TW202136253A - Ｔｒｐｍｌ調節劑 - Google Patents

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喬治 加西亞 福塔內
傑佛瑞 歐文 桑德斯
哈里 烏麥許 佛拉
間 林
安德魯 湯瑪斯 梅納德
艾力克 李 梅雷迪斯
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美商卡司馬療法公司
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Abstract

本發明提供化合物、其醫藥學上可接受之組合物及其使用方法。

Description

TRPML調節劑
瞬時受體電位黏蛋白-1 (亦稱為TRPML1或ML1)係溶酶體中之Ca2+ 通道，其調控溶酶體運輸之某些態樣，包括自噬作用。參見Wang等人，PNAS, E1373-E1381 (2015年3月2日)。具體而言，TRPML1係將陽離子自溶酶體腔運送至胞質液之向內整流的電流通道。參見Di Paolda等人，Cell Calcium 69:112-121 (2018)。經由TRPML1自溶酶體釋放Ca2+ 調節轉錄因子EB活性。參見Medina等人，Nat. Cell. Biol., 17(3):288-299 (2015)。
最近已發現，自噬作用之上調有益於患有多種疾病及病症之患者。舉例而言，已報導誘導自噬作用會促進肝中肝毒性α-1-抗胰蛋白酶(ATZ)之清除。參見Pastore等人，EMBO Mol. Med. 5(3): 397-412 (2013年3月)。另外，最近發現自噬作用可用於治療神經變性病症、癌症及心臟疾病。參見Pierzynowska等人，Metab. Brain Dis., 33(4); 989-1008 (2018) (論述神經變性病症)；Nelson及Shacka, Curr. Pathobiol. Rep., 1(4): 239-245 (2013) (論述癌症)；Sciaretta等人，Annual Review of Physiology, 80:1-26 (2018) (論述心臟疾病)；Maiuri及Kroemer, Cell Death & Differentiation, 26: 680-689 (2019) (一般論述自噬作用之治療應用)。
本揭示案尤其提供用於調控(例如上調)自噬作用之技術。舉例而言，在一些實施例中，本揭示案展示某些TRPML1調節方法(例如TRPML1促效作用)在增強自噬作用中之有效性。因此，本揭示案尤其展示，如本文所述靶向TRPML1可增強自噬作用。
本揭示案亦提供用於藥物中、且具體而言用於治療某些疾病、病症或疾患及/或用於鑑別、表徵及/或製造某些劑及/或包含或遞送該等劑之組合物的某些技術，該等劑及/或組合物可用於治療該等疾病、病症或疾患。
在一些實施例中，本揭示案展示，調節(例如促效) TRPLM1及/或以其他方式增強自噬作用可用於治療某些疾病、病症或疾患。
因此，期望鑑別出促進自噬作用之方法及模式。鑑於TRPML1在自噬作用中之作用，本文闡述可用於促進自噬作用及/或治療某些疾病、病症或疾患之TRPML1調節劑。
具體而言，本申請案提供可用於調節TRPML1之技術。
在一些實施例中，本申請案提供具有如式I中所示之結構之化合物： Z-L1 -Cy-A-L2 -V I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之9至12員二環雜芳基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之9至16員二環或多環雜環基，其中A經0個、1個、2個、3個或4個Ra 取代； Cy係不存在或選自以下之二價部分：包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、C1-6 脂族基或C3-12 環烷基，其中Cy視情況經一或多個R1 取代； L1 係不存在、-NR3 -、-O-、-S-、C1-6 伸烷基、C2-6 伸炔基、-NR3 -C1-6 伸烷基、-O-C1-6 伸烷基、-C(O)C0-6 伸烷基；-C(O)NR3 -或-C(O)-C(O)-； L2 係不存在、-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)(NR3 )-、-S(O)2 -NR3 -、-NR3 -C1-6 鹵伸烷基、-(NR3 )s -P(O)(R3 )-、-C1-6 伸烷基-S(O)-、-C1-6 伸烷基-S(O)2 -、-C(O)-(NR3 )s -、-(NR3 )s -C(O)-或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之4至12員單環或二環雜環基； V係選自C1-6 脂族基、C6-12 芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、5至12員單環或二環芳基及C3-12 環烷基，其中V經(R6 )m 取代； Z係C1-6 脂族基、2至10員雜脂族基、P(O)(R3 )2 、-C(O)C1-6 脂族基、C(O)N(R3 )2 、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基，其中Z經(R2 )q 取代； 每一Ra 獨立地係鹵基、側氧基或視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R1 係獨立地選自N(R3 )2 、OH、CN、C(O)NHR3 以及選自C1-6 脂族基及N(R3 )-C(O)-C1-6 烷基之視情況經取代之基團； 每一R2 係獨立地選自鹵基、CN、C(O)OH以及選自C1-6 脂族基、C(O)C1-6 脂族基及O-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R3 係獨立地選自H及視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R5 係獨立地選自C1-6 烷基、-N(R3 )2 、-O-C1-6 烷基、C(O)-C1-6 烷基、P(O)(C1-6 烷基)2 、C3-12 環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員雜環基，其中R5 視情況經一或多個選自鹵基及OH之取代基取代； 每一R6 係鹵基、-S(O)-R5 、-S(O)2 -R5 、-S(O)(NH)-R5 、-CN、-C(O)-R5 、-C(O)O-R5 、-C(O)-NH(R5 )、-C(O)-N(R5 )2 、-P(O)(R5 )2 或選自O-C1-6 烷基、C1-6 烷基及C6-12 芳基之視情況經取代之基團； m係0、1、2、3或4； n係0或1； q係0、1、2、3或4；且 s係0或1。
在一些實施例中，本申請案提供具有如式I’中所示之結構之化合物：
Figure 02_image001
I’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A’係稠合苯基或包含1至3個氮原子之6員雜芳基環，其視情況經Ra 取代； 當化合價允許時，X1” 及X7” 係各自獨立地選自N、NRa 、C、CRa 及C(Ra )2 ，其中X1” 及X7” 在結合至Cy-L1 -Z時係N、C或CRa ； Cy係不存在或選自以下之二價部分：包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、C1-6 脂族基、C6-12 芳基或C3-12 環烷基，其中Cy視情況經一或多個R1 取代； L1 係不存在、-NR3 -、-S-、C(O)NR3 -、-C(O)-C(O)-或選自以下之視情況經取代之二價部分：C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、C3-6 環烷基、-NR3 -C1-6 伸烷基、-O-C0-6 伸烷基及-C(O)C0-6 伸烷基； L2 係選自以下之視情況經取代之二價部分：-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基-、-C1-6 伸烷基-S(O)-(NR3 )s -、-C1-6 伸烷基-S(O)2 -(NR3 )s -、-(NR3 )s -C0-6 伸烷基、-(NR3 )s -C(O)-C0-6 伸烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基； V係C1-6 脂族基、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基或5至16員單環或多環芳基，其中V經(R6 )m 取代； Z係C1-6 脂族基、2至10員雜脂族基、P(O)(R3 )2 、-C(O)C1-6 脂族基、C(O)N(R3 )2 、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基，其中Z經(R2 )q 取代； 每一Ra 獨立地係H、鹵基、CN、側氧基或選自C1-6 脂族基及O-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R1 係獨立地選自鹵基、側氧基、N(R3 )2 、-OH、-CN、-C(O)N(R3 )2 以及選自C1-6 脂族基及N(R3 )-C(O)-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R2 係獨立地選自鹵基、側氧基、-CN、-OH、O-R2a 、-C(O)-R2a 、-C(O)O-R2a 以及選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C6-12 芳基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基； 每一R2a 獨立地係H或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C3-12 環脂族基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基； 每一R3 係獨立地選自H及視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R5 獨立地係-OR3 、C(O)-R3 、P(O)(R3 )2 、-N(R3 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C3-12 環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員雜環基； 每一R6 係鹵基、-S(O)-R5 、-S(O)2 -R5 、-S(O)(NH)-R5 、-CN、-C(O)-R5 、-C(O)O-R5 、-C(O)-NH(R5 )、-C(O)-N(R5 )2 、-P(O)(R5 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：O-C1-6 脂族基、C1-6 脂族基、C3 -C12 環烷基及C6-12 芳基； m係0、1、2、3或4； q係0、1、2、3或4；且 s係0或1。
在一些實施例中，本申請案提供具有如式II中所示之結構之化合物：
Figure 02_image004
II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X1” 、X2” 及X7” 係各自獨立地選自N、NRa 、C及CRax ，其中X1” 、X2” 及X7” 在結合至Cy-L1 -Z或L2 -V時係N、C或CRa ； X3” 、X4” 、X5” 及X6” 係各自獨立地選自N、C及CRa ，其中X3” 、X4” 、X5” 及X6” 在結合至Cy-L1 -Z或L2 -V時係N或C； Cy係不存在或選自以下之二價部分：包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、C1-6 脂族基、C6-12 芳基或C3-12 環烷基，其中Cy視情況經一或多個R1 取代； L1 係不存在、-NR3 -、-O-、-S-、C1-6 伸烷基、C2-6 伸炔基、-NR3 -C1-6 伸烷基、-O-C1-6 伸烷基、-C(O)C0-6 伸烷基；-C(O)NR3 -或-C(O)-C(O)-； L2 係-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)(NR3 )-、-S(O)2 -NR3 -、-NR3 -C1-6 鹵伸烷基、-(NR3 )s -P(O)(R3 )-、-C1-6 伸烷基-S(O)-、-C1-6 伸烷基-S(O)2 -、-C(O)-(NR3 )s -、-(NR3 )s -C(O)-或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之4至12員單環或二環雜環基； V係選自C1-6 脂族基、C6-12 芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、5至12員單環或二環芳基及C3-12 環烷基，其中V經(R6 )m 取代； Z係C1-6 脂族基、2至10員雜脂族基、P(O)(R3 )2 、-C(O)C1-6 脂族基、C(O)N(R3 )2 、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基，其中Z經(R2 )q 取代； 每一Ra 獨立地係鹵基、側氧基或視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R1 係獨立地選自N(R3 )2 、OH、CN、C(O)NHR3 以及選自C1-6 脂族基及N(R3 )-C(O)-C1-6 烷基之視情況經取代之基團； 每一R2 係獨立地選自鹵基、CN、C(O)OH以及選自C1-6 脂族基、C(O)C1-6 脂族基及O-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R3 係獨立地選自H及視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R5 係獨立地選自C1-6 烷基、-N(R3 )2 、-O-C1-6 烷基、C(O)-C1-6 烷基、P(O)(C1-6 烷基)2 、C3-12 環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員雜環基，其中R5 視情況經一或多個選自鹵基及OH之取代基取代； 每一R6 係鹵基、-S(O)-R5 、-S(O)2 -R5 、-S(O)(NH)-R5 、-CN、-C(O)-R5 、-C(O)O-R5 、-C(O)-NH(R5 )、-C(O)-N(R5 )2 、-P(O)(R5 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：O-C1-6 烷基、C1-6 烷基及C6-12 芳基； m係0、1、2、3或4； q係0、1、2、3或4；且 s係0或1。
在一些實施例中，本揭示案提供式II’化合物：
Figure 02_image006
II’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 當化合價允許時、X1” 、X2” 及X7” 係各自獨立地選自N、NRa 、C、CRa 及C(Ra )2 ，其中X1” 、X2” 及X7” 在結合至Cy-L1 -Z或L2 -V時係N、C或CRa ； X3” 、X4” 、X5” 及X6” 係各自獨立地選自N、C及CRa ，其中X3” 、X4” 、X5” 及X6” 在結合至-Cy-L1 -Z或-L2 -V時係C； Cy係不存在或選自以下之二價部分：包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、C1-6 脂族基、C6-12 芳基或C3-12 環烷基，其中Cy視情況經一或多個R1 取代； L1 係不存在、-NR3 -、-S-、C(O)NR3 -、-C(O)-C(O)-或選自以下之視情況經取代之二價部分：C1-6 伸烷基、C2-6 伸炔基、C3-6 環烷基、-NR3 -C1-6 伸烷基、-O-C0-6 伸烷基及-C(O)C0-6 伸烷基； L2 係選自以下之視情況經取代之二價部分：-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基-、-C1-6 伸烷基-S(O)-(NR3 )s -、-C1-6 伸烷基-S(O)2 -(NR3 )s -、-(NR3 )s -C0-6 伸烷基、-(NR3 )s -C(O)-C0-6 伸烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基； V係C1-6 脂族基、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基或5至16員單環或多環芳基，其中V經(R6 )m 取代； Z係C1-6 脂族基、2至10員雜脂族基、P(O)(R3 )2 、-C(O)C1-6 脂族基、C(O)N(R3 )2 、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基，其中Z經(R2 )q 取代； 每一Ra 獨立地係H、鹵基、CN、側氧基或選自C1-6 脂族基及O-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R1 係獨立地選自鹵基、側氧基、N(R3 )2 、-OH、-CN、-C(O)N(R3 )2 以及選自C1-6 脂族基及N(R3 )-C(O)-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R2 係獨立地選自鹵基、側氧基、-CN、-OH、O-R2a 、-C(O)-R2a 、-C(O)O-R2a 以及選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C6-12 芳基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基； 每一R2a 獨立地係H或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C3-12 環脂族基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基； 每一R3 係獨立地選自H及視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R5 獨立地係-OR3 、C(O)-R3 、P(O)(R3 )2 、-N(R3 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C3-12 環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員雜環基； 每一R6 係鹵基、-S(O)-R5 、-S(O)2 -R5 、-S(O)(NH)-R5 、-CN、-C(O)-R5 、-C(O)O-R5 、-C(O)-NH(R5 )、-C(O)-N(R5 )2 、-P(O)(R5 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：O-C1-6 脂族基、C1-6 脂族基、C3 -C12 環烷基及C6-12 芳基； m係0、1、2、3或4； q係0、1、2、3或4；且 s係0或1。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2020年12月1日提出申請之美國臨時申請案第63/119,895號；於2019年12月19日提出申請之美國臨時申請案第62/950,799號；及於2019年12月19日提出申請之美國臨時申請案第62/950,818號的優先權，該等美國臨時申請案中每一者之全文皆併入本文中。定義
促效劑 ：如熟習此項技術者應理解，術語「促效劑」通常係指與不存在劑(或使用不同水準之劑)觀察到之靶水準或活性相比，其存在或水準與升高的靶水準或活性相關聯之劑。在一些實施例中，促效劑係其存在或水準與靶水準或活性相關聯之劑，該靶水準或活性相當於或大於特定參考水準或活性(例如在適當參考條件下(例如存在已知促效劑，例如陽性對照)觀察到之水準或活性)。在一些實施例中，促效劑可為直接促效劑，即其直接施加其對靶之影響(例如直接與靶相互作用)；在一些實施例中，促效劑可為間接促效劑，即其間接施加其影響(例如藉由作用於靶之調控劑，例如與靶之調控劑或與一些其他組分或實體相互作用)。
脂族 ： 術語「脂族」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(即不具支鏈)或具支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族、與分子之其餘部分具有單個連接點或一個以上之連接點的單環烴或二環烴(在本文中亦稱為「環脂族」)。除非另有說明，否則脂族基團含有1-12個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1-6個脂族碳原子(例如C1-6 )。在一些實施例中，脂族基團含有1-5個脂族碳原子(例如C1-5 )。在其他實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子(例如C1-4 )。在其他實施例中，脂族基團含有1-3個脂族碳原子(例如C1-3 )，且在其他實施例中，脂族基團含有1-2個脂族碳原子(例如C1-2 )。在一些實施例中，「環脂族」係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元但不為芳族、與分子之其餘部分具有單個連接點或一個以上之連接點的單環C3-8 烴或二環C7-10 烴。適宜脂族基團包括(但不限於)直鏈或具支鏈、經取代或未經取代之烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基或伸炔基及其雜合物。較佳脂族基團係C1-6 烷基。在一些實施例中，脂族基為多價(即與分子之其餘部分具有多個連接點)。在一些實施例中，脂族基為二價(即與分子之其餘部分具有兩個連接點)。實例二價脂族基團可稱為「伸烷基」。
烷基 ： 單獨使用或作為較大部分之一部分使用之術語「烷基」係指具有(除非另有說明) 1-12個、1-10個、1-8個、1-6個、1-4個、1-3個或1-2個碳原子(例如C1-12 、C1-10 、C1-8 、C1-6 、C1-4 、C1-3 或C1-2 )之飽和、視情況經取代之直鏈或具支鏈或環狀烴基。例示性烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及庚基。術語「環烷基」係指約3至約10個環碳原子之視情況經取代之飽和環系統。例示性單環環烷基環包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
伸烷基 ： 術語「伸烷基(alkylene)」及「伸烷基(alkylenyl)」可互換使用且係指二價烷基。在一些實施例中，「伸烷基」係二價直鏈或具支鏈烷基。在一些實施例中，「伸烷基鏈」係聚亞甲基，即-(CH2 )n -，其中n係例如1至6、1至4、1至3、1至2或2至3之正整數。視情況經取代之伸烷基鏈係其中一或多個亞甲基氫原子視情況經取代基替代之聚亞甲基。適宜取代基包括下文針對經取代脂族基團所述之彼等取代基且亦包括本文說明書中所述之彼等取代基。應了解，伸烷基之兩個取代基可一起形成環系統。在某些實施例中，兩個取代基可一起形成3至7員環。取代基可處於相同或不同之原子上。術語「鹵伸烷基」係指經一或多個鹵素原子(例如一個、兩個、三個或四個鹵基，例如氟、碘、溴或氯)取代之直鏈或具支鏈伸烷基。
烯基 ： 單獨使用或作為較大部分之一部分使用之術語「烯基」係指具有至少一個雙鍵且具有(除非另有說明) 2-12個、2-10個、2-8個、2-6個、2-4個或2-3個碳原子(例如C2-12 、C2-10 、C2-8 、C2-6 、C2-4 或C2-3 )之視情況經取代之直鏈或具支鏈或環狀烴基。例示性烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基及庚烯基。術語「環烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有約3至約10個碳原子之視情況經取代之非芳族單環或多環狀環系統。例示性單環環烯基環包括環戊烯基、環己烯基及環庚烯基。
伸烯基 ： 術語「伸烯基(alkenylene)」及「伸烯基(alkenylenyl)」可互換使用且係指二價烯基。在一些實施例中，「伸烯基」係二價直鏈或具支鏈烯基。
炔基 ： 單獨使用或作為較大部分之一部分使用之術語「炔基」係指具有至少一個三鍵且具有(除非另有說明) 2-12個、2-10個、2-8個、2-6個、2-4個或2-3個碳原子(例如C2-12 、C2-10 、C2-8 、C2-6 、C2-4 或C2-3 )之視情況經取代之直鏈或具支鏈烴基。例示性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及庚炔基。
伸炔基 ：術語「伸炔基(alkynylene)」及「伸炔基(alkynylenyl)」可互換使用且係指二價炔基。在一些實施例中，「伸炔基」係二價直鏈或具支鏈炔基。
類似物 ： 如本文所用之術語「類似物」係指與參考物質共用一或多個特定結構特徵、元素、組分或部分之物質。通常，「類似物」顯示與參考物質之顯著結構相似性，例如共用核心或一致結構，但某些離散方式亦有所不同。在一些實施例中，類似物係可自參考物質(例如藉由參考物質之化學操縱)生成之物質。在一些實施例中，類似物係可經由實施實質上與生成參考物質之合成過程相似(例如與其共用複數個步驟)之合成過程生成的物質。在一些實施例中，類似物係或可經由實施與用於生成參考物質之合成過程不同之合成過程來生成。
拮抗劑 ：如熟習此項技術者應理解，術語「拮抗劑」通常係指與不存在劑(或使用不同水準之劑)觀察到之靶水準或活性相比，其存在或水準與降低的靶水準或活性相關聯之劑。在一些實施例中，拮抗劑係其存在或水準與靶水準或活性相關聯之劑，該靶水準或活性相當於或小於特定參考水準或活性(例如在適當參考條件下(例如存在已知拮抗劑，例如陽性對照)觀察到之水準或活性)。在一些實施例中，拮抗劑可為直接拮抗劑，即其直接施加其對靶之影響(例如直接與靶相互作用)；在一些實施例中，拮抗劑可為間接拮抗劑，即其間接施加其影響(例如藉由作用於靶之調控劑，例如與靶之調控劑或與一些其他組分或實體相互作用)。
芳基 ： 術語「芳基」係指具有總共5至14個環成員(例如C5-14 )之單環及二環環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之每一環含有3至7個環成員。在一些實施例中，「芳基」含有總共6至12個環成員(例如C6-12 )。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指可帶有一或多個取代基之芳族環系統，其包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、蒽基及諸如此類。除非另有說明，否則「芳基」係烴。在一些實施例中，「芳基」環系統係稠合至非芳族環(例如環烷基)之芳族環(例如苯基)。稠合芳基環之實例包括
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
及
Figure 02_image012
。
相關 ： 當該術語用於本文中時，若一個事件或實體之存在、水準及/或形式與另一個事件或實體之存在、水準及/或形式相關聯，則兩個事件或實體彼此「相關」。舉例而言，若特定實體(例如多肽、遺傳特徵、代謝物、微生物等)之存在、水準及/或形式與疾病、病症或疾患之發生率及/或易感率(例如在相關群體中)相關聯，則認為該特定實體與特定疾病、病症或疾患相關。在一些實施例中，若兩個或更多個實體直接或間接相互作用，以使得其在物理上彼此靠近及/或保持靠近，則該兩個或更多個實體在物理上彼此「相關」。在一些實施例中，兩個或更多個在物理上彼此相關之實體彼此共價連接；在一些實施例中，兩個或更多個在物理上彼此相關之實體彼此不共價連接，而是例如藉助氫鍵、范德華(van der Waals)相互作用、疏水相互作用、磁性及其組合非共價相關。
生物樣品 ： 如本文所用之術語「生物樣品」通常係指自所關注生物來源(例如組織或生物體或細胞培養物)獲得或衍生而來之樣品，如本文所述。在一些實施例中，所關注來源包括生物體，例如動物或人類。在一些實施例中，生物樣品係或包含生物組織或流體。在一些實施例中，生物樣品可為或包含骨髓；血液；血球；腹水；組織或細針生檢樣品；含細胞之體液；自由浮動之核酸；痰；唾液；尿；腦脊液、腹膜液；肋膜液；糞便；淋巴；婦科液；皮膚拭子；陰道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗滌液或灌洗液，例如管灌洗液或支氣管肺泡灌洗液；吸出物；刮取物；骨髓樣本；組織生檢樣本；手術樣本；糞便、其他體液、分泌物及/或排泄物；及/或來自其之細胞等。在一些實施例中，生物樣品係或包含自個體獲得之細胞。在一些實施例中，所獲得細胞係或包括來自獲得樣品之個體之細胞。在一些實施例中，樣品係藉由任何適當方式直接自所關注來源獲得之「初級樣品」。舉例而言，在一些實施例中，初級生物樣品係藉由選自由生檢(例如細針吸出或組織生檢)、手術、收集體液(例如血液、淋巴、糞便等)等組成之群之方法獲得。在一些實施例中，如根據上下文應清楚，術語「樣品」係指藉由處理初級樣品(例如藉由去除初級樣品之一或多種組分及/或藉由向初級樣品中添加一或多種劑)獲得之製劑。舉例而言，使用半透膜過濾。此一「經處理樣品」可包含例如自樣品提取或藉由使初級樣品經受諸如mRNA之擴增或反轉錄、某些組分之分離及/或純化等技術獲得之核酸或蛋白質。
生物標記物 ：術語「生物標記物」在本文中之使用與其在此項技術中之使用一致且係指其存在或水準與所關注特定生物事件或狀態相關聯、以使得將其視為該事件或狀態之「標記物」之實體(或其形式)。僅給出幾個實例，在一些實施例中，生物標記物可為或包含特定疾病狀態之標記物或特定疾病、病症或疾患可能發生、出現或再發之可能性之標記物。在一些實施例中，生物標記物可為或包含特定疾病或治療結果或其可能性之標記物。因此，在一些實施例中，生物標記物預測所關注相關生物事件或狀態，在一些實施例中，生物標記物預後所關注相關生物事件或狀態，在一些實施例中，生物標記物診斷所關注相關生物事件或狀態。
載劑 ： 如本文所用之術語「載劑」係指與組合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。在一些例示性實施例中，載劑可包括無菌液體，例如水及油，包括石油、動物、植物或合成起源之油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及諸如此類。在一些實施例中，載劑係或包括一或多種固體組分。
組合療法 ： 如本文所用之術語「組合療法」係指其中個體同時暴露於兩種或更多種治療方案(例如兩種或更多種治療劑或方式)之彼等情況。在一些實施例中，兩種或更多種方案可同時投與；在一些實施例中，該等方案可依序投與(例如在投與第二方案之任何劑量之前投與第一方案之所有「劑量」)；在一些實施例中，該等劑係在重疊投藥方案中投與。在一些實施例中，組合療法之「投與」可涉及將一或多種劑或方式組合投與接受另一(些)劑或方式之個體。為清楚起見，組合療法不要求個別劑在單一組合物中一起投與(或甚至必要地同時投與)，但在一些實施例中，兩種或更多種劑或其活性部分可在組合組合物中或甚至在組合化合物(例如作為單一化學複合物或共價實體之一部分)中一起投與。
相當 ：如本文所用之術語「相當」係指兩種或更多種劑、實體、情況、條件集合等可能彼此不同但足夠相似以允許在其之間進行比較，以使得熟習此項技術者應了解，可基於所觀察到之差別或相似性合理地得出結論。在一些實施例中，條件、環境、個體或群體之相當集合係藉由複數個實質上相同之特徵及一個或少量不同之特徵來表徵。熟習此項技術者應理解，在上下文中，在任何給定情況下兩種或更多種此類劑、實體、情況、條件集合等視為相當的所要求之一致性程度。舉例而言，熟習此項技術者應了解，環境、個體或群體之集合在藉由足夠數量及類型之實質上相同之特徵表徵時彼此相當以保證以下合理結論：在不同環境、個體或群體集合下或使用不同環境、個體或群體集合獲得之結果或觀察到之現象的差別係由彼等變化特徵之變化引起或指示彼等變化特徵之變化。
組合物 ： 熟習此項技術者應了解，術語「組合物」可用於指包含一或多種指定組分之離散物理實體。一般而言，除非另有說明，否則組合物可具有任何形式，例如氣體、凝膠、液體、固體等。
劑量形式 或 單位劑量形式 ： 熟習此項技術者應了解，術語「劑量形式」可用於指投與個體之活性劑(例如治療或診斷劑)之物理離散單位。通常，每一該單位含有預定量之活性劑。在一些實施例中，該量係適於根據投藥方案投與之單位劑量量(或其整個部分)，已確定該投藥方案在投與相關群體(即使用治療性投藥方案)時與期望或有益結果相關聯。熟習此項技術者應了解，投與特定個體之治療組合物或劑之總量係由一或多名主治醫師確定且可涉及投與多個劑量形式。
投藥方案 或 治療方案 ： 熟習此項技術者應了解，術語「投藥方案」及「治療方案」可用於指通常藉由時間段分開之個別地投與個體之單位劑量(通常一個以上)之集合。在一些實施例中，給定治療劑具有所推薦投藥方案，其可涉及一或多個劑量。在一些實施例中，投藥方案包括複數個劑量，該複數個劑量中之每一者按時間與其他劑量分開。在一些實施例中，個別劑量係藉由相同長度之時間段彼此分開；在一些實施例中，投藥方案包括複數個劑量及至少兩個分開個別劑量之不同時間段。在一些實施例中，投藥方案內之所有劑量具有相同的單位劑量量。在一些實施例中，投藥方案內之不同劑量具有不同的量。在一些實施例中，投藥方案包括第一劑量量之第一劑量，其後為一或多個不同於第一劑量量之第二劑量量之其他劑量。在一些實施例中，投藥方案包括第一劑量量之第一劑量，其後為一或多個與第一劑量量相同之第二劑量量之其他劑量。在一些實施例中，投藥方案在投與相關群體(即係治療性投藥方案)時與期望/有益結果相關聯。
經改造 ： 一般而言，術語「經改造」係指由人工操縱之態樣。舉例而言，在一些實施例中，若小分子之結構及/或產生係由人工設計及/或實施，則其可視為經改造。類似地，在一些實施例中，當兩條或更多條在自然界中不順序連接在一起之序列由人工操縱以在經改造多核苷酸中彼此直接連接時，多核苷酸可視為「經改造」。舉例而言，在本發明之一些實施例中，經改造之多核苷酸包含調控序列，其在自然界中發現與第一編碼序列可操作締合但不與第二編碼序列可操作締合，由人工連接以使其與第二編碼序列可操作締合。類似地，若細胞或生物體已經操縱以使其遺傳資訊發生變化(例如，已例如藉由轉型、交配、體細胞雜交、轉染、轉導或其他機制引入先前不存在之新遺傳材料，或例如藉由取代或缺失突變或藉由交配方案改變或去除先前存在之遺傳材料)，則其視為「經改造」。如熟習此項技術者通常實踐及理解，即使對先前實體實施實際操縱，經改造多核苷酸之表現產物及/或經改造多核苷酸或細胞之子代通常仍稱為「經改造」。
賦形劑 ： 如本文所用之術語「賦形劑」係指可納入醫藥組合物中例如以提供或有助於期望一致性或穩定效應之非治療劑。適宜醫藥賦形劑包括例如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及諸如此類。
雜脂族 ：如本文所用之術語「雜脂族」或「雜脂族基團」表示除碳原子外具有1至5個雜原子之視情況經取代之烴部分，其可為直鏈(即不具支鏈)、具支鏈或環狀(「雜環狀」)且可為完全飽和的或可含有一或多個不飽和單元，但不為芳族。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。術語「氮」亦包括經取代之氮。除非另有說明，否則雜脂族基團含有1-10個碳原子，其中1-3個碳原子視情況且獨立地經選自氧、氮及硫之雜原子替代。在一些實施例中，雜脂族基團含有1-4個碳原子，其中1-2個碳原子視情況且獨立地經選自氧、氮及硫之雜原子替代。在其他實施例中，雜脂族基團含有1-3個碳原子，其中1個碳原子視情況且獨立地經選自氧、氮及硫之雜原子替代。適宜雜脂族基團包括(但不限於)直鏈或具支鏈雜烷基、雜烯基及雜炔基。舉例而言，1至10原子之雜脂族基團包括以下例示性基團：-O-CH3 、-CH2 -O-CH3 、-O-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -O-CH3 及諸如此類。
雜芳基 ： 單獨使用或作為較大部分(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至12個環原子(例如5至6員單環雜芳基或9至12員二環雜芳基)；具有6個、10個或14個在環狀陣列中共用之π電子；且除碳原子外具有1至5個雜原子之單環或二環基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并嘧啶基、三唑并吡啶基及苯并異噁唑基。如本文所用之術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳族環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團，其中基團或連接點處於雜芳族環(即具有1至3個雜原子之二環雜芳基環)上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、呔嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H- 喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮及苯并異噁唑基。雜芳基可為單環或二環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
雜原子 ： 如本文所用之術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。
雜環 ： 如本文所用之術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環狀環」可互換使用且係指穩定的3至8員單環、7至12員二環或10至16員多環雜環狀部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子外具有一或多個、例如1至4個如上文所定義之雜原子。當用於雜環之環原子時，術語「氮」包括經取代之氮。作為實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR+ (如在N-取代之吡咯啶基中)。雜環可在產生穩定結構之任一雜原子或碳原子處連接至其側基且任一環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、六氫吡啶基、十氫喹啉基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及硫嗎啉基。雜環基可為單環、二環、三環或多環，較佳單環、二環或三環，更佳單環或二環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。二環雜環亦包括其中雜環稠合至一或多個芳基環之基團。例示性二環雜環基團包括吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并二氧雜環戊烯基、1,3-二氫異苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、
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及
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。二環雜環亦可為螺環系統(例如除碳原子外具有一或多個如上文所定義之雜原子(例如1個、2個、3個或4個雜原子)之7至11員螺環稠合雜環)。二環雜環亦可為橋接環系統(例如具有1個、2個或3個橋接原子之7至11員橋接雜環)。例示性橋接環系統包括
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及
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。為螺環之例示性多環雜環狀環系統包括
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。
口服 ： 如本文所用之片語「口服投與」及「經口投與」具有其本領域理解之含義，係指藉由口投與化合物或組合物。
非經腸 ： 如本文所用之片語「非經腸投與(parenteral administration)」及「非經腸投與(administered parenterally)」具有其本領域理解之含義，係指除腸及局部投與外之投與模式，通常藉由注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內及胸骨內注射及輸注。
部分不飽和 ： 如本文所用之術語「部分不飽和」係指在環原子之間包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不欲包括如本文所定義之芳族(例如芳基或雜芳基)部分。
患者 或 個體 ： 如本文所用之術語「患者」或「個體」係指投與或可投與所提供組合物，例如用於實驗、診斷、預防、美容及/或治療目的之任何生物體。典型患者或個體包括動物(例如哺乳動物，例如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及/或人類)。在一些實施例中，患者係人類。在一些實施例中，患者或個體患有或易患一或多種病症或疾患。在一些實施例中，患者或個體展示病症或疾患之一或多種症狀。在一些實施例中，患者或個體已經診斷患有一或多種病症或疾患。在一些實施例中，患者或個體正接受或已接受某些療法以診斷及/或治療疾病、病症或疾患。
醫藥組合物 ： 如本文所用之術語「醫藥組合物」係指與一或多種醫藥學上可接受之載劑調配在一起之活性劑。在一些實施例中，活性劑係以適於在治療或投藥方案中投與之單位劑量量存在，該治療或投藥方案在投與相關群體時顯示達成預定治療效應之統計學上顯著之概率。在一些實施例中，醫藥組合物可經特殊調配用於以固體或液體形式投與，包括適用於以下之彼等形式：口服投與，例如施用至舌之灌藥(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如彼等經靶向用於經頰、舌下及全身性吸收)、濃注、粉劑、顆粒、糊劑；非經腸投與，以例如無菌溶液或懸浮液或持續釋放調配物形式例如藉由皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射；局部施用，例如以乳霜、軟膏或受控釋放貼片或噴霧劑形式施用至皮膚、肺或口腔；陰道內或直腸內，例如以子宮托、乳霜或泡沫形式；舌下；經眼；經皮；或經鼻、肺部及施用至其他黏膜表面。
醫藥學上可接受 ： 如本文所用之片語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑量形式。
醫藥學上可接受之載劑 ： 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意指參與將標的化合物自身體之一個器官或部分攜帶或運送至身體之另一器官或部分的醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑或溶劑囊封材料。每一載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害之意義上必須為「可接受的」。可用作醫藥學上可接受之載劑之材料之一些實例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可油及栓劑蠟；油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇；pH緩衝溶液；聚酯、聚碳酸酯及/或聚酸酐；及用於醫藥調配物中之其他無毒相容性物質。
醫藥學上可接受之鹽 ： 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指適用於醫藥背景下之該等化合物之鹽，即在合理醫學判斷範圍內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且與合理益處/風險比相稱之鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences , 66: 1-19 (1977)中詳細闡述醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)無毒酸加成鹽，其係使用無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或使用有機酸(例如乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中所用之其他方法(例如離子交換)形成之胺基之鹽。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及諸如此類。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括(若適宜)使用抗衡離子(例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根)形成之無毒銨、四級銨及胺陽離子。
多環 ： 如本文所用之術語「多環」係指具有兩個或更多個環(例如雜環基環、雜芳基環、環烷基環或芳基環)之飽和或不飽和環系統，其具有7至20個原子，其中一或多個碳原子為兩個相鄰環所共用。多環環系統中之環可為稠合(即二環或三環)、螺環或其組合。例示性多環系統包括
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及
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。
預防 (prevent) 或 預防 (prevention) ： 如本文所用之術語「預防(prevent)」或「預防(prevention)」在與疾病、病症及/或疾患之發生結合使用時係指降低罹患疾病、病症及/或疾患之風險及/或延遲疾病、病症或疾患之一或多個特徵或症狀之發作。當疾病、病症或疾患之發作已延遲預定時間段時，預防可視為完全的。
參考 ： 如本文所用，闡述相對於其進行比較之標準或對照。舉例而言，在一些實施例中，所關注劑、動物、個體、群體、樣品、序列或值係與參考或對照劑、動物、個體、群體、樣品、序列或值進行比較。在一些實施例中，參考或對照實質上係與所關注測試或測定同時測試及/或測定。在一些實施例中，參考或對照係視情況體現在有形介質中之歷史參考或對照。通常，如熟習此項技術者應理解，參考或對照係在與評價下之條件或環境相當之條件或環境下測定或表徵。熟習此項技術者應了解，何時存在足夠相似性以證明依賴於特定可能的參考或對照及/或與特定可能的參考或對照比較係合理的。
樣品 ： 如本文所用之術語「樣品」通常係指自所關注來源獲得或衍生而來之材料之等分試樣。在一些實施例中，所關注來源係生物或環境來源。在一些實施例中，所關注來源可為或包含細胞、組織或生物體，例如微生物、植物或動物(例如人類)。在一些實施例中，所關注來源係或包含生物組織或流體。在一些實施例中，所關注來源可為或包含在產生運行中生成之製劑。在一些實施例中，樣品係藉由任何適當方式直接自所關注來源獲得之「初級樣品」。在一些實施例中，如根據上下文應清楚，術語「樣品」係指藉由處理初級樣品(例如藉由去除初級樣品之一或多種組分及/或藉由向初級樣品中添加一或多種劑)獲得之製劑。
特異性 ： 熟習此項技術者應理解，術語「特異性」在本文中用於具有活性之劑時意指該劑區分出潛在靶實體或狀態。舉例而言，在一些實施例中，若劑在一或多種競爭性替代靶存在下優先與其靶結合，則稱該劑「特異性」結合至該靶。在許多實施例中，特異性相互作用取決於靶實體之特定結構特徵(例如抗原決定基、裂縫、結合位點)之存在。應理解，特異性無需係絕對的。在一些實施例中，特異性可相對於結合劑對一或多種其他潛在靶實體(例如競爭者)之特異性來評估。在一些實施例中，特異性係相對於參考特異性結合劑之特異性來評估。在一些實施例中，特異性係相對於參考非特異性結合劑之特異性來評估。在一些實施例中，劑或實體在與其靶實體結合之條件下不可偵測地結合至競爭性替代靶。在一些實施例中，與競爭性替代靶相比，結合劑以較高之締合速率、較低之解離速率、增加的親和力、減少的解離及/或增加的穩定性結合至其靶實體。
經取代 或 視情況經取代 ： 如本文所述，本發明之化合物可含有「視情況經取代」之部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」皆意指指定部分之一或多個氫經適宜取代基替代。「經取代」適用於為結構顯式或隱式之一或多個氫(例如，
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係指至少
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；且
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係指至少
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、
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、
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或
Figure 02_image119
)。除非另外指明，否則「視情況經取代」之基團可在基團之每個可取代位置具有適宜取代基，且在任何給定結構中之一個以上位置可經一個以上之選自指定基團之取代基取代時，取代基可在每個位置相同或不同。本發明設想之取代基之組合較佳係形成穩定或化學上可行之化合物之彼等取代基。如本文所用之術語「穩定」係指出於本文所提供之一或多個目的在經受允許其產生、偵測且在某些實施例中其回收、純化及使用之條件時實質上不發生變化之化合物。闡述為「經取代」之基團較佳具有1至4個取代基，更佳1或2個取代基。闡述為「視情況經取代」之基團可如上文所述未經取代或「經取代」。
「視情況經取代」基團之可取代碳原子上之適宜單價取代基獨立地係鹵素；-(CH2 )0-4 R°；-(CH2 )0-4 OR°；-O(CH2 )0-4 Ro 、-O-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 CH(OR°)2 ；-(CH2 )0-4 SR°；-(CH2 )0-4 Ph，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基，其可經R°取代；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0-4 N(R°)2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)C(S)NR°2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)R°；C(S)R°；-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)SR°；-(CH2 )0-4 C(O)OSiR°3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)R°；-OC(O)(CH2 )0-4 SR°；-(CH2 )0-4 SC(O)R°；-(CH2 )0-4 C(O)NR°2 ；-C(S)NR°2 ；-C(S)SR°；-SC(S)SR°、-(CH2 )0-4 OC(O)NR°2 ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2 C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2 )0-4 SSR°；- (CH2 )0-4 S(O)2 R°；-(CH2 )0-4 S(O)2 OR°；-(CH2 )0-4 OS(O)2 R°；-S(O)2 NR°2 ；-(CH2 )0-4 S(O)R°；-N(R°)S(O)2 NR°2 ；-N(R°)S(O)2 R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2 ；-P(O)2 R°；-P(O)R°2 ；-OP(O)R°2 ；-OP(O)(OR°)2 ；SiR°3 ；-(C1-4 直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R°)2 ；或-(C1-4 直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2 ，其中每一R°可如下文所定義經取代且獨立地係氫、C1-6 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph、-CH2 -(5至6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有上文定義，但兩個獨立出現之R°與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環，其可如下文所定義經取代。
R° (或藉由兩個獨立出現之R°與其中間原子一起形成之環)上之適宜單價取代基獨立地係鹵素、-(CH2 )0-2 Rl 、-(鹵基Rl )、-(CH2 )0-2 OH、-(CH2 )0-2 ORl 、-(CH2 )0-2 CH(ORl )2 、-O(鹵基Rl )、-CN、-N3 、-(CH2 )0-2 C(O)Rl 、-(CH2 )0-2 C(O)OH、-(CH2 )0-2 C(O)ORl 、-(CH2 )0-2 SRl 、-(CH2 )0-2 SH、-(CH2 )0-2 NH2 、-(CH2 )0-2 NHRl 、-(CH2 )0-2 NRl 2 、-NO2 、-SiRl 3 、-OSiRl 3 、-C(O)SRl 、-(C1-4 直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)ORl 或-SSRl ，其中每一Rl 未經取代或前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且係獨立地選自C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」基團之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括以下基團：=O (「側氧基」)、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2-3 O-或-S(C(R* 2 ))2-3 S-，其中每個獨立出現之R* 係選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6 脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」基團之鄰位可取代碳之適宜二價取代基包括：-O(CR* 2 )2-3 O-，其中每個獨立出現之R* 係選自氫、可如下文所定義經取代之C1-6 脂族基或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R* 之脂族基團上之適宜取代基包括鹵素、-Rl 、-(鹵基Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵基Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 ，其中每一Rl 未經取代或前面有「鹵基」時經一或多個鹵素取代，且獨立地係C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」基團之可取代氮上之適宜取代基包括-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中每一R† 獨立地係氫、可如下文所定義經取代之C1-6 脂族基、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之3至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管有上文定義，但兩個獨立出現之R† 與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之3至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或二環。
R† 之脂族基團上之適宜取代基獨立地係鹵素、-Rl 、-(鹵基Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵基Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 ，其中每一Rl 未經取代或前面有「鹵基」時經一或多個鹵素取代，且獨立地係C1-4 脂族基、-CH2 Ph、-O(CH2 )0-1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之3至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
小分子 ： 如本文所用之術語「小分子」意指低分子量之有機及/或無機化合物。一般而言，「小分子」係大小小於約5千道爾頓(kD)之分子。在一些實施例中，小分子小於約4 kD、3 kD、約2 kD或約1 kD。在一些實施例中，小分子小於約800道爾頓(D)、約600 D、約500 D、約400 D、約300 D、約200 D或約100 D。在一些實施例中，小分子小於約2000 g/mol、小於約1500 g/mol、小於約1000 g/mol、小於約800 g/mol或小於約500 g/mol。在一些實施例中，小分子不為聚合物。
在一些實施例中，小分子不包括聚合物部分。在一些實施例中，小分子不為及/或不包含蛋白質或多肽(例如不為寡肽或肽)。在一些實施例中，小分子不為及/或不包含多核苷酸(例如不為寡核苷酸)。在一些實施例中，小分子不為及/或不包含多醣；例如，在一些實施例中，小分子不為醣蛋白、蛋白多醣、醣脂等)。在一些實施例中，小分子不為脂質。
在一些實施例中，小分子係調節劑(例如係抑制劑或活化劑)。在一些實施例中，小分子為生物活性劑。在一些實施例中，小分子係可偵測的(例如包含至少一個可偵測部分)。在一些實施例中，小分子係治療劑。
熟習此項技術者在閱讀本揭示案時應了解，本文所述之某些小分子化合物可以多種形式中之任一者提供及/或使用，該等形式係例如晶體形式(例如多形體、溶劑合物等)、鹽形式、受保護形式、前藥形式、酯形式、異構物形式(例如光學及/或結構異構物)、同位素形式等。
熟習此項技術者應了解，某些小分子化合物具有可以一或多種立體異構形式存在之結構。在一些實施例中，此一小分子可根據本揭示案以個別鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物形式使用，或可呈立體異構物之混合物形式；在一些實施例中，此一小分子可根據本揭示案以外消旋混合物形式使用。
熟習此項技術者應了解，某些小分子化合物具有可以一或多種互變異構形式存在之結構。在一些實施例中，此一小分子可根據本揭示案以個別互變異構物形式或以在互變異構形式之間互變之形式使用。
熟習此項技術者應了解，某些小分子化合物具有允許同位素取代(例如2 H或3 H取代H；11 C、13 C或14 C取代12C；13 N或15 N取代14N；17 O或18 O取代16O；36 Cl取代XXC；18 F取代XXF；131I取代XXXI等)之結構。在一些實施例中，此一小分子可根據本揭示案以一或多種經同位素修飾之形式或其混合物使用。
在一些實施例中，對特定小分子化合物之提及可與該化合物之具體形式相關。在一些實施例中，特定小分子化合物可以鹽形式(例如以酸加成鹽或鹼加成鹽形式，此端視化合物而定)提供及/或使用；在一些此類實施例中，鹽形式可為醫藥學上可接受之鹽形式。
在一些實施例中，當小分子化合物係在自然界中存在或發現之化合物時，該化合物可根據本揭示案以不同於其在自然界中存在或發現之形式提供及/或使用。熟習此項技術者應了解，在一些實施例中，含有絕對或相對量之化合物或其特定形式(不同於存在於所關注參考製劑中(例如在來自所關注來源、例如生物或環境來源之初級樣品中)之絕對或相對(相對於製劑之另一組分，包括例如化合物之另一形式)量之化合物或形式)的特定小分子化合物之製劑不同於存在於參考製劑或來源中之化合物。因此，在一些實施例中，例如，小分子化合物之單一立體異構物之製劑可視為不同於化合物之外消旋混合物之化合物形式；小分子化合物之特定鹽可視為不同於化合物之另一鹽形式之形式；僅含含有雙鍵之一種構象異構物((Z)或(E))之化合物形式之製劑可視為不同於含有雙鍵之另一構象異構物((E)或(Z))之化合物形式之化合物形式；其中一或多個原子係不同於參考製劑中所存在之同位素之製劑可視為不同形式；等。
熟習此項技術者應了解，如本文所用在小分子結構中表示為
Figure 02_image121
之鍵係指在一些實施例中為單鍵(例如飽和)且在一些實施例中為雙鍵(例如不飽和)之鍵。舉例而言，以下結構：
Figure 02_image123
意欲涵蓋
Figure 02_image125
及
Figure 02_image127
二者。
熟習此項技術者應進一步了解，在小分子結構中，如本文所用之符號
Figure 02_image129
係指兩個原子之間之連接點。
治療劑 ： 如本文所用之片語「治療劑」通常係指在投與生物體時發揮期望藥理學效應之任一劑。在一些實施例中，若劑在適宜群體中展示統計學上顯著之效應，則該劑視為治療劑。在一些實施例中，適宜群體可為模式生物體之群體。在一些實施例中，適宜群體可藉由多個準則來定義，例如某一年齡群、性別、遺傳背景、預先存在之臨床疾患等。在一些實施例中，治療劑係可用於緩解、改善、解除、抑制、預防疾病、病症及/或疾患之一或多個症狀或特徵、延遲其發作、減輕其嚴重程度及/或減小其發生率的物質。在一些實施例中，「治療劑」係已經或需要由政府機構批準才可出售用於投與人類之劑。在一些實施例中，「治療劑」係需要醫學處方才能投與人類之劑。
治療 ： 如本文所用之術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指用於部分或完全緩解、改善、解除、抑制、預防疾病、病症及/或疾患之一或多個症狀或特徵、延遲其發作、減輕其嚴重程度及/或減小其發生率之任一方法。治療可投與未展現疾病、病症及/或疾患徵象之個體。在一些實施例中，治療可投與僅展現疾病、病症及/或疾患之早期徵象之個體，例如用於降低罹患與疾病、病症及/或疾患相關之病狀之風險的目的。TRPML1 及 自噬作用
自噬作用係細胞降解細胞質材料及胞器之機制。存在多種類型之自噬作用：(1)大自噬作用(通常稱為自噬作用)；(2)小自噬作用；及(3)伴護蛋白介導之自噬作用。參見Eskelinen及Saftig, Biochimica et Biophysica Acta - Mol.Cell Res., 1793(4):664-673 (2009)。在大自噬作用中，自噬小體吞噬細胞質中之廢物材料且融合至溶酶體，其中各材料經遞送用於降解。溶酶體係含有50種以上之可用於消化細胞組分之可溶性酸水解酶之亞細胞器。溶酶體與自噬小體之融合部分地經由溶酶體膜中之離子通道釋放離子(包括Ca2+ )來活化。參見Cao等人，J. Bio. Chem., 292(20)8424-8435 (2017)。
瞬時受體電位黏蛋白-1 (亦稱為TRPML1或ML1)係溶酶體中調控自噬作用之Ca2+ 通道。參見Wang等人，PNAS, E1373-E1381 (2015年3月2日)。具體而言，TRPML1係將陽離子自溶酶體腔運送至胞質液之向內整流的電流通道。參見Di Paolda等人，Cell Calcium 69:112-121 (2018)。經由TRPML1自溶酶體釋放Ca2+ 經由局部鈣調神經磷酸酶活化來調節轉錄因子EB活性，其最終誘導自噬作用及溶酶體生物發生。參見Medina等人，Nat. Cell. Biol., 17(3):288-299 (2015)。
最近已發現，自噬作用之上調有益於患有多種疾病及病症之患者。舉例而言，已報導誘導自噬作用會促進肝中肝毒性α-1-抗胰蛋白酶(ATZ)之清除。參見Pastore等人，EMBO Mol. Med. 5(3): 397-412 (2013年3月)。另外，最近發現自噬作用可用於治療神經變性病症、癌症及心臟疾病。參見Pierzynowska等人，Metab. Brain Dis., 33(4); 989-1008 (2018) (論述神經變性病症)；Nelson及Shacka, Curr.Pathobiol. Rep., 1(4): 239-245 (2013) (論述癌症)；Sciaretta等人，Annual Review of Physiology, 80:1-26 (2018) (論述心臟疾病)；Maiuri及Kroemer, Cell Death & Differentiation, 26: 680-689 (2019) (一般論述自噬作用之治療應用)。因此，期望鑑別出促進自噬作用之方法及模式。鑑於TRPML1在自噬作用中之作用，本文闡述可用於促進自噬作用及/或治療某些疾病、病症或疾患之TRPML1調節劑。
本揭示案提供以下見解：TRMPL1可代表尤其合意之靶，該尤其合意之靶尤其在某些情況下可允許調節(例如增強)自噬作用。TRPML1 調節劑 結構
在一些實施例中，本揭示案提供及/或利用TRMPL1調節劑，其係具有如下文式I 所指示之化學結構之小分子化合物： Z-L1 -Cy-A-L2 -V I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之9至12員單環或二環雜芳基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之9至16員二環或多環雜環基，其中A經0個、1個、2個、3個或4個Ra 取代； Cy係不存在或選自以下之二價部分：包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、C1-6 脂族基或C3-12 環烷基，其中Cy視情況經一或多個R1 取代； L1 係不存在、-NR3 -、-O-、-S-、C1-6 伸烷基、C2-6 伸炔基、-NR3 -C1-6 伸烷基、-O-C1-6 伸烷基、-C(O)C0-6 伸烷基；-C(O)NR3 -或-C(O)-C(O)-； L2 係不存在、-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)(NR3 )-、-S(O)2 -NR3 -、-NR3 -C1-6 鹵伸烷基、-(NR3 )s -P(O)(R3 )-、-C1-6 伸烷基-S(O)-、-C1-6 伸烷基-S(O)2 -、-C(O)-(NR3 )s -、-(NR3 )s -C(O)-或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之4至12員單環或二環雜環基； V係選自C1-6 脂族基、C6-12 芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、5至12員單環或二環芳基及C3-12 環烷基，其中V經(R6 )m 取代； Z係C1-6 脂族基、2至10員雜脂族基、P(O)(R3 )2 、-C(O)C1-6 脂族基、C(O)N(R3 )2 、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基，其中Z經(R2 )q 取代； 每一Ra 獨立地係鹵基、側氧基或視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R1 係獨立地選自N(R3 )2 、OH、CN、C(O)NHR3 以及選自C1-6 脂族基及N(R3 )-C(O)-C1-6 烷基之視情況經取代之基團； 每一R2 係獨立地選自鹵基、CN、C(O)OH以及選自C1-6 脂族基、C(O)C1-6 脂族基及O-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R3 係獨立地選自H及視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R5 係獨立地選自C1-6 烷基、-N(R3 )2 、-O-C1-6 烷基、C(O)-C1-6 烷基、P(O)(C1-6 烷基)2 、C3-12 環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員雜環基，其中R5 視情況經一或多個選自鹵基及OH之取代基取代； 每一R6 係鹵基、-S(O)-R5 、-S(O)2 -R5 、-S(O)(NH)-R5 、-CN、-C(O)-R5 、-C(O)O-R5 、-C(O)-NH(R5 )、-C(O)-N(R5 )2 、-P(O)(R5 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：O-C1-6 烷基、C1-6 烷基及C6-12 芳基； m係0、1、2、3或4； n係0或1； q係0、1、2、3或4；且 s係0或1。
如上文一般定義，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之9至12員二環雜芳基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之9至16員二環或多環雜環基，且A經0個、1個、2個、3個或4個Ra 取代。
如上文一般定義，A經0個、1個、2個、3個或4個Ra 取代。在一些實施例中，A未經取代(即經0個Ra 取代)。在一些實施例中，A經1個Ra 取代。在一些實施例中，A經2個Ra 取代。在一些實施例中，A經3個Ra 取代。在一些實施例中，A經4個Ra 取代。
應理解，A係多價部分(即，與分子之其餘部分具有兩個或更多個連接點，無論是否明確稱為「多價」)。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之9至12員二環雜芳基。
在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之9至12員二環雜芳基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之9員二環雜芳基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之10員二環雜芳基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之11員二環雜芳基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之12員二環雜芳基。
在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之9至16員二環或多環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之10至16員多環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之10員多環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之10員二環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之10員螺環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之11員多環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之11員二環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之11員螺環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之12員多環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之12員二環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之12員螺環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之13員多環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之13員二環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之13員螺環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之14員多環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之14員二環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之14員螺環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之15員多環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之15員二環雜環基。在一些實施例中，A係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之15員螺環雜環基。
在一些實施例中，A係選自：
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image137
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
及
Figure 02_image157
。
在一些實施例中，本申請案提供具有如式I’中所示之結構之化合物：
Figure 02_image001
I’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A’係稠合苯基或包含1至3個氮原子之6員雜芳基環，其視情況經Ra 取代； 當化合價允許時，X1” 及X7” 係各自獨立地選自N、NRa 、C、CRa 及C(Ra )2 ，其中X1” 及X7” 在結合至Cy-L1 -Z時係N、C或CRa ； Cy係不存在或選自以下之二價部分：包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、C1-6 脂族基、C6-12 芳基或C3-12 環烷基，其中Cy視情況經一或多個R1 取代； L1 係不存在、-NR3 -、-S-、C(O)NR3 -、-C(O)-C(O)-或選自以下之視情況經取代之二價部分：C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、C3-6 環烷基、-NR3 -C1-6 伸烷基、-O-C0-6 伸烷基及-C(O)C0-6 伸烷基； L2 係選自以下之視情況經取代之二價部分：-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基-、-C1-6 伸烷基-S(O)-(NR3 )s -、-C1-6 伸烷基-S(O)2 -(NR3 )s -、-(NR3 )s -C0-6 伸烷基、-(NR3 )s -C(O)-C0-6 伸烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基； V係C1-6 脂族基、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基或5至16員單環或多環芳基，其中V經(R6 )m 取代； Z係C1-6 脂族基、2至10員雜脂族基、P(O)(R3 )2 、-C(O)C1-6 脂族基、C(O)N(R3 )2 、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基，其中Z經(R2 )q 取代； 每一Ra 獨立地係H、鹵基、CN、側氧基或選自C1-6 脂族基及O-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R1 係獨立地選自鹵基、側氧基、N(R3 )2 、-OH、-CN、-C(O)N(R3 )2 以及選自C1-6 脂族基及N(R3 )-C(O)-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R2 係獨立地選自鹵基、側氧基、-CN、-OH、O-R2a 、-C(O)-R2a 、-C(O)O-R2a 以及選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C6-12 芳基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基； 每一R2a 獨立地係H或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C3-12 環脂族基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基； 每一R3 係獨立地選自H及視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R5 獨立地係-OR3 、C(O)-R3 、P(O)(R3 )2 、-N(R3 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C3-12 環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員雜環基； 每一R6 係鹵基、-S(O)-R5 、-S(O)2 -R5 、-S(O)(NH)-R5 、-CN、-C(O)-R5 、-C(O)O-R5 、-C(O)-NH(R5 )、-C(O)-N(R5 )2 、-P(O)(R5 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：O-C1-6 脂族基、C1-6 脂族基、C3 -C12 環烷基及C6-12 芳基； m係0、1、2、3或4； q係0、1、2、3或4；且 s係0或1。
應理解，部分-Cy-L1 -V可連接至式I’之任一環。亦即，在一些實施例中，式I’化合物係：
Figure 02_image160
或
Figure 02_image162
。
如本文一般闡述，A’係稠合苯基或包含1至3個氮原子之6員雜芳基環。在一些實施例中，A’係稠合苯基或包含1至2個氮原子之6員雜芳基環。在一些實施例中，A’係稠合苯基或稠合吡啶基。在一些實施例中，A’係稠合苯基。在一些實施例中，A’係包含1至2個氮原子之6員雜芳基環。在一些實施例中，A’係選自：
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
及
Figure 02_image184
。
在一些實施例中，本揭示案提供式II化合物：
Figure 02_image004
II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X1” 、X2” 及X7” 係各自獨立地選自N、NRa 、C及CRa ，其中X1” 、X2” 及X7” 在結合至Cy-L1 -Z或L2 -V時係N、C或CRa X3” 、X4” 、X5” 及X6” 係各自獨立地選自N、C及CRa ，其中X3” 、X4” 、X5” 及X6” 在結合至Cy-L1 -Z或L2 -V時係N或C； Cy係不存在、包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、C1-6 脂族基、C6-12 芳基或C3-12 環烷基，其中Cy視情況經一或多個R1 取代； L1 係不存在、-NR3 -、-O-、-S-、C1-6 伸烷基、C2-6 伸炔基、-NR3 -C1-6 伸烷基、-O-C1-6 伸烷基、-C(O)C0-6 伸烷基；-C(O)NR3 -、-C(O)-C(O)-； L2 係-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)(NR3 )-、-S(O)2 -NR3 -、-NR3 -C1-6 鹵伸烷基、-(NR3 )s -P(O)(R3 )-、-C1-6 伸烷基-S(O)-、-C1-6 伸烷基-S(O)2 -、-C(O)-(NR3 )s -、-(NR3 )s -C(O)-或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之4至12員單環或二環雜環基； V係選自C1-6 脂族基、C6-12 芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、5至12員單環或二環芳基及C3-12 環烷基，其中V經(R6 )m 取代； Z係C1-6 脂族基、2至10員雜脂族基、P(O)(R3 )2 、-C(O)C1-6 脂族基、C(O)N(R3 )2 、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基，其中Z經(R2 )q 取代； 每一Ra 獨立地係鹵基、側氧基或視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R1 係獨立地選自N(R3 )2 、OH、CN、C(O)NHR3 以及選自C1-6 脂族基及N(R3 )-C(O)-C1-6 烷基之視情況經取代之基團； 每一R2 係獨立地選自鹵基、-CN、C(O)OH以及選自C1-6 烷基、C(O)C1-6 脂族基及O-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R3 係獨立地選自H及視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R5 係獨立地選自C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、-O-C1-6 烷基、C(O)-C1-6 烷基、P(O)(C1-6 烷基)2 、C3-12 環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員雜環基，其中R5 視情況經一或多個選自鹵基及OH之取代基取代； 每一R6 係鹵基、-S(O)-R5 、-S(O)2 -R5 、-S(O)(NH)-R5 、-CN、-C(O)-R5 、-C(O)O-R5 、-C(O)-NH(R5 )、-C(O)-N(R5 )2 、-P(O)(R5 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：O-C1-6 烷基、C1-6 烷基及C6-12 芳基； m係0、1、2、3或4； q係0、1、2、3或4；且 s係0或1。
在一些實施例中，本揭示案提供式II’化合物：
Figure 02_image006
II’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 當化合價允許時，X1” 、X2” 及X7” 係各自獨立地選自N、NRa 、C、CRa 及C(Ra )2 ，其中X1” 、X2” 及X7” 在結合至Cy-L1 -Z或L2 -V時係N、C或CRa ； X3” 、X4” 、X5” 及X6” 係各自獨立地選自N、C及CRa ，其中X3” 、X4” 、X5” 及X6” 在結合至-Cy-L1 -Z或-L2 -V時係C； Cy係不存在或選自以下之二價部分：包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、C1-6 脂族基、C6-12 芳基或C3-12 環烷基，其中Cy視情況經一或多個R1 取代； L1 係不存在、-NR3 -、-S-、C(O)NR3 -、-C(O)-C(O)-或選自以下之視情況經取代之二價部分：C1-6 伸烷基、C2-6 伸炔基、C3-6 環烷基、-NR3 -C1-6 伸烷基、-O-C0-6 伸烷基及-C(O)C0-6 伸烷基； L2 係選自以下之視情況經取代之二價部分：-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基-、-C1-6 伸烷基-S(O)-(NR3 )s -、-C1-6 伸烷基-S(O)2 -(NR3 )s -、-(NR3 )s -C0-6 伸烷基、-(NR3 )s -C(O)-C0-6 伸烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基； V係C1-6 脂族基、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基或5至16員單環或多環芳基，其中V經(R6 )m 取代； Z係C1-6 脂族基、2至10員雜脂族基、P(O)(R3 )2 、-C(O)C1-6 脂族基、C(O)N(R3 )2 、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基，其中Z經(R2 )q 取代； 每一Ra 獨立地係H、鹵基、CN、側氧基或選自C1-6 脂族基及O-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R1 係獨立地選自鹵基、側氧基、N(R3 )2 、-OH、-CN、-C(O)N(R3 )2 以及選自C1-6 脂族基及N(R3 )-C(O)-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R2 係獨立地選自鹵基、側氧基、-CN、-OH、O-R2a 、-C(O)-R2a 、-C(O)O-R2a 以及選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C6-12 芳基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基； 每一R2a 獨立地係H或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C3-12 環脂族基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基； 每一R3 係獨立地選自H及視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R5 獨立地係-OR3 、C(O)-R3 、P(O)(R3 )2 、-N(R3 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C3-12 環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員雜環基； 每一R6 係鹵基、-S(O)-R5 、-S(O)2 -R5 、-S(O)(NH)-R5 、-CN、-C(O)-R5 、-C(O)O-R5 、-C(O)-NH(R5 )、-C(O)-N(R5 )2 、-P(O)(R5 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：O-C1-6 脂族基、C1-6 脂族基、C3 -C12 環烷基及C6-12 芳基； m係0、1、2、3或4； q係0、1、2、3或4；且 s係0或1。
關於本文之例示性實施例闡述本文所提供式之化合物(例如式I-IIb-1中之任一者)。
不同變數及實例之實施例之描述可應用於本文所述之所有式(例如式I-IIb-1中之任一者)。
應理解，對於包含5,6二環稠合環之式II及II’化合物之實施例，部分-Cy-L1 -Z及-L2 -V可結合至X1” 、X2” 、X3” 、X4” 、X5” 、X6” 或X7” 中之任一者。在一些實施例中，-Cy-L1 -Z及-L2 -V並不同時與X1” 、X2” 、X3” 、X4” 、X5” 、X6” 或X7” 結合。
如上文一般定義，當化合價允許時，X1” 、X2” 及X7” 係各自獨立地選自N、NRa 、C、CRa 及C(Ra )2 ，其中X1” 、X2” 及X7” 在結合至Cy-L1 -Z或L2 -V時係N、C或CRa 。在一些實施例中，X1” 係CRa ，X2” 係N-L2 -V，且X7” 係C-Cy-L1 -Z。在一些實施例中，X1” 係CH，X2” 係N-L2 -V，且X7” 係C-Cy-L1 -Z。在一些實施例中，X1” 係C(O)，X2” 係N-L2 -V，且X7” 係C(CH3 )-Cy-L1 -Z。在一些實施例中，X1” 係CH2 ，X2” 係N-L2 -V，且X7” 係C(CH3 )-Cy-L1 -Z。在一些實施例中，X1” 係N，X2” 係N-L2 -V，且X7” 係C-Cy-L1 -Z。
如上文一般定義，X3” 、X4” 、X5” 及X6” 係各自獨立地選自N、C及CRa ，其中X3” 、X4” 、X5” 及X6” 在結合至Cy-L1 -Z或L2 -V時係N或C。在一些實施例中，X3” 、X4” 、X5” 及X6” 中之每一者係獨立地選自N及CRa 。在一些實施例中，X3” 、X4” 、X5” 及X6” 中之每一者係CRa 。在一些實施例中，X3” 、X4” 、X5” 及X6” 中之每一者係CH。在一些實施例中，X3” 、X4” 及X5” 各自係CRa ，且X6” 係N。在一些實施例中，X4” 、X5” 及X6” 各自係CRa ，且X3” 係N。在一些實施例中，X3” 、X5” 及X6” 各自係CRa ，且X4” 係N。在一些實施例中，X3” 、X4” 及X6” 各自係CRa ，且X5” 係N。在一些實施例中，X4” 及X5” 各自係CRa ，且X3” 及X6” 各自係N。
如上文一般定義，每一Ra 係H、鹵基、側氧基或選自C1-6 脂族基及O-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團。在一些實施例中，Ra 係H。在一些實施例中，每一Ra 係鹵基、側氧基或選自C1-6 脂族基及O-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團。
在一些實施例中，Ra 係C1-6 烷基。在一些實施例中，Ra 係C1-3 烷基。在一些實施例中，Ra 係甲基。
在一些實施例中，Ra 係鹵基。在一些實施例中，Ra 係溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，Ra 係溴。在一些實施例中，Ra 係氯。在一些實施例中，Ra 係氟。在一些實施例中，Ra 係碘。
在一些實施例中，Ra 係側氧基。
如上文一般定義，Cy係不存在或選自以下之二價部分：包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、C1-6 脂族基、C6-12 芳基或C3-12 環烷基，其中Cy視情況經一或多個R1 取代。
在一些實施例中，Cy視情況經一或多個R1 取代，即經0個、1個、2個、3個或4個R1 取代。在一些實施例中，Cy未經取代(即經0個R1 取代)。在一些實施例中，Cy經1個、2個、3個或4個R1 取代。在一些實施例中，Cy經1個R1 取代。在一些實施例中，Cy經2個R1 取代。在一些實施例中，Cy經3個R1 取代。在一些實施例中，Cy經4個R1 取代。
在一些實施例中，Cy係不存在。
在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基。在一些實施例中，Cy係包含1至3個選自N、O、P及S之雜原子之4至6員單環雜環基。在一些實施例中，Cy係包含1個選自N、O、P及S之雜原子之4員單環雜環基。在一些實施例中，Cy係包含1至2個選自N、O、P及S之雜原子之5員單環雜環基。在一些實施例中，Cy係包含1至3個選自N、O、P及S之雜原子之6員單環雜環基。在一些實施例中，Cy係氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基或六氫吡嗪基。
在一些實施例中，Cy係視情況經一或多個R1 取代之氮雜環丁基。
在一些實施例中，Cy係視情況經一或多個R1 取代之六氫吡啶基。在一些實施例中，Cy係未經取代之六氫吡啶基。在一些實施例中，Cy係經一或多個R1 取代之六氫吡啶基。
在一些實施例中，Cy係視情況經一或多個R1 取代之六氫吡嗪基。在一些實施例中，Cy係未經取代之六氫吡嗪基。在一些實施例中，Cy係經一或多個R1 取代之六氫吡嗪基。
在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之7至12員二環雜環基。在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之10至12員二環雜環基。在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之10員二環雜環基。在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之11員二環雜環基。在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之12員二環雜環基。
在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基。在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5或6員單環雜芳基。在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5員單環雜芳基。在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之6員單環雜芳基。
在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之7至12員二環雜芳基。在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之9至12員二環雜芳基。在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之9員二環雜芳基。在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之10員二環雜芳基。在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之11員二環雜芳基。在一些實施例中，Cy係包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之12員二環雜芳基。
在一些實施例中，Cy係C1-6 脂族基。在一些實施例中，Cy係C1-6 伸烷基。
在一些實施例中，Cy係C3-12 環脂族基。在一些實施例中，Cy係環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，Cy係環丁基。在一些實施例中，Cy係環戊基。在一些實施例中，Cy係環己基。
在一些實施例中，Cy係C6-12 芳基。在一些實施例中，Cy係苯基。
如上文一般定義，每一R1 係獨立地選自N(R3 )2 、-OH、-CN、-C(O)N(R3 )2 以及選自C1-6 脂族基及N(R3 )-C(O)-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團。
在一些實施例中，每一R1 係獨立地選自N(R3 )2 、OH、CN、C(O)NHR3 以及選自C1-6 脂族基及N(R3 )-C(O)-C1-6 烷基之視情況經取代之基團。
在一些實施例中，R1 係N(R3 )2 。在一些實施例中，R1 係NH2 。在一些實施例中，R1 係N(H)(CH3 )。在一些實施例中，R1 係N(CH3 )2 。在一些實施例中，R1 係OH。在一些實施例中，R1 係CN。在一些實施例中，R1 係C(O)N(R3 )2 。在一些實施例中，R1 係C(O)NHR3 。在一些實施例中，R1 係C(O)NH2 。在一些實施例中，R1 係視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R1 係視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R1 係視情況經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R1 係視情況經取代之C1 烷基。在一些實施例中，N(R3 )-C(O)-C1-6 脂族基。在一些實施例中，N(R3 )-C(O)-C1-6 烷基。
在一些實施例中，視情況經取代之R1 基團之視情況經取代之碳原子上之取代基係選自：鹵基、OH、NH2 及側氧基。
在一些實施例中，Cy係選自表Cy：表 Cy ： -CH2 -、
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。
如上文一般定義，L1 係不存在、-NR3 -、-S-、C(O)NR3 -、-C(O)-C(O)-或選自以下之視情況經取代之二價基團：C1-6 伸烷基、C2-6 伸炔基、-NR3 -C1-6 伸烷基、O-C0-6 伸烷基及-C(O)C0-6 伸烷基。在一些實施例中，L1 係不存在、-NR3 -、-O-、-S-、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、-NR3 -C1-6 伸烷基、-O-C1-6 伸烷基、-C(O)C0-6 伸烷基、-C(O)NR3 -或-C(O)-C(O)-。
在一些實施例中，L1 係不存在。在一些實施例中，L1 係-NR3 -。在一些實施例中，L1 係-N(CH3 )-。在一些實施例中，L1 係-NH-。
在一些實施例中，L1 係-S-。在一些實施例中，L1 係-C(O)NR3 -。在一些實施例中，L1 係-C(O)-C(O)-。
在一些實施例中，L1 係C1-6 伸烷基。在一些實施例中，L1 係C1-6 烷基。在一些實施例中，L1 係-CH2 -。在一些實施例中，L1 係-CH(CH3 )-。在一些實施例中，L1 係C2-6 伸炔基。在一些實施例中，L1 係
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。
在一些實施例中，L1 係-NR3 -C1-6 伸烷基。
在一些實施例中，L1 係-O-C0-6 伸烷基。在一些實施例中，L1 係-O-。在一些實施例中，L1 係-O-C1-6 伸烷基。在一些實施例中，L1 係-O-C1-6 烷基。在一些實施例中，L1 係-O-C1-3 烷基。在一些實施例中，L1 係-O-CH2 -。
在一些實施例中，L1 係-C(O)C0-6 伸烷基。在一些實施例中，L1 係-C(O)。在一些實施例中，L1 係-C(O)C1-6 伸烷基。
如上文一般定義，Z係C1-6 脂族基、2至10員雜脂族基、P(O)(R3 )2 、-C(O)C1-6 脂族基、C(O)N(R3 )2 、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基，其中Z經(R2 )q 取代。
在一些實施例中，Z係C6-12 芳基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基。
在一些實施例中，Z經(R2 )q 取代。如上文一般定義，q係0、1、2、3或4。亦即，在一些實施例中，Z經0個、1個、2個、3個或4個R2 取代。在一些實施例中，Z未經取代(即q係0)。在一些實施例中，q係1。在一些實施例中，q係2。在一些實施例中，q係3。在一些實施例中，q係4。
在一些實施例中，Z係C1-6 脂族基。在一些實施例中，Z係C1-6 烷基。在一些實施例中，Z係C1-3 烷基。在一些實施例中，Z係甲基。在一些實施例中，Z係乙基。
在一些實施例中，Z係2至10員雜脂族基。在一些實施例中，Z係2至5員雜脂族基。在一些實施例中，Z係3員雜脂族基。在一些實施例中，Z係-O-CH3 、-CH2 -O-CH3 、-O-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -O-CH3 。在一些實施例中，Z係-O-CH3 。在一些實施例中，Z係-CH2 -O-CH3 。在一些實施例中，Z係-O-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -O-CH3 。
在一些實施例中，Z係C6-12 芳基。在一些實施例中，Z係經(R2 )q 取代之苯基。在一些實施例中，Z係經0個、1個、2個、3個或4個R2 取代之苯基。在一些實施例中，Z係未經取代之苯基。在一些實施例中，Z係經1個、2個、3個或4個R2 取代之苯基。在一些實施例中，Z係經1或2個R2 取代之苯基。在一些實施例中，Z係經1或2個鹵基取代之苯基。
在一些實施例中，Z係C3-12 環烷基。在一些實施例中，Z係環丁基。在一些實施例中，Z係環戊基。在一些實施例中，Z係環己基。
在一些實施例中，Z係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基。在一些實施例中，Z係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環基。在一些實施例中，Z係包含1個選自N、O及S之雜原子之4員單環雜環基。在一些實施例中，Z係包含1-2個選自N、O及S之雜原子之5員單環雜環基。在一些實施例中，Z係包含1-4個選自N、O及S之雜原子之6員單環雜環基。在一些實施例中，Z係四氫吡喃基。
在一些實施例中，Z係10至12員二環雜環基。在一些實施例中，Z係10至12員稠合二環雜環基。在一些實施例中，Z係10至12員橋接二環雜環基。
在一些實施例中，Z係10至16員多環雜環基。在一些實施例中，Z係10員多環雜環基。在一些實施例中，Z係11員多環雜環基。在一些實施例中，Z係12員多環雜環基。在一些實施例中，Z係13員多環雜環基。在一些實施例中，Z係14員多環雜環基。在一些實施例中，Z係15員多環雜環基。在一些實施例中，Z係16員多環雜環基。在一些實施例中，多環Z部分係螺環或稠合三環部分。
在一些實施例中，Z係9至12員螺環雜環基。在一些實施例中，Z係9員螺環雜環基。在一些實施例中，Z係10員螺環雜環基。在一些實施例中，Z係11員螺環雜環基。在一些實施例中，Z係12員螺環雜環基。
在一些實施例中，Z係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基。在一些實施例中，Z係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基。在一些實施例中，Z係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5員單環雜芳基。在一些實施例中，Z係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之6員單環雜芳基。
在一些實施例中，Z係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之8至12員二環雜芳基。在一些實施例中，Z係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之8員雜芳基。在一些實施例中，Z係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之9員雜芳基。在一些實施例中，Z係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之10員雜芳基。在一些實施例中，Z係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之11員雜芳基。在一些實施例中，Z係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之12員雜芳基。
如上文一般定義，每一R2 係獨立地選自鹵基、側氧基、-CN、O-R2a 、-C(O)-R2a 、-C(O)O-R2a 以及選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C6-12 芳基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基。
在一些實施例中，每一R2 係獨立地選自鹵基、CN、C(O)OH以及選自C1-6 脂族基、C(O)C1-6 脂族基及O-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團。
在一些實施例中，R2 係鹵基。在一些實施例中，R2 係選自氟、氯、溴及碘。
在一些實施例中，R2 係側氧基。
在一些實施例中，R2 係CN。
在一些實施例中，R2 係O-R2a 。在一些實施例中，R2 係-OH。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之O-C1-6 脂族基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之O-C1-6 烷基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之O-C1-4 烷基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之O-C1-2 烷基。在一些實施例中，R2 係O-甲基。在一些實施例中，R2 係O-乙基。
在一些實施例中，R2 係-C(O)-R2a 。
在一些實施例中，R2 係-C(O)O-R2a 。
在一些實施例中，R2 係視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，R2 係甲基。在一些實施例中，R2 係乙基。
在一些實施例中，R2 係視情況經取代之C6-12 芳基。在一些實施例中，R2 係視情況經取代之苯基。
在一些實施例中，R2 係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之5至12員單環或二環雜芳基。在一些實施例中，R2 係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之5至6員單環雜芳基。
在一些實施例中，視情況經取代之R2 基團之視情況經取代之碳原子上之取代基係鹵基(例如溴、氯、氟、碘)。
如上文一般定義，每一R2a 獨立地係H或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C3-12 環脂族基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基。在一些實施例中，R2a 係H。在一些實施例中，R2a 係視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R2a 係視情況經取代之C3-12 環脂族基。在一些實施例中，R2a 係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之4至12員單環或二環雜環基。
如上文一般定義，每一R3 係獨立地選自H及視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R3 係H。在一些實施例中，R3 係視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R3 係視情況經取代之C1-6 烷基。在一些實施例中，R3 係視情況經取代之C1-4 烷基。在一些實施例中，R3 係視情況經取代之C1-2 烷基。在一些實施例中，R3 係甲基。在一些實施例中，R3 係乙基。
在一些實施例中，視情況經取代之R3 基團之視情況經取代之碳原子上之取代基係鹵基(例如溴、氯、氟、碘)。
在一些實施例中，Z係選自表Z表 Z 鹵基、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 -CH2 -O-CH3 、-O-CH3 、-O-CH2 -CH3 、-CH2 -O-CH3 、-O-CH2 -CH2 -O-CH2 -CH2 -O-CH3 、
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及
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。
如上文一般定義，L2 係選自以下之視情況經取代之基團：-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基-、-C1-6 伸烷基-S(O)-(NR3 )s -、-C1-6 伸烷基-S(O)2 -(NR3 )s -、-(NR3 )s -C0-6 伸烷基、-(NR3 )s -C(O)-C0-6 伸烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基。
在一些實施例中，L2 係不存在、-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)(NR3 )-、-S(O)2 -NR3 -、-NR3 -C1-6 鹵伸烷基、-(NR3 )s -P(O)(R3 )-、-C1-6 伸烷基-S(O)-、-C1-6 伸烷基-S(O)2 -、-C(O)-(NR3 )s -、-(NR3 )s -C(O)-或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之4至12員單環或二環雜環基。
在一些實施例中，L2 係不存在。
在一些實施例中，L2 係-(NR3 )s -S(O)(NR3 )-。在一些實施例中，L2 係-S(O)(NH)-。在一些實施例中，L2 係-(NR3 )-S(O)(NR3 )-。在一些實施例中，L2 係-NH-S(O)(NH)-。在一些實施例中，L2 係-N(CH3 )-S(O)(NH)-。
在一些實施例中，L2 係-S(O)2 -NR3 -。在一些實施例中，L2 係-S(O)2 -NH-。在一些實施例中，L2 係-S(O)2 -N(CH3 )-。
在一些實施例中，L2 係-(NR3 )s -C(O)-(NR3 )s -。在一些實施例中，L2 係-C(O)-(NR3 )s -。在一些實施例中，L2 係-C(O)NH-。在一些實施例中，L2 係-C(O)-。在一些實施例中，L2 係-N(R3 )-C(O)-。在一些實施例中，L2 係-NH-C(O)-。
在一些實施例中，L2 係-(NR3 )s -C(O)-C0-6 伸烷基。在一些實施例中，L2 係-C(O)-。
在一些實施例中，L2 係-(NR3 )s -P(O)(R3 )-。在一些實施例中，L2 係-P(O)(R3 )。在一些實施例中，L2 係-(NR3 )-P(O)(R3 )-。在一些實施例中，L2 係-P(O)(CH3 )-。在一些實施例中，L2 係-NH-P(O)(CH3 )-。
在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基。在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-(NR3 )s -S(O)-C1-6 伸烷基。在一些實施例中，L2 係-(NR3 )s -S(O)-CH2 -。在一些實施例中，L2 係-(NR3 )s -S(O)-。在一些實施例中，L2 係-S(O)-。在一些實施例中，L2 係-NR3 -S(O)-。在一些實施例中，L2 係-NH-S(O)-。在一些實施例中，L2 係-N(CH3 )-S(O)-。
在一些實施例中，L2 係-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基。在一些實施例中，L2 係-(NR3 )s -S(O)2 -C1-6 伸烷基。在一些實施例中，L2 係-(NR3 )s -S(O)2 -CH2 -。在一些實施例中，L2 係-(NR3 )s -S(O)2 -。在一些實施例中，L2 係-S(O)2 -。在一些實施例中，L2 係-NR3 -S(O)2 -。在一些實施例中，L2 係-NH-S(O)2 -。在一些實施例中，L2 係-N(CH3 )-S(O)2 -。
在一些實施例中，L2 係-NR3 -C1-6 鹵伸烷基。
在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-C1-6 伸烷基-S(O)-(NR3 )s -。在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-C1-6 伸烷基-S(O)-N(R3 )-。在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-C1-6 伸烷基-S(O)-NH-。在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-C1-6 伸烷基-S(O)-。在一些實施例中，L2 係-CH2 -S(O)-。
在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-C1-6 伸烷基-S(O)2 -(NR3 )s -。在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-C1-6 伸烷基-S(O)2 -N(R3 )-。在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-C1-6 伸烷基-S(O)2 -NH-。在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-C1-6 伸烷基-S(O)2 -。在一些實施例中，L2 係-CH2 -S(O)2 -。
在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-(NR3 )s -C0-6 伸烷基。在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-(NR3 )s -C0-6 伸烷基。在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-NR3 -C1-6 伸烷基。在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-NR3 -C1-3 伸烷基。在一些實施例中，L2 係視情況經取代之-NR3 -C1 伸烷基。在一些實施例中，L2 係-NH-CH2 -。在一些實施例中，L2 係-NH-CH(CF3 )-。
在一些實施例中，L2 係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之4至12員單環或二環雜環基。在一些實施例中，L2 係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環基。在一些實施例中，L2 係包含1個選自N、O及S之雜原子之4員單環雜環基。在一些實施例中，L2 係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5員單環雜環基。在一些實施例中，L2 係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之6員單環雜環基。
在一些實施例中，L2 係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之8至12員單環或二環雜環基。在一些實施例中，L2 係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之8員單環或二環雜環基。在一些實施例中，L2 係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之9員單環或二環雜環基。在一些實施例中，L2 係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之10員單環或二環雜環基。在一些實施例中，L2 係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之11員單環或二環雜環基。在一些實施例中，L2 係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之12員單環或二環雜環基。
在一些實施例中，視情況經取代之L2 基團之視情況經取代之碳原子上之取代基係鹵基(例如溴、氯、氟、碘)或C1-6 烷基。
如上文一般定義，V係C1-6 脂族基、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基或5至16員單環或多環芳基，其中V經(R6 )m 取代。
在一些實施例中，V係選自C1-6 脂族基、C6-12 芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、5至12員單環或二環芳基及C3-12 環烷基，其中V經(R6 )m 取代。
如上文一般定義，V經(R6 )m 取代。如上文一般定義，m係0、1、2、3或4。亦即，在一些實施例中，V經0個、1個、2個、3個或4個R6 取代。在一些實施例中，V未經取代(即m係0)。在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，m係2。在一些實施例中，m係3。在一些實施例中，m係4。
在一些實施例中，V係C1-6 脂族基。在一些實施例中，V係C1-6 烷基。在一些實施例中，V係選自甲基、乙基、丙基、丁基、丙基及己基。
在一些實施例中，V係C6-12 芳基。在一些實施例中，V係苯基。
在一些實施例中，V係C3-12 環烷基。在一些實施例中，V係C3-6 環烷基。在一些實施例中，V係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，V係環丙基。在一些實施例中，V係環丁基。在一些實施例中，V係環戊基。在一些實施例中，V係環己基。
在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環基。在一些實施例中，V係包含1個選自N、O及S之雜原子之4員雜環基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5員雜環基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之6員雜環基。在一些實施例中，V係嗎啉基。
在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之7至12員二環雜環基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之7員二環雜環基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之8員二環雜環基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之9員二環雜環基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之10員二環雜環基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之11員二環雜環基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之12員二環雜環基。
在一些實施例中，V係5至12員單環或二環芳基。在一些實施例中，V係5至6員芳基。在一些實施例中，V係苯基。
在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至6員單環雜芳基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5員單環雜芳基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之6員單環雜芳基。在一些實施例中，V係吡啶基。
在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之7至12員二環雜芳基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之7員二環雜芳基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之8員二環雜芳基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之9員二環雜芳基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之10員二環雜芳基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之11員二環雜芳基。在一些實施例中，V係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之12員二環雜芳基。在一些實施例中，V係吲哚基。
如上文一般定義，每一R6 係鹵基、-S(O)-R5 、-S(O)2 -R5 、-S(O)(NH)-R5 、-CN、-C(O)-R5 、-C(O)O-R5 、-C(O)-NH(R5 )、-C(O)-N(R5 )2 、-P(O)(R5 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：O-C1-6 脂族基、C1-6 脂族基、C3 -12 環烷基及C6-12 芳基。
在一些實施例中，每一R6 係獨立地選自鹵基、-S(O)-R5 、-S(O)2 -R5 、-S(O)(NH)-R5 、-CN、-C(O)-R5 、-C(O)O-R5 、-C(O)-NH(R5 )、-C(O)-N(R5 )2 、-P(O)(R5 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：O-C1-6 烷基、C1-6 烷基及C6-12 芳基。
在一些實施例中，R6 係-S(O)-R5 、-S(O)2 -R5 或視情況經取代之C1-6 烷基。
在一些實施例中，R6 係鹵基。在一些實施例中，R6 係氯、氟、溴或碘。在一些實施例中，R6 係氟。在一些實施例中，R6 係氯。在一些實施例中，R6 係溴。在一些實施例中，R6 係碘。
在一些實施例中，R6 係-S(O)-R5 。在一些實施例中，R6 係-S(O)-CH3 。
在一些實施例中，R6 係-S(O)2 -R5 。在一些實施例中，R6 係-S(O)2 -C1-6 烷基。在一些實施例中，R6 係-S(O)2 -CH3 。在一些實施例中，R6 係-S(O)2 -CH2 CH3 。在一些實施例中，R6 係-S(O)2 -CHF2 。在一些實施例中，R6 係-S(O)2 -CF3 。
在一些實施例中，R6 係-S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 。在一些實施例中，R6 係-S(O)2 -N(CH3 )2 。
在一些實施例中，R6 係S(O)(NH)-R5 。在一些實施例中，R6 係-S(O)(NH)-CH3 。
在一些實施例中，R6 係-CN。
在一些實施例中，R6 係-C(O)-R5 。在一些實施例中，R6 係-C(O)-CH3 。在一些實施例中，R6 係-C(O)-CF3 。在一些實施例中，R6 係-C(O)-吡咯啶基。
在一些實施例中，R6 係-C(O)O-R5 。在一些實施例中，R6 係-C(O)O-C1-6 烷基。在一些實施例中，R6 係-C(O)O-CH3 。在一些實施例中，R6 係-C(O)O-CH2 CH3 。
在一些實施例中，R6 係-C(O)-NH(R5 )。在一些實施例中，R6 係-C(O)-NH(CH3 )。在一些實施例中，R6 係-C(O)-NH-環丙基。
在一些實施例中，R6 係-C(O)-N(R5 )2 。在一些實施例中，R6 係-C(O)-N(CH3 )2 。
在一些實施例中，R6 係-P(O)(R5 )2 。在一些實施例中，R6 係-P(O)(CH3 )2 。
在一些實施例中，R6 係視情況經取代之O-C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 係視情況經取代之O-C1-6 烷基。在一些實施例中，R6 係O-CH3 。在一些實施例中，R6 係O-CH2 CH3 。在一些實施例中，R6 係O-CF3 。
在一些實施例中，R6 係視情況經取代之C1-6 脂族基。在一些實施例中，R6 係C1-6 烷基。在一些實施例中，R6 係C1-4 烷基。在一些實施例中，R6 係甲基。在一些實施例中，R6 係乙基。在一些實施例中，R6 係丙基。在一些實施例中，R6 係丁基。在一些實施例中，R6 係第三丁基。在一些實施例中，R6 係-CH2 F。在一些實施例中，R6 係-CHF2 。在一些實施例中，R6 係CF3 。
在一些實施例中，R6 係C3-12 環烷基。在一些實施例中，R6 係C3-16 環烷基。在一些實施例中，R6 係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一些實施例中，R6 係視情況經取代之C6-12 芳基。
在一些實施例中，視情況經取代之R6 之視情況經取代之碳原子上之取代基係鹵基(例如溴、氯、氟、碘)、C1-6 烷基、OH或側氧基。
如上文一般定義，每一R5 獨立地係-OR3 、C(O)-R3 、P(O)(R3 )2 、-N(R3 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C3-12 環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員雜環基。
在一些實施例中，每一R5 係獨立地選自C1-6 烷基、-N(R3 )2 、-O-C1-6 烷基、C(O)-C1-6 烷基、P(O)(C1-6 烷基)2 、C3-12 環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員雜環基，其中R5 視情況經一或多個選自鹵基及OH之取代基取代。
在一些實施例中，R5 係C1-6 烷基。在一些實施例中，R5 係-N(R3 )2 。在一些實施例中，R5 係-NH2 。在一些實施例中，R5 係-NH(C1-6 脂族基)。在一些實施例中，R5 係-NH(CH3 )。在一些實施例中，R5 係-O-C1-6 烷基。在一些實施例中，R5 係C(O)-C1-6 烷基。在一些實施例中，R5 係P(O)(C1-6 烷基)2 。在一些實施例中，R5 係C3-12 環烷基。在一些實施例中，R5 係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員雜環基，其中R5 視情況經一或多個選自鹵基及OH之取代基取代。
在一些實施例中，V係選自表V表 V -CH2 CH2 CH3 、
Figure 02_image545
、
Figure 02_image547
、
Figure 02_image549
、
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、
Figure 02_image803
、
Figure 02_image805
、
Figure 02_image807
及
Figure 02_image809
。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa化合物：
Figure 02_image811
IIa 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy、L1 、Z、L2 、V及X6” 係如本文所定義。在式IIa之一些實施例中，X6” 係CH。在式IIa之一些實施例中，X6” 係N。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-1化合物：
Figure 02_image813
IIa-1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy、Z、R6 及m定義於本文中。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-1-i化合物：
Figure 02_image815
IIa-1-i 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z、R6 及m定義於本文中。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-1-ii化合物：
Figure 02_image817
IIa-1-ii 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z、R6 及m定義於本文中。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-1-iii化合物：
Figure 02_image819
IIa-1-iii 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z、R6 及m定義於本文中。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-2化合物：
Figure 02_image821
IIa-2 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z、R6 及m定義於本文中。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-2-i化合物：
Figure 02_image823
IIa-2-i 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy、Z、R6 及m定義於本文中。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-2-ii化合物：
Figure 02_image825
IIa-2-ii 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z、R6 及m定義於本文中。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-3化合物：
Figure 02_image827
IIa-3 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z定義於本文中。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-3-i化合物：
Figure 02_image829
IIa-3-i 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy、Z、R6 及m係如本文所定義。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-3-ii化合物：
Figure 02_image831
IIa-3-ii 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z、R6 及m係如本文所定義。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-3-iii化合物：
Figure 02_image833
IIa-3-iii 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z定義於本文中。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-4化合物：
Figure 02_image835
IIa-4 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z、R6 及m定義於本文中。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-4-i化合物：
Figure 02_image837
IIa-4-i 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy、Z、R6 及m係如本文所定義。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-5化合物：
Figure 02_image839
IIa-5 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z、R6 及m係如本文所定義。
在一些實施例中，本申請案提供式IIa-5-i化合物：
Figure 02_image841
IIa-5-i 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy、Z、R6 及m係如本文所定義。
在一些實施例中，本申請案提供式IIb-1化合物：
Figure 02_image843
IIb-1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6 、R2 、m及q定義於本文中。
應理解，上述實施例可組合在一起，如同每一及每個組合具體且個別地列出一般。
在一些實施例中，本揭示案之化合物(即式I-IIb-1化合物)係選自表A：表 A
結構 化合物編號
Figure 02_image845
 B-1
Figure 02_image847
 B-2
Figure 02_image849
 B-4
Figure 02_image851
 B-5
Figure 02_image853
 B-6
Figure 02_image855
 B-8
Figure 02_image857
 B-9
Figure 02_image859
  		 B-10
Figure 02_image861
 B-11
Figure 02_image863
 B-12
Figure 02_image865
 B-13
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 B-14
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 B-15
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 B-16
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 B-17
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 B-18
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 B-21
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 B-22
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 B-30
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 B-31
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 B-35
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 B-43
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 B-45
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在一些實施例中，本發明之化合物(即式I至IIb-1中任一者之化合物)係選自表B：表 B
化合物編號 化學名稱
B-1 4-[(3-{6'-氟-1'-甲基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-2 N,N-二甲基-4-({3-[4-(2-苯基丙醯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-4 3-[1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基]-1-(4-甲磺醯基苯磺醯基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮
B-5 4-[(3-{6'-氟-1'-甲基-1',2'-二氫螺[環己烷-1,3'-吲哚]-4-基}-1H-吲哚-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-6 4-({3-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基六氫吡嗪-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-8 4-({3-[1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基]-3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-9 4-({3-[1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基]-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-10 4-[(3-{6-氟-1-甲基-1,2-二氫螺[吲哚-3,4'-六氫吡啶]-1'-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-11 3-[1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基]-1,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮
B-12 4-[(3-{6-氟-1-甲基-1,2-二氫螺[吲哚-3,4'-六氫吡啶]-1'-基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-13 4-[(4-{6-氟-1-甲基-1,2-二氫螺[吲哚-3,4'-六氫吡啶]-1'-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-14 1-{1-[4-(二甲基胺磺醯基)苯磺醯基]-1H-吲唑-3-基}-4-(4-氟苯基)-N,N-二甲基六氫吡啶-4-甲醯胺
B-15 4-[(3-{4-[(二甲基胺基)甲基]-4-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-16 4-{[3-(4-{二環[1.1.1]戊-1-基}六氫吡嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-18 N,N-二甲基-4-[(3-{1-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]苯-1-磺醯胺
B-19 4-({3-[5-(2,4-二氟苯基)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛-2-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-20 4-({3-[5-(4-氯-2-氟苯基)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛-2-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-21 1'-{1-[4-(二甲基胺磺醯基)苯磺醯基]-1H-吲唑-3-基}-6-氟-1,1-二甲基-1,2-二氫螺[吲哚-3,4'-六氫吡啶]-1-鎓甲過氧酸鹽
B-22 4-({3-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-23 4-({3-[8-(4-氯-2-氟苯基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-24 4-({4-[(4-氟苯基)硫基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-25 N,N-二甲基-4-[(3-{2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]苯-1-磺醯胺
B-26 4-{[4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-27 4-({3-[4-(2,4-二氟苯基)-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-28 4-(2,4-二氟苯基)-1-{1-[4-(二甲基胺磺醯基)苯磺醯基]-1H-吲唑-3-基}六氫吡啶-4-甲醯胺
B-29 4-(2,4-二氟苯基)-1-{1-[4-(二甲基胺磺醯基)苯磺醯基]-1H-吲唑-3-基}六氫吡啶-4-甲酸乙酯
B-30 4-({3-[4-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基六氫吡啶-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-亞胺基磺醯胺
B-31 4-(1-{3-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}乙基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-32 4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-33 4-{[3-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-34 4-({3-[4-(胺基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-35 4-({3-[4-(2,6-二氟苯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-36 (4-((3-(4-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基六氫吡啶-1-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-基)磺醯基)苯基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮
B-37 4-{[7-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-38 4-{3-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-羰基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-39 4-({3-[4-氰基-4-(2,4-二氟苯基)六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-40 4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吲哚-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-41 4-({4-[(4-氯-2-氟苯基)(甲基)胺基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-42 1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-[2-(4-甲基苯甲醯基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-43 6-({3-[4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-2-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
B-44 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]磺醯基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)六氫吡嗪
B-45 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(1-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)六氫吡嗪
B-46 4-({3-[4-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基六氫吡啶-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-47 2-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基]-1-(4-甲氧基苯磺醯基)-1H-1,3-苯并二唑
B-48 4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-49 5-氯-3-氟-2-{1-[1-(4-甲氧基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡啶-4-基}吡啶
B-50 4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)-4-氟-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-51 4-({3-[4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N-甲基苯甲醯胺
B-52 4-({3-[4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
B-53 4-({3-[4-(3,4-二氟苯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-54 4-({3-[4-(3,5-二氟苯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-56 4-{[3-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-57 4-{[4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-苯并三唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-58 N-{1-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基]-1H-吲唑-6-基}-4-甲氧基苯-1-磺醯胺
B-59 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(4-甲磺醯基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-60 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(1-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]磺醯基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)六氫吡嗪
B-61 4-({3-[4-(3,5-二氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-62 N-{1-[1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基]-1H-吲唑-7-基}-4-甲氧基苯-1-磺醯胺
B-63 4-(4-氯-2-氟苯基)-1-{[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]磺醯基}-1H-1,3-苯并二唑
B-64 7-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯磺醯基)-2H-吲唑
B-65 1-[1-(4-第三丁基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]-4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪
B-66 4-({3-[4-(2,4-二氟苯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-67 4-(4-氯-2-氟苯基)-1-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}-1H-1,3-苯并二唑
B-68 4-{[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-69 4-{[4-(4-氰基-2-氟苯基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-70 4-{[4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-71 4-{[7-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-72 4-({3-[4-(4-氟苯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-73 4-(4-氯-2-氟苯基)-1-[(5-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-1,3-苯并二唑
B-74 4-(4-氯-2-氟苯基)-1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-1,3-苯并二唑
B-75 4-[(4-溴-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-76 4-({4-[(4-氯-2-氟苯基)胺基]-3-甲基-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-77 8-(5-氯吡啶-2-基)-3-[1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷
B-78 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-(1-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)六氫吡嗪
B-79 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{1-[(5-甲氧基吡啶-2-基)磺醯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基}六氫吡嗪
B-80 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺醯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基}六氫吡嗪
B-81 4-{[4-(4-氯苯基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-82 4-({3-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-83 4-({3-[4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-亞胺基磺醯胺
B-84 8-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-3-[1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷
B-85 4-{[4-(2,4-二氟苯基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-86 1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-4-[1-(4-甲氧基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-87 4-{[4-(4-氯-2-氟-6-甲基苯基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-88 4-{[4-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-89 4-({3-[4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯甲腈
B-90 1-(5-氯吡啶-2-基)-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-92 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(4-甲氧基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-93 4-({3-[4-(4-氯苯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯甲腈
B-94 1-(4-氯苯基)-4-[1-(4-甲氧基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-95 1-(4-氯苯基)-4-{1-[4-(三氟甲基)苯磺醯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基}六氫吡嗪
B-96 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(3,4-二氟苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-97 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(2,5-二氟苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-98 3-(4-氯-2-氟苯基)-8-[1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷
B-99 2-(4-氯-2-氟苯基)-5-[1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷
B-100 4-{[4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-101 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(2,3-二氟苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-102 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(2,4-二氟苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-103 1-(4-氯苯基)-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-104 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-{1-[4-(二氟甲基)苯磺醯基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基}六氫吡嗪
B-105 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(3,5-二氟苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-106 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(2,6-二氟苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-107 1-(2,6-二氟苯基)-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-108 1-(2-氟苯基)-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-109 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(2-氯苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-110 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(3-氟苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-111 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(2-氟苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-112 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(3-氯苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-113 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(4-氯苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-114 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(4-氟苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-115 1-[1-(苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]-4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪
B-116 3-[4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基]-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吲唑
B-117 1-(4-氯-2-氟苯基)-4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪
B-118 4-{[4-(2-氟苯基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-119 4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吲唑
B-120 4-({7-[1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-121 4-{[4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-122 4-({3-[4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-123 4-({4-[(4-氯-2-氟苯基)胺基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-124 4-{[5-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-125 4-({5-[(4-氯-2-氟苯基)胺基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-126 4-({3-[1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-127 4-({3-[1-(2-氟苯基)六氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-128 4-({3-[1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-129 4-({3-[1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-130 4-({3-[1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-131 4-({3-[1-(2-氟苯基)六氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-132 4-({3-[1-(2-氟苯基)六氫吡啶-4-基]-1H-吲哚-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-133 4-({3-[1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-134 4-({3-[4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-138 4-({3-[1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基]-1H-吲哚-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-141 N,N-二甲基-4-{[3-(噁烷-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-142 N,N-二甲基-4-{[3-(噁烷-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-143 3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1-({螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,1'-環丁]-6-基}磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
B-144 3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1-({螺[1,3-苯并二氧雜環戊烯-2,1'-環丁]-6-基}磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
B-145 N,N-二甲基-4-({3-[1-(噁烷-4-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-146 N,N-二甲基-4-{[3-(氧雜環戊-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-147 4-{[3-(3-羥基氧雜環丁-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-148 1-(4-乙烯基苯磺醯基)-3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
B-149 1-(4-乙烯基苯磺醯基)-3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
B-150 1-[4-(2,2-二氟環丙基)苯磺醯基]-3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
B-151 1-[4-(2,2-二氟環丙基)苯磺醯基]-3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
B-152 N,N-二甲基-4-({3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-153 N,N-二甲基-4-{[3-甲基-3-(噁烷-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-154 1-(2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯基)-3-甲基-3-(噁烷-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮
B-155 N,N-二甲基-4-{[3-(氧雜環戊-3-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-156 4-{[3-(4-乙醯基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-157 N,N-二甲基-4-({3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-158 N,N-二甲基-4-{[3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-159 4-[(3-{4-[(二氟甲氧基)甲基]六氫吡啶-1-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-160 4-[(3-{1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-161 1-{4-[(3-{3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基]苯磺醯基}氮雜環丁烷
B-162 1-[4-({3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯磺醯基]氮雜環丁烷
B-163 1-(4-甲磺醯基苯磺醯基)-3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
B-164 N,N-二甲基-4-[(3-{2,2,3,3-四甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基]苯-1-磺醯胺
B-165 1-(4-甲磺醯基苯磺醯基)-3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
B-166 N,N-二甲基-4-({3-[(1r,4r)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-167 N,N-二甲基-4-({3-[(1s,4s)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-168 N,N-二甲基-4-[(3-{3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]苯-1-磺醯胺
B-169 N,N-二甲基-4-{[3-甲基-3-(嗎啉-4-基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-170 N,N-二甲基-4-{[3-(噁烷-4-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-171 相對-N,N-二甲基-4-({3-[(1R)-1-(噁烷-4-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-172 N,N-二甲基-4-({3-[(1s,4s)-4-(1,1-二氟乙基)環己基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-173 N,N-二甲基-4-({3-[(1r,4r)-4-(1,1-二氟乙基)環己基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-174 N,N-二甲基-4-{[3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲哚-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-175 N,N-二甲基-4-{[3-甲基-3-(噁烷-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-176 1-(2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯基)-3-甲基-3-(噁烷-4-基)-2,3-二氫-1H-吲哚
B-177 N,N-二甲基-4-{[3-(嗎啉-4-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-178 1-[4-(二甲基胺磺醯基)苯磺醯基]-N,N-二甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-4-甲醯胺
B-179 N,N-二甲基-4-[(3-{7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]苯-1-磺醯胺
B-180 N,N-二甲基-4-({3-[4-(噁烷-4-基)六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-181 N,N-二甲基-4-[(3-{2-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]苯-1-磺醯胺
B-182 N,N-二甲基-4-[(3-{1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]苯-1-磺醯胺
B-183 4-[(3-{3,3-二甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-184 4-{[3-(4-乙氧基六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-185 N,N-二甲基-4-({3-[(6s)-1,4-二氧雜螺[5.5]十一-9-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-186 N,N-二甲基-4-({3-[(6r)-1,4-二氧雜螺[5.5]十一-9-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-187 N,N-二甲基-4-({3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-188 N,N-二甲基-4-({7-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-189 N,N-二甲基-4-({7-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-190 N,N-二甲基-4-({3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-191 N,N-二甲基-4-{[3-(噁烷-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-192 4-[(3-{1,4-二氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-193 N,N-二甲基-4-({3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-194 N,N-二甲基-4-({7-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-195 N,N-二甲基-4-({3-[(1r,4r)-4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基}環己基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-196 N,N-二甲基-4-({3-[(1s,4s)-4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基}環己基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-197 N,N-二甲基-4-({3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-198 N,N-二甲基-4-({3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-199 4-{[3-(4-乙基-4-甲氧基六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-200 N,N-二甲基-4-({3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-201 N,N-二甲基-4-({3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-202 N,N-二甲基-4-[(3-{1-氧雜-7-氮雜螺[4.5]癸-7-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]苯-1-磺醯胺
B-203 4-({3-[4-(2-甲氧基乙基)六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-204 N,N-二甲基-4-{[3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-205 N,N-二甲基-4-({3-[4-(氧雜環戊-2-基)六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-206 4-{[3-(4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基}六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-207 4-({3-[4-(甲氧基甲基)六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-208 4-({3-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-209 相對-1-[4-(二氟甲基)苯磺醯基]-3-[(1r,4r)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
B-210 相對-1-[4-(二氟甲基)苯磺醯基]-3-[(1r,4r)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
B-211 N,N-二甲基-4-({3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-212 4-[(3-{3,3-二甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-213 1-苯基甲磺醯基-3-[(1r,4r)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
B-214 1-苯基甲磺醯基-3-[(1s,4s)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶
B-215 N,N-二甲基-4-({3-[(1r,4r)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-216 N,N-二甲基-4-({3-[(1s,4s)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-218 4-({3-[4-(1,1-二氟乙基)六氫吡啶-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-219 4-({3-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基六氫吡啶-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-220 1-(4-甲磺醯基苯磺醯基)-4-[4-(氧雜環戊-3-基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吲唑
B-221 4-({1-[1-(2,2-二甲基丙醯基)六氫吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-222 4-[(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-223 4-{[4-(4-環己基六氫吡嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-224 4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-225 4-(4-第三丁基六氫吡嗪-1-基)-1-(4-甲磺醯基苯磺醯基)-1H-吲唑
B-226 3-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺醯基)-1H-吲哚-3-基]-N,N-二甲基丙醯胺
B-227 3-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺醯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸甲酯
B-228 3-[5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯磺醯基)-1H-吲哚-3-基]丙酸
B-229 N,N-二甲基-4-{[3-(嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-230 N,N-二甲基-4-({3-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-231 4-({4-[4-(2,2-二甲基丙醯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-232 4-(4-苄基六氫吡嗪-1-基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吲唑
B-233 4-{[1'-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基-1,2-二氫螺[吲哚-3,4'-六氫吡啶]-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-234 4-{[7-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吲唑-3-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-235 4-(4-環己基六氫吡嗪-1-基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吲唑
B-236 第三丁基({1-[1-(4-甲磺醯基苯磺醯基)-1H-吲哚-4-基]六氫吡啶-4-基}甲基)胺
B-237 N,N-二甲基-4-{[3-(吡咯啶-1-羰基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-238 N,N-二甲基-4-{[3-(六氫吡啶-1-羰基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-239 N,N-二甲基-4-({3-[2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-240 4-(4-第三丁基六氫吡嗪-1-基)-1-(4-甲磺醯基苯磺醯基)-1H-吲哚
B-241 4-(1-第三丁基六氫吡啶-4-基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-1,3-苯并二唑
B-242 1-(4-甲磺醯基苯磺醯基)-4-[4-(噁烷-3-基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吲唑
B-243 N,N-二甲基-4-({3-[2-側氧基-2-(吡咯啶-1-基)乙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-244 4-(4-環己基六氫吡嗪-1-基)-1-(4-甲磺醯基苯磺醯基)-1H-吲唑
B-245 N,N-二甲基-4-({3-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-246 4-(4-第三丁基六氫吡嗪-1-基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-1,3-苯并二唑
B-247 1-(4-甲磺醯基苯磺醯基)-4-[4-(甲氧基甲基)-4-甲基六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑
B-248 1-(4-甲磺醯基苯磺醯基)-4-[4-(噁烷-4-基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吲唑
B-249 N,N-二甲基-4-{[4-(嗎啉-4-基)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-250 4-{[4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吲哚-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-251 4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吲哚
B-252 4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(4-甲磺醯基苯磺醯基)-1H-1,3-苯并二唑
B-253 4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯基)-1H-1,3-苯并二唑
B-254 4-({3-[4-(2-羥基-2-苯基乙醯基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-255 2-羥基-1-{4-[1-(4-甲基苯磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡嗪-1-基}-2-苯基乙-1-酮
B-258 4-{[3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-260 N,N-二甲基-4-({3-[8-(氧雜環戊-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-261 N,N-二甲基-4-{[3-(噁烷-2-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-262 N,N-二甲基-4-{[3-(2-甲基六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}苯-1-磺醯胺
B-263 N,N-二甲基-4-({3-[8-(氧雜環丁-3-基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-264 N,N-二甲基-4-({3-[(1R,3R,5S)-8-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-265 4-({3-環己基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-266 N,N-二甲基-4-({3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-亞胺基磺醯胺
B-267 N,N-二甲基-4-({3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-亞胺基磺醯胺
B-268 N,N-二甲基-4-{[3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}苯-1-亞胺基磺醯胺
B-269 N,N-二甲基-4-({7-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-5-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-270 N,N-二甲基-4-[(3-{3-甲基-2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]苯-1-磺醯胺
B-271 4-[(3-{2-氮雜二環[2.1.1]己-2-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-272 N,N-二甲基-4-({3-[(1R,3R,5S)-8-(2,2,2-三氟乙基)-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-273 4-({3-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-274 4-({3-[4-(2,2-二氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-275 N,N-二甲基-4-({3-[1-(噁烷-2-基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺
B-276 4-[(3-環己基-4-氟-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-277 (2R ,6S )-4-(1-(苄基磺醯基)-1H -吲唑-3-基)-2,6-二甲基嗎啉
B-278 (2R ,6S )-2,6-二甲基-4-(1-((1-苯基環丙基)磺醯基)-1H -吲唑-3-基)嗎啉
B-279 N,N-二甲基-4-(1-{3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙基)苯-1-磺醯胺
B-280 N,N-二甲基-4-[(3-{8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]苯-1-磺醯胺
B-281 1-苯基甲磺醯基-3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑
B-282 1-(1-苯基乙磺醯基)-3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑
B-283 1-[(1-苯基環丙基)磺醯基]-3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑
B-284 4-[(3-{6,6-二氟-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-285 N,N-二甲基-4-(1-{3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙基)苯-1-磺醯胺
B-286 4-[(3-環己基-4-氟-1H-吲哚-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-287 4-{[3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-4-氟-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-288 4-[(3-{6,6-二氟-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-亞胺基磺醯胺
B-289 4-{[3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-6-氟-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-290 N,N-二甲基-4-[(3-{3-氧雜-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]苯-1-磺醯胺
B-291 3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-1-(1-苯基乙磺醯基)-1H-吲唑
B-292 4-({3-[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-亞胺基磺醯胺
B-293 4-({3-[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-亞胺基磺醯胺
B-294 4-({3-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-295 4-{[3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-7-氟-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-296 1-(苄基磺醯基)-3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-1H -吲唑
B-297 4-({3-[(3R,5S)-3,5-二氟六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-298 4-[(3-{6,6-二氟-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-299 4-({3-[4-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-300 4-{[3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-301 N,N-二甲基-4-[(3-{8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]苯-1-亞胺基磺醯胺
B-302 4-({3-[(3R,5S)-3,5-雙(氟甲基)六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-303 4-((3-(1-氟-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺
B-304 4-((3-(9,9-二氟-3-氮雜二環[3.3.1]壬-3-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺
B-305 4-((3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯亞胺基磺醯胺
B-306 4-({3-[(3R,5S)-4,4-二氟-3,5-二甲基六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-307 4-({3-[(3R,5S)-4-氟-3,5-二甲基六氫吡啶-1-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-308 4-{[3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-5-氟-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺
B-309 3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H -吲唑
B-310 3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-1-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶
B-311 3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-1-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H -吲唑
B-312 3-(1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶
B-313 3-(1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶
B-314 3-(4-(2,4-二氟苯基)六氫吡嗪-1-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶
B-315 2-(4-氯-2-氟苯基)-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-2,5-二氮雜二環[2.2.2]辛烷
B-316 3-(8-(4-氯-2-氟苯基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶
B-317 3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)-1-((4-(環丙基二氟甲基)苯基)磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
B-318 3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)-1-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶
B-319 3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)-4-氟-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H -吲唑
B-320 3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)-1-((4-(二氟甲氧基)苯基)磺醯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶
B-321 3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)-1-((4-環丙基苯基)磺醯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶
B-322 4-(1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸苄基酯
B-323 3-(1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶
B-324 3-(1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H -吡咯并[3,2-b ]吡啶
B-325 3-(3-(4-氯-2-氟苯基)氮雜環丁-1-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H -吡咯并[3,2-b]吡啶
特徵
在一些實施例中，本揭示案尤其闡述由本揭示案提供及/或可用於本揭示案之實踐中之某些TRPML1調節劑之一或多個特徵。
在一些實施例中，本揭示案提供用於評價一或多個相關特徵及/或用於鑑別、選擇、優先化及/或表徵一或多種有用的TRPML1調節劑之技術。
在一些實施例中，本揭示案提供某些生物及/或化學分析(例如促進及/或允許評價TRMPL1表現及/或活性之一或多個特徵及/或TRPML1調節劑對此類表現及/或活性之影響的生物及/或化學分析)。替代地或另外，本揭示案提供用於鑑別及/或表徵涉及TRMPL1之生物路徑(例如自噬路徑)之一或多個態樣之技術，且因此允許鑑別及/或表徵此類路徑內之其他有用的靶及/或影響此類路徑之調節劑(無論是否靶向TRPML1本身)。組合物
在一些實施例中，本揭示案提供及/或利用組合物，其包含及/或遞送如本文所述之化合物(例如與一或多種其他組分一起)。
在一些實施例中，本揭示案提供組合物，其包含及/或遞送本文所報告化合物(例如式I-II化合物)或其中間體、降解物或活性代謝物，例如在接觸或以其他方式投與系統或環境時，例如該系統或環境可包括TRPML1活性；在一些實施例中，向系統或環境投與此一組合物達成如本文所述之自噬作用及溶酶體生物發生之調控。
在一些實施例中，如本文所述之所提供組合物可為醫藥組合物，此乃因其包含活性劑(例如式I-II化合物或其活性代謝物)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(例如一或多種醫藥學上可接受之佐劑、載劑、賦形劑及/或媒劑)；在一些此類實施例中，所提供醫藥組合物包含本文所述之化合物(例如式I-IIb-1化合物)或其活性代謝物及/或將其遞送至如本文所述之相關系統或環境(例如遞送至有需要之個體)。
在一些實施例中，所提供組合物(例如醫藥組合物)包括呈鹽形式(例如醫藥學上可接受之鹽形式)之化合物(例如如本文所述)。
在一些實施例中，所提供組合物(例如醫藥組合物)可經調配以根據特定途徑(例如經口、非經腸、藉由吸入或鼻噴霧、經局部(例如如藉由粉劑、軟膏劑或滴劑)、經直腸、經頰、陰道內、腹膜內、腦池內或經由植入之貼片等)投與個體(例如人類)。
在一些實施例中，所提供組合物(例如醫藥組合物)包含或遞送在根據治療方案投與時在生物樣品或個體中可有效地以可量測方式調節TRPML1活性及/或誘導自噬作用及/或溶酶體生物發生之量的如本文所述之化合物(或其活性代謝物)。
在某些實施例中，所提供化合物或組合物經調配以投與需要此類組合物之患者。在一些實施例中，如本文所述之化合物或組合物可以可有效地治療或減輕本文所述疾病或病症之嚴重程度之劑量量及/或投與途徑來投與。
在一些實施例中，如本文所述之組合物(例如醫藥組合物)可以單位形式(例如其可提供投與之容易性及/或劑量之均勻性)來調配。
熟習此項技術者應了解，有效劑量量可隨個體而變化，例如端視多種因素而定，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所採用具體化合物之活性；所採用之具體組合物及其投與途徑；患者之物種、年齡、體重、性別及飲食；個體之一般狀況；投與時間；所採用具體化合物之排泄速率；治療之持續時間；與所採用之具體化合物組合或同時使用之藥物及諸如此類。
在一些實施例中，適當劑量水準可在每天一或多次約0.01 mg/kg至約50 mg/kg個體體重/天之範圍內，以獲得期望治療效應。應用 及 用途
本申請案提供如本文所述化合物及/或組合物之多種用途及應用，例如根據如本文所述之其活性及/或特徵。在一些實施例中，此類用途可包括治療及/或診斷用途。替代地，在一些實施例中，此類用途可包括研究、生產及/或其他技術用途。
在一些實施例中，本揭示案尤其提供用於調節TRPML1活性之技術。在一些實施例中，本申請案係關於調節個體之TRPML1活性之方法，其包括向個體投與如本文所述之所提供化合物或組合物。疾病、病症 及 疾患
本揭示案展示如本文所述之化合物及/或組合物可用於藥物中(例如治療一或多種疾病、病症或疾患)。
如本文所述，本揭示案尤其提供以下見解：靶向(例如促效) TRPML1可為調節(例如增強)自噬作用及/或溶酶體生物發生之尤其有效之策略。
在一些實施例中，可如本文所述治療之疾病、病症或疾患可為或包括與TRPML1缺陷相關之疾病、病症或疾患。另外，在一些實施例中，本揭示案鑑別出TRMPL1缺陷與特定疾病、病症或疾患相關，該等特定疾病、病症或疾患中之一些或全部可根據本揭示案來治療。
在一些實施例中，本文所提供之治療涉及投與可有效地調節溶酶體中之TRMPL1活性及/或增加自噬作用之量之如本文所述之TRMPL1調節劑。
在一些實施例中，適於如本文所述治療之疾病、病症或疾患係或包括肝病、神經變性病症、癌症或心臟疾病。
在一些實施例中，適於如本文所述治療之疾病、病症或疾患係或包括溶酶體儲積病，例如C型尼曼-匹克病(Niemann-Pick C disease) (NPC)、高歇氏病(Gaucher disease)及龐貝氏病(Pompe disease)。
在一些實施例中，適於如本文所述治療之疾病、病症或疾患係年齡相關之普通神經變性疾病，例如阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)及亨廷頓氏病(Huntington’s Disease)。
在一些實施例中，適於如本文所述治療之疾病、病症或疾患係由TRPML1突變引起之IV型黏脂貯積病(ML4)神經變性溶酶體儲積病。
在一些實施例中，適於如本文所述治療之疾病、病症或疾患與活性含氧物或氧化壓力相關。
在一些實施例中，本申請案係關於本文所述之化合物及/或組合物之用途，其用於製造例如用來調節TRPML1活性之藥物。
在一些實施例中，本申請案係關於本文所述之化合物及/或組合物之用途，其用於製造例如經由調節TRPML1活性來治療疾病、病症或疾患之藥物；在一些實施例中，疾病、病症或疾患係肝病、神經變性病症、癌症或心臟疾病。
在一些實施例中，疾病、病症或疾患係肌病、肝病、代謝疾病、動脈粥樣硬化疾病、發炎性腸病、動脈粥樣硬化疾病、神經變性疾病或腫瘤疾病。在一些實施例中，疾病、病症或疾患係肌病。在一些實施例中，肌病係肌肉萎縮症。在一些實施例中，肌肉萎縮症係杜興氏肌肉萎縮症(Duchenne muscular dystrophy)。
在一些實施例中，疾病、病症或疾患係傳染病。在一些實施例中，傳染病係幽門螺旋桿菌(Heliobacter pylori )或結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis )感染。
在一些實施例中，疾病、病症或疾患係結核病。 例示性實施例
儘管係非限制性的，以下經編號之實施例例示本揭示案之某些態樣： 1.    一種式II化合物，
Figure 02_image004
II 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X1” 、X2” 及X7” 係各自獨立地選自N、NRa 、C及CRax ，其中X1” 、X2” 及X7” 在結合至Cy-L1 -Z或L2 -V時係N、C或CRa ； X3” 、X4” 、X5” 及X6” 係各自獨立地選自N、C及CRa ，其中X3” 、X4” 、X5” 及X6” 在結合至Cy-L1 -Z或L2 -V時係N或C； Cy係不存在、包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、C1-6 脂族基或C3-12 環烷基，其中Cy視情況經一或多個R1 取代； L1 係不存在、-NR3 -、-O-、-S-、C1-6 伸烷基、C2-6 伸炔基、-NR3 -C1-6 伸烷基、-O-C1-6 伸烷基、-C(O)C0-6 伸烷基；-C(O)NR3 -、-C(O)-C(O)-； L2 係-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)(NR3 )-、-S(O)2 -NR3 -、-NR3 -C1-6 鹵伸烷基、-(NR3 )s -P(O)(R3 )-、-C1-6 伸烷基-S(O)-、-C1-6 伸烷基-S(O)2 -、-C(O)-(NR3 )s -、-(NR3 )s -C(O)-或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之視情況經取代之4至12員單環或二環雜環基； V係選自C1-6 脂族基、C6-12 芳基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、5至12員單環或二環芳基及C3-12 環烷基，其中V經(R6 )m 取代； Z係C1-6 脂族基、2至10員雜脂族基、P(O)(R3 )2 、-C(O)C1-6 脂族基、C(O)N(R3 )2 、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基，其中Z經(R2 )q 取代； 每一Ra 獨立地係鹵基、側氧基或視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R1 係獨立地選自N(R3 )2 、OH、CN、C(O)NHR3 以及選自C1-6 脂族基及N(R3 )-C(O)-C1-6 烷基之視情況經取代之基團； 每一R2 係獨立地選自鹵基、-CN、C(O)OH以及選自C1-6 烷基、C(O)C1-6 脂族基及O-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R3 係獨立地選自H及視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R5 係獨立地選自C1-6 烷基、-N(C1-6 烷基)2 、-O-C1-6 烷基、C(O)-C1-6 烷基、P(O)(C1-6 烷基)2 、C3-12 環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員雜環基，其中R5 視情況經一或多個選自鹵基及OH之取代基取代； 每一R6 係鹵基、-S(O)-R5 、-S(O)2 -R5 、-S(O)(NH)-R5 、-CN、-C(O)-R5 、-C(O)O-R5 、-C(O)-NH(R5 )、-C(O)-N(R5 )2 、-P(O)(R5 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：O-C1-6 烷基、C1-6 烷基及C6-12 芳基； m係0、1、2、3或4； q係0、1、2、3或4；且 s係0或1。 2.    如前述實施例中任一者之化合物，其中Cy係不存在或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基。 3.    如前述實施例中任一者之化合物，其中Cy係不存在。 4.    如前述實施例中任一者之化合物，其中Cy係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基。 5.    如前述實施例中任一者之化合物，其中Cy係包含1至3個選自N、O及S之雜原子之4至6員單環雜環基。 6.    如前述實施例中任一者之化合物，其中Cy係六氫吡啶基或六氫吡嗪基。 7.    如前述實施例中任一者之化合物，其中Cy係選自表Cy。 8.    如前述實施例中任一者之化合物，其中L1 係不存在、-NR3 -或C1-6 伸烷基。 9.    如前述實施例中任一者之化合物，其中L1 係不存在。 10.  如前述實施例中任一者之化合物，其中L1 係-NR3 -。 11.  如前述實施例中任一者之化合物，其中L2 係不存在、-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基或-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基。 12.  如前述實施例中任一者之化合物，其中L2 係不存在、-(NR3 )s -S(O)-或-(NR3 )s -S(O)2 -。 13.  如前述實施例中任一者之化合物，其中L2 係不存在或-(NR3 )s -S(O)2 -。 14.  如前述實施例中任一者之化合物，其中L2 係-NR3 -S(O)2 -。 15.  如前述實施例中任一者之化合物，其中L2 係-NH-S(O)2 -。 16.  如前述實施例中任一者之化合物，其中Z係C6-12 芳基、2至10員雜脂族基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或多環雜環基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基，其中Z經(R2 )q 取代。 17.  如前述實施例中任一者之化合物，其中Z係C6-12 芳基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或多環雜環基。 18.  如前述實施例中任一者之化合物，其中Z係C6-12 芳基。 19.  如前述實施例中任一者之化合物，其中Z係經1個、2個、3個或4個R2 取代之C6-12 芳基。 20.  如前述實施例中任一者之化合物，其中R2 係鹵基。 21.  如前述實施例中任一者之化合物，其中Z係選自表Z。 22.  如前述實施例中任一者之化合物，其中V係C6-12 芳基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基。 23.  如前述實施例中任一者之化合物，其中V係C6-12 芳基。 24.  如前述實施例中任一者之化合物，其中V係經1個、2個、3個或4個R6 取代之C6-12 芳基。 25.  如前述實施例中任一者之化合物，其中R6 係鹵基、S(O)-R5 、S(O)2 -R5 、S(O)(NH)-R5 或視情況經取代之O-C1-6 烷基。 26.  如前述實施例中任一者之化合物，其中R6 係S(O)-R5 、S(O)2 -R5 或視情況經取代之C1-6 烷基。 27.  如前述實施例中任一者之化合物，其中R6 係鹵基。 28.  如前述實施例中任一者之化合物，其中R6 係氟或氯。 29.  如前述實施例中任一者之化合物，其中R6 係S(O)2 -R5 。 30.  如前述實施例中任一者之化合物，其中R6 係-S(O)2 -C1-6 烷基。 31.  如前述實施例中任一者之化合物，其中R6 係-S(O)2 -CH3 。 32.  如前述實施例中任一者之化合物，其中R6 係-S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 。 33.  如前述實施例中任一者之化合物，其中R6 係-S(O)2 -N(CH3 )2 。 34.  如前述實施例中任一者之化合物，其中V係選自表V。 35.  如前述實施例中任一者之化合物，其中V係選自-CH2 CH2 CH3 、
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或
Figure 02_image753
。 36.  如前述實施例中任一者之化合物，其中化合物具有式IIa-1-i：
Figure 02_image815
IIa-1-i 或其醫藥學上可接受之鹽。 37.  如前述實施例中任一者之化合物，其中化合物具有式IIa-1-ii：
Figure 02_image817
IIa-1-ii 或其醫藥學上可接受之鹽。 38.  如前述實施例中任一者之化合物，其中化合物具有式IIa-2：
Figure 02_image821
IIa-2 或其醫藥學上可接受之鹽。 39.  如前述實施例中任一者之化合物，其中化合物具有式IIa-3：
Figure 02_image827
IIa-3 或其醫藥學上可接受之鹽。 40.  如前述實施例中任一者之化合物，其中化合物具有式IIa-4：
Figure 02_image835
IIa-4 或其醫藥學上可接受之鹽。 41.  如前述實施例中任一者之化合物，其中化合物具有式IIb-1：
Figure 02_image843
IIb-1 或其醫藥學上可接受之鹽。 41.  一種化合物，其選自表A。 42.  一種化合物，其選自表B。 43.  一種醫藥組合物，其包含如前述實施例中任一者之化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。 44.  一種調節TRPML1之方法，其包括向個體投與如前述實施例中任一者之化合物。 45.  一種治療個體之疾病、病症或疾患之方法，其包括投與如前述實施例中任一者之化合物。 46.  如實施例45之方法，其中疾病、病症或疾患係溶酶體儲積症。 47.  如實施例46之方法，其中溶酶體儲積症係選自C型尼曼-匹克病、高歇氏病及龐貝氏病。 48.  如實施例45之方法，其中疾病、病症或疾患係年齡相關之普通神經變性疾病。 49.  如實施例48之方法，其中疾病、病症或疾患係選自阿茲海默氏病、帕金森氏病及亨廷頓氏病。 50.  如實施例45之方法，其中疾病、病症或疾患係由TRPML1突變引起之IV型黏脂貯積病(ML4)神經變性溶酶體儲積病。例示
本教示包括實例中所提供之描述，其不欲限制任一請求項之範圍。除非以過去時明確呈現，否則實例中之納入不欲暗示實際上實施實驗。提供以下非限制性實例以進一步說明本教示。熟習此項技術者根據本申請案應了解，在本文所提供之特定實施例中可作出多種改變且仍獲得一樣或相似之結果而不背離本教示之精神及範圍。 縮寫表
ACN 乙腈
B2 pin2 雙(頻哪醇)二硼
BH3 .DMS 硼烷二甲基硫醚
BINAP (2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘)
Boc 第三丁氧基羰基
CMBP 氰基甲基三丁基磷烷
Davephos 2-二環己基膦基-2′-(N,N-二甲基胺基)聯苯
DBU 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMA 二甲基乙醯胺
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞砜
eq 當量
EtOAc 乙酸乙酯
h 小時
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HPLC 高壓液相層析
IPA 異丙醇
瓊斯試劑(Jones reagent) 稀硫酸中之三氧化鉻
LAH 氫化鋁鋰
勞氏試劑(Lawesson’s Reagent) 2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物
LCMS 液相層析質譜
LDA 二異丙胺鋰
LiHMDS 雙(三甲基矽基)胺化鋰
mCPBA 間-氯過氧苯甲酸
MHz 兆赫茲
MS 質譜
MsCl 甲磺醯氯
MW 微波
NaHMDS 雙(三甲基矽基)胺化鈉
NaOtBu 第三丁醇鈉
NBS N-溴琥珀醯亞胺
n-BuLi 正丁基鋰
NMR 核磁共振
ON 過夜
Pd2 (dba)3 叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
PdCl2 (dppf) [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
PTSA 對甲苯磺酸
Py 吡啶
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽
RT 室溫
RuPhos 2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯
STAB 三乙醯氧基硼氫化鈉
TBA.HSO4 四丁基硫酸氫銨
TBAI 四丁基碘化銨
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
TMS 三甲基矽基
TsCl 甲苯磺醯氯
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸
X-phos 2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯
合成實例
如下文實例中所繪示，在某些例示性實施例中，化合物係根據以下一般程序來製備。應了解，儘管一般方法繪示某些本發明化合物之合成，但可將以下一般方法及熟習此項技術者已知之其他方法應用於所有化合物以及該等化合物中每一者之子類及種類，如本文所述。某些合成中間體 方案 1 ： 合成 1-(2,3- 二甲氧基苯基 ) 乙 -1- 酮之程序
Figure 02_image1585
步驟 1 ： 1-(2,3- 二甲氧基苯基 ) 乙 -1- 醇之合成：
在0℃下，向2,3-二甲氧基苯甲醛(1 g, 6.01 mmol, 1 eq)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲基溴化鎂於二乙醚中之3 M溶液(3 ml, 9.03 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。藉由TLC監測反應之進展。完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由矽膠管柱層析純化粗產物以提供標題化合物1-(2,3-二甲氧基苯基)乙-1-醇(0.7 g, 64%)。LCMS：183.09 [M+H]+ 。步驟 2 ： 1-(2,3- 二甲氧基苯基 ) 乙 -1- 酮之合成：
在室溫下，向1-(2,3-二甲氧基苯基)乙-1-醇(0.8 g, 4.39 mmol, 1 eq)於丙酮(20 ml)中之攪拌混合物中添加H2 SO4 水溶液中之2 M瓊斯試劑(6.6 ml, 13.18 mmol, 3 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用異丙醇淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以提供期望產物1-(2,3-二甲氧基苯基)乙-1-酮(0.6 g, 76%)。LCMS：181.08 [M+1]+ 。合成 1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 甲醛之程序
Figure 02_image1587
步驟 1 ： 1- 甲基 -1H- 吲哚 -4- 甲醛之合成：
在0℃下在氮氣氛下，向1H-吲哚-4-甲醛(1 g, 6.8 mmol, 1 eq)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (0.130 g, 7.4 mmol, 1.1 eq)，然後添加碘甲烷(1.06 g, 7.5 mmol, 1.1 eq)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時。藉由TLC監測反應之進展。完成後，用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。藉由管柱層析純化粗產物以提供標題化合物1-甲基-1H-吲哚-4-甲醛(0.90 g, 82.56%)。LCMS：160.07 [M+H]+ 。方案 2
Figure 02_image1589
步驟 1 ：合成 1-Boc-4- 芳基 -3,6- 二氫吡啶衍生物之一般程序：
方法 A (Ar=a/c/f) ： 向pyrex管中裝填1,4二噁烷:H2 O之混合物(4:1, 10 vol)中之各別芳基鹵(1.1 eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1 eq)、2 M Na2 CO3 溶液(3 eq)且將反應混合物用氬吹掃15 min。然後將四(三苯基膦)鈀(0) (0.1 eq)在氬氣氛下添加至反應中且將反應混合物用氬吹掃15 min。然後為管裝配螺旋帽且將反應物在90℃下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌矽藻土墊。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供各別1-Boc-4-芳基-3,6-二氫吡啶衍生物。
方法 B (Ar=b/e/g) ： 向pyrex管中裝填DMF:H2 O之混合物(5:1, 10 vol)中之各別芳基鹵(1.1 eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1 eq)、碳酸鉀(2 eq)且將反應混合物用氬吹掃10 min。然後在氬氣氛下將[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.1 eq)添加至反應中且將反應混合物用氬吹掃5 min。然後為管裝配螺旋帽且將反應物在80℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌矽藻土墊。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供各別1-Boc-4-芳基-3,6-二氫吡啶衍生物。
方法 C (Ar=d) ： 向pyrex管中裝填1,4二噁烷:H2 O之混合物(4:1, 10 vol)中之各別芳基鹵(1.1 eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1 eq)、碳酸銫(2 eq)且將反應混合物用氬吹掃10 min。然後在氬氣氛下將二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (0.1 eq)添加至反應中且將反應混合物用氬吹掃15 min。然後為管裝配螺旋帽且將反應物在80℃下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌矽藻土墊。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供各別1-Boc-4-芳基-3,6-二氫吡啶衍生物。步驟 2 ：合成 1-Boc-4- 芳基六氫吡啶衍生物之一般程序：
方法 A (Ar=a/b) ： 將各別1-Boc-4-芳基-3,6-二氫吡啶(1 eq)於乙酸乙酯中之溶液用氮吹掃10 min。在氮氣氛下在室溫下將氧化鉑(IV) (10% w/w)添加至反應中。將反應混合物用氫吹掃2-3分鐘且在室溫下在氫氣氛(100 Psi壓力)下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌矽藻土墊。將濾液在減壓下濃縮至乾燥以提供各別1-Boc-4-芳基六氫吡啶衍生物。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
方法 B (Ar=c/d/e/f/g) ： 將各別1-Boc-4-芳基-3,6-二氫吡啶(1 eq)於甲醇中之溶液用氮吹掃10 min。在室溫下在氮氣氛下將10%-20%碳載鈀(10% w/w)添加至反應中。將反應混合物用氫吹掃2-3分鐘且在室溫下在氫氣氛下在氣球壓力下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用甲醇洗滌矽藻土墊。將濾液在減壓下濃縮至乾燥以提供各別1-Boc-4-芳基六氫吡啶衍生物。 粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 3 ：合成 4- 芳基六氫吡啶衍生物之一般程序：
方法 A (Ar=a/c/e/f/g) ： 在0℃下，向各別1-Boc-4-芳基六氫吡啶(1 eq)於DCM (5 vol)中之攪拌溶液中逐滴添加三氟乙酸溶液於DCM (5 Vol)中之50%溶液。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2至16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥以提供各別4-芳基六氫吡啶衍生物。 粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
方法 B (Ar=b/d) ： 在5至10℃下，向各別1-Boc-4-芳基六氫吡啶(1 eq)於1,4-二噁烷(10 vol)中之攪拌溶液中添加HCl於1,4-二噁烷(5 vol)中之4 M溶液。將反應混合物升溫至室溫且攪拌4至16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於飽和NaHCO3 水溶液中且用DCM萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥以提供各別4-芳基六氫吡啶衍生物。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。
Ar 結構 MS
a
Figure 02_image1591
 214.07 [M+H]+
b
Figure 02_image1593
 196.08 [M+H]+
c
Figure 02_image1595
 180.10 [M+H]+
d
Figure 02_image1597
 166.13 [M+H]+
e
Figure 02_image1599
 NA
f
Figure 02_image1601
 163.12 [M+H]+
g
Figure 02_image1603
 166.13 [M+H]+
3-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 異噁唑之合成
Figure 02_image1605
步驟 1 ： (E)-4-(( 羥基亞胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯之合成：
向4-甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1 g, 4.6 mmol, 1 eq)於水(10 mL)及甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(390 mg, 5.6 mmol, 1.2 eq)，然後添加Na2 CO3 (248 mg, 2.3 mmol, 0.5 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥以提供標題化合物(E)-4-((羥基亞胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(以1 g規模重複反應) (1.9 g，粗製物，1 g × 2批之合併產量)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：229.15 [M+H]+ 。步驟 2 ： (Z)-4-( 氯 ( 羥基亞胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯之合成：
向(E)-4-((羥基亞胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1 g, 4.4 mmol, 1 eq)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加N-氯琥珀醯亞胺(0.59 g, 4.4 mmol, 1 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物，過濾出所得固體且在減壓下乾燥以提供標題化合物(Z)-4-(氯(羥基亞胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1 g，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：263.11 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-(5-( 三甲基矽基 ) 異噁唑 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯之合成：
在0℃下，向(Z)-4-(氯(羥基亞胺基)甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.7 g, 6.4 mmol, 1 eq)於乙酸乙酯(100 mL)中之攪拌溶液中添加乙炔基三甲基矽烷(3.14 g, 32 mmol, 5 eq)，然後添加三乙胺(1.24 g, 9.6 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供標題化合物4-(5-(三甲基矽基)異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2 g, 96%)。LCMS：325.19 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-( 異噁唑 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯之合成：
向4-(5-(三甲基矽基)異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.4 g, 4.3 mmol, 1 eq)於水(1 mL)及甲醇(10 mL)之混合物中之攪拌溶液中添加二氟化鉀(33 mg, 0.43 mmol, 0.1 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌6天。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用水及鹽水洗滌有機層，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮以提供標題化合物4-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1 g，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：253.15 [M+H]+ 。步驟 5 ： 3-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 異噁唑之合成：
在0℃下，向4-(異噁唑-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1 g, 4 mmol, 1 eq)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(10 mL)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥以提供標題化合物3-(六氫吡啶-4-基)異噁唑(1 g，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：153.09 [M+H]+ 。3- 甲醯基 -2- 甲氧基苯甲腈之合成
Figure 02_image1607
步驟 1 ： 3- 甲醯基 -2- 羥基苯甲腈之合成：
向2-羥基苯甲腈(1 g, 8.39 mmol, 1 eq)於乙酸(10 mL)中之攪拌溶液中添加六亞甲基四胺(1.8 g, 12.59 mmol, 1.5 eq)。將反應物在120℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供標題化合物3-甲醯基-2-羥基苯甲腈(105 mg, 8.5%)及5-甲醯基-2-羥基苯甲腈(330 mg, 27%)。LCMS：無離子化。步驟 2 ： 3- 甲醯基 -2- 甲氧基苯甲腈之合成：
向3-甲醯基-2-羥基苯甲腈(100 mg, 0.68 mmol, 1 eq)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(188 mg, 1.36 mmol, 2 eq)，然後添加碘甲烷(145 mg, 1.02 mmol, 1.5 eq)。將反應物在室溫下攪拌5 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將水添加至反應混合物中且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮至乾燥以提供標題化合物3-甲醯基-2-甲氧基苯甲腈(100 mg，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：無離子化。( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醛衍生物之合成
Figure 02_image1609
合成 ( 吡啶 -2- 基甲氧基 ) 苯甲醛衍生物之一般程序：
向各別羥基苯甲醛(1 eq)於DMF (10 vol)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(3 eq)，然後添加2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(1.1 eq)。將反應物在80℃下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應物冷卻至室溫；添加冰冷水且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供各別(吡啶-2-基甲氧基)苯甲醛衍生物。
醛 結構 MS
a
Figure 02_image1611
 214.10 [M+H]+
b
Figure 02_image1613
 214.10 [M+H]+
c
Figure 02_image1615
 214.10 [M+H]+
[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲醛之合成
Figure 02_image1617
向pyrex管中裝填4-溴苯甲醛(1.86 g, 10.06 mmol, 1.2 eq)、苯基硼酸(1 g, 8.38 mmol, 1 eq)及K3 PO4 (4.44 g, 20.9 mmol, 2.5 eq)於水(3 mL)及1,4-二噁烷(6 mL)中之溶液。用隔片密封管且經由氬氣球將反應混合物用氬吹掃15 min。然後在氬氣氛下將PdCl2 (dppf) (183 mg, 0.25 mmol, 0.03 eq)添加至反應中且繼續用氬吹掃5 min。然後用螺旋帽密封管且將反應物在100℃下加熱12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾反應混合物並用乙酸乙酯洗滌矽藻土墊。用乙酸乙酯稀釋濾液且用水及鹽水洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮至乾燥以提供標題化合物[1,1'-聯苯]-4-甲醛(500 mg，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：無離子化。3,4- 二甲氧基吡啶甲醛之合成
Figure 02_image1619
在-78℃下在氬氣氛下，向3,4-二甲氧基吡啶(250 mg, 1.79 mmol, 1 eq)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi於己烷中之1.6 M溶液(1.2 mL, 1.97 mmol, 1.1 eq)。將反應物在相同溫度下攪拌30 min。然後在-78℃下在氬氣氛下將DMF (0.31 mL, 3.95 mmol, 2.2 eq)添加至反應中。將反應物在相同溫度下在氬氣氛下攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供標題化合物3,4-二甲氧基吡啶甲醛(62 mg, 20.6%)。LCMS：168.10 [M+H]+ 。4,5- 二甲氧基菸鹼醛之合成
Figure 02_image1621
步驟 1 ： 4- 氯 -3- 甲氧基吡啶之合成：
在0℃下，向4-氯吡啶-3-醇(1 g, 7.71 mmol, 1 eq)於甲苯(10 mL)中之攪拌溶液中添加氰基甲基三丁基磷烷(CMBP)於甲苯中之1 M溶液(23.1 mL, 23.1 mmol, 3 eq)，然後添加甲醇(0.93 mL, 23.1 mmol, 3 eq)。將反應物升溫至室溫且攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供標題化合物4-氯-3-甲氧基吡啶(280 mg, 25.45%)。LCMS：144.00 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4- 氯 -5- 甲氧基菸鹼醛之合成：
將4-氯-3-甲氧基吡啶(180 mg, 1.25 mmol, 1 eq)於THF (5 mL)中之攪拌溶液冷卻至-78℃且向其中添加LDA於THF中之2 M溶液(1.25 mL, 2.51 mmol, 2 eq)。將反應物在相同溫度下攪拌30 min。然後在-78℃下將N,N-二甲基甲醯胺(0.19 mL, 2.51 mmol, 2 eq)添加至反應中。將反應物逐步升溫至室溫且攪拌2.5 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至0℃，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥以提供標題化合物4-氯-5-甲氧基菸鹼醛(210 mg，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：172.00 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4,5- 二甲氧基菸鹼醛之合成：
向4-氯-5-甲氧基菸鹼醛(200 mg, 1.16 mmol, 1 eq)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液中添加甲醇鈉(126 mg, 2.33 mmol, 2 eq)且將反應物在60℃下攪拌5 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供標題化合物4,5-二甲氧基菸鹼醛(83 mg, 43%)。LCMS：168.10 [M+H]+ 。2,3- 二甲氧基異菸鹼醛之合成
Figure 02_image1623
在-78℃下在氬氣氛下，向2,3-二甲氧基吡啶(1 g, 7.18 mmol, 1 eq)於THF中之攪拌溶液中逐滴添加n-BuLi於己烷中之2.5 M溶液(6.33 mL, 15.7 mmol, 2.2 eq)。將反應物升溫至0℃且攪拌1 h。然後在-78℃下在氬氣氛下將DMF (2.4 mL, 31.4 mmol, 4.38 eq)逐滴添加至反應中。在氬氣氛下將反應物升溫至0℃且攪拌30 min。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供標題化合物2,3-二甲氧基異菸鹼醛(250 mg, 20.83%)。LCMS：168.00 [M+H]+ 。4-(4- 氯苯基 ) 六氫吡啶之合成
Figure 02_image1625
步驟 1 ： 4-(4- 氯苯基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯之合成
向pyrex管中裝填1-溴-4-氯苯(2 g, 10.44 mmol, 1 eq)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(3.87 g, 12.53 mmol, 1.2 eq)及碳酸鉀(2.8 g, 20.6 mmol, 2.5 eq)於水(4 mL)及DMF (20 mL)之混合物中之溶液。用隔片密封管且經由氬氣球將反應混合物用氬吹掃15 min。然後在氬氣氛下將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (752 mg, 1.04 mmol, 0.1 eq)添加至反應中且繼續用氬吹掃5 min。然後用螺旋帽密封管且將反應物在80℃下加熱12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾反應混合物，並用乙酸乙酯洗滌矽藻土墊。用乙酸乙酯稀釋濾液且用水及鹽水洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供標題化合物4-(4-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1.5 g, 49%)。LCMS：294.10 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-(4- 氯苯基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯之合成
向4-(4-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(1 g, 3.4 mmol, 1 eq)於乙酸乙酯(20 mL)中之攪拌溶液中，將反應混合物用氮吹掃5 min且在氮氣氛下添加氧化鉑(IV) (150 mg, 15% w/w)。然後將反應混合物用氫吹掃2 min且在室溫下在氫氣氛下經由氫氣球攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌矽藻土墊。將濾液在減壓下濃縮至乾燥以提供標題化合物4-(4-氯苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(900 mg，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：296.10 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-(4- 氯苯基 ) 六氫吡啶之合成
在0℃下，向4-(4-氯苯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(990 mg, 3.35 mmol, 1 eq)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(5 mL)。將反應物升溫至室溫且攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於飽和NaHCO3 水溶液中且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供標題化合物4-(4-氯苯基)六氫吡啶(600 g, 91.6%)。LCMS：196.10 [M+H]+ 。3-((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯之合成
Figure 02_image1627
步驟 1 ：合成吡咯啶 -1,3- 二甲酸 1-( 第三丁基 ) 酯 3- 甲酯之程序
向1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-甲酸(5 g, 23.23 mmol, 1 eq)於丙酮(20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(15.14 g, 46.46 mmol, 2 eq)，然後添加碘甲烷(4.9 g, 34.85 mmol, 1.5 eq)。將反應物在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於水中且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮至乾燥以提供標題化合物吡咯啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-甲酯(3 g，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：230.15 [M+H]+ 。步驟 2 ：合成 3-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯之程序：
在0℃下，向吡咯啶-1,3-二甲酸1-(第三丁基)酯3-甲酯(3 g, 13.33 mmol, 1 eq)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中逐份添加硼氫化鈉(1.5 g, 39.99 mmol, 3 eq)。將反應物升溫至室溫且攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供標題化合物3-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(1 g, 50%)。LCMS：202.15 [M+H]+ 。步驟 3 ：合成 3-((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯之程序：
在0℃下，向3-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 2.53 mmol, 1 eq)、三乙胺(0.71 mL, 5.07 mmol, 2 eq)及DMAP (31 mg, 0.025 mmol, 0.01 eq)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.24 mL, 3.04 mmol, 1.2 eq)。將反應物升溫至室溫且攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮至乾燥以提供標題化合物3-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(600 mg，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。合成實例 實例 B1 ：合成 4-((3-(6'- 氟 -1'- 甲基螺 [ 環己烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-4- 基 )-1H- 吲哚 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-5) 之合成方案：
Figure 02_image1629
合成 8-(2,4- 二氟苯基 )-1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸烷 -8- 甲腈 B1.3 之程序：
向1-(2,4-二氟苯基)-4-側氧基環己烷-1-甲腈B1.1 (5.4 g, 22.9 mmol, 1 eq)於甲苯(60 mL)中之攪拌溶液中添加對甲苯磺醯氯(0.872 g, 4.59 mmol, 0.2 eq)及乙二醇B1.2 (4.25 g, 68.7 mmol, 3 eq)。將反應混合物在110℃下加熱16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之Combiflash層析純化粗產物以提供標題化合物8-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈B1.3 (5.18 g, 81.2%)。LCMS：280.10 [M+H]+ 。合成 6- 氟二螺 [ 吲哚啉 -3,1'- 環己烷 -4',2''-[1,3] 二氧雜環戊烷 ]B1.4 之程序：
在0℃下，向8-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈B1.3 (5.15 g, 18.4 mmol, 1 eq)於THF (60 mL)中之攪拌溶液中添加LAH於THF中之2 M溶液(10.14 mL, 20.2 mmol, 1.1 eq)。將反應混合物升溫至室溫且在70℃下加熱16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用飽和Na2 SO4 水溶液淬滅，過濾掉所得沈澱且用乙酸乙酯洗滌濾餅。用乙酸乙酯稀釋濾液，用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之Combiflash層析純化粗產物以提供標題化合物6-氟二螺[吲哚啉-3,1'-環己烷-4',2''-[1,3]二氧雜環戊烷] B1.4 (4.12 g, 80.2%)。LCMS：264.10 [M+H]+ 。合成 6- 氟 -1- 甲基二螺 [ 吲哚啉 -3,1'- 環己烷 -4',2''-[1,3] 二氧雜環戊烷 ] B1.5 之程序：
在0℃下，向6-氟二螺[吲哚啉-3,1'-環己烷-4',2''-[1,3]二氧雜環戊烷] B1.4 (4.1 g, 15.5 mmol, 1 eq)於DMF (40 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉於礦物油中之60%懸浮液(1.24 g, 31.1 mmol, 2 eq)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10 min。在0℃下，向所得反應混合物中添加碘甲烷(1.93 mL, 31.1 mmol, 2 eq)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用冷水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之Combiflash層析純化粗產物以提供標題化合物6-氟-1-甲基二螺[吲哚啉-3,1'-環己烷-4',2''-[1,3]二氧雜環戊烷] B1.5 (2.81 g, 65.2%)。LCMS：278.15 [M+H]+ 。合成 6'- 氟 -1'- 甲基螺 [ 環己烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-4- 酮 B1.6 之程序
向6-氟-1-甲基二螺[吲哚啉-3,1'-環己烷-4',2''-[1,3]二氧雜環戊烷] B1.5 (2.8 g, 10.1 mmol, 1 eq)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加50% HCl水溶液(4 mL)。將反應混合物在70℃下加熱1 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾燥以提供標題化合物6'-氟-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-4-酮B1.6 (1.58 g，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：234.10 [M+H]+ 。合成 6'- 氟 -4-(1H- 吲哚 -3- 基 )-1'- 甲基螺 [ 環己烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-3- 烯 B1.8 之一般程序
向6'-氟-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-4-酮B1.6 (1 eq)於甲醇(20 vol)中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀(5 eq)，且然後添加1H-吲哚B1.7 (1 eq)。將反應混合物在100℃下加熱24 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。用水稀釋殘餘物，用2 N HCl水溶液酸化且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之Combiflash層析純化粗產物以提供標題化合物6’-氟-1’-(1H-吲哚-3-基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-3-烯B1.8。LCMS：333.20 [M+H]+ 。合成 6'- 氟 -4-(1H- 吲哚 -3- 基 )-1'- 甲基螺 [ 環己烷 -1,3'- 吲哚啉 ]B1.9 之一般程序：
將6’-氟-1’-(1H-吲哚-3-基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-3-烯B1.8 (1 eq)於甲醇(20 vol)中之攪拌溶液用氮吹掃10 min。在氮氣氛下將10%碳載鈀(30% w/w)添加至反應中。用氫吹掃反應混合物且將反應混合物在室溫下在氫氣氛(50 psi)下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用甲醇洗滌矽藻土墊。將濾液在減壓下濃縮至乾燥以提供標題化合物6'-氟-4-(1H-吲哚-3-基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉] B1.9 (粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：335.20 [M+H]+ 。合成 4-((3-(6'- 氟 -1'- 甲基螺 [ 環己烷 -1,3'- 吲哚啉 ]-4- 基 )-1H- 吲哚 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-5) 之一般程序：
在0℃下，向6'-氟-4-(1H-吲哚-3-基)-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉] B1.9 (1 eq)於DCM (20 vol)中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀(2 eq)及TBA.HSO4 (0.2 eq)。在0℃下，向所得反應混合物中添加4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B1.10 (1.2 eq)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌5 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之Combiflash層析純化粗產物以提供標題化合物4-((3-(6'-氟-1'-甲基螺[環己烷-1,3'-吲哚啉]-4-基)-1H-吲哚-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-5)。產率：15 mg, 11%；外觀：淺黃色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.18 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 7.66 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.59 (s, 6H), 1.90 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.54 (m, 6H), (2H與水峰合併)；HPLC純度：98.82%；針對C30 H32 FN3 O4 S2 之LCMS計算值：581.18；觀察值：582.25 [M+H]+ 。
以下實例係使用與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-1
Figure 02_image1631
 產率： 37 mg, 14.2%；外觀： 淺黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.57 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 6.42 - 6.31 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (s, 6H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.72 (m, 4H), 1.64 - 1.55 (m, 2H)；HPLC 純度： 96.43%；針對 C29 H31 FN4 O4 S2 之 LCMS 計算值： 582.18；觀察值： 583.25 [M+H]+ 。
實例 B2 ：合成 1'-(1-((4-(N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-6- 氟 -1,1- 二甲基螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 六氫吡啶 ]-1- 鎓甲酸鹽 (B-21) 之合成方案：
Figure 02_image1633
在室溫下，向4-((3-(4-(胺基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-34，參見實例B27) (300 mg, 0.50 mmol, 1 eq)及37%甲醛水溶液(0.41 mL, 5.09 mmol, 10 eq)於乙腈(20 mL)中之攪拌溶液中添加四異丙醇鈦(1.44 mL, 5.09 mmol, 10 eq)且將反應混合物在相同溫度下攪拌12 h。在室溫下向所得反應混合物中添加氰基硼氫化鈉(157 mg, 2.50 mmol, 5 eq)且將反應混合物在相同溫度下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供標題化合物1'-(1-((4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)磺醯基)-1H-吲唑-3-基)-6-氟-1,1-二甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶]-1-鎓甲酸鹽(B-21)。產率：20 mg, 6%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 4H), 7.90 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.06 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 6H), 3.09 (t,J = 12.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.13 (t,J = 11.0 Hz, 2H), 1.96 (d,J = 12.5 Hz, 2H)；HPLC純度：97.33%；針對C29 H33 FN5 O4 S2 之LCMS計算值：598.20；觀察值：597.95 [M]+ 。實例 B3 ： 4-((3-(1-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-138) 之合成 方案 1
Figure 02_image1635
3-(1-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 B3.3 之一般合成
在室溫下，向吲哚B3.2 (100 mg, 0.85 mmol, 1 eq)及1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-酮B3.1 (388 mg, 1.90 mmol, 3 eq)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (130 mg, 3.4 mmol, 4 eq)。將反應混合物在65℃下攪拌24 h。藉由TLC監測反應之進展。完成後，用2 N HCl淬滅反應混合物，在減壓下濃縮。用水稀釋粗製物且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚B3.3 (110 mg, 39.5%)。LCMS：327.10 [M+H]+ 。3-(1-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲哚 B3.4 之一般合成
在0℃下向3-(1-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚B3.3 (110 mg, 0.3 mmol, 1 eq)於甲醇及乙酸乙酯之混合物(1:1, 6 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C，將反應混合物攪拌10 min，然後逐滴添加三乙基矽烷(0.8 mL, 5 mmol, 15 eq)。將反應混合物在室溫下在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌16h。藉由TLC監測反應之進展。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用甲醇洗滌矽藻土墊。在減壓下蒸發濾液以提供3-(1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲哚B3.4 (110 mg，粗製物)。粗製物未經純化即原樣用於下一步驟中。LCMS：329.11 [M+H]+ 。 4-((3-(1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-138 )之一般合成
在0℃下向3-(1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲哚B3.4 (110 mg, 0.33 mmol, 1 eq)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加第三丁醇鉀(0.6 mL, 0.66 mmol, 2 eq)及18-冠-6 (17 mg, 0.06 mmol, 0.2 eq)，將反應混合物在相同溫度下攪拌10 min，然後添加4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B3.5 (142 mg, 0.5 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成後，濃縮反應混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮成期望產物。藉由製備型HPLC純化粗製物以提供4-((3-(1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲哚-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-138 )。產率：35 mg, 18.2%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.23 - 8.21 (m, 2H), 7.96 - 7.91 (m, 3H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H),7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 3H), 2.6 (s, 6H), 2.08 - 2.02 (m, 2H), 1.88 (m, 2H)；HPLC純度：97.98%；針對C27 H27 ClFN3 O4 S2 之LCMS計算值：575.11；觀察值：576.2 [M+H]+ 。
以下實例係使用如下表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備：
化合物編號 結構 分析數據
B-120
Figure 02_image1637
 產率： 50 mg, 5%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.63 (m, 1H), 8.45 - 8.44 (m, 1H), 8.37 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (d,J   = 8.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 3.45 - 3.42 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.84 (t,J   = 10.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.14 - 1.95 (m, 4H)；HPLC 純度： 97.70%；針對 C25 H25 ClFN5 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 577.10；觀察值： 578.0 [M+H]+ 。
B-126
Figure 02_image1639
 產率： 0.060 g, 13.72%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.50 - 8.49 (m, 1), 8.31 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.97 - 7.92 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.34 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.44 - 3.42 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.85 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 1.89 - 1.84 (m, 2H)HPLC 純度： ＞99%；針對 C26 H26 ClFN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 576.11；觀察值： 577.30 [M+H]+ 。
B-127
Figure 02_image1641
 產率： 25 mg, 4.08%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.53 -8.52 (m, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 3H), 7.94 - 7.90 (m, 3H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.02 - 2.96 (m, 1H), 2.78 (t,J = 10.4 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.09 - 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C26 H27 FN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 542.15；觀察值： 543.0 [M+H]+ 。
B-128
Figure 02_image1643
 產率： 85 mg, 61.27%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.55 - 8.54 (m, 1H), 8.32 - 8.26 (m, 3H), 7.97 - 7.93 (m, 3H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (dd,J = 12.4 Hz, 12.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.18 (dd,J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 3.43 - 3.4 (m, 2H), 3.05 -3.00 (m, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.12 - 2.09 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C26 H26 ClFN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 576.11；觀察值： 577.0 [M+H]+ 。
B-129
Figure 02_image1645
 產率： 50 mg, 7%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.21 (s, 1H), 8.41 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 - 7.89 (m, 3H), 7.75 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 3.42 (d,J =  11.2 Hz, 2H), 2.96 - 2.91(m, 1H), 2.82 (t,J = 12 Hz, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.00 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H)；HPLC 純度： 98.18%；針對 C26 H26 ClFN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 576.11；觀察值： 577.20 [M+H]+ 。
B-130
Figure 02_image1647
 產率： 0.07 g, 16%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.38 - 8.34 (m, 3H), 8.19 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.20 - 7.18 (m, 1H), 7.11 (t, J =  8.8 Hz, 1H), 3.44 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.85 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.06 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 2H)；HPLC 純度： 97.33%；針對 C26 H26 ClFN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 576.11；觀察值： 577.1 [M+H]+ 。
B-131
Figure 02_image1649
 產率： 110 mg, 14.8%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.25 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.53 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.96 - 7.94 (m, 3H), 7.80 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 3H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 3.46 - 3.43 d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.83 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.04 - 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 2H)；HPLC 純度： 98.02%；針對 C26 H27 FN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 542.15；觀察值： 543.1 [M+H]+ 。
B-132
Figure 02_image1651
 產率： 40 mg, 10%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.22 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 - 7.91 (m, 3H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.41- 7.37 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 6.98 - 6.97 (m, 1H), 3.46 - 3.43 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.06 - 2.03 (m, 2H), 1.86 - 1.83 (m, 2H)；HPLC 純度： 98.70%；針對 C27 H28 FN3 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 541.15；觀察值： 542.20 [M+H]+ 。
實例 B4 ： 合成 4-((3-(4-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-4-(4- 氟苯基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-15) 之合成方案 ：
Figure 02_image1653
在室溫下，向1-(1-((4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)磺醯基)-1H-吲唑-3-基)-4-(4-氟苯基)-N,N-二甲基六氫吡啶-4-甲醯胺(B-14) (1 g, 1.6 mmol, 1 eq)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加BH3 .DMS於THF中之1 M溶液(4.8 mL, 4.8 mmol, 3 eq)。然後將反應混合物在80℃下加熱12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫且用甲醇淬滅。在減壓下濃縮混合物，將殘餘物溶解於飽和NaHCO3 水溶液中且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供4-((3-(4-((二甲基胺基)甲基)-4-(4-氟苯基)六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-15)。產率：70 mg, 7.16%；外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.14 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.35 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.27 (s, 6H), 2.12 - 2.02 (m, 2H)；HPLC純度：98.56%；針對C29 H34 FN5 O4 S2 之LCMS計算值：599.20；觀察值：600.25 [M+H]+ 。實例 B5 ：合成 3-(8-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-3,8- 二氮雜二環 [3.2.1] 辛 -3- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 (B-77) 之一般程序：
Figure 02_image1655
步驟 1 ： 合成3-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B5.2之一般程序：
在0℃下，向3-(1-甲苯磺醯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-甲酸第三丁基酯B5.1 (805 mg, 1.66 mmol, 1 eq)於無水DCM (4 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (4 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。完成後，用水稀釋反應混合物並用DCM萃取。分離有機層並在減壓下濃縮以提供3-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B5.2 (0.55 g，粗製物)。粗製物未經純化即原樣用於下一步驟中。LCMS：384.14 [M+H]+ 。 步驟2：合成3-(8-(5-氯吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(B-77)之一般程序：
在室溫下，向3-(3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B5.2 (100 mg, 0.7 mmol, 1 eq)及2-溴-5-氯吡啶B5.3 (320 mg, 0.84 mmol, 1.1 eq)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (245 mg, 1.9 mmol, 2.5 eq)。將反應混合物在120℃下攪拌12h。藉由TLC監測反應進展。完成後，濃縮反應混合物且將所得殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用水及1% HCl洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由矽膠管柱層析純化粗製物以提供3-(8-(5-氯吡啶-2-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(B-77)。產率：8 mg, 2.23%；外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )  δ 8.61 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 4H), 7.31 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 2H), 4.36 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.23 (d,J = 12.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.92 (dd,J = 8.4, 4.1 Hz, 2H), 1.74 (t,J = 6.6 Hz, 2H)；HPLC純度：＞99%；針對C24 H23 ClN6 O2 S之LCMS計算值：494.13；觀察值：495.10 [M+H]+ 。
以下實例係使用如下表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-47
Figure 02_image1657
 產率： 15.52 mg, 3.82%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO6 ) δ 8.63 (s, 1H), 8.32 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 7.14 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.00 - 1.80 (m, 4H)；HPLC 純度： 98.30%；針對 C24 H22 ClFN4 O3 S 之 LCMS 計算值 ： 500.11；觀察值： 501.05 [M+H]+ 。
B-84
Figure 02_image1659
 產率： 50 mg, 37%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.62 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 3H), 7.32 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.41 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 1.73 (d,J = 8.5 Hz, 2H)；HPLC 純度： 98.31%；針對 C24 H22 ClFN6 O2 S 之 LCMS 計算值： 512.12；觀察值： 513.0 [M + H]+ 。
實例 B6 ：合成 3-(4-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-1-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 (B-49) 之合成方案：
Figure 02_image1661
步驟 1 ： 3- 溴 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 B6.2 之合成：
在0℃下，向1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B6.1 (3.7 g, 31.09 mmol, 1 eq)於甲醇(25 mL)及水(25 mL)之混合物中之攪拌溶液中逐滴添加溴(5.92 g, 37.31 mmol, 1.2 eq)。將反應物在相同溫度下攪拌1 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用飽和NaHCO3 水溶液中和反應混合物且觀察到沈澱。過濾出沈澱，用水洗滌且在減壓下乾燥至乾燥以提供3-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B6.2 (5.9 g，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：198.00 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3- 溴 -1-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 B6.4 之合成：
在0℃下，向3-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B6.2 (1 g, 5.07 mmol, 1 eq)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀(0.568 g, 10.15 mmol, 2 eq)及TBA.HSO4 (0.258 g, 0.761 mmol, 0.15 eq)且使反應保持10 min。然後在0℃下將4-甲氧基苯磺醯氯B6.3 (1.25 g, 6.09 mmol, 1.2 eq)添加至反應中。將反應物升溫至室溫且攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，向反應混合物中添加水且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供3-溴-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B6.4 (1.8 g, 97%)。LCMS：368.00 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-(4-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-1-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 (B-49) 之合成：
向5-氯-3-氟-2-(六氫吡啶-4-基)吡啶B6.5 (500 mg, 2.33 mmol, 1 eq)及3-溴-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B6.4 (943 mg, 2.57 mmol, 1.1 eq)於丙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.22 mL, 7.01 mmol, 3 eq)。將反應物在150℃下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，用水及鹽水洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析、然後藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-1-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(B-49)。產率： 25 mg, 2.13%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO6 ) δ 8.63 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 2H), 8.03 (dd,J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (dd,J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 4.78 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 4H)；HPLC 純度： 99.63%；針對 C23 H21 ClFN5 O3 S 之 LCMS 計算值： 501.10；觀察值： 502.05 [M+H]+ 。
以下實例係使用如表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-25
Figure 02_image1663
 產率： 30 mg, 13.5%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.08 - 4.01 (m, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.57 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 2.00 - 1.80 (m, 4H)；HPLC 純度： 98.06%；針對 C22 H26 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 490.13；觀察值： 491.10 [M+H]+ 。
B-33
Figure 02_image1665
 產率： 20 mg, 6.25%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 4H), 2.58 (s, 6H), 2.50 - 2.43 (m, 4H), 2.36 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 1.02 (t,J = 7.2 Hz, 3H)；HPLC 純度： 99.87%；針對 C21 H27 N5 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 477.15；觀察值： 478.15 [M+H]+ 。
B-46
Figure 02_image1667
 產率： 60 mg, 15.11%；外觀： 淡黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO6 ) δ; 8.67 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd,J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.56 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 3.46 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.13 - 2.05 (m, 2H)；HPLC 純度： 99.13%；針對 C25 H25 ClFN5 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 593.10；觀察值： 593.90 [M+H]+ 。
B-53
Figure 02_image1669
 產率： 20.53 mg, 3.22%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.64 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (dd,J = 4.4, 8.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.74 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.18 (s, 4H), 2.50 (s, 6H)；HPLC 純度： 98.33%；針對 C24 H24 F2 N6 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 562.13；觀察值： 563.05 [M+H]+ 。
B-54
Figure 02_image1671
 產率： 84.44 mg, 13.28%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 - 8.67 (m, 1H), 8.45 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.89 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (dd,J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 6.51 (t,J = 9.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.35 (s, 4H), 2.55 (s, 6H)；HPLC 純度： 98.96%；針對 C24 H24 F2 N6 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 562.13；觀察值： 563.05 [M+H]+ 。
B-61
Figure 02_image1673
 產率： 62 mg, 9.7%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.68 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 - 7.80 (m, 3H), 7.69 (dd,J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.40 (s, 4H), 2.56 (s, 6H)；HPLC 純度： 97.54%；針對 C23 H23 F2 N7 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 563.12；觀察值： 564.10 [M+H]+ 。
B-66
Figure 02_image1675
 產率： 22 mg, 3.46%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.68 (dd,J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.06 (s, 4H), 2.57 (s, 6H)；HPLC 純度： 96.08%；針對 C24 H24 F2 N6 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 562.13；觀察值： 563.10 [M+H]+ 。
B-72
Figure 02_image1677
 產率： 25 mg, 5%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.89 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (dd,J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.17 (s, 4H), 2.54 (s, 6H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C24 H25 FN6 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 544.14；觀察值： 545.05 [M+H]+ 。
實例 B7 ： 合成 4-(2,4- 二氟苯基 )-1-(1-((4-(N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 甲酸乙酯 (B-29) 及 4-((3-(4-(2,4- 二氟苯基 )-4-( 羥基甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-27) 之合成方案 ：
Figure 02_image1679
步驟 1 ： 4-(2,4- 二氟苯基 )-1-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 甲醯胺 B7.2 及 4-(2,4- 二氟苯基 )-1-(1H- 吲唑 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 甲酸乙酯 B7.3 之合成：
在0℃下，向4-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-3-基)六氫吡啶-4-甲腈B7.1 (0.9 g, 2.6 mmol, 1 eq)於乙醇(20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加濃硫酸(10 mL)。將反應物升溫至室溫且在100℃下加熱24 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析純化粗產物以提供標題化合物4-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-3-基)六氫吡啶-4-甲醯胺B7.2 (0.25 g)，LCMS：357.14 [M+H]+ 及4-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-3-基)六氫吡啶-4-甲酸乙酯B7.3 (0.4 g)。LCMS：385.16 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-(2,4- 二氟苯基 )-1-(1-((4-(N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 甲酸乙酯 (B-29) 之合成：
在室溫下，向4-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-3-基)六氫吡啶-4-甲酸乙酯B7.3 (400 mg, 1 mmol, 1 eq)及4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B7.4 (350 mg, 1.24 mmol, 1.2 eq)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀(116 mg, 2.07 mmol, 2 eq)及TBA.HSO4 (52 mg, 0.15 mmol, 0.15 eq)。將反應混合物在相同溫度下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水淬滅反應混合物且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析純化粗產物以提供4-(2,4-二氟苯基)-1-(1-((4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)磺醯基)-1H-吲唑-3-基)六氫吡啶-4-甲酸乙酯(B-29)。產率：35 mg, 63%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.07 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.94 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 4.12 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 3.38 (t,J = 11.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.37 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 2.08 (t,J = 10.5 Hz, 2H), 1.11 (t,J = 7.1 Hz, 3H)；HPLC純度：95.01%；針對C29 H30 F2 N4 O6 S2 之LCMS計算值：632.16；觀察值：633.10 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-((3-(4-(2,4- 二氟苯基 )-4-( 羥基甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-27) 之合成：
在0℃下，向4-(2,4-二氟苯基)-1-(1-((4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)磺醯基)-1H-吲唑-3-基)六氫吡啶-4-甲酸乙酯(B-29) (300 mg, 0.47 mmol, 1 eq)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加LAH (27 mg, 0.71 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物在相同溫度下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用飽和Na2 SO4 水溶液淬滅反應混合物，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供4-((3-(4-(2,4-二氟苯基)-4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-27)。產率： 80 mg, 28%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.05 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.06 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 4.76 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.55 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 3.17 (t,J = 10.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.23 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 1.94 (t,J = 10.5 Hz, 2H)；HPLC 純度： 97.72%；針對 C27 H28 F2 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 590.15；觀察值 591.05 [M+H]+ 。實例 B8 ：合成 4-(2,4- 二氟苯基 )-1-(1-((4-(N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 甲醯胺 (B-28) 之合成方案：
Figure 02_image1681
步驟 1 ： 4-(2,4- 二氟苯基 )-1-(1-((4-(N,N- 二甲基胺磺醯基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 甲醯胺 (B-28) 之合成：
在室溫下，向4-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-吲唑-3-基)六氫吡啶-4-甲醯胺B8.1 (250 mg, 0.70 mmol, 1 eq)及4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B8.2 (239 mg, 0.84 mmol, 1.2 eq)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀(78 mg, 1.40 mmol, 2 eq)及TBA.HSO4 (35 mg, 0.10 mmol, 0.15 eq)且將反應混合物在相同溫度下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析、然後藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供4-(2,4-二氟苯基)-1-(1-((4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)磺醯基)-1H-吲唑-3-基)六氫吡啶-4-甲醯胺(B-28)。產率：30 mg, 7%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.14 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 5.41 - 5.26 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 4H), 2.70 (s, 6H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H)；HPLC純度：98.19%；針對C27 H27 F2 N5 O5 S2 之LCMS計算值：603.14；觀察值：604.10 [M+H]+ 。實例 B9 ：合成 N-(1-(1-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-4- 甲氧基苯磺醯胺 (B-58) 之合成方案：
Figure 02_image1683
步驟 1 ： 1-(1-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-6- 硝基 -1H- 吲唑 B9.3 之合成：
向6-硝基-1-(六氫吡啶-4-基)-1H-吲唑.TFA B9.1 (1.2 g, 4.87 mmol, 1 eq)及5-氯-2,3-二氟吡啶B9.2 (729 mg, 4.87 mmol, 1 eq)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(2 g, 14.63 mmol, 3 eq)。將反應物在120℃下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用冰冷水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用冰冷水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-6-硝基-1H-吲唑B9.3 (1.2 g, 65.57%)。LCMS：376.10 [M+H]+ 。步驟 2 ： N-(1-(1-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -6- 基 ) 乙醯胺 B9.4 之合成：
向-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-6-硝基-1H-吲唑B9.3 (1.2 g, 3.2 mmol, 1 eq)於乙酸(20 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(710 mg, 12.8 mmol, 4 eq)。將反應物在120℃下攪拌6 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且攪拌10 min。然後經由矽藻土墊過濾混合物且用DCM洗滌矽藻土墊，並將濾液在減壓下濃縮至乾燥。將飽和NaHCO3 水溶液添加至殘餘物中且過濾出所得沈澱，用水洗滌固體並在減壓下乾燥至乾燥以提供N-(1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)乙醯胺B9.4 (600 mg，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：388.10 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-(1-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -6- 胺 B9.5 之合成：
向N-(1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)乙醯胺B9.4 (300 mg, 0.773 mmol)於甲醇(5 mL)中之攪拌溶液中添加5 N HCl水溶液(5 mL)。將反應物在70℃下攪拌6 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫且用飽和NaHCO3 水溶液中和並用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥以提供1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-胺B9.5 (205 mg，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：346.10 [M+H]+ 。步驟 4 ： N-(1-(1-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -6- 基 )-4- 甲氧基苯磺醯胺 ( B-58) 之合成：
向1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-胺B9.5 (200 mg, 0.579 mmol, 1 eq)及吡啶(0.1 mL, 1.16 mmol, 2 eq)於乙腈(5 mL)中之攪拌溶液中添加4-甲氧基苯磺醯氯B9.6 (143 mg, 0.695 mmol, 1.2 eq)。將反應物在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下濃縮反應混合物。用1 N HCl水溶液處理殘餘物且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供N-(1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-6-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(B-58)。產率：100 mg, 33%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO6 ) δ 10.28 (s, 1H), 8.12 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (dd,J = 1.2, 12.4 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.03 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.70 (m, 1H), 4.12 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.22 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H)；HPLC純度：97.16%；針對C24 H23 ClFN5 O3 S之LCMS計算值：515.12；觀察值：516.10 [M+H]+ 。實例 B10 ：合成 N-(1-(1-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-4- 甲氧基苯磺醯胺 (B-62) 之合成方案：
Figure 02_image1685
步驟 1 ： 1-(1-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-7- 硝基 -1H- 吲唑 B10.3 之合成：
在0℃下，向1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-醇B10.1 (2 g, 8.69 mmol, 1 eq)及7-硝基-1H-吲唑B10.2 (1.4 g, 8.95 mmol, 1.03 eq)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加三苯基膦(4.1 g, 15.65 mmol, 1.8 eq)，然後逐滴添加DEAD (2.4 mL, 15.65 mmol, 1.8 eq)。將反應物升溫至室溫且攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，藉由添加水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-7-硝基-1H-吲唑B10.3 (1.7 g, 52.14%)。LCMS：376.10 [M+H]+ 。步驟 2 ： N-(1-(1-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -7- 基 ) 乙醯胺 B10.4 之合成：
向1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-7-硝基-1H-吲唑B10.3 (1.7 g, 4.53 mmol, 1 eq)於乙酸(25 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(1 g, 18.13 mmol, 4 eq)。將反應物在120℃下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且攪拌10 min。然後經由矽藻土墊過濾混合物且用DCM洗滌矽藻土墊，並將濾液在減壓下濃縮至乾燥。將飽和NaHCO3 水溶液添加至殘餘物中且過濾出所得沈澱，用水洗滌固體並在減壓下乾燥至乾燥以提供N-(1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-7-基)乙醯胺B10.4 (1.2 g，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：388.10 [M+H]+ 。步驟 3 ： 1-(1-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -7- 胺 B10.5 之合成：
向N-(1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-7-基)乙醯胺B10.4 (500 mg, 1.29 mmol)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加5 N HCl水溶液(10 mL)。將反應物在80℃下攪拌5 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用飽和NaHCO3 水溶液中和且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥以提供1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-7-胺B10.5 (330 mg，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：346.10 [M+H]+ 。步驟 4 ： N-(1-(1-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-4- 甲氧基苯磺醯胺 ( B-62) 之合成：
向1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-7-胺B10.5 (330 mg, 0.956 mmol, 1 eq)及吡啶(0.15 mL, 1.91 mmol, 2 eq)於乙腈(5 mL)中之攪拌溶液中添加4-甲氧基苯磺醯氯B10.6 (237 mg, 1.15 mmol, 1.2 eq)且在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下濃縮反應混合物。用1 N HCl水溶液處理殘餘物且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供N-(1-(1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-7-基)-4-甲氧基苯磺醯胺(B-62)。產率：110 mg, 22.35%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO6 ) δ 9.89 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 7.85 (dd,J = 1.2, 13.2 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 - 5.50 (m, 1H), 4.16 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.03 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H)；HPLC純度：99.63%；針對C24 H23 ClFN5 O3 S之LCMS計算值：515.12；觀察值：516.10 [M+H]+ 。實例 B11 ：合成 7-(4-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-2-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-2H- 吲唑 (B-64) 之合成方案：
Figure 02_image1687
步驟 1 ： 7-(4-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-1-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-3a,7a- 二氫 -1H- 吲唑 B11.3 之合成 ：
向pyrex管中裝填1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪B11.1 (400 mg, 1.86 mmol, 1 eq)、7-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑B11.2 (727 mg, 2.2 mmol, 1.2 eq)及碳酸銫(1.2 g, 3.7 mmol, 2 eq)於1,4-二噁烷中之溶液。用隔片密封管且用氬吹掃10 min。在氬氣氛下將X-Phos環鈀(G3) (47 mg, 0.055 mmol, 0.03 eq)添加至反應中且繼續用氬吹掃5 min。然後用螺旋帽密封管且將反應物在130℃下加熱過夜。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌矽藻土墊。用乙酸乙酯稀釋濾液，用水及鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供7-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3a,7a-二氫-1H-吲唑B11.3 (600 mg, 70%)。LCMS：464.20 [M+H]+ 。步驟 2 ： 7-(4-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-3a,7a- 二氫 -1H- 吲唑 B11.4 之合成 ：
將7-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-3a,7a-二氫-1H-吲唑B11.3 (600 mg, 1.3 mmol, 1 eq)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃，向其中添加HCl於1,4-二噁烷(5 mL)中之4 M溶液。將反應物升溫至室溫，攪拌過夜。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於飽和NaHCO3 水溶液中且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥以提供7-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)-3a,7a-二氫-1H-吲唑B11.4 (200 mg，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：334.10 [M+H]+ 。步驟 3 ： 7-(4-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-2-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-2H- 吲唑 ( B-64) 之合成：
將7-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)-3a,7a-二氫-1H-吲唑B11.4 (200 mg, 0.6 mmol, 1 eq)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃，向其中添加氫氧化鉀(67 mg, 1.2 mmol, 2 eq)，然後添加TBA.HSO4 (30 mg, 0.09 mmol, 0.15 eq)。將反應物在0℃下攪拌20 min。然後將4-甲氧基苯磺醯氯B11.5 (137 mg, 0.66 mmol, 1.1 eq)添加至反應中，升溫至室溫且攪拌過夜。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水淬滅反應且用DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析、然後藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供7-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)-2-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-2H-吲唑(B-64)。產率：23 mg, 7%；外觀：淺綠色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (dd,J = 2.0, 12.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 7.01 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.63 - 3.57 (m, 4H), 3.52 - 3.47 (m, 4H)；HPLC純度：95.74%；針對C23 H21 ClFN5 O3 S之LCMS計算值：501.10；觀察值：502.05 [M+H]+ 。實例 B12 ： 合成 4-((3-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-1H- 吲哚 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-40) 之合成方案 ：
Figure 02_image1689
步驟 1 ： 3- 溴 -1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 B12.2 之合成：
在0℃下向3-溴-1H-吲哚B12.1 (1 g, 5.1 mmol, 1 eq)於DCM (25 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(1.78 mL, 12.7 mmol, 2.5 eq)且將反應物攪拌5 min。在0℃下將二碳酸二-第三丁基酯(2.22 g, 10.2 mmol, 2 eq)、然後將DMAP (62 mg, 0.51 mmol, 0.1 eq)添加至反應中。將反應物升溫至室溫且攪拌6 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水淬滅反應且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供3-溴-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯B12.2 (930 mg, 61.58%)。LCMS：無離子化。步驟 2 ： 3-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-1H- 吲哚 -1- 甲酸第三丁基酯 B12.4 之合成：
向pyrex管中裝填3-溴-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯B12.2 (1 g, 3.3 mmol, 1 eq)、(4-氯-2-氟苯基)硼酸B12.3 (878 mg, 5.05 mmol, 1.5 eq)、碳酸鈉(874 mg, 8.25 mmol, 2.5 eq)於THF (20 mL)及水(4 mL)中之溶液。用隔片密封管且經由氬氣球將反應混合物用氬吹掃15 min。然後在氬氣氛下將PdCl2 (dppf) (147 mg, 0.2 mmol, 0.06 eq)添加至反應中且繼續用氬吹掃5 min。然後用螺旋帽密封管且將反應物在100℃下加熱12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾反應混合物並用乙酸乙酯洗滌矽藻土墊。用乙酸乙酯稀釋濾液且用水及鹽水洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供3-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯B12.4 (789 mg, 67%)。LCMS：346.10 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-1H- 吲哚 B12.5 之合成：
在0℃下，向3-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁基酯B12.4 (700 mg, 2.03 mmol, 1 eq)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(10 mL)。將反應物升溫至室溫且攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於飽和NaHCO3 水溶液中且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。用二乙醚及正戊烷研磨殘餘物。過濾出固體並在減壓下乾燥以提供3-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吲哚B12.5 (330 mg，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：246.10 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-((3-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-1H- 吲哚 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 ( B-40) 之合成：
將3-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吲哚B12.5 (260 mg, 1.06 mmol, 1 eq)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液冷卻至0℃，向其中添加氫氧化鉀(118 mg, 2.12 mmol, 2 eq)，然後添加TBA.HSO4 (53 mg, 0.159 mmol, 0.15 eq)。將反應物在0℃下攪拌20 min。然後將4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B12.6 (598 mg, 2.12 mmol, 2 eq)添加至反應中。將反應物升溫至室溫且攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水淬滅反應且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析、然後藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吲哚-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-40)。產率：18 mg, 3.44%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.32 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 2.62 (s, 6H)；HPLC純度：97.55%；針對C22 H18 ClFN2 O4 S2 之LCMS計算值：492.04；觀察值：492.90 [M+H]+ 。
以下實例係使用如下表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-48
Figure 02_image1691
 產率： 30 mg, 5.5%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.85 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.64 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 3H), 7.98 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (dd,J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 2.61 (s, 6H)；HPLC 純度： 99.89%；針對 C20 H16 ClFN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 494.03；觀察值： 495.00 [M+H]+ 。
B-50
Figure 02_image1693
 產率： 80 mg, 16%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ; 8.27 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (td, 5.6, 8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.49 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 8.0, 10.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 6H)；HPLC 純度： 98.61%；針對 C21 H16 ClF2 N3 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 511.02；觀察值： 512.00 [M+H]+ 。
實例 B13 ： 合成 4-((4-(4- 氯 -2- 氟苯氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-26) 之合成方案 ：
Figure 02_image1695
步驟 1 ： 2-(4- 氯 -2- 氟苯氧基 )-6- 氟苯甲醛 B13.3 之合成 ：
向2,6-二氟苯甲醛B13.1 (500 mg, 3.543 mmol, 1 eq)及4-氯-2-氟苯酚B13.2 (519 mg, 3.543 mmol, 1 eq)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.4 g, 10.629 mmol, 3 eq)。將反應混合物在100℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物傾倒至冰冷水中。過濾出所得沈澱並在減壓下乾燥以提供2-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-氟苯甲醛B13.3以及二取代之2,6-雙(4-氯-2-氟苯氧基)苯甲醛B13.4 (1 g，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：269.00/395.00 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-(4- 氯 -2- 氟苯氧基 )-1H- 吲唑 B13.5 之合成 ：
向2-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-氟苯甲醛B13.3 (1 g, 3.722 mmol, 1 eq)於DMSO (20 mL)中之攪拌溶液中添加水合肼(5 mL, 5 vol)。將反應混合物在130℃下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1H-吲唑B13.5 (220 mg, 22.51%)。LCMS：263.00 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-((4-(4- 氯 -2- 氟苯氧基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 ( B-26) 之合成 ：
在室溫下，向4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1H-吲唑B13.5 (220 mg, 0.837 mmol, 1 eq)及4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯13.6 (285 mg, 1 mmol, 1.2 eq)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀(93 mg, 1.674 mmol, 2 eq)，然後添加TBA.HSO4 (42 mg, 0.125 mmol, 0.15 eq)且將反應混合物在相同溫度下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供4-((4-(4-氯-2-氟苯氧基)-1H -吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-26)。產率：7 mg, 2.4%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ; 8.32 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 3H), 7.45 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.56 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 6H)；HPLC純度：99.74%；針對C21 H17 ClFN3 O5 S2 之LCMS計算值：509.03；觀察值：510.00 [M+H]+ 。實例 B14 ： 合成 4-((4-((4- 氟苯基 ) 硫基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-24) 之合成方案 ：
Figure 02_image1697
步驟 1 ： 4-((4- 氟苯基 ) 硫基 )-1H- 吲唑 B14.2 之合成 ：
在室溫下，向2-氟-6-((4-氟苯基)硫基)苯甲醛B14.1 (1.1 g, 4.39 mmol, 1 eq)於DMSO (25 mL)中之攪拌溶液中添加肼於THF中之1 M溶液(25 mL, 25 vol)。將反應混合物在130℃下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供4-((4-氟苯基)硫基)-1H-吲唑B14.2 (330 mg, 30%)。LCMS：245.00 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-((4-((4- 氟苯基 ) 硫基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 ( B-24) 之合成 ：
在室溫下，向4-((4-氟苯基)硫基)-1H-吲唑B14.2 (300 mg, 1.22 mmol, 1 eq)及4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B14.3 (382 mg, 1.35 mmol, 1.1 eq)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀(136 mg, 2.44 mmol, 2 eq)，然後添加TBA.HSO4 (62 mg, 0.183 mmol, 0.15 eq)且將反應混合物在相同溫度下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供4-((4-((4-氟苯基)硫基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-24)。產率：150 mg, 24%；外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ; 8.57 (s, 1H), 8.19 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.09 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 6H)；HPLC純度：99.44%；針對C21 H18 FN3 O4 S3 之LCMS計算值：491.04；觀察值：491.95 [M+H]+ 。實例 B15 ： 合成 4-((4-((4- 氯 -2- 氟苯基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-123) 之一般程序 ：
Figure 02_image1699
步驟 1 ：合成 4-((4-((4- 氯 -2- 氟苯基 ) 胺基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-123) 之一般程序 ：
向4-((4-溴-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-75；參見實例B30) (0. 5 g, 1.13 mmol, 1 eq)於1,4-二噁烷(15 mL)中之攪拌溶液中添加4-氯-2-氟苯胺B15.1 (0.16 g, 1.13 mmol, 1 eq)及Cs2 CO3 (1.1 g, 3.38 mmol, 3 eq)，將反應混合物用氬吹掃20 min，然後添加Xantphos (0.065 g, 0.11 mmol, 0.1 eq)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.05 g, 0.056 mmol, 0.05 eq)。將反應混合物在90℃下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下濃縮反應混合物。用水及乙酸乙酯稀釋粗製物。分離有機層，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析、然後藉由製備型HPLC純化粗產物以提供4-((4-((4-氯-2-氟苯基)胺基)-1H -吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-123)。產率：50 mg, 8.7%；外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.74 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.96 (t,J = 9.2 Hz, 4H), 7.46 (dd,J = 11.2 Hz, 11.2 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 8 Hz, 1H), 7,26 - 7.16 (m, 2H), 6.69 (d,J = 8 Hz, 1H), 6.55 (d,J = 8 Hz, 1H), 2.61 (m, 6H)；HPLC純度：＞99%；針對C21 H18 ClFN4 O4 S2 之LCMS計算值：508.04；觀察值：509.00 [M + H]+ 。
以下實例係使用如下表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-41
Figure 02_image1701
 產率： 20 mg, 8.51%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ; 8.12 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d,J = 9.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 6.80 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.62 (s, 6H)；HPLC 純度： 99.30%；針對 C22 H20 ClFN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 522.06；觀察值： 523.00 [M+H]+ 。
B-125
Figure 02_image1703
 產率： 25 mg, 7.5%；外觀： 淡黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.43 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.98 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 2.59 (s, 6H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C21 H18 ClFN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 508.04；觀察值： 509.10 [M + H]+ 。
實例 B16 ： 合成 4-((4-((4- 氯 -2- 氟苯基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-76) 之合成方案 ：
Figure 02_image1705
步驟 1 ： 4-((4-((4- 氯 -2- 氟苯基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 ( B-76) 之合成：
在0℃下，向4-((4-((4-氯-2-氟苯基)胺基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-123；參見實例B15) (350 mg, 0.68 mmol, 1 eq)於THF (6 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉於礦物油中之60%懸浮液(55 mg, 1.37 mmol, 2 eq)且將反應物在相同溫度下攪拌30 min。然後在0℃下將碘甲烷(0.051 mL, 0.82 mmol, 1.2 eq)添加至反應中。將反應物升溫至室溫且攪拌過夜。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至0℃且用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，並用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供4-((4-((4-氯-2-氟苯基)胺基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-76)。產率：100 mg, 28%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.68 (bs, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 4H), 7.56 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (s, 6H)；HPLC純度：96.91%；針對C22 H20 ClFN4 O4 S2 之LCMS計算值：522.06；觀察值：523.05 [M+H]+ 。實例 B17 ：合成 4-(1-(3-(4-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-31) 之合成方案：
Figure 02_image1707
步驟 1 ：合成 4-(1-(3-(4-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-31) 之程序：
在室溫下，向3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B17.1 (200 mg, 6.5 mmol, 1 eq)及甲磺酸1-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)乙酯B17.2 (237 mg, 7.1 mmol, 1.1 eq)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鉀(269 mg, 1.95 mmol, 3 eq)。將反應混合物在110℃下加熱16 h。藉由LCMS監測反應之進展。完成反應後，將水添加至反應混合物中且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析、然後藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供4-(1-(3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)乙基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-31)。產率：20 mg, 6%；外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.37 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (dd,J = 4.0, 8.5 Hz, 1H), 6.05 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 4H), 3.60 (d,J = 4.0 Hz, 4H), 2.56 (s, 6H), 1.88 (d,J = 7.0 Hz, 3H)；HPLC純度：＞99%；針對C25 H27 ClFN7 O2 S之LCMS計算值：543.16；觀察值：544.00 [M+H]+ 。實例 B18 ：合成 (3-(4-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-2H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -2- 基 )( 對甲苯基 ) 甲酮 (B-42) 之合成方案：
Figure 02_image1709
步驟 32 ：合成 (3-(4-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-2H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -2- 基 )( 對甲苯基 ) 甲酮 (B-42) 之程序：
在室溫下，向3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B18.1 (150 mg, 0.45 mmol, 1 eq)及4-甲基苯甲酸B18.2 (73 mg, 0.54 mmol, 1.2 eq)之攪拌溶液中添加PyBOP (351 mg, 0.68 mmol, 1.5 eq)、DMSO (5 mL)中之DMAP (6 mg, 0.045 mmol, 0.1 eq)及三乙胺(0.12 mL, 0.90 mmol, 2 eq)。將反應混合物在65℃下加熱16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供(3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)(對甲苯基)甲酮(B-42)。產率：104 mg, 51%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.78 - 8.65 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.67 (dd,J = 4.4, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 4H), 3.59 (s, 4H), 2.42 (s, 3H)；HPLC純度：＞99%；針對C23 H20 ClFN6 O之LCMS計算值：450.14；觀察值：451.20 [M+H]+ 。
以下實例係使用如表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-38
Figure 02_image1711
 產率： 27 mg, 10%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 - 8.71 (m, 2H), 8.30 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 3H), 7.71 (dd,J = 4.4, 8.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.59 (s, 4H), 2.69 (s, 6H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C24 H23 ClFN7 O3 S 之 LCMS 計算值： 543.13；觀察值： 544.00 [M+H]+ 。
實例 B19 ：合成 4-((3-(6- 氟 -1- 甲基螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 六氫吡啶 ]-1'- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-10) 之合成方案：
Figure 02_image1713
步驟 1 ： 6- 氟 -1- 甲基螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 六氫吡啶 ] B19.2 之合成：
在0℃下，向6-氟-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶]-1'-甲酸第三丁基酯B19.1/A-245 (1.3 g, 4.06 mmol, 1 eq)於1,4-二噁烷(7 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加HCl於1,4-二噁烷中之4 M溶液。將反應混合物升溫至室溫且攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，濃縮反應混合物且用二乙醚研磨殘餘物。過濾出固體，溶解於飽和NaHCO3 水溶液中且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥以提供6-氟-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶] B19.2 (703 mg，粗製物)。LCMS：221.15 [M+H]+ 。步驟 2 ： (6- 氟 -1- 甲基螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 六氫吡啶 ]-1'- 基 )(2- 氟苯基 ) 甲酮 B19.4 之合成：
在0℃下，向2-氟苯甲醯氯B19.3 (250 mg, 1.58 mmol, 1 eq)於DCM (3 mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(0.65 mL, 4.73 mmol, 3 eq)，然後添加6-氟-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶] B19.2 (417 mg, 1.89 mmol, 1.2 eq)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，向反應混合物中添加水且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之Combiflash層析純化粗產物以提供(6-氟-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)(2-氟苯基)甲酮B19.4 (450 mg, 83%)。LCMS：343.15 [M+H]+ 。步驟 3 ： (6- 氟 -1- 甲基螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 六氫吡啶 ]-1'- 基 )(2- 氟苯基 ) 甲硫酮 B19.5 之合成：
在室溫下，向(6-氟-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)(2-氟苯基)甲酮B19.4 (400 mg, 1.17 mmol, 1 eq)於甲苯(4 mL)中之攪拌溶液中添加勞氏試劑(472 mg, 1.17 mmol, 1 eq)。將反應混合物在110℃下加熱12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供(6-氟-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)(2-氟苯基)甲硫酮B19.5 (250 mg, 59%)。LCMS：359.15 [M+H]+ 。步驟 4 ： 6- 氟 -1'-(1H- 吲唑 -3- 基 )-1- 甲基螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 六氫吡啶 ] B19.6 之合成：
在室溫下，向(6-氟-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)(2-氟苯基)甲硫酮B19.5 (250 mg, 0.698 mmol, 1 eq)於DMSO (3 mL)中之攪拌溶液中添加1 M肼溶液(6.98 mL, 6.98 mmol, 10 eq)。將反應混合物在145℃下加熱8 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥以提供6-氟-1'-(1H-吲唑-3-基)-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶] B19.6 (130 mg，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：337.20 [M+H]+ 。步驟 5 ： 4-((3-(6- 氟 -1- 甲基螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 六氫吡啶 ]-1'- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-10) 之合成：
在0℃下，向6-氟-1'-(1H-吲唑-3-基)-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶] B19.6 (100 mg, 0.297 mmol, 1 eq)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀(33 mg, 0.595 mmol, 2 eq)及TBA.HSO4 (15 mL, 0.044 mmol, 0.15 eq)。在0℃下向所得反應混合物中添加4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B19.7 (92 mg, 0.327 mmol, 1.1 eq)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用DCM稀釋反應混合物，經由矽藻土墊過濾且用DCM洗滌矽藻土墊。在減壓下濃縮濾液。藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供4-((3-(6-氟-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-10)。產率：55 mg, 31%；外觀：黃色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.36 - 6.29 (m, 2H), 6.97 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.13 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.59 (s, 6H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.67 (d,J = 13.2 Hz, 2H)；HPLC純度：98.55%；針對C28 H30 FN5 O4 S2 之LCMS計算值：583.17；觀察值：584.30 [M+H]+ 。實例 B20 ：合成 4-((3-(6- 氟 -1- 甲基螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 六氫吡啶 ]-1'- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-12) 之合成方案：
Figure 02_image1715
向4-((3-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B20.1 (150 mg, 0.338 mmol, 1 eq)於微波管中之丙腈(3 mL)中之攪拌溶液中添加6-氟-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶] B20.2 (89.2 mg, 0.405 mmol, 1.2 eq)及DIPEA (0.12 mL, 0.576 mmol, 2 eq)。用隔片及鋁帽密封管。將反應混合物在微波反應器中在160℃下照射2 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供4-((3-(6-氟-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-12)。產率：15 mg, 7.6%；外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (dd,J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 6.0, 7.2 Hz, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 2H), 4.61 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.19 (t,J = 12.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.60 (s, 6H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.66 (d,J = 12.8 Hz, 2H), (2H與水峰合併)；HPLC純度：98.85%；針對C27 H29 FN6 O4 S2 之LCMS計算值：584.17；觀察值：585.15 [M+H]+ 。實例 B21 ：合成 4-((4-(6- 氟 -1- 甲基螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 六氫吡啶 ]-1'- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-13) 之合成方案：
Figure 02_image1717
步驟 1 ： 4-((4- 溴 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 B21.3 之合成 ：
在0℃下，向4-溴-1H-吲唑B21.1 (1 g, 5.08 mmol, 1 eq)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀(0.568 g, 10.15 mmol, 2 eq)及TBA.HSO4 (0.258 g, 0.76 mmol, 0.15 eq)且將反應物在相同溫度下攪拌15 min。向所得反應混合物中添加4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B21.2 (1.72 g, 6.09 mmol, 1.2 eq)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之Combiflash層析純化粗產物以提供4-((4-溴-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B21.3 (0.9 g, 40%)。LCMS：444.00 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-((4-(6- 氟 -1- 甲基螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 六氫吡啶 ]-1'- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-13) 之合成：
向pyrex管中裝填6-氟-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶] B21.4 (100 mg, 0.454 mmol, 1 eq)、4-((4-溴-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B21.3 (222 mg. 0.499 mmol, 1.1 eq)及碳酸銫(443 mg, 1.36 mmol, 3 eq)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液。用隔片密封管且將反應混合物用氬吹掃15 min。在氬氣氛下將叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (20 mg, 0.023 mmol, 0.05 eq)及Xantphos (18 mg, 0.032 mmol, 0.07 eq)添加至反應混合物中。然後為管裝配螺旋帽且將反應混合物在80℃下加熱12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌矽藻土墊。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供4-((4-(6-氟-1-甲基螺[吲哚啉-3,4'-六氫吡啶]-1'-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-13)。產率：25 mg, 9.43%；外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 - 6.30 (m, 2H), 3.60 (bd,J = 12.0 Hz, 2H), 2.98 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.62 (s, 6H), 2.06 - 1.95 (m, 2H), 1.73 (bd,J = 13.2 Hz, 2H), (2H與水峰合併)；HPLC純度：98.57%；針對C28H30 FN5 O4 S2 之LCMS計算值：583.17；觀察值：584.25 [M+H]+ 。實例 B24 ： 4-((3-(4-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯亞胺基磺醯胺 (B-83) 之合成
Figure 02_image1719
步驟 1 ： N-((4-((3-(4-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 )( 二甲基胺基 )( 側氧基 )-16- 亞硫烷基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 B24.3 之一般合成：
在0℃下，向3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)-1H-吲唑B24.1 (0.5 g, 1.57 mmol, 1 eq)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加吡啶(0.36 g, 4.54 mmol, 3 eq)，然後添加4-(N,N-二甲基-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)胺基磺醯亞胺基)苯磺醯氯B24.2 (0.86 g, 2.27 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物升溫至室溫且在環境溫度下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取產物。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供標題化合物N-((4-((3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)苯基)(二甲基胺基)(側氧基)-16-亞硫烷基)-2,2,2-三氟乙醯胺B24.3 (0.45 g, 44.55%)。LCMS：673.10 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-((3-(4-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯亞胺基磺醯胺 (B-83) 之一般合成：
向N-((4-((3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)苯基)(二甲基胺基)(側氧基)-16-亞硫烷基)-2,2,2-三氟乙醯胺B24.3 (0.45 g, 0.66 mmol, 1 eq)於甲醇(25 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(0.142 g, 1.33 mmol, 2 eq)。將反應物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下濃縮反應混合物且用水處理殘餘物，並用乙酸乙酯萃取產物。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析、然後藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供標題化合物4-((3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯亞胺基磺醯胺(B-83)。產率：70 mg, 18.18%；外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 3H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.66 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.23 - 71.9 (m, 1H), 7.09 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 4H), 3.15 - 3.10 (m, 4H), 2.48 (s, 6H)；HPLC純度：99.52%；針對C25 H26 ClFN6 O3 S2 之LCMS計算值：576.12；觀察值：577.05 [M+H]+ 。實例 B25 ： 4-((3-(4-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-134) 之合成
Figure 02_image1721
步驟 1 ： (4-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )(2- 氟苯基 ) 甲酮 5.3 之一般合成：
在0℃下，向1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪鹽酸鹽B25.1 (2.5 g, 10 mmol, 1 eq)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (5.31 mL, 40 mmol, 4 eq)，將反應混合物攪拌10 min，然後添加2-氟苯甲醯氯B25.2 (1.18 mL, 0.01 mmol, 1 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析純化該粗殘餘物以提供(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)(2-氟苯基)甲酮B25.3 (1.5 g, 44%)。LCMS：337.08 [M+H]+ 。步驟 2 ： (4-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )(2- 氟苯基 ) 甲硫酮 B25.4 之一般合成
向(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)(2-氟苯基)甲酮B25.3 (1 g, 2.96 mmol, 1 eq)於甲苯(40 mL)中之攪拌溶液中添加勞氏試劑(1.2 g, 2.96 mmol, 1 eq)。將反應混合物回流12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供粗殘餘物，藉由矽膠管柱層析純化該粗殘餘物以提供(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)(2-氟苯基)甲硫酮B25.4 (0.85 g, 81%)。LCMS：353.06 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-(4-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 5.5 之一般合成
向化合物(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)(2-氟苯基)甲硫酮B25.4 (0.78 mg, 1.07 mmol, 1 eq)於DMSO (40 mL)中之攪拌溶液中添加水合肼於THF中之1M溶液(12 mL, 10.7 mmol, 10 eq)。將反應混合物在130℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，冷卻反應混合物，添加水並過濾所獲得之固體，用水洗滌，在減壓下乾燥以提供3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)-1H-吲唑B25.5 (170 mg, 23%)。LCMS：331.10 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-((3-(4-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-134)之一般合成
在室溫下，向3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)-1H-吲唑B25.5 (170 mg, 0.51 mmol, 1 eq)及4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B25.6 (60 mg, 0.56 mmol, 1.1 eq)於DCM (15 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (57 mg, 1.03 mmol, 2 eq)及TBA.HSO4 (26 mg, 0.08 mmol, 0.15 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下濃縮反應混合物。用甲醇研磨粗製物。藉由製備型HPLC純化粗製物以提供標題化合物4-((3-(4-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺( B-134)。產率：100 mg, 33%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.09 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 3H), 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (ddd,J = 8.8, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.09 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.62 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 3.12 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 2.55 (s, 6H)；HPLC純度：98.35%；針對C25 H25 ClFN5 O4 S2 之LCMS計算值：577.10；觀察值：578.3 [M+H]+ 。
以下實例係使用如下表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備：
化合物編號 結構 分析數據
B-101
Figure 02_image1723
 產率： 90 mg, 17.78%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.70 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.65 (m, 3H), 7.49 - 7.32 (m, 2H), 7.20 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (t,J = 4.7 Hz, 4H), 3.10 (t,J = 4.8 Hz, 4H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C22 H17 ClF3 N5 O2 S 之 LCMS 計算值： 507.07；觀察值： 508.00 [M+H]+ 。
B-102
Figure 02_image1725
 產率： 51.6 mg, 11% ；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 (dd,J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (td,J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.51 (ddd,J = 11.3, 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.07 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.90 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 3.09 (t,J = 4.9 Hz, 4H)；HPLC 純度： 98.23%；針對 C22 H17 ClF3 N5 O2 S 之 LCMS 計算值： 507.07；觀察值： 508.10 [M+H]+ 。
B-103
Figure 02_image1727
 產率： 55 mg, 14%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.65 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 5.9 Hz, 3H), 7.28 (dd,J = 17.1, 8.2 Hz, 4H), 7.00 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 4H), 3.23 (t,J = 5.1 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H)；HPLC 純度： 95.14%；針對 C23 H22 ClN5 O2 S 之 LCMS 計算值： 467.12；觀察值： 468.10 [M+H]+ 。
B-104
Figure 02_image1729
 產率： 115 mg, 36.62%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (dd,J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.77 - 7.62 (m, 3H), 7.36 (dd,J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 3.93 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 3.10 (t,J = 5.0 Hz, 4H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C23 H19 ClF3 N5 O2 S 之 LCMS 計算值： 521.09；觀察值： 521.9 [M+H]+ 。
B-105
Figure 02_image1731
 產率： 38 mg, 7.50%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (dd,J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (tt,J = 8.6, 3.4 Hz, 2H), 7.56 (dq,J = 5.5, 3.5, 2.8 Hz, 2H), 7.36 (dd,J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.07 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.95 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 3.11 (t,J = 4.9 Hz, 4H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C22 H17 ClF3 N5 O2 S 之 LCMS 計算值： 507.07；觀察值： 508.00 [M+H]+ 。
B-106
Figure 02_image1733
 產率： 25 mg, 4.93%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.71 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 10.6, 4.9 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.16 (m, 4H), 7.06 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (d,J = 5.2 Hz, 4H), 3.11 (d,J = 5.1 Hz, 4H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C22 H17 ClF3 N5 O2 S 之 LCMS 計算值： 507.07；觀察值： 508.00 [M+H]+ 。
B-107
Figure 02_image1735
 產率： 190 mg, 51%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.63 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 18.4, 8.3 Hz, 3H), 7.33 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.08 (dt,J = 16.9, 7.8 Hz, 3H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 3.19 (t,J = 4.6 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C23 H21 F2 N5 O2 S 之 LCMS 計算值： 469.14；觀察值： 470.10 [M+H]+ 。
B-108
Figure 02_image1737
 產率： 170 mg, 44.73%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.64 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 16.3, 7.1 Hz, 3H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (m, 4H), 3.93 (s, 4H), 3.11 (d,J = 6.3 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C23 H22 FN5 O2 S 之 LCMS 計算值： 451.15；觀察值： 452.0 [M+H]+ 。
B-109
Figure 02_image1739
 產率： 25 mg, 4.93%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (dd,J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.58 (m, 4H), 7.36 (dd,J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.06 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.88 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 3.13 - 3.06 (m, 4H)；HPLC 純度： 98.72%；針對 C22 H18 Cl2 FN5 O2 S 之 LCMS 計算值： 505.05；觀察值： 505.95 [M+H]+ 。
B-110
Figure 02_image1741
 產率： 0.083 g, 23%；外觀： ； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (dd,J = 4.5, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 5H), 7.37 (dd,J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.94 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 3.11 (t,J = 4.8 Hz, 4H)；HPLC 純度： 98.05%；針對 C22 H18 ClF2 N5 O2 S 之 LCMS 計算值： 489.08；觀察值： 490.00 [M+H]+ 。
B-111
Figure 02_image1743
 產率： 35 mg, 7.1%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.69 (dd,J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (td,J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.89 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 3.09 (t,J = 5.0 Hz, 4H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C22 H18 ClF2 N5 O2 S 之 LCMS 計算值： 489.08；觀察值： 490.00 [M+H]+ 。
B-112
Figure 02_image1745
 產率： 0.11 g, 41%；外觀： 淡黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (dd,J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 3H), 7.67 (dd,J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.57 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.95 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 3.11 (t,J = 5.1 Hz, 4H)；HPLC 純度： 99.25%；針對 C22 H18 Cl2 FN5 O2 S 之 LCMS 計算值： 505.05；觀察值： 505.9 [M+H]+ 。
B-113
Figure 02_image1747
 產率： 0.052 g, 10.31%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (dd,J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.71 - 7.58 (m, 3H), 7.37 (dd,J = 12.4, 2.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.09 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.93 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 3.11 (t,J = 4.9 Hz, 4H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C22 H18 Cl2 FN5 O2 S 之 LCMS 計算值： 505.05；觀察值： 508.0 [M+H]+ 。
B-114
Figure 02_image1749
 產率： 0.05 g, 10.24%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )   δ 8.66 (dd,J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 8.44 (dd,J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.66 (dd,J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.09 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 3.93 (t,J = 4.8 Hz, 4H), 3.11 (t,J = 5.0 Hz, 4H)；HPLC 純度： %；針對 C22 H18 ClF2 N5 O2 S 之 LCMS 計算值： 489.08；觀察值： 490.0 [M+H]+ 。
B-115
Figure 02_image1751
 產率： 0.12 g, 0.36%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.64 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (t,J = 8 Hz, 2H) 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.10 (m, 4H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C22 H19 ClFN5 O2 S 之 LCMS 計算值： 471.09；觀察值： 471.90 [M+H]+ 。
B-116
Figure 02_image1753
 產率： 0.15 g, 41.6%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.08 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (t,J = 8.0 Hz, 3H), 7.42 - 7.26 (m, 4H), 7.22 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.08 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 3.13 (d,J = 5.1 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C24 H22 ClFN4 O2 S 之 LCMS 計算值： 484.11；觀察值： 485.05 [M+H]+ 。
B-117
Figure 02_image1755
 產率： 0.071 g, 19%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.61 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.40 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.17 (dd,J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 4H), 3.07 (t,J = 5.0 Hz, 4H) 2.25 (s, 3H)；HPLC 純度： 97.65%；針對 C23 H21 ClFN5 O2 S 之 LCMS 計算值： 485.11；觀察值： 486.05 [M+H]+ 。
B-122
Figure 02_image1757
 產率： 0.05 g, 9.5%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.09 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 - 7.84 (m, 5H), 7.65 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 4H), 4.14 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 3.15 - 3.01 (m, 3H), 2.57 (s, 6H), 1.84 - 1.67 (m, 4H)；HPLC 純度： 97.93%；針對 C26 H26 ClFN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 576.11；觀察值： 577.0 [M+H]+ 。
B-14
Figure 02_image1759
 產率： 1.5 g, 59%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 4H), 3.92 (d,J = 13.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 2.68 (bs, 6H), 2.55 (s, 6H), 2.34 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 2H)；HPLC 純度： 99.29%；針對 C29 H32 FN5 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 613.18；觀察值： 614.30 [M+H]+ 。
B-141
Figure 02_image1761
 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.60 (dd,J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 8.03-8.06 (m, 2H), 7.62-7.89 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 4.88 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 4.12-4.17 (m, 1H), 3.70-3.77 (m, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.23-2.27 (m, 1H), 1.93-1.97 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.59-1.66 (m, 2H)；HPLC 純度： 100.00%；針對 C20 H23 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 449.11；觀察值： 450.1 [M+H]+ 。
B-18
Figure 02_image1763
 產率： 100 mg, 50%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.65 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 4.41 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 4H), 2.57 (s, 6H), 2.36 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 4H)；HPLC 純度： 97.38%；針對 C22 H26 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 490.13；觀察值： 491.00 [M+H]+ 。
B-19
Figure 02_image1765
 產率： 77.64 mg, 15.02%；外觀： 淡黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.65 (dd,J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (dd,J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (ddd,J = 2.4, 8.8, 12.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.89 (m, 2H), 5.33 (bs, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.72 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 1H)；HPLC 純度： 99.95%；針對 C26 H26 F2 N6 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 588.14；觀察值： 589.10 [M+H]+ 。
B-20
Figure 02_image1767
 產率： 40 mg, 9.4%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.65 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.25 (dd,J = 2.0, 13.6 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 5.34 (bs, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.90 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.56 (q,J = 10.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 3H)；HPLC 純度： 98.36%；針對 C26 H26 ClFN6 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 604.11；觀察值： 605.00 [M+H]+ 。
B-22
Figure 02_image1769
 產率： 77 mg, 35.05%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.84 (d,J = 7.3 Hz, 2H), 7.69 (dd,J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.13 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.90 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 6H), 1.99 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 1.88 (d,J = 4.4 Hz, 2H)；HPLC 純度： 97.89%；針對 C26 H26 ClFN6 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 604.11；觀察值： 604.95 [M+H]+ 。
B-23
Figure 02_image1771
 產率： 70 mg, 16.5%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.65 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (dd,J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 4.39 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 4.28 (bs, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.64 (d,J = 7.3 Hz, 2H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C26 H26 ClFN6 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 604.11；觀察值： 605.07 [M+H]+ 。
B-35
Figure 02_image1773
 產率： 15.26 mg, 8.55%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (dd,J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.00 (m, 3H), 3.92 (s, 4H), 3.20 (s, 4H), 2.58 (s, 6H)；HPLC 純度： 98.40%；針對 C24 H24 F2 N6 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 562.13；觀察值： 563.10 [M+H]+ 。
B-39
Figure 02_image1775
 產率： 100 mg, 20%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.10 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.97 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.21 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.35 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.10 (m, 2H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C27 H25 F2 N5 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 585.13；觀察值： 586.10 [M+H]+ 。
B-43
Figure 02_image1777
 產率： 40 mg, 6.9%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.65 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd,J = 4.5, 8.5 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 1.0, 12.5 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (s, 4H), 3.08 (s, 4H), 3.00 (s, 3H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C25 H22 ClFN6 O3 S 之 LCMS 計算值： 540.11；觀察值： 541.05 [M+H]+ 。
B-44
Figure 02_image1779
 產率： 70 mg, 14.31%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.70 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.35 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 4.4, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 7.18 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.06 (s, 4H)；HPLC 純度： 98.06%；針對 C22 H17 ClF4 N6 O2 S 之 LCMS 計算值： 540.08；觀察值： 541.00 [M+H]+ 。
B-45
Figure 02_image1781
 產率： 7.05 mg, 2.23%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.09 (s, 1H), 8.68 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 8.50 - 8.39 (m, 2H), 7.86 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 4.9, 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 - 6.84 (m, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.11 (s, 4H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C22 H18 ClF3 N6 O2 S 之 LCMS 計算值： 522.09；觀察值： 523.05 [M+H]+ 。
B-51
Figure 02_image1783
 產率： 70 mg, 47%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.62 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.56 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 4H), 7.63 (dd,J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 2.0, 12.2 Hz, 1H), 7.15 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 3.89 (s, 4H), 3.05 (s, 4H), 2.69 (d,J = 4.4 Hz, 3H)；HPLC 純度： 98.92%；針對 C24 H22 ClFN6 O3 S 之 LCMS 計算值： 528.11；觀察值： 529.05 [M+H]+ 。
B-52
Figure 02_image1785
 產率： 65 mg, 31%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.67 (dd,J = 4.4, 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)；HPLC 純度： 98.71%；針對 C25 H24 ClFN6 O3 S 之 LCMS 計算值： 542.13；觀察值： 542.90 [M+H]+ 。
B-59
Figure 02_image1787
 產率： 50 mg, 20%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 4H), 7.68 (dd,J = 4.4, 8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 2.2, 12.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (s, 4H)；HPLC 純度： 96.05%；針對 C23 H21 ClFN5 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 549.07；觀察值： 550.00 [M+H]+ 。
B-60
Figure 02_image1789
 產率： 40.4 mg, 13%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.69 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.30 (m, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 1H), 7.69 (dd,J = 4.4, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd,J = 2.2, 12.5 Hz, 1H), 7.29 - 6.99 (m, 3H), 3.88 (d,J = 4.4 Hz, 4H), 3.10 - 3.04 (m, 4H)；HPLC 純度： 98.45%；針對 C22 H18 ClF3 N6 O2 S 之 LCMS 計算值： 522.09；觀察值： 523.05 [M+H]+ 。
B-78
Figure 02_image1791
 產率： 125.77 mg, 38.75%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.69 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.54 - 8.44 (m, 2H), 8.09 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 2.5, 12.3 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.11 (s, 4H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C22 H17 ClF4 N6 O2 S 之 LCMS 計算值： 540.08；觀察值： 540.95 [M+H]+ 。
B-79
Figure 02_image1793
 產率： 148 mg, 67.2%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.60 (dd,J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.07 (s, 4H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C22 H20 ClFN6 O3 S 之 LCMS 計算值： 502.10；觀察值： 503.05 [M+H]+ 。
B-80
Figure 02_image1795
 產率： 100.9 mg, 26.79%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.62 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (dd,J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 4.6, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 2.0, 12.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 6.92 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.11 (s, 4H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C22 H20 ClFN6 O3 S 之 LCMS 計算值： 502.10；觀察值： 503.00 [M+H]+ 。
B-82
Figure 02_image1797
 產率： 45 mg, 10.34%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO6 ) δ 8.68 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 - 7.84 (m, 3H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 4H), 2.56 (s, 6H)；HPLC 純度： 99.24%；針對 C23H23ClFN7O4S2 之 LCMS 計算值 ： 579.09；觀察值： 580.05 [M+H]+ 。
B-86
Figure 02_image1799
 產率： 28 mg, 11.61%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO6 ) δ 8.64 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.03 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.54 - 3.48 (m, 4H)；HPLC 純度： 99.55%；針對 C22H20ClFN6O3S 之 LCMS 計算值： 502.10；觀察值： 503.05 [M+H]+ 。
B-89
Figure 02_image1801
 產率： 100 mg, 42%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 4H), 7.67 (dd,J = 4.7, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 2.2, 12.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.08 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.10 (s, 4H)；HPLC 純度： 97.27%；針對 C23 H18 ClFN6 O2 S 之 LCMS 計算值： 496.09；觀察值： 497.00 [M+H]+ 。
B-90
Figure 02_image1803
 產率： 70 mg, 46.97%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.64 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 4H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C22 H21 ClN6 O2 S 之 LCMS 計算值： 468.11；觀察值： 469.00 [M+H]+ 。
B-91
Figure 02_image1805
 產率： 82.1 mg, 15.7%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.67 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.04 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.90 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.68 (dd,J = 4.4, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 4H), 3.14 (s, 4H), 2.59 (s, 6H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C24 H23 F3 N6 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 580.12；觀察值： 581.05 [M+H]+ 。
B-92
Figure 02_image1807
 產率： 105 mg, 27%；外觀： 淺棕色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO6 ) δ 8.64 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (dd,J = 4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.03 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 4H)；HPLC 純度： 99.17%；針對 C23 H21 ClFN5 O3 S 之 LCMS 計算值： 501.10；觀察值： 502.05 [M+H]+ 。
B-93
Figure 02_image1809
 產率： 70 mg, 23%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.45 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 4H), 7.68 (dd,J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 3.91 (t,J = 5.3 Hz, 4H), 3.25 (t,J = 5.2 Hz, 4H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C23 H19 ClN6 O2 S 之 LCMS 計算值： 478.10；觀察值： 479.05 [M+H]+ 。
B-94
Figure 02_image1811
 產率： 0.08 g, 25.97%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.64 (dt,J = 3.9, 1.9 Hz, 1H), 8.47 - 8.38 (m, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 3H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.00 (dt,J = 10.1, 4.0 Hz, 4H), 3.89 (dd,J = 6.8, 3.6 Hz, 4H), 3.73 (d,J = 2.9 Hz, 3H), 3.33 (d,J = 2.7 Hz, 4H)；HPLC 純度： 97.67%；針對 C23 H22 ClN5 O3 S 之 LCMS 計算值： 483.11；觀察值： 484.05 [M+H]+ 。
B-95
Figure 02_image1813
 產率： 140 mg, 42%；外觀： 淺棕色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.46 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.68 (dd,J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 3.91 (d,J = 5.2 Hz, 4H), 3.23 (t,J = 5.1 Hz, 4H)；HPLC 純度： 96.01%；針對 C23 H19 ClF3 N5 O2 S 之 LCMS 計算值： 521.09；觀察值： 522.05 [M+H]+ 。
B-96
Figure 02_image1815
 產率： 190 mg, 44.29%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.74 - 7.56 (m, 3H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.19 (dd,J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.08 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 3.94 (t,J = 5.0 Hz, 4H), 3.10 (d,J = 5.3 Hz, 4H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C22 H17 ClF3 N5 O2 S 之 LCMS 計算值： 507.07；觀察值： 508.10 [M+H]+ 。
B-97
Figure 02_image1817
 產率： 250 mg, 54%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ δ 8.70 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (dt,J = 7.9, 4.2 Hz, 1H), 7.68 (td,J = 8.5, 4.2 Hz, 2H), 7.48 (td,J = 9.4, 4.0 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (t,J = 4.9 Hz, 4H), 3.10 (t,J = 4.9 Hz, 4H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C22 H17 ClF3 N5 O2 S 之 LCMS 計算值： 507.07；觀察值： 508.10 [M+H]+ 。
B-98
Figure 02_image1819
 產率： 0.1 g, 16.28%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 3H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 7.13 (dd,J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.82 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.03 - 1.85 (m, 4H)；HPLC 純度： 98.1%；針對 C25 H23 ClFN5 O2 S 之 LCMS 計算值： 511.12；觀察值： 512.10 [M+H]+ 。
B-99
Figure 02_image1821
 產率： 0.012 g, 2.8%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.60 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 8.3, 4.8 Hz, 3H), 7.26 (t,J = 10.0 Hz, 3H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.95 (t,J = 9.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.91 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.71 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 3.54 (dd,J = 11.5, 8.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 3H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C25 H23 ClFN5 O2 S 之 LCMS 計算值： 511.12；觀察值： 512.0 [M+H]+ 。
實例 B26 ： 4-((3-(4-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-4- 羥基六氫吡啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯亞胺基磺醯胺 (B-30) 之合成
Figure 02_image1823
步驟 1 ： N-((4-((3-(4-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-4- 羥基六氫吡啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 )( 二甲基胺基 )( 側氧基 )-16- 亞硫烷基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 B26.3 之合成：
在0℃下，向4-(4-氯-2-氟苯基)-1-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)六氫吡啶-4-醇B26.1 (400 mg, 1.15 mmol, 1 eq)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(0.27 mL, 3.46 mmol, 3 eq)且將反應物在相同溫度下攪拌5 min。然後在0℃下將4-(N,N-二甲基-N'-(2,2,2-三氟乙醯基)胺基磺醯亞胺基)苯磺醯氯B26.2 (650 mg, 1.7 mmol, 1.5 eq)逐份添加至反應中。將反應物升溫至室溫且攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供標題化合物N-((4-((3-(4-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基六氫吡啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺醯基)苯基)(二甲基胺基)(側氧基)-16-亞硫烷基)-2,2,2-三氟乙醯胺B26.3 (300 mg, 37.97%)。LCMS：689.10 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-((3-(4-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-4- 羥基六氫吡啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯亞胺基磺醯胺 (B-30) 之合成：
向N-((4-((3-(4-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基六氫吡啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺醯基)苯基)(二甲基胺基)(側氧基)-16-亞硫烷基)-2,2,2-三氟乙醯胺B26.3 (300 mg, 043 mmol, 1 eq)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸鈉(55 mg, 0.52 mmol, 1.2 eq)。將反應物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供4-((3-(4-(4-氯-2-氟苯基)-4-羥基六氫吡啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯亞胺基磺醯胺(B-30)。產率：50 mg, 19.38%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO6 ) δ; 8.65 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.43 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (dd,J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.50 (t,J = 10.8 Hz, 2H), 3.45 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 2H)；HPLC純度：97.17%；針對C25 H26 ClFN6 O4 S2 之LCMS計算值：592.11；觀察值：593.05 [M+H]+ 。
以下實例係使用如下表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-36
Figure 02_image1825
 產率： 12 mg, 9.37%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO6 ) δ; 8.65 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 4H), 7.65 (dd,J = 4.4, 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.46 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 2.16 - 2.10 (m, 2H)；HPLC 純度： 98.86%；針對 C24 H23 ClFN5 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 563.09；觀察值： 564.10 [M+H]+ 。
實例 B27 ：合成 4-((3-(4-( 胺基甲基 )-4-(2,4- 二氟苯基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺甲酸鹽 (B-34) 之合成方案：
Figure 02_image1827
步驟 1 ： 4-((3-(4-( 胺基甲基 )-4-(2,4- 二氟苯基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 甲酸鹽 (B-34) 之合成：
在0℃下，向4-((3-(4-氰基-4-(2,4-二氟苯基)六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-39 (0.9 g, 1.5 mmol, 1 eq)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中添加BH3 .DMS於THF中之1 M溶液(6.1 mL, 6.1 mmol, 4 eq)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌15 min。然後將反應物在80℃下加熱3 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用甲醇淬滅並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之急速管柱層析、然後藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供4-((3-(4-(胺基甲基)-4-(2,4-二氟苯基)六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺甲酸鹽B-34。產率：100 mg, 11%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.25 (s, 1H), 8.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.91 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.26 (d,J = 11.7 Hz, 2H), 1.92 (t,J = 10.5 Hz, 2H)；HPLC純度：98.46%；針對C27 H29 F2 N5 O4 S2 之LCMS計算值：589.16；觀察值：590.10 [M+H]+ 。實例 B28 ： 合成 4-((3-(1-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-133) 之合成方案 ：
Figure 02_image1829
步驟 1 ：合成 4-((3-(1-(4- 氯 -2- 氟苯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-133) 之程序 ：
向N,N-二甲基-4-((3-(六氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)苯磺醯胺B28.1 (0.35 g, 0.78 mmol, 1 eq)及1-溴-4-氯-2-氟苯B28.2 (245 mg, 1.17 mmol, 1.5 eq)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加Cs2CO3 (435 mg, 1.95 mmol, 2.5 eq)，將反應混合物用氮吹掃15 min，然後添加Pd2 (dba)3 (21.44 mg, 0.02 mmol, 0.03 eq)及Xanthphos (27.211 mg, 0.05 mmol, 0.06 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌12 h；藉由TLC監測反應進展。完成後，將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由製備型HPLC純化粗殘餘物以提供4-((3-(1-(4-氯-2-氟苯基)六氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-133。產率：0.016 g, 9%；外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.15 - 8.07 (m, 3H), 8.01 - 7.88 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.46 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.10 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 3.32 (d,J = 1.3 Hz, 2H), 2.87 (t,J = 11.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), (1H合併於溶劑峰中)；HPLC純度：97.71%；針對C26 H26 ClFN4 O4 S2 之LCMS計算值：576.11；觀察值：577.0 [M+H]+ 。實例 B29 ：合成 1-((4-( 第三丁基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-3-(4-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 (B-65) 之合成方案
Figure 02_image1831
步驟 1 ：合成 3- 溴 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 B29.2 之一般程序：
將3-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B29.1 (2 g, 10.15 mmol, 1 eq)及氫氧化鉀(1.1 g, 20.3 mmol, 2 eq)於THF (30 mL)中之溶液在室溫下攪拌20 min。向所得反應混合物中添加甲苯磺醯氯(2.8 g, 15.22 mmol, 1.5 eq)且將反應混合物在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供3-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B29.2 (2.1 g, 60%)。LCMS：351.97 [M+H]+ 。步驟 2 ：合成 3-(4-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 B29.4 之一般程序：
向3-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B29.2 (1 g, 2.85 mmol, 1 eq)及1-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪B29.3 (0.93 g, 4.85 mmol, 1.5 eq)於微波管中之丙腈(15 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (1.48 mL, 8.55 mmol, 3 eq)。用隔片及鋁帽密封管，且將反應混合物在微波中在170℃下照射2 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B29.4 (0.70 g, 53%)。LCMS：487.10 [M+H]+ 。步驟 3 ：合成 3-(4-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 B29.5 之一般程序：
將3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B29.4 (300 mg, 0.62 mmol, 1 eq)及氫氧化鈉(61 mg, 1.54 mmol, 2.5 eq)於微波管中之乙醇(5 mL)及水(2 mL)之混合物中之溶液在微波中在150℃下照射30 min。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。以400 mg規模重複相同反應且合併兩批之粗混合物，並藉由矽膠上之管柱層析純化以提供3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B29.5 (300 mg, 62%，兩批之合併產率)。LCMS：333.10 [M+H]+ 。步驟 4 ： 1-((4-( 第三丁 基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-3-(4-(5- 氯 -3- 氟吡啶 -2- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 (B-65) 之合成：
將3-(4-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B29.5 (150 mg, 0.45 mmol, 1 eq)、化合物4-(第三丁基)苯磺醯氯B29.6 (125 mg, 0.54 mmol, 1.2 eq)、氫氧化鉀(50 mg, 0.90 mmol, 2 eq)及TBA.HSO4 (23 mg, 0.07 mmol, 0.15 eq)於DCM (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水淬滅反應混合物且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供標題化合物(B-65)。產率：63 mg, 26%；外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.65 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (dd,J = 4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 4H), 3.47 (s, 4H), 1.18 (s, 9H)；HPLC純度：＞99%；針對C25 H26 ClFN6 O2 S之LCMS計算值：528.15；觀察值：529.10 [M+H]+ 。實例 B30 ： 4-((4-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-121) ：
Figure 02_image1833
步驟 1 ：合成 4-((4- 溴 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-75) 之一般程序 ：
在0℃下，向4-溴-1H-吲唑B30.1 (3 g, 15.23 mmol, 1 eq)於無水THF (35 mL)中之攪拌溶液中添加第三丁醇鉀於丁醇中之1 M溶液(31 mL, 30.45 mmol, 2 eq)，將反應混合物在相同溫度下攪拌10 min.，然後添加4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B30.2 (6.5 g, 22.83 mmol, 1.5 eq)及18-冠-6 (0.8 g, 3.05 mmol, 0.2 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。分離有機層，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析純化粗產物以提供4-((4-溴-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-75 (2 g, 29.8%)。LCMS：443.96 [M+H]+ 。步驟 2 ：合成 (B-121) 之一般程序 ：
向4-((4-溴-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-75 (0.5 g, 1.13 mmol, 1 eq)於1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物中逐滴添加Na2 CO3 (0.36 g, 3.38 mmol, 3 eq)於水(1.7 mL)中之2M溶液及(4-氯-2-氟苯基)硼酸B30.3 (0.2 g, 1.13 mmol, 1.1 eq)，將反應混合物用氮吹掃20 min，然後添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (0.08 g, 0.11 mmol, 0.1 eq)。將反應混合物在95℃下攪拌12h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析/製備型HPLC純化粗產物以提供期望產物4-((4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-121。產率：50 mg, 8.7%；外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.48 - 8.47 (m, 1H), 8.20 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 7.94 (d,J = 8 Hz, 2H), 7.79 (t,J = 8 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 2.59 (s, 6H)；HPLC純度：98.25%；針對C21 H17 ClFN3 O4 S2 之LCMS計算值：493.03；觀察值：494.00 [M + H]+ 。
以下實例係使用如下表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-118
Figure 02_image1835
 產率： 40 mg, 10%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.46 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 2.62 (s, 6H)；HPLC 純度： ＞99%；針對 C21 H18 FN3 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 459.07；觀察值： 459.9 [M + H]+ 。
B-119
Figure 02_image1837
 產率： 110 mg, 24%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.41 (s, 1H), 8.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 4H),  2.33 (s, 3H)；HPLC 純度： 97.55%；針對 C20 H14 ClFN2 O2 S 之 LCMS 計算值： 400.04；觀察值： 401.00 [M + H]+ 。
B-124
Figure 02_image1839
 產率： 30 mg, 5.4%；外觀： 棕色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 - 7.84 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 2.58 (s, 6H)；HPLC 純度： 96.96%；針對 C21 H17 ClFN3 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 493.03；觀察值： 494.00 [M + H]+ 。
實例 B31 ：合成 4-((4-(4- 氯 -2,6- 二氟苯基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-88) 之合成方案
Figure 02_image1841
步驟 1 ：合成 4-(4- 氯 -2,6- 二氟苯基 )-1H- 吲唑 (B31.3) 之一般程序 ：
向(1H-吲唑-4-基)硼酸B31.1 (0.14 g, 0.88 mmol, 1 eq)之攪拌溶液中添加DME:H2 O混合物(4:1, 10 mL)中之2-溴-5-氯-1,3-二氟苯B31.2 (0.2 g, 0.88 mmol, 1 eq)及碳酸銫(857 mg, 2.6 mmol, 3 eq)且用氬吹掃15 min，然後添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.1 eq)並在90℃下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻且蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析純化粗產物以提供4-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1H-吲唑B31.2 (200 mg, 86%)。LCMS：264.03 [M + H]+ 。步驟 2 ：合成 4-((4-(4- 氯 -2,6- 二氟苯基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-88 ) 之一般程序 ：
在0℃下，向4-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1H-吲唑B31.3 (0.2 g, 0.75 mmol, 1 eq)及4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B31.4 (0.24 g, 0.83 mmol, 1.1 eq)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (85 mg, 1.5 mmol, 2 eq)及TBA.HSO4 (38 mg, 1.1 mmol, 0.15 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物以提供4-((4-(4-氯-2,6-二氟苯基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-88。
以下實例係使用如表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-68
Figure 02_image1843
 產率： 58 mg, 19.39%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.77 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 8.21 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 2.61 (s, 6H)；HPLC 純度： 95.05%；針對 C20H16ClFN4O4S2 之 LCMS 計算值 ： 494.03；觀察值： 495.00 [M+H]+ 。
B-87
Figure 02_image1845
 產率： 70 mg, 17%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.34 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (dt,J = 7.0, 2.1 Hz, 3H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (ddd,J = 8.5, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 2.61 (d,J = 1.3 Hz, 6H), 2.00 (s, 3H)；HPLC 純度： 95.69%；針對 C22 H19 ClFN3 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 507.05；觀察值： 508.05[M + H]+ 。
B-88
Figure 02_image1847
 產率： 10 mg, 3%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.26 (dd,J = 18.8, 8.4 Hz, 3H), 7.98 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (dd,J = 15.4, 7.5 Hz, 3H), 2.62 (s, 6H)；HPLC 純度： 96.76%；針對 C21 H16 ClF2 N3 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 511.02；觀察值： 512.0 [M + H]+ 。
實例 B32 ：合成 4-((4-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑并 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-100) 之合成方案 ：
Figure 02_image1849
步驟 1 ：合成 4-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 (B32.3) 之一般程序 ：
向4-溴-1H-苯并[d]咪唑B32.1 (0.5 g, 2.53 mmol, 1 eq)、(4-氯-2-氟苯基)硼酸B32.2 (663 mg, 3.80 mmol, 1.5 eq)於1,4-二噁烷(8 mL)及H2 O (3 mL)中之混合物中添加碳酸銫(1.64 g, 5.06 mmol, 2 eq)且用氮吹掃15 min，然後添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (106 mg,  0.15  mmol, 0.06 eq)並在100℃下攪拌10 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取，用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下蒸發。藉由管柱層析純化粗產物以提供4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑B32.3 (0.29 g, 46.32%)。LCMS：247.04 [M + H]+ 。步驟 2 ：合成 4-((4-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 ( B-100) 之一般程序 ：
在0℃下，向4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑B32.3 (0.25 g, 1.01 mmol, 1 eq)及4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B32.4 (316 mg, 1.11 mmol, 1.1 eq)於ACN (10 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(0.24 mL, 3.04 mmol, 3 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12h；藉由TLC監測反應進展。完成後，將反應混合物傾倒於冰水中，分離所獲得之固體並在減壓下濃縮以獲得粗殘餘物。藉由管柱層析純化粗製物以提供4-((4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-100。產率：0.1 g, 20%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.97 (s, 1H), 8.47 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 8.01 (dd,J = 14.6, 8.1 Hz, 3H), 7.70 - 7.47 (m, 4H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 2.64 (s, 6H)；HPLC純度：＞99%；針對C21 H17 ClFN3 O4 S2 之LCMS計算值：493.03；觀察值：494.0 [M + H]+ 。
以下實例係使用如下表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-37
Figure 02_image1851
 產率： 30 mg, 5%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.57 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.84 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 6H)；HPLC 純度： 98.04%；針對 C20 H16 ClFN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 494.03；觀察值： 494.94 [M+H]+ 。
B-56
Figure 02_image1853
 產率： 40 mg, 9%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.26 - 821 (m, 3H), 7.96 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 - 7.70 (m, 4H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 2.60 (s, 6H)；HPLC 純度： 98.74%；針對 C21 H17 ClFN3 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 493.03；觀察值： 494.00 [M+H]+ 。
B-57
Figure 02_image1855
 產率： 50 mg, 5%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.44 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 2.64 (s, 6H)；HPLC 純度： 98.63%；針對 C20 H16 ClFN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 494.03；觀察值： 495.00 [M+H]+ 。
B-63
Figure 02_image1857
 產率： 21 mg, 6%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.93 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.20 (t,J = 54.8 Hz, 1H)；HPLC 純度： 99.02%；針對 C19 H11 ClF3 N3 O2 S 之 LCMS 計算值： 437.02；觀察值： 437.50 [M+H]+ 。
B-67
Figure 02_image1859
 產率： 50 mg, 9.43%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.55 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.85 (dd,J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 8.0 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.40 (m, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.41 (dd,J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t,J = 54.4 Hz, 1H)；HPLC 純度： 96.35%；針對 C19 H11 ClF3 N3 O2 S 之 LCMS 計算值： 437.02；觀察值： 437.90 [M+H]+ 。
B-69
Figure 02_image1861
 產率： 78 mg, 12.74%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.47 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 - 7.98 (m, 4H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 2.64 (s, 6H)；HPLC 純度： %；針對 C22 H17 FN4 O4S2 之 LCMS 計算值 ： 484.07；觀察值： 485.00 [M+H]+ 。
B-70
Figure 02_image1863
 產率： 10 mg, 2%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.10 (s, 1H), 8.70 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.52 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 8.04 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 7.75 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 6H)；HPLC 純度： 98.57%；針對 C20 H16 ClFN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 494.03；觀察值： 495.00 [M+H]+ 。
B-71
Figure 02_image1865
 產率： 60 mg, 12%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.31 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (d,J = 8.4Hz, 2H), 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 6H)；HPLC 純度： 97.35%；針對 C20 H16 ClFN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 494.03；觀察值： 495.00 [M+H]+ 。
B-73
Figure 02_image1867
 產率： 50 mg, 11.9%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.44 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.7.64 (m, 2H), 7.60 - 7.40 (m, 4H), 3.90 (s, 3H)；HPLC 純度： 99.34%；針對 C19 H13 ClFN3 O3 S 之 LCMS 計算值： 417.04；觀察值： 417.90 [M+H]+ 。
B-74
Figure 02_image1869
 產率： 130 mg, 26%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.12 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.42 (dd,J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.41 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)；HPLC 純度： 98.70%；針對 C19 H13 ClFN3 O3 S 之 LCMS 計算值： 417.04；觀察值： 417.90 [M+H]+ 。
B-81
Figure 02_image1871
 產率： 31.37 mg, 7.57%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.01 (s, 1H), 8.45 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 8.02  (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 3H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 2.63 (s, 6H)；HPLC 純度： 95.60%；針對 C21 H18 ClN3 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 475.04；觀察值： 476.00 [M+H]+ 。
B-85
Figure 02_image1873
 產率： 50 mg, 9.6%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.46 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.98 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 2.64 (s, 6H)；HPLC 純度： 99.48%；針對 C21 H17 F2 N3 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 477.06；觀察值： 478.00 [M+H]+ 。
實例 B33 ： 4-((3-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-3- 甲基吲哚啉 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-32) 之合成：
Figure 02_image1875
步驟1：2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2-硝基苯基)乙酸甲酯(B33.3)之合成：
在0℃下向2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸甲酯B33.1 (1.7 g, 8.91 mmol, 1 eq)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (427 mg, 17.82 mmol, 2 eq)，在室溫下將反應混合物攪拌15 min，然後添加1-氟-2-硝基苯(B33.2) (1.5 g, 10.69 mmol, 1.2 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12h。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗製物以提供標題化合物2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2-硝基苯基)乙酸甲酯B33.3 (1.5 g, 55.55%)。LCMS：324.04 [M+H]+ 。 步驟2：2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2-硝基苯基)丙酸甲酯(B33.4)之合成：
在0℃下向2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2-硝基苯基)乙酸甲酯B33.3  (1.5 g, 4.64 mmol, 1 eq)於DMF (15 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (167 mg, 6.96 mmol, 1.5 eq)，且將反應混合物在相同溫度下攪拌15 min，然後添加碘甲烷(982, 6.96 mmol, 1.5 eq)。在環境溫度下持續攪拌16h。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗製物以提供標題化合物2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2-硝基苯基)丙酸甲酯B33.4 (1.5 g, 96%)。LCMS：338.05 [M+H]+ 。 步驟3：3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮(B33.5)之合成：
向2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2-硝基苯基)丙酸甲酯B33.4 (1.3 g, 3.85 mmol, 1 eq)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加Zn粉(2.8 g)、乙酸(8 mL)。將反應混合物在70℃下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，經由矽藻土過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌；在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析純化粗產物以提供期望產物3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮B33.5 (750 mg, 70%)。LCMS：276.05 [M+H]+ 。 步驟4：3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吲哚啉(B33.6)之合成：
在0℃下，向3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吲哚啉-2-酮B33.5 (400 mg, 1.45 mmol, 1 eq)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BH3 .DMS (10 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用MeOH稀釋反應混合物並在減壓下濃縮。用水稀釋粗製物且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗製物以提供標題化合物3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吲哚啉B33.6 (250 mg, 65%)。LCMS：262.07 [M+H]+ 。 步驟5：4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吲哚啉-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-32)之合成：
向3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吲哚啉B33.6 (200 mg, 0.77 mmol, 1 eq)及4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B33.7 (261.0.92 mmol, 1.2 eq)於乙腈(3 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(302 mg, 3.83 mmol, 5 eq)。將反應混合物在80℃下攪拌12h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，濃縮反應混合物；用水稀釋粗製物且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化粗製物以提供標題化合物4-((3-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基吲哚啉-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-32。產率：50 mg, 12.85%；外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 7.16 - 7.01 (m, 3H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 4.13 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 1.5 Hz, 6H), 1.47 (s, 3H)；HPLC純度：99%；針對C23 H22 ClFN2 O4 S2 之LCMS計算值：508.07；觀察值：509.00 [M+H]+ 。實例 B35 ： N,N- 二甲基 -4-({3-[(5r,8r)-3,3- 二甲基 -2- 氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ]-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 } 磺醯基 ) 苯 -1- 磺醯胺 (B-200) 及 N,N- 二甲基 -4-({3-[(5s,8s)-3,3- 二甲基 -2- 氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ]-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 } 磺醯基 ) 苯 -1- 磺醯胺 (B-201) 之合成 ：
Figure 02_image1877
步驟1. 三氟甲磺酸3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯(B35.3)之合成
在-78℃下在氬氣氛下，將雙(三甲基矽基)胺(2.51 g, 15.5 mmol)、BuLi於己烷中之2.5M溶液(1.02 g, 15.5 mmol, 6.19 mL)逐滴添加至3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-酮B35.1 (2.18 g, 11.96 mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺醯基甲磺醯胺B35.2 (5.56 g, 15.55 mmol)於無水四氫呋喃(150 mL)中之溶液中。將混合物在-78℃下攪拌30 min並升溫至室溫。用NH4 CI飽和水溶液(150 mL)淬滅反應且用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取產物。用鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(己烷/EtOAc)純化殘餘物以獲得淺黃色油狀三氟甲磺酸3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯B35.3 (3.76 g, 11.9 mmol, 75%純度，75.4%產率)。 步驟2. 4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(B35.5)之合成
將三氟甲磺酸3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基酯(B35.3) (3.76 g, 11.96 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液用氬吹掃30 min。然後添加4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷B35.4 (2.49 g, 9.80 mmol)、乙酸鉀(2.89 g, 29.4 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(1.6 g, 1.95 mmol)且將溶液在80℃下攪拌過夜。然後將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。用乙酸乙酯(50 mL)稀釋濾液，用鹽水(50 mL)洗滌此溶液，經硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急速層析(乙酸乙酯/己烷=1:1)純化殘餘物以獲得4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(B35.5) (1.48 g, 5.06 mmol, 95%純度，40.3%產率)。 步驟3. 3-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B35.7之合成
將溴(3.19 g, 20.0 mmol)於MeOH/H2 O混合物(1/1 vol, 10 mL)中之溶液逐滴添加至1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B35.6 (2 g, 16.7 mmol)於MeOH/H2 O混合物(1/1 vol, 24 mL)中之攪拌溶液中，在添加期間使反應混合物溫度維持在0℃。然後，將反應混合物在此溫度下攪拌40 min。過濾所得沈澱，用Na2 CO3 飽和溶液洗滌且風乾，提供3-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B35.7 (2.50 g, 12.6 mmol, 95%純度，71.8%產率)。 步驟4. 3-{3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(B35.8)之合成
將3-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B35.7 (1 g, 5.04 mmol)、2-{3,3-二甲基-2-氧雜螺-[4.5]癸-7-烯-8-基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷B35.5 (1.48 g, 5.06 mmol)、雙((環戊-2,4-二烯-1-基)二苯基磷烷)二氯甲烷二氯鈀鐵(0.818 g, 1.00 mmol)、碳酸二銫(1+) (4.91 g, 15.1 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物在90℃下在氬氣氛下攪拌過夜。然後用水(50 mL)稀釋冷卻之混合物且用乙酸乙酯(20mL × 3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由急速管柱層析(MeOH/DCM)純化粗產物以獲得3-{3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B35.8 (400 mg, 1.41 mmol, 95%純度，26.7%產率)。 步驟5. 3-{3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(B35.9)之合成
將三乙基矽烷(1.63 g, 14.1 mmol)逐滴添加至3-{3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B35.8 (0.4 g, 1.41 mmol)及10% Pd/C (0.15 g, 0.141 mmol)於甲醇(30 mL)中之攪拌混合物中，保持混合物溫度低於5℃。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，過濾，用甲醇(10 mL × 2)洗滌沈澱並在真空中蒸發合併之濾液，提供3-{3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B35.9 (0.2 g, 0.7 mmol, 88%純度，43.7%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟6. N,N-二甲基-4-({3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺(B-200、B-201)之合成
將3-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(B35.9) (0.2 g, 0.7 mmol)、4-(二甲基胺磺醯基)苯-1-磺醯氯(B35.10) (0.193 g, 0.680 mmol)、三乙胺(0.156 g, 1.54 mmol, 0.220 mL)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.0075 g, 0.062 mmol)於氯仿(5 mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜並在減壓下蒸發。藉由HPLC (去離子水/HPLC級乙腈)純化非鏡像異構物之粗混合物以獲得：順式異構物N,N-二甲基-4-({3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺B-200。產率： 40.4 mg, 10.2%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.79 - 8.71 (m, 1H), 8.53 - 8.46 (m, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.59 (s, 6H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.74 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 9.4 Hz, 4H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.19 (s, 6H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C25 H32 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ：532.67；觀察值 ：533.2 [M-H]+ ，及反式異構物N,N-二甲基-4-({3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺B-201。產率： 52.9 mg, 13.4%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.72 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 2H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.09 (tt, J = 7.7, 3.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 6H), 1.86 (dt, J = 12.7, 3.7 Hz, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 4H), 1.55 (s, 2H), 1.46 (td, J = 13.1, 3.8 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C25 H32 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ：532.67；觀察值 ：533.2 [M-H]+ 。實例 B36 ： N,N- 二甲基 -4-[3-( 噁烷 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ] 磺醯基苯 -1- 磺醯胺 (B-191) 之合成 ：
Figure 02_image1879
步驟1. 3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(B36.3)之合成
將3-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B36.1 (2.06 g, 10.4 mmol)、2-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷B36.2 (3.27 g, 15.6 mmol)及碳酸銫(8.47 g, 26 mmol)混合於二噁烷(16 mL)及水(4 mL)中，然後在氬氣氛下添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物(0.594 g, 0.728 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌過夜。然後，將混合物冷卻至室溫且用DCM (20 mL)稀釋。分離有機層，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空中濃縮。使殘餘物經受管柱層析純化(MTBE/甲醇)以提供白色固體狀3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B36.3 (0.3 g, 1.49 mmol, 100%純度，14.4%產率)。 步驟2. 3-(噁烷-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(B36.4)之合成
將10% Pd/C (0.05 g)添加至3-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B36.3 (0.3 g, 1.49 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中。在環境壓力及室溫下氫化所得混合物直至完成反應(LCMS控制，6 h)。過濾掉觸媒且蒸發濾液以提供3-(噁烷-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B36.4 (0.2 g, 0.988 mmol, 100%純度，66.4%產率)。 步驟3. N,N-二甲基-4-[3-(噁烷-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]磺醯基苯-1-磺醯胺(B-191)之合成
將4-(二甲基胺磺醯基)苯-1-磺醯氯B36.5 (0.334 g, 1.18 mmol)添加至3-(噁烷-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B36.4 (0.2 g, 0.988 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.0723 g, 0.592 mmol)及三乙胺(0.199 g, 1.97 mmol, 280.0 µl)於無水二氯甲烷(5 mL)中之混合物中。將反應混合物攪拌過夜。完成後，將其用水(5 mL)稀釋且用二氯甲烷(5 mL × 2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在真空中濃縮。使殘餘物經受HPLC純化(去離子水/ HPLC級乙腈、氨)以提供N,N-二甲基-4-[3-(噁烷-4-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基]磺醯基苯-1-磺醯胺B-191。產率： 133.6 mg, 28.3%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.53 (dt, J = 3.4, 1.6 Hz, 1H), 8.34 - 8.22 (m, 3H), 7.94 (dt, J = 9.8, 2.7 Hz, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.11 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.60 (s, 6H), 1.91 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.79 (tt, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C20 H23 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ：449.54；觀察值 ：450.0 [M-H]+ 。實例 B37 ： 4-[(3-{3,3- 二甲基 -2- 氧雜 -8- 氮雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 }-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 ]-N,N- 二甲基苯 -1- 磺醯胺 (B-183) 之合成：
Figure 02_image1881
步驟1. 4-[(3-氯-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(B37.3)之合成
將三乙胺(0.516 g, 5.09 mmol)逐滴添加至3-氯-1H-吲唑(B37.1) (0.6 g, 3.93 mmol)及4-(二甲基胺磺醯基)苯-1-磺醯氯B37.2 (1.17 g, 4.12 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。完成(LCMS控制)後，濃縮反應混合物，用水(20 mL)稀釋且用二氯甲烷(20 mL × 2)萃取。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮以獲得4-[(3-氯-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺B37.3 (1.45 g, 3.62 mmol, 95%純度，87.2%產率)。 步驟2. 4-[(3-{3,3-二甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(B-183)之合成
將乙基雙(丙-2-基)胺(0.39 g, 2.25 mmol)添加至3,3-二甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽(B37.4) (0.309 g, 3.01 mmol)於丙腈(6 mL)中之溶液中，將混合物攪拌5 min且添加4-[(3-氯-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺B37.3 (0.4 g, 1 mmol)。將反應在MW照射下在150℃下實施1h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，過濾且蒸發濾液以獲得粗產物。使殘餘物經受HPLC純化(去離子水/ HPLC級乙腈)以提供4-[(3-{3,3-二甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺B-183。產率： 22.6 mg, 4.02%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.62 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.43 (ddd, J = 11.4, 6.5, 4.3 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.55 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 1.59 (s, 2H), 1.54 (dt, J = 7.3, 4.0 Hz, 4H), 1.17 (s, 6H)。HPLC 純度 ：100%；針對 C25 H32 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ：532.67；觀察值 ：533.2 [M-H]+ 。
以下實例係使用與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-182
Figure 02_image1883
 產率： 6.6 mg, 5.84%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 (t,J = 6.7 Hz, 2H), 3.55 (dt,J = 12.8, 4.7 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.85 (p,J = 7.0 Hz, 2H), 1.63 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 1.54 (t,J = 6.0 Hz, 4H)；HPLC 純度： 100%；針對 C23 H28 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 504.62；觀察值： 505.2 [M-H]+ 。
B-184
Figure 02_image1885
 產率： 27 mg, 8.37%；外觀： 黃色油狀物； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 3.73 (dt,J = 13.2, 4.6 Hz, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 3H), 3.14 (ddd,J = 13.0, 9.6, 3.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.43 (dtd,J = 12.9, 9.1, 3.8 Hz, 2H), 1.09 (t,J = 6.9 Hz, 3H)；HPLC 純度： 100%；針對 C22 H28 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 492.61；觀察值： 493.2 [M-H]+ 。
B-192
Figure 02_image1887
 產率： 9.2 mg, 2.24%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (dd,J = 8.7, 2.0 Hz, 2H), 7.89 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.62 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 3.54 (dd,J = 5.8, 3.5 Hz, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 2.55 (d,J = 2.0 Hz, 6H), 1.83 (d,J = 13.7 Hz, 2H), 1.50 (ddd,J = 14.4, 11.1, 4.1 Hz, 2H)；HPLC 純度： 100%；針對 C23 H28 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 520.62；觀察值： 521.0 [M-H]+ 。
B-203
Figure 02_image1889
 產率： 45.2 mg, 9.72%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (dd,J = 12.7, 8.3 Hz, 3H), 7.61 (ddd,J = 8.3, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (ddd,J = 8.1, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 3.94 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 3.33 (t,J = 6.5 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.88 (td,J = 12.8, 2.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.57 (ddd,J = 11.4, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 1.40 (q,J = 6.6 Hz, 2H), 1.14 (qd,J = 12.4, 3.9 Hz, 2H)；HPLC 純度： 100%；針對 C23 H30 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 506.64；觀察值： 507.4 [M-H]+ 。
B-204
Figure 02_image1891
 產率： 36.9 mg, 5.2%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 3H), 7.61 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 3.39 (d,J = 9.3 Hz, 4H), 2.54 (s, 6H), 1.59 - 1.48 (m, 6H)；HPLC 純度： 100%；針對 C20 H24 N4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 448.56；觀察值： 449.2 [M-H]+ 。
實例 B38 ： N,N- 二甲基 -4-[(3-{7- 氧雜 -1- 氮雜螺 [4.5] 癸 -1- 基 }-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 ] 苯 -1- 磺醯胺 (B-179) 之合成：
Figure 02_image1893
步驟1. 1-(2-氟苯甲醯基)-7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷(B38.3)之合成
在0℃下，將三乙胺(1.91 g, 18.9 mmol)及2-氟苯甲醯氯B38.1 (0.408 g, 1.53 mmol)添加至7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷B38.2 (2 g, 12.6 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3h，然後用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發以獲得1-(2-氟苯甲醯基)-7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷B38.3 (2.4 g, 9.11 mmol, 95%純度，68.8%產率)。 步驟2. 1-(2-氟苯硫代羰基)-7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷(B38.4)之合成
將勞氏試劑(4.04 g, 10.0 mmol)添加至1-(2-氟苯甲醯基)-7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷B38.3 (2.4 g, 9.11 mmol)於甲苯(100 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物回流18 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用水(100 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發以獲得灰棕色固體狀1-(2-氟苯硫代羰基)-7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷B38.4 (3.5 g, 3.75 mmol, 30%純度，41.3%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟3. 1-(1H-吲唑-3-基)-7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷(B38.5)之合成
將水合肼(30 g, 599 mmol)添加至1-(2-氟苯硫代羰基)-7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷B38.4 (2 g, 7.15 mmol)於二噁烷(100 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物回流48 h。完成後，將其冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發以獲得1.2 g粗產物(藉由LCMS為27%)。其HPLC純化(去離子水/HPLC級乙腈)提供1-(1H-吲唑-3-基)-7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷B38.5 (0.085 g, 0.330 mmol, 100%純度，4.64%產率)。 步驟4. N,N-二甲基-4-[(3-{7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]苯-1-磺醯胺(B-179)之合成
將三乙胺(0.049 g, 0.485 mmol)及4-(二甲基胺磺醯基)苯-1-磺醯氯B38.6 (0.101 g, 0.356 mmol)添加至乙腈(50 mL)中之1-(1H-吲唑-3-基)-7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸烷(B38.5) (0.0835 g, 0.324 mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物經受HPLC純化(去離子水/HPLC級乙腈)，提供N,N-二甲基-4-[(3-{7-氧雜-1-氮雜螺[4.5]癸-1-基}-1H-吲唑-1-基)磺醯基]苯-1-磺醯胺B-179。產率： 26.4 mg, 15.3%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.95 - 7.88 (m, 3H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 3.29 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.89 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 6H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 1.89 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.73 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.15 (d, J = 12.4 Hz, 1H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C23 H28 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ：504.62；觀察值 ：505.0 [M-H]+ 。
以下實例係使用與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-180
Figure 02_image1895
 產率： 188.2 mg, 6.69%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.96 (dd,J = 8.6, 2.5 Hz, 2H), 7.87 (td,J = 9.2, 8.5, 5.0 Hz, 3H), 7.64 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.03 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 3.85 (d,J = 10.6 Hz, 2H), 3.25 (t,J = 11.2 Hz, 2H), 2.88 (t,J = 12.6 Hz, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 6H), 1.71 (d,J = 12.6 Hz, 2H), 1.55 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 1.36 - 1.05 (m, 6H)；HPLC 純度： 100%；針對 C25 H32 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 532.67；觀察值： 533.2 [M-H]+ 。
B-181
Figure 02_image1897
 產率： 35.5 mg, 12.8%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (dd,J = 14.3, 8.3 Hz, 3H), 7.64 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 3.53 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 2.57 (s, 6H), 1.47 (d,J = 15.2 Hz, 8H)；HPLC 純度： 100%；針對 C24 H30 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 518.65；觀察值： 519.2 [M-H]+ 。
B-202
Figure 02_image1899
 產率： 74.4 mg, 4.7%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (dd,J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 3H), 7.60 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.46 (dt,J = 13.7, 6.7 Hz, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 3H), 2.55 (d,J = 1.3 Hz, 6H), 1.82 - 1.70 (m, 3H), 1.59 (dd,J = 7.8, 4.8 Hz, 2H), 1.52 (ddd,J = 11.3, 8.2, 5.7 Hz, 2H), 1.42 (dt,J = 12.3, 7.8 Hz, 1H)；HPLC 純度： 100%；針對 C23 H28 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 504.62；觀察值： 505.2 [M-H]+ 。
B-205
Figure 02_image1901
 產率： 158.1 mg, 19.6%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.86 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.61 (ddd,J = 8.3, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (td,J = 7.6, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.68 (dt,J = 8.1, 6.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.38 (q,J = 7.5 Hz, 1H), 2.87 (tdd,J = 12.8, 9.8, 2.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.43 (dq,J = 11.8, 8.2 Hz, 1H), 1.21 (dqd,J = 16.7, 12.5, 4.1 Hz, 2H)；HPLC 純度： 100%；針對 C24 H30 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 518.65；觀察值： 519.0 [M-H]+ 。
B-206
Figure 02_image1903
 產率： 416 mg, 28.4%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.64 (dd,J = 9.3, 6.3 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 3.53 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 2.92 (t,J = 12.4 Hz, 2H), 2.70 (d,J = 10.9 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.08 - 2.05 (m, 2H), 1.73 (d,J = 13.5 Hz, 3H), 1.55 (t,J = 10.6 Hz, 2H), 1.09 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.03 (d,J = 6.1 Hz, 6H)；HPLC 純度： 100%；針對 C27 H27 N5 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 575.74；觀察值： 576.2 [M-H]+ 。
實例 B39 ： 4-{[3-(4- 乙基 -4- 甲氧基六氫吡啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ] 磺醯基 }-N,N- 二甲基苯 -1- 磺醯胺 (B-199) 之合成 ：
Figure 02_image1905
步驟1. 4-乙基-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(B39.2)之合成
將四氫呋喃(200 mL)中之4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯B39.1 (20 g, 100 mmol)在30分鐘內逐滴添加至乙基溴化鎂(3.0 M於四氫呋喃中，333 mL, 1 mol)於四氫呋喃(300 mL)中之冷卻至0℃之攪拌溶液中。將混合物升溫至室溫且攪拌4小時。然後將混合物傾倒至飽和氯化銨水溶液(400 mL)中且用乙酸乙酯(400 mL × 2)萃取。用鹽水(500 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由矽膠上之急速管柱層析(己烷/MTBE=3/1)純化殘餘物以獲得4-乙基-4-羥基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯B39.2 (5 g, 21.8 mmol, 95%純度，20.7%產率)。 步驟2. 4-乙基-4-甲氧基六氫吡啶-l-甲酸第三丁基酯(B39.3)之合成
將氫化鈉(60 w%, 0.955 g, 23.9 mmol)添加至4-乙基-4-羥基六氫吡啶-l-甲酸第三丁基酯B39.2 (5 g, 21.8 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌30 min，冷卻至0℃且在此溫度下將碘甲烷(9.26 g, 65.3 mmol)逐滴添加至混合物中。然後將混合物在50℃下攪拌3 h，冷卻至室溫，用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(500 mL)萃取。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(己烷/ MTBE = 9/1)純化殘餘物以獲得4-乙基-4-甲氧基六氫吡啶-l-甲酸第三丁基酯B39.3 (2 g, 8.21 mmol, 80%純度，30.1%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟3. 4-乙基-4-甲氧基六氫吡啶-l-甲酸第三丁基酯(B39.4)之合成
在室溫下，將4-乙基-4-甲氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯B39.3 (2 g, 8.21 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液添加至鹽酸於二噁烷(50 mL)中之飽和溶液中，將溶液攪拌12 h並在減壓下蒸發。用MTBE (30 mL)處理殘餘物，過濾沈澱且風乾以提供4-乙基-4-甲氧基六氫吡啶鹽酸鹽B39.4 (0.5 g, 2.78 mmol, 100%純度，34.0%產率)。 步驟4. 4-{[3-(4-乙基-4-甲氧基六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(B-199)之合成
將4-[(3-氯-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺B39.5 (0.695 g, 1.74 mmol)添加至4-乙基-4-甲氧基六氫吡啶-l-甲酸第三丁基酯B39.4 (0.3 g, 2.09 mmol)及乙基雙(丙-2-基)胺(0.674 g, 5.22 mmol)於無水丙腈(5 mL)中之混合物中。將反應混合物在MW照射下在150℃下攪拌1h，冷卻至室溫並在減壓下蒸發。使殘餘物經受HPLC純化(去離子水/HPLC級甲醇)以提供4-{[3-(4-乙基-4-甲氧基六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺B-199。產率： 12.4 mg, 1.32%；外觀： 淺棕色固體； 1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ) δ 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.76 (dt, J = 13.1, 3.7 Hz, 2H), 3.33 (td, J = 12.4, 2.6 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.71 (s, 6H), 1.86 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C 23 H 30 N 5 O 5 S2 之 LCMS 計算值 ：506.64；觀察值 ：507.2 [M-H]+ 。實例 B40 ： N,N- 二甲基 -4-({3-[(5s,8s)-3,3- 二甲基 -2- 氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ]-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 } 磺醯基 ) 苯 -1- 磺醯胺 (B-198) 及 N,N- 二甲基 -4-({3-[(5r,8r)-3,3- 二甲基 -2- 氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ]-1H- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 -1- 基 } 磺醯基 ) 苯 -1- 磺醯胺 (B-190) 之合成 ：
Figure 02_image1907
步驟1. 3-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(B40.3)之合成
將氫氧化鉀(1.18 g, 21.02 mmol)添加至1H-吡咯并[3,2-c]吡啶B40.1 (0.828 g, 7.01 mmol)及3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-酮B40.2 (1.28 g, 7.02 mmol)於甲醇(15 mL)中之攪拌溶液中且將混合物回流過夜。然後將反應混合物冷卻至室溫且傾倒至冰冷水(50 mL)中。過濾形成之沈澱，用水(25 mL × 2)洗滌，風乾以獲得3-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶B40.3 (1.89 g, 6.69 mmol, 88.0%純度，84.2%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2. 3-{3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(B40.4)之合成
將三乙基矽烷(7.77 g, 66.9 mmol)逐滴添加至3-{3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶B40.3 (1.89 g, 6.69 mmol)及10% Pd/C (0.711 g)於甲醇(50 mL)中之攪拌混合物中，保持反應混合物溫度低於5℃。將所獲得之混合物在室溫下攪拌過夜，過濾，用甲醇(10 mL)洗滌沈澱。在真空中蒸發合併之濾液以獲得3-{3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶B40.4 (1.55 g, 6.69 mmol, 86.0%純度，70.0%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟3. N,N-二甲基-4-({3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺(B-198、B-190)之合成
將3-{3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶B40.4 (0.3 g, 1.05 mmol)、4-(二甲基胺磺醯基)苯-1-磺醯氯B40.5 (0.326 g, 1.14 mmol)、三乙胺(0.265 g, 2.62 mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.0128 g, 0.105 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜。用飽和NaHCO3 溶液(20 mL)、鹽水(20 mL × 2)洗滌混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發。使非鏡像異構物之粗混合物經受HPLC純化(去離子水/HPLC-乙腈)以提供順式異構物N,N-二甲基-4-({3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺B-198。產率： 34.5 mg, 6.37%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.78 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 6H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.67 (d, J = 15.4 Hz, 4H), 1.49 (dt, J = 31.2, 12.3 Hz, 4H), 1.21 (s, 6H)；HPLC 純度 ：95.29%；針對 C 26 H 33 N 3 O 5 S2 之 LCMS 計算值 ：531.69；觀察值 ：532.4 [M-H]+ ；及反式異構物N,N-二甲基-4-({3-[(5r,8r)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺B-190。產率： 5 mg, 0.85%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.95 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 - 8.23 (m, 2H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.59 (s, 6H), 1.84 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.55 (s, 2H), 1.53 - 1.38 (m, 4H), 1.17 (s, 6H)；HPLC 純度 ：95.29%；針對 C 26 H 33 N 3 O 5 S2 之 LCMS 計算值 ：531.69；觀察值 ：532.2 [M-H]+ 。
以下實例係使用與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-197
Figure 02_image1909
 產率： 39.1 mg, 7.94%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.20 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd,J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 8.32 (dd,J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.94 (dd,J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 7.84 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 4.9 Hz, 1H), 2.71 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.61 (d,J = 1.8 Hz, 6H), 1.85 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 4H), 1.49 (dq,J = 32.2, 12.5 Hz, 4H), 1.21 (d,J = 1.9 Hz, 6H).)；HPLC 純度： 95.72%；針對 C26 H33 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 531.69；觀察值： 532.0 [M-H]+ 。
B-193
Figure 02_image1911
 產率： 21.2 mg, 4.3%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.74 (d,J = 0.6 Hz, 6H), 2.68 (s, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 1.67 (s, 2H), 1.58 (t,J = 13.2 Hz, 2H), 1.45 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H)；HPLC 純度： 100%；針對 C26 H33 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 531.69；觀察值： 532.2 [M-H]+ 。
B-187
Figure 02_image1913
 產率： 34.2 mg, 8.68%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 - 8.30 (m, 3H), 8.12 (dd,J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 3.67 (d,J = 1.5 Hz, 2H), 2.62 (d,J = 1.5 Hz, 6H), 1.86 (d,J = 9.8 Hz, 2H), 1.78 (d,J = 10.4 Hz, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.49 (t,J = 10.6 Hz, 4H), 1.19 (d,J = 1.5 Hz, 6H)；HPLC 純度： 96.66%；針對 C26 H33 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 531.69；觀察值： 532.2 [M-H]+ 。
B-189
Figure 02_image1915
 產率： 34.9 mg, 9.06%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.42 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.35 (dd,J = 8.5, 1.6 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.99 (dd,J = 8.6, 1.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.62 (d,J = 1.5 Hz, 6H), 1.93 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 1.77 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 1.53 (d,J = 34.4 Hz, 6H), 1.19 (d,J = 1.6 Hz, 6H)；HPLC 純度： 100%；針對 C25 H32 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 532.67；觀察值： 533.2 [M-H]+ 。
B-188
Figure 02_image1917
 產率： 37.8 mg, 9.83%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.60 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.41 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.33 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.81 (s, 1H), 2.61 (s, 6H), 1.94 (d,J = 11.4 Hz, 2H), 1.66 (d,J = 12.9 Hz, 6H), 1.42 (t,J = 13.0 Hz, 2H), 1.19 (s, 6H)；HPLC 純度： 100%；針對 C25 H32 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 532.67；觀察值： 533.0 [M-H]+ 。
B-194
Figure 02_image1919
 產率： 64.7 mg, 8.93%；外觀： 淺棕色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 9.08 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.38 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.62 (d,J = 1.2 Hz, 6H), 1.88 (d,J = 11.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.54 (d,J = 25.5 Hz, 6H), 1.19 (s, 6H)；HPLC 純度： 95.13%；針對 C25 H32 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 532.67；觀察值： 533.2 [M-H]+ 。
實例 B 41 ： N , N - 二甲基 -4-({3-[(6 s ,9 s )-1,4- 二氧雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ]-1 H - 吡咯并 [3,2- b ] 吡啶 -1- 基 } 磺醯基 ) 苯 -1- 磺醯胺 ( B -185) 及 N , N - 二甲基 -4-({3-[(6 r ,9 r )-1,4- 二氧雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 ]-1 H - 吡咯并 [3,2- b ] 吡啶 -1- 基 } 磺醯基 ) 苯 -1- 磺醯胺 ( B -186) 之合成 ：
Figure 02_image1921
步驟1. 3-{1,4-二氧雜螺[5.5]十一-8-烯-9-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(B41.3)之合成
在室溫下，將KOH (0.566 g, 10.1 mmol)添加至1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(B41.1) (0.3 g, 2.53 mmol)及1,4-二氧雜螺[5.5]十一-9-酮B41.2 (1.29 g, 7.58 mmol)於甲醇(10 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物在65℃下攪拌24 h。完成(TLC控制)後，用2 N HCl水溶液淬滅反應混合物直至pH=7並在減壓下濃縮。用水(20 mL)稀釋粗材料且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取產物。用水(40 mL)、鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供3-{1,4-二氧雜螺[5.5]十一-8-烯-9-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B41.3 (0.2 g, 0.739 mmol, 85.7%純度，25.0%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2. 3-{1,4-二氧雜螺[5.5]十一-9-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(B41.4)之合成
在0℃下，將10% Pd/C添加至3-{1,4-二氧雜螺[5.5]十一-8-烯-9-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B41.3 (0.2 g, 0.739 mmol)於甲醇及乙酸乙酯之混合物(1 mL/1.8 mL)中之攪拌溶液中，將反應混合物攪拌10 min，然後逐滴添加三乙基矽烷(1.27 g, 11 mmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌16 h。完成(TLC控制)後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用甲醇洗滌矽藻土墊。在減壓下蒸發合併之濾液以提供3-{1,4-二氧雜螺[5.5]十一-9-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B41.4 (0.180 g, 0.660 mmol, 95%純度，85.0%產率)。 步驟3. N,N-二甲基-4-({3-[(6s,9s)-1,4-二氧雜螺[5.5]十一-9-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺(B-185、B-186)之合成
在0℃下將氫化鈉(0.022 g, 0.55 mmol)添加至3-{1,4-二氧雜螺[5.5]十一-9-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B41.4 (0.1 g, 0.36 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中，將反應混合物在相同溫度下攪拌10 min，然後添加4-(二甲基胺磺醯基)苯-1-磺醯氯B41.5 (0.109 g, 0.38 mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌12 h。完成(TLC控制)後，濃縮反應混合物，用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取產物。用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (去離子水/HPLC級甲醇)純化殘餘物以提供呈非鏡像異構物混合物形式之4-[(3-{1,4-二氧雜螺[5.5]十一-9-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(0.05 g)。IA (250*20, 5mkm)管柱(己烷/IPA/甲醇=50/25/25)上之分離提供順式異構物N,N-二甲基-4-({3-[(6s,9s)-1,4-二氧雜螺[5.5]十一-9-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺B-185。產率： 5.4 mg, 2.69%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.51 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.25 (ddt, J = 11.0, 8.9, 1.9 Hz, 3H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 5.9, 3.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.84 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 2.2 Hz, 6H), 2.01 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.27 (td, J = 13.6, 3.8 Hz, 2H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C24 H29 N3 O6 S2 之 LCMS 計算值 ：519.63；觀察值 ：520.2 [M-H]+ ，及反式異構物N,N-二甲基-4-({3-[(6r,9r)-1,4-二氧雜螺[5.5]十一-9-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺B-186。產率： 6.8 mg, 3.4%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.01 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.62 (q, J = 11.8, 11.4 Hz, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C24 H29 N3 O6 S2 之 LCMS 計算值： 519.63；觀察值 ：520.2 [M-H]+ 。實例 B42 ： N,N- 二甲基 -4-({3-[(1s,4s)-4-{[(2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ] 甲基 } 環己基 ]-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 } 磺醯基 ) 苯 -1- 磺醯胺 (B-196) 及 N,N- 二甲基 -4-({3-[(1r,4r)-4-{[(2R,6S)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ] 甲基 } 環己基 ]-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 } 磺醯基 ) 苯 -1- 磺醯胺 (B-195) 之合成 ：
Figure 02_image1923
步驟1. (2R,6S)-4-({1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基}甲基)-2,6-二甲基嗎啉(B42.3)之合成
將(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉B42.2 (2.01 g, 17.5 mmol)及乙酸(0.42 g, 6.99 mmol, 0.4 mL)添加至1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲醛(B42.1) (2 g, 11.7 mmol)於二氯乙烷/四氫呋喃之混合物(40 mL/4 mL)中之溶液中。然後將混合物攪拌30分鐘，且添加NaBH(OAc)3 (4.95 g, 23.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2天，然後傾倒至NaHCO3 飽和水溶液(100 mL)中且用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾，並在減壓下濃縮以獲得(2S,6R)-4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲基)-2,6-二甲基嗎啉B42.3 (3.2 g, 11.8 mmol, 90%純度，91.4%產率)。 步驟2. 4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基}環己-1-酮(B42.4)之合成
將2 M HCl溶液(30 mL)添加至(2S,6R)-4-((1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲基)-2,6-二甲基嗎啉B42.3 (3.2 g, 11.8 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物回流直至反應完成(TLC控制，3天)，用10% Na2 CO3 水溶液鹼化至pH = 8。用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取產物。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發以獲得4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基}環己-1-酮B42.4 (1.9 g, 8.43 mmol, 86%純度，61.5%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟3. (2S,6R)-4-((4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)甲基)-2,6-二甲基嗎啉(B42.6)之合成
將鈉(0.365 g, 15.9 mmol)逐份添加至充分攪拌之預冷卻甲醇(20 mL)中。鈉完全溶解後，在室溫下添加1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B42.5 (0.353 g, 2.99 mmol)及4-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)環己-1-酮B42.4 (0.9 g, 3.99 mmol)。將反應混合物回流72 h。完成(TLC控制)後，用2N HCl溶液(20 mL)淬滅反應混合物，並在減壓下濃縮。用水(20 mL)稀釋粗殘餘物，用10% Na2 CO3 飽和水溶液鹼化且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取產物。用水(40 mL)、鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供(2S,6R)-4-((4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)甲基)-2,6-二甲基嗎啉B42.6 (1.2 g, 3.68 mmol, 85%純度，79%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟4. (2S,6R)-4-((4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)環己基)甲基)-2,6-二甲基嗎啉(B42.7)之合成
將10% Pd/C (0.1 g)添加至(2S,6R)-4-((4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)環己-3-烯-1-基)甲基)-2,6-二甲基嗎啉B42.6 (1.2 g, 3.68 mmol)於甲醇及乙酸乙酯之混合物(1/1, 30 mL)中之攪拌溶液中，然後逐滴添加三乙基矽烷(0.855 g, 7.36 mmol)。將反應混合物在環境壓力及室溫下氫化16h。完成(TLC控制)後，經由矽藻土墊過濾混合物，將其用甲醇(30 mL)洗滌。在減壓下蒸發合併之濾液以提供(2S,6R)-4-((4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)環己基)甲基)-2,6-二甲基嗎啉B42.7 (0.55 g, 1.67 mmol, 85%純度，38.9%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟5. 4-((3-(4-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-196、B-195)之合成
在0℃下，將第三丁醇鉀(0.17g, 1.52 mmol)及18-冠-6 (0.04 g, 0.15 mmol)添加至(2S,6R)-4-((4-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)環己基)甲基)-2,6-二甲基嗎啉B42.7 (0.25 g, 0.76 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之攪拌溶液中，將反應混合物攪拌30分鐘且在相同溫度下添加4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B42.8 (0.323 g, 1.14 mmol)。將反應混合物升溫且在室溫下攪拌12 h。完成反應(TLC控制)後，在減壓下濃縮反應混合物，用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以獲得呈非鏡像異構物混合物形式之粗產物。藉由HPLC (去離子水/HPLC級乙腈)將其純化提供順式異構物N,N-二甲基-4-({3-[(1s,4s)-4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基}環己基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺B-196。產率： 6.6 mg, 14.3%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H) 2.70 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.57 (s, 10H), 2.20 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.70 (s, 2H), 1.54 (t, J = 10.5 Hz, 4H), 1.43 (s, 2H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 6H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C28 H38 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ：574.76；觀察值 ：575.2 [M-H]+ ；及反式異構物N,N-二甲基-4-({3-[(1r,4r)-4-{[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲基}環己基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}磺醯基)苯-1-磺醯胺B-195。產率： 58.3 mg, 6.37%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.50 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 - 7.88 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 2.77 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.56 (s, 1H), 1.51 (t, J = 10.9 Hz, 4H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.00 - 0.93 (m, 3H)；HPLC 純度 ：96.07%；針對 C28 H38 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ：574.76；觀察值 ：575.2 [M-H]+ 。實例 B43 ： 4-((3-(1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-160) 及 N,N- 二甲基 -4-((3-(2,2,3,3- 四甲基 -1,4- 二氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 磺醯基 )- 苯磺醯胺 (B-164) 之合成 ：
Figure 02_image1925
步驟1：3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(B43.3)之合成：
在室溫下，向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮B43.1 (5.28 g, 3.38 mmol, 1 eq)及1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B43.2 (4.0 g, 3.38 mmol, 1 eq)於MeOH (80 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (4.74 g, 8.46 mmol, 2.5 eq)且將反應混合物在80℃下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至RT，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由急速管柱純化粗產物以提供灰白色固體狀3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B43.3 (7.0 g, 80%)。LCMS：256.7 [M+H]+ 。 步驟2：3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(B43.4)之合成：
在氮氣氛下，向3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶3 (7.0 g, 2.7 mmol, 1 eq)於MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (20%, 2.1 g)。將所得反應混合物在室溫下氫化(70 psi) 12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，經由矽藻土過濾反應混合物並在減壓下濃縮以提供棕色油狀3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B43.4 (5.6 g, 79%)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：258.6 [M+H]+ 。 步驟3：4-((3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-160)之合成：
向3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B43.4 (2.0 g, 7.7 mmol, 1 eq)及4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B43.5 (2.64 g, 9.3 mmol, 1.2 eq)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (0.86 g, 15.5 mmol, 2 eq)，然後添加TBA.HSO4 (0.39 g, 1.16 mmol, 0.15 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，濃縮反應混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由急速管柱層析純化粗產物以提供4-((3-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-160。產率 ：3.0 g, 76%；外觀： 白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (d, J= 3.91 Hz, 1 H), 8.30 - 8.25 (m, 3 H), 7.94 (d, J= 8.31 Hz, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.40 (dd, J= 8.07, 4.65 Hz, 1 H), 3.88 (s, 4 H), 2.90 (d, J=6.85 Hz, 1 H), 2.60 (s, 6 H), 2.01 (d, J=10.76 Hz, 2 H), 1.80 - 1.73 (m, 4 H), 1.64 - 1.58 (m, 2 H)；HPLC 純度： 98.56%；針對 C23 H27 N3 O6 S2 之 LCMS 計算值 ： 505.13；觀察值： 506.2 [M+H]+ 。 步驟4：N,N-二甲基-4-((3-(4-側氧基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)苯磺醯胺(6)之合成：
在0℃下，向化合物B-160 (1.0 g, 1.98 mmol, 1 eq)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加濃HCl (15 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下濃縮反應混合物，使用飽和NaOH溶液中和且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由急速管柱層析純化粗產物以提供白色固體狀N,N-二甲基-4-((3-(4-側氧基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)苯磺醯胺B43.6 (0.75 g, 82%)。LCMS：461.9 [M+H]+ 。 步驟5：N,N-二甲基-4-((3-(2,2,3,3-四甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)-苯磺醯胺(B-164)之合成：
在室溫下，向N,N-二甲基-4-((3-(4-側氧基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)苯磺醯胺B43.6 (0.5 g, 1.08 mmol, 1 eq)及2,3-二甲基丁烷-2,3-二醇(B43.7) (0.19 g, 1.6 mmol, 1.5 eq)於甲苯(30 mL)中之攪拌溶液中添加p-TSA (0.093 g, 0.54 mmol, 0.5 eq)。將反應混合物在140℃下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應之進展(未觀察到期望產物形成)。在減壓下濃縮反應混合物。向反應混合物於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加p-TSA (0.093 g, 0.54 mmol, 0.5 eq)及化合物B43.7 (0.13 g, 1.08 mmol, 1 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由LCMS監測反應之進展(LCMS顯示25%期望產物)。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物以提供標題化合物B-164。產率 ：0.05 g, 8%；外觀： 白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.53 (br d, J= 3.42 Hz, 1 H), 8.30 - 8.26 (m, 3 H),  7.94 (br d, J= 8.80 Hz, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.39 - 7.36 (m, 1 H), 2.92 - 2.80 (m, 1 H), 2.61 (s, 6 H), 2.00 - 1.97 (m, 2 H), 1.83 - 1.64 (m, 6 H), 1.19 (d, J=6.85 Hz, 12 H)；HPLC 純度： 99.29%；針對 C27 H35 N3 O6 S2 之 LCMS 計算值 ： 561.20；觀察值： 562.1 [M+H]+ 。實例 B44 ： 4-((3-(4-( 甲氧基甲基 )-4- 甲基環己基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-215 及 B-216) 之合成 ：
Figure 02_image1927
步驟1：1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(B44.3)之合成：
在室溫下，向4-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯(B44.1) (10 g, 58.82 mmol)於甲苯(100 mL)中之攪拌溶液中添加乙烷-1,2-二醇B44.2 (5.47 g, 88.23 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(0.565 g, 2.94 mmol)。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用EtOAc稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3 、水及鹽水洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯B44.3 (10.7 g, 85%)%)。LCMS：214.85 [M]+ 。 步驟2：8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(B44.4)之合成：
將1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯B44.3 (5.0 g, 23.3 mmol)於THF (50 mL)中之溶液冷卻至-78℃及逐滴添加二異丙基胺化鋰(1M於THF中，46.6 mL, 46.6 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌1 h。然後在-78℃下添加碘甲烷(2.18 mL, 35.0 mmol)。將反應混合物逐步升溫至室溫且攪拌過夜。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯B44.4 (4.7 g, 88%)。LCMS：229.30 [M+H]+ 。 步驟3：(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲醇(B44.5)之合成：
將8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯B44.4 (4.7 g, 20.6 mmol)於THF (50 mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加氫化鋁鋰(1M於THF中，41.2 mL, 41.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5 h。完成反應後，將反應物冷卻至0℃且用飽和Na2 SO4 水溶液淬滅。藉由過濾去除不溶性沈澱並在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲醇B44.5 (3.2 g, 83%)。LCMS：無離子化。 步驟4：合成8-(甲氧基甲基)-8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(B44.6)之程序：
將(8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲醇B44.5 (3.2 g, 17.1 mmol)於THF (40 mL)中之溶液冷卻至0℃且逐份添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中，0.82 g, 34.3 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌10 min，然後在0℃下添加碘甲烷(1.39 mL, 22.3 mmol)。將反應混合物逐步升溫至室溫且攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供8-(甲氧基甲基)-8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷(B44.6) (3.2 g, 93%)。LCMS：無離子化。 步驟5：4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-酮(B44.7)之合成：
將8-(甲氧基甲基)-8-甲基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷B44.6 (3.2 g, 15.9 mmol)於THF (16 mL)中之溶液冷卻至0℃且添加2N HCl (16 mL)。將反應混合物逐步升溫至室溫且攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中和反應混合物，用EtOAc萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-酮B44.7 (2.4 g, 96%)。LCMS：157.45 [M+H]+ 。 步驟6：3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(B44.9)之合成：
向4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-酮B44.7 (0.9 g, 5.7 mmol)於MeOH (18 mL)中之溶液中添加1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(B44.8) (0.74 g, 6.3 mmol)及KOH (0.96 g, 17.3 mmol)。將反應混合物回流5 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物分配於水與EtOAc之間。分離有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B44.9 (0.65 g, 44%)。 步驟7：3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(B44.10)之合成：
向高壓釜中裝填3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-烯-1-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B44.9 (0.65 g, 2.5 mmol, 1 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液且將反應混合物用氮吹掃5 min。在氮氣氛下將10%碳載鈀(0.13 g, 20% w/w)添加至反應混合物中。用氫吹掃反應混合物且在室溫下在氫氣氛(100 psi)下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，經由矽藻土墊過濾反應混合物並用MeOH洗滌矽藻土墊。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶B44.10 (0.51 g, 78%)。 步驟8：4-((3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(兩種異構物：B-215及B-216)之合成：
在0℃下，向化合物B44.10 (1 eq)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (2.5 eq)及TBA.HSO4 (0.2 eq)。在0℃下向所得反應混合物中添加化合物(B44.11) (1.3 eq)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用DCM稀釋反應混合物，經由矽藻土墊過濾且用DCM洗滌矽藻土墊。在減壓下濃縮濾液。藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供標題化合物4-((3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(兩種異構物：B-215及B-216)。
以下實例係使用與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-152
Figure 02_image1929
 產率： 37 mg; 10%；外觀： 白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 - 8.32 (m, 3 H) 8.12 (d,J =8.31 Hz, 1 H) 7.97 (d,J =8.80 Hz, 2 H) 7.64 (s, 1 H) 7.31 (dd,J =7.82, 4.89 Hz, 1 H) 3.67 (s, 2 H) 2.80 - 2.66 (m, 1 H) 2.62 (s, 6 H) 1.87 - 1.84 (m, 2 H) 1.80 - 1.76 (m, 2 H) 1.58 (s, 2 H) 1.55 - 1.47 (m, 4 H) 1.20 (s, 6 H)；HPLC 純度： 97.59%；針對 C26 H33 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 531.19；觀察值： 532.0 [M+H]+ 。
B-155
Figure 02_image1931
 產率： 300 mg, 62%；外觀： 白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (d,J =3.42 Hz, 1 H) 8.32 - 8.26 (m, 3 H) 8.04 (s, 1 H) 7.95 (d,J =8.80 Hz, 2 H) 7.41 (dd,J =8.31, 4.40 Hz, 1 H) 4.07 (t,J =7.58 Hz, 1 H) 3.91 (td,J =8.07, 5.38 Hz, 1 H) 3.82 (q,J =7.66 Hz, 1 H) 3.73 (t,J =7.58 Hz, 1 H) 3.64 - 3.60 (m, 1 H) 2.61 (s, 6 H) 2.32 - 2.25 (m, 1 H) 2.20 - 2.13 (m, 1 H)；HPLC 純度： 97.85%；針對 C19 H21 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 435.09；觀察值： 436.10 [M+H]+ 。
B-157
Figure 02_image1933
 產率： 80 mg, 7%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.19 (s, 6 H) 1.44 - 1.56 (m, 4 H) 1.57 (s, 2 H) 1.76 (d,J =10.76 Hz, 2 H) 1.87-1.93 (m, 2 H) 2.61 (s, 6 H) 2.81-2.84 (m, 1 H) 3.66 (s, 2 H) 7.35-7.39 (m, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.93 (d,J =8.31 Hz, 2 H) 8.24 (d,J =8.80 Hz, 2 H) 8.28 (d,J =8.31 Hz, 1 H) 8.53 (d,J =4.40 Hz, 1 H)；HPLC 純度： 99.74%；針對 C26 H33 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 531.19；觀察值： 532.10 [M+H]+ 。
B-161
Figure 02_image1935
 產率： 0.25 g, 13%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 - 8.51 (m, 1 H), 8.29 - 8.25 (m, 3 H), 7.97 (d,J = 8.80 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.38 - 7.35 (m, 1 H), 3.68 (t,J = 7.83 Hz, 4 H), 3.46 (s, 2 H), 2.80 - 2.77 (m, 1 H), 1.98 - 1.90 (m, 4 H), 1.67 - 1.55 (m, 6 H), 1.44 - 1.38 (m, 2 H), 1.19 (s, 6 H)；HPLC 純度： 98.26%；針對 C27 H33 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 543.19；觀察值： 544.0 [M+H]+ 。
B-162
Figure 02_image1937
 產率： 0.19 g, 9%；外觀： 白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d,J = 4.89 Hz, 1 H), 8.29 - 8.26 (m, 3 H), 7.99 (d,J = 8.31 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.39 (dd,J = 8.56, 4.65 Hz, 1 H), 3.69 - 3.65 (m, 6 H), 2.86 - 2.79 (m, 1 H), 1.98 - 1.88 (m, 4 H), 1.76 (d,J =11.25 Hz, 2 H), 1.59 - 1.44 (m, 6 H), 1.19 (s, 6 H)；HPLC 純度： 98.56%；針對 C27 H33 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 543.19；觀察值： 544.10 [M+H]+ 。
B-163
Figure 02_image1939
 產率： 0.05 g, 6%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 - 8.51 (m, 1 H), 8.30 (d,J = 8.80 Hz, 3 H), 8.13 (d,J = 8.80 Hz, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.38 (dd,J =8.56, 4.65 Hz, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.83 - 2.81 (m, 1 H), 1.92 - 1.89 (m, 2 H), 1.77 (d,J = 10.76 Hz, 2 H), 1.57 (s, 2 H), 1.54 - 1.45 (m, 4 H), 1.19 (s, 6 H)；HPLC 純度： 98.08%；針對 C25 H30 N2 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 502.16；觀察值： 503.2 [M+H]+ 。
B-165
Figure 02_image1941
 產率： 0.028 g, 10.5%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 8.52 (bs, 1 H), 8.30 (d,J = 7.2 Hz, 3 H), 8.12 (d,J = 7.2 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.36 (bs, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 3.32 - 3.27 (m, 3 H), 2.80 (bs, 1 H), 1.93 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 1.68 - 1.57 (m, 6 H), 1.45 - 1.42 (m, 2 H), 1.20 (s, 6 H)；HPLC 純度： 98.77%；針對 C25 H30 N2 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 502.16；觀察值： 502.8 [M+H]+ 。
B-171 ( 異構物 1)
Figure 02_image1943
 產率： 34 mg; 6%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d,J =3.91 Hz, 1 H) 8.31 (d,J =8.31 Hz, 1 H) 8.19 (d,J =8.31 Hz, 2 H) 7.91 (d,J =4.89 Hz, 3 H) 7.40 - 7.37 (m, 1 H) 3.82 - 3.80 (m, 1 H) 3.69 - 3.66 (m, 1 H) 3.20 - 3.11 (m, 2 H) 2.92 - 2.88 (m, 1 H) 2.58 (s, 6 H) 1.93 - 1.91 (m, 1 H) 1.58 - 1.55 (m, 1 H) 1.28 (d,J =6.85 Hz, 3 H) 1.17 - 0.98 (m, 3 H)；HPLC 純度： 99.30%；手性 HPLC 純度： 99.51%；針對 C22 H27 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 477.14；觀察值： 478.1 [M+H]+ 。手性純化細節：管柱：YMC CHIRAL AMYLOSE-SA, 250 mm *4.6 mm, 5u；移動相：A：正己烷+0.1%異丙胺，B：IPA:MTBE (50:50)；流量：1.0 mL/min；等梯度：20% B；滯留時間：10.341。
B-171 ( 異構物 2)
Figure 02_image1945
 產率： 24 mg; 5%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 (d,J =3.91 Hz, 1 H) 8.30 (d,J =8.31 Hz, 1 H) 8.19 (d,J =7.83 Hz, 2 H) 7.91 (d,J =4.89 Hz, 3 H) 7.40 - 7.37 (m, 1 H) 3.82 - 3.80 (m, 1 H) 3.69 - 3.66 (m, 1 H) 3.20 - 3.06 (m, 2 H) 2.92 - 2.88 (m, 1 H) 2.58 (s, 6 H) 1.93 - 1.91 (m, 1 H) 1.58 - 1.55 (m, 1 H) 1.28 (d,J =6.85 Hz, 3 H) 1.17 - 0.98 (m, 3 H)；HPLC 純度： 95.28%；手性 HPLC 純度： 96.08%；針對 C22 H27 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 477.14；觀察值： 478.0 [M+H]+ 。手性純化細節：管柱：YMC CHIRAL AMYLOSE-SA, 250 mm *4.6 mm, 5u；移動相：A：正己烷+0.1%異丙胺，B：IPA:MTBE (50:50)；流量：1.0 mL/min；等梯度：20% B；滯留時間：11.898。
B-209
Figure 02_image1947
 產率： 8 mg, 1.5%；外觀： 白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.98 (s, 3 H) 1.36 - 1.48 (m, 5 H) 1.68 - 1.83 (m, 2 H) 1.78 - 1.86 (m, 2 H) 2.73-2.76 (m, 1 H) 3.04 (s, 2 H) 7.07 (t,J =54 Hz, 1 H) 7.34-7.38 (m, 1 H) 7.78 (d,J =7.82 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.17 (d,J =7.82 Hz, 2 H) 8.29 (d,J =8.31 Hz, 1 H) 8.51 (d,J =4.40 Hz, 1 H) (2H合併於溶劑峰中)；HPLC 純度： 99.84%；針對 C23 H26 F2 N2 O3 S 之 LCMS 計算值： 448.16；觀察值： 449.05 [M+H]+ 。
B-210
Figure 02_image1949
 產率： 10 mg, 32%；外觀： 白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ  0.92 (s, 3 H) 1.15 - 1.29 (m, 2 H) 1.65-1.67 (m, 4 H) 1.76 - 1.83 (m, 2 H) 2.81 (t,J =11.49 Hz, 1 H) 7.08 (t,J =54 Hz, 1 H) 7.36 (dd,J =8.31, 4.89 Hz, 1 H) 7.78 (d,J =8.31 Hz, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 8.16 (d,J =7.83 Hz, 2 H) 8.29 (d,J =8.80 Hz, 1 H) 8.51 (d,J =4.89 Hz, 1 H) (5H合併於溶劑峰中)；HPLC 純度： 99.63%；針對 C23 H26 F2 N2 O3 S 之 LCMS 計算值： 448.16；觀察值： 449.05 [M+H]+ 。
B-211
Figure 02_image1951
 產率： 50 mg, 5%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.21 (s, 6 H) 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.57 - 1.64 (m, 3H) 1.68 (s, 2H) 1.93 (d,J =11.25 Hz, 2 H) 2.61 (s, 6H) 2.78-2.83 (m, 1 H) 3.48 (s, 2 H) 7.36-7.39 (m, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.93 (d,J =8.31 Hz, 2H) 8.20-8.31 (m,3H) 8.53 (d,J =3.91 Hz, 1 H) (1H合併於溶劑峰中)；HPLC 純度： 99.49%；針對 C26 H33 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 531.19；觀察值： 532.10 [M+H]+ 。
B-213
Figure 02_image1953
 產率： 14 mg, 3.5%；外觀： 白色固體；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.00 (s, 3 H) 1.70 - 2.07 (m, 8H) 2.88-2.90 (m, 1 H) 3.11 (s, 2 H) 3.38 (s, 3 H) 4.49 (s, 2 H) 6.87 (d,J =7.48 Hz, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.15-7.19 (m, 3 H) 7.94 (d,J =8.48 Hz, 1 H) 8.57 (d,J =3.99 Hz, 1 H) (1H合併於溶劑峰中)；HPLC 純度： 99.91%；針對 C23 H28 N2 O3 S 之 LCMS 計算值： 412.18；觀察值： 413.02 [M+H]+ 。
B-214
Figure 02_image1955
 產率： 14 mg, 3.5%；外觀： 白色固體；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 0.99 (s, 3 H) 1.30 - 1.53 (m, 4H) 1.74 (d,J =12.47 Hz, 2 H) 1.88-1.92 (m, 2H) 2.93 (t,J =10.47 Hz, 1 H) 3.29 (s, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 4.48 (s, 2 H) 6.86 (d,J =7.48 Hz, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.15-7.19 (m, 3 H) 7.93 (d,J =7.98 Hz, 1 H) 8.57 (d,J =3.49 Hz, 1 H) (1H合併於溶劑峰中)；HPLC 純度： 99.22%；針對 C23 H28 N2 O3 S 之 LCMS 計算值： 412.18；觀察值： 413.02 [M+H]+ 。
B-215
Figure 02_image1957
 產率： 40 mg, 8%；外觀： 白色固體；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 1.02 (s, 3H) 1.46 - 1.54 (m, 4H) 1.57 - 1.69 (m, 3H) 1.97-2.01 (m, 2 H) 2.72 (s, 6 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.10 (s, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 7.51 (s, 1 H) 7.85 (d,J =8.80 Hz, 2 H) 7.99 (d,J =8.80 Hz, 2 H) 8.23 (d,J =8.31 Hz, 1 H) 8.57 (d,J =4.40 Hz, 1 H)；HPLC 純度： 98.94%；針對 C24 H31 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 505.17；觀察值： 506.01 [M+H]+ 。
B-216
Figure 02_image1959
 產率： 50 mg, 10%；外觀： 白色固體；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 0.98 (s, 3 H) 1.31-1.38 (m, 2H) 1.56 - 1.69 (m, 2H) 1.74-1.79 (m, 2 H) 1.94-2.00 (m, 2 H) 2.72 (s, 6 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 3.31 (s, 2 H) 3.39 (s, 3 H) 7.24-7.27 (m, 1H) 7.51 (s, 1 H) 7.85 (d,J =8.31 Hz, 2 H) 7.99 (d,J =8.31 Hz, 2 H) 8.24 (d,J =7.83 Hz, 1 H) 8.57 (d,J =4.40 Hz, 1 H)；HPLC 純度： 99.89%；針對 C24 H31 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 505.17；觀察值： 506.15 [M+H]+ 。
實例 B45 ： 4-((3-(4-(( 二氟甲氧基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-159) 之合成 ：
Figure 02_image1961
步驟1：4-((3-(4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B45.2)之合成：
在0℃下，向4-((3-(4-(甲氧基甲基)六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-207 (0.5 g, 1.01 mmol, 1 eq)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中添加BBr3 (1 M溶液於DCM中，2 mL, 2.02 mmol, 2 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供4-((3-(4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B45.2 (0.4 g，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：478.9 [M+H]+ 。 步驟2：4-((3-(4-((二氟甲氧基)甲基)六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-159)之合成：
向4-((3-(4-(羥基甲基)六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B45.2 (0.3 g, 0.62 mmol, 1 eq)於MeCN (25 mL)中之攪拌溶液中添加CuI (0.023 g, 0.012 mmol, 0.2 eq)。在45℃下向所得反應混合物中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸B45.3 (0.12 mL, 1.2 mmol, 2 eq)。將反應混合物在45℃下攪拌3 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用NaHCO3 溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。研磨粗產物並藉由製備型HPLC純化以提供標題化合物B-159。產率 ：0.015 g, 5%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.07 - 8.15 (m, 1 H), 7.98 - 7.85 (m, 5 H), 7.66 (t, J= 7.58 Hz, 1 H), 7.39 (t, J= 7.58 Hz, 1 H), 6.85 - 6.47 (m, 1 H), 4.02 - 3.99 (m, 2 H), 3.70 (d, J= 6.36 Hz, 2 H), 2.96 - 2.91 (m, 2 H), 2.57 (s, 6 H), 1.86 (bs, 1H), 1.75 (d, J= 11.74 Hz, 2 H), 1.31 - 1.23 (m, 2 H)；HPLC 純度 ：95.24%；針對 C22 H26 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ：528.13；觀察值： 529.0 [M+H]+ 。實例 B46 ： N,N- 二甲基 -4-((3-( 六氫吡啶 -1- 基 )-1H- 吲哚 -1- 基 ) 磺醯基 )- 苯磺醯胺 (B-174) 之合成：
Figure 02_image1963
步驟1：1-(3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮(B46.3)之合成：
在室溫下向1-乙醯基吲哚啉-3-酮B46.1 (1.0 g, 5.7 mmol, 1 eq)於EtOH (40 mL)中之攪拌溶液中添加Ti(OiPr)4 (2.43 g, 8.57 mmol, 1.5 eq)，然後添加六氫吡啶B46.2 (0.72 g, 8.57 mmol, 1.5 eq)且攪拌5 h。向所得反應混合物中添加STAB (2.41 g, 11.4 mmol, 2 eq)且在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用飽和NaHCO3 水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析純化粗產物以提供1-(3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮B46.3 (1.0 g, 72%)。LCMS：243.0 [M+H]+ 。 步驟2：3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲哚(B46.4)之合成：
在室溫下，向1-(3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲哚-1-基)乙-1-酮B46.3 (1.0 g, 4.1 mmol, 1 eq)於EtOH (30 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (0.46 g, 8.2 mmol, 2 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下濃縮反應混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由急速管柱層析純化粗產物以提供3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲哚B46.4 (0.7 g, 85%)。LCMS：201.26 [M+H]+ 。 步驟3：N,N-二甲基-4-((3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲哚-1-基)磺醯基)-苯磺醯胺(B-174)之合成：
在0℃下向3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲哚B46.4 (0.5 g, 2.5 mmol, 1 eq)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (60%, 0.15 g, 3.7 mmol, 1.5 eq)且在室溫下攪拌30分鐘。在室溫下向所得反應混合物中添加4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B46.5 (0.84 g, 3.0 mmol, 1.2 eq)且攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由急速管柱層析純化粗產物以提供N,N-二甲基-4-((3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲哚-1-基)磺醯基)-苯磺醯胺(B-174)。產率 ：0.2 g, 10%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.13 (d, J= 8.39 Hz, 2 H), 7.96 (d, J= 8.14 Hz, 1 H), 7.88 (d, J= 8.39 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=7.88 Hz, 1 H), 7.37 (t, J= 7.63 Hz, 1 H), 7.28 - 7.24 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 3.00 - 2.96 (m, 4 H), 2.59 (s, 6 H), 1.71 - 1.64 (m, 4 H), 1.55 (d, J= 4.58 Hz, 2 H)；HPLC 純度 ：99.57%；針對 C21 H25 N3 O4 S2 之 LCMS 計算值 ：447.13；觀察值： 448.0 [M+H]+ 。實例 B47 ： N,N- 二甲基 -4-((3- 甲基 -2- 側氧基 -3-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 吲哚啉 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯磺醯胺 (B-153) 之合成：
Figure 02_image1965
步驟1：3-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-2-酮(B47.3)之合成：
在-78℃下，向3-甲基吲哚啉-2-酮B47.1 (1.0 g, 7.09 mmol, 1 eq)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中添加NH2 (CH3 )2 NH2 (0.57 g, 7.7 mmol, 1.1 eq)，然後添加n-BuLi (1.4 M於己烷中，11.6 mL, 16.30 mmol, 2.3 eq)。在相同溫度下將反應混合物攪拌10分鐘，然後添加4-溴四氫-2H-吡喃B47.2 (1.40 g, 8.5 mmol, 1.2 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由combiflash層析純化粗產物以提供3-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-2-酮B47.3 (0.35 g, 21.4%)。LCMS：232.13 [M+H]+ 。 步驟2：N,N-二甲基-4-((3-甲基-2-側氧基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-1-基)磺醯基)苯磺醯胺(B-153)之合成：
向3-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-2-酮B47.3 (0.35 g, 1.51 mmol, 1 eq)及4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯(B47.4) (0.51 g, 1.81 mmol, 1.2 eq)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (0.169 g, 3.02 mmol, 2 eq)，然後添加TBA.HSO4 (0.077 g, 0.23 mmol, 0.15 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，濃縮反應混合物，用水稀釋且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由combi flash層析純化粗產物以提供N,N-二甲基-4-((3-甲基-2-側氧基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-1-基)磺醯基)苯磺醯胺B-153。產率 ：0.05 g, 7%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ  8.27 (d, J= 7.83 Hz, 2 H), 8.03 (d, J= 8.31 Hz, 2 H), 7.86 (d, J= 8.31 Hz, 1 H), 7.46 - 7.40 (m, 2 H), 7.31 - 7.27 (m, 1 H), 3.66 (d, J= 10.27 Hz, 2 H), 3.08 (t, J= 11.00 Hz, 2 H), 2.62 (s, 6 H), 1.98 - 1.91 (m, 1 H), 1.27 (s, 3 H), 1.23 - 1.17 (m, 1 H), 1.05 - 0.97 (m, 2 H), 0.90 - 0.81 (m, 1 H)；HPLC 純度 ：99.81%；針對 C22 H26 N2 O6 S2 之 LCMS 計算值 ：478.12；觀察值： 478.9 [M+H]+ 。
以下實例係採用如上文所述之程序來合成。
化合物編號 結構 分析數據
B-154
Figure 02_image1967
 產率 ：0.25 g, 35.2%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 - 7.82 (m, 2 H), 7.79 (br d,J = 7.82 Hz, 1 H), 7.49 (d,J = 7.82 Hz, 1 H), 7.42 - 7.36 (m, 2 H), 7.26 - 7.23 (m, 1 H), 3.69 - 3.63 (m, 2 H), 3.13 - 3.05 (m, 2 H),  2.93 - 2.89 (m, 4 H), 2.06 - 1.98 (m, 2 H), 1.91 - 1.85 (m, 1 H), 1.24 (s, 3 H), 1.10 (s, 1 H), 1.05 - 0.90 (m, 3 H)；HPLC 純度 ：95.04%；針對 C23 H25 NO4 S 之 LCMS 計算值 ：411.15；觀察值： 411.9 [M+H]+ 。
實例 B48 ： 1-((2,3- 二氫 -1H- 茚 -5- 基 ) 磺醯基 )-3- 甲基 -3-( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 吲哚啉 (B-176) 之合成：
Figure 02_image1969
步驟1：3-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉(B48.2)之合成：
在0℃下，向3-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉-2-酮B48.1 (1 g, 4.3 mmol, 1 eq)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加1 M氫化鋁鋰溶液(12.9 mL, 12.9 mmol, 3 eq)。將反應混合物升溫至室溫且在60℃下攪拌8 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用飽和Na2 SO4 水溶液淬滅反應混合物，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌矽藻土墊。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠上之combiflash層析純化粗產物以提供3-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉B48.2 (600 mg, 64%)。LCMS：218.15 [M+H]+ 。 步驟2：1-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)磺醯基)-3-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉(B-176)之合成：
在室溫下，向3-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉B48.2 (150 mg, 0.6 mmol, 1 eq)於乙腈(10 mL)中之攪拌溶液中添加吡啶(66 mg, 1.3 mmol, 2 eq)及2,3-二氫-1H-茚-5-磺醯氯B48.3 (179 mg, 0.8 mmol, 1.2 eq)且將反應混合物攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供1-((2,3-二氫-1H-茚-5-基)磺醯基)-3-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)吲哚啉B-176。產率： 250 mg, 92%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.69 (s, 1 H) 7.59 (dd, J=7.88, 1.27 Hz, 1 H) 7.48 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 7.23 - 7.19 (m, 1 H) 7.11 (d, J=7.38 Hz, 1 H) 7.02 - 6.98 (m, 1 H) 3.89 - 3.75 (m, 2 H) 3.67 - 3.64 (m, 1 H) 3.41 (d, J=10.94 Hz, 1 H) 3.11 - 2.99 (m, 2 H) 2.88 (t, J=7.50 Hz, 4 H) 2.04 -1.97 (m, 2 H) 1.51 - 1.43 (m, 2 H) 1.10 (s, 3 H) 1.06 - 1.05 (m, 1 H) 0.96 - 0.86 (m, 2 H)；HPLC 純度： 99.59%；針對 C23 H27 NO3 S 之 LCMS 計算值： 397.17；觀察值： 398.10 [M+H]+ 。
以下實例係採用如上文所述之程序來合成。
化合物編號 結構 分析數據
B-175
Figure 02_image1971
 產率： 140 mg, 44%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (d,J =8.39 Hz, 2 H) 7.95 (d,J =8.39 Hz, 2 H) 7.54 (d,J =8.14 Hz, 1 H) 7.28 - 7.24 (m, 1 H) 7.16 (d,J =7.38 Hz, 1 H) 7.08 - 7.04 (m, 1 H) 3.87 (d,J =10.94 Hz, 1 H) 3.82 - 3.79 (m, 1 H) 3.66 - 3.63 (m, 1 H) 3.49 (d,J =11.19 Hz, 1 H) 3.13 - 3.01 (m, 2 H) 2.61 (s, 6 H) 1.55 - 1.45 (m, 2 H) 1.07 (s, 3H) 1.04 - 1.01 (m, 1 H) 0.94 - 0.84 (m, 2 H)；HPLC 純度： 99.05%；針對 C22 H28 N2 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 464.14；觀察值： 465.00 [M+H]+ 。
實例 B49 ： 4-((3-((1r,4r)-4-( 甲氧基甲基 )-4- 甲基環己基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-166) 及 4-((3-((1s,4s)-4-( 甲氧基甲基 )-4- 甲基環己基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-167) 之合成 ：
Figure 02_image1973
步驟1：1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-烯-1-基酯(B49.3)之合成：
在0℃下向4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-酮B49.1 (1.49 g, 9.54 mmol, 1 eq)於無水THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加DBU (2.85 mL, 19.07 mmol, 2 eq)且攪拌30分鐘，然後在0℃下添加1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟B49.2 (2.57 g, 14.30 mmol, 1.5 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由急速管柱層析純化粗產物以提供1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-烯-1-基酯B49.3 (3.76 g, 90%)。藉由TLC監測。 步驟2：2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(B49.4)之合成：
向1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-烯-1-基酯B49.3 (3.7 g, 8.45 mmol, 1 eq)、雙(頻哪醇)二硼(2.57 g, 10.14 mmol, 1.2 eq)及KOAc (2.35 g, 25.35 mmol, 3 eq)於1,4-二噁烷(50 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (0.29 g, 0.43 mmol, 0.05 eq)及dppf (0.22 g, 0.43 mmol, 0.05 eq)。使用氬將所得混合物脫氣30 min。將反應混合物在90℃下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化粗產物以提供2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷B49.4 (1.82 g, 81.25%)。 步驟3：3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(B49.6)之合成：
向2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷B49.4 (1.3 g, 4.89 mmol, 1 eq)、3-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(B49.5) (0.48 g, 2.45 mmol, 0.5 eq)及K2 CO3 (1.65 g, 14.7 mmol, 3 eq)於DMF (20 mL)、H2 O (4 mL)中之攪拌溶液中添加PdCl2 (dppf).DCM (0.32 g, 0.49 mmol, 0.1 eq)。將所得混合物用氬脫氣30 min並在120℃下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化粗產物以提供3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B49.6 (0.485 g, 38.80%)。LCMS：258.3 [M+H]+ 。 步驟4：3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(B49.7)之合成：
在氮氣氛下，向3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己-1-烯-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B49.6 (0.23 g, 8.94 mmol, 1 eq)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中添加Pd/C (10%, 0.035 g)。將所得反應混合物在室溫下氫化(70 psi) 12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，經由矽藻土過濾反應混合物並在減壓下濃縮以提供3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B49.7 (0.202 g，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：259.7 [M+H]+ 。 步驟5：合成4-((3-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-166)及4-((3-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-167)之程序：
向3-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶B49.7 (0.4 g, 1.54 mmol, 1 eq)及4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B49.8 (0.65 g, 2.32 mmol, 1.5 eq)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (0.25 g, 4.62 mmol, 3 eq)，然後添加TBA.HSO4 (0.101 g, 0.31 mmol, 0.2 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，濃縮反應混合物，用水稀釋且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由急速管柱層析、然後藉由手性製備型HPLC純化粗產物以提供4-((3-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-166：產率 ：0.02 g, 2.56%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.70  (dd, J= 4.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J= 8.56, 1.22 Hz, 1 H), 8.19 (d, J= 8.80 Hz, 2 H), 7.95 (d, J= 8.31 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J= 8.80, 4.40 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.34 (s, 2 H), 3.20 - 3.17 (m, 1 H). 2.67 (s, 6 H), 1.93 - 1.73 (m, 6 H), 1.34 - 1.27 (m, 2 H), 0.99 (s, 3 H)；HPLC 純度 ：97.04%；針對 C23 H30 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ：506.17；觀察值： 507.18 [M+H]+ ，及 4-((3-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)-4-甲基環己基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-167：產率 ：0.025 g, 2.59%；外觀： 灰白色固體； 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.70 (dd, J= 4.65, 1.22 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J= 8.56, 1.22 Hz, 1 H), 8.19 (d, J= 8.80 Hz, 2 H), 7.96 (d, J= 8.31 Hz, 2 H), 7.65 (dd, J= 8.80, 4.40 Hz, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 2.67 (s, 6 H), 1.97 - 1.83 (m, 4 H), 1.53 - 1.51 (m, 4 H), 1.04 (s, 3 H)；HPLC 純度 ：99.86%；針對 C23 H30 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ：506.17；觀察值： 507.11 [M+H]+ 。
以下化合物係採用如上文所述之程序來合成。
化合物編號 結構 分析數據
B-170
Figure 02_image1975
 產率 ：0.2 g, 27.13%；外觀： 白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 - 8.08 (m, 3 H), 7.96 - 7.91 (m, 3 H), 7.70 - 7.67 (m, 1 H), 7.46 - 7.43 (m, 1 H), 3.91 (d,J = 11.19 Hz, 2 H), 3.51 - 3.46 (m, 2 H), 3.40 - 3.32 (m, 1 H), 2.59 (s, 6 H), 1.86 - 1.73 (m, 4 H)；HPLC 純度 ：99.89%；針對 C20 H23 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ：449.11；觀察值： 450.1 [M+H]+ 。
實例 B50 ： 4-(1-((4-( 甲基磺醯基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 (B50.7) 之合成：
Figure 02_image1977
步驟1：4-(3-氟吡啶甲醯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(B50.3)之合成：
在室溫下向3-氟吡啶甲酸B50.1 (1 eq)及六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(B50.2) (1.1 eq)於DMF中之攪拌溶液中添加HATU (2 eq)，然後添加DIPEA (3 eq)且將反應混合物攪拌過夜。藉由TLC監測反應之進展。完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供4-(3-氟吡啶甲醯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯B50.3。 步驟2：4-(3-氟吡啶-2-硫代羰基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(B50.4)之合成：
向4-(3-氟吡啶甲醯基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯B50.3 (1 eq)於甲苯中之攪拌溶液中添加勞氏試劑(1.5 eq)。將反應混合物在120℃下加熱3 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供4-(3-氟吡啶-2-硫代羰基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯B50.4。 步驟3：4-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(B50.5)之合成：
向4-(3-氟吡啶-2-硫代羰基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯B50.4 (1 eq)於DMSO中之攪拌溶液中添加肼於THF中之1 M溶液(5.7 eq)。將反應混合物在130℃下攪拌過夜。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供4-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯B50.5。 步驟4：4-(1-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(B50.7)之合成：
在0℃下，向4-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯B50.5 (1 eq)及4-甲基苯磺醯氯B50.6 (1 eq)於DCM中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀(2 eq)及TBA.HSO4 (0.15 eq)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌過夜。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。用甲醇研磨粗製物並藉由矽膠上之管柱層析純化以提供4-(1-((4-(甲基磺醯基)苯基)磺醯基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯B50.7。
以下實例係使用與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備。
化合物編號 結構 分析數據
B-158
Figure 02_image1979
 產率 ：0.5 g, 45.45%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (d,J = 4.40 Hz, 1 H), 8.43 (d,J = 8.80 Hz, 1 H), 8.00 (d,J = 8.31 Hz, 2 H), 7.89 (d,J = 8.31 Hz, 2 H), 7.66 (dd,J = 8.56, 4.65 Hz, 1 H), 3.78 (d,J = 4.89 Hz, 4 H), 2.58 (s, 6 H), 1.57 - 1.51 (m, 6 H)；HPLC 純度 ：99.63%；針對 C19 H23 N5 O4 S2 之 LCMS 計算值 ：449.12；觀察值： 450.0 [M+H]+ 。
實例 B51 ： 4-((3-(3- 氧雜 -9- 氮雜螺 [5.5] 十一 -9- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-168) 之合成：
Figure 02_image1981
步驟1：3-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑(B51.2)之合成：
在0℃下向NaH (1.4 g, 30.40 mmol, 1.2 eq)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加3-溴-1H-吲唑B51.1 (5.0 g, 25.00 mmol, 1 eq)且攪拌20 min。在0℃下將SEM-Cl (4.8 mL, 27.0 mmol, 1.1 eq)逐滴添加至反應混合物中且在室溫下再攪拌2 h。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析純化粗產物以提供3-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑B51.2 (4.5 g, 55%)。LCMS：328.75 [M+H]+ 。 步驟2：9-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷(B51.4)之合成：
向3-溴-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑B51.2 (0.3 g, 1.0 mmol, 1 eq)及3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷B51.3 (0.69 g, 2.1 mmol, 1.1 eq)於甲苯(10 mL)及t-BuOH (1 mL)中之攪拌溶液中添加Cs2 CO3 (1.2 g, 3.8 mmol, 2.0 eq)。使用氬將所得反應混合物脫氣10 min。將Pd2 (dba)3 (173 mg, 0.1 mmol, 0.1 eq)及X-Phos (188 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq)添加至反應混合物中且再脫氣5 min。將反應混合物在密封管中在100℃下攪拌16 h。完成反應後，過濾反應混合物且將濾液分配於乙酸乙酯與水之間。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠管柱層析純化粗產物以提供9-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷B51.4 (0.3 g, 39%)。LCMS：無離子化。 步驟3：9-(1H-吲唑-3-基)-3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷(B51.5)之合成：
向9-(1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷B51.4 (0.3 g, 0.74 mmol, 1 eq)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加二噁烷中之HCl (4M) (1.0 mL)且在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下去除揮發物。將所獲得之殘餘物溶解於DCM (5 mL)中，添加氨水(1.5 mL)並將反應混合物在室溫下再攪拌6 h。在減壓下濃縮反應混合物以獲得9-(1H-吲唑-3-基)-3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷B51.5 (150 mg, 74%)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：272.05 [M+H]+ 。 步驟4：合成4-((3-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-168)之程序：
在0℃下在N2 氣氛下，向9-(1H-吲唑-3-基)-3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷B51.5 (150 mg, 0.55 mmol, 1 eq)於THF (7 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (61 mg, 1.1 mmol, 2 eq)及TBA.HSO4 (27 mg, 0.8 mmol, 0.15 eq)且攪拌10 min。然後將4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B51.6)(187 mg, 0.66 mmol, 1.2 eq)添加至反應混合物中且在0℃下攪拌6 h。藉由LCMS監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。使用製備型HPLC純化粗產物以提供4-((3-(3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一-9-基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-168。產率： 23 mg; 8%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.16 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.00 (br d, J= 8.31 Hz, 2 H), 7.77 (br d, J= 8.31 Hz, 2 H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.54 (br t, J=7.58 Hz, 1 H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 3.70 - 3.68 (m, 4 H), 3.48 - 3.47 (m, 4 H), 2.70 (s, 6 H), 1.68 - 1.67 (m, 4 H), 1.58 - 1.54 (m, 4 H)；HPLC 純度 ：99.32%；針對 C24 H30 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ：518.17；觀察值： 519.20 [M+H]+ 。實例 B52 ： N,N- 二甲基 -4-((3- 甲基 -3- 嗎啉基 -2- 側氧基吲哚啉 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯磺醯胺 (B-169) 之合成：
Figure 02_image1983
步驟1：3-甲基吲哚啉-2-酮(B52.2)之合成：
在0℃下，向3-甲基-1H-吲哚B52.1 (5.0 g, 38.12 mmol, 1 eq)於DCM (60 mL)中之攪拌溶液中添加NBS (5.42 g, 30.5 mmol, 0.8 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌16 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下去除揮發物至乾燥。藉由急速管柱層析純化粗製物以獲得淡黃色固體狀3-甲基吲哚啉-2-酮B52.2 (2.21 g, 39.46%)。LCMS：147.8 [M+H]+ 。 步驟2：3-甲基-3-嗎啉基吲哚啉-2-酮(B52.4)之合成：
向3-甲基吲哚啉-2-酮B52.2 (5.0 g, 13.6 mmol, 1 eq)於DCM (30 mL)中之攪拌溶液中添加嗎啉B52.3 (2.37 g, 27.21 mmol, 2 eq)、碘(0.69 g, 2.72 mmol, 0.2 eq)及TBHP (2.45 g, 27.2 mmol, 2 eq)。將反應混合物在60℃下攪拌2 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，在減壓下去除揮發物至乾燥。藉由急速管柱層析純化粗製物以獲得黃色半固體狀3-甲基-3-嗎啉基吲哚啉-2-酮B52.4 (1.42 g, 45%)。LCMS：232.9 [M+H]+ 。 步驟3：N,N-二甲基-4-((3-甲基-3-嗎啉基-2-側氧基吲哚啉-1-基)磺醯基)苯磺醯胺(B-169)之合成：
在0℃下在氮氣氛下，向3-甲基-3-嗎啉基吲哚啉-2-酮B52.4 (200 mg, 0.86 mmol, 1 eq)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (145 mg, 2.8 mmol, 3 eq)及TBA.HSO4 (59 mg, 0.17 mmol, 0.2 eq)且攪拌10分鐘。然後在0℃下將4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B52.5 (372 mg, 1.2 mmol, 1.5 eq)添加至反應混合物中。將反應混合物在0℃下攪拌6 h。藉由LCMS監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由製備型HPLC純化粗產物以提供N,N-二甲基-4-((3-甲基-3-嗎啉基-2-側氧基吲哚啉-1-基)磺醯基)苯磺醯胺B-169。產率： 15 mg; 4%；外觀： 白色固體；1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 8.28 (d, J=7.83 Hz, 2 H), 7.95 (d, J=6.85 Hz, 3 H), 7.42 (t, J= 7.58 Hz, 1 H), 7.33 - 7.31 (m, 1 H), 7.26 - 7.24 (m, 1 H), 3.56 - 3.51 (m, 4 H), 2.75 (s, 6 H), 2.49 - 2.39 (m, 4 H), 1.43 (s, 3 H)；HPLC 純度 ：99.75%；針對 C21 H25 N3 O6 S2 之 LCMS 計算值 ：479.12；觀察值： 479.8 [M+H]+ 。實例 B53 ： N,N- 二甲基 -4-((3- 嗎啉基 -1H- 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯磺醯胺 (B-177) 之合成 ：
Figure 02_image1985
步驟1：3-嗎啉基-1H-吲唑-1-甲酸第三丁基酯(B53.3)之合成：
向pyrex管中裝填3-碘-1H-吲唑-1-甲酸第三丁基酯B53.1 (1.8 g, 5.2 mmol, 1 eq)、嗎啉B53.2 (0.68 g, 7.8 mmol, 1.5 eq)及Cs2 CO3 (4.2 g, 13 mmol, 2.5 eq)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液。為管裝配隔片且將反應混合物用氬吹掃15 min。在氬氣氛下將Pd(OAc)2 (116 mg, 0.5 mmol, 0.1 eq)及Xantphos (0.3 g, 1 mmol, 0.2 eq)添加至反應混合物中。然後為管裝配螺旋帽且將反應混合物在90℃下攪拌過夜。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌矽藻土墊。用乙酸乙酯稀釋濾液，用水及鹽水洗滌。經無水Na2 SO4 乾燥有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠上之管柱層析純化粗產物以提供3-嗎啉基-1H-吲唑-1-甲酸第三丁基酯B53.3 (1.1 g, 69.6%)。LCMS：305.16 [M+H]+ 。 步驟2：4-(1H-吲唑-3-基)嗎啉(B53.4)之合成：
在0℃下，向3-嗎啉基-1H-吲唑-1-甲酸第三丁基酯B53.3 (1.1 g, 3.6 mmol, 1 eq)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌4 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，將反應混合物在減壓下濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於少量水中且用飽和NaHCO3 水溶液中和。用乙酸乙酯萃取反應混合物。用冷水及鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾燥以提供4-(1H-吲唑-3-基)嗎啉B53.4 (0.8 g，粗製物)。此化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS：未完成。 步驟3：N,N-二甲基-4-((3-嗎啉基-1H-吲唑-1-基)磺醯基)苯磺醯胺(B-177)之合成：
在0℃下，向4-(1H-吲唑-3-基)嗎啉B53.4 (400 mg, 1.9 mmol, 1 eq)及4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯B53.5 (669 mg, 2.3 mmol, 1.2 eq)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (220 mg, 3.9 mmol, 2 eq)及TBA.HSO4 (100 mg, 0.2 mmol, 0.15 eq)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供N,N-二甲基-4-((3-嗎啉基-1H-吲唑-1-基)磺醯基)苯磺醯胺B-177。產率 ：100 mg, 11%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.08 (d, J=7.88 Hz, 1 H) 8.00 - 7.94 (m, 3 H) 7.88 (d, J=7.63 Hz, 2 H) 7.65 (t, J=7.25 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.25 Hz, 1 H) 3.74 - 3.64 (m, 4 H) 3.49 - 3.37 (m, 4 H) 2.58 (s, 6 H)；HPLC 純度 ：99.62%；針對 C19 H22 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ：450.10；觀察值： 451.00 [M+H]+ 。實例 B54 ： 4-((3-(4- 乙醯基環己基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-156) 及 4-((3-(4-(1,1- 二氟乙基 ) 環己基 )-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯磺醯胺 (B-172 、 B-173) 之合成 ：
Figure 02_image1987
步驟1：4-((3-(4-乙醯基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-156)之合成：
在0℃下，向4-(1-((4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基)磺醯基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)環己烷-1-甲酸乙酯B54.1 (400 mg, 0.77 mmol, 1 eq)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽B54.2 (97 mg, 1.0 mmol, 1.3 eq)且攪拌15 min。然後在0℃下添加甲基溴化鎂溶液於THF中之1 M溶液(2.5 mL, 2.5 mmol, 3.2 eq)。將反應混合物在10℃下攪拌1 h。在10℃下再添加甲基溴化鎂溶液於THF中之1 M溶液(2.5 mL, 2.5 mmol, 3.2 eq)且將反應混合物在室溫下再攪拌1.5 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供4-((3-(4-乙醯基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-156。產率： 40 mg, 10.6%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52 - 8.51 (m, 1 H) 8.29 - 8.23 (m, 3 H) 7.92 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=8.31, 4.40 Hz, 1 H) 3.04 - 2.92 (m, 1 H) 2.65 - 2.62 (m, 1 H) 2.60 (s, 6 H) 2.14 (s, 3 H) 1.97 - 1.94 (m, 2 H) 1.87 - 1.84 (m, 2 H) 1.77 - 1.60 (m, 4 H)；HPLC 純度： 98.55%；針對 C23 H27 N3 O5 S2 之 LCMS 計算值 ： 489.14；觀察值： 490.10 [M+H]+ 。 步驟2：4-((3-(4-(1,1-二氟乙基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(B-172、B-173)之合成：
在0℃下，向4-((3-(4-乙醯基環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-156 (1.0 g, 2.04 mmol, 1 eq)於DCE (10 mL)中之攪拌溶液中添加DAST (3.29 g, 20.4 mmol, 10 eq)。將所得反應混合物升溫至室溫且在60℃下攪拌24 h。藉由TLC監測反應之進展。完成反應後，用飽和NaHCO3 溶液淬滅反應混合物且用DCM萃取。經無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下濃縮至乾燥。藉由反相製備型HPLC純化粗產物以提供4-((3-(4-(1,1-二氟乙基)環己基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯磺醯胺B-172：產率： 101 mg; 10%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.90 - 7.86 (m, 3 H) 7.40 (dd, J=8.31, 4.40 Hz, 1 H) 3.28 (br s, 1 H) 2.59 (s, 6 H) 2.38 (d, J=12.23 Hz, 2 H) 1.92 - 1.87 (m, 1 H) 1.76 (t, J=12.96 Hz, 2 H) 1.62 - 1.46 (m, 5 H) 1.34 - 1.24 (m, 2 H)；HPLC 純度： 96.18%；針對 C23 H27 F2 N3 O4 S2 之 LCMS 計算值： 511.14；觀察值： 512.1 [M+H]+ 。(B-173)：產率： 36 mg; 3.6%；外觀： 灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.53 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 8.30 - 8.24 (m, 3 H) 7.93 (d, J=8.80 Hz, 2 H) 7.85 (s, 1 H) ) 7.40 - 7.37 (m, 1 H) 2.86 - 2.81 (m, 1 H) 2.61 (s, 6 H) 2.14 - 2.11 (m, 2 H) 1.92 - 1.84 (m, 3 H) 1.64 - 1.51 (m, 5 H) 1.37 - 1.32 (m, 2 H)；HPLC 純度： 99.62%；針對 C23 H27 F2 N3 O4 S2 之 LCMS 計算值： 511.14；觀察值： 511.9 [M+H]+ 。實例 B55 ： 1-[(1- 苯基環丙基 ) 磺醯基 ]-3-( 六氫吡啶 -1- 基 )-1H- 吲唑 B-283 之合成：
Figure 02_image1989
在0℃下，將氫化鈉(0.00671 g, 0.280 mmol)添加至1-苯基甲磺醯基-3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑(0.05 g, 0.140 mmol)及1,2-二溴乙烷(0.0394 g, 0.210 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液中。然後將反應物料在室溫下攪拌18 h，用水(5 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用水(10 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。使殘餘物經受HPLC純化(去離子水/HPLC級乙腈)，提供1-[(1-苯基環丙基)磺醯基]-3-(六氫吡啶-1-基)-1H-吲唑B-283。產率： 10 mg, 17.7%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (600 MHz , DMSO - d 6) δ 7.80 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.14 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 6.88 (dd,J = 7.9, 1.4 Hz, 2H), 3.41 (t,J = 5.3 Hz, 4H), 1.88 - 1.83 (m, 2H), 1.69 (p,J = 5.4 Hz, 4H), 1.64 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 1.38 - 1.33 (m, 2H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C 21 H 23 N 3 O 2 S 之 LCMS 計算值 ：381.49；觀察值 ：382.2 [M+H]+ 。
以下實例係使用如下表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備：
化合物編號 結構 分析數據
B-278
Figure 02_image1991
 產率： 34 mg, 30.1%；外觀： 紫色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (dd,J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 7.11 (td,J = 7.5, 4.2 Hz, 1H), 7.00 (td,J = 7.6, 4.2 Hz, 2H), 6.90 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 3.81 (td,J = 10.7, 5.3 Hz, 4H), 2.59 (td,J = 11.2, 4.0 Hz, 2H), 1.87 (q,J = 5.0, 4.4 Hz, 2H), 1.38 (q,J = 6.0, 4.6 Hz, 2H), 1.19 (dd,J = 6.3, 4.1 Hz, 6H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C22 H25 N3 O3 S 之 LCMS 計算值 ：411.52；觀察值 ：412.2 [M+H]+ 。
B-282
Figure 02_image1993
 產率： 37.8 mg, 53.9%；外觀： 黃色油狀物； 1 H NMR (400 MHz , CDCl 3 ) δ 7.63 (dd,J = 17.5, 8.3 Hz, 2H), 7.23 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 12.9, 5.8 Hz, 2H), 7.08 (d,J = 4.3 Hz, 4H), 4.69 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 3.51 (t,J = 5.5 Hz, 4H), 1.82 (q,J = 5.6 Hz, 4H), 1.76 (d,J = 7.2 Hz, 3H), 1.71 (s, 2H)；HPLC 純度 ：98.4%；針對 C 20 H 23 N 3 O 2 S2 之 LCMS 計算值 ：369.48；觀察值 ：370.4 [M+H]+ 。
B-291
Figure 02_image1995
 產率： 17.6 mg, 20.1%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.11 (dd,J = 4.3, 1.5 Hz, 4H), 4.93 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 3.60 (t,J = 5.7 Hz, 4H), 2.16 (s, 4H), 1.58 (dd,J = 7.0, 1.9 Hz, 3H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C20 H22 F2 N3 O2 S 之 LCMS 計算值 ：405.16；觀察值 ：406.2 [M+H]+ 。
實例 B56 ： 4-({3-[(3R,5S)-3,5- 二甲基嗎啉 -4- 基 ]-1H- 吲唑 -1- 基 } 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯 -1- 磺醯胺 B-294 之合成 ：
Figure 02_image1997
步驟 1 . 4-(2-氟苯甲醯基)-3,5-二甲基嗎啉之合成
在0℃下，將乙基雙(丙-2-基)胺(1.84 g, 14.3 mmol)及2-氟苯甲醯氯(1.523 g, 9.58 mmol)添加至3,5-二甲基嗎啉(1.2 g, 10.5 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌16 h，然後用水(15 mL)、鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發以獲得4-(2-氟苯甲醯基)-3,5-二甲基嗎啉(2.2 g, 8.78 mmol, 94.74%純度，91.6%產率)。步驟 2 . 4-(2-氟苯硫代羰基)-3,5-二甲基嗎啉之合成
將勞氏試劑(4.08 g, 10.1 mmol)添加至4-(2-氟苯甲醯基)-3,5-二甲基嗎啉(2.2 g, 9.27 mmol)於甲苯(50 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物回流18 h。完成後，將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮以獲得粗4-(2-氟苯硫代羰基)-3,5-二甲基嗎啉(6.7 g, 19.2 mmol, 72.85%純度)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 3 . 3-(3,5-二甲基嗎啉-4-基)-1H-吲唑之合成
將水合肼(15 mL)添加至粗4-(2-氟苯硫代羰基)-3,5-二甲基嗎啉(6.7 g, 9.23 mmol)於二噁烷(50 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物回流48 h。完成後，將其冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。殘餘物之急速層析(己烷/MTBE)純化提供3-(3,5-二甲基嗎啉-4-基)-1H-吲唑(0.4 g, 1.72 mmol, 100%純度，兩個階段後為18.7%產率)。步驟 4 . 4-({3-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺之合成
將乙基雙(丙-2-基)胺(0.0837 g, 0.648 mmol)及4-(二甲基胺磺醯基)苯-1-磺醯氯(0.134 g, 0.475 mmol)添加至乙腈(10 mL)中之3-(3,5-二甲基嗎啉-4-基)-1H-吲唑(0.1 g, 0.432 mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。在減壓下蒸發溶劑且使殘餘物經受HPLC純化(去離子水/HPLC級甲醇)，提供黃色油狀4-({3-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(0.0245 g, 0.0486 mmol, 95%純度，11.2%產率)。為此化合物提供之分析數據暫時支持4-({3-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺B-294之所提出結構。產率： 24.5 mg, 11.2%；外觀： 黃色油狀物； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 5H), 7.66 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 4.07 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 3.66 (t,J = 3.7 Hz, 4H), 2.54 (s, 6H), 1.06 (d,J = 6.6 Hz, 6H)；HPLC 純度 ：97.92%；針對 C21 H26 N4 O5 S2 之 LCMS 計算值 ：478.58；觀察值 ：479.0 [M+H]+ 。
以下實例係使用如下表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備：
化合物編號 結構 分析數據
B-277
Figure 02_image1999
 產率： 34 mg, 30.1%；外觀： 紫色固體； 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 - 7.89 (m, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 1H), 7.34 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.09 (q,J = 7.5, 5.3 Hz, 2H), 6.97 (t,J = 5.3 Hz, 2H), 4.81 - 4.63 (m, 2H), 3.92 - 3.75 (m, 4H), 2.60 (td,J = 11.4, 10.0, 2.6 Hz, 2H), 1.18 (dd,J = 6.3, 2.7 Hz, 6H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C22 H25 N3 O3 S 之 LCMS 計算值 ：385.48；觀察值 ：386.2 [M+H]+ 。
B-280
Figure 02_image2001
 產率： 94.6 mg, 8.71%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6) δ 8.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 3H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.64 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.70 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.16 (dd,J = 12.1, 2.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 1.81 (dq,J = 19.0, 7.8, 6.0 Hz, 4H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C 21 H 24 N 4 O 5 S2 之 LCMS 計算值 ：476.57；觀察值 ：477.2 [M+H]+ 。
B-281
Figure 02_image2003
 產率： 132.5 mg, 35.5%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (ddd,J = 8.3, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (ddd,J = 8.1, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 4.73 (d,J = 3.0 Hz, 2H), 3.45 (t,J = 5.2 Hz, 4H), 1.68 (h,J = 4.0, 2.8 Hz, 4H), 1.63 (q,J = 6.6, 6.0 Hz, 2H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C 19 H 21 N 3 O 2 S2 之 LCMS 計算值 ：355.45；觀察值 ：356.2 [M+H]+ 。
B-284
Figure 02_image2005
 產率： 128 mg, 39.4%；外觀： 淺棕色固體； 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ) δ 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 3.95 (q,J = 11.5, 11.0 Hz, 4H), 2.72 (dd,J = 11.8, 2.6 Hz, 2H), 2.57 (s, 6H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C 20 H 20 F2 N 4 O 4 S2 之 LCMS 計算值 ：482.52；觀察值 ：483.2 [M+H]+ 。
B-287
Figure 02_image2007
 產率： 47.7 mg, 4.62%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (dd,J = 11.8, 8.2 Hz, 3H), 7.71 (td,J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.26 (dd,J = 11.0, 8.0 Hz, 1H), 3.46 (t,J = 5.5 Hz, 4H), 2.60 (s, 6H), 2.06 (dt,J = 14.0, 8.4 Hz, 4H)；HPLC 純度 ：96.29%；針對 C 20 H 21 F3 N 4 O 4 S2 之 LCMS 計算值 ：502.53；觀察值 ：503.0 [M+H]+ 。
B-289
Figure 02_image2009
 產率： 101.2 mg, 5.46%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ) δ 8.05 (td,J = 8.5, 5.6 Hz, 3H), 7.89 (dd,J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 7.81 (dd,J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 3.57 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 2.59 (d,J = 2.6 Hz, 6H), 2.12 - 1.97 (m, 4H)；HPLC 純度 ：96.31%；針對 C 20 H 21 F3 N 4 O 4 S2 之 LCMS 計算值 ：502.53；觀察值 ：503.0 [M+H]+ 。
B-290
Figure 02_image2011
 產率： 193.6 mg, 58.8%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ) δ 8.09 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 3H), 7.87 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.34 (t,J = 3.3 Hz, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 4H), 2.56 (s, 6H), 1.89 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (dd,J = 8.2, 4.2 Hz, 2H)；HPLC 純度 ：98.3%；針對 C 21 H 24 N 4 O 5 S2 之 LCMS 計算值 ：476.57；觀察值 ：477.0 [M+H]+ 。
B-295
Figure 02_image2013
 產率： 81 mg, 25.3%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.98 - 7.84 (m, 4H), 7.75 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 11.7, 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 3.53 (t,J = 5.7 Hz, 4H), 2.56 (d,J = 1.9 Hz, 6H), 2.09 - 1.96 (m, 4H)；HPLC 純度 ：98.72%；針對 C20 H21 F3 N4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ：502.53；觀察值 ：503.0 [M+H]+ 。
B-296
Figure 02_image2015
 產率： 33 mg, 20.4%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.92 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.10 (dd,J = 8.2, 6.5 Hz, 2H), 6.98 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.62 (t,J = 5.8 Hz, 4H), 2.23 - 2.13 (m, 4H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C19 H19 F2 N3 O2 S 之 LCMS 計算值 ：391.44；觀察值 ：392.2 [M+H]+ 。
實例 B57 ： 4-({3-[(2R,6R)-2,6- 二甲基嗎啉 -4- 基 ]-1H- 吲唑 -1- 基 } 磺醯基 )-N,N- 二甲基苯 -1- 亞胺基磺醯胺 B-293 之合成
Figure 02_image2017
步驟 1 . (2S,6S)-4-(2-氟苯甲醯基)-2,6-二甲基嗎啉之合成
將2-氟苯甲醯氯(1.37 g, 8.68 mmol)添加至(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉(1 g, 8.68 mmol)及三乙胺(1.31 g, 13.0 mmol)於無水乙腈(20 mL)中之混合物中。將反應混合物攪拌16 h並在減壓下蒸發。用水(50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)稀釋殘餘物。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發以獲得(2S,6S)-4-(2-氟苯甲醯基)-2,6-二甲基嗎啉(1.8 g, 7.58 mmol, 95%純度，83.4%產率)。步驟 2 . (2S,6S)-4-(2-氟苯硫代羰基)-2,6-二甲基嗎啉之合成
將雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2λ⁵,4λ⁵-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫酮(4.57 g, 11.3 mmol)添加至(2S,6S)-4-(2-氟苯甲醯基)-2,6-二甲基嗎啉(1.8 g, 7.58 mmol)於甲苯(40 mL)中之溶液中。將混合物回流20 h，然後在減壓下蒸發。將殘餘物稀釋於水/乙酸乙酯混合物(20 mL/50 mL)中。分離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發以獲得粗(2S,6S)-4-(2-氟苯硫代羰基)-2,6-二甲基嗎啉(1.6 g)，其未經QC/進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 3 . 3-[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1H-吲唑之合成
將水合肼(3.15 g, 63 mmol)添加至粗(2S,6S)-4-(2-氟苯硫代羰基)-2,6-二甲基嗎啉(1.6 g)於二噁烷(40 mL)中之溶液中，將混合物回流20 h，然後在減壓下蒸發。使殘餘物經受急速層析(氯仿/MTBE)以獲得3-[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1H-吲唑(0.8 g, 3.45 mmol, 90%純度，49.6%產率)。步驟 4. N-(第三丁基二甲基矽基)-4-({3-[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-亞胺基磺醯胺之合成
將4-(N'-(第三丁基二甲基矽基)-N,N-二甲基胺基磺醯亞胺基)苯-1-磺醯氯(1.85 g, 4.66 mmol)添加至(2R,6R)-4-(1H-吲唑-3-基)-2,6-二甲基嗎啉(0.72 g, 3.11 mmol)及吡啶(2.45 g, 31 mmol)於無水乙腈(20 mL)中之混合物中。將反應混合物攪拌12 h且在真空中蒸發以獲得深色樹脂狀粗N'-(第三丁基二甲基矽基)-4-((3-((2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯亞胺基磺醯胺(1.8 g, 0.929 mmol, 30.57%純度，29.8%產率)，其未經純化即用於下一步驟中。步驟 5. 4-((3-((2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯亞胺基磺醯胺之合成
在氬氣氛下，將TBAF之1 M THF溶液(3.04 mL, 0.794 g, 3.04 mmol)添加至N'-(第三丁基二甲基矽基)-4-((3-((2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)-1H-吲唑-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基苯亞胺基磺醯胺(1.8 g, 0.929 mmol, 30.57%純度)於無水THF (20 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌12 h且在真空中蒸發。使殘餘物經受HPLC純化(去離子水/HPLC級乙腈)，提供4-({3-[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1H-吲唑-1-基}磺醯基)-N,N-二甲基苯-1-亞胺基磺醯胺B-293。產率： 400.2 mg, 85.7%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 3H), 7.65 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.04 (qd,J = 6.4, 3.3 Hz, 2H), 3.49 (dd,J = 12.6, 3.3 Hz, 2H), 3.18 (dd,J = 12.6, 6.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 1.15 (d,J = 6.3 Hz, 6H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C21 H27 N5 O4 S2 之 LCMS 計算值 ：477.17；觀察值 ：478.2 [M+H]+ 。
以下實例係使用如下表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備：
化合物編號 結構 分析數據
B-292
Figure 02_image2019
 產率： 347.1 mg, 80.6%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.93 - 7.83 (m, 3H), 7.65 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.04 (td,J = 6.6, 3.5 Hz, 2H), 3.49 (dd,J = 12.7, 3.3 Hz, 2H), 3.18 (dd,J = 12.8, 6.1 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 1.15 (d,J = 6.5 Hz, 6H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C21 H27 N5 O4 S2 之 LCMS 計算值 ：477.17；觀察值 ：478.2 [M+H]+ 。
B-288
Figure 02_image2021
 產率： 91.3 mg, 43.1%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz , DMSO - d 6 ) δ 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (dt,J = 23.3, 8.3 Hz, 5H), 7.64 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.95 (q,J = 10.8 Hz, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.50 (d,J = 2. 1 Hz, 6H)；HPLC 純度 ：98.69%；針對 C 20 H 21 F2 N 5 O 3 S 2 之 LCMS 計算值 ：481.54；觀察值 ：482.2  [M+H]+ 。
B-301
Figure 02_image2023
 產率： 175.6 mg, 12.2%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (dt,J = 7.3, 2.2 Hz, 3H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.61 (ddd,J = 8.3, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (ddd,J = 8.1, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.38 (d,J = 3.9 Hz, 2H), 3.68 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.13 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 4H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C21 H25 N5 O4 S2 之 LCMS 計算值 ：475.58；觀察值 ：476.0 [M+H]+ 。
B-305
Figure 02_image1431
 產率： 161.9 mg, 37.3%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 8.0, 5.6 Hz, 3H), 7.88 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.59 (t,J = 5.6 Hz, 4H), 2.50 (s, 6H), 2.06 (tt,J = 13.3, 5.6 Hz, 4H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C20 H23 F2 N5 O4 S2 之 LCMS 計算值 ：483.14；觀察值 ：484.2 [M+H]+ 。
實例 B58 ： 4-{[3-(4,4- 二氟六氫吡啶 -1- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 ] 磺醯基 }-N,N- 二甲基苯 -1- 磺醯胺 B-300 之合成
Figure 02_image2026
步驟 1. 3-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶之合成
將1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1 g, 8.39 mmol)溶解於2M NaOH水溶液(8.5 mL)中且逐滴添加溴(1.35 g)於2M NaOH水溶液(4.2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌3小時後，添加NaHSO3 飽和水溶液(1 mL)，然後添加4N HCl水溶液至pH約2-3。藉由過濾收集形成之固體，用水(10 mL × 2)洗滌且風乾，提供灰白色固體狀3-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.73 g, 3.68 mmol, 90%純度，39.5%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2. 3-溴-1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶之合成
在室溫下，將3,4-二氫-2H-吡喃(0.835 g, 9.93 mmol)及4-甲基苯-1-磺酸(0.0569 g, 0.331 mmol)添加至3-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.73 g, 90%純度，3.31 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中。將所得溶液在回流下攪拌48小時。然後將反應物冷卻至室溫，用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。用NaHCO3 飽和水溶液(40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急速管柱層析(氯仿/MTBE)純化殘餘物以提供3-溴-1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.6 g, 2.12 mmol, 95%純度，61%產率)。步驟 3. 4,4-二氟-1-[1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡啶之合成
將3-溴-1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(0.27 g, 0.956 mmol)、4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽(0.3 g, 1.91mmol)、RuPhos Pd G4 (0.0812 g, 0.0956 mmol)及第三丁醇鈉(0.274 g, 2.86 mmol)於甲苯(3 mL)中之混合物在90℃下在氬氣氛下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成後，用水(10 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取。用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (去離子水/HPLC級乙腈)純化粗殘餘物以提供4,4-二氟-1-[1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡啶(0.064 g, 0.198 mmol, 95%純度，19.7%產率)。步驟 4. 4,4-二氟-1-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基}六氫吡啶之合成
將TFA (0.745 g, 6.53 mmol, 0.5 mL)添加至4,4-二氟-1-[1-(噁烷-2-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基]六氫吡啶(0.064 g, 0.198 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物攪拌過夜且蒸發。用2M NaOH將粗殘餘物處理至pH = 10且用二氯甲烷(10 mL × 3)萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發以獲得4,4-二氟-1-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基}六氫吡啶(0.05 g, 0.209 mmol, 95%純度，100%產率)。步驟 5. 4-{[3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺之合成
在0℃下將2-甲基丙-2-醇鉀(0.04469 g, 0.418 mmol)及18-冠-6 (0.011 g, 0.0418 mmol)添加至4,4-二氟-1-{1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基}六氫吡啶(0.05 g, 0.209 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中，將反應混合物在相同溫度下攪拌10 min且向其中添加4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯(0.0888 g, 0.313 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。藉由TLC監測反應之進展。完成後，濃縮反應混合物，用水(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(5 mL × 2)萃取。用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (去離子水/HPLC級乙腈)純化粗產物以提供4-{[3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(0.044 g, 0.0906 mmol, 95%純度，41.3%產率)。為此化合物提供之分析數據暫時支持4-{[3-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基]磺醯基}-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺B-300之所提出結構。產率： 44 mg, 41.3%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 3H), 7.65 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.04 (qd,J = 6.3, 3.2 Hz, 2H), 3.49 (dd,J = 12.6, 3.3 Hz, 2H), 3.18 (dd,J = 12.6, 6.1 Hz, 2H), 1.15 (d,J = 6.3 Hz, 6H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C21 H27 N5 O4 S2 之 LCMS 計算值 ：477.17；觀察值 ：478.2 [M+H]+ 。
以下實例係使用如下表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備：
化合物編號 結構 分析數據
B-297
Figure 02_image2028
 產率： 70.5 mg, 32.9%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 4.90 (d,J = 47.4 Hz, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.44 (dd,J = 33.6, 13.9 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.34 - 2.12 (m, 2H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C20 H22 F2 N4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ：484.54；觀察值 ：485.0 [M+H]+ 。
B-302
Figure 02_image2030
 產率： 36.3 mg, 16.2%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.40 (dddd,J = 47.6, 28.1, 9.2, 5.5 Hz, 4H), 4.05 (dd,J = 12.7, 3.8 Hz, 2H), 2.68 (t,J = 12.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.98 (t,J = 17.0 Hz, 2H), 1.75 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.08 (q,J = 12.4 Hz, 1H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C22 H26 F2 N4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ：512.59；觀察值 ：513.2 [M+H]+ 。
B-299
Figure 02_image2032
 產率： 71.6 mg, 17.6%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.62 (ddd,J = 8.3, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (tt,J = 56.3, 4.3 Hz, 1H), 3.95 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 2.92 (td,J = 12.8, 2.3 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.82 - 1.68 (m, 5H), 1.26 (q,J = 11.6 Hz, 2H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C22 H26 F2 N4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ：512.59；觀察值 ：513.2 [M+H]+ 。
B-298
Figure 02_image2034
 產率： 153.4 mg, 33.1%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.93 (t,J = 7.6 Hz, 3H), 7.83 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.66 (d,J = 9.5 Hz, 1H), 3.41 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.73 (m, 3H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C21 H22 F2 N4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ：496.55；觀察值 ：497.0 [M+H]+ 。
實例 B59 ： N,N- 二甲基 -4-(1-{3-[(5s,8s)-3,3- 二甲基 -2- 氧雜螺 [4.5] 癸 -8- 基 ]-1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -1- 基 } 乙基 ) 苯 -1- 磺醯胺 B-285 之合成 ：
Figure 02_image2036
步驟 1. 4-(1-羥基乙基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺之合成
將硼氫化鈉(0.662 g, 17.5 mmol)一次性添加至4-乙醯基-N,N-二甲基苯磺醯胺(2 g, 8.79 mmol)於i-PrOH (20 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16 h並在減壓下蒸發。用NH4 Cl飽和水溶液(30 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。經硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾並在減壓下蒸發以獲得4-(1-羥基乙基)-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺(2 g, 8.72 mmol, 95%純度，94.5%產率)。步驟 2. 甲磺酸1-[4-(二甲基胺磺醯基)苯基]乙酯之合成
將乙基雙(丙-2-基)胺(0.210 g, 1.63 mmol)添加至4-(1-羥基乙基)-N,N-二甲基苯磺醯胺(0.250 g, 1.09 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中。在冰水浴中冷卻溶液且逐滴添加甲磺醯氯(0.148 g, 1.30 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1 h且傾倒至水(20 mL)中。分離各層，且用二氯甲烷(10 mL)洗滌水相。用NaHCO3 飽和水溶液(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下蒸發以提供淺黃色固體狀甲磺酸1-[4-(二甲基胺磺醯基)苯基]乙酯(0.28 g, 0.910 mmol, 95%純度，79.4%產率)。步驟 3. 3-{3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶之合成
將鈉(1 g, 43.6 mmol)逐份添加至充分攪拌之預冷卻甲醇(40 mL)中。當鈉溶解時，在室溫下添加1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(1.03 g, 8.72 mmol)及3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-酮(2 g, 10.9 mmol)。將反應混合物回流72 h。完成反應後，用2 N HCl水溶液將混合物淬滅至pH=5並在減壓下濃縮。用水稀釋粗殘餘物，用10% Na2 CO3 水溶液鹼化且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供3-{3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基}-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(4.3 g, 9.89 mmol, 65%純度，90.8%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 4. 3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶之合成
在0℃下，將10% Pd/C (1 g)添加至粗3-(3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(4.3 g, 9.88 mmol)於甲醇(100 mL)中之攪拌溶液中，將混合物攪拌10 min，然後逐滴添加三乙基矽烷(2.29 g, 19.7 mmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌16 h。完成反應後，經由矽藻土墊過濾混合物且用甲醇洗滌矽藻土墊。在減壓下蒸發濾液。殘餘物之急速層析(氯仿/MTBE)提供3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.8 g, 2.81 mmol, 85%純度，24.2%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 5. 4-(1-(3-((5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙基)-N,N-二甲基苯磺醯胺之合成
將氫化鈉(0.0208 g, 0.521 mmol, 60%於礦物油中)添加至3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(0.135 g, 0.474 mmol)於無水DMF (5 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物攪拌30 min且向其中添加甲磺酸1-[4-(二甲基胺磺醯基)苯基]乙酯(0.160 g, 0.521 mmol)。將反應混合物在50℃ (油浴)下攪拌12 h。冷卻後，將反應混合物傾倒至水(25 mL)中，用乙酸乙酯(30 mL)萃取產物。用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由HPLC (去離子水/HPLC級乙腈)純化所提供之殘餘物以獲得N,N-二甲基-4-(1-{3-[(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}乙基)苯-1-磺醯胺B-285。產率： 101 mg, 40.9%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (600 MHz , DMSO - d 6 ) δ 8.27 (dd,J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (dd,J = 8.3, 4.5 Hz, 1H), 5.92 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.87 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 6H), 1.99 (d,J = 12.9 Hz, 2H), 1.89 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 1.72 - 1.58 (m, 6H), 1.46 (dt,J = 13.4, 6.4 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C 28 H 37 N 3 O 3 S 之 LCMS 計算值 ：495.68；觀察值 ：496.2 [M+H]+ 。
以下實例係使用如下表中所指示與用於製備先前實例之化學操縱及程序相似之標準化學操縱及程序來製備：
化合物編號 結構 分析數據
B-279
Figure 02_image2038
 產率： 46.1 mg, 25.2%；外觀： 棕色固體； 1 H NMR (600 MHz , DMSO - d 6) δ 8.26 (dd,J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.02 (dd,J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 5.92 (q,J = 7.1 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.87 (dq,J = 11.6, 5.6, 3.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 6H), 1.98 (dd,J = 18.8, 12.6 Hz, 2H), 1.88 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 1.77 (d,J = 11.1 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.56 - 1.47 (m, 3H), 1.19 (s, 6H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C 28 H 37 N 3 O 3 S 之 LCMS 計算值 ：495.68；觀察值 ：496.2 [M+H]+ 。
實例 B60 ： 4-[(3- 環己基 -4- 氟 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 磺醯基 ]-N,N- 二甲基苯 -1- 磺醯胺 B-286 之合成 ：
Figure 02_image2040
步驟 1. 3-(環己-1-烯-1-基)-4-氟-1H-吲哚之合成
將4-氟-1H-吲哚(2.3 g, 17 mmol)、環己酮(1.66 g, 17 mmol)及氫氧化鉀(4.76 g, 85 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液加熱至回流並保持18 h。將混合物冷卻至室溫，傾倒至水(100 mL)中且用二氯甲烷(100 mL)萃取。經無水硫酸鎂乾燥有機層，過濾，並在真空中去除溶劑。殘餘物之急速層析(石油醚/乙酸乙酯)提供3-(環己-1-烯-1-基)-4-氟-1H-吲哚(0.91 g, 4.22 mmol, 90%純度，22.4%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2. 3-環己基-4-氟-1H-吲哚之合成
將10% Pd/C (0.05 g)添加至3-(環己-1-烯-1-基)-4-氟-1H-吲哚(0.91 g, 4.22mmol)於甲醇及乙酸乙酯之混合物(1/1, 20 mL)中之攪拌溶液中，將反應混合物攪拌10 min，然後逐滴添加三乙基矽烷(0.981 g, 8.44 mmol)。將反應混合物在室溫下在氫氣氛(氣球壓力)下攪拌16 h。完成後，經由矽藻土墊過濾反應混合物且用甲醇洗滌矽藻土墊。在減壓下蒸發濾液以提供粗3-環己基-4-氟-1H-吲哚，急速層析(石油醚/MTBE)提供3-環己基-4-氟-1H-吲哚(0.1 g, 0.460 mmol, 98.7%純度，10.7%產率)。步驟 3. 4-[(3-環己基-4-氟-1H-吲哚-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺之合成
在0℃下，將第三丁醇鉀(0.103 g, 0.92 mmol)及18-冠-6 (0.0243 g, 0.092 mmol)添加至3-環己基-4-氟-1H-吲哚(0.110 g, 0.46 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中，將反應混合物在相同溫度下攪拌10 min，然後添加4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯磺醯氯(0.195 g, 0.69 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12 h。完成後，將其濃縮，用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。殘餘物之HPLC純化(去離子水/HPLC級乙腈、氨)提供4-[(3-環己基-4-氟-1H-吲哚-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺B-286。產率： 88.2 mg, 39.2%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (600 MHz , DMSO - d 6 ) δ 8.21 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.75 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 (td,J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 11.0, 8.1 Hz, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.59 (s, 6H), 1.94 (d,J = 9.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.69 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 1.36 (q,J = 10.1, 9.0 Hz, 4H), 1.28 - 1.15 (m, 1H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C 22 H 25 FN 2 O 4 S2 之 LCMS 計算值 ：464.57；觀察值 ：465.2 [M+H]+ 。實例 B 61 ： 4-[(3- 環己基 -4- 氟 -1 H - 吲唑 -1- 基 ) 磺醯基 ]- N , N - 二甲基苯 -1- 磺醯胺 B -276 之 合成 ：
Figure 02_image2042
步驟 1. 環己基(2,6-二氟苯基)甲酮之合成
在-78℃下在氬氣氛下，將己烷(15.7 mL)中之2.5 M正丁基鋰(2.52 g, 39.4 mmol)溶液逐滴添加至1,3-二氟苯(4.5 g, 39.4 mmol)於無水四氫呋喃(250 mL)中之攪拌溶液中且將反應混合物在-78℃下攪拌2 h。在-78℃下添加N-甲氧基-N-甲基環己烷甲醯胺(10.1 g, 59.1 mmol)於無水四氫呋喃(50 mL)中之溶液，然後將反應混合物升溫至室溫且攪拌過夜。用水(500 mL)稀釋懸浮液且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由急速層析(己烷/MTBE)純化殘餘物，提供白色固體狀環己基(2,6-二氟苯基)甲酮(3.5 g, 15.6 mmol, 95%純度，37.5%產率)。為此化合物提供之分析數據暫時支持環己基(2,6-二氟苯基)甲酮之所提出結構。步驟 2. 3-環己基-4-氟-1H-吲唑之合成
將水合肼(1.67 g, 33.4 mmol)添加至環己基(2,6-二氟苯基)甲酮(2 g, 7.15 mmol)於二噁烷(50 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物回流18 h。完成後，將其冷卻至室溫，在減壓下濃縮，用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。用水(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發以提供灰棕色油狀3-環己基-4-氟-1H-吲唑(1.3 g, 5.95 mmol, 90%純度，80.6%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 3. 4-[(3-環己基-4-氟-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺之合成
將三乙胺(0.347 g, 3.43 mmol, 477 µL)及4-(二甲基胺磺醯基)苯-1-磺醯氯(0.777 g, 2.74 mmol)添加至乙腈(50 mL)中之3-環己基-4-氟-1H-吲唑(0.5 g, 2.29 mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌18h。過濾所獲得之固體，用乙腈(20 mL × 2)、水(20 mL × 2)洗滌。使殘餘物經受HPLC純化(去離子水/HPLC級乙腈)以提供4-[(3-環己基-4-氟-1H-吲唑-1-基)磺醯基]-N,N-二甲基苯-1-磺醯胺B-276。產率： 76.9 mg, 6.88%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 - 8.04 (m, 2H), 7.94 (dt,J = 8.3, 2.7 Hz, 3H), 7.70 (td,J = 8.1, 5.0 Hz, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 1H), 3.05 (t,J = 11.5 Hz, 1H), 2.60 (d,J = 1.4 Hz, 6H), 1.91 (d,J = 12.5 Hz, 2H), 1.76 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.68 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.37 (q,J = 12.4 Hz, 2H), 1.25 (d,J = 12.4 Hz, 1H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C21 H24 FN3 O4 S2 之 LCMS 計算值 ：465.56；觀察值 ：466.2 [M+H]+ 。實例 B62 ：某些化合物之合成
以下化合物係根據本文所述之方法使用熟習此項技術者已知之化學合成轉型來製得。
化合物編號 結構 分析數據
B-259
Figure 02_image2044
 外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.54 (dd, J=4.65, 1.10 Hz, 1 H), 8.31-8.21 (m, 3 H), 7.96-7.88 (m, 3 H), 7.38 (dd, J=8.38, 4.83 Hz, 1 H), 3.89-3.76 (m, 2 H), 3.68 (q, J=7.66 Hz, 1 H), 3.37-3.19 (m, 5H), 2.61 (s, 6 H), 2.08-1.84 (m, 5 H), 1.68 (br d, J=8.07 Hz, 5 H)；HPLC純度：98.22%；針對C26 H32 N4 O5 S2 之LCMS計算值：544.69；觀察值：545.3 [M+H]+ 。
B-261
Figure 02_image2046
 外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (d,J =7.83 Hz, 3 H), 8.02-7.85 (m, 3 H), 7.70 (t,J =7.34 Hz, 1 H), 7.44 (t,J =7.34 Hz, 1 H), 4.88-4.72 (m, 1 H), 3.98-3.84 (m, 1 H), 3.59 (t,J =10.03 Hz, 1 H), 2.60 (s, 6 H), 1.90-1.73 (m, 3 H), 1.72-1.51 (m, 3 H)；HPLC純度：98.03%；針對C20 H23 N3 O5 S2 之LCMS計算值：449.11；觀察值：450.10 [M+H]+ 。
B-264
Figure 02_image2048
 外觀：灰白色固體；(異構物-1):1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.57-8.51 (m, 1 H), 8.31 - 8.36 (m, 1 H), 8.22 (d, J=8.44 Hz, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.91 (d, J=8.44 Hz, 2 H), 7.40 (dd, J=8.31, 4.77 Hz, 1 H), 3.23 (br s, 3 H), 3.02 (q, J=10.11 Hz, 2H), 2.59 (s, 6 H), 2.29-2.13 (m, 4 H), ), 1.72-1.65 (m, 2 H), 1.29-1.19 (m, 2 H)；HPLC純度：99.19%；針對C24 H27 F3 N4 O4 S2 之LCMS計算值：556.14；觀察值：557.3 [M+H]+ 。
B-266
Figure 02_image2050
 外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (d,J =4.40 Hz, 1 H), 8.27 (d,J =8.80 Hz, 1 H), 8.19 (d,J =8.31 Hz, 2 H), 7.93 (d,J =7.82 Hz, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.36 (dd,J =8.31, 4.89 Hz, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 2.88-2.74 (m, 1 H), 2.53 (s, 6 H), 1.96-1.82 (m, 2 H), 1.80-1.68 (m, 2 H), 1.62-1.40 (m, 6 H), 1.19 (s, 6 H)；HPLC純度：98.28%；針對C26 H34 N4 O4 S2 之LCMS計算值：530.20；觀察值：531.1 [M+H]+ 。
B-267
Figure 02_image2052
 外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58-8.43 (m, 1H), 8.28 (d,J = 7.88 Hz, 1H), 8.20 (d,J = 7.88 Hz, 2 H), 7.93 (d,J =7.88 Hz, 2 H), 7.89-7.76 (m, 1 H), 7.43-7.28 (m, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 2.98-2.70 (m, 1 H), 2.53 (m, 6 H), 1.93 (d,J =10.94 Hz, 2 H), 1.74-1.51 (m, 6 H), 1.44 (d,J =12.72 Hz, 2 H), 1.21 (s, 6 H)；HPLC純度：97.34%；針對C26 H34 N4 O4 S2 之LCMS計算值：530.20；觀察值：531.1 [M+H]+ 。
B-268
Figure 02_image2054
 外觀：白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.07 (d,J =8.31 Hz, 1 H), 1.97-7.82 (m, 5 H), 7.69-7.55 (m, 1 H), 7.41-7.28 (m, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 3.49-3.38 (m, 4 H), 1.64-1.50 (m, 6 H). 6H合併於溶劑峰中；HPLC純度：99.22%；針對C20 H25 N5 O3 S2 之LCMS計算值：448.1；觀察值：515.1 [M+H]+ 。
B-270
Figure 02_image2056
 外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (d,J = 8.53 Hz, 1 H), 8.01-7.91 (m, 3 H), 7.88 (d,J =8.28 Hz, 2 H), 7.69-7.60 (m, 1 H), 7.43-7.34 (m, 1 H), 3.71- 3.58 (m, 2 H), 3.48- 3.38 (m, 2 H), 3.34 (s, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.58 (s, 6 H), 1.91-1.73 (m, 4 H)；HPLC純度：99.48%；針對C23 H27 N5 O6 S2 之LCMS計算值：533.14；觀察值：534.1 [M+H]+ 。
B-272
Figure 02_image2058
 外觀：灰白色固體；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.56 (dd, J=4.77, 1.34 Hz, 1 H), 8.30-8.23 (m, 3 H), 7.99 - 7.90 (m, 3 H), 7.40-7.35 (m, 1 H), 3.31-3.14 (m, 2 H), 2.61 (s, 6 H), 2.06-1.87 (m, 4 H), 1.76-1.70 (m, 4H), 3H合併於溶劑峰中；HPLC純度：99.85%；針對C24 H27 F3 N4 O4 S2 之LCMS計算值：556.62；觀察值：557.3 [M+H]+ 。
B-298
Figure 02_image2060
 產率： 71.6 mg, 17.6%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.86 (dd,J = 14.7, 8.4 Hz, 3H), 7.62 (ddd,J = 8.3, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (tt,J = 56.3, 4.3 Hz, 1H), 3.95 (d,J = 13.0 Hz, 2H), 2.92 (td,J = 12.8, 2.3 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H), 1.82 - 1.68 (m, 5H), 1.26 (q,J = 11.6 Hz, 2H)；HPLC 純度： 100%；針對 C22 H26 F2 N4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 513.59；觀察值： 513.2[M+H]+ 。
B-299
Figure 02_image2062
 產率： 83.2 mg, 38.1%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.06 (dd,J = 21.3, 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.27 (s, 2H), 1.87 (d,J = 25.5 Hz, 4H), 1.54 (dt,J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H)；HPLC 純度： 100%；針對 C23 H26 F2 N4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 525.60；觀察值： 525.2 [M+H]+ 。
B-300
Figure 02_image2064
 產率： 175.6 mg, 12.2%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (dt,J = 7.3, 2.2 Hz, 3H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.61 (ddd,J = 8.3, 7.2, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (ddd,J = 8.1, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.38 (d,J = 3.9 Hz, 2H), 3.68 (d,J = 12.0 Hz, 2H), 3.13 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 4H)；HPLC 純度： 100%；針對 C21 H25 N5 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 476.58；觀察值： 476.0 [M+H]+ 。
B-301
Figure 02_image2066
 產率： 34.5 mg, 39.2%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.97 (t,J = 2.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.36 (dq,J = 19.8, 7.4 Hz, 3H), 6.02 - 5.83 (m, 1H), 5.27 - 4.81 (m, 1H), 4.44 - 4.05 (m, 2H), 4.02 (qt,J = 7.2, 3.0 Hz, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 2H), 3.20 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 2.11 - 1.70 (m, 2H), 1.22 (dtd,J = 7.0, 4.7, 2.3 Hz, 3H)；HPLC 純度： 100%；針對 C22 H22 ClN3 O3 S 之 LCMS 計算值： 444.0；觀察值： 443.95 [M+H]+ 。
B-301
Figure 02_image2066
 產率： 153.4 mg, 33.1%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.04 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 3H), 7.83 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 7.64 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.66 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 3.41 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.55 (d,J = 1.3 Hz, 6H), 2.17 (dd,J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.80 (d,J = 14.4 Hz, 1H)；HPLC 純度： 100%；針對 C21 H22 F2 N4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 497.55；觀察值： 497.2。
B-302
Figure 02_image2069
 產率： 44 mg, 41.3%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.68 (dd,J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.89 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (dd,J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 3.95 (t,J = 5.8 Hz, 4H), 2.59 (s, 6H), 2.02 (tt,J = 13.7, 6.2 Hz, 4H)；HPLC 純度： 100%；針對 C19 H21 F2 N5 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 486.52；觀察值： 486.2 [M+H]+ 。
B-303
Figure 02_image1427
 產率： 36.3 mg, 16.2%；外觀： 灰棕色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.06 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (dd,J = 18.5, 8.1 Hz, 3H), 7.64 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.40 (dddd,J = 47.6, 28.1, 9.2, 5.5 Hz, 4H), 4.05 (dd,J = 12.7, 3.8 Hz, 2H), 2.68 (t,J = 12.2 Hz, 2H), 2.55 (s, 6H), 1.98 (t,J = 17.0 Hz, 2H), 1.75 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.08 (q,J = 12.4 Hz, 1H)；HPLC 純度： 100%；針對 C22 H26 F2 N4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 513.59；觀察值： 513.2 [M+H]+ 。
B-304
Figure 02_image1429
 產率： 85.4 mg, 10.3%；外觀： 黃色固體； 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.05 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 2H), 7.95 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.62 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 3.86 (d,J = 3.8 Hz, 2H), 3.68 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.57 (s, 6H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H)；HPLC 純度： 100%；針對 C21 H23 FN4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ： 479.56；觀察值： 479.2 [M+H]+ 。
B-308
Figure 02_image1437
 產率： 117.1 mg, 20.2%；外觀： 白色固體； 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.99 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (dd,J = 8.8, 2.8 Hz, 3H), 7.58 (td,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.55 (t,J = 5.5 Hz, 4H), 2.58 (s, 6H), 2.04 (dt,J = 14.1, 8.4 Hz, 4H)；HPLC 純度 ：100%；針對 C20 H21 F3 N4 O4 S2 之 LCMS 計算值 ：502.53；觀察值 ：503.2 [M+H]+ 。
生物活性
對於TFEB核轉座分析，將HeLa wt或HeLa TRPML1 KO細胞以2700個細胞/孔平鋪至黑壁384孔細胞載劑超組織培養物處理之板中之完全培養基中且培育過夜。第二天，用化合物將細胞處理2 hr且在37℃下培育。然後將細胞在室溫下在4%最終PFA中固定30分鐘且用90 µL PBS洗滌五次。自孔抽出PBS且用7.5 µL封閉緩衝液(含有0.1% triton x-100及1%山羊血清之1:1 PBS/Odyssey封閉緩衝液)封閉細胞。封閉30-60分鐘後，添加7.5 µL一級抗TFEB (兔)抗體，抗體最終以1:200稀釋於15 µL封閉緩衝液中。將板在4℃下培育過夜。第二天，將板於PBS中再洗滌，90 µL，洗滌5次，自孔抽出所有PBS且將細胞在亦含有10 µg/mL Hoechst 33342之1:1000山羊抗兔Alexa 488二級抗體中培育1 hr。室溫培育1 hr後，於PBS中將板洗滌最後一次，用箔密封且利用自動化表層螢光顯微術(PerkinElmer Operetta CLS)成像。對於DAPI及FITC濾光片組，使用×20放大倍數對每孔之四個不同視野成像。使用PerkinElmer Harmony軟體量化影像，簡言之：對輸入影像應用平場校正(基本/高級)。使用通道設置為Hoechst之查找核構造塊(Find Nuclei building block)查找核。使用通道設置為Alexa 488之查找細胞質構造塊(Find cytoplasm building block)查找細胞質。使用通道設置為Alexa 488之所選細胞區域及所關注區域作為核，並在0 µm處定義外邊界且在45 µm處定義內邊界以覆蓋完整核。使用通道設置為Alexa 488之所選細胞區域及所關注區域作為環區，並在-5 µm處定義外邊界且在0 µm處定義內邊界以定義圍繞核之環。使用查找計算強度參數計算核區及環區之強度。將結果定義為核數及A/B比，其中A為核強度且B為環區強度。 分析儀器及純化：
NMR儀器細節：Varian 400MHz，探針1：Auto XID，探針2：ATB。
LCMS儀器細節：偶合至SPD-M20A PDA及ELS偵測器之Shimadzu LCMS-2010EV系統。Softa型號400。 LCMS方法1 - 酸性條件 管柱：X-Select C18 CSH (3.0*50) mm 2.5µ；品牌：Waters 移動相A：0.05%甲酸於水:乙腈(95:5)中；pH = 3.5 移動相B：0.05%甲酸於乙腈中 管柱烘箱溫度：50℃ 流量：1.2 ml/分鐘 PDA：210nm Maxplot 梯度程式： 時間(min)         A%    B% 0.0                   100       0 2.0                   2          98 3.0                   2          98 3.2                   100      0 4.0                   100      0 MS參數 模式：雙重(+/-) 偵測器電壓：1.5KV 掃描範圍：80-2000amu 掃描速度：2000 LCMS方法2 - 鹼性條件 管柱：X-Select C18 CSH (3.0*50) mm 2.5µm；品牌：Waters 移動相A：5 mM碳酸氫銨；pH = 8.8 移動相B：乙腈 管柱烘箱溫度：50℃ 流量：1.2 ml/分鐘 PDA：210nm Maxplot 梯度程式： 時間(min)        A%    B% 0.0                   100      0 2.0                   2          98 3.0                   2          98 3.2                   100      0 4.0                   100      0 MS參數 模式：雙重(+/-) 偵測器電壓：1.5KV 掃描範圍：80-2000amu 掃描速度：2000 HPLC方法1 - 酸性條件 管柱：X-Select CSH C18 (4.6*150) mm; 5µ；品牌：Waters 移動相：A - 0.1%甲酸於水:乙腈(95:05)中；pH=3.5 B - 乙腈 流量：1.0. mL/分鐘 PDA：210nm maxplot 梯度程式： 時間(min)         A%     B% 0.0                   95         5 1.0                   95         5 8.0                   0           100 12.0                 0           100 14.0                95          5 18.0                95          5 HPLC方法2 - 鹼性條件 管柱：Xbridge C18 (4.6*150) mm, 5µ；品牌：Waters 移動相A - 0.1% NH3 於水中；pH=9.5 B - 乙腈 流量：1.2. mL/分鐘 PDA：210nm maxplot 梯度程式： 時間(min)       A%     B% 0.0                   98       2 6.0                   0         85 8.0                   0         85 9.0                  0          100 12.0                0          100 14.0                98         2 18.0                98         2
表1顯示在TFEB分析中所選本發明化合物之活性。化合物編號對應於上表A中之化合物編號。具有表示為「++++」之活性之化合物提供≤ 2.00 µM之AC50 ；具有表示為「+++」之活性之化合物提供2.01-8.00 µM之AC50 ；具有表示為「++」之活性之化合物提供8.01-9.99 µM之AC50 ；且具有表示為「+」之活性之化合物提供≥ 10.00 µM之AC50 。表 1
化合物編號 TFEB AC50 ( µM)
B-1 ++++
B-2 ++++
B-3 ++++
B-4 ++
B-5 ++++
B-6 ++++
B-7 ++++
B-8 ++++
B-9 ++++
B-10 ++++
B-11 +
B-12 ++++
B-13 +++
B-14 ++++
B-15 ++++
B-16 ++++
B-17 ++++
B-18 +++
B-19 ++++
B-20 ++++
B-21 +
B-22 ++++
B-23 +++
B-24 +++
B-25 +++
B-26 +++
B-27 ++++
B-28 +
B-29 ++++
B-30 +++
B-31 +
B-32 ++++
B-33 +++
B-34 +++
B-35 ++++
B-36 +
B-37 +
B-38 ++++
B-39 ++++
B-40 ++++
B-41 ++++
B-42 +
B-43 +
B-44 +++
B-45 +++
B-46 ++++
B-47 +
B-48 +++
B-49 +
B-50 ++++
B-51 +
B-52 +++
B-53 ++++
B-54 ++++
B-55 ++++
B-56 ++++
B-57 +
B-58 +++
B-59 ++++
B-60 +
B-61 ++++
B-62 +
B-63 +
B-64 +++
B-65 ++++
B-66 ++++
B-67 +
B-68 +++
B-69 +++
B-70 +
B-71 +
B-72 ++++
B-73 +
B-74 +
B-75 +
B-76 +
B-77 +++
B-78 +++
B-79 +
B-80 +
B-81 ++++
B-82 ++++
B-83 ++++
B-84 ++++
B-85 +
B-86 +
B-87 ++++
B-88 ++++
B-89 +
B-90 +++
B-92 +
B-93 +
B-94 +
B-95 +
B-96 +
B-97 +
B-98 +++
B-99 +++
B-100 ++++
B-101 +++
B-102 +++
B-103 ++++
B-104 +++
B-105 +
B-106 ++++
B-107 +
B-108 +
B-109 +
B-110 ++
B-111 +
B-112 +
B-113 +
B-114 +
B-115 +
B-116 +++
B-117 +
B-118 +++
B-119 +++
B-120 ++++
B-121 ++++
B-122 ++++
B-123 ++++
B-124 +
B-125 +
B-126 +++
B-127 ++++
B-128 ++++
B-129 ++++
B-130 ++++
B-131 ++++
B-132 +++
B-133 ++++
B-134 ++++
B-135 ++++
B-136 ++++
B-137 ++++
B-138 ++++
B-139 ++++
B-140 ++++
B-141 +
B-142 +++
B-143 ++++
B-144 +
B-145 ++++
B-146 +++
B-147 +
B-148 +
B-149 +
B-150 ++
B-151 ++++
B-152 +++
B-153 ++++
B-154 +++
B-155 +
B-156 ++
B-157 ++++
B-158 ++++
B-159 ++++
B-160 +++
B-161 +
B-162 ++++
B-163 +++
B-164 ++++
B-165 +
B-166 ++++
B-167 ++++
B-168 ++++
B-169 ++++
B-170 ++++
B-171 ++++
B-172 ++++
B-173 ++++
B-174 ++++
B-175 ++++
B-176 ++++
B-177 +++
B-178 +
B-179 ++++
B-180 ++++
B-181 ++++
B-182 ++++
B-183 ++++
B-184 ++++
B-185 +++
B-186 +++
B-187 ++++
B-188 ++
B-189 +++
B-190 ++++
B-191 +++
B-192 +++
B-193 ++++
B-194 +++
B-195 ++++
B-196 +++
B-197 ++++
B-198 +++
B-199 ++++
B-200 +++
B-201 ++++
B-202 +++
B-203 ++++
B-204 ++++
B-205 ++++
B-206 ++++
B-207 ++++
B-208 ++++
B-209 +++
B-210 +
B-211 ++++
B-212 ++++
B-213 ++
B-214 +
B-215 ++++
B-216 ++++
B-218 ++++
B-219 ++++
B-220 +
B-221 +
B-222 ++++
B-223 +++
B-224 +
B-225 +
B-226 +
B-227 +
B-228 +
B-229 +
B-230 +
B-231 +++
B-232 +++
B-233 ++++
B-234 ++
B-235 +++
B-236 ++
B-237 +
B-238 +
B-239 +
B-240 +
B-241 +
B-242 +
B-243 +
B-244 +
B-245 +
B-246 +
B-247 +++
B-248 +
B-249 +
B-250 ++++
B-251 +++
B-252 +++
B-253 +++
B-254 +
B-255 +
B-258 ++++
B-259 +
B-260 +
B-261 ++++
B-262 ++++
B-263 +
B-264 ++++
B-265 ++++
B-266 ++++
B-267 +++
B-268 ++++
B-269 +++
B-270 +
B-271 ++++
B-272 ++++
B-273 ++++
B-274 +++
B-275 ++++
B-276 ++++
B-277 +
B-278 +
B-279 +
B-280 ++++
B-281 +
B-282 +
B-283 +++
B-284 ++++
B-285 +
B-286 ++++
B-287 ++++
B-288 +++
B-289 ++++
B-290 ++++
B-291 +
B-292 ++++
B-293 +
B-294 ++++
B-295 ++++
B-296 +
B-297 +++
B-298 ++++
B-299 ++++
B-300 ++++
B-301 ++
B-302 ++++
B-303 ++++
B-304 ++++
B-305 ++++
B-306 ++++
B-307 ++++
B-308 ++++
Figure 109145183-A0101-11-0001-1

Claims (57)

  1. 一種式I’化合物，
    Figure 03_image001
    I’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A’係稠合苯基或包含1至3個氮原子之6員雜芳基環，其視情況經Ra 取代； 當化合價允許時，X1” 及X7” 係各自獨立地選自N、NRa 、C、CRa 及C(Ra )2 ，其中X1” 及X7” 在結合至Cy-L1 -Z時係N、C或CRa ； Cy係不存在或選自以下之二價部分：包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、C1-6 脂族基、C6-12 芳基或C3-12 環烷基，其中Cy視情況經一或多個R1 取代； L1 係不存在、-NR3 -、-S-、C(O)NR3 -、-C(O)-C(O)-或選自以下之視情況經取代之二價部分：C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、C3-6 環烷基、-NR3 -C1-6 伸烷基、-O-C0-6 伸烷基及-C(O)C0-6 伸烷基； L2 係選自以下之視情況經取代之二價部分：-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基-、-C1-6 伸烷基-S(O)-(NR3 )s -、-C1-6 伸烷基-S(O)2 -(NR3 )s -、-(NR3 )s -C1-6 伸烷基、-(NR3 )s -C(O)-C0-6 伸烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基； V係C1-6 脂族基、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基或5至16員單環或多環芳基，其中V經(R6 )m 取代； Z係C1-6 脂族基、2至10員雜脂族基、P(O)(R3 )2 、-C(O)C1-6 脂族基、C(O)N(R3 )2 、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基，其中Z經(R2 )q 取代； 每一Ra 獨立地係H、鹵基、CN、側氧基或選自C1-6 脂族基及O-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R1 係獨立地選自鹵基、側氧基、N(R3 )2 、-OH、-CN、-C(O)N(R3 )2 以及選自C1-6 脂族基及N(R3 )-C(O)-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R2 係獨立地選自鹵基、側氧基、-CN、-OH、O-R2a 、-C(O)-R2a 、-C(O)O-R2a 以及選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C6-12 芳基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基； 每一R2a 獨立地係H或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C3-12 環脂族基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基； 每一R3 係獨立地選自H及視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R5 獨立地係-OR3 、C(O)-R3 、P(O)(R3 )2 、-N(R3 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C3-12 環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員雜環基； 每一R6 係鹵基、-S(O)-R5 、-S(O)2 -R5 、-S(O)(NH)-R5 、-CN、-C(O)-R5 、-C(O)O-R5 、-C(O)-NH(R5 )、-C(O)-N(R5 )2 、-P(O)(R5 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：O-C1-6 脂族基、C1-6 脂族基、C3 -C12 環烷基及C6-12 芳基； m係0、1、2、3或4； q係0、1、2、3或4；且 s係0或1。
  2. 如請求項1之化合物，其中A’係稠合苯基或稠合吡啶基。
  3. 如請求項1之化合物，其中A’係選自：
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    及
    Figure 03_image184
    。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Cy係不存在或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中Cy係不存在。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中L1 係不存在、-NR3 -或視情況經取代之C1-6 伸烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中L1 係不存在。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中L2 係不存在、-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基或-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中L2 係不存在、-(NR3 )s -S(O)-或-(NR3 )s -S(O)2 -。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中L2 係不存在或-(NR3 )s -S(O)2 -。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中L2 係-NR3 -S(O)2 -。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中Z係C6-12 芳基、2至10員雜脂族基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至16員單環或多環雜芳基，其中Z經(R2 )q 取代。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中Z係C6-12 芳基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中Z係C6-12 芳基。
  15. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中Z係包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基。
  16. 如請求項1之化合物，其中Z係選自表Z。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中V係C6-12 芳基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中V係C6-12 芳基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R6 係鹵基、S(O)-R5 、S(O)2 -R5 、S(O)(NH)-R5 或視情況經取代之O-C1-6 脂族基。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R6 係S(O)-R5 、S(O)2 -R5 或視情況經取代之C1-6 脂族基。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R6 係鹵基。
  22. 如請求項21之化合物，其中R6 係氟或氯。
  23. 如請求項20之化合物，其中R6 係S(O)2 -R5 。
  24. 如請求項23之化合物，其中R6 係-S(O)2 -CH3 。
  25. 如請求項23之化合物，其中R6 係-S(O)2 -N(CH3 )2 。
  26. 如請求項1之化合物，其中V係選自表V。
  27. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IIa：
    Figure 03_image811
    IIa 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6” 係選自N或CH。
  28. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IIa-1：
    Figure 03_image813
    IIa-1 或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IIa-1-iii：
    Figure 03_image819
    IIa-1-iii 或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IIa-1-ii：
    Figure 03_image817
    IIa-1-ii 或其醫藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IIa-2-ii：
    Figure 03_image825
    IIa-2-ii 或其醫藥學上可接受之鹽。
  32. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IIa-2-i：
    Figure 03_image823
    IIa-2-i 或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IIa-3-iii：
    Figure 03_image833
    IIa-3-iii 或其醫藥學上可接受之鹽。
  34. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IIa-3-i：
    Figure 03_image2093
    IIa-3-i 或其醫藥學上可接受之鹽。
  35. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IIa-3-ii：
    Figure 03_image831
    IIa-3-ii 或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IIa-4：
    Figure 03_image835
    IIa-4 或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IIa-4-i：
    Figure 03_image837
    IIa-4-i 或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IIa-5：
    Figure 03_image839
    IIa-5 或其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IIa-5-i：
    Figure 03_image2099
    IIa-5-ii 或其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IIb-1：
    Figure 03_image843
    IIb-1 或其醫藥學上可接受之鹽。
  41. 一種式II’化合物，
    Figure 03_image006
    II’ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 當化合價允許時，X1” 、X2” 及X7” 係各自獨立地選自N、NRa 、C、CRa 及C(Ra )2 ，其中X1” 、X2” 及X7” 在結合至Cy-L1 -Z或L2 -V時係N、C或CRa ； X3” 、X4” 、X5” 及X6” 係各自獨立地選自N、C及CRa ，其中X3” 、X4” 、X5” 及X6” 在結合至-Cy-L1 -Z或-L2 -V時係C； Cy係不存在或選自以下之二價部分：包含1至4個選自N、O、P及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基、C1-6 脂族基或C3-12 環烷基，其中Cy視情況經一或多個R1 取代； L1 係不存在、-NR3 -、-S-、C(O)NR3 -、-C(O)-C(O)-或選自以下之視情況經取代之二價部分：C1-6 伸烷基、C2-6 伸炔基、C3-6 環烷基、-NR3 -C1-6 伸烷基、-O-C0-6 伸烷基及-C(O)C0-6 伸烷基； L2 係選自以下之視情況經取代之二價部分：-(NR3 )s -S(O)-C0-6 伸烷基-、-(NR3 )s -S(O)2 -C0-6 伸烷基-、-C1-6 伸烷基-S(O)-(NR3 )s -、-C1-6 伸烷基-S(O)2 -(NR3 )s -、-(NR3 )s -C0-6 伸烷基、-(NR3 )s -C(O)-C0-6 伸烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基； V係C1-6 脂族基、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基或5至16員單環或多環芳基，其中V經(R6 )m 取代； Z係C1-6 脂族基、2至10員雜脂族基、P(O)(R3 )2 、-C(O)C1-6 脂族基、C(O)N(R3 )2 、C6-12 芳基、C3-12 環烷基、包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至16員單環或多環雜環基或包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基，其中Z經(R2 )q 取代； 每一Ra 獨立地係H、鹵基、CN、側氧基或選自C1-6 脂族基及O-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R1 係獨立地選自鹵基、側氧基、N(R3 )2 、-OH、-CN、-C(O)N(R3 )2 以及選自C1-6 脂族基及N(R3 )-C(O)-C1-6 脂族基之視情況經取代之基團； 每一R2 係獨立地選自鹵基、側氧基、-CN、-OH、O-R2a 、-C(O)-R2a 、-C(O)O-R2a 以及選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C6-12 芳基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之5至12員單環或二環雜芳基； 每一R2a 獨立地係H或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C3-12 環脂族基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員單環或二環雜環基； 每一R3 係獨立地選自H及視情況經取代之C1-6 脂族基； 每一R5 獨立地係-OR3 、C(O)-R3 、P(O)(R3 )2 、-N(R3 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6 脂族基、C3-12 環烷基及包含1至4個選自N、O及S之雜原子之4至12員雜環基； 每一R6 係鹵基、-S(O)-R5 、-S(O)2 -R5 、-S(O)(NH)-R5 、-CN、-C(O)-R5 、-C(O)O-R5 、-C(O)-NH(R5 )、-C(O)-N(R5 )2 、-P(O)(R5 )2 或選自以下之視情況經取代之基團：O-C1-6 脂族基、C1-6 脂族基、C3 -C12 環烷基及C6-12 芳基； m係0、1、2、3或4； q係0、1、2、3或4；且 s係0或1。
  42. 一種化合物，其選自表A。
  43. 一種化合物，其選自表B。
  44. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至43中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  45. 一種調節TRPML1之方法，其包括向個體投與如請求項1至43中任一項之化合物。
  46. 一種治療個體之疾病、病症或疾患之方法，其包括投與如請求項1至43中任一項之化合物。
  47. 如請求項46之方法，其中該疾病、病症或疾患係溶酶體儲積症。
  48. 如請求項47之方法，其中該溶酶體儲積症係選自C型尼曼-匹克病(Niemann-Pick C disease)、高歇氏病(Gaucher disease)及龐貝氏病(Pompe disease)。
  49. 如請求項46之方法，其中該疾病、病症或疾患係年齡相關之普通神經變性疾病。
  50. 如請求項49之方法，其中該疾病、病症或疾患係選自阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)及亨廷頓氏病(Huntington’s Disease)。
  51. 如請求項46之方法，其中該疾病、病症或疾患係由TRPML1突變引起之IV型黏脂貯積病(ML4)神經變性溶酶體儲積病。
  52. 如請求項46之方法，其中該疾病、病症或疾患係肌病、肝病、代謝疾病、動脈粥樣硬化疾病、發炎性腸病、動脈粥樣硬化疾病、神經變性疾病、腫瘤疾病或傳染病。
  53. 如請求項52之方法，其中該疾病、病症或疾患係肌病。
  54. 如請求項53之方法，其中該肌病係肌肉萎縮症。
  55. 如請求項54之方法，其中該肌肉萎縮症係杜興氏肌肉萎縮症(Duchenne muscular dystrophy)。
  56. 如請求項52之方法，其中該疾病、病症或疾患係傳染病。
  57. 如請求項56之方法，其中該傳染病係幽門螺旋桿菌(Heliobacter pylori )或結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis )感染。
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