1 1 % ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 40- 1. 50 (2Η, m) , 1. 60-1. 71 (4 H，m)、2. 00-2. 08 (2H，m)、2· 12-2· 26 (2H，m)、2. 37-2. 5 2 (2H，m)、2· 70-3. 10 (8H，m)、3· 39-3. 49 (2H，m)、3. 52-3. 63 (2H，m)、4. 42 (2H，d，J = 6. 0Hz)、 4. 45-4. 58 (1H，m)、6. 43 (1H，d，J = 3. 2Hz)、6. 96 (1H，d, J = 8. 0Hz)、7· 10-7. 19 (2H, m)、7. 26 —7. 34 (2H，m)、7. 44 (1H，d，J = 3. 2Hz)、7· 47 (1H，s)、7. 49 (1H，d，J二8. 0Hz)、8. 76 (1H，t，J = 6. 0Hz). 融點：1 1 3 - 1 1 4 °C 質譜：FAB+477(M+H) 管嫵例377 1 -f 1-(4 -氟笼Z某）脈啶-4-基Ί -6-( 3-海丙 醮防基）甲基蚓8¾之合成 仿實施例373,從實施例322-3)所得之1-〔 1-(4-氟苯 - 5 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4况格（210 X 297公# )
1242011 五、發明説明（w ) (請先閱讀背面之注意事項洱填寫本頁) 乙基）哌啶-4-基〕-6 -胺甲基吲B朵37〇Bg, 3 -溴丙醯氛 240ffig,三乙胺140iag及乙腈10ml,得油狀之標題物290ifig 。（産率：5 7 % ) UMR UOOMHz, CDC13) ; δ (ppm) 2. G2-2· 10 (2H，m)、2· 14-2· 26 (2H， m)、2· 29-2. 40 (2H，πι)、2· 68-2. 76 (2H，m)、2· 80 (2H，t，J = 6· 4Hz)、2. 85-2. 92 (2H，in)、3· 18-3· 26 (2H，in)、3. 70 (2H，t，J = 6. 4Hz)、4. 20-4. 30 (1H，m)、 4· 62 (2H，d，J = 6· 0Hz)、6· 15 (1H，br-s)、6. 50 (1H，d，J = 3· 2Hz)、6. 96-7. 0 4 (3H，m)、7. 16-7· 24 (2H，m)、7· 25 (1H，d，J = 3· 2Hz)、7· 37 (1H，s)、7. 58 (1 H, d, J = 8. 0Hz). 實施例378 1-「1-(4-氟笨乙基）脈喷-4_基1 -6-(3-N，N_ 二申胺某丙醢基）甲基叫丨呤之合成 混合實施例3 7 7所得之1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕 -6-(3 -溴丙醯胺基）甲基吲B朵15〇B!g 2M二甲胺/四氫呋 喃溶液5.0ml及甲苯5ml，加熱80〜90 °C —晝夜後，加水 及乙酸乙酯〇分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在Chromatorex NH -矽膠柱層 析（己烷/乙酸乙酯），得油狀標題物140mg。將此從乙 酸乙酯用草酸28iag來結晶，得白色粉末結晶之標題物之 草酸鹽（産率：66%) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^-NMR (400MHz, DMS0-d6) ; δ (ppm) 1. 90- 1. 99 (2H, m), 2. .00-2. 12 (2 H, m)、2. 38-2· 45 (2H，m)、2. 55 (2H，t，J = 7. 2Hz)、2. 61 (6H, s)、2· 70 — 2: 76 (2H，m)、2. 78-2. 85 (2H，m)、3. 11 (2H，t，J二7. 2Hz)、3. 16-3. 24 (2H，m)、4. 37 (2H，d，J = 6Hz)、4· 38-4. 42 (1H，m)、6. 40 (1H，d，J = 2. 8Hz)、6· 94 (1H， d，J:8. 0Hz)、7. 08-7. 14 (2H，m)、7. 25-7. 32 (2H，m)、7. 42 UH, s)、7· 45 (1 H，d，J二2· 8Hz)、7· 47 (1H, d，J = 8. 0Hz)、8. 58 (1H，t，J:5. 6Hz). - 5 0 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（〇^^)/\4規格（210'乂 297公漦） 1242011 A7 B7 五、發明説明Gw) 融點：1 0 4 -〗0 5 °C 質譜：FAB+451(M+H) 管施例379 1-Γ卜（4-氟茏乙某）脈啶-4 -基Ί - 6-「3-(脈 啶-1 -基）丙醮胺基1申基Μ丨呤之合成 仿實施例3 7 8，從實施例3 7 7所得之1 _〔 1 _( 4 -氟苯乙 基）哌啶-4-基〕-6-(3 -溴丙醯胺基）甲基》引呤140rog,哌 啶85nig及甲苯5ml,得白色粉末結晶之標題物之草酸鹽 8 0 hi g。（産率：4 4 % ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 39- 1. 49 (2Η, m) , 1. 57- 1. 66 (4 H，m)、Ί· 90-2. 11 (4H，οι)、2· 35-2. 60 (4H, m)、2. 7卜3· 01 (8H, m)、3. 06-3. 14 (2H，m)、3. 18-3· 25 (2H，di)、4· 36 (2H，d，J = 4. 8Hz)、4· 37—4. 45 (1H，m)、 6. 41 (1H，d，J = 3. 2Hz)、6. 94 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 06-7. 14 (2H，m)、7. 23-7. 31 (2H，di)、7. 42 (1H，s)、7. 45 (1H，d，J = 3. 2Hz)、7. 47 (1H, d，J二8· 0Hz)、8. 56 (1H, t, J = 4. 8Hz). 融點：1 0 8 - 1 0 9 °C 質譜：F A B + 4 9 1 ( M + H ) 管例380 氣笼乙基）脈-某Ί -ft-丙醮胳 甲基帅11¾之合成 讀 先 間 讀 背 面 之 意 畢 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 3 例 施 實 仿 基 I 4 I 啶 哌 Λ—/ 基 00 氣 3 I 4 2 { 氯 1-醯 t 丙 I IX ， 之班 得50 所51 8»3 349 3 Β 例基 施甲 實胺 從6- 乙 苯 三 m 5 腈 乙 及 8 β 7 4 胺 乙 物 題 標 之 晶 結 末 粉 色 白 得 0 S In 5 ο 率 産 % ο 6 6 ο 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210><297公赘） 1242011 kl B7 經滴部中央標嗥局員工消費合作社印製 五、發明説明（0 ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; (5 (ppm) 1· 19 (3H, t，J = 7. 6Hz)、2· 00-2. 16 (4H，m)、2. 25 (2H，q，J:7. 6Hz)、2. 26-2· 50 (2H，m)、2. 6 卜2. 82 (2H，m)、2. 85-3. 05 (2H，m)、3. 20 —3· 34 (2H，m)、4· 19-4. 33 (1H，in)、4· 56 (2H，d，J二5. 6Hz)、5. 75 (1H，br-s)、6. 51 (1H，d，J = 3· 2Hz)、7. 06-7. 13 (3H，m)、7· 15-7· 29 (3H，m)、7· 36 (1H，s)、7. 59 (1H，d，J = 8· 4Hz). 融點：1 1 8 - 1 1 9 °C 質譜：FAB+408(M+H) 奮MS例381 1 -「1-(2-氤笼乙基）脈啶-4 -基Ί -6 -氤乃醮 胺甲基叫丨呤之合成 仿實施例3 7 3，從實施例3 4 8所得之1-〔1-(2-氟苯乙 基）哌啶-4-基〕-6 -胺甲基β引ί朵150rag，氟乙酸鈉lOOiag, 氣磺酸乙酯96/il及二甲基甲醯胺10®1,得白色粉末結 晶之標題物草酸鹽l〇〇mg。（産率♦· 46%) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 2· 05-2. 12 (2H, m)、2. 15-2. 28 (2 Η，m)、2. 93-3. 05 (4Η，m)、3. 09-3. 17 (2Η，m)、3. 49 —3. 58 (2Η，m)、4· 41 (2Η， d，J:6· 0Hz)、4. 52-4. 63 ( 1H，m)、4. 83 (2H，d，J:47. 2Hz)、6. 44 (1H，d，卜3. 2Hz)、6. 98 (1H，d，J:8. 4Hz)、7· 15-7· 22 (2H，m)、7· 27-7. 35 (1H, m)、7· 36 -7· 46 (3H，m)、7. 48 (1H，d，J二8· 4Hz)、8· 68 (1H，t，J = 6. 0Hz). 融點：1 6 8 - 1 6 9 °C 質譜：FAB+412(M+H) 啻例382 1-(2-氟笼乙基）脈啶-4-基Ί -6-(3-锊基 丙醗胺某）申某叫丨呤之合成 仿實施例3 7 3,從實施例3 4 8所得之1-〔1-(2-氟苯乙 基）哌啶-4-基〕-6 -胺甲基吲Ϊ朵llOrcg, >3-丙酮23Mg甲 - 5 0 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝· 、11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公髮)
1242011 五、發明説明（πέ) 苯lOffll，得白色粉末結晶之標題物90mg。（産率·· 69%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1. 99-2. 06 (4H, m)、2. 28-2. 39 (2H’ m)、2· 51 (2H, t, J = 5. 2Hz)、2. 69 —2· 78 (2H, m)、2. 9 卜2. 99 (2H, m)、3. 23 —3. 30 (2H, m) , 3. 95 (2H, t, J = 5. 2Hz), 4. 14-4. 24 (1H, m) , 4. 63 (2H, d, J = 6. OH z)、6.28UH，br-s)、6.45(lH，d，J = 3.2Hz)、6.98(lH，d,J = 8.8Hz)、7.02-7. 12 (2H，m)、7· 14 (1H，d，J = 3. 2Hz)、7. 19-7. 27 (2H，m)、7· 57 (1H，d，J = 8· 8Hz)、7. 58 (1H，s). 融點：5 8 - 5 9 °C 質譜：FAB+424(M+H) 啻賺例383 1-「1-(2-氟苤7基）醑啶-4 -基1 -6 -锊基乙 醮腌申基Ml盹夕合成 仿實施例3 7 3,從實施例3 4 8所得之1-〔1-(2-氟苯乙 基）哌啶-4-基〕-6-胺甲基吲呤150fflg及乙醯氣乙醯氯 64rag,得白色粉末結晶之標題物llflmg。（産率：62%) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 87-2. 03 (4Η, m) , 2. 19-2. 26 (2 H, m)、2. 54-2. 60 (2H，m)、2· 76-2. 83 (2H，m)、3· 04-3. 11 (2H，m)、3. 82 (2H, d, J = 6· 0Hz)、4. 23-4. 33 ( 1H，m)、4. 37 (2H，d，J = 6. 0Hz)、5. 47 (1H，t，J = 6.
0Hz)、6. 38 (1H，d，J = 3. 2Hz)、6. 95 (1H，d，J二8. 0Hz)、7. 10 — 7. 17 (2H，in)、7. 21 -7. 28 (1H，m)、7· 32-7· 38 (1H，m)、7· 42 (1H，d，J = 8· 0Hz)、7· 44 (1H，d，J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 =3· 2Hz)、7. 45 (1H，s)、8· 14 (1H, t, J = 6· 0Hz). 融點：1 5 1 _】5 2 °C 質譜：FAB + 4 10 (M + H) 奮細例384 1-Γ1 -（4-氟笼乃某）！^啶-4-某]-6-甲氬羰 I胺— 申―蓋』[晚_之—合1 - 5 0 8 - 本紙張尺度適用中國國家標率（〇阳）/\4規格（210'乂 297公贄） 1242011
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（>7 ) 仿實施例3 7 3 ,從實施例3 2 2 - 3 )所得之1-〔 1- (4-氟苯 乙基）哌啶-4-基〕-6 -胺甲基吲昤150rag,氨磺酸甲酯47®g ，三乙胺50rog及乙腈5®1,得白色針狀結晶之標題物12〇Hig 。（産率：6 8 % ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 2. 02-2. 12 (4Η, m) , 2. 20-2. 31 (2H, in)、2. 60-2. 68 (2H，m)、2. 78-2. 85 (2H，m)、3. 12-3. 20 (2H, m)、3. 70 (3H, s)、 4. 19-4· 29 (1H，m)、4· 48 (2H，d，J二6. 0Hz)、5· 13 (1H，br-s)、6. 49 (1H，d，J =3· 2Hz)、6· 95-7. 01 (2H，m)、7· 03 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7. 15-7· 20 (2H, m)、7·22 (1H，d, J = 3· 2Hz)、7. 31 (1H, s)、7. 58 (1H，d, J二8. 0Hz). 融點：1 1 7 - 1 1 8 質譜：FAB+410(M+H> 奮肅例385 1 -「1 -（4-氤茏乙基）锨啶-4-基1 -6-N.N -二 甲胺羰基胺申基Η丨呤之合成 仿實施例3 7 3,從實施例3 2 2 - 3 )所得之1-〔 1-(4-氟苯 乙基）哌啶-4-基〕-6 -胺甲基吲呤150®g,二甲胺甲醯氯 54mg，三乙胺50aig及乙腈5ml,得白色粉末結晶之標題 物 1 3 0 in g。（産率：7 2 % ) 'H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2. 04~2. 11 (4Η, m) , 2. 23-2. 30 (2Η, m)、2. 62-2· 68 (2Η, m)、2. 79-2. 85 (2Η, m)、2. 90 (6Η，s)、3· 13-3. 20 (2Η，m)、 4. 20-4. 30 (1H, m), 4. 53 (2Hf d, J = 5. 2Hz), 4. 70 (1H, br-s), 6. 49 (1H, d, J=3. 2Hz)、6. 95-7· 02 (2H，m)、7. 07 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7· 16-7. 21 (2H, m)、7.23 (1H, d, J = 3. 2Hz), 7. 35 (1H, s) , 7. 58 (1H, d, J = 8. 0Hz). 融點：1】5 -1 1 6 °C 質譜：FAB + 4 2 3 (M + H) - 5 0 9 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（€奶）/\4規格（210乂 297公#) 1242011
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（付） 管施例3 8 6 —1 - Γ 1 -__f 2— （3 — ffth睡基）乙基1 贿唯一4 -基1 一6 — Z醮胺甲某盹卩朵夕合成 386 - 1 ) 1-(哌啶-4-基）-6-71醮胺甲基叫丨呤之合成 將製備例5 2所得之1-(哌啶-4 -基）-6 -乙醯胺甲基吲B朵 啉〇 . 6克及活性二氧化錳3 . 0克在氯仿3 0 in 1中加熱回流8 小時後，濾經矽藻土，以氯仿洗淨，減壓濃縮，在N Η -矽膠柱層析（乙酸乙_ /甲醇），得褐色非晶質標題物 0 · 4 5 克。（産率：7 5 · 5 % )^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; (5 (ppm) 1. 75- 1. 90 (4Η, m) , 1. 86 (3H, s),2. 64-2. 74 (2H, m) , 3. 04-3. 10 (2H, m), 4. 30-4. 39 (1H, m), 4. 33 (2H, d, J = 6· 0Hz)、6. 41 (1H，d，J = 3. 0Hz)、6. 93 (1H，dd，J = 8. 0, 1· 2Hz)、7. 41 (1H, bi* -s)、7. 42 (1H，d，J二3. 0Hz)、7. 47 (1H，d，J = 8. 0Hz)、8. 24-8. 31 (1H，m). 386 -2 )_1一 「1一 Γ2-(3-Ρϋ 脖基）乙基 Ί 脈啦一4 -基 Ί 一 6— 乙 醢胺甲基蚓呤 將實施例386-1)所得之1-(哌啶-4-基）-6 -乙醯胺甲基 吲昤〇 . 10克及製備例26-2所得之3 - (2-溴乙基）吡啶0 . 07 克溶在Ν，卜二甲基甲醯胺5ml,加磺酸鉀0.5克，在7fl°C 攪拌6小時後，減壓濃縮，加乙酸乙酯40bi1及水15ml, 分取乙酸乙酯層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾 燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（氯仿/甲醇），得淡黃色 蠟狀之標題物0.06克。（産率：75.5%) 將此依常法作成草酸鹽，得淡黃色非晶質之標題物草 酸鹽0 . 0 6克。 草酸鹽：-5 1 0 - (讀先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁 -裝·
、1T 本紙張尺度適中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f )
1242011 五、發明説明（w) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 87 (3H，s)、2. 00-2· 09 (2H，m)、 2· 14-2· 27 (2H, m)、2. 75-2. 86 (2H，m)、2· 93-3. 09 (4H，m)、3. 38-3· 46 (2H， m)、4· 35 (2H，d，J = 6· 0Hz)、4· 47 —4· 60 (1H，m)、6. 44 (1H，d，J = 3. 2Hz)、6. 9 6 (1H，d，J:8. 0Hz)、7. 36 (1H，dd，卜8. 0, 4. 4Hz)、7· 43-7· 47 (2H，m)、7· 49 (1H, d，J = 8. 0Hz)、7. 7卜7. 76 (1H，m)、8· 30-8. 37 ( 1H，m)、8. 46 (1H，dd，J = 8. 0, 1. 6Hz)、8. 53 (1H，d，J = l. 6Hz). ESI-質譜：3 7 7 (MH+) 鬣施例387 3 -氰基-卜「1-(4-氩笨乙基）脈啶-4-基1 -6- 乙醯胺甲某Ml昤^合成 將實施例3 7〗所得之1 -〔 1 - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕 -3 -羥亞胺基-6 -乙醯胺甲基吲卩朵0 . 0 7克溶在氛仿1 0 hi 1， 加1，1 '-羰基二眯唑Q . 0 4克，在室溫攪拌0 . 5小時後，減 壓濃縮，加乙酸乙酯4 0 «I 1及水1 0 m ]。分取乙酸乙酯層， 以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在 NH -矽_柱層析（乙酸乙酯），得白色粉末之標題物0.04 克。（産率：5 7 · 6 % )
融點：1 3 0 - 1 3 1 °C 經滴部中央標準局員工消f合作社印裝 'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; ό (ppm) 1· 88 (3H，s)、2· 09-2. 29 (4H，m)、 2· 82-3. 14 (6H，in)、3· 42-3· 52 (2H，m)、4· 39 (2H，d，J = 5. 2Hz)、4· 64-4. 74 (1H，m)、7· 14-7. 24 (3H，m)、7· 32-7. 38 (2H，m)、7· 62 (1H，d，J = 8. 4Hz)、7· 68(1H，s)、8.43(lH，s). 奮施例388 1-Γ4-「（1-辉乙基）茱乙基1 脈啶-4-某Ί -fi- 乙ϋ里—蓋麗1之_合_成— 將實施例386-1)所得之1-(哌啶-4-基）-6 -乙醯胺甲基 一 5 1 1 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 1242011
經滴部中央標孳局員工消費合作社印製 五、發明説明Ui。） B引昤0 . 1 0克及製備例】9所得之4 - ( 1 -羥乙基）苯乙基溴0 . 0 7 克溶在N，N -二甲基甲醯胺5 ® 1，加磺酸鉀0 . 5克，在7 0 °C 攪拌6小時後，減壓濃縮，加氣仿4 0 hi 1及水1 5 m 1。分取 氯仿層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮 ，在矽_柱層析（氯仿/甲醇），得淡黃色蠘狀之標題物 0 . 〇 7 克。（産率♦· 4 5 . 3 % ) 將此依常法作成草酸鹽，得淡黃色粉末之標題物草酸 鹽0 · 0 6克。 草酸鹽 融點：1 0 5 - 1 0 7 °C ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; ό (ppm) 1. 3 1 (2H，d，J = 6. 4Hz)、1. 87 (3H， s)、2· 09-2. 17 (2H，di)、2· 30-2· 43 (2H，m)、2. 99-3· 05 (2H，m)、3. 16-3. 33 (4H，m)、3. 6 2-3. 70 (2H，m)、4. 35 (2H，d，J = 6. 0Hz)、4· 64-4. 74 (2H，m)、6. 47 (1H, d，J = 3· 2Hz)、6. 97 (1H，d，J = 8· 0Hz)、7. 25 (2H，d，J = 8. 0Hz)、7. 32 (2H，d，J = 8. 0Hz)、7. 43 (1H，d, J = 3. 2Hz)、7· 48 (1H，br-s)、7· 50 (1H，d，J = 8. 0Hz), 8. 33-8. 38 (1H, m). ESI-質譜：4 2 0 (MH+) 啻施例389 ΐ-「1-（4-海笼乙基）哌啶-4-基1 -6 -乙醢胺 甲基帅鸣夕合成 將實施例386_】）所得之1-(哌啶-4-基）_6_乙醯胺甲基 吲吟〇 . 20克及製備例4所得之4-溴苯乙基溴0 . 16克溶在 Ν,Ν -二甲基甲醯胺15ml,加碩酸鉀1.0克，在70 °C攪拌 6小時後，減壓濃縮，加氯仿4 0 m 1及水1 5 ® 1，分取氛仿 層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在 -5 1 2 - (讀先閲讀背面之注意事 裝丨 寫本頁
、1T d. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公赘） 1242011
經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（ru ) 矽膠柱層析（氯仿/甲醇），從乙酸乙酯/己烷結晶，得 淡黃色粉末之標題物〇·25克。（産率：74.6%) 融點·· 1 4 0 - 1 4 1 °C 1H-NMR (400MHz，DMSO-d6) ; δ (ppm) 1. 86 (3H，s)、1. 88-2. 03 (4H，m)、 2. 19-2· 28 (2H，m)、2· 56-2. 62 (2H，m)、2. 73-2. 79 (2H，in)、3. 05-3· 12 (2H， m)、4. 26-4· 35 (1H，m)、4· 34 (2H，d，J:6. 0Hz)、6. 41 (1H，d，J:3. 2Hz)、6. 9 7(lH，d，J:8.0Hz)、7.25(2H，d，J:8.0Hz)、7.32(2H，d，J:8.0Hz)、4.64-6. 93 (1H，dd，J二8. 0, 1· 2Hz)、7. 23 (2H，d，J二8. 0Hz)、7. 40.UH，br-s)、7. 4 5-7. 50 (4H，di)、8. 25-8. 31 (1H，m). ESI -質譜：455(MH+) 啻施例390 1 - Γ1 -（2 -氣笼7,某）脈啶-4-基]-6 -甲醢基 m合直 將實施例342-1所得之1-〔 1-(2 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 - 6 -羥甲基吲昤啉0 . 4 9克溶在氯仿4 0 ro 1 ,加二氧化錳1 · 2 0 克，在50 °C攪拌一夜後，追加二氣化錳D.60克，再攪拌7 小時後，追加二氣化錳〇 . 6 0克，攪拌一夜。再追加二氧 化錳0.60克，攪拌1G小時，再追加二氣化錳Q.60克，攪 拌一夜後，濾除二氧化錳，減壓蒸除溶劑，得淡黃色粉 末之標題物〇 . 4 0克。 'H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2. 07-2. 13 (4H, m) , 2. 27-2. 34 (2H, m)、2. 67 —2. 71 (2H，m)、2. 87-2. 91 (2H，m)、3. 19 (2H，br-d)、4. 32-4. 40 (1 H，m)、6. 59 (1H，d，J = 3. 2Hz)、7. 00-7. 03 (1H，m)、7· 05—7. 10 (1H，m)、7. 17 -7. 25 (2H，m)、7. 46 (1H，d，J = 3. 2Hz)、7. 61 (1H，dd，J = 〇. 8, 8. 〇Hz)、6· 71 (1H，d，J二8. 0Hz)、7. 97 (1H，s)、10. 06 (1H, s) · 一 5 1 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 -裝·
、1T -ΙΛ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公匁） 1242011 ™ B7 五、發明説明 ESI-質譜：351 (MH+) 啻碰例391 基）脈啶-4-基Ί -6 -锊甲某 (讀先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) P3丨吗之合成 將實施例348-4)所得之1-〔 1-(2 -氟苯乙基）哌啶- 4-基〕-6 -甲醯基吲ί朵0.2 1克溶在甲醇lOral及四氫呋喃5ml ，在冰冷下攪拌而徐徐加硼氫化鈉。以薄層層析確認原 料消失後，減壓蒸除溶劑，加2 N N a Ο Η ,以乙酸乙酯萃 取，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除 溶劑，從氯仿/正己烷再結晶，得無色粉末之標題物 0 · 1 7克 0
融點：1 1 6 · 8 - 1 1 7 · 5 °C ^-NMR (400MHz, CDCls) ; (5 (ppm) 2· 07-2· 16 (4H，m)、2. 26-2· 33 (2H， οι)、2· 66-2· 70 (2Η，m)、2· 87-2· 91 (2Η，m)、3· 19 (2Η，br — d)、4· 23-4· 31 (1 H, m)、4· 82 (2H，s)、6· 51 (1H，d，J = 3. 6Hz)、7· (H-7. 11 (3H，m)、7. 17-7. 26 (3H，m)、7. 43 (1H，s)、7. 61 (1H，d，J = 8. OHzh ESI-質譜：3 5 3 (MH+) 奮例392 1- i 1-（4-氣茉乙基啶-4-基Ί -6-(1-锊7」 某）Ml眙·苣酴薷夕合成 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 拌 基攪 4-下 - 令 啶Ϊ 二 基11 J 5 乙喃 苯㈣ 氟 T氫 (4四 1-在 C 溶 1-克 , 5 之 1 得ο 所啉 30呤 1引 例 B 基施㈣ I K 實甲 將一 5IT酯 ο 乙 醚酸 乙乙 \ 及 鎂水 基 ， 甲液 化溶 溴水 OM鞍 1.化 加氛 ，和 燥 ο 乾體 鎂由 酸自 硫之 以物 ，題 淨標 洗狀 水油 鹽稠 食粘 和色 飽褐 飽 加 後 分 ο 3 拌 攪 及淡成 水得作 以，法 ，劑常 層溶依 機除此 有蒸將 取壓 。 分減克 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）
1242011 五、發明説明（川） 草酸鹽。 'H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 38 (3H，d，J二6. 4Hz)、2· 10 (2H, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) br-d)、2. 24-2. 33 (2H，in)、2· 98-3. 02 (2H，m)、3. 06 (2H，br-1)、3· 16-3· 2 0 (2H，in)、3. 56 (2H，br-d)、4. 63-4. 70 ( 1H，m)、6. 44 (1H，d，J = 3. 2Hz)、7. 0 3 (1H，d，] = 8. 4Hz)、7. 18 (2H, br-t)、7. 34-7· 37 (2H，m)、7. 41 (1H，d, J = 3. 2Hz)、7. 47 (1H，d，J = 8. 4Hz)、7. 53 (1H，s). ESI-質譜：3 6 7 (MH+) 官觥例393 1- Γ1-（4-氟笼^基）脈啶-4 -基1 -6 -脲甲基 841時夕合成 於四氫呋喃5ml加1，1-羰基二眯唑0.16克及眯唑0.13 克，在氮大氣下冰冷攪拌下滴加實施例1 3 2所得之1 -〔 1 -(4 -氟苯乙基）哌阱-4-基〕-6 -胺甲基吲卩$啉0.33克溶在 四氫呋喃3ml,再攪拌15分後，加氨之乙醇飽和溶液2isl ，在冰冷下攪拌10分後，在室溫攪拌一夜後。次加水及 乙酸乙酷，分取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂 乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽瘳柱層析（氯仿/甲醇），得 無色結晶之標題物，將此從氯仿/乙酸乙酯/正己烷再 結晶，得〇 . 〇 7克無色針晶。
融點：1 7 1 . 9 - 1 7 2 · 8 °C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 W-NMR (400MHz，CDC13) ; δ (ppm) 2. 02-2. 10 (4H, m) , 2. 20-2. 26 (2H, m)、2. 60-2. 64 (2H，m)、2. 78-2. 82 (2H，m)、3· 12 (2H, br-d)、4. 16-4· 24 (1 H，m)、4. 37 (2H，d，J = 5. 4Hz)、4. 58 (2H, s)、5. 34 (1H，t, J = 5. 4Hz)、6. 47 (1 H，d，J = 3. 2Hz)、6. 96-7· 00 (3H，m)、7· 15-7· 18 (2H，m)、7. 21 (1H，d，J = 3. 2 Hz)、7· 29 (1H，s)、7. 54 (1H，d，J = 8. 0Hz). -5 1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公赞） 1242011
經满部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（辦） ESI -質譜：395(MH+) 啻_例394 1-「1-(4-氤笼乙基）哌啶-4-基1-6-（3-甲脲） 甲基蚓鸣之合成 將實施例132所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6 -胺甲基吲S朵啉0.17克溶在四氫呋喃5ml，在氮大氣下 攪拌後，加異硫氰酸甲酯4 Q.4 ml而攪拌5Q分。追加異硫 氡酸甲酯40.4fnl而再攪拌30分後，減壓蒸除溶劑，在 Nfl-矽膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷），得粉紅色非晶質 之標題物〇 . 1 4克。 'H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 2. 07-2. 12 (4H, m) , 2. 26-2. 33 (2H, m)、2. 64-2. 68 (2H，m)、2. 8卜2· 85 (2H, m)、2. 96 (3H, br-d)、3. 17 (2H，br-d)、4· 22-4. 30 ( 1H，m)、4. 71 (2H，br-s)、5. 87 (1H，br-s)、6· 09 (1H，br-s)、 6. 52 (1H，d，J = 3. 2Hz)、6. 99 (2H，br—t)、7· 05 (1H，d，J = 8. 0Hz)、7· 17-7· 2 0 (2H，m)、7. 27 (1H，d，J = 3. 2Hz)、7. 37 (1H，s)、7. 61 (1H，d，J = 8· 0Hz)., ESI -質譜：425(MH + ) 奮施例395 3.3-二甲基-1-「]-(4_氟笨乙基）哌啶-4-基1 -fi - Z醢胺基蚓呤瞅之合成 395 - 1 ) 3,3 -二甲基-1 - Γΐ-U-氤茏乙基）脈啶-4-基Ί -ft -胺基Μ丨鸣瞅 將實施例2 9 3所得之3，3 -二甲基-卜〔1 - ( 4 -氟苯乙基） 哌啶-4 -基〕-6 -溴吲啉1 . 5 0克溶在四氫呋喃5 G ® 1，在 -7 8 °C滴加1 . 6 Μ (正丁基鋰）/己烷溶液3 m 1。1 0分後，加 二甲基甲醯胺0.3ml。昇至室溫而加飽和氛化銨水20ml 及乙酸乙酯ΙΟΟηιΙ。分取有機層，以飽和食鹽水洗淨， -516- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 •裝 、-0 • 本紙张尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X 297公炱） 1242011 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作初印f 五、發明説明（ 以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（乙酸乙 酯），得3, 3 -二甲基- l-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕 -6 -甲醯基吲P朵啉0.68克。 將此與羥基氯化銨0.15克及無水乙酸鈉0.18克懸浮於 乙醇2ϋπι1，在室溫攪拌2小時後，加乙酸乙酯50ral，2 N NaOH水IGnil及水lOral。分取有機層，以飽和食鹽水洗 淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，得3，3 -二甲基-1 -〔 1 -(4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -羥基亞胺甲基吲_啉0.55 克。 將此溶在四氫呋喃5ml,在冰冷下滴加在氫化鋰鋁0.07 克之四氫呋喃5 0 m 1懸浮液，加熱回流3小時後，冰水冷 卻下小心依序滴加水0 · 0 7 ffi 1 , 5 N N a 0 Η水0 · 2 1 ffi 1及水 〇.〇7ml,激烈攪拌，濾除沈澱，減壓濃縮，在NH -矽膠 柱層析（乙酸乙酯/甲醇），得褐色非晶質之標題物0.23 克。（全産率：1 7 · 4 % ) 'H-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 24 (6Η, s), 1. 78-2. 10 (4H, m) , 2. 38-2. 51 (2H, in), 2. 72-2. 83 (2H, m), 2. 89-2. 98 (2H, m), 3. 17 (2H, s) , 3. 2 0-3. 35 (2H, in)、3. 42-3. 5 5 (1H，di)、6. 61 (1H，s)、6. 88 (1H, d，J = 8. 0Hz)、6. 94-7. 01 (3H，m)、7· 14-7. 20 (2H，m). 395:2)1 將前實施例所得之3,3-二甲基-1-〔 1-( 4-氟苯乙基） 哌啶-4 -基〕-6 -胺甲基吲昤啉0 . 2 2克及三乙胺0 . 5 » 1溶 在四氫呋喃lOffll,在冰冷下滴加乙醯氛0.05ffil,在室溫 -5 1 7 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公犛） 1242011 B7 五、發明説明U/〇 攪拌1小時後，加IN NaOH水5ml及水ΙΟβιΙ。分取乙酸乙 酯層，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑， 在矽膠柱層析（氣仿/甲醇），從乙酸乙酯/己烷結晶， 得黃白色粉末之標題物〇 · 18克。（産率·· 73 · 7% )
融點：1 3 1 - 1 3 3 °C ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) ; 5(ppm)1.21(6H，s)、1.83(3H,s)、1.80- 2. 06 (4H，m)、2· 98-3. 20 (4H，m)、3. 07 (2H，s)、3. 21-3· 42 (2H，m)、3. 58-3. 68 (1H，m)、4. 14 (2H，d，J:6Hz)、6. 41 (1H，s)、6· 50 (1H，br-d)、6. 94 (1H，b r-d) , 7. 14-7. 22 (2H, m), 7. 28-7. 38 (2H, m) , 8. 17-8. 21 (1H, m). ESI-質譜：4 2 8 (MH+) 管油？例3 96 2.2-二甲基-1-「1-(4-氤笼乙基）哌啶-4-基1 -6 -甲氯基11¾丨卩$酞之合成 396 - 1 ) N -（1-乙醮基脈啶-4-基）-3 -甲氣基笼胺 混合間甲氧苯胺4.40克，1_乙醯基哌啶-4-酮5.0克， 乙酸8ιβ1及二氯乙烷80ml，在冰冷下加三乙醯氣基硼氫 化鈉12.0克，在室溫攪拌過夜，以乙酸乙酯200flil稀釋 ，加5N NaOH水35ml。分取有機層，以水及飽和食鹽水 洗淨，以硫酸«乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析 (乙酸乙酯/己烷），得褐色油狀之標題物7.80克。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (産率：87 · 9% ) ^-NMR (400MHz, CDCla) ; δ (ppm) 1. 30- 1. 45 (2Η, m) , 2. 06-2. 18 (2H, m)、2. 11 (3H，s)、2. 76-2. 85 ( 1H，m)、3· 13 — 3· 22 (1H, m)、3. 43-3. 51 (1H，m), 3. 78 (3H，s)、3. 7 6 —3. 93 ( 1H，m)、4. 46-4. 53 (1H，m)、6. 24 (1H，br-s)、6. 2 8-6. 36 (2H，m)、7. 1 1 (1H, t, J二8· 0Hz). -5 1 8 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公# ) 1242011
B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印$ 五、發明説明Un) 396 -2 )—N-M-乙 _ 基啶-4-基)-N-(2 -甲基-2-丙烯-1， 基）-3-甲氣基笼胺 混合N-U -乙醯基哌啶-4-基）-3 -甲氧基苯胺2.0克， 3 -氯-2-甲基丙烯1 Oral，磺酸鉀5.0克及二甲基甲醯胺 50h»1，在80°C反應6小時後，減壓濃縮，加乙酸乙酯及 水。分取乙酸乙酯層，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸 鎂乾燥，，減壓蒸除溶劑，在矽曜柱層析（乙酸乙酯/ 己烷），得黃色油狀之標題物1·55克。（産率·· 63.6%)'H-NMR (400MHz, CDC13) ; δ (ppm) 1. 46- 1. 60 (2H, m) , 1. 73 (3H, s), 1. 86-1. 98 (2H, m)、2. 11 (3H，s)、2. 58 (1H，dt, J = 8. 8, 2. 4Hz)、3. 14 (1H, dt,J = 8· 8, 2. 4Hz)、3. 59 (2H，s)、3. 77 (3H，s)、3. 80-3· 94 (2H，m)、4. 73-4. 81 (1H，s)、4. 87 (2H，d，J = 9· 2Hz)、6· 22-6. 37 (3H，m)、7· 12 (1H，t，J = 8. OHz). 396-3) 2.2-二甲基-1-「1-(4-氤苯乙基）哌啶-4-基1 二_6二里皇盖趾JiJtt— 將N-(卜乙醯基哌啶-4-基）-N-(2-甲基-2-丙烯基） -3 -甲氣基苯胺1.50克在氮大氣，有氯化鋅2.0克之存在 下在二甲苯3 0 Bi 1中加熱回流4小時後，冷卻而加N N a 0 Η 水20ml及乙酸乙酯ΙΟΟβιΙ,攪拌30分後，分取乙酸乙酯 層，以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑 溶在乙醇3 0 m 1，加5 N N a 0 Η水1 0 m 1，加熱回流2 . 5小時後 ，濃縮而加乙酸乙酯及水。分取乙酸乙酯層，以飽和食 鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在矽膠柱層析（ 乙酸乙酯/己烷），得含有2, 2 -二甲基-1-(哌啶-4-基） - 6 -甲氣基吲呤啉，得黃色油狀混合物0 . 9 1克。 -5 1 9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公勢）
1242011 五、發明説明（) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁') 將此及4 -氟苯乙基溴0.8克在N，N -二甲基甲醯胺20rol 中有碳酸鉀1.5克之存在下，於70 °C反應6小時後，減 壓濃縮，分配在乙酸乙酯及水。分取乙酸乙酯層，以飽 和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，在0DS柱高 速液體層析（乙腈/水/ 70 %過氯酸），濃縮而驗化後， 以乙酸乙酯萃取，水洗，乾燥而濃縮，得淡黃色油狀之 標題物ϋ . 3 1克。 將此依常法作成草酸鹽，得淡緣青色粉末。 草酸鹽： 融點：2 2 8 °C (分解） ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; ό (ppm) 1· 22 (6H, s)、1. 58- 1. 69 (2H，m)、 2. 50-2. 75 (4H，m)、2. 94-3· 11 (4H, m)、3· 15-3· 25 (2H，m)、3· 36-3. 61 (3H， in)、3· 66 (3H, s)、6. 01 (1H，d，J = 8Hz)、6. 22 (1H, s)、6. 82 (1H，d, J = 8Hz)、7. 14-7. 24 (2H, m), 7. 30-7. 38 (2H, m). ( ESI-質譜：383(MH+) 奮例397 1-「1-(4-氣笼Z基）脈啶-4-基Ί -6 -（3 -甲基） 甲基Μ丨呤夕合成 將實施例132所得之1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 - 6 -胺甲基吲昤啉0 . 0 9克溶在乙酸乙酯1 0 ro 1 ,在冰冷下 滴加異氣酸甲酯0.02克，在室溫攪拌1小時後，濾集沈 澱，以乙醚/己烷洗淨而乾燥，得白色粉末之標題物 〇·〇?克。（産率：67%) 融點：1 9 2 °C (分解） -5 2 0 -本紙張尺度適用中國國家標準（〇、）/\4規格（210/ 297公犛） 1242011 m A7 曹 B7 五、發明説明（Pf ) ^-NMR (400MHz, DMSO-de) ; δ (ppm) 1. 88-2. 04 (4H, οι), 2. 19-2. 27 (2 H, m)、2. 54-2. 61 (2H, m)、2. 57 (3H，d, J = 4. 4Hz)、2. 74-2. 80 (2H, in)、3. 〇 9 (2H, br-d), 4. 25-4. 34 (1H, m), 4. 28 (2H, d, J = 6. 0Hz), 5. 73-5. 78 (1H, m)、 6. 26 —6. 3 2 ( 1H，m)、6. 40 (1H，d, J:3. 2Hz)、6. 94 (1H，cU = 8. 0Hz)、7. 08-7. 14 (2H，m)、7. 27 —7· 32 (2H，m)、7. 39 (1H，s)、7. 44-7· 48 (2H，m) · ESI-質譜：4 0 9 (MH+) 又實施例340〜397之化合物之化學式如下。 (¾先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規輅（210X 297公釐）
1242011 五、發明説明（rp
例341 α
例.342-1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例.342-3
例.342-5
經濟部中央標隼局員工消費合作社印装
MeHNr〇>
例 345-1 人
nh2 522· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XW]公筇） 1242011
五、發明説明UH) 例.345*2
nh2 例.345-3
例.346
例.347 r〇>
例.348-1
例.348-2
Brxx> 例.348-3
經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 例.48-5
-523- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210ΧΜ7公釐） 1242011 A7 B7 五、發明説明（ 例-350
例.
例-352
例·353 人
Hi〇〇) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
例 _355
κι ^XX>
、1T
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
5 24· 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1242011
五、發明説明（p)
例.361 ΜθΗΝ
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例，364
η〇^Λν ηα>
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-525- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ: - ) 1242011 A7 B7 五、發明説明（5々） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
—526 — i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·
、1T iMW. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210ΧΜΐ公釐） 1242011 ΑΊ Β7 五、發明説明Uvl)
例-385
例，386-1 例，386-2
0 丫 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 例·，
例,388
ΟΗ
•527· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家椋準（CNS ) Α4規格（210X297公f ) 1242011 Α7 Β7 五、發明説明u“）
Br
例. ,392
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝·
例.394
ΜβΗΝ 人 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
例· 395-2
Φ 0人 例.396-1 例.396-2 ΟΜθ Ο 人
ΟΜθ
Λ •528· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 1242011 五、發明説明（w
例·396·3
例.397
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 、1Τ i· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •529· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) Λ4規格（210X 297公焓） 1242011 __B7 五、發明説明（tV ) 於前述藥理試驗追加下列數據 表5 (續2) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 5HT1a(nM) 5HT2 _ 實施例 5HT1a(nM) 5HT2 _ 340 3. 02 2. 84 370 >20 >20 341 2.08 0. 67 372 >20 >20 342 0.65 38. 15 373 0. 24 1.77 343 1. 54 1. 64 375 1. 56 3. 37 344 1.78 1. 64 376 0. 91 2. 1 345 4. 82 0. 29 378 14.2 1. 54 346 13.46 1.49 379 9. 65 1. 25 347 2. 24 0. 65 380 2. 87 1.56 349 0.22 8. 12 381 1. 37 2.02 350 1. 92 11.44 382 7. 59 3.31 351 0. 27 >20 383 5. 34 1.81 35·2 1. 58 0. 75 384 0. 13 0. 25 353 0. 78 12. 57 385 2.41 0. 97 354 1. 22 4. 79 386 5. 38 >20 355 0. 35 6. 87 387 63. 5 >20 356 1.52 >20 388 2. 26 >20 357 0. 38 1· 3 389 0. 53 15. 46 358 0.73 14. 02 390 0. 99 11.56 359 0.71 7. 39 391 1.72 6. 83 360 26.6 >20 392 0. 65 38. 15 361 0. 27 >20 393 0. 85 2. 54 362 0. 46 3. 54 394 1. 18 0. 96 363 1.5 3. 39 397 1. 28 2. 27 364 1.73 4. 23 365 0. 42 3. 11 366 0.48 2. 05 367 1. 63 1. 76 368 1. 63 0. 56 369 2. 02 2. 88 -530- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 裝· —m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2—97.1、凌]
B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 1242011 五、發明説明（^f ) 表6 (續2) 實施例 α1 _ 實施例 α 1 (ηΜ) 340 339. 8 367 45. 8 341 47. 6 368 37. 6 342 25 369 121.4 343 38. 1 370 255.5 344 74. 9 372 206.4 345 103.2 375 61.4 346 115. 5 376 46. 7 347 44.3 378 43.7 349 88.5 379 30.3 350 123.4 380 116 351 175 381 100.7 352 96.7 382 163. 1 • 353 144. 1 383 120. 1 354 90. 5 385 21.6 355 39. 5 386 26. 2 358 41. 8 387 26. 2 359 75. 9 388 365.8 360 690 389 45 361 77.4 390 34.3 362 144 391 116.2 363 106 392 25 364 289 393 37. 8 365 61. 6 397 27. 1 366 74. 6 -531- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ·1« 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X19、，·免） 1242011 Λ7 B7 五、發明説明（) 除以上具體化合物之外，追加如下： (340) 1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6- (1，2-二羥 基丙-3 -基）胺甲醯甲基0引d朵 (341) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6-(吼啶-2-基） 甲基胺甲醯甲基吲β朵 (3 4 2 ) 1 -〔 1 - ( 2 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -甲基胺甲醯 甲基吲》朵 (34 3 ) 1 -〔 1-(2 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(1-乙醯基哌 啶-4-基）甲基胺甲醯甲基β引呤 請 先 閱 讀 背 而 之 意 事 項, !裝 頁 \—/ 基 乙 苯 氣 基 0 甲 胺 基 乙 引 ΗΜ 基 甲 基 I 4 I 啶 \-/ 基 乙 苯 氟 啶 呃 基 乙 基 甲0 甲 胺 基 甲 \/ 基 基 I 4 I 啶 哌 \»7 基 乙 苯 氟 基 乙 羥 、1Τ ^ »?| 基 甲 醯 甲 胺 基 乙 苯 氟 烷 基 甲0 甲 胺 基 甲 \]/ 基 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基基 乙乙 苯苯 氟氯 基 乙 苯 氟 啶 啶啶 啶 哌呤哌哌 哌 基 基基 基 啶 哌 \—/ 基 乙 苯 基 氧 甲 基 戊 二 昤基 Ρ5Ι甲 基胺 甲醯 胺乙 基 甲 胺0 乙 胺 醯 乙 丨秦， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公t ) 1242011 A7 B7 五、發明説明（rM ) 甲基吲B朵 (352) 1-〔 1-(2-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-乙醯胺甲基 吲吟 ( 3 53) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(2，4 -眯唑啶 二酮-3 -基）甲基B引B朵 (354) 1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-異丁醯胺甲 基吲》朵 (355) 1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(2-眯唑啶 酮基）甲基吲B朵 (356) 1-〔1-〔4-(4-氟苯基）丁基〕哌啶-4-基〕-6-乙 醯胺甲基吲B朵 (357) 1 -〔1-(2,4 -二氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -乙醯胺 甲基吲呤 (358) 1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(2-吡咯啶 酮-卜基）甲基吲B朵 (359) 1-〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-N-甲基乙醯 胺甲基吲呤 (360) 卜〔1-〔 3-(4-氟苯基）丙基〕哌啶-4-基〕-6-乙 醯胺甲基吲呤 經濟部中央標導局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 6 1 ) 1 _〔卜（4 -氟苯乙基）呢’啶-4 -基〕-6 _ N -甲胺甲基 吲呤 ( 3 62) 卜〔1-(4_氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(正-丁醯基） 胺甲基吲P朵 ( 3 6 3 ) 卜〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-璟丙烷羧醛 -5 3 3 -本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公釐）
B7 1242011 五、發明説明) 胺甲基吲吟 (3 6 4) 1-〔1- (4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕羥基乙醯胺 甲基吲B朵 (365) 1 -〔1-(4_氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -二氟乙醯胺 甲基吲咚 ( 3 66) 1 -〔1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -氟乙醯胺甲 基吲呤 ( 3 67) 1 -〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(3 -氯丙醯 胺基）甲基吲B朵 (368) ]-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -眯唑羰基胺 甲基吲呤 (369) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6- (3-羥基丙 醯胺基）甲基0引呤 (370) 1 -〔1- (4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-3 -甲醯基-6-乙醯胺甲基吲ί朵 (371) 1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-3-羥亞胺基-6-乙醯胺甲基吲呤 (372) 1 -〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-3 -羥甲基-6-乙 醯胺甲基吲B朵 (373) 1 -〔1-(4_氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -氯乙醯胺甲 基吲呤 (3 7 4 )】-Μ - ( 4 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 _溴乙醯胺甲 基吲Ρ朵 (375) 1-〔1- (4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(Ν，Ν-二甲 -5 3 4 - 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公# ) 請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 •裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1242011 Μ Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（0>) 胺基乙醯胺）甲基吲昤 (376) 1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔（哌啶-1-基）乙醯胺〕甲基吲》朵 (377) 1-〔1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(3 -溴丙醯 胺基）甲基吲H朵 ( 3 78) 1-〔1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(3-N，N- 二 甲胺基丙醯基）胺甲基吲B朵 (379) 1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-〔3-(哌啶 - 1-基）丙醯胺基〕甲基吲B朵 ( 3 8 0 ) 1 -〔1-(2_氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-丙醯胺甲基 吲》朵 (381) 1-〔1_(2-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-氟乙醯胺甲 基吲B朵 ( 3 82) 1-〔 1-(2-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(3-羥基丙 醯胺基）甲基吲（朵 (383) 1-〔 1-(2-氟苯乙基）哌啶-4-基]-6-羥基乙醯胺 甲基吲Ϊ朵 ( 3 8 4 ) 1 -〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-甲氧羰基胺 甲基吲吟 ( 3 85) 1-〔1-(4 -氟苯乙基）峨啶基〕-6-N，N -二甲胺 羰基胺甲基吲B朵 (386) 1-〔1-〔 2-(3 -毗啶基）乙基〕脈啶-4-基〕-6-乙 醯胺甲基吲昤 (387) 3 -氛基(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-乙 - 5 3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 •裝· 、1Τ 1242011
B7 五、發明説明（iW) 醯胺甲基吲》朵 ( 3 88)卜〔4-〔（卜羥乙基）苯乙基〕哌啶-4-基〕-6-乙 醯胺甲基吲》朵 (389) 1 -〔 1-(4 -溴苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -乙醯胺甲基 吲吟 (3 9 0 ) 1 -〔 1 - ( 2 -氟苯乙基）哌啶-4 -基〕_ 6 -甲醯基吲P朵 (391) 1-〔1-(2_氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6 -羥甲基吲ί朵 ( 3 92) 1-〔1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(1-羥乙基） 吲昤 (3 9 3 ) 1 -〔 1- ( 4 _氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6 -脲甲基吲B朵 (394) 1-〔1-(4_氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(3 -甲！^〉甲 基吲Ϊ朵 ( 3 95) 3, 3 -二甲基-1-〔 1-(4 -氟苯乙基）哌啶-4-基〕- 6- 乙醯胺基吲》朵 (396) 2,2_二甲基-1_〔1-(4-氟苯乙基）哌啶-4 -基〕-6-甲氧基吲P朵 (397) 1-〔 1-(4-氟苯乙基）哌啶-4-基〕-6-(3-甲脲基)甲 基吲呤 上逑實施例所得化合物之融點如下： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 300 融點；140.0-141. 2 °C 實施例3Q1融點；170.1-170.6 °C (分解） 實施例3 0 2融點；1 9 0 · 5 - 1 9 2 · 2 °C (分解）
實施例 3 0 4 融點；2 1 3 · 1 - 2 1 4 . 5 °C 實施例 305 融點；159.1-160.8 °C - 5 3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公势）
1242011 五、發明説明（ί#)
實施例 3 0 7 融點；1 1 1 . 8 - 1 1 2 . 9 °C
實施例 3 0 9 融點；1 1 3 . 2 - 1 1 4 · 4 °C
實施例 3 1 0 融點；1 6 3 . 3 - 1 6 3 · 8 °C
實施例 3 1 6 融點；1 4 9 . 4 - 1 5 0 · 5 °C 上述實施例159所得化合物之正確名稱為1-〔 1-(4_氟 苯乙基）賴啶-4-基〕-6-璟丙烷羰醯胺甲基吲昤啉，賁 施例2 9 3及2 9 3 - 3所得化合物之正確名稱均為3，3 -二甲基 -1 -〔 1- (4-氟苯乙基）雜啶-4-基〕-6-溴吲呤啉。 上迷實施例289正確為依實施例288處理。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經漭部中夫標绛局員工消費合作社印家令 - 5 3 7 - 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210/ 297公# )

Claims (1)

124 爾 Γ
_y]斗、_______Q3. Π* 0® 、申請專利範 第8 7 1 047 3 3號「〗，4 —取代環狀胺衍生物」專利案 (93年11月8日修正本） 六申請專利範圍： 1 · 一種如下式（ΙΠ )丨，4 _取代環狀胺衍生物或其藥理容許 鹽，
(III) 二爲單鍵或雙鍵 R1 ’ R2可相同或相異爲η，鹵素，羥基，C16烷磺醯 胺烷基’（^.6鹵化烷磺醯胺烷基，2-吡咯啶酮-1 -基， 卜羥基-1-(甲氧吡啶基）甲基，甲氧基吡啶羰基，1 ,3-丙磺內醯胺-2-基，羥哌啶羰（^.6烷基，C^6羥烷醯胺 烷基，1.6鹵化烷醯胺烷基，（^.6二鹵化烷醯胺Ch 烷基，咪唑羰胺（^.6烷基，羥烷醯胺C^6烷基，可 有c i _ 6院基取代之胺基’硝基’ c i. 6院基’ C!. 6院氧基 ，CV6醯基，（V6烷氧Ci.6烷氧基，氰基，Ci.6烷磺醯 基，-S02NH2，羥CV6烷基，羥（V6烷氧基，Ci.6丨完氧 羰胺基，cv6烷磺醯胺基’ N- CV6烷基CV6烷磺醯胺基 ，c^6醯胺基，可有C^6烷基取代之胺烷基，氮原 1242011 、申請專利範圍 子可有（V6烷基取代之c!.6醯胺cv6烷基，苯基，苯擴 醯胺基，烷磺醯氧基，羥亞胺甲基，（2-吡咯啶_ _ 1 -基）甲基，（2 -哌啶酮-1-基）甲基，雜芳基（吡啶基’ 噻唑基，吡咯基），苯C i _ 6烷基，雜芳垸基（吡啶C! · 6院 基，吡咯CV6烷基，咪唑CV6烷基，三唑CV6烷基，噻 口坐C i _ 6院基），C 3 _ 8環院鐵胺C i _ 6院基，脲基，脲C i - 6 烷基，丁二醯亞胺基，（丁二醯亞胺-1-基）(^.6烷基，一 C0NH2，可有Cw烷基取代之胺甲醯基，可有烷基 取代之胺甲醯Ci.6烷基，硫胺甲醯（^.6烷基，甲醯基’ 雜芳羰基（吡咯羰基，吡啶羰基，噻唑羰基），鹵化Ci -6 烷基，（2 -咪唑啶酮-1 -基）甲基，（2，4 -咪唑啶二酮-3 -基）甲基，（2-噚唑啶酮-3-基）甲基，（戊二醯亞胺-卜基） 甲基，雜芳羥（^.6烷基（吡啶羥（^.6烷基，噻唑羥Cn 烷基，嘧啶羥（ν6烷基，吡咯羥CV6烷基），氰Cl_6烷 基，1-羥CV8環烷基，（2,4-噻唑啶二酮-3-基）甲基， 4-哌啶甲基，雜芳醯基（吡咯（^_6醯基，吡啶Ci.6醯基 ’噻ti坐Ci_6醯基）’壯略π定羰C!_6院基，胺擴酸（^.6院 基，羧cv6烷基或（ν6烷醯胺（V6烷基， R3爲H’（V6院基，键Cn院基，或苯氧基， R4爲Η，CV6烷基，羥CV6烷基，Ci_6烷氧Ci.6烷基 ，或苯基可有鹵素取代之苯Cb6烷氧Ci_6烷基， R5爲醯基或 -Q1- (CH2)S- Q2- R6 〔式中Q1及Q2皆爲單鍵，或任一方爲單鍵而他方爲 1242011 六、申請專利範圍 氧，羰基，-NHC0-，·ΝΗ302-或〉CH-R7(式中R7爲羥基 ’ 烷基或鹵素）， s爲0或1〜6之整數， R6爲可有選自鹵素、烷氧基及氰基之〗〜2個基 取代之苯基，可有選自鹵素、心_6烷氧基及氰基之 1〜2個基取代之雜芳基（吡啶基，噻吩基，噻唑基，吡 畊基，吡唑基），可有選自鹵素、（^_6烷氧基及氰基之 1〜2個基取代之苯駢雜芳基（吲哚基，苯駢噻唑基）， 1 , 4 -苯駢二噚烷基，1 , 3 -苯駢二噚茂基，苯駢噻唑基 或氰基〕。 2 .如申請專利範圍第1項之1，4 -取代環狀胺衍生物或 其藥理容許鹽，係呈如下式（IV)，
式中~ ~ ’ R1，R2，R3，R4，R6，Q1，Q2，s如申請專利範圍 第1項所定義。 3 ·如申請專利範圍第2項之1 ,4 -取代環狀胺衍生物或 其藥理容許鹽，係呈如下式（v)， 1242011 t、申請專利範圍
式中R'R'R^R'R6^如申請專利範圍第1項所定義。 4 .如申請專利範圍第3項之1，4 -取代環狀胺衍生物或 其藥理容許鹽，係呈如下式（VI)，
(VI) 式中如申請專利範圍第1項所定義。 5 .如申請專利範圍第4項之1，4 -取代環狀胺衍生物或 其藥理容許鹽，該一般式（VI)爲下列一般式（XXX)， R 1
(XXX) N —CH2CH2—R6 式中R1，R6如申請專利範圍第1項所定義。 6.如申請專利範圍第5項之1，4-取代環狀胺衍生物或 其藥理容許鹽，該一般式（XXX)中，R1爲下式， 1242011 t、申請專利範圍 -CONHR7 ^ - CH2 - CONHR7 式中，R7爲H或Cp6烷基。 7 .如申請專利範圍第1項之1，4 -取代環狀胺衍生物或 其藥理容許鹽，該一般式（ΠΙ )之化合物爲1 -〔 1 - ( 2 -氟苯乙基）哌啶-4基〕-6 -甲基胺甲醯基甲基吲哚。
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