JPH0395176A - スピロ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く産業上の利用分野〉 本発明は医薬、動物薬、水産用薬、保存剤として有用な
抗菌性スピロ化合物に関し、さらにこの化合物を有効威
分として含有する抗菌剤に関する．〈従来の技術〉 現在まで合成抗菌化合物としては種々の誘導体が知られ
ている。しかし、高い抗菌活性を発現するものの中には
、しばしば経口吸収性が悪い（低い）ものがあることが
ことが知られている。

本発明者は、高い抗菌活性を有し、かつ経口吸収性にも
優れるキノロン誘導体を鋭意探索しこの発明を完威した
。

〈発明の構成〉 本発明は一般式Ｉ （式中、土は０または１を、互は２から５までの整数を
、Ｃは０または１を、ｄはＯから２までの整数を意味す
る。Ｚは、〉ｃＨＲ’、−”＞　ＮＲ２、〉ｃ−Ｎｏｐ
．３、酸素原子、または硫黄原子を表わし、ここでＲｌ
は水素原子、アミノ基、炭素数１〜６のモノアルキルア
ミノ基、各々の炭素数が独立じ１〜６であるジアルキル
アミノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシル基また
は炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基を表わし、Ｒ２
は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６
のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアル
キル基、ホルミル基または炭素数２〜７のアルキルカル
ボニル基を表わし、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜６
のアルキル基を表わす。また、Ｑは式ＩＩ白４ （式中、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜
６のアルケニル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基
、置換基を有することもある炭素数３〜６の環状アルキ
ル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基を
有することもあるヘテロアリール基、炭素数１〜６のア
ルコキシル基または炭素数１〜６のアルキルア主ノ基を
意味し　Ｒ４は水素原子または炭素数１〜６のアルキル
基を意味する。Ｒ８は水素原子、置換基を有することも
あるアくノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシル基
またはハロゲン原子を意味し、Ａは窒素原子または　≧
Ｃ−Ｒ’　９意味し、Ｒ７は水素原子、炭素数１〜６の
アルキル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ
ル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基またはシアノ
基を意味する。また、Ｒ４はＲ５および／またはＲ７　
と共に環状構造を形威してもよく、この環は酸素原子、
窒素原子、硫黄原子を含むこともあり、さらに炭素数１
〜６のアルキル基またはハロゲノアルキル基などで置換
されていてもよい。Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｙは水
素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のア
ルコキシアルキル基、炭素数１〜６のアルキル鏡のフェ
ニルアルキル基、ジハロゲノホウ素基、フエニル基、ア
セトキシメチル基、ビバロイルオキシメチル基、エトキ
シカルボニルオキシ基、コリン基、ジメチルアミノエチ
ル基、５−インダニル基、フタリシニル基、５一置ｒＡ
−２−　，ｌ−！ｔ−ソ−１ｙ３−ジオキソール−４−
イルメチル基または３−アセトキシー２−オキソブチル
基を意味する。）で表わされる部分構造を意味する）で
表わされるスピロ化合物及びその塩に関し、また一般式
工中、ａが１、ｂが２、ＣがＯ，　ｄが１であり、Ｚが
’＞ＣＨ（ＮＨ２）であるスビロ化合物及びその塩に関
し、そして一般式Ｉ中、ａが１、ｂが３、Ｃが０、ｄが
１であり、Ｚが冫ＣＨ　（ＮＨ２）であるスピロ化合物
及びその塩に関し、さらに一般式Ｉ中、ａが１、ｂが２
、ＣがＯ，ｄが２であり、Ｚが〉ＮＨであるスビロ化合
物に関し、また純粋な光学異性体からなる一般式Ｉの化
合物に関し、さらに７−（７−アミノー５−アザスピロ
［２．４］へブタン−５−イル）−１−シクロブロビル
−６．８−ジフルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸，　７−（７−アミノー５−
アザスビロ［２．４］へブタン−５−イル）−８−クロ
ロー１−シクロブロビル−６−フルオロー１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−（７
−アミノー５一アザスビロ［２．４］へブタン−５−イ
ル）−１−シクロブロビル−６−フルオロー１．４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−（
７−アよノー５−アザスピロ［２．４］　へブタン−５
−イル）−６−フルオロー１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸、７−（７−アミノー５ーアザスピロ［２
．４］　へブタン−５−イル）−１−シクロブロビル−
６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソー１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸、１０−（７−アよノ
ー５−アザスビロ［２．４］へブタン−５−イル）−９
−フルオロー２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）一メチル−
７−オキソー７８−ピリド［１　．　２　．　３−ｄｅ
］　［１　．　４］ペンゾオキサジン−６−カルボン酸
、１−シクロブロビル−７−（４．７−ジアザスビロ［
２．５］　オクタン−７−イル）−６−フルオロー１．
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、
７−（７−アミノー５−アザスビロ［２．４］へブタン
−５−イル）−１−シクロプロビル−６−フルオロー８
−メチルー１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸、７−（７−ヒドロキシ−５−アザスビロ
［２．４］ヘブタンー５−イル）−８−クロロー１−シ
クロブロビル−６−フルオロー１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸、７−（７−アミノー
５−アザスビロ［２．４］　へブタン−５−イル）−１
−（２−メチル−２−プロビル）−６−フルオロー１．
４−ジヒドロ−４−オキソー１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸、７−（７−ヒドロキシイミノー５一アザ
スピロ［２．４］　へブタン−５−イル）−８−クロロ
ー１−シクロブロビル−６−フルオロー１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、１−シクロ
ブロビル−６，８−ジフルオロ−７−（８−ヒドロキシ
メチルー６−アザスビロ［３．４］　オクタン−６−イ
ル）−４−オキソー１．４−ジヒドロキノリン−３−カ
ルボン酸、１−シクロプロビル−６，８−ジフルオロ−
７−（４−ヒドロキシメチル−２−アザスビロ［４．４
］　ノナンー２−イル）−４−オキソー１．４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸、１−シクロブロビル−６
．８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−２−
アザスビロ［４．５］デカンー２−イル）−４−オキソ
ー１．４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、７−（
８−アミノー６−アザスピロ［３．４］オクタン−６一
イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４
−オキソー１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
、１０−（８−アミノー６−アザスピロ［３．４］　オ
クタン−６−イル）−９−フルオ０−２．３−ジヒドロ
ー３−　（Ｓ）一メチル−７−オキソー７Ｈ−ピリド［
１，２．３−ｄｅ］　［１．４］　ペンゾオキサジン−
６−カルボン酸、または７−（４−アミノー２一アザス
ビロ［４．４］　ノナンー２−イル）−１−シクロブロ
ビル−６．８−ジフルオロ−４−オキソー１．４−ジヒ
ドロキノリン−３−カルボン酸に関し、さらに一般式■
の化合物を有効戒分として含有する抗菌剤に関する。

本発明化合物の特徴はスビロ環を有する環状アミン化合
物であることであり、こ゜れにキノロン銹導体の“７位
相当位”が結合していることである．キノロン誘導体の
“７位相当位′゜とは、種々の置換基を有する４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸や４−オキソー１，８−ナ
フチリジン−３−カルポン酸の７位、また、７−オキソ
ビリド［ｉ，２．３−ｄｅｌ　［１．４］−ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸の１０位、ベンゾー［ｉｊｌキ
ノリジン−２−カルボン酸の８位等を意味する。

スビロ環の大きさは３〜６員環の範囲で、特に３員環及
び４員環が好ましい。

スビロ環を除いた環状アミンの環の大きさとしては４〜
８員環、特に５員環及び６員環が好ましい。この環状ア
ミンは窒素原子を介してキノロン誘導体の“７位相当位
”に結合している。

この環状アミンは環内にざらにヘテロ原子、例えば酸素
原子、硫黄原子または窒素原子等を有していてもよく、
これらのうちでは特に窒素原子が好ましい。この窒素原
子は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のヒドロ
キシアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル基゛
、ホル稟ル基、炭素数２〜７のアルキル力ルボニル基等
でＷ換されていてもよい。

スビロ環を有する環状ア稟ンの構造としては次のものを
例示することができる。すなわち、５−アザスビロ［２
．４］へブタン、６−アザスピロ［３．４］　オクタン
、２−アザスビロ［４．４］　ノナン、２−アザスピロ
［４，Ｓｌデカン、５−アザスビロ［２．５］　オクタ
ン、６−アザスピロ［２．５］オクタン、６−アザスピ
ロー［３．５］　ノナン、７−アザスビロ［３．５］　
ノナン、７−アザスビロ［４．５］　デカン、８−アザ
スピロ［４．５］　デカン、２−アザスピロ［５．５］
　　ウンデカン、３−アザスピロ［５．５］　ウンデカ
ン、４，７−ジ７ザスビロ［２．５］　オクタン、５．
８−ジアザスビロ［３．５］　ノナン、６．９−ジアザ
スビロ［４．５］　デカン，　７．１０−ジアザスビロ
−［５．５］　ウンデカン、７−アザー４−オキサスビ
ロ−［２，５］オクタン、８−アザー５−オキサスビロ
［３．５］−ノナン、９−アザー６−オキサスビロ［４
．５］デカン、７−アザー４−チアスビロ［２．５］オ
クタン、８−アザー５−チアスピロ［３．５］　ノナン
、９−アザー６−チアスビロ［４．５］デカン、７−ア
ザー４−チアスピロ［２．５］才クタンー４−オキシド
、８〜アザー５−チアスビロ−［３．５］ノナンー５−
オキシド、９−アザー６−チアスビロＥ４，５］デカン
ー６−オキシド等の構造である。

環状アミンの環内にさらに酸素原子、硫黄原子あるいは
窒素原子等のへテロ原子が存在している場合に、またこ
れらが存在しない場合には特に、アよン環上にはアミノ
基、炭素数１〜６のモノアルキルアミノ基、各々の炭素
数が独立に１〜６であるジアルキルア主ノ基、炭素数１
〜６のアルキル基もしくは炭素数１〜６のヒドロキシア
ルキル基で置換されていてもよいアくノ基を有する炭素
数が１〜６のアくノアルキル基、水酸基、炭素数１〜６
のヒドロキシアルキル基、ヒドロキシイミノ基または炭
素数１〜６のアルコキシ基等の極性基が置換していても
よい。これらのうちではアミノ基類が好ましい。

このスビロ置換環状アよンの環上の置換基は適当な保護
基で保護してあってもよい。保護基は一般に使用されて
いるものから適宜選択すればよいが、例えば第三級ブト
キシカルボニル基、２，２．２−トリクロロエトキシカ
ルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ペンジル才
キシカルボニル基、バラメトキシベンジルオキシカルボ
ニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のア
ラルキルオキシ力ルボニル基類、アセチル基、メトキシ
アセチル基、トリプルオロアセチル基、クロロアセチル
基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシ
ル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベン
ジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル
基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メトキシメチ
ル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピラニル基
、２，２．２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテ
ル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリ
ル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシ
リル基、第三級プチルジフェニルシリル基等のシリル基
類を挙げることができる。

スビロ置換環状アミンにスピロ環以外の置換基があって
、その置換基の結合している炭素原子が不斉炭素である
場合にはこの環状アミンはは立体異性体が存在すること
になる。この様な環状アミンを“７位相当位”の置換基
として立体異性体の混合物のままの結合させると、生成
するスビロ化合物Ｉがジアステレオマーの混合物となる
場合がある。ジアステレオマーの混合物は物理定数の異
なる化合物の混合物であり、医薬としての適用は困難で
ある。この様な場合はこの環状アミンを導入する際に、
立体異性体を分離した後に反応させる必要がある。

生成するスピロ化合物Ｉがラセ主体となる場合には、化
合物Ｉはラセ主体のままでもよい。しかし、立体異性体
をｘｍ’．，て光学活性な化合物に導く方がラセよ体の
場合よりも有利な生物活性を示すこともある。例えば、
７−アミノー５−アザスピロ［２．４］へブタン骨格を
含む化合物の場合、アミノ基の結合している炭素原子上
での立体配置はＳ−配置の異性体の方が抗菌活性の面で
有利であることが判明した。すなわち、７−（７−アミ
ノー５−アザスビロ［２．４］へブタン−５−イル）−
８−クロロー１−シクロブロビル−６−フルオロー１．
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の
２　ｆｉの異性体のうちで抗菌力の強いほうの異性体の
合成中間体である、７−（７一第三級プトキシカルボニ
ルアミノ−５一アザスビロ［２．４］へブタン−５−イ
ル）−８−クロローｌ−シクロブロビル−６−フルオロ
ー１．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸のＸ線結晶解析によって、このアミノ基の付け根の
不斉炭素での絶対配置はＳ配置であることが判明した。

スピロ環で置換された環状アよンは次の方法で合成でき
る。

例えば７−アミノー５−アザスビロ（２，４］へブタン
の場合、先ずアセト酢酸エチルに塩基存在下で１．２−
ジブロモエタンを反応させ、１−アセチルー１−シクロ
プロパンカルボン酸エチルとする。次いでこのもののア
セチル基を臭素にてブロム化し、１−プロモアセチル−
１−シクロプロパンカルボン酸エチルに導く。次いでこ
のものにベンジルアよンを反応させて閉環し、５−ベン
ジルー４．７−ジオキソー５−アザスピロ［２．４］へ
ブタンに変換する。このものにヒドロキシルアミン塩酸
塩を反応きせると７位のケトンがオキシムとなって、５
−ペンジル−７−（ヒドロキシイミノ）−４−オキソー
５−アザスピロー［２，４］ヘブタンとなる。このオキ
シム体をリチウムアルミニウムハイドライドで還元し、
スビロ環を有するア果ノビロリジン化合物の７−アくノ
ー５−ベンジルー５−アザスビロ［２，４］ヘブタンに
変換する。この化合物は通常の接触水素添加等によって
ベンジル基を除去するとラセく体の７−アミノー５−ア
ザスビロ［２．４］へブタンとなる。また、２一（第三
級ブトキシカルボニルアくノ）−２−フェニルアセトニ
トリル（以下、ＢＯＣ−ＯＮと略す）にてアミノ基を保
護した後にベンジル基を除去すると　７−第三級ブトキ
シカルボニルアミノ−５−アザスビロ［２．４］へブタ
ンとなる。。

７−アミノー５−アザスピロ［２．４］　へブタンの光
学活性体は次の様にして得ることができる。７−アくノ
ー５−ベンジルー５−アザスピロ［２．４］へブタンに
（Ｒ）　一Ｎ−ｐ−　トルエンスルホニルブロリンの酸
クロリドを反応させて、７−［（Ｒ）一Ｎ−ｐ〜トルエ
ンスルホニルブロリル］アミノー５−ベンジルー５−ア
ザスビロー［２．４］へブタンに導く。このものにクロ
ル炭酸ベンジルを反応させると，　　７−［（Ｒ）−Ｎ
−ｐ−トルエンスルホニルプロリル］アミノ−５−ペン
ジルオキシカルボニル−５−アザスビロ［２．４］へブ
タンが得られる。このものは高速液体クロマトグラフィ
（以下ＨＰＬＣと略す）によって各々の光学活性体に分
離できる。光学活性体をｓａ後、各々を２Ｎ水酸化ナト
リウムにて処理するとプロリン部分とペンジルオキシカ
ルボニル基が除去され、光学活性体の７−アよノー５−
アザスピロ［２．４］へブタンに変換される。

また、ｌ−プロモアセチル−１−シクロプロパンカルボ
ン酸エチルにベンジルアミンの代わりに光学活性な１−
フェネチルア主ンを反応させて閉環した化合物では、後
の工程での光学異性体の分離が容易に実施できることが
判明した。

すなわち、ｌ−プロモアセチル−１−シクロプロパンカ
ルボン酸エチルにＲ−（＋）−１−フェニルエチルアミ
ンを反応させ、５−［１−（Ｒ）一フ二ニルエチル１−
４．７−ジオキソ−５−アザスビロ［２，４］へブタン
とする。この化合物にヒドロキシルアミン塩酸塩を反応
させ、４位のカルボニル基をオキシムに変換する。この
様にして得られる　５４１−（Ｒ）一フェニルエチル］
一７−ヒドロキシイよノー４−オキソー５−アザスピロ
［２．４］へブタンを接触還元してヒドロキシイミノ基
をアミノ基に変換し、７−アくノー４−オキソー５−（
１−（Ｒ）一フェニルエチル１−５−アザスビロ［２．
４］−ヘブタンとする。この化合物は７位の炭素原子が
不斉炭素であり、また、５位に　（Ｒ）一フェニルエチ
ル基が存在することから、ジアステレオマ−２種の混合
物である。この混合物の分離はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィにて実施できることが判明し、光学活性体の
分割は｝ｌＩ’　ＬＣを使用せずどもよい。また、この
化合物の各種の結晶性酸付加塩を合成すれば、分別再結
晶でも分離が可能である。

この７−アミノー４−オキソー５−　［１−　（Ｒ）一
フエニルエチル］−５−アザスピロ［２，４］ヘブタン
をメタルハイドライド、例えばリチウムアルミニウムハ
イドライドで還元し７−アくノー５−［１−（Ｒ）一フ
エニルエチル］−５−アザスピロ［２．４］へブタンに
変換する。

次いでこのもののアミノ基をＢＯＣ−ＯＮにて第三級プ
トキシカルボニルアよノ基に変換後、接触還元にてフエ
ニルエチル基を除去すれば光学活性な７一第三級ブトキ
シカルボニルアミノ−５−アザスビロ［２，４］ヘブタ
ンが得られる。

ここではＲ−（＋）−１−フェニルエチルアくンを使用
した例を述べたが、（Ｓ）一フェニルエチルアミンでも
同様に実施できよう。また、光学活性なｌ−フェニルブ
ロピルアミン、１−フェニルブチルアよン等でも実施可
能と考えられる。

また、５−［１−（Ｒ）一フェニルエチル］−４．７−
ジオキソ−５−アザスピロ［２．４］へブタンは以下の
方法でも合成できる。すなわち、ｌ−アセチルーｌ−シ
クロプロパンカルボン酸エチルのエステルを加水分解し
てカルボン酸とした後、Ｒ−（◆）−１−フェニルエチ
ルアミンとのアミド誘導体である，　Ｎ−［１−（Ｒ）
一フェニルエチル］−１−アセチルー１−シクロプロパ
ンカルボキサミドとする。この化合物は、メチルケトン
部分のカルボニル基をケクールに変換してＮー［１−　
（Ｒ）一フェニルエチル］−１−（１．１−エチレンジ
オキシエチル）−１−シクロプロパンカルボキサミドと
する。この後にケクールに隣接したメチル基をハロゲン
化し、例えばＮ−　［１−　（Ｒ）一フェニルエチル］
−ｌ一（２−ブロモー１．１−エチレンジオキシエチル
）−１一シクロブロバンカルボキサよドとする。このハ
ロメチル化合物は塩基性条件下で処理すると、スビロ環
とケタールを有するビロリジンジオンである４．７−ジ
オキソ−５−　［１−　（Ｒ）一フェニルエチル］−５
−アザスピロ［２，４Ｊヘブタン−７一二チレンアセタ
）ルをとなる。このものは酸性条件でケタールを除去す
ることで４．７−ジオキソ−５−［１−（Ｒ）一フェニ
ルエチル］−５−アザスビロ［２．４］へブタンに変換
される。

この後は既に記載したと同様の方法で変換すればよい。

次にスビロ環を有するピベラジン化合物について述べる
。例えば１，４−ジアザスビロ［２．５］オクタンの合
成であるが、先ずシクロプロパン−１．１一ジア主ドに
臭素と塩基とを反応させてシクロプロパン−１１−ジブ
ロモアよドとする。これをアルコキサイドで処理すると
スビロヒダントイン、すなわち４，６−ジアザスビロ［
２．４］へブタン−５．７−シオンに変換する。これを
アルカリ処理して　１−アミノシクロプロパンカルボン
酸に導く。このもののアミノ基を第三級ブトキシカルボ
ニル基で保護して１−（第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１−シクロプロパンカルボン酸とし、次いでグリ
シンエチルエステルをジシクロへキシルカルボジイミド
存在下に縮合させ、エチル　（１一第三級ブトキシカル
ボニルアミノ−１−シクロブロビルカルボニルアミノ）
アセテートに変換する。このもののアミノ基の保謹基を
除去した後に加熱すると閉環し、スビロ環を有するジケ
トビベラジン体、すなわち４．７−ジアザスビロ［２．
５］　オクタン−５．８−シオンとなる。これをリチウ
ムアル主ニウムハイドライドで還元すると　４．７−ジ
アザスビロ　［２．５］オクタンが得られる。

スビロ環を有する環状アよン誘導体は次の方法でも合成
できる。シクロアルキルケトンとマロン酸ジエステルを
四塩化チタニウムの存在下に縮合させるとシクロアルキ
リデンマロン酸ジエステルが得られる。この化合物に塩
基存在下にニトロメタンを反応させると　（１−ニトロ
メチル−１−シクロアルキル）マロン酸ジエステルが得
られる。この化合物を還元的に閉環させれば、スビロ環
を有するビロリドンカルボン酸、例えばスビロ環が四員
環の場合は７−オキソー６−アザスビロ［３．４］　オ
クタン−８−カルボン酸エステルが得られる。この還元
的閉環反応は金属触媒の存在下での接触還元にて実施す
るのが便利であるが、他の化学的還元反応でも実施でき
る。

次にこのカルボン酸エステルを加水分解して遊離のカル
ボン酸に変換後、クルチウス反応を第三級プタノール中
で実施すると、このカルボン酸部分が第三級ブトキシカ
ルポニルアミノ基に変換されたピロリドンを得ることが
できる。この第三級ブトキシカルボニル基を除去後、リ
チウムアルニウムハイドライド等のメタルハイドライド
で還元すればアミノ基とスピロ環で置換された環状アよ
ン、この場合はビロリジン、が得られる。

一方、上記のビロリドンカルボン酸をメタルハイドライ
ドで還元すれば、ヒドロキシメチル基で置換されている
スピロ環を有する環状アくンに変換できる。

スビｏ：ｌｌｌを有する環状アミンと結合させるキノロ
ン誘導体としては例えば二環性の１．４−ジヒドロー４
−オキソキノリン−３−カルボン酸類、１．４−ジヒド
ロ−４−オキソー１．８−ナフチリジン−３−カルボン
酸類等、三環性の２．３−ジヒドロー７−オキソー７Ｈ
−ピリド［１，２．３−ｄｅ］［１．４］ペンゾオキサ
ジンー６−カルボン酸類、　２．３−ジヒドロ−７−オ
キソー７８−ピリド［１，２．３−ｄｅ］　［１．４１
ペンゾチアジン−６−カルボン酸類、６．７−ジヒド′
ＣＪ−１．７−ジオキソー１１１．５｝１−ベンゾ［ｉ
ｊ］キノリジン−２−カルボン酸類、６．７−ジヒドロ
ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸類等、また
四環性の９，１−エボキシメタノ−５Ｈ−チアゾロ−［
３　．　２−ａ］　キノリン−３−カルボン酸類等を挙
げることができる。これらの部分構造を次に示す。

八一　一〇−Ｒ’　，；Ｎ　　等； Ｂ−ＯＳＣ・０等 ここで１．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３一カ
ルボン酸、　１．４−ジヒドロ−４−オキソー１．８−
ナフチリジン−３−カルボン酸の場合、１位は各種の置
換基、例えはエチル基、イソプロビル基、第三級ブチル
基等の低級アルキル基類、２−フルオロエチル基等のハ
ロゲノアルキル基類、ビニル基、インプロベニル基等の
低級アルケニル基類、シクロブロピル基、シスー２−メ
チルシクロブロビル基、２−ｇｅｒＱ−ジハロゲノシク
ロブロビル基等の、置換基を有することもある環状アル
キル基類、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオ
ロフェニル基、２−フルオロー４−ピリジル基等の、置
換基を有することもあるアリール基類またはへテロアリ
ール基類、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基類
、そしてメチルア且ノ基、エチルア朶ノ基等のアルキル
アミノ基類等がよい。これらのうちではエチル基、２−
フルオロエチル基、ビニル基、シクロブロビル基、シス
ー２−メチルシクロブロビル基、４−フルオロフェニル
基、２．４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロー４
−ピリジル基、メトキシ基、メチルアミノ基等が好まし
い。

２位は水素原子またはメチル基、エチル基、フロビル基
等のアルキル基類がよい， ５位の置換基としては水素原子やアミノ基、また、メチ
ルアミノ基、エチルアよノ基、イソブロピルアミノ基、
ジメチルアミノ基、ジエチルアミン基等の、炭素数１〜
６のモノアルキルアくノ基類あるいは各々の炭素数が独
立に１〜６であるジアルキルアミノ基類、水酸基、炭素
数１〜６のハロゲノアルキル基類、またはメトキシ基、
エトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基類、ハロゲ
ン原子等がよい。

６位はハロゲン原子、特にフッ素原子、塩素原子で置換
されているのがよい。

キノリン誘導体の場合には８位に置換基が導入されてい
なくてもよいがハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロ
ゲノアルキル基、あるいはシアン基等が置換していても
よくこの場合、特に塩素原子、フッ素原子、メチル基、
メトキシ基がよい。

キノロン骨格としては二環性だけでなく、キノリン骨格
を主体としてこの１位と、８位または２位との間で、あ
るいは８位及び２位との間で三環性または四環性の環状
構造を形威してもよい。これらの場合に形成される環の
大きさは４〜７員環の範囲がよく、５または６員環が特
に好ましい。

また、ここで形威される環は窒素原子、酸素原子、硫黄
原子等を含んでいてもよい。また単結合だけでなく、二
重結合を含む場合もあり、芳香化していてもよい。この
環はさらに炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲノア
ルキル基などで置換されていてもよい。

三理性のキノロン誘導体については例えば２．３ージヒ
ドロー７−オキソー７Ｈ−ビリド［１，２．３−ｄｅ］
［１．４］−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸では３
位は特にアルキル基で置換されていてもよく、この場合
はＳ一配位に置換されているのがよい。９位はハロゲン
原子、特にフッ素原子、塩素原子で置換されているのが
よい。これらの置換基の状況は他の三環性キノロン骨格
である２．３−ジヒドロー７−オキソー７Ｈ−ビリド［
１　，　２　．　３−ｄｅ］　［１　．　４］ペンゾチ
アジン−６−カルボン酸、６．７−ジヒドロ−１．７−
ジオキソ−ＩＨ．５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２
−カルボン酸についても同様と考えられる。また、　２
．３−ジヒドロー７−オキソー７Ｈ−ビリド［３，２．
１−ｉｊ］−１．３．４−ペンゾオキサジアジン−６−
カルボン酸では９位はハロゲン原子、特にフッ素原子、
塩素原子で置換されているのがよい。

スビロ環を有する環状アよンと結合させるキノロン誘導
体としては、先に述べた各種の置換基を有する１．４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸が好ま
しい。

これらのスビロ環を有する環状アミンには例えば、特開
昭６１−１６５７号公報、特開昭８１−２０５２４０号
公報、特開昭６０−１９７８８６号公報そして欧州特許
出願公開第２０６２８３号公報記載の方法等でキノロン
誘導体を導入できる（例えば、７−クロロー６−フルオ
ローｌ一エチル−１，４−ジヒドロ−３−カルボン酸、
ヨーロッパ特許第２７７５２号．　９．１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソー２．３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリドー［３，２．１−ｉｊ］−１．３．４−ペンゾ
オキサジアジン−６−カルボン酸、特開昭６３−１３２
８９１号：９，１一二ポキシメタノ−７．８−ジフルオ
ロ−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ＝［３．２−ａｌ　キ
ノリン−３−カルボン酸、特開平１−１１７８８８号；
７，８−ジフルオロ−５−オキソー５Ｈ−チアゾロ−［
３．２−ａ］　キノリン−３−カルボン酸、特開昭５７
−１３６５８８号；７−ハロゲノ−６−フルオロー１−
メチル−４−オキソー４｝１−［１．３］　チアゼト［
３．２−ａ］　キノリン−３−カルボン酸、特開昭６３
−１０７９９０号．　９．１０−ジフルオロ−３−メチ
ル−２．３−ジヒドロー７−オキソー７Ｈ−ビリド［１
．２．３−ｄｅｌ　［１．４］ペンゾオキサジン−３−
カルボン酸、ヨーロッパ特許第４７００５号）。

本発明化合物の製造法を説明する。

（式中、ａ．し、ｃ，　ｄ，　　ｚ．　Ａ，　Ｒ’、Ｒ
５、Ｒ６、Ａ１Ｙ，Ｚ、Ｘは前記の定義に等しく、Ｘ′
はハロゲン原子を表わす．） すなわち、スピロ環を有する環状アミンと　７一八ロゲ
ノキノロン誘導体を反応させると、ビロリジンの環内の
窒素原子がキノロンの７位に結合したキノロン誘導体が
生成する。

原料のキノロン誘導体、例えば１−シクロブロビル−６
−フルオロー７−ハロゲノー１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸誘導体では、７位のハロ
ゲン原子は塩素原子またはフッ素原子のいずれでもよい
。これらは特開昭６１−１６６７号公報、特開昭６１−
２０５２４０号公報記載の方法で合成できる．またこれ
以外のキノロン母核についても公知の方法で合成できる
。

特開昭６１−２０５２４０号公報記載の方法では中間体
の３−クロロー２．４．５−トリフルオロ安息香酸をｌ
Ｏ工程の反応によって合戊しているが、本発明者は３−
アミノー２，４．５−　トリフルオロ安息香酸から１工
程で合成する方法を開発し、これは他の安息香酸誘導体
にも応用可能であることを見い出した。

２９：Ｒ’−Ｂｒ、３０：Ｒ’−Ｈ、 さらに本発明者は２，４．５−　トリフルオロ−３−メ
チル安息香酸の簡便で、かつ大量合成も可能な合戊経路
の開発にも戊功した。すなわち、テトラフルオロフタル
酸ジエステルから出発する下記の経路である。先ず、例
えばテトラフルオロフタル酸ジメチルをニトロメタンに
溶解し、冷却下に塩基を加えると　３，Ｓ，８−トリフ
ルオロー４一二トロメチルフタル酸ジメチルとなる。こ
の塩基としては無機塩基、有機塩基の何れでもよく、例
えば有機塩基としてはテトラメチルグアニジン、１．８
−ジアザビシクロ［５，４．０］−７−ウンデセン、１
．４−ジアザビシクロ［２，２．２］オクタン等の超強
塩基を挙げることができる。また無機塩基としてはナト
リウムアくド、ナトリウムヒドリド、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等を使用することができる。これらの
塩基の中では有機塩基の超強塩基を使用するのがよい。

反応温度は−３０℃から５０℃の範囲で実施すれば良く
、特に１０℃以下の温度が好ましい。またニトロメタン
を反応剤と溶媒を兼ねて使用することもできるが、反応
に不活性な他の溶媒を使用しても良い。例えばベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、ジイソブロビルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１．２−ジメトキシエタン、ジオキサン等のエーテ
ル類を使用してもよい。

この３，５．６−トリフルオロ−４−ニトロメチルフタ
ル酸ジメチルはトリブチルスズヒドリドおよびアルファ
、アルファ゜−アゾビス（イソブチロニトリル）との反
応で３．５．６−　トリフルオ′ｏ−４−メチルフタル
酸ジメチルに一行程で変換できる。反応溶媒としてはベ
ンゼン、トルエン、ヘキサン等が使用でき、反応温度は
室温から　１５０℃の範囲で実施すればよく、好ましく
は室温から　１２０℃の範囲である。

この３．５．６−　｝−リフルオロ−４−メチルフタル
酸ジメチルは次の方法でも合成できる。すなわち、３，
５．６−トリフルオロー４−ニトロメチルフタル酸ジメ
チルのニトロメチル基をジメチルアミノ基に変換し、さ
らにこのジメチルア≧ノ基を四級化した後に、この四級
塩を遠元して目的の４−メチルフタル酸誘導体とする経
路である。先ず、４−ジメチルアミノー３，５．６−　
トリフルオロフタル酸ジメチルの合戒であるが、３，５
．６−トリフルオロー４−ニトロメチルフタル酸ジメチ
ルをホルムアルデヒド存在下に接触還元的にメチル化す
るのが最も簡便な方法である。ここで使用できる金属触
媒としてはラネーニッケル、パラジウムー炭素等である
。溶媒は特に制限はないが、メタノール、エタノール等
のアルコール系溶媒あるいは水がよい。一方、ニトロメ
チル基をアミノメチル基に還元し、しかる後にジメチル
化してもよい。

４−ジメチルアミノ−３．５．６−　１−リフルオロフ
タル酸ジメチルの四級化はジメチルアミノメチル化合物
にアルキルハライドを反応させればよい。例えばヨウ化
メチルを反応させれば四級塩の２．５．６−トリフルオ
ロー３．４−ジ（メトキシカルボニル）フェニルメチレ
ンートリメチルアンモニウムヨージドが得られる。本明
細書では四級塩として、トリメチルアンモニウム化合物
を例にして説明したが他のエチル、プロビル、ブチル等
のトリアルキルアンモニウム塩としてもよい。また複数
のアルキル基から構威される四級塩でもよい。この様に
して得られる四級塩をラネーニッケル存在下に接触還元
すると３．５．６−トリフルオロー４−メチルフタル酸
ジメチルが得られる。

次にこの化合物のメチル基のバラ位のカルボキシル基を
除去するのであるが、先ずエステルを加水分解する。こ
の加水分解は通常の方法でよく、塩基性ないし酸性条件
下で実施すればよい。またエステルの種類によっては水
素化分解でもよい。

加水分解で得られる３，５．８−　トリフルオロー４−
メチルフタル酸を水に溶解し、封管中で２００℃で加熱
するとメチル基のパラ位のカルボキシル基が脱炭酸によ
り脱離し、２，４．５−１−リフルオロ−３−メチル安
息香酸が得られる。他の脱炭酸の反応条件としては酸化
第一銅、酸化第二銅、酢酸銅（Ｉ）あるいは銅粉等の存
在下にジメチルホルムアよド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド等の極性溶媒あるいはキノリン、
ビリジン等の極性塩基性溶媒中で加熱する反応や、含水
の硫酸中で加熱するといった反応を挙げることができる
。

上記の一連の反応による２，４．５−　トリフルオロー
３−メチル安息香酸の合成はこれ迄知られていた合成経
路に比して工程数も短く、簡便でかつ大量合戒にも適用
で、きる優れた経路である。

キノロンの３位（または３位相当位）のカルボン酸部分
が置換ホウ素エステルとなったキノロン誘導体をスビロ
置換環状アよンとの反応の原料としてもよい，このホウ
素エステル体はキノロン母核の３位（または３位相当位
）に例えば次に示す置換基、 ０ １１ −　Ｃ−ＯＢＦ， を有する化合物であり、キノロンの４位（または４位相
当位）のカルボニル基とキレートを形成している。この
フッ素原子は他のハロゲン原子でもよいしまた、アセト
キシ基でもよい。

このジハロゲノホウ素化体はｔ１ｆｆｉＩのカルボン酸
誘導体と適当な三ハロゲン化ホウ素化合物、例えば三フ
ッ化ホウ素エーテル錯体、とから容易に調製できる。

すなわちカルボン酸誘導体をジエチルエーテル、ジイソ
プロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類に懸濁または溶解し、過剰量の三フッ化ホ
ウ素ジエチルエーテル錯体を加え室温で攪拌する。反応
温度は室温でもよいが必要に応じて１００℃位まで加熱
してもよい。反応時間は３０分から２４時間で充分であ
る。生成物は通常は析出するのでこれを集め、エーテル
等の不活性な溶媒で洗浄した後、減圧下に乾燥する（特
開昭６２−　２５２７９０号公報参照）。

３位（または３位相当位）のカルボン酸部分がエステル
であると合成中間体やプロドラッグとして有用である。

例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル類、ア
ルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステ
ル類及びフェニルエステル類等は合戒中間体として有用
である。

スビロ置換環状アミンの導入反応は通常、脱酸剤の存在
下に実施する。この脱酸剤は有機塩基、無機塩基のいず
れもが使用できるが、一般的には有機塩基の方が好まし
い。

有機塩基としては三級アミン類がよく、トリエチルアよ
ン、トリブロピルアよン、Ｎ，Ｎ−ジイソブロビルエチ
ルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン類
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン，　Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ
リン等のアニリン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン
、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の複素環化合物を
例示することができる。

無機塩基としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等を挙
げることができる。具体的には水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、無水炭酸ナトリウム、無
水炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム等である。

また反応に使用するスビロ置換環状アミンを反応に必要
な当量の倍以上を使用し、アミン自体に脱酸剤を兼ねさ
せることもできる。

反応溶媒としては反応に不活性であればよく、アセトニ
トリルの他、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアくド、Ｎ−メチ
ル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等
のアミド類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素、ジメチルスホキシド、スルホラン等の非プロ
トン性極性溶媒、メタノール，エタノール、プロバノー
ル、ブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコ
ール、シクロヘキシルアルコール、３−メトキシブタノ
ール等の低級アルコール類、ジオキサン、ジメチルセロ
ソルブ、ジエチルセロソルブ、ダイグライム等のエーテ
ル類を例示することができる。また水溶性の溶媒の場合
では含水溶媒として使用してもよい。この場合、脱酸剤
は有機塩基を使用するのがよい。

反応温度は室温〜１８０℃の範囲で実施できるが通常は
８０〜１３０℃の範囲でよい。

反応時間は１０分から４８時間、通常３０分から３０時
間の範囲で充分である。

スビロ置換環状アミンの導入反応に際してこのアくンの
環上の置換基を保護して反応した場合、生成物からの保
護基の除去は、使用した保謹基に応じた通常の方法で実
施すればよい。

３位（または３位相当位）のカルボン酸が遊離体でない
場合は各々に応じた方法で遊離のカルボン酸に誘導でき
る。例えば、エステルの場合は通常の加水分解法、すな
わち水酸化アルカリと含水溶媒中で処理する方法等を例
示できる。またホウ素化合物では水、アルコール等のプ
ロトン性物質で処理すればよく、この際に脱酸剤が存在
していてもよい。例えば、トリエチルア稟ン存在下はエ
タノールで処理する方法等がある。

生成したスビロ化合物Ｉは、再結晶、再沈殿、活性炭処
理、クロマトグラフィ等で、あるいはこれらを組合せて
使用し、精製することができる。

本発明に含まれる新規なスビロ化合物の例としては次の
化合物を挙げることができる。

７−（７−アミノー５−アザスビロ［２，４］へブタン
−５一イル）−１−シクロブロビル−６．８−ジフルオ
ロ−１．４一ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸７−（７−アミノー５−アザスビロ［２．４］へ
ブタン−５−イル）−８−クロロー１−シクロブロビル
−６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ンー３−カルボン酸７−（７−アミノー５−アザスビロ
（２，４］ヘブタン−５−イル）−１−シクロブロビル
−６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸７−（７−アミノー５−アザスビロ
［２．４］へブタン−５一イル）−１−シクロブロビル
−６−フルオロー１，４−ジヒドロ−４−オキソー１．
８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ７−（７−アミノー５−アザスビロ［２．４］へブタン
−５一イル）−６．８−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸７−（７−アミノー５−アザスビロ［２
，４］　ヘブタン−５−イル）−８−クロロー６−フル
オロー１−（２−フルオロエチル）−１．４−ジヒドロ
ー４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（７−アミノー５−アザスピロ［２．４］　へブタ
ン−５一イル）−６−フルオロー１−（２−フルオロエ
チル）−１．４−ジヒドロ−４一子キソキノリン−３−
カルボン酸７−（７−アミノー５−アザスビロ（２，４
］ヘブタン−５−イル）−６−フルオロー１−（２−フ
ルオロエチル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソー１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ７−（７−アミノー５−アザスピロ［２，４］　ヘブタ
ン−５ーイル）−１−エチル−６．８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（７−ア稟ノー５−アザスビロ［２，４コヘブタン
−５−イル）−８−クロロー１−エチル−６−フルオロ
ー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸７−（７−アミノー５−アザスビロ［２．４］　へ
ブタン−５一イル）−１−エチル−６−フルオロー１．
４−ジヒドｏ　−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（７−アミノー５−アザスピロ［２．４］　へブタ
ン−５一イル）−１−エチル−６〜フルオロー１．４−
ジヒドロ−４−オキソー１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸７−（７−アミノー５−アザスビロ［２．４］
　へブタン−５−ィル）−ａ，ａ−ジフルオロ−１−（
２．４−ジフルオロフエニル）−１．４−ジヒドロー４
−オキソキノリン−３−カルポン酸 ７−（７−アミノー５−アザスビロ（２，４］ヘブタン
−５−イル）−８−クロロー６−フルオロー１−（２．
４−ジフルオロフエニル）−１．４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 ７−（７−アミノー５−アザスビロ［２，４］　ヘブタ
ン−５一イル）−６−フルオロー１−（２．４−ジフル
オロフエニル）−１４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸７−（７−アミノー５−アザスビロ［
２．４］へブタン−５ーイル）−６−フルオロー１−（
２．４−ジフルオロフエニル）一１．４−ジヒドロ−４
−オキソー１．８−ナフチリジン−３一カルボン酸 ７−（７−ア稟ノー５−アザスビつ（２，４］　へブタ
ン−５一イル）−８．８−ジフルオロ−１−ビニル−１
．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（７−アミノー５−アザスピロ［２，４］　へブタ
ン−５ーイル）−８−クロロー６−フルオローｌ−ビニ
ル−１．４−ジヒドロ−４一才キソキノリン−３−カル
ボン酸７−（７−アミノー５−アザスビロ［２．４］　
へブタン−５ーイル）−６−フルオロー１−ビニル−１
．４−ジヒドロ−４一オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（７−アミノー５−アザスピロ［２．４］　へブタ
ン−５−イル）−６−フルオローｌ−ビニル−１．４−
ジヒドロ−４−オキソー１．８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸１−シクロプロピル−７−（４．７−ジアザス
ビロ［２．５］−オクタン−７−イル）−６．８−ジフ
ルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸８−クロロー１−シクロブロピル−７−（４
．７−ジアザスピロ［２．５］　オクタン−７−イル）
−６−フルオロ−１．４一ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸１−シクロブロビル−７−（４．７
−ジアザスビロ［２．５］−オクタン−７−イル）−６
−フルオロー１．４−ジヒドロ−４一オキソキノリン−
３−カルボン酸 １−シクロプロビル−７−（４．７−ジアザスビロ［２
．５］−オクタン−７−イル）−６−フルオロ−１．４
−ジヒドロ−４−オキソーｌ１８−ナフチリジン−３−
カルボン酸７−（４．７−ジアザスビロ［２．５］　オ
クタン−７−イル）−６．８−ジフルオロ−１−（２−
フルオロエチル）−１．４−ジヒドロー４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸８−クロロー７−（４．７−ジア
ザスピロ［２．５］　オクタン−７−イル）−６−フル
オロ−１−（２−フルオロエチル）−１．４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸７−（４．７−
ジアザスビロ［２．５］　オクタン−７−イル）一６−
フルオロー１−（２−フルオロエチル）−１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７．−（４．７−ジアザスビロ［２．５］　オクタン−
７−イル）−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル
）−１．４−ジヒドロ−４−オキソー１．８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸７−（４．７−ジアザスビロ［２
，５］　オクタン−７−イル）−１−エチル−６．８−
ジフルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸 ８−クロロー７−（４．７−ジアザスビロ［２．５］　
オクタン−７−イル）−１−エチル−６−フルオロ−１
．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（４．７−ジアザスビロ［２．５］　オクタン−７
−イル）−１−エチル−６−フルオロ−１．４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−　（４　．７−ジアザスビロ［２．５］　オクタン
−７−イル）一ｌ一エチル−６−フルオロ−１．４−ジ
ヒドロー４−オキソー１．８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸７−（４．７−ジアザスビロ（２，５］　オクタ
ン−７−イル）−６．８−ジフルオロ−１−（２．４−
ジフルオロフエニル）−１４−ジヒドロー４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸８−クロロー７−（４．７−ジ
アザスピロ［２．５］　オクタンー７−イル）−６−フ
ルオロー１−（２．４−ジフルオロフェニル）−１．４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（４．７−ジアザスビロ［２．５］　オクタン−７
−イル）−６−フルオロ−１−（２．４−ジフルオロフ
エニル）−１．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３
−カルボン酸７−（４．７−ジアザスビロ［２．５］　
オクタン−７−イル）一６−フルオロ−１−（２．４−
ジフルオロフエニル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソ
ー１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸 ７−（４．７−ジアザスピロ［２，５］　オクタン−７
−イル）一６８−ジフルオローＬ−ビニル−１．４−ジ
ヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ８−クロロー７−（４．７−ジアザスピロ［２．５］　
オクタンー７−イル）−６−フルオロ−１−ビニル−１
．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（４．７−ジアザスビロ［２．５］　オクタン−７
−イル）−６−フルオロ−１−ビニル−１．４−ジヒド
ロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（４．７−ジアザスビロ（２，５］　オクタン−７
−イル）−６−フルオロ−１−ビニル−１．４−ジヒド
ロー４−オキソー１８−ナフチリジン−３−カルボン酸 １０−（７−アミノー５−アザスピロ（２．４３　へブ
タン−５ーイル）−９−フルオロー３−（Ｓ）一メチル
−２．３−ジヒドロ＝７−オキソー７Ｈ−ビリド［１，
２．３−ｄｅｌ　［１．４］　ペンゾオキサジン−６−
カルボン酸 １０−（４．７−ジアザスビロ［２．５］　オクタン−
７−イル）−９−フルオロ−３−　（Ｓ）一メチル−２
．３−ジヒドロー７−オキソー７Ｈ−ビリド［１，２．
３−ｄｅ］　［１．４］　ペンゾオキサジン−６−カル
ボン酸 ８−（７−アミノー５−アザスビロ（２，４］　ヘブタ
ン−５一イル）−９−フルオロー５−　（Ｓ）一メチル
−６．７−ジヒドロ−１．７−ジオキソ−１｝１　，５
Ｈ−ベンゾ［ｉｊｌキノリジン−２＝カルボン酸 ８−（４．７−ジアザスビロ［２．５］　オクタン−７
−イル）−９−フルオロ−５−．（Ｓ）−メチル−６．
７−ジヒドロー１７−ジオキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ［
ｉＪ］キノリジン−２−カルボン酸 １０−（７−アミノー５−アザスビロ［２．４］へブタ
ン−５ーイル）−９−フルオロー３−　（Ｓ）−メチル
−２．３−ジヒドロー７−オキソー７Ｈ−ビリド［１　
，　２　．　３−ｄｅ］　［１　．　４］　ペンゾチア
ジン−６−カルボン酸 １０−（４，７−ジアザスビロ［２　，　５］オクタン
−７−イル）−９−フルオロ−３−（Ｓ）一メチル−２
，３−ジヒドロー７−オキソ−７Ｈ−ビリド［１，２．
３−ｄｅｌ　［１．４］ペンゾチアジン−６−カルボン
酸 ５−アミノー７−（７−ア５ノー５−アザスビロ［２．
４］へブタン−５−イル）−１−シクロブロビル−６．
８−ジフルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸 ５−アミノー７−（７−アよノー５−アザスピロ［２．
４］へブタン−５−イル）−８−クロロー１−シクロプ
ロビル−６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸 ５−アくノー７−（７−アミノー５−アザスビロ［２，
４］へブタン−５−イル）−６．８−ジフルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 ５−ア主ノー７−（７−アミノー５−アザスビロ［２．
４］へブタン−５−イル）−８−クロロー６−フルオロ
ー１−（２−フルオロエチル）−１．４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 ５−アミノー７−（７−ア稟ノー５−アザスビロ［２．
４］へブタン−５−イル）−１−エチル−６．８−ジフ
ルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸５−ア主ノー７−（７−アミノー５−アザス
ビロ［２．４］　へブタン−５−イル）−８−クロロー
１−エチル−６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 ５−アミノー７−（７−アよノー５−アザスビロ［２，
４］　ヘブタン−５−イル）−６．８−ジフルオロ−１
−（２．４−ジフルオロフェニル）−１．４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン〜３−カルボン酸 ５−アミノー７−（７−ア稟ノー５−アザスビロ［２．
４］へブタン−５−イル）−８−クロロー６−フルオロ
−１−（２．４−ジフル才ロフェニル）−１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ５−アミノーｌ−シクロプロピル−７−（４．７−ジア
ザスビロ［２．５］　オクタン−７−イル）一ａ，ａ−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロー４−オキソキノリン−
３−カルボン酸５−アミノー８−クロローｌ−シクロプ
ロビル−７−（４．７−ジアザスビロ［２．５］　オク
タン−７−イル）−６−フルオロー１．４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ５−アくノー７−（４．７−ジアザスピロ［２．５］　
オクタンー７−イル）−６．８−ジフルオロ−１−（２
−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸５−アよノー８−クロロー７−
（４．７−ジアザスピロ−［２．５］　オクタン−７−
イル）−６−フルオロー１−（２−フルオロエチル）−
１，４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン
酸 ５−アミノー７−（４．７−ジアザスピロ［２．５］　
オクタン−７−イル）−１−エチル−６．８−ジフルオ
ロ−１．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸５−アミノー８−クロロー７−（４．７−ジアザ
スビロ−［２．５］　オクタン−７−イル）−１−エチ
ル−６−フルオロー１，４−ジヒドロー４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸５−アミノー７−（４，７−ジア
ザスビロ［２．５］　オクタン−７−イル）−８．８−
ジフルオロ−１−（２．４−ジフルオロフェニル）−１
．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ５−アミノー８−クロロー７−（４．７−ジアザスビロ
［２，５］−オクタン−７−イル）−６−フルオロー１
−（２．４−ジフルオロフェニル）−１．４−ジヒドロ
ー４一才キソキノリン−３−カルボン酸 ５−アミノー７−（７−アミノー５−アザスビロ［２．
４］へブタン−５−イル）−６．８−ジフルオロ−１−
ビニル−■，４一ジヒドロー４−オキソキノリン−３−
カルボン酸５−アくノー７−（７−ア主ノー５−アザス
ビロ（２，４］ヘブタン−５−イル）−８−クロロー６
−フルオロー■−ビニル−１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 ５−アミノー７−（４．７−ジアザスピロ［２．５］　
オクタン−７−イル）−６．８−ジフルオロ−１−ビニ
ル−１．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸５−アくノー８−クロロー７−（４．７−ジアザ
スピロ−［２．５］オクタン−７−イル）−６−フルオ
ローｌ−ビニルー１．４−ジヒドロー４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸７−（７−アミノー５−アザスピロ
［２．４］　へブタン−５−イル）−１−シクロブロビ
ル−６−フルオロー８−メトキシーｌ４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（７−アミノー５−アザスピロ［２．４］へブタン
−５一イル）−６−フルオロー１−（２−フルオロエチ
ル）−８−メトキシ−１．４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸 ７−（７−アミノー５−アザスビロ（２，４］ヘブタン
−５−イル）−１−エチル−６−フルオロー８−メトキ
シ−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸７−（７−アよノー５−アザスビロ［２，４コヘ
ブタン−５一イル）−６−フルオロー１−（２．４−ジ
フルオロフェニル）一８−メトキシ−１．４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（７−アくノー５−アザスビロ［２．４］へブタン
−５−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−１−ビニ
ル−１１４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸７−（７−アミノー５−アザスビロ［２．４］　
へブタン−５−イル）−１−シクロブロビル−６−フル
オロー８−メチル−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸７−（７−アミノー５−アザスビ
ロ［２，４］　へブタン−５一イル）−６−フルオロ−
１−（２−フルオロエチル）−８−メチル−１．４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（７−アミノー５−アザスピロ（２，４］　ヘブタ
ン−５−イル）−１−エチル−６−フルオロー８−メチ
ル−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸７−（７−ア友ノー５−アザスビロ［２，４１へ
ブタン−５−イル）−６−フルオ０４−（２．４−ジフ
ルオロフエニル）−８−メチル−１，４−ジヒド′ｏ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（７−アミノー５−アザスビロ［２，４コヘブタン
−５ーイル）−６−フルオロー８−メチル−１−ビニル
−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸１−シクロブロビル−７−（４．７−ジアザスビロ
［２．５］−オクタン−７−イル）−６−フルオロ−８
−メトキシー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸７−（４．７−ジアザスピロ［２．５］
オクタン−７−イル）一６−フルオロー１−（２−フル
オロエチル）−８−メトキシー１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸７−（４．７−ジアザ
スビロ［２，５］オクタン−７−イル）一ｌ一エチル−
６−フルオロ−８−メトキシー１．４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸？−（４．７−ジアザ
スビロ［２，５］　オクタン−７−イル）一１−（２．
４−ジフルオ口フェニル）−６−フルオロー８−メトキ
シ−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 ７−（４．７−ジアザスビロ［２．５］　オクタン−７
−イル）−６−フルオロー１−ビニル−８−メトキシ−
１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸ｌ−シクロプロビル−７−（４．７−ジアザスビロ［
２．５］−オクタン−７−イル）−６−フルオロ−８−
メチル−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸７−（４．７−ジアザスピロ［２．５］　オ
クタン−７−イル）−６−フルオローｌ一（２−フルオ
ロエチル）−８−メチル−１．４一ジヒドロー４−オキ
ソキノリン−３一カノレボン酸７−（４．７−ジアザス
ピロ（２，５］　オクタン−７−イノレ）−１−エチル
−６−フルオロー８−メチル−１．４−ジヒドロー４−
オキソキノリン−３−カルボン酸 ？−（４．７−ジアザスビロ［２，５］　オクタン−７
−イノ１ノ）−６−フルオロ−１−（２．４−ジフルオ
ロフエニノレ）−８−メチル−１．４−ジヒドロー４−
オキソキノリン−３一カノレボン酸 ７−（４．７−ジアザスビロ（２．５３　オクタン−７
−イル）−６−フルオロー１−ビニル−８−メチル−１
．４−ジヒトロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（８−アミノー６−アザスビロ［３．４］　オクタ
ン−６−イル）−１−シクロブロビル−６．８−ジフル
オロ−１，４一ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸７−（８−アミノー６−アザスピロ［３．４］
　オクタン−６一−ｉ’ル）−８−クロロー１−シクロ
プロビル−６−フノレオロ−１４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリンー３−カノレボン酸７−（８−アミノー６−
アザスピロ［３．４］　オクタン−６一イル）　−６　
．８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１．
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸７
−（８−アミノー６−アザスビロ（３，４］　オクタン
−６ーイル）−８−クロロー６−フルオロー１−（２−
フルオロエチル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 ７−（８−アよノー６−アザスビロ［３．４］　オクタ
ン−６−イル）−１−エチル−６．８−ジフルオロ−１
．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（８−アミノー６−アザスビロ［３．４］　オクタ
ン−６一イル）−８−クロロー１−エチル−６−フルオ
ロー１．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸７−（８−アよノー６−アザスビロ［３．４］オ
クタン−６一イル）−６．８−ジフルオロ−１−（２．
４−ジフルオロフェニル）−１．４−ジヒドロー４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 ７−（８−ア主ノー６−アザスビロ［３．４］　オクタ
ン−６−イル）−８−クロロー６−フルオロー１−（２
．４−ジフルオロフェニル）　−１　．４−ジヒド′ｏ
−４−オキソキノリンー３−カルボン酸 ７−（８−アミノー６−アザスピロ（３，４］　オクタ
ン−６−イル）−６．８−ジフルオロ−１−ビニル−１
．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（８−ア亙ノー６−アザスビワ［３，４］　オクタ
ン−６−イル）−８−クロロー６−フルオロー！−ビニ
ル−１．４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸１０−（８−アミノー６−アザスピロ［３．４］
オクタン−６一イル）−９−フルオロー３−（Ｓ）一メ
チル−２．３−ジヒドロ−７−オキソー７Ｈ−ピリド（
１，２．３−ｄｅｌ［１，４］ベンゾオキサジン−６−
カルボン酸 ８−（８−ア稟ノー６−アザスビロ［３．４］　オクタ
ン−６−イル）−９−フルオロー５−　（Ｓ）一メチル
−６．７−ジヒドロー１，７−ジオキソ−１１｛，５１
｛−ベンゾ［ｉｊｌキノリジン−２−カルボン酸 １−シクロブロビル−７−（５．８−ジアザスビロ［３
．５］−ノナンー８−イル）−６．８−ジフル才ロ−１
．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 ８−クロローｌ−シクロブロビル−７−（５、８−ジア
ザスビロ［３．５］　ノナンー８−イル）−６−フルオ
ロー１．４−ジヒドロ−４−才キソキノリン−３−カル
ボン酸？−（５．８−ジアザスビロ（３，５１　ノナン
ー８−イル）−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−Ｌ４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３
−カルボン酸８−クロロー７−（５．８−ジアザスピロ
［３．５］　ノナンー８−イル）−６−フルオロー１−
（２−フルオロエチル）−１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸７−（５．８−ジアザスピ
ロ［３　，　５］　ノナンー８−イル）−６８−ジフル
オロ−１−エチル−１．４−ジヒドロー４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 ８−クロロー７−（５．８−ジアザスビロ［３．５］　
ノナンー８一イル）−１−エチル−６−フルオロー１．
４−ジヒドロー４一オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−（５．８−ジアザスピロ［３．５］　ノナンー８−
イル）−６８−ジフルオロ−１−（２．４−ジフルオロ
フエニル）一１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸８−クロロー７−（５．８−ジアザスビ
ロ［３，Ｓ］ノナンー８ーイル）−１−（２．４−ジフ
ルオロフふニル）−６−フルオロー１．４−ジヒドロー
４−オキソキノリン−３−カルボン酸７−（５，８−ジ
アザスビロ［３，５３　ノナンー８−イル）−６．８−
ジフルオロ−１−ビニル−１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 ８−クロロー７−（５．８−ジアザスピロ［３．５３　
ノナンー８一イル）−１−ビニル−６−フルオロ−１．
４−ジヒドロー４一オキソキノリン−３−カルボン酸 １０−（５．８−ジアザスビロ［３，５］　ノナンー８
−イル）−９−フルオロー３−（Ｓ）一メチル−２，３
−ジヒドロー７−オキソー７Ｈ−ビリド［１．２．３−
ｄｅ］　［１．４］　ペンゾチアジンー６−カルボン酸 １０−（５．８−ジアザスピロ［３，５１　ノナンー８
−イル）一９−フルオロー３−（Ｓ）一メチル−２．３
−ジヒドロー７−オキソー７Ｈ−ビリド［１　．　２　
．　３−ｄｅ］　［１　．　４］　ペンゾオキサジン−
６−カルボン酸 ８−（５．８−ジアザスビロ（３．５３　ノナンー８−
イル）−９−フルオロ−５−（Ｓ）一メチル−６．７−
ジヒドロー１．７−ジオキソ−１｝１．５８−ベンゾ［
ｉｊ］キノリジン−２−カルボン酸 ７−（フーメチルアミノー５−アザスビロ［２，４］　
ヘブタン−５−イル）−８−クロローｌ−シクロブロビ
ル−６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 ７−（７−ジメチルアよノー５−アザスビロ［２，４］
ヘブタン−５−イル）−８−クロロー１−シクロブロビ
ル−６−フルオロ−１．４−ジヒドロー４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 ８−クロロー１−シクロブロビル−７−（４−メチル−
４．７−ジアザスピロ［２．５］　オクタン−７−イル
）−６−フル才ロー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸 これらのスビロ環状アミンを有するキノロン誘導体は、
対応するスピロ環を持たないキノロン誘導体に比べ脂溶
性が高く、より高い経口吸収性が期待でき、より優れた
抗菌活性の発現が期待される。

本発明のビリドンカルボン酸銹導体は遊離体のままでも
よいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩と
してもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩
、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リ
ン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩
、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の
有機酸塩類を挙げることができる． またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネ
シウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩、またトリエチルア主ン塩やＮ−メチルグル
カミン塩、トリスー（ヒドロキシルメチル）アミノメタ
ン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。

またこれらのビリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付
加塩、カルボキシル基の塩は永和物として存在すること
もある。

一方、カルボン酸部分がエステルであるキノロン誘導体
は合戒中間体やプロドラッグとして有用である．例えば
、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキ
シアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類及
びフェニルエステル類は合成中間体として有用である。

また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては
、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生戒
するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチル
エステル、ビバロイルオキシメチルエステル、エトキシ
力ルポニルオキシエステル、コリンエステル、ジメチル
ア５ノエチルエステル、５−インダニルエステル及びフ
タリジニルエステル、５一置換−２−オキソー１．３−
ジオキソール−４−イルメチルエステルモして３−アセ
トキシー２−オキソプチルエステル等のオキソアルキル
エステルを挙げることができる。

本発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、動
物、及び魚類用の医薬として或はａ薬、食品の保存剤と
して使用することができる。

本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与
量は成人一日当たり　５０ｍｇから１ｇ、好ましくは１
００ｍｇから３００ｍｇの範囲である。

また動物用としての投与量は、投与の目的（治療或は予
防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌
の種類、程度によって異なるが、一日量と１ノて一般的
には動物の体重　１ｋｇ当たりＩＢから２００ｍｇ，好
ましくは５ｍｇから１００ｍｇの範囲である。

この一日量を一日１回、あるいは２〜４回に分けて投与
する。また一日量は必要によっては上記の量を超えても
よい。

本発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生
物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き
起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減すること
ができる。

本発明化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微
生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レン
サ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ベフトストレプトコッカス
属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎
桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属
、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カ
ンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を例示する
ことができる。

またこれらの病原体によって引き起こされる疾病として
は、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節
）炎、ひよう桓、皮下膿瘍、汗腺炎、集籏性ざ渣、感染
性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創な
どの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎
、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎
、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎孟腎炎、膀胱炎、
前立腺炎、副皐丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、
胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、陽炎、子宮付属器炎、
子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎
、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎
、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜
炎、皮膚感染症等を例示することができる。

また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えばエ
シエリキア属、サルモネラ属、バスツレラ属、ヘモフィ
ルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコブ
ラズマ属等に有効である。

具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白
痢、鶏バラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブ
ドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症
、サルモネラ症、バスツレラ症、ヘモフィルス感染症、
萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコブラズマ感染症等、
牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコ
ブラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗
血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄ＩＩ症
、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性
鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコブラズ
マ感染症等を挙げることができる。

本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に応じ適当な製
剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて
調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型
としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶
液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸
濁液等を経口用製剤として例示できる。

注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を
使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある
溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤とし
て用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に
収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納して
も良い。

また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲ
ル、クリーム、ローション、スプレー等を例示できる。

固形製剤としては活性化合物とともに製剤学上許容され
ている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合
剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等
を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができ
る。

液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げること
ができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこと
もある。

本発明化合物を動物に投与する方法としては直接あるい
は飼料中に混合して経口的に投与する方法、また溶液と
した後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に
投与する方法、注射ｋよって投与する方法等を例示する
ことができる。

本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、こ
の分野に於いて通常用いられている技術によって適宜散
剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは
注射剤とすることができる．次に製剤処方例を示す。

製剤例１．（カプセル剤）： 化合物３２ｂ コーンスターチ Ｃ　Ｍ　Ｃカルシウム ハイドロキブ口ビルシメチルセルロース１００．０ｍｇ ２３．０ｍｇ ２２．５ｍｇ ３．０ｍｇ 製剤例２、（溶液剤）： 化合物３ｌｂ 酢酸又は水酸化ナトリウム パラオキシ安息香酸エチル １　〜 ０．５〜 Ｏ １０ ２ １ ｇ ｇ ｇ 製剤例３−．（飼料混合用散剤）： 化合物５５ｂ１〜１０　ｇ コーンスターチ　　　　９８．５〜８９．５　ｇ軽　無
水ケイ酸　　　　　　　　０．５ｇ計　　　１００　　
ｇ 次に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが本
発明はこれに限定されるものではない。

また、抗菌活性は日本化学療法学会指定の方法（日本化
学療法学会雑誌、２９（１）、７６　（１９８１））に
準じて実施した。抗菌活性の表の次に各種スピロ置換環
状アミン誘導体、キノロン骨格合成の中間化合物そして
各種スピロ化合物の合成の反応式を示した。

参考例１．７−アミノー５−アザスビロ２．４１へブタ
ンの合成 ！）１−アセチルー１−シクロブロバンヵルボン酸エチ
ル２ アセト酢酸エチル、１０．４ｇに　１．２−ジブロモエ
タン１５ｇ、炭酸カリウム２３ｇ，　Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド　（ＤＭＦ）　１５０ｍｌを混合し室温で
２日間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固して
残留物に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得ら
れた淡黄色油状物を減圧蒸留し、沸点７０〜７１ｔ　／
２〜３　ｍ　ｍ　Ｈ　ｇの留分として標記の化合物２、
７．５ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｍ１．３０（３
｝１，　ｔ，　Ｊ−７Ｈｚ），　１．４８（４Ｈ，　ｓ
），　２．４９（３｝１，ｓ），　４．２４（２Ｈ，　
ｑ，　Ｊ＝７Ｈｚ）化合物２、７ｇをエタノール５０ｍ
ｌに溶解し、臭素８．０ｇを室温攪拌下に滴下した。室
温で２時間攪拌した後、過剰の臭素と溶媒を減圧留去し
、１−プロモアセチルーｌ−シクロブロバンヵルボン酸
エチル３、を得た。これは精製することなくエタノール
５０ｍｌに溶解し、氷？ｌ！攪拌下にベンジルア多ン１
２ｇを滴下した。室温に戻して２４時間攪拌後、溶媒を
減圧留去し、残留物をクロロホルム２ｏｏｌＴｌ１に溶
解してＩＮ塩酸、飽和食塩水の順に洗浄して無水硫酸ナ
トリウムにて脱水した。溶媒を減圧留去し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラライに付して２９６メタノールー
クロロホルムで溶出し標記の化合物４、２．３ｇを淡黄
色結晶として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　　δｐｐｍ＋１．６
　〜１．８（４｝１，　　ｍ），　　３．７８（２Ｈ，
　　ｓ），　　４．６８（２１｛，　　ｓ）７．２　　
〜７．４５ｆ５Ｈ，ｂｒ　　ｓ）化合物４、６７０ｍｇ
にヒドロキシルアくン塩酸塩７００１ｎｇ、トリエチル
アミン　２００ｍｇ，エタノール１０ｍｌを加え、室温
で一夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に１０＊ク
エン酸水溶液を加えて溶解し、クロロホルムで抽出した
。クロロホルム抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
逆抽出し、この水層を濃塩酸酸性としてクロロホルムで
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒
を減圧留去し、標記の化合物５、４９０ｍｇを白色結晶
として得た。

’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌｚ）　　δｐｐｔｎ：１．３
　〜１．７（４Ｈ，　ｍｌ，　３．８０’　＆　４．１
０’（２８，　Ｓ）４．６０”″″＆　４．７０”（２
｝１，Ｓ），　７．３８（５｝１，　ａｒｍ．）（本，
傘傘　：　ｓｉｎ，　ａｎｔｉの冫毘ざりである）４）
７−アミノー５−アザスビロ２．４１へブタン７化合物
５、４９０ｍｇを無水テトラヒドロフラン８０ｍｌに溶
解し、リチウムアルくニウムハイドライド５００ｍｇを
加えて８時間加熱還流した。室温に戻した後、水０．５
ｍｌ、１５′４水酸化ナトリウム水溶波０．５ｍｌ，水
１．５ｍｌの順に加え、不溶物を濾去して濾液を減圧濃
縮し、７−アミノー５−ベンジルー５−アザスビロ［２
．４］へブタン６、を得た。これは精製せずにエタノー
ル２０ｍｌに溶かし　ｌＯ＊パラジウムー炭素を加え、
４．５ｋｇ／ａｍ２，　５０℃の条件下で接触水素化し
た。６時間後、触媒を濾去し、濾液を室温以下の温度で
減圧濃縮し、標記の化合物７の粗成績体を得た。この化
合物７は精製することなく種々の反応に使用した。

化合物６、２．８ｇ、 レンクロリド　５０ｍｌ 調製した　（Ｒ）−Ｎ−ｐ− の酸クロリド（註、 トリエチルアよン１．５ｇ、メチ を混合し、水冷攪拌下、別に トルエンスルホニルブロリン （Ｒ）−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル プロリン４ｇと過剰の塩化チオニルを使用して調製した
。）のメチレンクロリド　１０ｍｌの溶液を１０分で滴
下した後、室温に戻し３時間攪拌した。反応混合物を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残
留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカゲル
８０ｇ）に付し、酢酸エチル溶出部から飴状物貿の標記
の化合物８、３．５ｇを得た。

サン（２：１〜４：１，　ｖ／ｖ）溶出部から標記の化
合物９、３ｇを淡黄色油状物として得、直ちに　ＨＰ　
ＬＣに付して光学活性化合物９ａ及び９ｂを各々　１．
４０ｇ、１．４５ｇ得た。

使用カラム：ヌクレオシル５０−５　（２０ｘ　２５０
ｍｍ）展開溶媒：酢酸エチル 流速：　ｌｌｍｌ／ｍｉｎ、９ａ　；　　１９．５分で
溶出９ｂ；　　２１分で溶出 ９ａ　：　　［ａ］，　＋１３３．６　（ｃ　Ｏ．７５
，クロロホルム）９ｂ　：　［　ａ”Ｈ，　＋　７６．
０　（ｃ　Ｏ．８５，クロロホルム）化合物８、３．５
ｇ、クロル炭酸ベンジル２．５ｍｌを乾燥メチレンクロ
リド４ｍｌに加え、１２時間室温で攪拌した。更にクロ
ル炭酸ベンジル４ｍｌを加えて５時間攪拌後、クロロホ
ルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄した．無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去して残留物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィ（シリカゲル，８５ｇ）に付し、酢酸エチルーｎ−
ヘキ化合物９ａ、１．４ｇをエタノール２０ｍｌに溶解
し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加えて１９
時間還流した。反応液を濃塩酸酸性とし、クロロホルム
で２回、酢酸エチルで１回洗浄後、水層を減圧濃縮して
無色固体を残留物として得た。この無色固体に５０＊水
酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、減圧蒸留し、化
合物７ａを含む水溶液を留出物として得、このままで次
の反応に使用した。

もう一方の化合物７ｂについても化合物９ｂから同様の
操作で得ることができた。

一考例２．　学活性７−アミノー５−アザスビロー化合
物６、８００ｍｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解
し、室温で２−（第三級プトキシカルボニルオキシイミ
ノ）−２−フェニルアセトニトリル（　ＢＯＣ−ＯＮ）
、１．２ｇを加え、２時間反応させた．溶媒を減圧留去
し、残留物にクロロホルムを加え、１０＊クエン酸水溶
液で抽出した。クエン酸抽出液をＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液でｐ｝ｌを１０以上とし、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留
去し、７一第三級ブトキシカルボニルア稟ノー５−ベン
ジルー５−アザスビロ［２．４］へブタン１０、９００
ｍｇを得た。この化合物１０、８７０ｍｇをエタノール
１５ｍｌ　に溶解し、１０＊−パラジウム炭素５００＋
ｎｇを加えて加圧下（４．５ｋｇ／ｃｍ２）、４０℃で
接触水素化した。２時間後触媒を濾去し、濾液を減圧濃
縮し、標記の化合物工１を得、これは精製することなく
置換反応に用いた。

化合物２、３５．７ｇをエタノール２００ｍｌに溶解し
て臭素４０ｇを室温で攪拌下に滴下した。室温で２時間
攪拌した後、過剰の臭素と溶媒を減圧留去して１−プロ
モアセチル−１−シクロブロバンカルボン酸エチル３、
を得た。これは精製することなくエタノール２００ｍｌ
に溶解し、水冷攪拌下に　Ｒ−　（＋）ｌ−フェニルエ
チルア稟ン３３ｇとトリエチルアミン２７ｇを同時に１
時間にわたり滴下し、その後室温に戻し２日間攪拌を行
った。不溶物を濾去した後エタノールを減圧留去し、残
留物を酢酸エチル３００ｍｌに溶解しＩＮ塩酸、飽和重
曹水、飽和食塩水の順に洗浄して有機層を無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を２０
０ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム〜２９６メタノール／クロロホルムで溶出し
、標記の化合物１２を無色結晶として得た．融点．　９
８−１０３℃ ’｝Ｉ−ＮＭＲ　（ＣＤ［：１３）　　δｐｐｍ　　：
　１．６２（３｝１，　　ｄ，　　Ｊ−７．２｝！ｚ）
，１．４−１．８（４｝１．ｍ），３．５（ＩＨ，ｄ，
Ｊ−１８Ｈｚ），３．９（１Ｍ．　　ｄ．　　Ｊ＝１８
｝１ｘ），　　５．８２（ＩＨ，　　ｑ．　　Ｊ−７．
２Ｈｚ）７．３６（５Ｈ，Ｓ） 化合物１２、３．３５ｇにヒドロキシルアミン塩酸塩１
．６ｇ，　　トリエチルアミン　２．３ｇ，　　エタノ
ール８０ｍ１を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残留物にクロロホルムを加え、１０９ｇクエ
ン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより
標記の化合物１３、３．５ｇを無色結晶として得た。

融点．　１８８−１９４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　　δｐｐｍ　　：　１
．２−１．４（２Ｈ，　ｍ）．１．５３（３８，　ｄ，
　Ｊ−７．２｝１ｚ，＆　２｝１，　ｍ）３．８（１｝
１，　ｄ，　Ｊ−１８ＨＺ），　４．１Ｎｌ｝Ｉ，　ｄ
，　Ｊ−１８ＨＺ），５．６３（ＩＨ，　ｑ，　Ｊ・７
．２Ｈｚ）．　７．３２（５｝１，　ｓ）３）７−アミ
ノー４−オキソー５−　１−（Ｒ）一フェニルエチ化合
物１３、３．５ｇとラネーニッケル７．５ｍｌをメタノ
ール１５０ｍｌに加え、室温で１２時間接触還元を行な
った．触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残留物を１０
０ｇのシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５
零メタノール／クロロホルムで溶出することにより、化
合物１４ｂ（始めに溶出されるフラクション）および化
合物１４ａを無色油状物として各々　１．０ｇ，　０．
８ｇ得た。

１４ｂ：’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｍ　：
　０．８−１．４（４｝１，　ｍ）１．５２（３Ｈ，　
ｄ，　Ｊ−７Ｈｚ），　２．８７（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ
−１０．３Ｈｚ）３．３−３．９（２Ｈ，　ｍ），　４
．２７（２｝１，　ｂｒ　ｓ），５．４２（１｝１，　
ｑ，　Ｊ−７１｛ｚ），　７．２９（５｝１，　ｓ）１
４ａ：’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｍ　：
　０．６−１．３（４Ｈ，　ｍ），１．４０（２Ｈ，　
Ｓ）．　１．５３（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ−７．２８Ｚ），
２．９９（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ−１２．８，　７．２Ｈ
Ｚ），３．１５−３．４５（２１｛，　ｍ）．　５．５
２（ＩＨ，　ｑ，　Ｊ−７．２Ｈｚ），７．３０（５Ｈ
，　Ｓ） ４）７−アミノー５−［１−（Ｒ）一フェニルエチル］
−５−アザスピロ２．４へブタン．１５ａ％１５ｂ無水
テトラヒドロフラン５０ｍｌに化合物１４ｂ，１．０ｇ
およびリチウムアルミニウムハイドライド、５００ｍｇ
を加え１７時間遠流を行なった。冷後、反応液に水０．
５ｍｌ、１５″！４水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ
，水１．５ｍｌを順次加え、室温で更に３０分攪拌した
。不溶物を濾過後、テトラヒドロフランでよく洗浄し、
濾液、洗液を合して乾燥した。溶媒を減圧留去後、淡黄
色油状物の標記の化合物１５ｂ、９４０ｍｇを得た。同
様にして化合物１４ａ、８００ｍｇから化合物ＩＳａ、
７５５ｍｇを得た。

１５ｂ；’Ｈ−ＮＭＲ（（：ＤＣｌａ）　　δｐｐｍ　
　：　０．２−０．８（４｝１，　ｍ），１．３５（３
Ｈ，　ｄ，　Ｊ−６．６Ｈｚ），　Ｌ．Ｓ−２．０（２
Ｈ，　ｂｒ　ｍ），２．２−３．１　（４Ｈ，　ｌＩ１
）　，　３．２４　（ＩＨ．　ｑ，　Ｊ”６．８Ｈｚ）
　，３．５−３．９（１１｛，　ｍ），　７．２８（５
Ｈ，　ｂｒ　ｓ）１５ａ；’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ
）　　δｐｐｍ　：　０．３−０．９（４Ｈ，　ｍ），
１．３６（３｝１，　ｄ，　Ｊ−６．７｝１ｚ），　１
．８−２．２（２Ｈ，　ｍ），２．２−３．２（４Ｈ，
　ＩＩ１）．　３．２４（ＩＨ，　ｑ，　Ｊ−６．７１
｛ｚ）、３．［ｉ−３．９（ＩＨ，　ｍ），　７．２８
（５Ｈ，　ｂｒ　ｓ）５）　７−（第三級ブトキシカル
ボニルアミノ）−５−１−　（Ｒ）−フェニルエチル−
５−アザスビロ２，４　　へ無水テトラヒドロフラン２
０ｍｌ中に化合物１５ｂ、７６４ｍｇおよびＢＯＣ−Ｏ
Ｎ、１．３ｇを加え、室温で４時間攪拌を行なった。反
応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
で２回、水で１回洗浄後１帖クエン酸水溶液で抽出した
。水層を酢酸エチルで１回洗浄後、１５＊水酸化ナトリ
ウム水溶液を冷却下に加えてアルカリ性にした後、クロ
ロホルムで３回抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄
して乾燥した．溶媒留去後、残漬をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、クロロホルム
；メタノール−２０：ｆ，　ｌｏｌｌで溶出）に付し、
標記の化合物１６ｂ、６９０ｍｇを得た。このものは放
置後結晶化した。ｎ−ヘキサンで洗浄した。

化合物１６ａも同様の方法で得た。

１６ｂ；無色結晶 融点：　ｌ０３−１０５℃ ［αｌｏ　−１５．２　（Ｃ−１．４７５．クロロホル
ム）’　Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｈ）　　δｐｐｍ　：　
０．４−０．９（４｝１，　ｍ），？．３６（３｝１．
ｄ．Ｊ−７．２８Ｚ），１．４４（９Ｈ，Ｓ）２．４２
（２Ｈ，ＡＢ　　ｑ，Ｊ＝１０．２｝１ｚ），２．７９
（２Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ−５．６ＨＺ），　　３．２４
（１｝１，　　ｑ，　　Ｊ−７．２ＨＺ），３．６−４
．０（１｝１．　　ｍ），　　４．６−５．１１８，　
　ｂｒ　ｄ）．７．２８（５Ｈ，　　Ｓ） 元素分析　’ｌｓＨ２ａＮ２Ｑ■として計算値：　Ｃ　
７２．１２，　Ｈ　８．９２，　Ｎ　８．８５分析値：
　Ｃ　７１．８３，　Ｈ　９．０７，　Ｎ　８．６４１
６ａ：無色結晶 融点：９４−９７℃ ［α］。＋４７．６　（ｃ−０．８９，クロロホルム）
’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　　δｐｐｍ　：　０．
４−０．９（４Ｈ，　ｍ），１．３３（３Ｈ．　ｄ，　
Ｊ−８．８８Ｚ），　１．４０（９Ｈ，　Ｓ）２．２９
（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ），　２．４４（１｝１，
　ｄｄ，　Ｊ−ＩＱ．８，３．［ｉＨｚ）．　２．７７
（ＩＨ．　ｄ．　Ｊ−９Ｈｚ），　２．ｆｌ８（ｌ｝Ｉ
，　ｄｄ，Ｊ−１０．８．　５．３８Ｚ），　３．２２
（ＩＨ，　ｑ，　Ｊ−８．６Ｈｚ）３．６−３．９（Ｉ
Ｈ．　ｍ），　４．７−５．２（ＩＨ，　ｂ’ｒ　ｄ）
，７．２７（５Ｈ，　ｓ） 元素分析　Ｃ＋，Ｈ２ａＮ２０■として計算値：　Ｇ　
７２．１２，　Ｈ　８．９２，　Ｎ　８．８５分析値：
　Ｃ　７１．８６，　Ｈ　９．３６，　Ｎ　８．５８化
合物ｔａｂ，　８５０ｍｇと　５０９６含水パラジウム
ー炭素５００ＩＩｌｇを３０ｍｌのエタノールに加えて
４．２気圧で加温下に接触還元を行なった。６時間後、
触媒を濾去して母液を減圧留去し得られた油状残留物に
酢酸エチルを加え１０９６クエン酸水溶液で２回抽出後
、水層をｌ５七水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ
性にし、次いでこれをクロロホルムで３回抽出し、クロ
ロホルム層を水洗後乾燥した。溶媒を留去後、粗生戊物
の標記の化合物１ｌｂを４４０ｍｇ得た。同様にして化
合物１１ａも得た。化合物１ｌｂ，　ｌｌａの　’　Ｈ
−ＮＭＲスペクトルは完全に一致した．１７ｂ；’｝Ｉ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δｐｐｍ　　＋　０．４−
１．０（４Ｈ，　ｍ）１．４２（９Ｈ．　ｓ）．　２．
７１（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１０．２Ｈｚ），２．９２（
ＩＨ．　ｄｄ，Ｊｉ０．８，　３．６Ｈｚ），３．０１
（１｝１，　ｄ，　Ｊ−１０．２ＨＺ），　３．３３（
ＩＨ，　ｄｄＪ−１０．８，５．４｝１２），．３．５
−３．９（１｝１，ｍ），５．０−５．４（１｝１，ｂ
ｒ　　ｄ）例３．４．７−ジアザスビロ２．５　　オク
タンの合歴 １）　シクロブロバンー１．１−ジブロモアミド　１８
シクロプロパン−１．１−ジアよド　ｌ７、１４．０ｇ
を臭素３５ｇに懸濁し、室温攪拌下、水酸化カリウムｌ
４ｇより調整した水酸化カリウム水溶液１３０ｌ！ｌｌ
を滴下した。１時間攪拌後、氷水で冷却し、析出晶を濾
取して氷水で洗い、風乾後６６℃で２時間減圧乾燥し、
標記の化合物１８、２８．６ｇを得た。

２）　４．６−ジアザスビロ　２．４　　へブタン−５
．７−ジオン１９ 化合物ｌ８、２６ｇを水冷攪拌下、金属ナトリウム９．
１ｇと無水メタノールから調整したナトリウムメトキサ
イド溶液に加えた。冷却を止め攪拌を続けると内温は徐
々に上昇し、約２０℃から一気に上昇してメタノールは
沸騰した。１０分間加熱還流後室温に戻し、減圧乾固し
た。残留物にアセトンを加えて濾過し、結晶をアセトン
で洗浄し、洗液を濾液に加えて減圧濃縮し、標記の化合
物１９の粗体を得、精製することなく次の反応に用いた
。

３）１−アよノシクロプロパンカルボン酸２０及び化合
物１９の粗体を水６０ｍｌに溶解し、水酸化バリウム１
５ｇを加え、ステンレスオートクレープ中にて外温１７
０℃で２時間反応させた。一夜放置後、析出した炭酸バ
リウムを濾去し、更に濾イ夜に炭酸アンモニウムを加え
て析出する炭酸バリウムを濾去した。濾液を濃縮し、ア
よノ酸化合物２０の粗体を得た。この化合物２０は精製
することな＜　　ＢＯＣ−ＯＮを用いて第三級ブトキシ
カルボニル化して化合物２１、２．５ｇを得た ’　Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）　　δｐｐｍ：１．８
５（２｝１，　ｔ），　２．０５（９Ｈ，　Ｓ）．　２
．１５（２｝１，　ｔ）化合物２１、７００ｍｇをジオ
キサン５０（０１に溶解し、ジシクロへキシルカルボニ
ルジイミド８００ｍｇ、グリシンエチルエステル塩酸塩
６００ｍｇを加え、Ｍ　？Ｆｉで攪拌下、トリエチルア
よン４００ｍｇのジオキサン溶？＆：　１０ｍｌを徐々
に滴下し、更に３時間攪拌を続けた。溶媒を減圧留去し
て残留物をシリカゲルヵラムクロマトに付し、５零メタ
ノールークロロホルム溶出部から標記の化合物２２、７
００ｍｇを得た。

化合物２２、６ＢＯｒＢｇｌＺ　ｔ−り７，Ｉｌｚオロ
酢酸１０ｍｌ，　７ニソール０．５ｇを加え、室温で２
時間攪拌した。

溶媒を減圧留去し、残留物心炭酸カリウム水溶液を加え
てｐＨを１０以上とした。食塩で飽和した後クロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
脱水して溶媒を減圧留去し、標記の化合物２３、４１０
ｍｇを得た。

’｝ｌ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＬＪ　　δｐｐｍ：０．８５
（２Ｈ，　ｔ）．　１．２８（３｝１，　ｔ），　１．
４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ−４ＨＺ）１．６８（２Ｈ，　ｂｒ
−ｓ）．　４．２１（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ−７ＨＺ），　
４．４０（２｝１，　ｄ，　Ｊ−７Ｈｚ）　， ６）　４．７−ジアザスビロ　２，５］　オクタン−５
．８−ジオン２４ 化合物２３、５００ｍｇを２２０℃の油浴で加熱すると
発泡の後に固化した。２０分加熱を続けた後、室温にま
で冷却し、標記の化合物２４の粗体を得た。

’　｝Ｉ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δｐｐｍ：０
．９６（２Ｈ，．ｔ）．　１．１７（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ
−４｝１ｘ），　３．８６（２Ｈ，Ｊ＠３ＨＺ），　８
．０，８．２５（各ＩＨ，　ｂｒ−ｓ）７）　４．７−
ジアザスピロ２．５　　オクタン２５化合物２４、３５
０ｍｇを無水テトラヒドロフラン２００ｍｌに懸濁し、
リチウムアルミニウムハイドライド０．６ｇを加え、１
４時間加熱還流した。反応後、氷玲下で水０．６ｇ　、
１５９６水酸化ナトリウム水溶液０．６ｇ、水１．８ｇ
を順に加え、析出物を濾取した。テトラヒドロフラン、
エーテルで析出物を充分洗浄し、洗液を濾液に加えて溶
媒を減圧留去濃縮し、標記の４．７−ジアザスビロ［２
．５］オクタン２５の粗戒績体を得、これは更に精製す
ることなく置換反応に用いた。

考例４　　　香酸誘導体の合成 １）３−クロロー２．４．５−　トリフルオロ一　息香
酸２７ アセトニトリル１５００１’ｌに無水塩化第一銅９，３
ｇ、亜硝酸第三級ブチル８．８ｇを加え、ａｏ’ｃで加
熱攪拌下に３−アミノー２，４．５−　トリフルオロー
安息香酸２６（市販品），ｌｌｇを加え、２０分攪拌を
続けた。

玲後、１訛塩酸５００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧
留去して残留物をシリカゲル１００ｇのカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムで溶出して８．４ｇの
３−クロロー２．４．５−　トリフルオロ安息香酸２７
、を無色針状晶として得た。

融点：１１４階１１５℃ 元素分析値　Ｃ，｝Ｉ２ＣＩＦ．０．とじて理論値　Ｇ
　　３９．９３　　ＨＯ．９６実測値　Ｃ’３９．８７
　　Ｈ　　１．０４’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ．）　δ
ｐｐｍ：７．７６（ＩＨ，　．ｄｄｄ，　Ｊ−６．５，
　８．５，　９．９Ｈｚ）８．６　〜９．２（ＩＨ，　
ｂｒ　ｓ）２）　２，４．５−　トリフルオロ−３−イ
オド　息香酸２８アセトニトリル１５０ｍｌにヨウ化第
一銅１０ｇ，亜硝ｖＬ第三級ブチル８．８ｇを加え、６
０℃で加熱攪拌しながら３−アミノー２，４．５−トリ
フルオロ安息香酸１１ｇを加え２０分攪拌した。玲後、
１５零塩酸５００ｌＩ１１を加え酢酸エチルで抽出した
。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去
した。残留物をシリカゲル１００ｇのカラムに付しクロ
ロホルムで溶出した。目的物を含む分画を集め溶媒を減
圧留去し、残留物をｎ−ヘキサンで再結晶し８，４ｇの
標記の化合物の無色結晶を得た。

融点：　１２１−１２２℃ 元素分析　Ｃ７Ｈ２Ｆ３Ｉ０２・１／４｝１，０として
計算値：　［：　２８．２６．　Ｈ　Ｏ．５１分析値：
　Ｃ　２８．１９，　Ｈ　Ｄ．７ＢＭＳ　ｍ／ｚ：３０
２（Ｍ”） 同様の操作で無水臭化第一銅を用いることにより、３−
ブロモー２．４．５−　トリフルオロ安息香酸２９、融
点１２４−１２５℃、を得た。

亜硝酸第三級ブチル１．８ｇを無水ジメチルホルムアよ
ド５ｍｌに溶解して６０℃に加熱攪拌し、３−アくノー
２，４．５−　１−リフルオロ安息香酸２．０ｇを加え
てさらに２０分攪拌した。反応液を水５００１１に注ぎ
ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後減圧乾固した。残留物をシリカゲルカラム
に付しクロロホルムで溶出し　１，１ｇの標記の化合物
の結晶を得た。

３−２．　　プロム化合物　　−する　法３−ブロモー
２．４．５−　｝−リフルオロ安息香酸２９、５．０ｇ
、酢酸３０ｍｌ，　　酢酸ナトリウム２．０ｇ、５９４
パラジウムー炭素１．０ｇを混合し水素雰囲気下４時間
還元した。触媒を濾去し濾液を減圧濃縮した。

残留物を酢酸エチルで抽出して抽出液を水洗し、無水硫
酸ナトリウム乾燥後溶媒を減圧留去し３．２ｇの標記化
合物の無色結晶を得た。

３０；’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δｐｐｍ　：　７
．１０（ＩＨ，　ｄｄｄ，　Ｊ−６．５９，　９｝１ｚ
），　７．９８（ＩＨ，　ｄｄｄ，　Ｊ−６．３，　８
．５，　９．８Ｈｚ）９．２−９．６　（ＩＨ，　ｂｒ
　ｓ）ボン酸３ｌ ７−アミノー５−アザスピロ［２．４］へブタン７、３
００ｍｇ、１−シクロブロビル−６．７．８−トリフル
オロー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸、２５０ｍｇをジメチルスルホキシド５ｍｌに
加え、　１００℃で３０分反応させた。玲後溶媒を減圧
留去し、残留物にエタノールを加えて結晶化させ、析出
晶を濾取した．得られた粗晶をエタノールに懸濁し、２
８＊アンモニア水を加えて溶解して活性炭５０ｍｇを加
え濾過した．濾液を加熱濃縮して析出晶を濾取し、標記
の化合物１７０ｍｇを得た。

融点２３８〜２４５℃ 元素分析値　Ｃ＋ｅＨ＋９Ｆ２０ｓ・局Ｈ２０として理
論値　Ｃ　５９．３７　　Ｈ　　５．２４　　Ｎ　　１
０．９３実測値　Ｃ　５９．６３　　Ｈ　　５．７１　
　Ｎ　　１０．［ｌ５施例２；　化合物３１の　学活性
体３１ａ、３ｌｂの合成 １−シクロブロビル−６．７．８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、
１４０ｍｇをジメチルスルホキシド　２ｍｌに懸濁し、
トリエチルアミン６６Ｂ　，次いで光学活性ア主ン、化
合物７ａの水溶液を加え、　１２０℃で３時間加熱した
。溶媒を減圧留去後、残留物をプレパラティブＴＬＣに
付し（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下
層で展開した）て精製し、得られた結晶をエタノール−
２８９６アンモニア水から再結晶して、淡黄色微結晶の
化合物３１ａ、４０．５ｍｇを得た。

化合物７ｂを用い同様の操作で化合物３ｌｂ、３４ｍｇ
を得た。

融点　２２１〜２３５℃（分解） ［α］ｏ　＋１１６．２（ｃ−０．５７５．　　濃アン
モニア水）元素分析値　Ｃｌ９８ｌ９Ｆ２Ｎ３０３　・
５ＡＩｈＯとして理論値　Ｃ　　５９．３７　　８　　
５．２４　　Ｎ　　１０．９３実測値　Ｃ　　５９．３
１　　８　　５．０２　　Ｎ　　１０．９３ジヒドロー
４−オキソキノリン−３−カルボン酸３ｌｂ融点　２２
７〜２４０℃（分解） ［ａｌｏ　−１０６Ｊ（Ｇ　Ｏ．３６５，　　濃アンモ
ニア水）元素分析値　Ｃ１９８１１１Ｆ２Ｎ３０３・３
，！．　｝＋２０として■里論値　　　Ｃ　　　５９．
３７　　　　８　　　５．２４　　　　Ｎ　　　１０．
９３実測値　Ｃ　　５９．３３　　｝１　　４．９０　
　Ｎ　　１０．１３５８−クロロー１−シクロブロビル
−６．７−ジフルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸２００ｍｇ、化合物１１、１
５０ｍｇ，及びトリエチルア主ン７　０ｍｇをアセトニ
トリル５ｍｌに加え、２４時間加熱通流した。冷後溶媒
を減圧留去し、残留物に水を加え濾取した。水、アセト
ニトリル、エタノール、エーテルで順次洗浄後乾燥し、
７−（７一第三級ブトキシカルボニルアくノー５−アザ
スビロ［２．４］へブタン−５−イル）−８−クロロー
ｌ−シクロプロビル−６−フルオロー１．４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３一カルボン酸、２４５ｍｇ、
融点２０５〜２０７℃を得た。

このカルボン酸２００ｍｇにアニソール０．３ｍｌ，　
　トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で３０分攪拌し
た．溶媒を減圧留去後、残留物に水、次いでＩＮ水酸化
ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし、クロロホルム
で２回洗浄後１０＊クエン酸水溶液で中和し（ｐＨ　７
．１）、クロロホルムで３回抽出して抽出液を水洗後無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留
物をエタノールー濃アンモニアで再結晶し、標記の化合
物３２、１０５ｍｇを得た。

融点：２３５〜２４０℃（分解） 元素分析値　ＣＩ９Ｈｌ９ＣＩＦＮ３０３　・Ｖ４Ｈ２
ｏとして理論値　Ｃ　　５７．５８　　８　　４．９６
　　Ｎ　　１０．６０実測値　Ｃ　　５７．６４　　８
　　５．３３　　Ｎ　　１０．３７１−シクロプロビル
−６，７−ジフルオロ−２．３−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸２５０ｍｇ，化合物ｌ１、２
５０ｍｇをジメチルスルホキシド４ｍｌに加え、　１２
０℃で゛２時間反応した。冷後、溶媒を減圧留去し、残
留物にエタノールを加え結晶化させて析出晶を濾取し、
７−（７−　ｉ三級ブトキシカルボニルアミノ−５−ア
ザスピロ［２．４］へブタン−５−イル）−１−シクロ
ブロビル−６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸の粗戒績体を得た。

この化合物にトリフル才ロ酢酸５ｍｌを加え室温で３０
分攪拌し、第三級ブトキシカルボニル基を除去した。溶
媒を減圧留去して残留物に　ＩＮ水酸化ナトリウム水溶
液を加えて溶解し、クロロホルムで洗浄後、　ＩＮ塩酸
でｐ｝Ｉ　７．０　とすると結晶が析出した。析出晶を
濾取し、エタノールー濃アンモニア水で再結晶し、標記
の化合物３３、２００ｍｇを得た。

融点＝２４９〜２５２℃ 元素分析値　Ｃｌ９Ｈ２。ＦＮ３０３　として工里論イ
直　　Ｃ　　　６３．８５　　　　１１　　　５．６４
　　　　Ｎ　　　１１．７６実測値　Ｃ　　６３．６１
　　８　　５．９４　　Ｎ　　１１．７１実施例４の方
法に準じ、７−（７−アミノー５−アザスピロ（２　，
　４．１へブタン−５−イル）−６−フルオローｌ一（
２．４−ジフルオロフェニル）　−１　．４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３４、融点２２
６〜２２８℃及び７−（７−アミノー５−アザスピロ［
２．４］へブタン−５−イル）−１−シクロブロビル−
６−フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソー１．８
−ナフチリジン−３＝カルボン酸３５を得た。

融点；２５６〜２５７℃ 媒を減圧留去し、残留物にエタノールを加えてトリチュ
レートし、結晶を濾取した。この結晶を実施例４に準じ
た操作で第三級プトキシヵルボニル基を除去し、標記の
化合物の粗体１７０ｍｇを得、エタノールー濃アンモニ
アに溶解し、活性炭処理後再結晶し、標記の化合物１　
１０ｍｇを得た。

融点・　２３６〜２３７℃ ９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロー３−　（Ｓ
）一メチル−７−オキソー７Ｈ−ピリド［１，２．３−
ｄｅｌ　［１．４］　ペンゾオキサジン−６−カルボン
酸ａｈ−キレート、　３００Ｉｌｌｇ、化合物１ｌ、２
５０Ｂをジメチルアセトア稟ド５ｍｌに加え、室温で３
時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物にトリエチル
アミン　ｌｍｌと　９５＊メタノール３０ｍｌを加え、
６時間遠流した。冷後、溶■−シクロブロビル−６．７
−ジフルオロ−１４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸２００ｍｇ、４．７−ジアザスピロ［２
．５］オクタン２５の粗体２００ｍｇをジメチルスルホ
キシド　１０ｍｌに加え、トリエチルアミン０．３ｍｌ
を加えて、浴温１２０ｔで２時間反応した。溶媒を減圧
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロポルム；メタノール：水＝　１５：３：
１（Ｖ／Ｖ）を用いて溶出し、溶出物をエタノールー濃
アンモニアより再結晶し標記の化合物３７，１８０ｍｇ
を得た。

融点：　２４３〜２４５℃（分解） 元素分析値　ＣＩ１１８２。Ｎ３０３Ｆ−％Ｈ２０とし
て理論値　Ｃ　　６３．０３　　Ｈ　　５．７１　　Ｎ
　　１１．６１実測値　Ｃ　　６２．８８　　１４　　
５．９９　　Ｎ　　１１．６４’Ｈ−ＮＭＲ（ＮａＯＤ
−ＤＳＳ）δｐｐｍ：０．９７（２｝１，　　ｔ，　Ｊ
−６｝１ｚ），　　１．１２（２｝１，　ｍ），　　１
．３６（２｝１ｂｒ−ｔ），　　１．４８（２｝１，　
　ｂ−ｔ，　　Ｊ・６Ｈ），　　７．８４（ＩＨ，　　
ｄ，Ｊ−８｝ＩＺ），　　７．９２（ＩＨ，　　ｄ，　
　Ｊ−１４｝１２），　８．５２（ＬＨ，　　Ｓ）７−
アセトキシー５−アザスピロ［２。４］へブタン９００
ｍｇの乾燥アセトニトリル１０ｍｌ溶液に８−クロロー
１−シクロブロビル−６．７−ジフルオロ−３−オキソ
ー３．４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸３６０１
１ｇ、トソエチルアミン　１ａ＋１　　を加え、２．５
日間加熱還流した（３時間後に、上記アザスビロへブタ
ン、４００ｍｇを追加した）。反応液をクロロ゛ホルム
で希釈し、有機層を１０！ｌｉクエン酸水溶液で洗い、
乾燥後溶媒を減圧留去した。

残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０
ｇ　）に付し、クロロホルム、３＊メタノールークロロ
ホルムで溶出した。

目的物を含む画分を集め溶媒を減圧留去した。

残留物にエタノールを少量加え、少し加熱し放置した。

析出した結晶を濾取し、ジイソブロビルエーテルで洗い
、標記化合物１７４ｍｇを得た。

融点：　　１７９−１８２℃ ’｝ｌ−ＮＭＲ　（ＣＤｌｊ３）　　δ：　０．７２−
１．００（４｝１，　ｍ），　１．００−１．４０（４
Ｈ，　ｍ），　２．１０（３｝１，　Ｓ），　７．９５
（ＩＨ，　ｄ）８．８７　（１｝１．　ｓ） ７−（７−アセトキシー５−アザスビロ［２．４）ヘブ
タン−５−イル）−８−クロロー１−シクロブロビル−
６−フルオロー１．４−ジヒド０−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸３８、１７４ｍｇをエタノール８ｍｌ
に怒濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌを加
え、室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留
物にクロロホルムを加え水で洗った。水層をＩＮ塩酸で
酸性とし、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、
溶媒を減圧留去し、残留物をアンモニア水−エタノール
より再結晶し、標記化合物１２７ｌＩｌｇを得た。

融点：　　２４２−２４４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＩＮ　ＮａＯＤ）　　δ：　０．５３−
１．１７（８Ｈ，　ｍ）２．９８，　３．３５，　＆　
３．７４（各々　１｝１），　４．０９−４．１３（３
｝１，　Ｄ），　７．５９（１１｛，　ｄ）．　８．４
５（ＩＨ，　Ｓ）元素分析：　　Ｃ＋，Ｈ＋ａＮｚＯ４
（：ＩＦとして計算値　Ｃ　　５８．１０　　Ｈ　　４
．６２　　Ｎ　　７．１３測定値　Ｃ　　５８．３９　
　８　　４．６５　　Ｎ　　７．２７５一第三級ブトキ
シカルボニル−７−ヒドロキシイミノ−５−アザスビロ
［２．４］へプタン６７、５７８＋ｎｇにアニソール０
．５ｍｌを加え、氷玲下でトリフルオロ酢酸５ｍｌを加
えて、そのまま３０分攪拌した。溶媒を減圧留去し、残
留物に乾燥アセトニトリル１００ｍｌを加え、次いで８
−クロロー１−シクロブロビル−６７−ジフルオロ−４
−オキソー３．４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
３００ｍｇ、トリエチルアミン　ｌｍｌを加えた後、９
時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して残留物にメタノ
ールを加え不溶物を濾去した。母液を２日間放置し、析
出した結晶を濾取した後アンモニア水−エタノールより
再結晶し、標記の化合物５８ｍｇを得た。

融点：　　２３９−２４２℃ ’　｝ｌ−ＮＭＲ　（ＩＮ　ＮａＯＤ）　　δ：　０，
７０−１．０５（８１１，　ｍ）３．５０（２｝１，　
Ｓ），　４．０９−４．１２（１８，　ｍ），　４．２
９（２１１，　ｓ），　７．６５（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ−
１５Ｈｚ），　８．４６（ＩＨ，　ｓ）元素分析：　　
Ｃｌ９８Ｉ７Ｎ３０４ＦＣＩとして計算値　Ｃ　　５６
．２４　　Ｈ　　４．２２　　Ｎ　　１０．３５測定値
　Ｃ　　５６．３４　　｝１　　４．３４　　Ｎ　　１
０．３２施例１２．　　（−）　−１０−　（７−アミ
ノー５−アザスビロ［２，４ヘブタン−５−イル）−９
−フルオロー２．３−ジヒドロー３−（Ｓ）一メチル−
７〜オキソー７Ｈ−ビリド［１，２．３−ｄｅ　−（−
）−９．１０−ジフルオロ−２．３−ジヒドロー３−　
（Ｓ）　−メチル−７−オキソー７Ｈ−ビリド［１　，
　２　．　３−ｄｅ］　［１　．　４］ペンゾオキサジ
ン−３−カルボン酸ＢＦ２キレート　２８０ｍｇを無水
ジメチルスルホキシド４ｍｌに懸濁させ、室温にて化合
物６８ｂ、４５０Ｂを加え、さらにトリエチルアミン５
２０ｍｇを加え４５分攪拌した。反応液を氷冷しながら
水をゆっくりと加え、析出した結晶を濾取した。濾取し
た結晶に９０％メタノール３０ｍｌを加え、トリエチル
ア稟ン２ｍｌ存在下、１７時間加熱還流した。？８媒を
減圧留去し、残留物をアンモニア水一エタノールより再
結晶し、標記の化合物７３ｍｇを得た。

融点：　　２１７−２３８℃ ［α］ｏ　　−　１０９．２２’　（ｆ：−０．６８３
，　ＩＮ　ＮａＯｆ１）’Ｉ｛−ＮＭＲ（ＩＮ　ＮａＯ
Ｄ）　　δ：　０．３８−０．６８（４Ｈ．　ｍ）．１
．３１（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ−５Ｈｚ），　２．９１−４
．３９（８Ｈ，　ｍ）７．２８　（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−
１５Ｈｚ）　．　８．１７　（１Ｎ，　ｓ）元素分析：
　　Ｃ＋９Ｈ２。Ｎ３０４Ｆ’！！４Ｈ２０として計算
値　Ｃ　　５７．６４ 測定値　Ｃ　　５７．８４ ８　　　５．７３ Ｈ ５．２１ Ｎ Ｎ １０．６１ １０．８１ ７−クロロー１−シクロブロビル−６−フルオロ−４−
オキソー１．４−ジヒドロ−１．８−ナフチリジン−３
−カルボン酸２８２．５ｍｇ、化合物８８ｂ、２００ｍ
，ｇおよびｌ・リエチルアミン１ｇをジメチルスルホキ
シド６ｍｌに加え１１０℃で１時間攪拌した。溶媒を減
圧留去後、残留物にジエチルエーテルを加えて沈殿物を
濾取した。このものに　ＩＮ塩酸を加えクロロホルムで
洗浄後、水溶液をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ性とし、再度クロロホルムで洗浄した。次にこのアル
カリ溶液に水冷下、濃塩酸にてｐＨ　７．１に調整した
。析出した無色結晶を濾取して水、エタノール、エーテ
ルで洗浄して乾燥した。

濃アンモニア水−エタノールより再結晶し、標記の化合
物を無色微針状晶として２８３Ｂ得た，−融点：２４０
〜２５０℃　（分解） ［：ａＬ　　−１３．６°　（ｃ−０．６［ｉ，　　Ｉ
Ｎ　ＮａＯ｝Ｉ）元素分析：　　Ｃ１１１｝＋１９｝１
４０３Ｆ・１／４｝１２０として計算値　Ｃ　　５９．
５Ｂ　　｝１　　５．４２　　Ｎ　　１５．４４測定値
　Ｃ　　５９．６８　　｝１　　５．４０　　Ｎ　　１
５．３８化合物６８ｂ、２００ｍｇをアセトニトリル１
５０１１に懸濁し、トリエチルアミン３ｍｌを加えて加
熱還流し、７−クロロー１．４−ジヒドロー６−フルオ
ロー１−（２−メチル−２−プロビル）−４−オキンー
１．８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
３２７ｍｇを少しずつ加えた。１時間加熱還流後、溶媒
を減圧留去して残留物に水を加え、クロロホルム及びｎ
−ブタノールで抽出して有機層を合して溶媒を減圧留去
した。残留物にジエチルエーテルを加え析出物を濾取し
て白色粉末５１８［ｌｌｇを得た。’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄａ）δ：０．７７−１．０５（４Ｈ，　ｍａｌ
，　１．２７．（３Ｈ，　ｔ．　Ｊ−７ＨＺ），１．８
２（９｝１．　　ｓ）．　　２．８［ｉ−３．３５（４
｝１．　　ｍ）．　　４．２０（１１｛．ｍ），４．２
１（２｝１．　　ｑ，　　Ｊ・７｝１ｚ），　　７．９
１（１｝１，　　ｄ．　　Ｊ−１：ＪＨｚ），８．６８
（ＩＨ，ｓ）。

得られた白色粉末５１０ｍｇを水２ｍｌに懸濁し、ＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、４０分加熱還流
した。水５＠ｌを加え、０．２５Ｎ塩酸でｐＨ　７．５
に調整し、析出した結晶を濾取して水洗した。乾燥後、
エタノールから再結晶して白色粉、末の標記化合物１７
　１ｍｇを得た。

融点：　　２４３−２４７℃（分解） ［ａ］ｏ　　−１６．７°　（ｃ−０．５０４，　ＩＮ
　Ｎａｉｌ｛）’　Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　
　δ：　０．４５−０．８２（４Ｈ，　ｍ），１．８７
　（９Ｈ，　ｓ）　，　２．８０−３．８０　（４Ｈ，
ｍ）　，　４．００　（ＩＨ，　ｍ）７．９８（１｝１
，　ｄ，　Ｊ−１３Ｈｚ），　８．８２（１｝１，ｓ）
元素分析：　　ＣＩ９Ｈ２３Ｈ４０３Ｆ・１／２Ｂ２０
として計算値　Ｃ　　５９．５２　　Ｈ　　６．３１　
　Ｎ　　１４．６１測定値　Ｃ　　５９．１７　　８　
　５．１７　　Ｎ　　１４．４９１）　３，５．８−　
トリフルオロ−４−ニトロメチルフタル酸ジメチル４２ テトラフルオロフタル酸ジメチル（日本化学会誌、１９
７６、２００、石川、鈴木、田辺）、２００ｇをニトロ
メタン４００ｍｌに溶解して氷一塩で冷却し、内温１５
〜２０℃で１．８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏｌ−７
−ウンデセン１７１ｇを３０分間で滴下した。滴下後、
内温ｌＯ℃でさらに３０分攪拌し、１規定塩酸１．５リ
ットルと氷１リットルの混合物に注加した。

反応液をベンゼンで抽出し、有８１層を水洗して無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラム（５００ｇ）に付し、ベンゼンで溶出
して１９５ｇの黄色油状物の標記の化合物を得た． ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δ：　３．８８（３Ｈ，
　ｓ），　３．９４（３ｔｌ，　ｓ），５．６０（２Ｈ
，　ｔ，　Ｊ・２Ｈｚ）化合物４２、５．０ｇ、ラネー
ニッケル１０ｍｌ．ホルマリン（３５竃）　１５ｍｌ、
エタノール７０ｍｌを混合し常圧で２２時間還元した。

溶媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して残留物をクロロホル
ムに溶解して水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶
媒を減圧留去して５．２ｇの黄淡泊状物の標記化合物を
得た。

’｝ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣ’ｌ３）　　δ：　２．３２（
６Ｈ，　Ｓ）．　３．７０（２｝１，　ｔ，Ｊ−２１｛
Ｚ），　３．９８（３Ｈ，　Ｓ），　３．９８（３｝１
，　Ｓ）化合物４２、５．２ｇをエタノール５０ｍｌに
溶解してヨウ化メチル５ｍｌを加え１．５時間放置した
。析出した結晶を濾取し３．６ｇの無色結晶の標記化合
物を得た。

融点：　１８６−１９０℃（分解） ４）　３，５．６−　トリプルオロー４−メチルフタル
酸　ジメチル４５ ａ）　化合物４２、４．６ｇ、トリブチルスズヒドリド
６．８ｇ、α．α゛−アゾビスイソブチロニトリル３０
０ｍｇ、ベンゼン７０ｍｌを混合して４時間加熱還流し
た。反応液を減圧？Ｉ４縮して残留物をシリカゲル５０
ｇのカラムに付し、ベンゼンで溶出して　２．４５ｇの
黄淡泊状物の標記化合物を得た。

ｂ）　化合物４４、１７．０ｇ、ラネー−１−　ッケル
３０ｍｌ、エタノール３５０ｍｌを混合してタングステ
ンランプで照射加熱しながら常圧で２５．５時間遠元し
た。

触媒を濾去し濾液を減圧濃縮した。残留物に水を加えク
ロロホルム抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、９．６２ｇの黄色油状物の標
記化合物を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　　δ　二　２．２９
（３｝１，　　ｔ，　　Ｊ−２Ｈｚ），　　３．９１（
３Ｈ，　ｓ）　，　　３．９３　（３Ｋ，　ｓ）５）　
３．５．６−ｈリフルオロ−４−メチルフタル酸４５化
合物４５、２．４５ｇ，酢酸１０ｍｌ　，濃塩酸２０ｍ
ｌを混合し１２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し
、残留物をジエチルエーテルで抽出して無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、２．１ｇの無色結
晶の標記化合物を得た。

融点：　１５５−１６０℃ ［ｔ）　２，４．５−　トリフルオロ−３−メチル　息
香酸４７化合物４６、１０．１ｇを水４０ｍｌに溶解し
封管中で浴？ａ　２　０　０℃にて４日間反応させた反
応液をクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し、６．２ｇの淡黄色結晶の標記化
合物を得た。

融点：　８！ｌ−９０℃ ’　＋｛−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　　δ：　２．２９
（３１｛，　ｔ，　Ｊ−２Ｈｚ），７．５６−７．８４
（ＩＨ，　ｍ）　，　８．１−８．６（１｝１，　ｂｒ
ｏａｄ）２，４．５−トリフルオロ−３−メチル安息香
酸４７、！１．８９ｇをベンゼン２００ｍｌに熔解し、
塩化チオニル４０ｍｌを加え１４時間加熱還流した。反
応液を減圧乾固し残留物にベンゼン２００ｍｌを加えた
後、再度減圧乾固して得られた粗酸クロリドをジエチル
エーテル２００ｍｌに溶解した。

マグネシウム１．２６ｇ，エタノール２５０ｍｌ，四塩
化炭素６ｍｌを混合して室温で１時間攪拌した。マロン
酸ジエチル８．３４ｇのジエチルエーテル溶渡５０ｍｌ
を１０分で滴下後、室温で１時間攪拌した。反応液を減
圧乾固し、ジエチルエーテル３００ｍｌに溶解した。こ
れに上記の酸クロリドのジエチルエーテル溶液を１０分
間で滴下し室温で４日間攪拌した。

１規定塩酸１００ｍｌを加え攪拌後エーテル層を分取し
、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留
去した。残留物に水５０ｍｌ，　ｐ−　トルエンスルホ
ン酸５００ｍｇを加え７時間加熱還流した。反応液をク
ロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムに
付しベンゼンで溶出し６．１ｇの無色油状物を得た。放
置すると一部結晶化した。

色結晶の標記化合物、２ｇを得た。

化合物４９、１．９７，ｇを無水ジオキサン３０ｍｌに
溶解し６情水素化ナトリウム　３６０Ｂを加え１８時間
室温で攪拌した。反応液に１規定塩酸１０ｍｌを加えて
減圧濃縮し、水を加えて結晶を濾取し、水、少量のエタ
ノール、ジエチルエーテルで洗い１．３５ｇの標記化合
物の無色結晶を得た。

融点：　　２０４−２１０℃ 化合物４８、１．５７ｇ、オルトギ酸エチル６ｍｌ、無
水酢酸６ｍｌを混合して１２０℃で３時間加熱攪拌した
。反応液を減圧乾固し、１．２−ジクロロメタン２５０
Ｉｌｌ．：溶解し、シクロブロビルアミン４０００ｇの
１．２−ジクロロメタン溶液１０口１を加え室温で１４
時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、融点６１−５４℃
の無化合物５０、１．３０ｇ，濃塩酸１０ｍｌを混合し
て３時間加熱還流した。反応液に水５０ｍｉを加え結晶
を濾取し、水、エタノールで洗浄して　１．１２ｇの標
記化合物を得た。

融点＋　　２４１−２４２℃ 考例１０．　１−シクロブロビル−６．７−ジフルオロ
ー８−メチル−４−オキソー１．４−ジヒドロキノリン
ー３一化合物５０、４２０＋ｎｇをジエチルエーテル３
０ｍｌに悲濁し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体
２＋１を加え室温で２４時間攪拌した。

結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗い４８７ｍｇの凛
記化合物の黄色結晶を得た。

融点：　　２７５−２７８℃ 化合物５２、３４０ｍｇ、７一第３級ブトキシカルボニ
ルアよノー５−アザスビロ［２．３］へブタンｌｌｂ、
３３０ｍｇ，　　ｌ−り二チルアミン　１５０ｍｇ，ジ
メチルスルホキシド　５ｍｌを混合して室温で５日間攪
拌した。反応液をクロロホルム１００ｍｌに溶解して水
洗後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧
留去した。

残留物をシリカゲル３０ｇのカラムに付しクロロホルム
ーメタノール（９５：５）で熔出した。得られた７−（
７−　第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスビ
ロへブタン−５−イル）−１−シクロプロビル−６−フ
ルオロー８−メチル−４−オキソー１，４〜ジヒドロキ
ノリン−３−カルボン［１７　ＢＦ２キレートを７帖メ
タノール３０ｍｌに溶解し、トリエチルアよン　ｌｍｌ
を加えて３時間加熱還流した。

反応液を減圧濃縮し、残留物に　１０零クエン酸２０ｍ
ｌを加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。

残留物にトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え室温で２０分
攪拌後減圧乾固した。残留物に塩酸を加え、クロロホル
ムで洗い、水層を水冷下、水酸化ナトリウム水溶液でｐ
｝ｌ　１２としクロロホルムで洗った。

水層を塩酸でｐＨ　７．４としてクロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し
た。残留物をアンモニア水一エタノールで２回再結晶し
５２ｍｇの無色結晶を得た。

融点１８０−１８２℃ ［ａ］ｏ　−　１２８．０’　（ｃ−０．１２５，　Ｉ
Ｎ　ＮａＯＨ）’｝ｌ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ＋）　　δ
：　０．６１−０．６３　（１１１，　　巾）０．６４
−０．７４（２｝１，　　ｍ），　　０．８４−０．８
８（ＩＨ，　　ｍ），０．９０−０．９７（．２Ｈ，ｍ
），１．１９−１．２８（２Ｈ，［１１）２．６２（３
Ｈ，　　Ｓ），　　３．１９−３．２１（１１１，　　
ｍ）３．２９（ｉｌｌ，　　ｄ，　　Ｊ−９｝１２）．
　　３．３８−３．３９（ＩＨ，　ｍ），３．８４（Ｉ
Ｈ，　　ｄ，　　Ｊ・９Ｈｚ）．　　３．９９−４．０
３（１ｌ１，　　ｍ）４．０５−４．０８（１！｛，　
　ｍ），　　７．８５（ＩＨ，　　ｄ，　　Ｊ−１３．
５Ｈｚ），８．８８　（１１｛，　　ｓ） ５６ａ、　５６ｂ ８−クロロー１−シクロプロビル−６．７−ジフル才ロ
ー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸、５００ｍｇ、化合物１ｌｂ、４４０ｍ３およびト
リエチルア且ン２ｍｌをアセトニトリル２０ｏ１に溶か
し、一夜還流した。玲後、溶媒を減圧？！Ａ縮して得ら
れた析出物を濾取し、水、アセトニトリル、エタノール
およびエーテルで順次洗浄して減圧乾燥した。標記の化
合物を淡黄色結晶として５６０ｍｇ得た。化合物１１ａ
より化合物５６ａを同様の方法で得た。

５６ｂ；淡黄色結晶、融点：　２１６−２１７℃［α］
Ｄ　　−１３４．７　（Ｃ−１．６５３，クロロホルム
）’｝ｌ−ＮＭＲ　（（；ＤＣ１３）δｐｐｍ　：　０
．４−１．６（８Ｈ，　ｍ），１．４５（９｝１，　ｓ
），　３．３３（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−９Ｈｚ）．３．６
０（ＩＨ，　ｄ．　Ｊ−９｝１ｚ），　３．７−４．５
（４｝１，　ｍ），４．７−５．１（１１｛，　ｂｒ　
ｄ），　７．９５（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ・１２．９１｛ｚ
｝，８．８７（１｝１，　Ｓ｝ 元素分折　Ｃ２ａＨ２７ＮｙＯ５ＣＩＦとして計算値：
　Ｃ　５８．６０，　Ｈ　５．５３，　Ｎ　８．５４分
析値二Ｃ　５８．４３，　Ｈ　５．５９．　Ｎ　８．４
０５６ａ；淡黄色結晶、融点：　２１５−２１６℃［α
］０◆１３１．４　（ｃ−０．７７　，クロロホルム）
元素分析　Ｃ２４｝１２７８３０！ＩｃＩＦとして計算
値：　Ｃ　５８．６０，　Ｈ　５．５３，　Ｎ　８．５
４分析値：　Ｃ　５Ｌ３７，　Ｈ　５．５ａ，　Ｎ　８
．４４尚、　ＮＭＲスペクトルは５６ｂと完全に一致し
た。

施例ｌ７：　　学活性７−（７−アミノー５−アザスビ
ロー［２．４］へブタン−５−イル）一８−’７つロー
１−シクロブロビルー６−フルオロ−１．４−ジヒドロ
−４−オキソキ化合物５６ｂ、５２０ＩＩｌｇに水冷下
でアニソール０．５ｍｌとトリフルオロ酢酸１０ｍｌを
加えてから室温に戻し、３０分攪拌を行なった。溶媒を
減圧留去後、残留物に水を加え、水冷下で１Ｎ＊酸化ナ
トリウム水溶液を加え、ｐ｝ｌを約１１−１２とする。

この水溶液をクロロホルムで２回洗浄した後、濃塩酸お
よびＩＯＱ６クエン酸水溶液にてｐｌ｛を約７とした。

クロロホルムで３回抽出後、水洗して乾燥した。溶媒を
減圧留去し残留物の固体をエタノールーアンモニア水で
再結晶し、標記の化合物３２ｂを淡黄色結晶として３２
８ｍｇ得た。同様にして化合物５Ｂａより化合物３２ａ
を得た。

化合物３２ｂ：淡黄色結晶 融点：　１８６−１７０℃（分解） ［αｌｏ　−１１２．６　（ｃ−０．４３，　ＩＮ　＊
酸化ナトリウム水溶凛） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ，５００ＭＨＺ）δｐｐｍ　　
：　０．６−１．２５（８Ｍ，ｍｌ，Ｊ−１０．３１｛
Ｚ），　　３．４１（ｌ｝ｌ，　　ｄ，　　Ｊ−９．５
１｛Ｚ）３．９６　（ｉｔ｛，　　ｄ，　Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ）　，　　４．１１　（１｝ｔ，　ｍ）　，４．２４
（１１｛，　　ｍ），　　７．７５（ＩＩＬ　　ｄ，　
　Ｊ−１３．５｝１ｚ），８．５５（ＩＨ，！．） 元素分析：　ＣＩ９８１９Ｎ３０３ＣＩＦ・１／２ｉ｛
２０として計算値：　０　５６．９３，　｝Ｉ　５．０
３，　Ｎ　１０．４８分析値：　Ｃ　５７．１６，　｝
Ｉ　５．４４，　Ｎ　１０．４６化合物３２ａ：　？’
Ａ黄色結晶 融点：　１６０−１６５℃（分解） ［αｌｏ　＋１１０．３　（ｃ・０．４３５，ＩＮ水酸
化ナトリウム水溶冫夜） 元素分析　ＣＩ９１｛ＩＱＮ３０３ｃＩＦ・１７２Ｈ２
０として計算値：　Ｃ　５６．９３，　｝ｌ　５；０３
，　Ｎ　１０．４Ｂ分析値：　Ｃ　５６．８７，　｝Ｉ
　５．３７，　Ｎ　１０．３２尚、ＮＭＲスペクトルは
化合物３２ｂのそれと完全に一致した。

３．０８（１｝１，ｔ，Ｊ−４．４｝ＩＺ）．３．３０
（ＩＨ，ｄ，８−クロロー１−シクロブロピル−６．７
−ジフルオロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸３
ｇを無水ジエチルエーテル３０ｍｌに懸濁させ、次いで
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１５ｍｌを加え室
温で２時間攪拌した。沈殿物を濾取しエーテルで数回洗
浄後減圧乾燥を行い、無色粉末の標記化合物を３．３５
ｇ得た。

融点；２４５〜２６０℃（徐々に分解）元素分析値　Ｃ
ｌ３｝１７Ｎ０３８ｃＩＦ４として計算値　Ｃ　　４４
．９４　　Ｈ　　２．０３　　Ｎ　　４．０３実測値　
Ｃ　　４５．０７　　Ｈ　　２．２１　　Ｎ　　４．１
２留去後、残留物にＩＮ塩酸を加えクロロホルムで洗浄
した。水層を　ＩＮ水酸化ナトリウムでアルカリ性にし
、再度クロロホルムで洗浄を行った。次にこのアルカリ
溶液に水冷下、濃塩酸をｐ｝！　７．１となるまで滴下
し、この水溶液をクロロホルムで３回抽出した。抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し乾燥した。溶媒を
減圧留去し、得られた結晶をアンモニアーエタノールよ
り再結晶し、標記の化合物６１（ｌｏｇを無色結晶とし
て得た。

化合物５７、７００ｍｇ，化合物８８ｂ，　４５０Ｂお
よびトリエチルアミン６　１　０ｍｇをジメチルスルホ
キシド７［ｏ１に加え室温で２４時間攪拌した。反応液
に水を加え、析出した黄色沈殿物を濾取し乾燥した。こ
のものに９５＊メタノール５０ｌＩｌｌ及びトリエチル
アミンｌｍｌを加え１時間攪拌を行った。溶媒を減圧化
合物２、２６８．８ｇをエタノール４００ｍｌに溶解し
て、水酸化ナトリウム７５．６７ｇの水２０００＋１の
水溶液を室温下、２０分間で滴下（内温は２１〜４１℃
であった）し、室温で２時間攪拌した。反応液にジクロ
ロメタン１，５００ｍｌと水１，５００ｍｌを加え、振
盪後分液し、水層をジクロロメタン５００ｍｌで２度洗
浄した。水層を水冷下、濃塩酸でｐＨ　２として、ジク
ロロメタン１　，５００ｍｌで抽出した，．水層を再度
ジクロロメタン５００ｍｌで抽出してジクロロメタン層
を集め、水５００［０１で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
でジクロロメタン層を乾燥した。ジクロロメタンを減圧
留去して無色透明の標記の化合物を２３２ｇ得た。

Ｊｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ＋）　　δｐｐｍ　　：　１．
８−２．０（４Ｈ，　ｍ）２．２１（３Ｈ，　ｓ） 化合物５８、２３２．０ｇをクロロホルム　１，５００
ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２５０．８ｍｌを加え
、ドライアイスーアセトン浴にて内湯−４０℃まで冷却
して、クロロギ酸エチル２１５．９ｇを２０分間で滴下
した（内温−４０〜−３０℃）。４０分間、−３０℃付
近で攪拌後、−４０℃に再度玲却し、Ｒ−　（＋）−１
−フェニルエチルアミン２４１．１ｇを２０分間で滴下
した（内温−２５℃）。そのまま　１．５時間攪拌し、
ＩＮ塩酸を加え洗浄した。再度ＩＮ塩酸で洗浄後、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、水洗した。ク
ロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホ
ルムを減圧留去して標記の化合物を無色油状物として４
８９．３ｇ得た。

”Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　　：　１
．５０（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ−７．２ＨＺ）１．４−１．
６　＆　１．７−１．９（各２｝ｔ，　ｍ），　　１．
９５（３Ｈ．　ｓ）５．１０（ＩＨ，　ｑ，　Ｊ−７．
２Ｈｚ）　．　７．３０（５Ｈ，　ｓ）五一状 化合物５９，２４８．４ｇをベンゼン８００ｍｌｌ，：
溶解して、エチレングリコール２３０ｍｌ．　ｐ−トル
エンスルホン酸一水塩１０．Ｏｇを加え、脱水しながら
２４時間加熱還流した．冷後、水５００ｍｌ、ベンゼン
５００ｍｌを加え分液し、続いて飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄後水洗し、ベンゼン層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。ベンゼンを減圧留去し、標記の化合物
２２７．８ｇを得た。

Ｊ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）δｐｐｍ　：　０．７−０．９
５　＆　１．０−１．２　（各２８，　ｍ），　１．４
８（３｝１，　ｓ），　１．４７（３｝１，　ｄ，　Ｊ
ｍ７．２Ｈｚ）３．９８（４｝１，　ｓ）　，　５．Ｉ
Ｎ！｝１，　ｑ，　Ｊ−７．２１１ｚ）７．３１（５１
｛．　Ｓ｝，　７．７５（１｝１，　ｂｓ）４）　Ｎ−
　１−（Ｒ）一フェニルエチル］−１−（２−ブロモー
１．１一ジオキサン４３６ｍｌに室温で、臭素１４５．
４ｇを３０分間で滴下した（内湯は３５度に上昇）。一
部、ジオキサン臭素錯体が析出した。３０分間、同温度
で攪拌し、その溶液は化合物６０、２２７．８ｇのジク
ロロメタン２，０００ｍｌの溶液を一度に加えた（内温
は３５℃から２５℃迄下がり、その後３５℃位迄上昇）
。

２時間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、分
液後有機層を水洗した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ジクロロメタンを減圧留去して標記
の化合物３２６．０ｇを得た。

’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δｐｐｍ　：　０．７−
１．０　＆　１．０−１．２５　（各２８．　ｍ）．　
１．４９（３｝１，　ｄ，　Ｊ−７．２Ｈｚ），　３．
６９（２Ｈ，　ｓ）３．８−４．３（４Ｌ　ｍ），　５
．０８（ＩＨ，　ｑ，　Ｊ−７．２｝１ｚ），７．３０
（５Ｈ，　ｓ）　，　７．８（１｝１，　ｂｓ）ル６２ 化合物６１、２９３．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド　１，５００ｍｌに溶解し、６０９６水素化ナトリ
ウム４３．０ｇを３回に分けて室温で少量ずつ１．５時
間で加えた。内温が２８℃から３５℃位迄発熱するので
、氷水で冷却し、内温３０℃前後で反応を続け、１８時
間室温で反応した。反応液を氷にあけ、酢酸エチル３，
ＯＯＯｍｌで抽出して水洗を数回行い、酢酸エチル層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、活性炭
処理後、溶媒を減圧留去し、黒色油状物として標記の化
合物２０３．３ｇを得た。

’｝Ｉ−Ｎ＋ＪＲ（ＣＤＣｌ３）　　δｐｐｍ　　：　
０．９８−１．３８（４Ｈ．　ｍ）１．５０（３Ｈ，　
ｄ，　Ｊ−７．２Ｈｚ），　３．０７　＆　３．４１（
各ＩＨ，　ｄ，Ｊ−１０．２１｛Ｚ｝，　３．８３（４
Ｈ，　Ｓ），　５．８１（ＩＨ，　ＱＪ−７．２Ｈｚ）
，　７．３０（５Ｈ，　Ｓ）化合物６２、２０３．３ｇ
にアセトン１，０００ｍｌと、ＩＮ塩酸３００ｍｌを加
え、　１．５時間加熱還流した。アセトンを減圧留去し
、残留物に酢酸エチル１、５００ｍｌを加え、水洗後無
水硫酸ナト・リウムで酢酸エチル層を乾燥した。活性炭
！Ａ埋後、酢酸エチルを減圧留去し、粗体の標記の化合
物を１６０．０ｇ得た。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル１．３ｋｇ）に付し、Ｏ−
１０ｋの酢酸エチルを含有するクロロホルムで溶出して
、標記の化合物を白色結晶として　５５．７３得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　　δｐｐｍ　　：　
１．６１（３Ｈ．　ｄ　　Ｊ−７．２１｛ｚ）１．４−
１．７５（４Ｈ．　Ｉｌ１），　　３．４［１　＆　３
．８８（各　ＩＨ，　ｄＪ−１７．７Ｈｚ）　，　５．
８１　（ＩＨ，　ｑ，　Ｊ−７．２｝１ｚ）７．３４（
５｝１，　ｓ） 化合物６２、７．１ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５０
ｍｌの溶７夜に水冷下、リチウムアルミニウムハイドラ
イド　２．５ｇをゆっくり加えた後３５時間加熱還流し
た。反応液を玲却し、水冷下、水２．５＋ｌＩ１、１５
零水酸化ナトリウム水溶岐２　．　５　ｒｎ　ｌ、最後
に水７．５ｍｌを順に加えた。不溶物を濾去し、濾液の
溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル１００ｇ）に付し、ヘキサンー酢酸エチ
ルの混合溶媒（３；２）で溶出し、標記の化合物５．６
７ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δｐｐｍ　　：　０．４
０−０．６０　（２ｔｌ，　ｍ）０．７６−０．９６（
２Ｈ．　［ｌ１）．　１．３６（３Ｈ，　ｄ．　Ｊ−７
．２｝１ｚ）２．４０−２．８８（４｝１，　ｍ）．　
３．７７（４Ｈ，　Ｓ），　７．１８−７．５０（５１
｛，　ｍ） ２）　　７，７−エチレンジオキシー５−アザスビロｒ
２，４］−ヘブタン６４ 化合物６３、３．８８５ｇのエタノール５０ｍ１の溶波
に５＊バラジウムー炭素４ｇを加え、タングステンラン
プで加熱しながら４気圧の水素雰囲気下で還元を行った
。３時間後、触媒を濾去し、濾（ヴの溶媒を減圧留去し
て、標記の化合物２ｇを得た。

’｝ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　：　０．
４４−０．６４（２１｛，　ｍ）０．７２−０．９２（
２Ｈ．，　ｍ），　３．０３　＆　３．０５（各２８．
　ｓ）３．８６（４｝１，　Ｓ） 化合物６４、１．９８ｇの乾燥ジクロロメタン２５ｍｌ
の溶液に、水冷下、トリエチルアミン　１．５１５ｇ、
ジ第三級プチルジカーボネート　３．０５ｇを加えた後
、室温で３０分攪拌した。溶媒を減圧留去して残留物に
クロロホルムを加え、有機層を水洗して乾ｉ後溶媒を減
圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル５０ｇ）に付し、ヘキサンー酢酸エチルの混合溶
媒（３：１）で溶出して標記の化合物３．２１ｇを得た
。

化合物６５、３．ＩＳｇのアセトン３０ｍｌの溶液にＩ
Ｎ塩酸５ｍｌを加え、３０分加熱還流した。反応液を減
圧濃縮し、残留物をクロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム層を乾燥後、溶媒を減圧留去して標記の化合物１．
９４ｇを得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｈ）　　δｐｐｍ　：　１．
００−１．２０　＆　１．３０−１．５０（各２８，　
ｍ），　４．４９（９Ｈ．　ｓ）．　３．７８（２｝１
，　ｍ），３．９５（２Ｈ，　Ｓ） ５）　　ｓ−３三級ブトキシカルボニル−７−ヒドロキ
シイよノー５−アザスピロ２．４　　へブタン６７化合
物６６、１．９ｇのエタール１０ｍｌの溶液にヒドロキ
シルアミン塩酸塩１．２５ｇ，　　トリエチルアミン　
１．８ｇを加え、室温で約１日攪拌しｋ（途中、トリエ
チルアミン　ｌｍｌを追加した）。溶媒を減圧留去し、
残留物に１０＊クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで
抽出した。抽出液を水洗後乾燥し、溶媒を減圧留去して
標記の化合物１．８６ｇを得た。

融点：１１７〜１１９℃ ’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　　δｐｐｍ　：　０．
９０−１．１０　＆　１．１４−１．３４（各２｝１，
　ｍ），　１．４５（９｝１，　ｓ）．　３．３６（２
｝１，　ｓ），４．２９（２Ｈ，　Ｓ） 化合物１５ｂ、６３０ｍｇ、ＩＮ塩酸１０ｍｌ、エタノ
ール２０ｍｌの溶液に５零パラジウムー炭素８００ｍｇ
を加えて、タングステンランプで加温しながら４気圧の
水素雰囲気下で還元を行った。３．５時間後、触媒を除
き、濾液の溶媒を減圧留去して標記の化合物３５０ｍｇ
を得た。

？点：　　２３０−２４０℃（分解、　１９０℃付近で
分解し始める） ［αｌｏ　−４１．５°　（ｃ−１．６１６，　｝１２
０）元素分析値　Ｃ６ＨＩ４Ｎ２ＣＩ■・％Ｈ２０とし
て言十算イｉｉ　　　　Ｃ　　　３７．１３　　　Ｈ　
　　７．７９　　　　Ｎ　　　１４．４３実測値　Ｃ　
　３７．４９　　Ｈ　　７．３２　　Ｎ　　１４．５９
Ｍｓ：ｍ／ｚ−ｔ４９（Ｍ”−Ｈｃ１）Ｈ−Ｎ）ＩＩＲ
（ＣＤＣｌ３）　　δｐｐｍ　：　０．７９−１．６０
（４｝１．　ｍ）３．０８（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝１２Ｈ
ｚ），　３．４８−３．６７（３｝１，　ｍ）３．９３
（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ−７　＆　１３．５｝１ｚ）化合
物１６ｂ，　１１．８ｇのエタノール２００ｍｌの溶液
に５０零含水５零パラジウムー炭素１１ｇを加え、タン
グステンランプで加温しながら接触還元した。

６時間後、触媒を除き、濾液の溶媒を減圧留去した。残
留物に酢酸エチルを加え、１０＊クエン酸水溶液で抽出
した。水層を酢酸エチルで洗浄した後に１５〜２０！水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性としクロロホルムで
抽出した。抽出液を乾燥し、溶媒を減圧留去して標記の
化合物７．６ｇを得た。

融点：　５６−５９℃ ［α］ｏ　−　８８．５４＠（Ｃ−１．７４２，　Ｃ｝
ＩＣｌ３）テトラヒドロフラン２８５ｍｌを−３０℃に
冷却し、この中に攪拌下、四塩化チタン　１５．７ｍｌ
の四塩化炭素３６ｍｌの溶液を素早く滴下した。ここに
シクロブタン５ｇ、マロン酸ジエチルｌＯ．８３ｇを加
え、そしてビリジン２３．１＋ｎｌのテトラヒドロフラ
ン５０ｍｌの溶液を内温一ｌＯ℃以下に保ちつつ、１時
間かーけて滴下した。滴下終了後、内温Ｏ℃で１８時間
攪拌した。反応液に水、ジエチルエーテルを加え、分液
後更にジエチルエーテル２回で水層を抽出した。有機層
を飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧留去し、無色油
状物の標記の化合物　１７．２６５ｇを得た。

’＋１−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　　δｐｐｍ　：　１
．２９（１３Ｈ．　ｔ，　Ｊ・７．３Ｈｚ）１．７−２
．ｔ（２Ｈ，　　ｍ）　，　　３．１５　（４Ｈ，　　
ｔ，　　Ｊ−７．７Ｈｚ）　，４．２２（４｝１，　　
ｑ．　　Ｊ＝７．３｝１ｚ）上記と同様の方法によって
ジエチルシクロベンチリデンマロネート７１　（’｝ｌ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δｐｐｍ：１．２９（６Ｈ．
　ｔ，　Ｊ−７Ｈｚ），　１．６−２．０（４｝１，　
ｍ），　２．６−２．８（４Ｈ，　ｍ）．　４．２４（
４Ｈ，　ｑ，　Ｊ−７１｛ｚ））及びジェチルシクロヘ
キシリデンマロネート　７２（’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｈ）　　６ｐｐｍ：１．２８（８Ｈ，　　　ｔ．　　　
Ｊ−７．２｝１ｚ），　　　１．４−１．８５（６Ｈ，
ｂｒ）．２．３−２．３（４Ｈ．　ｂｒ），　４．２２
（４Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．２｝１ｚ））を得た．４．８
２（２｝１，　　Ｓ） 上記と同様の方法にて、ジェチル　（１−ニトロメチル
−１−シクロペンチル）マロネート　７４　（’　｝Ｉ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌｆｆ）　　δｐｐｍ：１．２７（６
１｛，　ｔ，　Ｊ−７Ｈｚ），　１．６−２．０（８｝
！，　ｍ），　３．７９（ＩＨ，　ｓ），　４．２０（
４１｛，　ｑ，　Ｊ−７Ｈｚ）４．７１（２Ｈ，　Ｓ）
）及びジェチル　（１−ニトロメチル−１一シクロヘキ
シ７１／）マｏネート　７５　（’Ｈ−ＮｌｉｌＲ　（
ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ：１．２７（６Ｎ，　　仁，　
　Ｊ−７ＮＺ），　　１．４−Ｌ．Ｓ（１（ＩＩ｛，　
　ＭＬ３．８８（１｝！，　ｓ），　４．２０（４１｛
，　ｑ，　Ｊ−７Ｈｚ），　４．９６（２Ｈ，ｓ））を
得た。

化合物７０、１５．３２ｇ、ニトロメタ：／　５９ｍｌ
，テトラメチルグアニジン４．５０１１の混合物を室温
で１６時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え１帖
クエン酸水溶液で洗浄後、有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去して、黄色油状の標記の化合物１９．０２７
ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（（；ｌ１（：１３）　　δｐｐｍ　：　
１．２８（５｝１，　ｔ，　Ｊ−７．１Ｈｚ）．１．８
−２．４（６Ｈ，　ｍｌ，　４．２０（４１｛．　Ｑ，
　Ｊ−７，ＩＨｚ），化合物７３、１９．０３ｇをエタ
ノール４ｏｏＩｌｌｌニ溶解し、水、エタノールで洗浄
したラネーニッケル３０ｍｌを加えて脱気後、水素ガス
雰囲気下で２日間接触還元した。触媒を濾去した後溶媒
を減圧留去した。残留物に酢酸エチルと　ＩＮ塩酸を加
えて振盪し、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲル１０
０ｇのフラッシュカラムに付し、　０〜３零メタノール
含有クロロホルムにて溶出し、標記の化合物２．９７２
ｇを得た。一方、ＩＮ塩酸層を炭酸水素ナトリウムで中
和し、酢酸エチルで抽出した。これを再度行い、有機層
を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後ｍｔ３．を減圧
留去した。標記の化合物１．５８３ｇを得た。合わせて
４．５５５ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　　：　１．
２８（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ−７．１Ｈｚ）１．８−２．２
（６Ｈ．　ｉｔ），　３．２１（ＩＨ，　Ｓ）．　３．
４１（ＩＨ．　ｄｄＪＪ．７　＆　１．４Ｈｚ），　３
．８０（ＩＨ．　ｄ．　Ｊ・９．７Ｈｚ）４．２０（２
Ｎ，　ｑ，　Ｊ−７．１｝１ｚ），　７．２１（１１｛
，　ｂｒ）同様の方法にて、エチル３−オキソー２−ア
ザスビロ［４．４］　ノナン〜４一カルボキシレート　
７７（’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ，）δｐｐｍ：１．２８
（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ−７．３８Ｚ）　，　２．６−２．
８（８｝１，　　ｂｒ）．　　３．０７（１｝１，　　
ｓ），　　３．０１ＤＨ，　　ｄｄ；　　Ｊ−７．３＆
　１．３Ｈｚ），　３．４５（１｝１，　ｄ，　Ｊ−９
．３Ｈｚ），　４．２０（２Ｈ，　ｑ，Ｊ−７．３Ｈｚ
）　，　７、３０（ＩＨ，　ｓ））及びエチル３−オキ
ソー２−アザスピロ［４，５］　デカンー４−カルボキ
シレート７８　（’Ｈ−ＮＭＲ’（ＣＤＣｈ）δｐｐｍ
：１．２９（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ−７．３｝１ｚ），１．
３−１．７（１｝ｉ，　ｂｒ）．　３．０５（ＩＩ｛，
　Ｓ），　３．１７（１｝１，　ｄｄＪ−９．９　＆　
１．４８Ｚ），　４．２０（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ−７．３
Ｈｚ）．　７．３０（１｝１，　ｂｒ））　　を得た。

化合物７９、１．９７ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し
て水２０ｍｌを加え、更に水酸化ナトリウム０．８ｇを
加えて２時間加熱通流した。有機溶媒を減圧留去し、ク
ロロホルムで水層を洗浄後ＩＮ塩酸で氷玲攪拌下に水層
を中和した。水層を２−ブタノンで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。標記の化合
物１．５６７ｇを無色の結晶として得た。

’｝Ｉ−ＮＭＲ　（ＣＤｆｌ：ｉ３）　　δｐｐｍ　　
：　ＩＪ−２．７（６Ｈ，　ｍ），　３．１５（ｉｌｌ
，　Ｓ），　３．４０（ＬＨ，　ｄ，　Ｊ−９．２ＨＺ
）．　３．６（ＩＨ，　ｄＪ−９．２｝１ｚ），　６．
２（ｌ｝Ｉ，　ｂｒ）上記と同様の方法にて３−オキソ
ー２−アザスビロ（４，４］ノナンー４−カルボキシレ
ート　８０（’Ｈ−Ｎ〜ＩＲ（ＣＤＣｌ３）　　δｐｐ
ｍ：１．５−２．３　（８Ｈ，　ｍ）　．　３．１５　
（ＩＨ，　ｃｉ，　Ｊ−９．５｝ＩＺ），　３．２８（
ＩＨ，　Ｓ），　３．３３（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−９．５
Ｈｚ），６．４５（ＩＩ｛．　ｂｒ））及び３一才キソ
ー２−アザスビロー［４．５］　デカンー４−カルボキ
シレート８１（’｝Ｉ−Ｎ＋．ｌＲ（ＣＤＣｌ３）　　
δｐｐｍ＋１．２−２．０　（１０１｛，　　ｍ）　，
　　３．０６　（１８，　　ｓ）　，３．１１（１１｛
，ｄ，Ｊ−９．８｝１２）．３．４８（ＩＨ，ｄ，Ｊ−
９．８ＨＺ），６．４７（１｝１，　ｂｒ））を得た。

化合物７９、１．５７ｇをベンゼン２０ｍｌに懸濁して
攪拌下に、ジフェニルホスホリルアジド２．２ｍｌ及び
トリエチルアミン　１．５５ｍｌを順次加え、１．５時
間加熱還流した。ここで第三級ブタノール４．４＋ｎｌ
を加え更に１６時間加熱通流した。溶媒を減圧留去し、
残留物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、１０％Ｆクエン酸水
溶イ夜、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層は
更に酢酸エチルで抽出した。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。残留物をシリカゲル５０ｇのフラッシュカラムに
付して０〜３９６メタノール含有クロロホルムで溶出し
、標記の化合物０．５６０ｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｌａ）　　δｐｐｍ　　：　１
．４８（９Ｈ，　ｓ），’１．５−２．５（６Ｈ，　ｍ
），　３．２７（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−９．９｝１ｚ），
　３．４４（ＩＨ，　ｄＪ”９．９Ｈｚ）　．　　４．
１８（１１｛，　　ｄ．　　Ｊ−７．７Ｈｚ）　，　　
５．２０（１Ｎ，ｄＪ＝７．７Ｈｚ），　　７．１３（
ＩＨ，　　ｂｒｓ）上記と同様の方法にて、４一第三級
ブトキシカルボニルアミノ−３−オキソー２−アザスビ
ロ［４．４］　ノナン８３　（Ｊ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３
）　　δｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，　Ｓ）１．２−１．
８（８Ｈ．　ｍ），　３．１３（２８，　ｓ），　４．
３５（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−７．９Ｈｘ）．５．１５（１
｝１．　ｄ，　Ｊ＝７．９Ｈｚ），　７．２１１Ｈ，　
ｂｒ　ｓ））及び４一第三級ブトキシカルボニルアよノ
ー３−オキソー２−アザスピロ［４．５］　デカン８４
　（’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４８（
９Ｈ，　ｓ），　１．０−１．８（１０Ｈ，　ｍ），２
．９−３．４（２Ｈ，　ｍ），　４．１５（１８，　ｄ
，　Ｊ＝８．６ｆ｛ｚ），　４．８！１（ＩＨ，　ｄ，
　Ｊ−８．６ＨＺ）．　６．７１（１｝ｉ．　ｂｒ　ｓ
））　を得た。

タン８７ 化合物８２、５６０ｍｇを氷冷し、攪拌しながらトリフ
ルオロ酢酸１５ｍｌを加えた後、室湯で１．５時間攪拌
した。トリプルオロ酢酸を減圧留去して残留物にテトラ
ヒドロフラン３０ｍｌを加え、氷ｈｍ押下にリチウムア
ルミニウムハイドライド　８８４ｍｇを加えてｌ６時間
加熱還流した。反応液に水を水冷攪拌下に加え、不溶物
を濾過した（セライト濾Ａ）．不溶物をテトラヒドロフ
ランでよく洗浄後、ジ第三級プチルジカーボネート１．
０２ｇを加え室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去
して残留物をシリカゲル５０ｇのフラッシュ力ラムに付
し、酢酸エチル二〇−ヘキサン＝＋１：１０の混合溶媒
で溶出し、標記の化合物２７３ｍｇを得た。

’＋｛−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δｐｐｍ　：　１．
４５（１８Ｈ，　ｓ），　１．７−２．１（８Ｈ，　ｍ
），　３．０−３．６（４１｛，　ｍ）．　３．８−４
．２（ＩＨ，　ｍ），５．１１｝１，　ｂｒ　ｄ） 上記と同様の方法にて、２一第三級ブトキシカルボニル
−４一第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−アザスビ
ロ［４，４］　ノナン　９０（’＋｛−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）　　δｐｐｍ　：ｌ．４５（１８Ｈ，　ｓ），　
１．３−１．８（８Ｈ，　ｍ），　３．０−３．３（３
｝１，　ＩＩ＋），　３．４−３．７（ＩＨ，　ｆＩ１
），　３．７−４．１（ＩＨ，　ａｔ）．　４．５５（
ＩＨ，　ｂｒ　ｄ））及び２一第三級ブトキシカルボニ
ルー４一第三級ブトキシカルボニルアミノ−２−アザス
ビロ［４．５］デカン９１　（Ｊ−ＮＭＲ．（ＣＤＣＩ
ｓ）　　δｐｐｍ：１．０一１．９（２８｝１，　ｍ）
，　２．９−４．１（５Ｈ．　ｍ）．　４．５１０｝１
，　ｂｒ　ｄ））を得た。

ボン酸９４ 化合物８７、１７３ｒｎｇを氷冷し、攪拌しながらトリ
フルオロ酢酸２．７ｍｌを加えた後、室温で　１．５時
間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去して残留物に
アセトニトリル１０ＩＩｌｌを加え、次いでｌ−シクロ
プロピル−６．７．８−トリフルオロー４−オキソー１
，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１００ｍｇ，
　　トリエチルアよン０．９８ｍｌを加え１６時間加熱
還流した。反応液を濃縮し、残留物にジエチルエーテル
を加えた。生威した結晶を濾取後、エタノールーアンモ
ニア水で再結晶し、標記の化合物１２５ｍｇを得た。

融点：　２６０−２８３℃ 元素分析　Ｃ２。Ｈ２１Ｆ２Ｎ３０３として計算値　Ｃ
　　５８．１９　　｝１　　５，７．５　　Ｎ　　１０
；１８実測値　Ｃ　　５８．１０　　８　　５．３８　
　Ｎ　　１０．１３’｝Ｉ−ＮＭＲ（０．ＩＮ　ＮａＯ
Ｄ−ＤｔＯ）　　δｐｐｍ　　：　１．０５（２Ｈ，　
　ｂｒｓ）．１．１３−１．２０（２Ｈ．　　ｍ），　
　１．８５−２．０１（６Ｈ，　　ｍ），　　２．１５
−２．２２（ＩＨ，　　ｍ），　　３．２５−３．９５
（６Ｈ，　　ｍ），　　７．５６（１｝１，　　ｄＪ−
１５．０Ｈｚ），　　８．４１（ＩＨ，　　Ｓ）同様の
方法によって、７−（４−アミノー２−アザスビロ［４
．４］ノナンー２−イル）−１−シクロブロビルー６．
８−ジフルオロ−４−オキソー１．４−ジヒドロキノリ
ンー３−カルボン酸９５及び７−（４−アミノー２−ア
ザスビロ［４，５］　デカンー２−イル）−１−シクロ
ブロビル−６．８−ジフルオロ−４−オキソー１．４−
ジヒドロキノリン−３−カルボン酸９６を得た。

化合物９５； 融点：　２４’９−２５３℃ 元素分析　Ｃ２１８２３Ｆ２Ｎ３０３・０．７Ｈ２０と
して計算値　Ｃ　　６０．６３　　Ｈ　　５．９１　　
Ｎ　　１０．１０実測値　Ｃ　　６０．６３　　８　　
５．６９　　Ｎ　　９．９４’Ｈ−ＮＭＲ（０．ｌＮ　
ＮａＯＤ−Ｄ２０）　　δｐｐｍ　：　１．００（２｝
１，　ｂｒｓ），１．１１−１．１５　（２｝１，　ｍ
）　，　１．４−１．７　（８Ｍ，　ｍ）　，３．１−
３．９（６１｛，　ｍ｝，　７．４９（１｝１，　ｄ，
　Ｊ−１３．５｝ＩＺ）８．３８（ＩＨ，　ｓ） 化合物９６： 融点：　２４７−２７４℃ 元素分析　Ｃ２２Ｈ２ｓＦｚＮｓＯｓとして計算値　Ｃ
　　６３．３０　　８　　６．０４　　Ｎ　　１０．０
７実測値　（：　　６３．１４　　｝１　　６．０８　
　Ｎ　　１０．０２’Ｈ−ＮＭＲ（０．ＩＮ　ＮａＯＤ
−０２０）　　δｐｐｍ　　：　１．００（２Ｈ，　ｂ
ｒｓ）１．１０−１．１８（２Ｈ．　ｍ），　１．２０
−１．Ｉｉ３（ＩＯＨ，　ｍ），２．９９−３．９０（
８１｛，　ｍ），　７．５０（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−１４
．５ＨＺ）８．３８（１｝１，　ｓ） 化合物８７、１２０Ｉｌｌｇとトリフルオロ酢酸２＋ｎ
ｌを混合し室温で２時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を
減圧留去し、残留物に　９．１０−ジフルオロ−２．３
−ジヒドロー３−（Ｓ）一メチル−７−オキソー７Ｈ−
ピリド［１，２．３−ｄｅ］　［１，４］ベンゾ才キサ
ジン−６−カルボン酸ＢＦ２−キレート、８５ＩＩｌｇ
、ジメチルスルホキシトｌ５ＩＩｌｌ、トリエチルアミ
ン　ｌｍｌを加えた。この混合物を一晩加熱還流した。

溶媒を減圧留去後、残留物に　９５＊メタノール２０ｍ
ｌ，　　ｈリエチルアよン１．２ｍｌを加え、混合物を
５時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し残留物にジェチ
ルエーテルを加えた。生成した結晶を集め、アンモニア
水−エタノールの混合溶媒から再結晶し、標記の化合物
５０ｍｇを得た。

融点：　２２９−２３１℃ 元素分析　Ｃ２。Ｔｏ２ＦＮｓＯ＋・１／２｝１．０と
して計算値　Ｃ　　５７．９６　　｝１　　８．０８　
　Ｎ　　１０．１４実測値　Ｃ　　５７Ｊ６　　Ｈ　　
５．８４　　Ｎ　　１０．２４エトｌ−　ＮＭＲ（０．
ＩＮ　　ＮａＯＤ−ＤｚＯ）　　　δ　ｐｐｍ　　　：
　　１．２８（３８，　　ｓ），１．８０−１．８２　
（５｝１，　ｔｏ）　，　１．９５−２．０４　（ＩＨ
，　ｍ）２．９５−３．０２　（ＩＨ，　ｍ）　，　３
．０８−３．１７　（ＩＨ，　ｍ）　．３．３４−３．
４６（ＬＨ，　ｍ），　３．５８−３．７０（２Ｈ，　
ｍ）４．００−４．０８（ＩＨ，　ＣＩ），　４．１８
−４．２４（ＩＨ，　ｍ），４．２９−４−３６（ＩＨ
，　ｍ），　７．１８（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ−１９．５Ｈ
ｚ），８．１３（ＩＨ，　ｓ） 釡ｊ目Ｉビエ １）　　％三級ブチル　７−オキソー６−アザスビロ［
３，４］オクタン−８−カルボキシレート　９９化合物
７９、２ｇを第三級プタノールに加熱溶解し攪拌下にジ
フェニルホスホリルアジド　２．８ｍｌ、トリエチルア
ミン　１．９７ｍｌを加え、１６時間カ口熱還流した。

溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和塩化ナトリウム水溶液、　１０′６クエン酸水溶液、
飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。更に水層を
酢酸エチルで抽出をくり返す。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた油秋
物をシリカゲル７５ｇのカラムに付し０〜２零メタノー
ル含有クロロホルムで溶出し、標記の化合物１．９７４
ｇを得た。

’＋１−ＮＭＲ（ＧＯ（：ｌ，）　　δｐｐｍ　　：　
１．４６（９Ｈ．　ｓ），　１．７−２．４（６｝１，
　ｍ），　３．０９（１１｛，　Ｓ），　３．４１（１
１｛，　ｄ，　Ｊ−１０．０Ｈｚ）　，　３．６２　（
１｝！，　ｄ，　Ｊ−１０．０Ｈｚ）［ｉ．９０（１｝
１．　ｂｒｓ） 同様の方法によって、第三級ブチル３一才キソー２−ア
ザスビロ［４．４］　ノナンー４−カルホキシレート１
００（’Ｈ−ＮＭＲ（（：ＤＣｈ）　　δｐｐｍ：１．
４７（９１｛，　ｓ）．　１．７０（８Ｈ，ｂｒ　ｓ）
，　２．９８（ＩＩＩ，　Ｓ），　３．１０（ＩＨ，　
ｄ，　Ｊ−９．７Ｈｚ）３．４３（ＩＮ，　ｄ，　Ｊ＝
９．７１｛ｚ），　７．５０（Ｉｔ｛．　ｂｒ　ｓ））
及び第三級ブチル３−オキソー２−アザスピロ［４．５
］デカンー４−カルボキシレート　１０１　（’｝Ｉ−
ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ，）δｐｐｍ：１．４５（１９｝１
，　ｂｒ　Ｓ），　２．９３（ＩＨ，　Ｓ），　３．１
３（ＩＨ，ｄ，　Ｊ＝１１｝１ｚ），　３．３２（１｝
１，　ｄ，　Ｊ−１１Ｈｚ），　８．９０（ＩＨ，　ｂ
ｒｓ））を得た。

化合物９９、１．９４ｇを氷冷し、攪拌しながら、氷冷
したトリフルオロ酢酸２０ｍ１を加えた。すぐに室温に
もどし、１時間攪拌後、トリフルオロ酢酸を減圧留去し
、減圧下に十数分おいた後、残留物を無水テトラヒドロ
フラン１００ｍｌに溶解した。氷玲攪拌下にリチウムア
ル亙ニウムハイドライド３．１１ｇをゆっくりと加え、
１８時間加熱還流した。

反応液を氷玲攪拌しながら水１０ｍｌをゆっくり加え、
３０分室温攪拌した。セライトで不溶物を濾去し、よく
テトラヒドロフランで不溶物を洗う。濾冫夜を５０ｍｌ
　まで濃縮し、ジ第三級プチノレジカーボネートを加え
、室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し残留物を
シリカゲル１５０ｇのカラムに付し、ｎ−へキサン：酢
酸エチル＝３；２の混合溶媒で溶出し、標記の化合物４
２０ｍｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＧＩ３）　　δｐｐｍ　：　１．４
６（９Ｈ，　ｓ），　　１．７−２．３（８｝１，　ｍ
）　，　３．２−３．９（５Ｈ，　ｍ）上記と同様の方
法によって、２一第三級ブトキシカルボニル−４−ヒド
ロキシメチル−２−アザスビロ［４．４］ノナン１０５
　（’Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：１　．４
６　（９１イＳ），　１．６１（８Ｈ，　Ｓ），　３．
０−３．９（７｝１，　ｍ））及び２一第三級ブトキシ
カルボニル−４−ヒドロキシメチル−［４．５］デカン
１０７　（’｝Ｉ−ＮＭＲ　（ＣＤＣＩｓ）δｐｐｍ：
１．４６　（９Ｈｓ），　１．１−１．７（ＩＯＨ，　
ｍ），　３．０−３．８（５｝１，　ｏ））を得た。

化合物１０３，１２０ｍｇを氷冷し、攪拌しながら氷冷
したトリフルオロ酢酸２．７＋ｎｌを滴下した。すぐに
室温にもどし、１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減
圧留去して残留物をアセトニトリル１０ｍｌ？熔解し、
１−シクロブロビル−６．７．８−　トリフルオロー４
−オキソー１，４−ジヒドロキノロン−３−カルボン酸
１００ｍｇ、トリエチルアミン　０．２２ｍｌを加え、
■８時間加熱遠流した。溶媒を減圧留去し、濃塩酸及び
クロロホルムを加え、水層を分け、更にクロロホルムで
２回水層を洗浄した。クロロホルム層を少量の濃塩酸で
抽出した。水層を合わせ、水冷攪拌下に水酸化ナトリウ
ムを加え、ｐＨを１３以上とする。クロロホルムを用い
て、水層を洗浄した後、濃塩酸、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を用いてｐＨを約７．４とした。ク
ロロホルムを加え水層を３回抽出し、有機層を合わせ無
水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物
をエタノールーアンモニア水に溶解、熱時濾過したのち
、再結晶を２回行い、黄色針状晶の標記の化合物５２Ｂ
を得た。

融点：２７３〜２７４℃ 元素分析値　Ｃ２１８２■Ｆ２Ｎ２０４として計算値　
Ｃ　　６２．３７　　｝１　　５．４８　　Ｎ　　６．
９３実測値　Ｃ　　６３．３１　　｝１　　５．３９　
　Ｎ　　８．９６？−ＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）　　δｐｐ
ｍ　　：　１．１１−１．３１（４Ｈ，　ｍ）１．８９
−２．３１　（７｝１，　　ｍ）　，　　３．６３−３
．９９　（７Ｈ，　　ｍ）７．７５（１｝１，　　ｄｄ
，　　Ｊ−１３．５　＆　１．６１｛ｚ’），　　８．
５２（１｝１，　　ｓ）上記と同様の方法によって、１
−シクロブロピル＝６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒ
ドロキシメチル−２−アザスビロ［４．４］　ノナンー
２−イル）−４−オキソー１．４−ジヒドロキノリン−
３−カルボン酸１０９及び１−シクロブロビル−６．８
−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−２−アザ
スビロ（４，５］　デカンー２−イル）−４−オキソー
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸１１０を得
た。

化合物１０９； 融点：　　２４９−２５２℃ 元素分析値　Ｃ２■Ｈ２４Ｆ２Ｎ２０４として計算値　
Ｃ　　Ｂ３．１５　　Ｈ　　５．７８　　Ｎ　　６．７
０実測値　Ｃ　　Ｂ２．７４　　８　　５．７６　　Ｎ
　　６．４６Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　６　１）Ｉｌ
ｍ　：　１．１１−１．３１　（４１−１，　ｍ）１．
５０−１．７７（８Ｈ，　ｍ），　２．１８−２．２２
（ＩＨ，　ｍ），　３．４７−４．０３（７Ｈ，　ｍ）
，　７．７３（ＩＨ，　ｄｄ，　Ｊ−１３．５＆　１．
６｝１ｚ７８．６０（ＩＨ，　Ｓ） 化合物１１０　： 融点：　　２３１−２３４℃ 元素分析値　Ｃ２ｓ’Ｈ２ａＦＪ２０４・１／２ｔｂＯ
として計算値　［：　　６２．５８　　Ｈ　　６．１７
　　Ｎ　　６．３５実測値　Ｃ　　６２．９２　　Ｈ　
　８．１７　　Ｎ　　６．２５’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１
ｓ）　δｐｐｍ　：　１．１１−１．１８（２Ｈ，　ｍ
），１．２４−１．２８（２Ｌ　ｍ），　１．３０−１
．６９（１１Ｈ．　ｍ），　３．５１−４．０２（７｝
１，　ｍ）．　７．８０（１｝１，　ｄｄ，　Ｊ−１３
．５　＆　１．６Ｈｚ），８．７０（１｝１，　Ｓ） 参考例１８．７−アセトキシー５−アザスビロ［２　．
　４］へブタン６９ 化合物１２、１．５ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに
懸濁し、リチウムアルミニウムヒドリド　５００ｍｇを
加えて１６時間加熱還流した。玲却下に水０．５ｍｌ、
１５￥３水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ、水１．５
ｍｌを加えて室温で３０分攪拌した。不溶物を濾去し濾
液を減圧乾固すると黄色油状の７−ヒドロキシ−５−［
１−（Ｒ）一フェニルエチル〕−５−アザスピロ［２．
４］ヘブタン１．４ｇが得られた。このものを氷冷し、
無水酢酸５ｍｌとビリジン５ｍｌとを加えた。この混合
物を室温で３時間攪拌した。混合物に酢酸エチルを加え
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると黄色油
状の７−アセトキシー５−［１−（Ｒ）一フェニルエチ
ル１−５−アザスビロ［２，４］へブタン　１．６ｇが
得られた。このものをエタノール２０ｍ１に溶解し、パ
ラジウムー炭素（５０＊含水）　　１．２４を加え、タ
ングステンランプで加温しながら３．８気圧の水素雰囲
気下で５時間接触還元した。触媒を濾去し濾戒の溶媒を
減圧留去すると油状の標記化合物８８０ｍｇが得られた
． 以上の化合物に加えて次の化合物を合戒した。

これらをその物理定数とともに示す １）　　（−）−７−［７−（Ｓ）一アミノー５−アザ
スピロ［２，３］−ヘブタン−５−イル）−１−シクロ
ブロビル−６〜フルオロー１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸３３ｂ，融点：　２５９−
２６１℃２）　　（−）−７−［７−（Ｓ）一アミノー
５−アザスビロ［２．３］−ヘブタン−５−イル）−６
−フルオロ−１−（２．４−ジフル才ロフェニル）−１
．４−ジヒドロ−４−オキソー１．８−ナフチリジン−
３−カルボン酸１１ｌｂ，　　融点：　２３２−２３５
℃、［α］ｏ　−　２０．５４’″　（Ｃ−０．７３，
　Ｃ｝ＩＣｈ）２０ ２１ ２２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、￥ａ￥は０または１を、￥ｂ￥は２から５まで
   の整数を、￥ｃ￥は０または１を、￥ｄ￥は０から２ま
   での整数を意味する。Ｚは、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、 酸素原子、または硫黄原子を表わし、ここでＲ＾１は水
   素原子、アミノ基、炭素数１〜６のモノアルキルアミノ
   基、各々の炭素数が独立に１〜６であるジアルキルアミ
   ノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシル基または炭
   素数１〜６のヒドロキシアルキル基を表わし、Ｒ＾２は
   水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６の
   ヒドロキシアルキル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキ
   ル基、ホルミル基または炭素数２〜７のアルキルカルボ
   ニル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子または炭素数１〜６
   のアルキル基を表わす。また、Ｑは式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾４は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２
   〜６のアルケニル基、炭素数１〜６のハロゲノアルキル
   基、置換基を有することもある炭素数３〜６の環状アル
   キル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基
   を有することもあるヘテロアリール基、炭素数１〜６の
   アルコキシル基または炭素数１〜６のアルキルアミノ基
   を意味し、Ｒ＾５は水素原子または炭素数１〜６のアル
   キル基を意味する。Ｒ＾６は水素原子、置換基を有する
   こともあるアミノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルコキ
   シル基またはハロゲン原子を意味し、Ａは窒素原子また
   は▲数式、化学式、表等があります▼を意味し、Ｒ＾７
   は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子
   、炭素数１〜６のアルコキシル基、炭素数１〜６のハロ
   ゲノアルキル基またはシアノ基を意味する。また、Ｒ＾
   ４はＲ＾５および／またはＲ＾７と共に環状構造を形成
   してもよく、この環は酸素原子、窒素原子、硫黄原子を
   含むこともあり、さらに炭素数１〜６のアルキル基また
   はハロゲノアルキル基などで置換されていてもよい。Ｘ
   はハロゲン原子を意味し、Ｙは水素原子、炭素数１〜６
   のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシアルキル基、
   炭素数１〜６のアルキル鎖のフェニルアルキル基、ジハ
   ロゲノホウ素基、フェニル基、アセトキシメチル基、ピ
   バロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシ基
   、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル
   基、フタリジニル基、５−置換−２−オキソ−１，３−
   ジオキソール−４−イルメチル基または３−アセトキシ
   −２−オキソブチル基を意味する。）で表わされる部分
   構造を意味する）で表わされるスピロ化合物及びその塩 ２）一般式中、￥ａ￥が１、￥ｂ￥が２、￥ｃ￥が０、
   ￥ｄ￥が１であって、Ｚが▲数式、化学式、表等があり
   ます▼である請求項１記載のスピロ化合物及びその塩 ３）一般式中、￥ａ￥が１、￥ｂ￥が３、￥ｃ￥が０、
   ￥ｄ￥が１であって、Ｚが▲数式、化学式、表等があり
   ます▼である請求項１記載のスピロ化合物及びその塩 ４）一般式中、￥ａ￥が１、￥ｂ￥が２、￥ｃ￥が０、
   ￥ｄ￥が２であって、Ｚが▲数式、化学式、表等があり
   ます▼である請求項１記載のスピロ化合物及びその塩 ５）一般式の化合物が純粋な光学活性体からなる化合物
   である請求項１記載のスピロ化合物及びその塩 ６）７−（７−アミノ−５−アザスピロ［２，４］ヘプ
   タン−５−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフ
   ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
   カルボン酸、７−（７−アミノ−５−アザスピロ［２，
   ４］ヘプタン−５−イル）−８−クロロ−１−シクロプ
   ロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
   キノリン−３−カルボン酸、７−（７−アミノ−５−ア
   ザスピロ［２，４］ヘプタン−５−イル）−１−シクロ
   プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
   ソキノリン−３−カルボン酸、７−（７−アミノ−５−
   アザスピロ［２，４］ヘプタン−５−イル）−６−フル
   オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
   ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、７−
   （７−アミノ−５−アザスピロ［２，４］ヘプタン−５
   −イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
   −ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
   カルボン酸、１０−（７−アミノ−５−アザスピロ［２
   ，４］ヘプタン−５−イル）−９−フルオロ−２，３−
   ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピ
   リド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン
   −６−カルボン酸、１−シクロプロピル−７−（４，７
   −ジアザスピロ［２，５］オクタン−７−イル）−６−
   フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
   −カルボン酸、７−（７−アミノ−５−アザスピロ［２
   ，４］−ヘプタン−５−イル）−１−シクロプロピル−
   ６−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オ
   キソキノリン−３−カルボン酸、７−（７−ヒドロキシ
   −５−アザスピロ−［２，４］ヘプタン−５−イル）−
   ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、
   ７−（７−アミノ−５−アザスピロ［２，４］ヘプタン
   −５−イル）−１−（２−メチル−２−プロピル）−６
   −フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
   ナフチリジン−３−カルボン酸、７−（７−ヒドロキシ
   イミノ−５−アザスピロ［２，４］ヘプタン−５−イル
   ）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
   １，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
   酸、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（
   ８−ヒドロキシメチル−６−アザスピロ［３，４］オク
   タン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノ
   リン−３−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，８−
   ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシメチル−２−アザス
   ピロ［４，４］ノナン−２−イル）−４−オキソ−１，
   ４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、１−シクロプ
   ロピル−６，８−ジフルオロ−７−（４−ヒドロキシメ
   チル−２−アザスピロ［４，５］デカン−２−イル）−
   ４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
   酸、７−（８−アミノ−６−アザスピロ−［３，４］オ
   クタン−６−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジ
   フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３
   −カルボン酸、１０−（８−アミノ−６−アザスピロ−
   ［３，４］オクタン−６−イル）−９−フルオロ−２，
   ３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ
   −ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサ
   ジン−６−カルボン酸、または７−（４−アミノ−２−
   アザスピロ［４，４］ノナン−２−イル）−１−シクロ
   プロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−
   ジヒドロキノリン−３−カルボン酸である請求項１）記
   載のスピロ化合物及びその塩７）請求項１）記載の化合
   物を有効成分として含有する抗菌剤