JP2003509409A - アザシクロアルカノンセリンプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

アザシクロアルカノンセリンプロテアーゼ阻害剤

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JP2003509409A JP2001523375A JP2001523375A JP2003509409A JP 2003509409 A JP2003509409 A JP 2003509409A JP 2001523375 A JP2001523375 A JP 2001523375A JP 2001523375 A JP2001523375 A JP 2001523375A JP 2003509409 A JP2003509409 A JP 2003509409A
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スコット シー． ミラー，
サンチェス， フアン ホセ マルガン
クリスティン ディー． ハスロウ，
ジョナサン ピー． ホール，
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３−ディメンショナル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、動脈および静脈血栓閉塞疾患、炎症、癌および神経縮退疾患の治療に有用な非ペプチドＸａ因子阻害剤に関する。Ｘａ因子阻害剤は式Ｉ： 【化１】 の化合物または薬学的に許容し得るその塩を提供する。ここでＱはフェニル、ベンジル、ピリジル、チエニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチエニル、ビフェニルまたはイミダゾリルであり、これらのうちいずれもハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルキル、メチレンジオキシ、カルボキサミド、アセトアミド、またはアミジノから独立して選択された１以上の必要に応じた置換基を含み得、Ｘはメチレン、カルボニル、またはスルホニルであり、Ｚはメチレン、エチレン、またはプロピレンであり、Ｍはメチレンまたはエチレンであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立に水素またはＣ1-3アルキルである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明はタンパク質分解酵素阻害剤として作用する新規化合物に関し、特にＸ
ａ因子阻害によるトロンビン産生の新しいクラスの阻害剤、その薬学的に許容し
得る塩、およびその薬学的に許容し得る組成物に関する。
【０００２】 （関連技術） プロテアーゼはタンパク質を１箇所の特定のペプチド結合で開裂する酵素であ
る。プロテアーゼはセリン、チオールまたはシステイニル、酸またはアスパルチ
ルおよびメタロプロテアーゼの４つの一般的なクラスに分類され得る（クイパー
ス（Ｃｕｙｐｅｒｓ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：７０８６、１９８
２）。プロテアーゼは消化、血栓の生成と溶解、再産生および外来細胞および生
物に対する免疫反応のような様々な生物活性に必須である。異常タンパク質分解
はヒトおよび他の哺乳動物における数多くの病態と関連している。ヒト好中球プ
ロテアーゼ、エラスターゼおよびカテプシンＧは、組織破壊が特徴である病態に
寄与すると考えられている。これらの病態には気腫、リュウマチ性関節炎、角膜
潰瘍および糸球体腎炎が含まれる（バーレット（Ｂａｒｒｅｔ）、「医薬として
の酵素阻害剤（Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ｄｒｕｇｓ）」、
サンドラー（Ｓａｎｄｌｅｒ）編集、ユニバーシティパークプレス（Ｕｎｉｖｅ
ｒｓｉｔｙ Ｐａｒｋ Ｐｒｅｓｓ）、バルティモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）、
１９８０）。プラスミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバーターゼ、ウロキ
ナーゼ、プラスミノーゲン活性化因子、アクロシンおよびカリクレイン等の別な
プロテアーゼは、哺乳動物の正常な生物機能に重要な役割を果たす。多くの場合
、哺乳動物の治療過程において少なくとも１つのタンパク質分解酵素の機能を破
壊することは有益である。
【０００３】 セリンプロテアーゼにはエラスターゼ（ヒト白血球）、カテプシンＧ、プラス
ミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバーターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノ
ーゲン活性化因子、アクロシン、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、Ｘ
ａ因子およびカリクレイン等の酵素が含まれる。
【０００４】 ヒト白血球エラスターゼは炎症部位で多形核白血球により放出され、従って多
数の病態に寄与する原因である。カテプシンＧは別なヒト好中球セリンプロテア
ーゼである。これらの酵素の活性を阻害する能力のある化合物は、痛風、リュー
マチ性関節炎および他の炎症性疾患の治療、および気腫の治療に有用な抗炎症効
果があると期待される。キモトリプシンおよびトリプシンは消化酵素である。こ
れらの酵素の阻害剤は膵臓炎の治療に有用である。ウロキナーゼとプラスミノー
ゲン活性化因子の阻害剤は、良性前立腺肥大症、前立腺癌腫および乾せん等の過
剰細胞成長病態の治療に有用である。
【０００５】 セリンプロテアーゼトロンビンは止血と血栓症に中心的な役割を占め、多因子
タンパク質として血小板、内皮細胞、平滑筋細胞、白血球、心臓および神経に数
多くの効果を誘導する。内因性経路（接触活性化）または外因性経路（血漿の非
内皮表面への暴露、血管壁の損傷または組織因子放出）いずれかによる凝集カス
ケードの活性化の結果、トロンビンに集中する一連の生物化学現象が生じる。ト
ロンビンはフィブリノーゲンを開裂し最終的に止血血栓を生成し（血栓生成）、
細胞表面トロンビンレセプターの固有のタンパク質分解開裂により強力に血小板
を活性化（カウリン（Ｃｏｕｇｈｌｉｎ）、血液学セミナー（Ｓｅｍｉｎｏｒ
ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ） ３１（４）：２７０−２７７、１９９４）、お
よびそれ自体の生産をフィードバック機構により自己増幅する。従って、トロン
ビン機能の阻害剤は心臓血管および非心臓血管病のホスト中で治療の可能性を有
する。
【０００６】 Ｘａ因子は凝固過程におけるもう一つのセリンプロテアーゼである。Ｘａ因子
はＶａ因子および燐脂質膜のカルシウムと会合し、プロトロンビナーゼ複合体を
形成する。次いでこのプロトロンビナーゼ複合体がプロトロンビンをトロンビン
に変換する（クレーソン（Ｃｌａｅｓｏｎ）、血液凝固および繊維素溶解（Ｂｌ
ｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ）５：４
１１−４３６、１９９４；ハーカー（Ｈａｒｋｅｒ）、血液凝固および繊維素溶
解、５（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ４７−Ｓ５８、１９９４）。Ｘａ因子の阻害剤は
、直接トロンビン阻害剤ではなお相当量の新しいトロンビンが生成するので、ト
ロンビンを直接阻害する試薬より有利であると考えられる（レフコビッツ（Ｌｅ
ｆｋｏｖｉｔｓ）およびトポル（Ｔｏｐｏｌ）、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０
（３）：１５２２−１５３６、１９９４；ハーカー、Ｂｌｏｏｄ Ｃａｇｕｌａ
ｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｓｉｓ ５（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ４７−Ｓ
５８、１９９４。
【０００７】 様々な構造クラスの直接トロンビン阻害剤が最近同定された（タパレリ（Ｔａ
ｐｐｐａｒｅｌｌｉ）ら、薬理科学の潮流（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）１４：３６６−３７６、１９９３；クレ
ソン、血液凝集および繊維素溶解 ５：４１１−４３６、１９９４；レフコビッ
ツおよびトポル、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０（３）：１５２２−１５３６、
１９９４）。トロンビンの活性部位を阻害して作用する化合物の代表にはα−ク
ロロケトンＤ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニルクロロメチル
ケトン（ＰＰＡＣＫ）、ボロアルギニンＤＵＰ７１４、ペプチドアルギナルＧＹ
Ｋ１１４７６６、サイクリックペプチドシクロテオナミド（ｃｙｃｌｏｔｈｅｏ
ｎａｍｉｄｅ）ＡおよびＢ、ベンザミジンＮＡＰＡＰ、およびアリルスルホニル
アルギニンアルガトロバンが含まれる。トロンビン阻害ペプチドヒルジンおよび
ヒルジンアナログ（ｈｉｒｕｌｏｇ）は、トロンビンの活性ドメインおよびエク
ソサイト（ｅｘｏｓｉｔｅ）ドメイン上に広がる。ペプチドヒルゲンおよび１本
鎖ＤＮＡアプタマー（ａｐｔａｍｅｒ）はエクソサイト占有によりトロンビンを
阻害する。これらのクラスの抗血栓剤は、以下の少なくとも一つの制約を受ける
：（１）これらの薬剤のペプチド的またはオリゴペプチド的性質、または薬剤の
高分子量もしくは荷電性による低い経口バイオアベイラビィティー；（２）過度
の出血性合併症；（３）他のセリンプロテアーゼとの間のトロンビンに対する低
い選択性（動物モデルで重症の、時には致死的な低血圧と呼吸抑制を生じ得る）
；（４）肝臓毒性；または（５）コスト効率。
【０００８】 トロンビン機能を阻害する別なアプローチは、Ｘａ因子を阻害することである
。Ｘａ因子は、Ｖａ因子およびリン脂質膜上のカルシウムと会合し、プロトロン
ビナーゼ複合体を形成する。このプロトロンビナーゼ複合体は次にプロトロンビ
ンをトロンビンに変換する（クレソン、血液凝固と繊維素溶解５：４１１−４３
６、１９９４；ハーカー、血液凝固と繊維素溶解５（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ４７
−Ｓ５８、１９９４）。直接トロンビン阻害剤はまだ新しいトロンビンを相当生
成し得るので、Ｘａ因子の阻害剤はトロンビンを直接阻害する薬剤より有利であ
ると考えられる（レフコビッツおよびトポル、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０（
３）：１５２２−１５３６、１９９４；ハーカー、血液凝固および繊維素溶解５
（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ４７−Ｓ５８、１９９４）。実際、トロンビン生成のマ
ーカーが心筋梗塞に対する血栓崩壊治療中、およびその後に増加することが見出
されているので、先に形成した血栓に結合したトロンビンに再度暴露されるより
も、新しいトロンビンが連続的に生成する方が、部分的には再閉塞現象の原因に
なっていると考えられる。従って、血栓崩壊と関連するトロンビン活性の増加が
少なくとも一部では新しいトロンビンの生成のためであると、現在信じられてい
る。
【０００９】 特定のタンパク質であるヒル由来の１１９アミノ酸タンパク質アンチスタシン
（ａｎｔｉｓｔａｓｉｎ）、および軟ダニ由来のタンパク質ＴＡＰ（ダニ抗凝集
ペプチド）等のＸａ因子阻害剤が、血栓崩壊に対するアジュバントとして投与し
た場合、血栓溶解を促進し、再閉塞を予防した（メロット（Ｍｅｌｌｏｔｔ）ら
、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ７０：１１５２−１１６０、１９
９０；シッコ（Ｓｉｔｋｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８５：８０５−８１５
、１９９２）。１９９５年１月３１日発行ＵＳ特許番号５，３８５，８８５はＴ
ＡＰとアンチスタシン両者の平滑筋細胞増殖阻害剤活性を開示している。さらに
、ＴＡＰとアンチスタシンは実験的再狭窄を減少させることが示されている。こ
れらの結果は、Ｘａ因子がその血栓生成に対する効果または分裂促進因子として
の潜在能力により、再狭窄プロセスで役割を果たし得ることを示唆する（ラゴス
タ（Ｒａｇｏｓｔａ）ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８９：１２６２−１２７１
、１９９４）。ペプチドであるエコチンは、強力な抗凝固活性を示す別の選択的
な可逆性の強く結合するＸａ因子の阻害剤である（セイマー（Ｓｅｙｍｏｕｒ）
ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３：３９４９−３９５９、１９９４；１９９
４年９月１４日公開ＰＣＴ出願ＷＯ９４／２０５３５）。イクソディダエ（ｉｘ
ｏｄｉｄａｅ）、アルガシン（ａｒｇａｓｉｎ）およびアンシロストマチン（ａ
ｎｃｙｌｏｓｔｏｍａｔｉｎ）は、血液を餌とする動物から単離されたその他の
代表的なペプチド性Ｘａ因子阻害剤である（マークワート（Ｍａｒｋｗａｒｄｔ
）、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍａｓｔａｓｉｓ ７２：４７７−４
７９、１９９４）。
【００１０】 （＋）−（２Ｓ）−２−［４−［［（３Ｓ）−１−アセチミドイル−３−ピロ
リジニル］オキシ］フェニル］−３−［７−アミジノ−２−ナフチル］プロパン
酸塩酸塩５水和物（ＤＸ−９０６５ａ）等の非ペプチドジアミジノ誘導体は、抗
血栓活性を示す（チドウエル（Ｔｉｄｗｅｌｌ）ら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ １９：３３９−３４９、１９８０；ヤマザキ（Ｙａｍａｚａｋ
ｉ）ら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ７２：３９３
−３９５、１９９４；ハラ（Ｈａｒａ）ら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈ
ｅｍｏｓｔａｓｉｓ ７１：３１４−３１９、１９９４；ナガハラ（Ｎａｇａｈ
ａｒａ）ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
３７：１２００−１２０７、１９９４）。フェニルアラニンおよびシクロヘプ
タノンの合成アミジノ誘導体も、強力なＸａ因子阻害を示した（スツルゼベッヒ
ャー（Ｓｔｕｒｚｅｂｅｃｈｅｒ）ら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ ５４：２４５−２５２、１９８９）。
【００１１】 強力で選択的なプロテアーゼ阻害剤であり、現在用いられているプロテアーゼ
阻害剤よりバイオアベイラビィティーが高く副作用の少ない非ペプチド化合物の
必要性は続いている。従って、強い阻害剤能力と低い哺乳動物副作用が特徴であ
る新しいクラスの強力なプロテアーゼ阻害剤は、数多くの哺乳動物タンパク質溶
解病態の処置を含む様々な病態に対する潜在的に価値のある治療薬である。
【００１２】 （発明の要旨） 本発明は式Ｉ（下記）を有する新規化合物に関する。
【００１３】 式Ｉの化合物を調製するプロセスも提供されている。
【００１４】 本発明の新規化合物は、プロテアーゼ、特にキモトリプシン、トリプシン、ト
ロンビン、プラスミンおよびＸａ因子等のトリプシン様セリンプロテアーゼの強
力な阻害剤である。この化合物のいくつかはＸａ因子の選択的阻害による間接抗
血栓活性を示すか、または抗血栓活性を有する化合物生成に有用な中間体である
。また、哺乳動物における異常タンパク質溶解の阻害または処置方法、および有
効量の式Ｉの化合物の投与による哺乳動物における血栓症、虚血、発作、再狭窄
または炎症の治療法も提供する。
【００１５】 本発明には薬学的に許容し得るキャリア中の本発明の化合物を含む、血栓症、
虚血、発作、再狭窄または炎症治療用の組成物が含まれる。これらの組成物には
必要に応じて抗凝固剤、抗血小板剤および血栓崩壊剤が含まれ得る。所望の阻害
を行うため、組成物を血液、血液製剤または哺乳動物器官に添加することができ
る。
【００１６】 （好ましい実施態様の詳細な説明） 本発明の第１の局面は以下の式Ｉ：
【００１７】
【化６】 の新規な化合物または薬学的に許容し得るその塩であって；ここで ＱはＣ6〜14アリール、Ｃ6〜14アリールＣ1〜4アルキル、Ｃ6〜14アリールＣ2 〜4 アルケニル、ピリジル、チエニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチエニ
ル、またはイミダゾリルであり；これらのうちのいずれもハロ、トリフルオロメ
チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキ
ル、メチレンジオキシ、カルボキシアミノ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ
、Ｃ6〜10アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ7〜11アラルコキシカルボニルア
ミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ1〜4）アルキルアミノカルボニ
ル、アセトアミド、アミジノ、ピリジル、ナフチル、ピリミジニル、アルケニル
、モノ−またはジ−（Ｃ1〜4）アルキルアミノ、またはその組み合わせから独立
して選択される１つ以上の必要に応じた置換基を含み得； Ｘはメチレン、カルボニルまたはスルホニルであり； Ｒ1は水素またはＣ1〜3アルキルであり； ｎは１、２または３であり； ｍは１〜４、好ましくは１または２であり； Ｒ2は水素またはＣ1〜3アルキルであり； Ｒ3は水素またはＣ1〜3アルキルであり；そして Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ア
ルコキシ、シアノまたは−ＣＯ2Ｒwであり、それぞれの場合、Ｒwは好ましくは
Ｃ1〜4アルキル、Ｃ4〜7シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲwは、
【００１８】
【化７】 の一つであり、 ここで、Ｒd、ＲeおよびＲgはそれぞれ水素であり、Ｒfはメチルであり、Ｒhは
ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１９】 好ましいＱとしては、フェニル、ビフェニルまたはナフチル等のアリール；ま
たはベンジル、フェネチルまたはナフチルメチル等のアラルキル；またはチエニ
ルが挙げられる。任意のこれらの基は、上記に定義される様に必要に応じて置換
され得る。
【００２０】 適切なものとしては、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、５−ジメチルア
ミノナフト−１−イル、６−クロロナフト−２−イル、６−ブロモナフト−２−
イル、ベンジル、２−ニトロベンジル、フェニル、２−メチルフェニル、３―メ
チルフェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（ｔ−ブチル）フェニル、
４−（ｔ−アミル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−ヨードフェニル、４
−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ニ
トロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−エテニルフェニ
ル、３，４−ジメトキシフェニル、および２−フェニルエテニルが挙げられる。
【００２１】 さらに適切なものとしては、４−（２−メチルフェニル）フェニル、４−（２
−メトキシフェニル）フェニル、４−（３−クロロフェニル）フェニル、４−（
３−フルオロフェニル）フェニル、４−（３−メトキシフェニル）フェニル、４
−（４−フルオロフェニル）フェニル、４−（４−メチルフェニル）フェニル、
４−（４−メトキシフェニル）フェニル、４−（２，４−ジフルオロフェニル）
フェニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）フェニル、４−（３，４−ジメト
キシフェニル）フェニル、４−ナフト−２−イルフェニル、４−ピリド−４−イ
ルフェニル、４−ピリド−２−イルフェニル、ビフェニル｛（４−フェニル）フ
ェニル｝、４−（４−クロロフェニル）フェニル、４−ピリミジン−５−イルフ
ェニル、および５−（ピリド−５−イル）チエン−２−イルが挙げられる。
【００２２】 ｎの好ましい値は１および２である。
【００２３】 Ｘとして好ましいものはＳＯ2またはＣ（Ｏ）であり、ＳＯ2が最も好ましい。
【００２４】 ｍの好ましい値には１または２が含まれ、最も好ましくは１である。
【００２５】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3として適切なものとしては、水素、メチル、エチル、ｎ−
プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。Ｒ1、Ｒ2およびＲ3のそれぞれが水
素であることが最も好ましい。
【００２６】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6として適切なものとしては、水素、メチル、エチル、プロ
ピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ2ＣＨ3、
−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、および−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3が挙げられる。最も好まし
い実施態様では、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6それぞれは水素である。
【００２７】 本発明の好ましい亜属の化合物は式Ｉの化合物であって、ここで： Ｑがフェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチ
ルまたはチエニルであり、より好ましくはフェニルまたはビフェニルであり、こ
れらの基のいずれも、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ
、シアノ、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキル、メチレンジオキシ、カルボキシ
アミノ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ6〜10アリールオキシカルボニ
ルアミノ、Ｃ7〜11アラルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノー
またはジ−（Ｃ1〜4）アルキルアミノカルボニル、アセトアミド、アミジノ、ピ
リジル、ナフチル、ピリミジニル、アルケニル、モノ−またはジ−（Ｃ1〜4）ア
ルキルアミノから独立して選択された１から３個の必要に応じた置換基で必要に
応じて置換され； Ｘはカルボニルまたはスルホニル、より好ましくはスルホニルであり； ｎは１または２であり； ｍは１または２、より好ましくは１であり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素であり；そして Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ア
ルコキシ、シアノまたは−ＣＯ2Ｒwであり、それぞれの場合、Ｒwは好ましくは
Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4シクロアルキル、ベンジルのうちの１つであるか、また
はＲwが
【００２８】
【化８】 のうちの１つであり、Ｒd、ＲeおよびＲgはそれぞれ水素であり、Ｒfはメチルで
あり、そしてＲhはベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２９】 本発明の範囲内の化合物は実施例で説明される。
【００３０】 本発明は立体異性体の他、例えば本シリーズの選ばれた化合物における構造対
称性の結果生じる鏡像異性体混合物の他に、個々の鏡像異性体およびジアステレ
オマー等の光学異性体も含むとみなされることが理解される。
【００３１】 式Ｉの化合物はまた、溶媒和、特に水和し得る。水和は化合物または化合物を
含む組成物の製造中に生じ得るか、または化合物の吸湿性のために時間と共に生
じ得る。
【００３２】 式Ｉの範囲内のある特定の化合物は、プロドラッグと呼ばれる誘導体である。
「プロドラッグ」と言う表現は、既知の直接作用する薬剤の誘導体であって、そ
の誘導体は薬剤と比較して送達を促進する特性と治療価値を有し、酵素または化
学的プロセスにより活性薬剤に変換される。有用なプロドラッグはＲ4、Ｒ5およ
び／またはＲ6が−ＣＯ2Ｒwであるものであり、Ｒwは上記に定義される。
【００３３】 式Ｉの任意の成分に１回以上の変換が行われる場合、個々の出来事の定義は他
の出来事ごとの定義とは独立である。また、置換および／または変換の組み合わ
せは、そのような組み合わせが安定な化合物を与える場合のみ許容される。
【００３４】 それ自体、または別の基の一部としての本明細書で用いられる「アルキル」と
言う用語は、鎖長が限定されなければメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル
、ノニルまたはデシル等の炭素数10までの直鎖または分枝鎖の両方を言う。
【００３５】 本明細書で用いる「アルケニル」と言う用語は、鎖長さが限定されなければエ
テニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−
ブテニル、２−ブテニル等を含むがそれに限定されない、２〜１０炭素原子の直
鎖または分枝鎖を意味して用いられる。アルケニル鎖長は好ましくは２〜８炭素
原子の長さ、最も好ましくは２−４炭素原子の長さである。
【００３６】 本明細書で用いる「アルキニル」と言う用語は、鎖長が限定されなければ２〜
１０炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、鎖中の２つの炭素原子間に少なくと
も１個の三重結合を有し、アセチレン、１−ピロピレン、２−プロピレン等を含
むがそれに限定されない。アルキニル鎖の鎖長が２〜８炭素原子の長さであるこ
とが好ましく、２〜４炭素原子の長さであることが最も好ましい。
【００３７】 置換基としてアルケニルまたはアルキニル部分が存在する本明細書中のあらゆ
る場合で、不飽和結合、すなわちビニレンまたはアセチレン結合が窒素、酸素ま
たは硫黄部分に直接結合していないことが好ましい。
【００３８】 「アルコキシ」と言う用語は、酸素原子と結合した上記アルキル基の任意のも
のを言う。
【００３９】 本明細書で用いるそれ自体または別の基の一部としての「アリール」という用
語は、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル等の環位置
中に６〜１２炭素、好ましくは６〜１０炭素原を含む単環式または二環式芳香族
基を言う。
【００４０】 本明細書で用いるそれ自体または別の基の一部としての「アラルキル」または
「アリールアルキル」と言う用語は、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフ
チルメチル等のアリール置換基を有する上記のＣ1-6アルキル基を言う。
【００４１】 本明細書で用いる「ヘテロアリール」と言う用語は、５〜１４個の環原子；環
状配列に共有される６、１０または１４個のπ電子；を有し、炭素原子および１
、２または３個の酸素、窒素または硫黄等のヘテロ原子を含む基を言う（ヘテロ
アリール基の例はチエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエ
ニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾキサゾ
リル、クロメニル、ザンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピローリル、ピロ
ーリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル
、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニルイ、イソキノリル、キノリル、
フタタジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４
αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナンシリジニル、
アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾ
イル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニルおよびフェノキサジニ
ル基である）。
【００４２】 本明細書で用いるそれ自体または別の基の一部としての「シクロアルキル」と
言う用語は、３〜９個の炭素原子を含む基を言う。典型的な例はシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチルおよびシクロノニルである。
【００４３】 本明細書で用いるそれ自体または別の基の一部としての「ハロゲン」または「
ハロ」と言う用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を言い、塩素が好ましい
。
【００４４】 本明細書で用いるそれ自体または別の基の一部としての「モノアルキルアミン
」と言う用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基で置換されたアミノ基
を言う。
【００４５】 本明細書で用いるそれ自体または別の基の一部としての「ジアルキルアミン」
と言う用語は、それぞれ１〜６個の炭素原子を有する２個のアルキル基で置換さ
れたアミノ基を言う。
【００４６】 本明細書で用いる「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１個以上のヒドロ
キシル部分で置換された上記のアルキル基の任意のものを言う。
【００４７】 本明細書で用いる「カルボキシアルキル」と言う用語は、１個以上のカルボン
酸部分で置換された上記のアルキル基の任意のものを言う。
【００４８】 本明細書で用いる「ヘテロ原子」と言う用語は、酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（
Ｓ）または窒素原子（Ｎ）を意味する。ヘテロ原子が窒素である場合、ＮＲaＲb 部分を形成し得ることが理解される。ここでＲaとＲbは相互に独立に、水素もし
くはＣ1〜Ｃ8アルキルであるか、またはそれらが結合する窒素と共に飽和または
不飽和５−、６−または７−員環を形成する。
【００４９】 本明細書で用いる「ｔ−Ａｍ」と言う記号は、ＣＨ3ＣＨ2（ＣＨ3）2Ｃ−構造
を有する活性アミル部分を言う。
【００５０】 式Ｉの化合物の薬学的受容可能な塩（水溶性または油溶性または分散性生成物
の形態の）には、例えば無機または有機の酸または塩基から生成する通常の非毒
性塩または4級アンモニウム塩が含まれる。この様な酸付加塩の例には酢酸、ア
ジピン酸、アルギニン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、亜
硫酸、酪酸、クエン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、シクロペンタン
プロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グ
ルコヘプタン酸、グリセロ燐酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸
、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、シュウ酸
、パルミチン酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸
、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、トシル
酸およびウンデカン酸の塩が含まれる。塩基塩にはアンモニウム塩、ナトリウム
およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミ
ン等の有機塩基塩、およびアルギニンおよびリジン等のアミノ酸塩等が含まれる
。また、塩基性窒素含有基は低級アルキルハライド等の試薬、塩化メチル、臭化
メチルおよびヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチルおよびヨウ化エチル、塩化
プロピル、臭化プロピルおよびヨウ化プロピル、ならびに塩化ブチル、臭化ブチ
ルおよびヨウ化ブチル；ジメチル、ジエチル、ジブチル等のジアルキル硫酸；ジ
アミル硫酸、塩化デシル、臭化デシルおよびヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化
ラウリルおよびヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチルおよびヨウ化
ミリスチル、ならびに塩化ステアリル、臭化ステアリルおよびヨウ化ステアリル
等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル等のアラルキルハロ
ゲン化物などで四級化され得る。酸付加塩を形成する好ましい酸にはＨＣｌ、酢
酸、トリフルオロ酢酸、および／フマル酸が含まれる。
【００５１】 本発明の第２の局面は、治療を必要とする哺乳動物に治療上または予防上有効
量の式Ｉの化合物を投与する、血栓崩壊、虚血、発作、再狭窄または炎症の処置
の方法を目的とする。
【００５２】 本発明の化合物は金属含有、酸性、チオールおよびセリンプロテアーゼの新規
なクラスの強力な阻害剤である。本発明の範囲の化合物で阻害されるセリンプロ
テアーゼの例には気腫の病因とされるタンパク質分解酵素である白血球好中球エ
ラスターゼ；消化酵素であるキモトリプシンおよびトリプシン；白血球と関連す
るキモトリプシン様プロテアーゼである膵臓エラスターゼおよびカテプシンＧ；
血液凝固過程のタンパク質分解酵素であるトロンビンおよびＸａ因子が含まれる
。金属酵素であるサーモライシン、および酸性酵素であるペプシンの阻害も、本
発明の化合物の使用が考えられている。本発明の化合物は、トリプシン様プロテ
アーゼの阻害に用いられることが好ましい。
【００５３】 本発明の化合物は、トロンビンおよび／またはプラスンミンと比較してＸａ因
子を優先的に阻害する能力により区別される。Ｘａ因子阻害剤として、本発明の
化合物はトロンビン生成を阻害する。従って、この化合物は、トロンビン生成ま
たは作用のいずれかが関係する、異常静脈または動脈血栓が特徴である病態の処
置または予防に有用である。これらの病態には深部血管血栓崩壊；敗血症ショッ
ク中に生じる血管内凝固症候群、ウイルス感染および癌；心筋梗塞；発作；冠状
動脈バイパス；腰骨移植；および血栓溶解治療または経皮経管腔血管形成（ＰＣ
ＴＡ）のいずれかに由来する血栓形成が含まれるが、それに限定されない。本発
明の化合物は、体外血液循環における抗凝固剤としても使用し得る。平滑筋細胞
、上皮細胞および好中球等の細胞型のホストにおけるＸａ因子とトロンビン両者
の効果により、本発明の化合物の別な用途は成人呼吸困難症候群；浮腫等の炎症
反応；再還流損傷；アテローム性硬化症；およびバルーン血管形成、アテレクト
ミーおよび動脈ステント設置等の障害後の再狭窄の治療または予防である。
【００５４】 本発明の化合物は新形成および転移の他、アルツハイマー病およびパーキンソ
ン病等の神経縮退病の治療に有用である。
【００５５】 本発明の化合物は、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、
およびウロキナーゼ等の血栓溶解剤と組み合わせて使用し得る。また、本発明の
化合物は、フィブリノーゲン拮抗剤およびトロンボキサンリセプター拮抗剤等で
はあるが、それに限定されないの他の抗血栓または抗凝固剤と組み合わせて使用
され得る。
【００５６】 トロンビン阻害剤能で優れる本発明の化合物を、数多くの治療目的に使用し得
る。トロンビン阻害剤として、本発明の化合物はトロンビン生成を阻害する。従
って、これらの化合物は、トロンビン生成または作動のいずれかを含む異常静脈
または動脈血栓が特徴である病態の治療または予防に有用である。これらの病態
には深部血管血栓崩壊；敗血症ショック中に生じる血管内凝固症候群、ウイルス
感染および癌；心筋梗塞；発作；冠状動脈バイパス；眼中のフィブリン生成；腰
骨移植；および血栓溶解治療または経皮経管腔血管形成（ＰＣＴＡ）のいずれか
に由来する血栓形成が含まれるが、それに限定されない。他の用途には、採血、
血液循環、およびカテーテル、血液透析装置、採血注射器およびチューブ等の血
液保存、および血液ライン等に使用される器具の製造に用いられる材料に埋め込
まれるか、または物理的に結合されるかのいずれかの、上記トロンビン阻害剤の
抗凝固剤としての使用が含まれる。本発明の化合物はまた、体外血液循環の抗凝
固剤としても使用し得る。
【００５７】 平滑筋細胞、上皮細胞および好中球等の細胞型のホストに対するトロンビンの
効果により、本発明の化合物は成人呼吸困難症候群；炎症反応；傷の治癒；再還
流損傷；アテローム性硬化症、およびバルーン血管形成、アテレクトミーおよび
動脈ステント設置等の治療と予防にも用途がある。
【００５８】 本発明の化合物は、新形成および転移、ならびにアルツハイマー病およびパー
キンソン病等の神経縮退病にも有用である。
【００５９】 Ｘａ因子阻害剤として用いる場合、本発明の化合物の有効量を体重ｋｇあたり
約０．１から約５００ｍｇの範囲、好ましくは体重ｋｇあたり０．１から１０ｍ
ｇで、１日当たり１回または２〜４回の投薬で投与し得る。
【００６０】 本発明の薬学的組成物を、本発明の化合物の有益な効果を経験できる任意の動
物に投与し得る。本発明はそれに限られるものではないが、この様な動物の第１
はヒトである。
【００６１】 本発明の薬学的組成物を、その目的とする任意の手段で投与し得る。例えば、
投与は非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、舌下、または眼球経路で
あり得る。あるいは、または同時に、投与は経口経路であることもできる。投与
量は年齢、健康状態、受容者の体重、現在の治療があればその種類、治療の頻度
、および所望の効果の性質等に依存する。
【００６２】 薬理的に活性な化合物に加えて、新しい薬学的組成物は、薬剤として使用し得
る活性化合物の調剤を容易にする賦形剤および助剤でなる、適当な薬学的受容可
能なキャリアを含有することができる。
【００６３】 本発明の薬学的組成物は、それ自体公知である、例えば通常の混合、顆粒化、
糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥プロセスにより製造される。従って、経口用
製剤を活性化合物と固形賦形剤を組み合わることにより、随意には、所望または
必要により錠剤または糖衣錠コアを得るための適当な助剤を添加後に、得られた
混合物の顆粒化により得ることができる。
【００６４】 適当な賦形剤は例えば、サッカライド等の充填剤、例えばラクトースまたはス
クロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／または燐
酸カルシウム、例えば燐酸トリカルシウムまたは燐酸水素カルシウムの他、例え
ばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトデンプン、ゼ
ラチン、トラガカン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリ
ドンを用いるデンプンペースト等のバインダーである。必要あれば、上記のデン
プン類およびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、ま
たはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム等の塩等の分解剤を加えることもで
きる。助剤はとりわけ、流動制御剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステ
アリン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム等のそ
の塩、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアは、必要あれ
ば胃液に抵抗性の適当な被覆剤で提供される。この目的では、濃サッカライド溶
液を使用し得るが、それらは随意にはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液お
よび適当な有機溶剤または溶剤混合物である。胃液抵抗性被覆剤を製造するには
、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等の適当なセルロース製剤の溶液が用いられる。染料または顔料を、例えば
識別のため、または活性化合物の投与量の組み合わせを特定するために錠剤また
は糖衣錠被覆剤に添加できる。
【００６５】 経口で使用できる他の薬学的調製物にはゼラチン製の押し嵌めカプセルの他、
ゼラチンの軟質封入カプセルおよびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤
が含まれる。押し嵌めカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等のバイン
ダー、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、随意
には安定剤と混合し得る顆粒形の活性化合物を含み得る。軟質カプセル内には、
活性化合物が脂肪油または液体パラフィン等の適当な溶剤中に溶解または懸濁さ
れていることが好ましい。さらに、安定剤を添加し得る。
【００６６】 非経口投与用の適当な処方物には、水溶性の活性化合物、例えば水溶性塩の水
溶液 、アルカリ性溶液、およびシクロデキストリン含有複合体が含まれる。特
に好ましいアルカリ性塩は、例えばトリス、コリンハイドロオキサイド、ビス−
トリスプロパン、Ｎ−メチルグルタミン、またはアルギニンと共に調製されたア
ンモニウム塩である。１種以上の修飾または非修飾シクロデキストリンが、本発
明の化合物の水溶性を安定化または増加するために用いられる。この目的のため
の有用なシクロデキストリンは米国特許第４，７２７，０６４号；同第４，７６
４，６０４号および同第５，０２４，９９８号に開示されている。
【００６７】 さらに、適当な油性注射懸濁液として、活性化合物の懸濁液を投与することが
できる。適当な親油性溶剤またはビヒクルには例えばゴマ油等の脂肪油、または
合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリ
エチレングリコール−４００が含まれる（本発明化合物はＰＥＧ−４００に可溶
である）。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増加する物質、例えば、カルボ
キシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランを含み得る。
随意に、この懸濁液は安定剤を含み得る。
【００６８】 本発明はまた、式ＩＩの化合物またはその塩：
【００６９】
【化９】 （ここで、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、本明細書中で定義された通りであるかまたは
必要に応じて保護されており、そしてｍは、本明細書中で定義されたとおりであ
る） を、式ＩＩＩの化合物：
【００７０】
【化１０】 （ここで、Ｒ51はＨまたはＱ−Ｘ−であり、ここでＱ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4 、Ｒ5およびＲ6は本明細書中で定義される） とカップリングまたは縮合させる工程を包含する、式Ｉの化合物の製造方法に関
する。一般に、Ｒ4基、Ｒ5基およびＲ6基は、水素またはアミノ保護基のいずれ
かであり得る。
【００７１】 本発明の化合物を、以下のスキームに従って合成することができる。
【００７２】 以下の方法に用いられる試薬および出発物質は、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｄｖａｎ
ｃｅｄ Ｃｈｅｍ Ｔｅｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｓｉｇｍａ、Ｆｌｕｋａ等を含む
試薬業者から市販されている。これらの化合物の合成中に、交差反応を防止する
ため官能基はブロッキング基で保護されている。適当なブロッキング基の例、お
よびその使用はＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第
２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９１）
に記載されている。ブロッキング基は本明細書では保護基とも呼ばれる。
【００７３】 スキーム１は式ＩＩのアミノアルコキシグアニジン出発物質を製造するための
合成工程の詳細である。スキーム中の変数「ｍ」は１から８、好ましくは１また
は２の値を有する。このスキーム中の合成工程は、１９９９年６月３日公開の共
に譲渡された公開ＰＣＴ出願ＷＯ９９／２６９２６の実施例１および２にさらに
詳細に記載され、例示されている。
【００７４】
【化１１】 カルボキシメチル基を１位に、適当な保護機Ｐbを有するアミノ基を３位に有
するγ−ラクタムおよびδ−ラクタム出発物質ＩＩＩは、以前にＦｒｅｉｄｉｎ
ｇｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：１０４−１０９（１９８２）に報告さ
れている。類似の７員環ラクタムも報告されている（Ｓｅｍｐｌｅ，Ｊ．Ｅ．ら
、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４５３１−４５３６（１９９６））。あるいは
、δ−ラクタムを、α−アミノ基上に適当な保護基を有するオルニチンの、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等のアミド
カップリング試薬を用いる環化で合成できる。次いでリチウムビス（トリメチル
シリル）アミド等の塩基を用い、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド等の溶剤中でα−ブロモ酢酸エステルによるアルキル化の後、メタノ
ール性ヒドロキシド水溶液による鹸化でカルボキシメチル基を付加させることが
できる。類似のγ−ラクタムも、ＳｃｈｏｌｚおよびＢａｒｔｌｅｔｔ，Ｓｙｎ
ｔｅｓｉｓ：５４２−５４４（１９８９）の報告と同様に、α−アミノおよびα
−カルビキシ基に適当な保護基を有するグルタミン酸のγ−カルボニル基での修
飾カーチス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）型再配列で合成できる。次いで、得られるγ−ア
ミノ保護機を除去し、（必要な場合）遊離塩基に変換することにより、自己環化
が行われる。次いでカルボキシメチル側鎖の導入を上記の様に行う。
【００７５】
【化１２】 スキーム２は、式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質のカップリングで開始する本発
明の化合物の合成のカップリングを示す。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、およびＴｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｇｒａｓら編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９７９−１９８７、第１−８巻に記載の他の周知の試薬
等の標準のカップリング試薬を用いて、出発物質をカップリングすることができ
る。次いでＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版
、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９１）に記
載の条件を用いて保護基Ｐbを除去する。次いで得られたアミンを塩化メチレン
等の不活性溶剤中で、好ましくはピリジン、トリメチルアミン等の有機塩基の存
在で塩化スルホニルでアシル化する。保護基Ｒ5およびＲ6の除去を、Ｇｒｅｅｎ
ｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ
ｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９１）に記載の方法を用いて行い
、最終化合物を得ることができる。
【００７６】 以下の実施例は本発明の方法と組成物を説明するものであり、それらを制約す
るものではない。他の適当な変更、および通常遭遇し、当業者に自明の様々な条
件およびパラメータの採用は本発明の趣旨と範囲の内である。
【００７７】 （実施例１） （２−｛（３Ｓ）−３−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］−２−オキソ
ピペリジル｝−Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アセトアミド）
【００７８】
【化１３】 （１．Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソ（３−ピペリジル））（フェニルメトキシ
）カルボキシアミド）
【００７９】
【化１４】 １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７
．２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）中のＮα−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−オルニチン（１０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、４−メチ
ルモルホリン（４．１ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（５．１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加えた。終夜で攪
拌後、溶解しない白色固体を濾過除去し廃棄した。濾液を減圧下で濃縮し、残査
を塩化メチレンに溶解、希薄ＨＣｌ水溶液と希薄ＮａＨＣＯ3水溶液で順番に洗
った。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して白色
固体を得た（７．０ｇ、７５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ
７．３４（ｍ、５Ｈ）、６．２０（ｂｓ、１Ｈ）、５．７６（ｂｓ、１Ｈ）、５
．１１（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．５０
（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、１Ｈ）。
【００８０】 （２．２−｛（３Ｓ）−２−オキソ−３−［（フェニルメトキシ）カルボニル
アミノ］ピペリジル｝酢酸）
【００８１】
【化１５】 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２０．８ｍＬ、テトラヒドロフラ
ン中１．０Ｍ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の上の実験の生成物（４
．７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下した。完全に添加後、ブロモ酢酸
エチル（１５．８ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下した。３０分間攪拌後
、エチレンジアミン（１０ｍＬ）を添加し、攪拌をさらに３０分間続けた。混合
物を減圧下で濃縮し、残査を塩化メチレンに溶解し、希薄ＨＣｌ水溶液で洗浄し
た。分離した有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成
物をメタノール（２５ｍＬ）に溶かし、続いて１．０Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）
を加えた。３０分間攪拌後、メタノールを減圧下で蒸発させ、得られた塩基性水
溶液を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。水層を１．０Ｎ ＨＣｌで
ｐＨ１の酸性にし、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
、濾過、減圧濃縮し表題化合物（５．７ｇ、９８％）を得た。それ以上の精製は
不要であった。
【００８２】 （３．ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［２−（２−｛（３Ｓ）−２−オキソ−３−
［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ピペリジル｝アセチルアミノ）エト
キシ］−アミノ｝−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
］プロプ−２−エノエート）
【００８３】
【化１６】 ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスフォニウ
ムヘキサフルオロホスフェート（５．２５ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（４０ｍＬ）中の上記実験の生成物（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ
）、ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２−アミノエトキシ）アミノ］−２−アザ−３
−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロプ−２−エノエート（３．
５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４
５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加えた。終夜で攪拌後、混合物を塩
化メチレンで希釈し、希薄ＨＣｌ水溶液と希薄ＮａＨＣＯ3水溶液で順番に洗浄
した。分離した有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、減圧濃縮し表題化合物を不
純な物質（７．０ｇ）として得、粗製物として次の工程に使用した。
【００８４】 （４．ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛２−［２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−
オキソピペリジル）アセチルアミノ］エトキシ｝アミノ）−２−アザ−３−［（
ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロプ−２−エノエート）
【００８５】
【化１７】 メタノール（１００ｍＬ）中の上記実験からの粗生成物（７．０ｇ）および１
０％パラジウムカーボン（８００ｍｇ）を１気圧の水素下に２時間攪拌した。混
合物をケイソウ土を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残査を塩化メチレ
ンと希薄ＨＣｌ水溶液間で分配した。水相を塩化メチレンでさらに二回抽出し、
これらの抽出液を廃棄した。水層を１ＭＮａＯＨで塩基性にし、塩化メチレンで
抽出した。分離した有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、減圧濃縮し、表題
化合物（２．０ｇ、工程３および４に対し４０％）を得たが、それ以上の精製は
不要であった。
【００８６】 （５．２−｛（３Ｓ）−３−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］−２−オ
キソピペリジル｝−Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］エチルアセト
アミド）
【００８７】
【化１８】 ２−ナフタレンスルホニルクロライド（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、塩
化メチレン（３ｍＬ）中の先の実験からの生成物（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏ
ｌ）およびポリスチレン上のジメチルアミノピリジン（２５０ｍｇ、約２ｍｍｏ
ｌジメチルアミノピリジン／樹脂１ｇ）の溶液に一度に加えた。終夜で攪拌後、
混合物をアセトニトリル（３ｍＬ）で希釈し、次いでアミノメチル樹脂（２５０
ｍｇ、約１．１ｍｍｏｌ／樹脂１ｇ）を加えた。３０分間攪拌後、樹脂を濾過で
除去し、濾液を減圧濃縮した。残査を塩化メチレン（２ｍＬ）とトリフルオロ酢
酸（２ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌した。次いで混合物を減圧濃縮し、アンモ
ニア飽和の１０％メタノール／塩化メチレンを用いて１０ｇのシリカＳＰＥカラ
ム上でクロマトグラフィーを行った。所望の画分を濃縮後、生成物を１当量のフ
マル酸と共にメタノール中で攪拌し、減圧濃縮して表題化合物を白色固体として
得た（３２ｍｇ、２６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋１）。
【００８８】 ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−アミノエトキシ）アミノ］−２−アザ−３−［
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロプ−２−エノエートを以下の様
に調製した： （ａ．Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）（フェニルメトキシ）カルボキシアミド
）
【００８９】
【化１９】 ベンジルクロロホルメート（６３ｍＬ、４４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン（３００ｍＬ）中のエタノールアミン（６０ｇ、９８４ｍｍｏｌ）の溶液に滴
下した。終夜で攪拌後、混合物を減圧濃縮し、塩化メチレンと希薄ＨＣｌ水溶液
間で分配した。分離した有機層を希薄ＮａＨＣＯ3溶液で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）、濾過し、減圧濃縮して表題化合物（３６ｇ）を得、それ以上精製せずに次の
工程で使用した。
【００９０】 （ｂ．Ｎ−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）エチ
ル］（フェニルメトキシ）カルボキサミド）
【００９１】
【化２０】 ジエチルアゾジカルボキシレート（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン（１００ｍＬ）中の上記実験からの生成物（５．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホ
スフィン（７．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。終夜で攪拌後、混合物を
酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２×１００ｍＬ）
と食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾
過し、減圧下で濃縮した。残査を塩化メチレン中の０〜４％酢酸エチルによる勾
配溶出を用いてクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を行い、表題化合物を白色固体
として得た（９，３ｇ、９１％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ
７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、５Ｈ）、５．９
７（ｂｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ，２
Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。
【００９２】 （ｃ．Ｎ−［２−（アミノオキシ）エチル］（フェニルメトキシ）カルボキシ
アミド）
【００９３】
【化２１】 メチルアミン（４０ｗｔ％水溶液２ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０
ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の上記実験からの生成物（１．
３６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間攪拌後、混合物を減圧濃縮し
、得られた残査をヘキサン中の７５〜１００％酢酸エチルによる勾配溶出を用い
てクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を行い、表題化合物を白色固体として得た（
８００ｍｇ、９５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３６（
ｍ、５Ｈ）、５．４７（ｂｓ、２Ｈ）、５．２１（ｂｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ
、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｑ、Ｊ＝５．０
Ｈｚ、２Ｈ）。
【００９４】 （ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニ
ルアミノ］−３−（｛２−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］エトキシ
｝アミノ）プロプ−２−エノエート
【００９５】
【化２２】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の上記実験からの生成物（７８
０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）と［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
］アミジノピラゾール（１．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を終夜で攪拌した
。混合物を高真空下で濃縮し、得られた残査を塩化メチレン中の０〜５％酢酸エ
チルによる勾配溶出を用いてクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）を行い、表題化合
物を無色油状物（１．５５ｇ、９３％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（
ｍ、５Ｈ）、６．２１（ｂｓ、１Ｈ）、５．２１（ｂｓ、１Ｈ）、５．１１（ｓ
、２Ｈ）、４，１２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝４．９
Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１，４６（ｓ、９Ｈ）。
【００９６】 （ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２−アミノエトキシ）アミノ］−２−アザ
−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロプ−２−エノエート）
【００９７】
【化２３】 エタノール（２０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の上記実験から
の生成物（７３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と１０％パラジウムカーボン（７０ｍ
ｇ）の溶液を１気圧水素下で３０分間攪拌した。混合物をケイソウ土を通して濾
過し、濾液を減圧濃縮した。残査をアンモニア飽和５％メタノール／塩化メチレ
ンを用いて１０ｇのシリカＳＰＥカラムでクロマトグラフィーを行い、表題化合
物を無色油状物（２９０ｍｇ、６１％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3）δ９．０８（ｂｓ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、
２Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．
４８（ｓ、９Ｈ）。
【００９８】 以下の表１に記載する化合物は、実施例１と同じ方法で合成された。これらの
化合物はすべてフマル酸塩として合成された。
【００９９】
【表１】 （実施例２８） （２−［（３Ｓ）−３−（｛［４−（４−クロロフェニル）フェニル］スルホ
ニル｝アミノ）−２−オキシピペリジル］−Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ
）エチル］アセトアミド） （１． ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛２−［２−（（３Ｓ）−３−｛［（４−
ヨードフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソピペリジル）アセチルアミ
ノ］エトキシ｝アミノ）−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル
アミノ］ｐｒｏｐ−２−エノエート）
【０１００】
【化２４】 塩化ピプシル（１．７７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）
中の実施例１．４からの生成物（２．５０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（０．８９ｍｌ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。終夜攪拌後、混合
物をアセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈し、次いでアミノメチル樹脂（１ｇ、約
１．１ｍｍｏｌ／樹脂１ｇ）を加えた。樹脂を濾過除去し、濾液を真空濃縮して
表題化合物（２．４８ｇ、８７％）を得、それ以上精製せずに次の工程に使用し
た。
【０１０１】 （２． ２−［（３Ｓ）−３−（｛［４−（４−クロロフェニル）フェニル］
スルホニル｝アミノ）−２−オキソピペリジル］−Ｎ−［２−（アミジノアミノ
オキシ）エチル］アセトアミド）
【０１０２】
【化２５】 上記実験からの生成物（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ
）に溶解し、４−クロロフェニルボロン酸（３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ）を含
むバイアルに加えた。この混合物をエタノール（０．２５ｍｌ）および飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（０．２５ｍＬ）で希釈し、キャップをし、黒色になるま
で砂浴中で８０℃に加熱した（約３０分間）。混合物をシリカ１０ｇのＳＰＥカ
ラムに直接添加し、溶離液として酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーを行っ
た。所望の画分を真空濃縮し、残査をトリフルオロ酢酸／塩化メチレン（１：１
．４ｍＬ）に溶解した。３０分間攪拌後、混合物を真空濃縮し、残査をアンモニ
ア飽和１０％メタノール／塩化メチレンを用いて１０ｇのシリカＳＰＥ上でクロ
マトグラフィーを行った。所望の画分を濃縮し、１等量のフマル酸を含むメタノ
ールに溶解して表題化合物をフマル酸塩として得た（１５ｍｇ、１７％）。ＭＳ
：ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋１） （実施例２９） （２−（（３Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（４−ピリミジン−５−イルフェニ
ル）スルホニル］アミノ｝ピペリジル）−Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）
エチル］アセトアミド）
【０１０３】
【化２６】 実施例２９．１からの生成物（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、塩化リチウ
ム（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３ｍｇ）、ジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）および５−トリブチ
ルスタニルピリミジンをバイアル中に合わせ、トルエン（１ｍＬ）中に溶解／懸
濁し、キャップをして黒色になるまで砂浴中で８０℃に加熱した（約３０分）。
混合物を１０ｇのシリカＳＰＥカラムに直接加え、酢酸エチルを溶離液としてク
ロマトグラフィーを行った。所望の画分を真空濃縮し、残査をトリフルオロ酢酸
／塩化メチレン（１：１、４ｍＬ）に溶解した。３０分間攪拌後、混合物を真空
濃縮し、残査を１０ｇのシリカＳＰＥカラムで、アンモニア飽和１０％メタノー
ル／塩化メチレンを用いてクロマトグラフィーを行った。所望の画分を濃縮し、
１等量のフマル酸を含むメタノールに溶解して表題化合物をフマル酸塩として得
た（１３ｍｇ、１５％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋１） 実施例２９と同じ方法で合成した実施例４４を除き、以下の表２に示す化合物
を実施例２８と同じ方法で合成した。これらの化合物をすべてフマル酸塩として
合成した。
【０１０４】
【表２】 （実施例４５） （２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−ブロモ（２−ナフチル））スルホニル］ア
ミノ｝−２−オキソピロリジニリル）−Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エ
チル］アセトアミド） （１． Ｎ−（（３Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イル）（フェニルメト
キシ）カルボキシアミド）
【０１０５】
【化２７】 ジフェニルホスホリルアジド（１１．１ｍＬ、５１．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ
−ブタノール中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−メチル
エステル（１３．８ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．２ｍ
Ｌ，５１．３ｍｍｏｌ）に滴下した。９５℃で終夜攪拌後、混合物を真空濃縮、
塩化メチレンに溶解し、次いで、希薄ＨＣｌ水溶液および希釈ＮａＨＣＯ3水溶
液で洗浄した。分離した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過および真空濃縮した
。ジエチルエーテルを加えると沈殿を生成し、沈殿を濾過してフェニルメチル（
６Ｓ）−６−（メトキシカルボニル）−２−オキソ−１，３−ジアザパーヒドロ
インカルボキシレートを白色固体（４．０ｇ、２９％）として得た。1Ｈ−ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．３７（ｍ、６Ｈ）、５．１８（ｓ、
２Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．
１０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０３（
ｍ、１Ｈ）。濾液を真空濃縮し、残査を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解後、ト
リフルオロ酢酸（５０ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌後、混合物を真空濃縮し、
残査を塩化メチレンと希薄水酸化ナトリウム水溶液の間で分配した。分離した有
機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過して真空濃縮した。ジエチルエーテルを加える
と沈殿を生成し、沈殿を濾過して表題化合物を白色固体（３．０ｇ、２８％）と
して得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７８（ｂｓ、１
Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．０
３（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｍ
、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）。
【０１０６】 （２． ２−｛（３Ｓ）−２−オキソ−３−［（フェニルメトキシ）カルボニ
ルアミノ］ピロリジニル｝酢酸）
【０１０７】
【化２８】 リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１３ｍＬ、テトラヒドロフラン中
１．０Ｍ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の氷冷した上記実験からの生成
物（２．７７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。完全に添加後、ブロモ
酢酸エチル（２．６ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を混合物中に滴下した。３０分間
攪拌後、エチレンジアミン（１．２ｍＬ）を加え、さらに３０分間、攪拌を続け
た。混合物を真空濃縮し、残査を塩化メチレンに溶解、次いで、希薄ＨＣｌ水溶
液および希薄ＮａＨＣＯ3水溶液で順番に洗った。分離した有機層を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過、真空濃縮した。粗生成物（３．５ｇ）をメタノールに溶解後、
１．０Ｍ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）を加えた。終夜攪拌後、メタノールを真空で蒸
留除去し、得られた塩基性水溶液を塩化メチレンで２回抽出した（廃棄）。次い
で水層を１．０Ｎ ＨＣｌでｐＨ１−２の酸性にし、塩化メチレンで抽出した。
次に水層を塩化ナトリウム（固体）で飽和し、酢酸エチルでさらに抽出した。合
わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し真空濃縮した。ジエチルエーテルを
加えると沈殿を生じ、沈殿を濾過して表題化合物を白色固体として得た（３．０
ｇ、８６％）。それ以上の生成は必要なかった。
【０１０８】 （３． ｔｅｒｔ−ブチル−３−｛［２−（２−｛（３Ｓ）−２−オキソ−３
−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ピロリジニル｝アセチルアミノ）
エトキシ］アミノ｝−２−アザ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］プロプ−２−エノエート）
【０１０９】
【化２９】 ベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート（４．８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（８０ｍＬ）中の上記実験からの生成物（２．９ｇ、９．８ｍｍｏ
ｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２−アミノエトキシ）アミノ］−２−アザ−
３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロプ−２−エノエート（３
．４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１
．９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）に一度に加えた。終夜攪拌後、混合物を真空濃縮
、塩化メチレンで希釈し、次いで希薄ＨＣｌ水溶液および希薄ＮａＨＣＯ3水溶
液で順番に洗浄した。分離した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し真空濃縮し
て表題化合物を粗生成物（７．５ｇ）として得、それ以上精製せずに次の工程に
使用した。
【０１１０】 （４． ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛２−［２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２
−オキソピロリジニル）アセチルアミノ］エトキシ｝アミノ）−２−アザ−３−
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロプ−２−エノエート）
【０１１１】
【化３０】 上記実験からの生成物（粗生成物７．５ｇ）および１０％炭素担持パラジウム
（７５０ｍｇ）のエタノール溶液（１００ｍＬ）およびクロロホルム（７ｍＬ）
の溶液を１気圧水素下に終夜攪拌した。混合物をケイソウ土を通して濾過し、濾
液を真空濃縮した。残査を塩化メチレンと０．１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。
水層を塩化メチレンで２回抽出し、これらの抽出液は廃棄した。水層を０．１Ｍ
ＮａＯＨでｐＨ１０−１１の塩基性にし、塩化メチレンで抽出した。分離した
有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過、真空濃縮して表題化合物を無色のオイル（
１．０ｇ、工程３および４に対し２２％）として得た。それ以上の精製は不要で
あった。
【０１１２】 （５． ２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−ブロモ−（２−ナフチル））スルホ
ニル］アミノ｝−２−オキソピロリジニル）−Ｎ−［２−（アミジノアミノオキ
シ）エチル］アセトアミド）
【０１１３】
【化３１】 ６−ブロモ−２−ナフタレンスルホニルクロライド（７３ｍｇ、０．２４ｍｍ
ｏｌ）を上記実験からの生成物（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とポリスチレ
ン上のジメチルアミノピリジン（２２０ｍｇ＝２ｍｍｏｌジメチルアミノピリジ
ン／樹脂１ｇ）の塩化メチレン溶液（３ｍＬ）に一回で加えた。終夜攪拌後、混
合物をアセトニトリル（３ｍＬ）で希釈し、次いでアミノメチル樹脂（２５０ｍ
ｇ，約１．１ｍｍｏｌ／樹脂１ｇ）を加えた。３０分間攪拌後、樹脂を濾過して
除き、濾液を真空濃縮した。残査を塩化メチレン（２ｍＬ）、トリフルオロ酢酸
（１ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌した。混合液を真空濃縮し、アンモニア飽和
１０％メタノール／塩化メチレンを用いて１０ｇのシリカＳＰＥカラムでクロマ
トグラフィーを行った。所望の画分を濃縮後、生成物を１等量のフマル酸と共に
メタノール中で攪拌し、真空濃縮して表題化合物を白色固体（６４ｍｇ、４２％
）として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７２／５２９（Ｍ＋１）。
【０１１４】 実施例４５．４からの化合物を出発原料として使用した以外は、以下の表３に
記載する化合物は実施例２８と同じ方法で合成した。これらの化合物をフマル酸
塩として合成した。
【０１１５】
【表３】 （実施例５１） （錠剤の調製） それぞれ２５．０、５０．０および１００．０ｍｇの以下の活性化合物を含む
錠剤を以下に示す様に調製した。
【０１１６】 ａ． ２−｛（３Ｓ）−３−［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］−２−オ
キソピペリジル｝−Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アセトアミド
；および ｂ． ２−（（３Ｓ）−３−｛［（６−ブロモ−（２−ナフチル））スルホニ
ル］アミノ｝−２−オキソピロリジニル）−Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ
）エチル］アセトアミド。
【０１１７】 ２５−１００ｍｇの活性化合物を含む投薬のための錠剤 量（ｍｇ） 活性化合物 ２５．０ ５０．０ １００．００ 微結晶セルロース ３７．２５ １００．０ ２００．０ 改変食品トウモロコシデンプン ３７．２５ ４．２５ ８．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５０ ０．７５ １．５ 活性化合物、セルロースのすべて、およびトウモロコシデンプンの一部を混合
し、顆粒化し１０％トウモロコシデンプンペーストとした。得られた顆粒を篩に
かけ、乾燥し残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムとブ
レンドした。次いで、得られた顆粒を圧縮成形し、錠剤あたり活性成分をそれぞ
れ２５．０、５０．０および１００．０ｍｇ含む錠剤にした。
【０１１８】 （実施例５２） （静脈内注射液の調製） 上記活性化合物の静脈注射製剤を以下の様に調製する： 活性化合物 ０．５−１０．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ５−５０ｍｇ クエン酸 １−１５ｍｇ 塩化ナトリウム １−８ｍｇ 注射用水（ＵＳＰ） １ｍＬにするのに十分な量 上記量を用い、活性化合物２−｛（３Ｓ）−３−［（２−ナフチルスルホニル
）アミノ］−２−オキソピペリジル｝−Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エ
チル］アセトアミドを室温で注射用水溶液中の予め調製した塩化ナトリウム、ク
エン酸およびクエン酸ナトリウム溶液に溶解する（ＵＳＰ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔ
ａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｉｎｖｅｎｔｉｏｎ、 Ｉｎｃ．，
Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、 Ｍａｒｙｌａｎｄ、 １９９４）出版、Ｕｎｉｔｅｄ
Ｓｔａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔ
ｙ（１９９５年）の１６３６頁を参照）。
【０１１９】 （実施例５３） （精製酵素のインビトロ阻害） 試薬：緩衝液塩はすべて、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，
Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから得、入手できる最高純度のものであった。酵素基
質Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ
Ｂ７６３２）、Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニト
ロアニリド塩酸塩（Ｓｉｇｍａ Ｂ２２９１）、Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒ
ｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ Ｔ６１４０）、Ｎ−スクシニル
−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ Ｓ７３
８８）およびＮ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉ
ｇｍａ Ｃ７２７１）をシグマ社から購入した。Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌ
ａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭ Ｌ−１７７０）およ
びＮ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド（Ｂ
ＡＣＨＥＭ Ｌ−１７７０）をＢＡＣＨＥＭ、Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ
、ＰＡから購入した。
【０１２０】 ヒトα−トロンビン、およびヒト第Ｘａ因子をＥｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ、Ｉｎｄｉａｎａ）より
購入した。ウシα−キモトリプシン（Ｓｉｇｍａ Ｃ４１２９）、ウシトリプシ
ン（Ｓｉｇｍａ Ｔ８６４２）およびヒト腎臓細胞ウロキナーゼ（Ｓｉｇｍａ
Ｕ５００４）をＳｉｇｍａから購入した。ヒト白血球エラスターゼをＥｌａｓｔ
ｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｐａｃｉｆｉｃ、ＭＯ）から購入した。
【０１２１】 Ｋｉ測定：全てのアッセイは、試験化合物が酵素で触媒されるペプチドｐ−ニ
トロアニリド基質の加水分解を阻害する能力に基づく。代表的なＫｉ測定につい
て、基質をＤＭＳＯ中に調製し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ ＮａＣｌ
、ｐＨ７．５からなるアッセイ用緩衝液中に希釈する。各基質の最終濃度を以下
に記す。一般に、基質濃度は実験的に求めたＫm値より低い。試験化合物はＤＭ
ＳＯ中の１．０ｍｇ／ｍｌ溶液として調製される。ＤＭＳＯ中で希釈を行い、２
００倍の濃度範囲にわたる８通りの最終濃度とする。酵素溶液を、アッセイ緩衝
液中で以下に記す濃度で調製する。
【０１２２】 代表的なＫｉ測定において、９６ウエルプレートの各ウエル内に２８０ｍＬの
基質溶液、１０ｍＬの試験化合物溶液をピペットし、プレートをモレキュラーデ
バイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）プレートリーダー中で１５分以上
３７℃で熱平衡させる。１０ｍＬアリコートの酵素を加えて反応を開始し、４０
５ｎｍの吸光度の増加を１５分間記録する。全基質加水分解の１０％以下に相当
するデータを計算に使用する。試験化合物を含まない試料の速度（時間に対する
吸光度変化率）を試験化合物を含む試料の速度で割り、試験化合物濃度に対して
プロットする。データは直線回帰に当てはめ、線の傾斜値を計算する。傾斜の逆
数が実験的に求めたＫｉ値である。
【０１２３】 トロンビン：トロンビン活性を基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドの加水分解能として評価した。基質溶液をアッセ
イ緩衝液中で３２ｍＭ濃度（３２ｍＭ＜＜Ｋm＝１８０ｍＭ）に調製した。最終
ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製ヒトα−トロンビンを最終濃度１５ｎＭ
までアッセイ緩衝液中に希釈した。最終試薬濃度は［トロンビン］＝０．５ｎＭ
、［基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリ
ド］＝３２ｍＭであった。
【０１２４】 第Ｘ因子［ＦＸａ］：ＦＸａ活性を基質Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇ
ｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩加水分解能として評価した。基質溶液
をアッセイ緩衝液中で５１ｍＭ（５１＜＜Ｋm＝１．３ｍＭ）濃度に調製した。
最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製活性化ヒト第Ｘ因子を３００ｎＭ濃
度にアッセイ緩衝液中に希釈した。最終試薬濃度は［ＦＸａ］＝１０ｎＭ、［Ｎ
−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド塩酸塩］
＝５１ｍＭであった。
【０１２５】 一般に、本発明の化合物はトロンビンおよび／または第Ｘａ因子に対し統計的
に有意な活性を示した。これらの酵素の一方または双方に対する、各例示化合物
の測定されたＫｉ値は１０μＭ未満であった。例えば、実施例２に示された化合
物はトロンビンに対し０．７０μＭのＫｉを有することが見出されたが、第Ｘａ
因子に対しては１０μＭ濃度で活性がなかった。実施例１１の化合物はトロンビ
ンに対して１．２μＭのＫi、第Ｘａ因子に対して２．１μＭのＫiを有すること
が見出された。実施例４２の化合物はトロンビンに対して６．４μＭのＫi、第
Ｘａ因子に対して０．３６μＭのＫiを有することが見出された。
【０１２６】 ここで、本発明を十分に説明したが、同じことが条件、処方および他のパラメ
ーターの広く等価な範囲で、本発明の範囲およびその実施態様に影響することな
く実施され得ることは、当業者に理解される。本明細書に引用した全ての特許と
文献は、全体を通して十分に本明細書中に参考として援用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/76 Ｃ０７Ｄ 211/76 401/12 401/12 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マルガン サンチェス， フアン ホセ アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19341， エクストン， コーチ レーン 104 (72)発明者 ハスロウ， クリスティン ディー． アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19073， ニュータウン スクエア， リッジビュ ー ロード 14 (72)発明者 ホール， ジョナサン ピー． アメリカ合衆国 ニューヨーク 14519， オンタリオ， アルパイン ドライブ 5795 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB01 CC03 DD23 EE28 FF01 4C063 AA01 AA03 BB07 CC29 CC92 DD10 EE01 4C069 AB13 BB52 BC12 BC34 CC19 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 BC42 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA54 ZB11 ZC02

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式Ｉ： 【化１】 を有する化合物または薬学的に許容し得るその塩であって：ここで ＱはＣ6〜14アリール、Ｃ6〜14アリールＣ1〜4アルキル、Ｃ6〜14アリールＣ2 〜4 アルケニル、ピリジル、チエニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチエニ
    ル、またはイミダゾリルであり；これらのうちのいずれもハロ、トリフルオロメ
    チル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキ
    ル、メチレンジオキシ、カルボキシアミノ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ
    、Ｃ6〜10アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ7〜11アラルコキシカルボニルア
    ミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ1〜4）アルキルアミノカルボニ
    ル、アセトアミド、アミジノ、ピリジル、ナフチル、ピリミジニル、アルケニル
    、モノ−またはジ−（Ｃ1〜4）アルキルアミノ、またはその組み合わせから独立
    して選択される１つ以上の必要に応じた置換基を含み得； Ｘはメチレン、カルボニルまたはスルホニルであり； Ｒ1は水素またはＣ1〜3アルキルであり； ｎは１、２または３であり； ｍは１〜４、好ましくは１または２であり； Ｒ2は水素またはＣ1〜3アルキルであり； Ｒ3は水素またはＣ1〜3アルキルであり；そして Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ア
    ルコキシ、シアノまたは−ＣＯ2Ｒwであり、それぞれの場合、Ｒwは好ましくは
    Ｃ1〜4アルキル、Ｃ4〜7シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲwは、 【化２】 の一つであり、 ここで、Ｒd、ＲeおよびＲgはそれぞれ水素であり、Ｒfはメチルであり、Ｒhは
    ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、化合物。
  2. 【請求項２】 Ｑが、アリール、アラルキルまたはチエニルであり、これら
    のうちのいずれもハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シ
    アノ、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキル、メチレンジオキシ、カルボキシアミ
    ノ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ6〜10アルコキシカルボニルアミノ
    、Ｃ7〜11アラルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ
    −（Ｃ1〜4）アルキルアミノカルボニル、アセトアミド、アミジノ、ピリジル、
    ナフチル、ピリミジニル、アルケニル、モノ−またはジ−（Ｃ1〜4）アルキルア
    ミノ、およびその組み合わせからなる群から独立して選択される１つ以上の必要
    に応じた置換基を含み得る、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｑが、フェニルまたはビフェニルであり、これらのうちのい
    ずれもハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1
    〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキル、メチレンジオキシ、カルボキシアミノ、Ｃ1〜 4 アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ6〜10アリールオキシカルボニルアミノ、Ｃ7
    〜11アラルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ 1〜4 ）アルキルアミノカルボニル、アセトアミド、アミジノ、ピリジル、ナフチ
    ル、ピリミジニル、アルケニル、モノ−またはジ−（Ｃ1〜4）アルキルアミノ、
    およびその組み合わせからなる群から独立して選択される１つ以上の必要に応じ
    た置換基を含み得る、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｑが、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、５−ジメチル
    アミノナフト−１−イル、６−クロロナフト−２−イル、６−ブロモナフト−２
    −イル、ベンジル、２−ニトロベンジル、フェニル、２−メチルフェニル、３−
    メチルフェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（ｔ−ブチル）フェニル
    、４−（ｔ−アミル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−ヨードフェニル、
    ４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−
    ニトロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−エテニルフェ
    ニル、３，４−ジメトキシフェニル、または２−フェニルエテニルである、請求
    項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｑが、４−（２−メチルフェニル）フェニル、４−（２−メ
    トキシフェニル）フェニル、４−（３−クロロフェニル）フェニル、４−（３−
    フルオロフェニル）フェニル、４−（３−メトキシフェニル）フェニル、４−（
    ４−フルオロフェニル）フェニル、４−（４−メチルフェニル）フェニル、４−
    （４−メトキシフェニル）フェニル、４−（２，４−ジフルオロフェニル）フェ
    ニル、４−（３，４−ジクロロフェニル）フェニル、４−（３，４−ジメトキシ
    フェニル）フェニル、４−ナフト−２−イルフェニル、４−ピリド−４−イルフ
    ェニル、４−ピリド−２−イルフェニル、ビフェニル、４−（４−クロロフェニ
    ル）フェニル、４−ピリミジン−５−イルフェニル、または５−（ピリド−５−
    イル）チエン−２−イルである、請求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ｎが１または２である、請求項４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ＸがＳＯ2である、請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ｍが１または２である、請求項４に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ｍが１である、、請求項４に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピ
    ルおよびイソプロピルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素である、請求項１に記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が水素、メチル、エチル、プロピル、
    ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ 2 ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3からなる群より独立して選択される
    、請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がそれぞれ水素である、請求項１に記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｑがフェニル、ビフェニル、ナフチル、ベンジル、フェネ
    チル、ナフチルメチルまたはチエニルであり、より好ましくはフェニルまたはビ
    フェニルであり、これらの基のいずれもハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
    、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキル、メチレンジオ
    キシ、カルボキシアミノ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ6〜10アリー
    ルオキシカルボニルアミノ、Ｃ7〜11アラルコキシカルボニルアミノ、アミノカ
    ルボニル、モノ−またはジ−（Ｃ1〜4）アルキルアミノカルボニル、アセトアミ
    ド、アミジノ、ピリジル、ナフチル、ピリミジニル、アルケニル、モノ−または
    ジ−（Ｃ1〜4）アルキルアミノから独立して選択される１から３個の必要に応じ
    た置換基で必要に応じて置換され； Ｘはカルボニルまたはスルホニル、より好ましくはスルホニルであり； ｎは１または２であり； ｍは１または２、より好ましくは１であり； Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は水素であり；そして Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ア
    ルコキシ、シアノまたはＣＯ2Ｒwであり、それぞれの場合、Ｒwは好ましくはＣ1 〜4 アルキル、Ｃ1〜4シクロアルキル、ベンジルであるか、Ｒwが 【化３】 の１つであり、ここでＲd、ＲeおよびＲgはそれぞれ水素であり、Ｒfはメチルで
    あり、そしてＲhはベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の
    化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物および薬学的に許容し得るキャリ
    アまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
  16. 【請求項１６】 Ｘａ因子を請求項１に記載の化合物と接触させる、Ｘａ因
    子の阻害法。
  17. 【請求項１７】 哺乳動物においてＸａ因子媒介病態を処置する方法であっ
    て、該処置を必要とする哺乳動物に治療上または予防上有効量の請求項１に記載
    の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  18. 【請求項１８】 血栓症、虚血、発作、再狭窄または炎症を処置する方法で
    あって、該処置を必要とする哺乳動物に治療上または予防上有効量の請求項１に
    記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
  19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物を作製する方法であって、該方法
    は、以下の式ＩＩ： 【化４】 の化合物またはその塩を、以下の式ＩＩＩ： 【化５】 の化合物と、カップリングまたは縮合させる工程を包含し、 該式ＩＩにおいて、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記に定義される通りであるかまた
    は必要に応じて保護されており、そしてｍは上記に定義された通りであり、 該式ＩＩＩにおいて、Ｒ51はＨまたはＱ−Ｘ−であり、ここでＱ、Ｘ、Ｒ1、
    Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は請求項１で定義される通りである、方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI290136B (en) 2000-04-05 2007-11-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
CA2436774A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 R. Michael Lawrence Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
EP1395560A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Ucb, S.A. 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivativ es for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
WO2003000657A1 (fr) 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diamine
GB0127568D0 (en) * 2001-11-16 2002-01-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4744149B2 (ja) 2002-12-03 2011-08-10 ファーマサイクリックス インコーポレイテッド 第ｖｉｉａ因子阻害剤としての２−（２−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−１ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミジン誘導体
US20070191306A1 (en) * 2005-08-17 2007-08-16 Bristol-Myers Squibb Company FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD
CN103910688B (zh) * 2013-01-04 2016-05-25 陈春麟 2-丙基-4-氯喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
GB8506792D0 (en) 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5385885A (en) 1988-01-15 1995-01-31 Gasic; Gregory P. Inhibition of smooth muscle cell proliferation by antistasin and tick anticoagulant peptide
DE4121947A1 (de) * 1991-07-03 1993-01-07 Basf Ag 2-(3-(4-amidino-phenyl))-propionsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
WO1994020535A1 (en) 1992-12-11 1994-09-15 Corvas International, Inc. ECOTIN AS A FACTOR Xa, XIa, AND XIIa INHIBITOR
WO1995035311A1 (en) * 1994-06-17 1995-12-28 Corvas International, Inc. 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors
US5703208A (en) 1994-06-17 1997-12-30 Corvas International, Inc. 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors
JPH11508558A (ja) 1995-06-27 1999-07-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピリジノン トロンビン阻害剤
JPH09165370A (ja) 1995-10-13 1997-06-24 Fuji Yakuhin Kogyo Kk ラクタム誘導体およびその塩
US6034067A (en) 1996-02-13 2000-03-07 Akzo Nobel, N.V. Serine protease inhibitors
JP2000512616A (ja) 1996-02-22 2000-09-26 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ピリジノントロンビンインヒビター
US5891909A (en) 1996-03-29 1999-04-06 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidinohydrazones as protease inhibitors
WO1998016523A2 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
EP0994894A1 (en) 1997-08-11 2000-04-26 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
WO1999007732A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
AU751412B2 (en) 1997-11-26 2002-08-15 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009096198A1 (ja) * 2008-02-01 2009-08-06 Pharma Ip Limited Liability Intermediary Corporations 新規ビアリール誘導体

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