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Neue 6-Aminopenicillansäuren, ihre Salze und Derivate
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und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue 6-Aminopenicillansäurederivate, ihre pharmakologisch
verträglichen Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende
Arzneimittel.
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Die neuen 6-Aminopenicillansäuren, ihre Salze und Derivate besitzen
die allgemeine Formel I,
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen, verzweigten
oder unverzweigten, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl- oder Benzylrest, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylmethylenrest
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil, einen Furfuryl, Pyridyl oder Pyrimidylrest
den Carbamoylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet.
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R1 und R2 können auch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom
einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, der insgesamt ein oder
zwei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom enthalten und gesättigt oder ungesättigt
sein kann und bei dem eine oder zwei Methylengruppen durch eine Oxogruppe oder Thioxogruppe
ersetzt sein können, beispielsweise die Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Hexahydro-1-H-azepinyl-,
Morpholinyl-, Oxopyrazolidy 1-, Oxopyrazolidinyl-, 2-Oxoimidazolidiny 1-, 3-Met.,lsulfonyl-2-oxoimidazolidinyl-
oder 2-Oxotetrahydropyrimidinyl- oder die 2-Thioxoimidazolidinylgruppe.
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R3 ist ein Wasserstoffatom, ein Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-oder
ein substituiertes oder unsubstituiertes Ammoniumkation oder ein zum Beispiel durch
Hydrolyse, Hydrierung oder Substitution mit basischen oder nukleophilen Mitteln
leicht abspaltbarer Esterrest bzw. ein zur Verbesserung der Absorptionseigenschaften
von Penicillansäurederivaten bei Säugetieren geeigneter Esterrest; desweiteren bedeutet
E die Gruppe -0- oder -8- und :A eine Gruppe der Formeln
worin Rq, R5 und R6, die gleich oder voneinander verschieden sein
können, Wasserstoffatome, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, Alkoxy-, Dialkylamino-
oder Alkylthiogruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder
Hydroxygruppen bedeuten können.
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Für die Bedeutungen eines gesättigten oder ungesättigten, verzweigten,
unverzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffs für R1 kommen beispielsweise die
folgenden in Betracht: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl,
Allyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl.
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bedeutet insbesondere ein Wasserstoffatom, ein Natrium-,Kalium- oder
Ammoniumion, ein äquivalent eines Magnesium-, Calcium-oder Aluminiumions oder ein
Ammoniumion von Di- oder Tri-Niedrigalkylaminen, wie Dimethyl-, Trimethyl-, Diäthyl-,
Triäthylamin, von Procain, Dibenzylamin, N, N' -Dibenzyläthy lendiamin, N-Benzylß-phenyl-äthylamin,
N-Methyl- und N-Athylmorpholin, N-Alkylpiperidin mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im
Alkylrest oder geeignete, leicht abspaltbare Estergruppen wie zum Beispiel 1. verschiedene
Silylgruppen, insbesondere solche der allgemeinen Formeln (R7)3Si- oder (R7)2Si
= ,worin R7 einen an sich beliebigen Kohlenwasserstoffrest darstellen kann, beispielsweise
einen Alkylrest wie den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentylrest,
einen Arylrest wie die Phenylgruppe oder einen Aralkylrest wie eine Phenylalkylgruppe
mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, insbesondere aber die Trimethylsilylgruppe,
2. Alkylreste, vorzugsweise der t-Butyl- oder Cyclohexylmethylrest, Phenylalkyireste,
beispielsweise der Benzyl- oder Phenäthylrest, Alkylreste, die mit einem oder mehreren
Halogenatomen, einer Alkoxy-, Alkanoyl-, Benzoyl-, Cyano- oder einer oder zwei Carbalkoxygruppen
substituiert sind, beispielsweise die ß,ß,ß-Trichloräthyl-, Methoxymethyl-, Acetonyl-,
Phenacyl-, Cyanomethyl-, Carbäthoxymethyl- oder -icarbäthoxymethylgruppe;
3.
Acyloxymethylreste, bei welchen der Acylteil einen aliphatischen, alicyclischen,
aromatischen, araliphatischen oder heterocyclischen Acylrest wie beispielsweise
den Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Pivaloyl-, Cyclohexylacetyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-,
Picolinyl-, Nicotinyl-, Furylacetyl- oder Thienylacetylrest darstellt, 4. Reste
der folgenden Formeln:
worin R8 Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Nitro-,
Dimethyl- oder Diäthylamino-, Acetamido-, Trifluormethyl-, Halogen-, Alkoxy-, Phenoxy-,
Alkylthio- oder Phenylthiogruppen substituiert sein können, Cycloalkylreste mit
3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil
oder den Benzylrest und R9 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Athylgruppe und
X die Gruppen -O-, -NH- oder -S- bedeuten; R8 und R9 können außerdem auch zu einem
1,2-Phenylenrest zusammengefaßt sein.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können bezUglich des Chiralitätszentrums
am ct-C-Atom der Acetamidogruppierung in den beiden möglichen R- und 8-Konfigurationen
und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen.
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Soll eine bestimmte Verteilung im Körper erreicht werden, so werden
die weniger leicht hydrolysierbaren Ester zur Anwendung gebracht. Ansonsten verwendet
man die freien Säuren, ihre Salze oder,.
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für bestimmte Zwecke, ihre leicht hydrolysierbaren Ester, die im Körper
chemisch bzw. enzymatisch zu den entsprechenden freien Säuren hydrolysiert werden.
Es hat sich beispielsweise gezeigt, daß die Acyloxyalkylester der Formel I nach
oraler Verabreichung wirksamer absorbiert werden als die entsprechenden freien4
Säuren,
wobei diese Ester anschließend von Enzymen im Blut und
in den Geweben zu den freien Säuren hydrolysiert werden; letztere besitzen im allgemeinen
eine höhere antimikrobielle Aktivität als die Ester.
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Die 1-carbamoylsemicarbazido-acetamidopenicillanstureester der allgemeinen
Formel I, in der R3' die oben angegebenen Bedeutungen von R3 mit Ausnahme der eines
Wasserstoffatoms besitzt, lassen sich durch Umsetzung von ot -Isocyanat o-aoet amido-peni
cillans äuren-Derivaten der allgemeinen Formel II,
mit Semicarbaziden der allgemeinen Formel III,
in welchen R1, R2, A und E wie oben definiert sind und R31 die Bedeutungen von R3
mit Ausnahme der eines Wasserstoffatoms besitzt, herstellen.
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Die Herstellung der 1-Carbamoylsemicarbazido-acetamidopenicillansäureester
der allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise in einem indifferenten und trockenen,
polaren oder unpolaren, aprotischen organischen Lösungsmittel. Als Lösungsmittel
eignen sich beispieles~ weise Benzol, Toluol, Ether, Methylenchlorid oder Acetonitril,
aber auch Gemische solcher oder ähnlicher Lösungsmittel. Sollten die Semicarbazide
der allgemeinen Formel III in den üblichen Lösungsmitteln schwer löslich sein, so
sind beispielsweise absolutes
Dimethylformamid oder diesem verwandte
Lösungsmittel in Betracht zu ziehen. Die Verwendung solcher Lösungsmittel bringt
im Falle einiger Ester, wie zum Beispiel des Pivaloyloxymethylesters, noch einen
weiteren Vorteil mit sich, nämlich den einer vereinfachten Aufarbeitung, die dadurch
geschieht, daß man das Reaktionsgemisch nach beendeter Umsetzung in Eiswasser gießt
und den darin schwerlöslichen Ester der allgemeinen Formel I absaugt.
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Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen -600 und +400C durchgeführt,
bevorzugt jedoch zwischen -400 und 0 0C. Die Reaktionstemperatur hängt von der Reaktivität
des Semicarbazids der allgemeinen Formel III ab. Da die Isocyanate der allgemeinen
Formel II dazu neigen, aich in gelöstem Zustand umzulagern bzw. zu zersetzen, ist
die Einhaltung der oben genannten Bedingungen erforderlich; im allgemeinen verläuft
jedoch die Acylierung von Semicarbaziden der Formel III mit Isocyanaten der Formel
II sehr rasch.
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Zum Schutz des empfindlichen Isocyanats, insbesondere aber, falls
vorhanden, von dessen empfindlichen Esterschutzgruppen wie z.B.
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der Silylgruppe, vor Luftfeuchtigkeit führt man die Umsetzung vorteilhafterweise
unter einem inerten Schutzgas wie zum Beispiel Stickstoff oder Argon aus.
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Die 1-carbamoylsemicarbazido-acetamidopenicillansäuren der allgemeinen
Formel I, in der R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, können aus ihren Estern der allgemeinen
Formel I, in der R3 die übrigen, oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme der eines
Metall- oder substituierten oder unsubstituierten Ammoniumkations innehat, durch
Hydrierung, Substitution oder enzymatische Hydrolyse hergestellt werden. Zur Überführung
in die freien Säuren eignen sich besonders gut die Silylester der allgemeinen Formel
I, insbesondere die Trimethylsilylester, die sich leicht durch Zugabe äqui molarer
Mengen eines Alkohols, z.B. von n-Butanol, bzw. durch Einleiten von feuchter Luft
hydrolysieren lassen. Selbstverständlich.
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können alle Ester, die fur R3 leicht entfernbare organische Schutzgruppen
besitzen, für die Überführung in die freien Säuren verwendet
werden.
Die freie Säure kann anschließend gewünschtenfalls nach üblichen Veresterungsmethoden
in andere Ester Uberführt werden.
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Die freien Säuren der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls
auch in ihre Alkali-, Erdalkali-, Aluminium- oder Ammoniumsalze überführt werden.
Bevorzugte Ammoniumsalze sind die des Ammoniaks, von Methylamin, Dimethylamin, ethylamin,
Diäthylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N' -Dibenzyläthylendiamin,
N-Methyl- oder N-Äthylmorpholin, oder von N-Alkylpiperidinen.
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Die Herstellung erfolgt vorzugsweise unter Verwendung verdünnter,
äquivalente Mengen der Basen enthaltender Lösungen, in dem diese mit Lösungen der
Säuren bei Temperaturen unter 0 0C unter Rühren zusammengegeben werden.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich durch
Umsetzung eines o-Amino-acetamido-penicillansäureesters der allgemeinen Formel IV,
in der A und R3' wie oben definiert sind, mit Phosgen in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels herstellen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart
einer organischen tertiären Base bei Temperaturen zwischen -200 und -60°C. Als Lösungsmittel
dienen; beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol, Benzol
oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Äther wie Diäthyläther,als
Basen beispielsweise Triäthylamin, Chinolin, DiisopropylEthylamin, Pyridin oder
Alkylpyridine, wobei die gebildeten Hydrochloride durch Filtration abgetrennt werden
(vgl. auch DBP.......... [deutsche Patentanmeldung P............
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des gleichen Tages, Case 5/669/).
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt (vgl.
Flynn: Cephalosporins and Penicillins, Academic Press N.Y., Seite 78 ff.; J. Med.
Chem. 14, (1971), Seite 117; Acta Chem.
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Scand. ig, (1965), S. 281; Deutsche Patentschrift Nr. 1 156 078, US-Patentschriften
Nr. 3 342 677, 3 157 640, 3 140 282, 3 144 445, 2 985 648, südafrikanische Patentschrift
Nr. 68/P 290» belgische Patentschrift Nr. 737 451 sowie J. Chem. Soc. (C) 1971,
Seite 1920).
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Die Herstellung der 4-substituierten Semicarbazide der allgemeinen
Formel III ist literaturbekannt, sie sind beispielsweise durch Acylierung von Hydrazin
mit Isocyanaten, substituierten Carbamoylchloriden oder Dithiourethanen bequem zugänglich;
ferner lassen sie sie durch Umsetzung von Acetonsemicarbazon mit Aminen gewinnen
(vgl. Houben-Weyl 8, Seiten 167 und ff (1952), Methodicum Chimicum 6, Seiten 689
und 764).
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, sie sind insbesondere wirksam gegen grampositive und gramnegative
Bakterien und zeichnen sich durch eine gute Verträglichkeit bzw. eine geringe Toxizität
aus.
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Die Untersuchungen auf die antibakterielle Wirksamkeit wurden nach
dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihenverdünnungstest in Anlehnung an die von
P. Klein in "Bakteriologische Grundlagen der chemotherapeutischen Laboratoriumspraxisn,
Springer-Verlag, 1957, Seiten 53 bis 76 und 87 bis 109, beschriebene Methodik durchgeführt.
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Besonders gut antibakteriell noch in Konzentration von 0,01 bis 0,5
µg/ml gegen Staphylocuccus aureus und Streptococcus Aronson und in Konzentration
von <10ft/ml gegen Escherichia Coli wirken beispielsweise folgende Substanzen:
6-[D-α-(1-Carbamoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillansäure
6-[D-α-(1-Carbamoyl-semicarbazido-4-yl)-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure
6-[D-α-(1-Thiocarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillansäure
6-[D-α-{1-(2-Oxo-1-carbonylimidazolidino)-semicarbazido-4-yl}-phenylacetamido]-penicillansäure
6-[D-α-{1-(2-Thioxo-1-carbonylimidazolidino)-semicarbazido-4-yl}-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure
6-[D-α-(1-Allophanoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillansäure
6-[D-α-(1-Phenylthiocarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillansäure.
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Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische
Mittel zu schaffen, die bei der Behandlung infektiöser Krankheiten beim Menschen
sowie bei Tieren wertvoll sind.
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Die erfindungsgemäßen Mittel enthalten diesbezüglich als aktiven Bestandteil
mindestens eine Verbindung, ausgewählt unter den Verbindungen der Formel I und nicht-toxische,
pharmazeutisch vertrSgliche Salze davon (die letzteren im Falle R3 r Wasserstoff),
zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
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In diesen Mitteln kann das Verhältnis des therapeutisch aktiven Materials
zur Trägersubstanz zwischen 1 und 95 Gew.-X variieren.
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Die Mittel können in verschiedene pharmazeutische Verabreichungsformen
eingearbeitet sein, beispielsweise in Tabletten, Pillen,
Dragees,
Suppositorien, Kapseln, Retard-Tabletten, Suspensionen, Injektionsformulierungen
und dergleichen, die die Verbindungen der Formel I oder ihre nicht-toxischen Salze,
gemischt mit Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.
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Die freien Säuren der Formel I als solche oder in Form ihrer Salze
in gepufferten Lösungen, werden im allgemeinen parenteral verabreicht, wogegen die
leicht hydrolysierbaren Ester gemäß Formel I nicht parenteral, sondern bevorzugt
oral oder in anderer geeigneter Weise verabreicht werden.
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Wie oben ausgefUhrt, können die Verbindungen der Formel I und ihre
Salze in pharmazeutische Formulierungen einschließlich Suspensionen und nicht wäßrigen
Salben und Cremes eingearbeitet werden.
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Eine pharmazeutische Formulierung zur oralen Behandlung kann in Form
einer Suspension einer Verbindung der Formel I als solcher oder in Form eines mäßig
löslichen Salzes mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure vorliegen, wobei die
Formulierung 20 bis 100 mg/ml eines nicht-wäßrigen Trägers enthält. Eine pharmazeutische
Formulierung zur örtlichen Behandlung kann in Form einer nicht-wäßrigen Salbe oder
Creme vorliegen,die eine Verbindung der Formel I in einer Menge von 1/2 bis 10 g/100
g Formulierung enthält.
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Eine weitere Aufgabe der Erfindung liegt in der Wahl der Dosis der
erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Dosis in der Weise verabreicht werden
kann, daß die gewUnschte Aktivität ohne gleichzeitige Nebeneffekte erreicht wird.
Bei der Humantherapie werden die Verbindungen und ihre Salze vorteilhaft in Dosierungseinheiten,
die nicht weniger als 50 mg und bis zu 1 000 mg, bevorzugter 250 bis 750 mg, bezogen
auf die Verbindung der Formel I (an Erwachsene) enthalten, verabreicht.
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Unter dem Begriff "Dosierungseinheit" wird eine Einheit verstanden,
d.h. eine Einzeldosis, die einem Patienten verabreicht werden kann und die leicht
gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie eine physikalisch stabile Einheitsdosis
bleibt, die entweder
das aktive Material als solches oder eine
Mischung davon mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnugsmitteln oder
Trägern umfaßt.
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In Form einer Dosierungseinheit kann die Verbindung ein oder mehrmals
täglich mit geeigneten Intervallen, jedoch stets in Abhängigkeit vom Zustand des
Patienten und in Übereinstimmung mit der Verschreibung durch den Behandelnden verabreicht
werden.
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So ist eine tägliche Dosis vorzugsweise eine Menge von 1 bis 3 g einer
Verbindung der Formel I.
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Wenn das Mittel injiziert werden soll, kann eine verschlossene Ampulle,
ein Glas oder ein ähnlicher Behälter vorgesehen sein, der eine parenteral verträgliche
wäßrige oder ölige injizierbare Lösung oder Dispersion des aktiven Materials als
Dosierungseinheit enthält.
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Die parenteralen Präparationen sind insbesondere wertvoll bei der
Behandlung unter Bedingungen, bei denen ein schnelles Ansprechen auf die Behandlung
wünschenswert ist. Bei kontinuierlicher Therapie von Patienten, die an infektiösen
Erkrankungen leiden, können Tabletten oder Kapseln die geeignete Form der pharmazeutischen
Formulierung aufgrund der bei oraler Verabreichung des Mittels hervorgerufenen prolongierten
Wirkung sein, insbesondere in Form von Retard-Tab letten.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel
1 6-[D-α-(1-Carbamoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillan säurepivaloyloxymetbylester
2,2 g 6-/D-s ocyanato-phenylacetamido/-penicillan.Qäure-pivaloyloxymethylester (4,5
mMol) werden in 10 ml absolutem Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird auf -10°C
abgekühlt und unter Stickstoffatmosphäre zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von
340 mg Semicarbazid (4,5 mMol) in 30 ml absolutem Dimethylformamid getropft. Das
Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
engt man am Rotationsverdampfer an der ölpumpe auf ca. 15 ml ein und gießt die Lösung
in 100 ml Eiswasser. Das ausgefallene farblose Festprodukt wird abgesaugt, mehrmals
mit Wasser und anschließend kurz mit kaltem Petroläther gewaschen. Zur Reinigung
chromatographiert man über eine Silicagelsäule (Methylenchlorid/Methanol 7:1). Man
erhält 1070 mg analysenreines Produkt mit einem Rf-Wert von 0,1 (Silicagel, Eluens:
Methylenchlorid/ Methanol 10:1).
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C24H32N608S (564,61) Ber.: C 51,05 H 5,71 N 14,89 Gef.: 50,64 5,86
14,44 Ausgehend von 6-/D- « -Is ocyanato-phenylacetamido]-penicillansäurepivaloyloxymethylester
wurden analog Beispiel 1 folgende Verbindungen synthetisiert: 6-[D-α-(1-Thiocarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillansäurepivaloyloxymethylester
durch Umsetzung mit Thiosemicarbazid, Rf auf Silikagel (Methylenchlorid/Methanol
10:1) 0,35 C241132N607S2 (580,67) Ber.: C 49,64 H 5,55 N 14,47 S 11,54 Gef.: 49,20
5,51 14,00 11,89
6-[D-α-(1-Methylcarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillansäurepivaloyloxymethylester
Durch Umsetzung mit 4-Methylsemicarbazid, Rf auf Silikagel (Methylenchlorid/Methanol
10 : 1) : 0,25 C25H34N6°8S (578,66) Ber.: C 51,89 H 5,92 N 14,52 Gef.: 51,49 6,22
14,42 6-[D-α-(1-Methylthiocarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillansäurepivaloyloxymethylester
Durch Umsetzung mit 4-Methylthiosemicarbazid, Rf auf Silikagel (Methylenchlorid/Methanol
10:1) : 0,55 C25H34N607S2 (594,72) Ber.: C 50,49 H 5,76 N 14,12 Gef.: 50,54 5,61
13,97 6-[D-α-(1-Allylcarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillansäure-pivaloyloxymethylester
Mit 4-Allylsemicarbazid C27H36N608S (604,65) Ber.: C 53,63 H 6,00 N 13,90 Gef.:
53,83 6,12 14,21 6-[D-α-(1-Phenylthiocarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillansäure-pivaloyloxymethylester
Mit 4-Phenylthiosemicarbazid, Rf auf Silikagel (Essigester): 0,4.
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C30H36N6°7S (656,80) Ber.: C 54,85 H 5,52 N 12,73 Gef.: 54,30 5,69
13,40
6-[D-α-(1-Benzylcarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillansäure-pivaloyloxymethylester
Mit 4-Benzylsemicarbazid, Rf auf Silikagel (Methylenchlorid/Methanol 10 : 1) 0,4
C31H38N608S (654,76) Ber.: C 56,87 H 5,85 N 12,84 Gef.: 56,90 6,00 12,65 6-[D-α-(1-Benzylthiocarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillansäure-pivaloyloxymethylester
Mit 4-Benzylthiosemicarbazid, Rf auf Silikagel (Methylenchlorid/ Methanol 10:1)
: 0,65.
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C31H38N6o7S2 (670,83) Ber.: C 55,50 H 5,71 N 12,53 s 9,56 Gef.: 55,84
5,67 12,23 9,26 6-[D-α-{1-(N-Methyl-N-Furfuryl)-carbamoyl-semicarbazido-4-yl}-phenylacetamido/-penicillansäure-pivaloyloxymethylester
Mit 4-Methyl-4-furfurylsemicarbazid C30H38N6°9S (658,75) Ber.: C 54,70 H 5,81 N
12,76 Gef.: 54,41 5,82 12,66 6-[D-α-{1-(2-Pyridylcarbamoyl)-semicarbazido-4-yl}-phenylacetamido]-penicillansäurepivaloyloxymethylester
Mit 4-(2-Pyridyl)-semicarbazid.
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C2935N7O8S (641,72) Ber.: C 54,28 H 5,50 N 15,36 S 5»00 Gef.: 54,01
5,66 15,03 5,21
6-[D-α-{1-(5-Oxo-2-thiocarbonylpyrazolino)-semicarbazido-4-yl}-phenylacetamid
J -penicillansäurenivaloyloxgmethylester Mit 5-Oxo-pyrazolin-2-yl-thiocarbohydrazid.
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C27H33N708S2 (647,99) Ber.: C 50,05 H 5,13 N 15,13 s 9,99 Gef.: 49,82
5,08 15,37 10,40 6-[D-α-{1-(2-Oxo-1-carbonylimidazolidino)-semicarbazido-4-yl}-phenylacet
amido-penicillansäurepivaloyloxymethy les ter Mit 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-carbohydrazid.
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C27H35N7O9S (633,70) Ber.: C 51,18 H 5,57 N 15,47 Gef.: 51,44 5,57
15,19 6-/D-aL (2-Oxo-1-thiocarbonylimidazolidino)-semicarbazido-4-yl}-phenylacetamido]-penicillansäurepivalolyoxymethylester
Mit 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-thiocarbohydrazid.
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C27H35N708S2 (649,76) Ber.: C 49,91 H 5,43 N 15,09 S 9,87 Gef.: 49,84
5,61 14,97 9,99 6-[D-α-{1-(3-Methylsulfonyl-2-oxo-1-carbonylimidazolidino)-semicarbazido-4-yl}-phenylacetamido]-penicillansäurepivaloyloxymethylester
-Mit 3-Methylsulfonyl-2-oxo-imidazolidin-1-yl-carbohydrazid.
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C28H37N7011S2 (711,78) Ber.: C 47,25 H 5,24 N 13,78 Gef.: 47,49 5,30
13,66
6-[D-α-(1-Allophanoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillansäurepivaloyloxymethylester
Mit 1-Aminobiuret, dargestellt nach US-Patent 3 308 156 (1967).
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C25H33N7O9S (607,66) Ber.: C 49,41 H 5,47 N 16,14 Gef.: 49,10 5,44
16,26 6-/D-qr Carbonylhexahydroazepino)-semicarbazido-4-yl}-phenylacetamido/-penicillan8§uresivaloyloxymethyle8ter
Mit Hexahydroazepin-1-yl-carbohydrazid.
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C30H42N6O8S (646,44) Ber.: C 55,74 H 6,55 N 13,00 S 4,96 55,48 6,52
13,24 5,13 Beispiel 2 6-[D-α-(1-Phenylthiocarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillansäure-Natriumsalz
2,25 g 6-[D-α-Isocyanato-phenylacetamido]-penicillansäure-trimethylsilylester
(5 mMol) werden bei -20°C in 30 ml absolutem Methylenchlorid vorgelegt. Man tropft
bei dieser Temperatur eine Lösung von 850 mg 4-Phenylthiosemicarbazid (5 mMol) in
30 ml absolutem Methylenchlorid langsam zu. Nach 2 Stunden wird auf Raumtemperatur
erwärmt und anschließend noch 2 weitere Stunden gerührt.
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Das Gemisch wird zur Hydrolyse des Silylesters mit Butanol versetzt.
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Anschließend wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das zurUckbleibende
feste Produkt wird in Wasser aufgenommen und der pH-Wert auf 7,5 gestellt. Die wäßrige
Phase wird bei diesem pH-Wert zweimal mit. Essigester ausgeschüttelt. Anschließend
wird die wäßrige Phase auf pH 2,5 gebracht und unter Kühlen mit Essigsäureäthylester
ausgeschüttelt.
Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und auf etwa 10 ml eingeengt. Durch Zusatz
einer Natrium-2-äthyl-hexanoat-lösung in Methanol/Ather wird das Natriumsalz des
Penicillins ausgefällt. Man dekantiert von dem öligen Niederschlag ab, löst wieder
in wenig Methanol und fällt das Natriumsalz als farbloses Pulver aus. Es wird abgesaugt,
mit Äther gut gewaschen und im Exsiccator über Paraffin getrocknet.
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Ausbeute: 1,37 g.
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Die Verbindung enthält auch nach dem Trocknen noch wechselnde Mengen
an Lösungsmitteln.
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NMR-Signale bei ppm = 1,4 - 1,7 (d, 6H); 4,3 (s, lH); 5,3 - 5,6 (m,
2H); 5,35 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, lOH).
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Beispiel 3 6-FD- or- ( 1-Carbamoyl-semicarbazido-4-yl )phydroxyphenylacetamidO7
penicillansäure-Natriumsalz 2,7 g (5 mMol) 6-[D-α-Isocyanato-p-trimethylsilyloxy-phenylacetamido]-penicillansäure-trimethylsilylester
werden bei -200C in 40 ml absolutem Dimethylformamid vorgelegt. Bei -20°C werden
unter Stickstoff 375 mg Semicarbazid, (5 mMol) , gelöst in 20 ml Dimethylformamid,
zugetropft. Man läßt eine Stunde bei 0°C und zwei Stunden bei Raumtemperatur unter
Stickstoff reagieren. Die Lösung wird auf etwa 10 ml eingeengt und anschließend
in 100 ml Eiswasser gegossen. Der pH-Wert wird auf 7 gestellt und zweimal mit Essigester
extrahiert. Danach wird die wäßrige Phase auf pH 2,5 gebracht und unter Kühlen mit
Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie unter
Beispiel 2 beschrieben.
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Ausbeute: 1,14 g NMR-Signale bei ppm: 1,3 - 1,6 (d,6H); 4,2 (s, 1H);
5,4 - 5,6 (m, 3H); 5,4 (s, lH); 7,3 - 7,6 (AB, 4H)
Analog den Beispielen
2 und 3 wurden folgende Verbindungen synthetisiert: 6-/D- - ( 1-Thiocarbamoyl-semicarbazido-4-yl
)-phenylacetamidopenicillansäure-Natriumsalz aus dem Isocyanat des Beispiels 2 und
Thiosemicarbazid in Dimethylformamid, farbloses Pulver.
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NMR (ppm) 1,4 - 1,7 (d, 6H); 4,2 (s, lH); 5,3 - 5,7 (m, 3H) 7,2 -
7,6 (m, 5H) 6-[D-α-(1-Methylcarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido]-penicillansäure-Natriwnsalz
aus dem Isocyanat des Beispiels 2 und Methylsemicarbazid in Dimethylformamid.
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NMR (ppm): 1,35 - 1,65 (d, 6H); 2,9 (s, 3H); 4,15 (s, lH); 5,2 - 5,7
(m, 3H); 7,1 - 7,6 (m, 5H) 6-[D-α-(1-Hexylthiocarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-p-hydroxy-phenylacetamido]-penicillansäure-Natriumsalz
aus dem Isocyanat des Beispiels 3 und 4-Hexylthiosemicarbazid in Dimethylformamid.
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6-[D-α-(1-Thiocarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-p-hydroxy-phenylacetamido]-penicillansäure-Natriumsalz
aus dem Isocyanat, das in Beispiel 3 aufgeführt wurde und Thiosemicarbazid in absolutem
Dimethylformamid.
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NMR (ppm): 1,4 - 1,6 (d,6H); 4,2 (s, lH); 5,3 - 5,65 (m, 4H); 7,2
- 7,6 (AB, 4H) 6-[D-α-(1-Dimethylcarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-cyclohexadien-1-yl-acetamido]-penicillansäure-Natriumsalz
ausgehend von Epicillin wird das Isocyanat gewonnen und dieses in
Methylenchlorid
als Trimethylsilylester mit 4-Dimethylsemicarbazid umgesetzt. Aufarbeitung analog
Beispiel 2.
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NMR (ppm): 1,35 - 1,6 (d , 6H); 2,7 (m, 4H), 2,9 - 3,1 (d,6H); 4,2
(s, 1H), 4,9 (s, 1H), 5,4 - 5,7 (m, 4H), 5,9 (1H) 6-[D-α-(1-t-Butylthiocarbamoyl-semicarbazido-4-yl)-thien-2-yl
acetamidg/-penicillansäure-Natriumsalz ausgehend von dem Isocyanat des 2-Thienylacetamido-penicillansäuretrimethylsilylesters
mit 4-t-Butylthiosemicarbazid in Methylenchlorid analog Beispiel 3.
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6-[D-α-(1-Cyclohexylmethylen-semicarbazido-4-yl)-cyclohexadien-1-yl-acetamido]-penicillansäure-Natriumsalz
aus dem Isocyanat des Epicillins und 4-Cyclohexylmetbylensemicarb azid.
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6-[D-α-{1-(2-Oxo-1-carbonyl-tetrahydropyrimidino)-semicarbazido-4-yl}-p-hydroxyphenyl-acetamido]-penicillansäure-Natriumsalz
aus dem Isocyanat des Beispiels 3 (ausgehend von Amoxycillin) und 2-Oxo-tetrahydropyridimin-1-yl-carbohydrazid.
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6-[D- < ( 1-Carb onylqorpholino ) -s emic arb azid o- 4-yl)-phenylacet
aiido/ -penici llanß äure-N atriumsalz aus dem Isocyanat des Beispiels 2 und Morpholinyl-1-carbohydrazid.
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6-/D -(5-OXo-2-carbonylpyrazolidino)-semicarbazido-4-yl} phenylacetamido]-penicillansäure-Natriumsalz
ausgehend von 5-Oxo-pyrazolidin-2-yl-carbohydrazid analog Beispiel 2.
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NMR (ppm): 1,4 - 1,6 (d,6H); 2,7 (t, 2H); 4,3 - 4,0 (8J t, zusammen
3H); 5,3 - 5,6 (m, 3H); 7,2 - 7,5 (m, 5H).
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6-[D-α-{1-(2-Oxo-1-thiocarbonylimidazolidino)-semicarbazido-4-yl}-phenylacetamido]-penicillansäure-Natriumsalz
mit 2-Oxo-imidazolin-1-yl-thiocarbohydrazid analog Beispiel 2 in Dimethylformamid.
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NMR (ppm): 1,3 - 1,7 (d, 6H); 4,1 - 3,4 (m, 4H); 4,2 (s, 1H) 5,35
- 5,55 (m, 3H); 7,2 - 7,4 (m, 5H) 6-[D-α-{1-(2-Thioxo-1-carbonylimidazolidino)-semicarbazido-4-yl}-p-hydroxyphenylacetamido/-penicillansäure-Natriumsalz
Analog Beispiel 3 mit 2-Thioxo-imidazolidin-1-yl-carbohydrazid in Dimethylformamid.
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6-[D-α-{1-(3-Methylsulfonyl-2-oxo-1-carbonylimidazolidino)-semicarbazido-4-yl}-phenylacetamido]-penicillansäure-Natriumsalz
Analog Beispiel 2 mit l-Methylsulfonyl-2-oxo-imidazolidin-l-yl carbohydrazid in
Dimethylformamid.
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6-/ffiD- ?-(1-Allophanoyl-semicarbazido-4-yl)-phenylacetamido/-penicillansäure-Natriumsalz
Analog Beispiel 2 mit 1-Aminobiüret in Dimethylformamid.
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Beispiel 4 6-/D-ot Cyclohexyl-semicarbazido-4-yl)-pherurlacetamido/-peni~
cillansSure-Kaliumsalz 1,95 g 6-/D-o(W-Isocyanato-phenylacetamido/-penicillansäurephen~
acylester (3,3 mMol) werden in 50 ml absolutem Methylenchlorid bei 0°C 4 Stunden
mit 520 mg 4-Cyclohexylsemicarbazid (3,3 mMol) unter Stickstoff gerührt. Die Lösung
wird anschließend im Vakuum eingeengt und das rohe Festprodukt in 5 ml absolutem
Dime thylformamid aufgenommen. In diese Lösung gibt man 490 mg (3,3 mMoI)
Kaliumthiophenolat,
gelöst in 3 ml Dimethylformamid. Man rührt eine halbe Stunde bei Raumtemperatur
und gibt dann 50 ml Aceton zu. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit
Aceton gewaschen. Zur Reinigung kann man aus Methanol mit Äther umfällen.
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Ausbeute: 670 mg Ein reineres Produkt erhält man, wenn man den Phenacylester
vor der Spaltung über eine Silicagelsäule chromatographiert (Nethylenchlorid/Methanol
13:1).
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Analog wie im Beispiel 4 wurde über den Phenacylester hergestellt:
6-[D-α-{1-(2-Oxo-1-carbonylimidazolidino)-semicarbazido-4-yl}-phenylacetamido]-penicillansäure-Kaliumsalz
mit 2-Oxo-imidazolidin-1-yl-carbohydrazid.
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Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer
Anwendungsformen: Beispiel I Unter Verwendung eines in den vorstehenden Beispielen
hergestellten Penicillins als Wirkstoff werden auf übliche Weise Kapseln der folgenden
Zusammensetzung hergestellt: Wirkstoff 150 - 500 mg Kaliumbicarbonat 100 - 300 mg
Magnesiumstearat 2 - 10 mg Laktose q.s. für 1 Kapsel Die Kapseln eignen sich zur
oralen Verabfolgung.
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Der Wirkstoff wird mit den übrigen Bestandteilen unter einer Stickstoffatmosphäre
unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit innig vermischt und anschließend in Kapseln
abgefüllt.
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Beispiel II Unter Verwendung eines in den vorstehenden Beispielen
hergestellten Natriumsalzes eines Penicillins als Wirkstoff werden Tabletten der
folgenden Zusammensetzung hergestellt: Wirkstoff 250 mg mikrokristalline Cellulose
57 mg Polyvinylpyrrolidon 10 mg Magnesivunstearat 3 mg; 320 mg Die Tabletten eignen
sich zur oralen Verabfolgung.
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Herstellung: Die einzelnen Tablettenbestandteile werden intensiv gemischt
und entweder auf einer geeigneten Tablettiermaschine brikettiert oder auf einem
Walzenstuhl komprimiert. Nach Zerkleinerung und Siebung durch 1,5 mm Maschenweite
wird das Granulat zu Tabletten verpreßt.
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Tab lettenbeschreibung: rund, 10 mm , bikonvex.
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Die Tabletten werden mit einem speichelresistenten Lack, der jedoch
im Magen rasch freigibtein in möglichst wasserfreiem Milieu überzogen.1 Beispiel
III Unter Verwendung eines in den vorstehenden Beispielen hergestellten Penicillins
werden auf übliche Weise Injektionspulver hergestellt.
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Hierzu werden 100 bis 2 000 mg des sterilen Natriumsalzes der betreffenden
Verbindung unter aseptischen Bedingungen und unter Stickstoff in ein für Injektionspräparate
geeignetes Fläschchen gefüllt.
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Das Fläschchen wird mit einer Gummidichtung verschlossen, die mit
einem Aluminium-Dichtungsring festgehalten wird, so daß ein Gasaus tausch bzw. das
Eindringen von Mikroorganismen ausgeschlossen sind.
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Zur Verwendung löst man das Pulver in einer geeigneten Menge sterilem,
pyrogenfreiem Wasser.
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Beispiel IV Aus den in den vorstehenden Beispielen hergestellten Natriumsalzen
von Penicillinen werden Sirupe der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Wirkstoff
1s5 - 6 Natrium-carboxymethylceliulose 0,06 - 0,600 g Natriumsaccharinat Q,1 - 1
g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,06 g Erdbeeraroma 0,1 - 5 Amaranth 0,010 - g
Rohr zucker 30 g Wasser bis zu 60 ml Die Sirupe eignen sich zur oralen Verabfolgung.