JP2010520237A

JP2010520237A - ナトリウムチャネル遮断薬としての置換ベンゾジアゼピノン、ベンゾオキサアゼピノン及びベンゾチアゼピノン

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Publication number: JP2010520237A
Application number: JP2009551993A
Authority: JP
Inventors: ホイト，スコツト・ビー; オーケイ，ドン; オーケイ，ヒヨン・オー; ロンドン，クレア; ダフイー，ジヨゼフ・エル
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2007-02-28
Filing date: 2008-02-25
Publication date: 2010-06-10
Also published as: CA2677331A1; EP2131657A1; AU2008219723A1; US20100144715A1; WO2008106077A1

Abstract

本発明は慢性及び神経因性疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断薬である置換ベンゾジアゼピノン、ベンゾオキサアゼピノン及びベンゾチアゼピノン化合物に関する。本発明の化合物は不安症、鬱病、癲癇、躁鬱病及び双極性障害等のＣＮＳ障害を含む他の病態の治療にも有用である。本発明は単剤又は１種以上の治療活性化合物との併用剤としての本発明の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物も提供する。本発明は更に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与する段階を含む急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛及びＣＮＳ障害（限定されないが、癲癇、躁鬱病、鬱病、不安症及び双極性障害を含む）の治療方法を含む。

Description

本発明は慢性及び神経因性疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断薬である一連のベンゾジアゼピノン、ベンゾオキサアゼピノン及びベンゾチアゼピノン化合物に関する。本発明の化合物はヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、癲癇、躁鬱病、双極性障害、鬱病、不安症及び尿失禁等の神経系障害を含む他の病態の治療にも有用である。

電位依存性イオンチャネルは電気興奮性細胞に活動電位を発生及び伝播させるので、神経及び筋機能に極めて重要である。ナトリウムチャネルは急速な脱分極を媒介し、活動電位の立ち上がり相を構成し、その結果、電位依存性カルシウム及びカリウムチャネルを活性化することにより特殊な役割を果たす。電位依存性ナトリウムチャネルは多重遺伝子ファミリーを構成する。９種類のナトリウムチャネルサブタイプが今日までにクローニングされ、機能的に発現されている。［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ．Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓａｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙ５，５０６−５２０（２０００）］。これらのサブタイプは筋組織と神経組織全体で差別的に発現され、顕著な生体物性を示す。全電位依存性ナトリウムチャネルは他のイオンに比較してナトリウムに対する高度の選択性と電位依存性開閉を特徴とする。［Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍａｎｄｃａｌｃｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ．ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ１，５−１３（１９９１）］。マイナス乃至過分極の膜電位では、ナトリウムチャネルは閉じる。膜脱分極後、ナトリウムチャネルは急速に開いた後、不活性化する。ナトリウムチャネルは開状態でのみ電流を流し、一旦不活性化すると、膜過分極により休止状態に戻らなければ再び開くことができない。各種ナトリウムチャネルサブタイプが活性化及び不活性化する電圧範囲は多様であり、その活性化及び不活性化速度も多様である。

ナトリウムチャネルは神経毒、抗不整脈薬、抗痙攣薬及び局部麻酔薬等の各種薬剤のターゲットである。［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ．Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓａｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙ５，５０６−５２０（２０００）］。ナトリウムチャネル二次構造における数個の領域はこれらの遮断薬との相互作用に関与しており、大半が高度に保存されている。実際に、今日までに知られている大半のナトリウムチャネル遮断薬は全チャネルサブタイプと同等の効力で相互作用する。しかし、癲癇（例えばラモトリジン、フェニトイン及びカルバマゼピン）や所定の心臓不整脈（例えばリグノカイン、トカイニド及びメキシレチン）の治療に対する治療選択性と十分な治療能をもつナトリウムチャネル遮断薬を製造することは可能であった。

神経における電位依存性Ｎａ^＋チャネルが神経因性疼痛に重要な役割を果たすことはよく知られている。末梢神経系の損傷の結果、多くの場合には当初の損傷の解消後に神経因性疼痛が長期間持続する。神経因性疼痛の例としては限定されないが、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌及び化学療法に起因する疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群並びに関連神経痛が挙げられる。一次求心性感覚ニューロンの損傷の結果、神経腫形成及び自発行動と、通常の無害な刺激に応答する誘発行動を生じ得ることが神経因性疼痛のヒト患者と動物モデルで示されている。［Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．ａｎｄＢ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ．ＰｈｙｓｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎＣｌｉｎｉｃｓｏｆＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａ，２００１．１２（２）：ｐ．４４７−４５９］。通常サイレントな感覚ニューロンの異所性活動は神経因性疼痛の発生と持続につながると考えられる。神経因性疼痛は一般に損傷した神経におけるナトリウムチャネル活動の亢進に関係があると推測される。［Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．ａｎｄＪ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＮａｃｈａｎｎｅｌｓｉｎｐａｉｎｐａｔｈｗａｙｓ．ＴＲＥＮＤＳｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２００１．２２（１）：ｐ．２７−３１］。

実際に、末梢神経損傷ラットモデルでは、損傷神経における異所性活動は疼痛行動徴候に対応する。これらのモデルにナトリウムチャネル遮断薬と局部麻酔薬リドカインを静脈内投与すると、一般行動及び運動機能に影響を与えない濃度で異所性活動を抑制し、触覚刺激性アロディニアの進行を阻止することができる。［Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｉｄｏｃａｉｎｅｆｏｒｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎｒｅｌｉｅｆ．Ｐａｉｎ，２０００．８７：ｐ．７−１７］。これらの有効な濃度はヒトで臨床的に有効であることが示されている濃度と同等であった。［Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄＷ．Ｇ．Ｂｒｏｓｅ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎｃａｎｂｅｒｅｌｉｅｖｅｄｂｙｄｒｕｇｓｔｈａｔａｒｅｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｂｌｏｃｋｅｒｓ：ｌｉｄｏｃａｉｎｅ，ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅａｎｄｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１９９１．７４（５）：ｐ．９４９−９５１］。プラセボ対照試験では、リドカインの持続注入により末梢神経損傷患者の疼痛スコアが低下し、別の試験では、リドカインの静脈内投与によりヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）に関連する疼痛強度が低下した。［Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｉｄｏｃａｉｎｅｆｏｒｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎｒｅｌｉｅｆ．Ｐａｉｎ，２０００．８７：ｐ．７−１７．Ａｎｇｅｒ，Ｔ．ら，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｎｅｕｒｏｎａｌｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｂｌｏｃｋｅｒｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１．４４（２）：ｐ．１１５−１３７］。ＦＤＡにより現在認可されているＰＨＮ治療薬はリドカインを皮膚パッチ形態で投与するＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）のみである。［Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄＢ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ｔｏｐｉｃａｌｌｉｄｏｃａｉｎｅｐａｔｃｈｒｅｌｉｅｖｅｓａｖａｒｉｅｔｙｏｆｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ａｎｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌｓｔｕｄｙ．ＣｌｉｎｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｉｎ，２０００．１６（３）：２０５−２０８］。

神経因性疼痛に加えて、ナトリウムチャネル遮断薬は癲癇と心臓不整脈の治療にも臨床用途がある。最近の動物モデル実験によると、ナトリウムチャネル遮断薬は脳卒中又は神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護や、多発性硬化症（ＭＳ）患者にも有用であるらしい［Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．ら及びＡｎｇｅｒ，Ｔ．ら］。

Ｃｌａｒｅ，Ｊ．Ｊ．，Ｔａｔｅ，Ｓ．Ｎ．，Ｎｏｂｂｓ，Ｍ．＆Ｒｏｍａｎｏｓ，Ｍ．Ａ．Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓａｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴｏｄａｙ５，５０６−５２０（２０００）Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍａｎｄｃａｌｃｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ．ＣｕｒｒｅｎｔＯｐｉｎｉｏｎｉｎＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ１，５−１３（１９９１）Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．ａｎｄＢ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ．ＰｈｙｓｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＲｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎＣｌｉｎｉｃｓｏｆＮｏｒｔｈＡｍｅｒｉｃａ，２００１．１２（２）：ｐ．４４７−４５９Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．ａｎｄＪ．Ｎ．Ｗｏｏｄ，ＩｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＮａｃｈａｎｎｅｌｓｉｎｐａｉｎｐａｔｈｗａｙｓ．ＴＲＥＮＤＳｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２００１．２２（１）：ｐ．２７−３１Ｍａｏ，Ｊ．ａｎｄＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｓｙｓｔｅｍｉｃｌｉｄｏｃａｉｎｅｆｏｒｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎｒｅｌｉｅｆ．Ｐａｉｎ，２０００．８７：ｐ．７−１７Ｔａｎｅｌｉａｎ，Ｄ．Ｌ．ａｎｄＷ．Ｇ．Ｂｒｏｓｅ，Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎｃａｎｂｅｒｅｌｉｅｖｅｄｂｙｄｒｕｇｓｔｈａｔａｒｅｕｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｂｌｏｃｋｅｒｓ：ｌｉｄｏｃａｉｎｅ，ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅａｎｄｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，１９９１．７４（５）：ｐ．９４９−９５１Ａｎｇｅｒ，Ｔ．ら，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｎｅｕｒｏｎａｌｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄｓｏｄｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｂｌｏｃｋｅｒｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１．４４（２）：ｐ．１１５−１３７Ｄｅｖｅｒｓ，Ａ．ａｎｄＢ．Ｓ．Ｇａｌｅｒ，Ｔｏｐｉｃａｌｌｉｄｏｃａｉｎｅｐａｔｃｈｒｅｌｉｅｖｅｓａｖａｒｉｅｔｙｏｆｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ：ａｎｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌｓｔｕｄｙ．ＣｌｉｎｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｉｎ，２０００．１６（３）：２０５−２０８。

本発明は慢性及び神経因性疼痛の治療に有用なナトリウムチャネル遮断薬である置換ベンゾジアゼピノン、ベンゾオキサアゼピノン及びベンゾチアゼピノン化合物に関する。本発明の化合物は不安症、鬱病、癲癇、躁鬱病及び双極性障害等のＣＮＳ障害を含む他の病態の治療にも有用である。本発明は単剤又は１種以上の治療活性化合物との併用剤としての本発明の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物も提供する。

本発明は更に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与する段階を含む急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛及びＣＮＳ障害（限定されないが、癲癇、躁鬱病、鬱病、不安症及び双極性障害を含む）の治療方法を含む。

本発明は式（Ｉ）：

により表される化合物とその医薬的に許容可能な塩を含み、
式中、各Ｒ^１は独立して
水素、
ハロゲン、
シアノ、
置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、及び
置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ
から構成される群から選択され；
Ｒ^２は独立して
水素、
置換されていないか又はハロゲン及びヒドロキシから選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルケニル、
Ｃ_１−６アルキニル、
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキレン、
Ｃ_１−６シクロアルキル（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシルは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）、並びに
Ｃ_１−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキレン（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシルは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択され；
Ｒ^３は独立して
水素及び
Ｃ_１−６アルキル
から構成される群から選択され；
Ｒ^４は独立して
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−１０アルキル、
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキレン（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシルは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）、
−（ＣＨ_２）_ｍ−アリール（式中、ｍは０、１、２又は３であり、前記アリールは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシルは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）、及び
−（ＣＨ_２）_ｍ−ヘテロアリール（式中、ｍは０、１、２又は３であり、前記アリールは置換されていないか又は独立してハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択され；
Ｒ^５は独立して
−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール（式中、ｎは０、１又は２であり、前記アリールは置換されていないか又は独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）、
−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは０、１又は２であり、前記アリールは置換されていないか又は独立してハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択され；
Ｘは独立して
酸素、
置換されていないか又は本明細書に定義するような１個のＲ^６で置換された窒素、
硫黄、
スルホキシド、及び
スルホン
から構成される群から選択され；
Ｒ^６は独立して
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−１０アルキル、
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキレン（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシルは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）、
−（ＣＨ_２）_ｐ−アリール（式中、ｐは０、１、２又は３であり、前記アリールは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）、及び
−（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロアリール（式中、ｐは０、１、２又は３であり、前記アリールは置換されていないか又は独立してハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択される。

本発明の化合物の１態様は、式（Ｉａ）：

に示すようにＸ＝Ｎであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が本明細書に定義する通りである化合物とその医薬的に許容可能な塩である。

本発明の化合物のこの態様の１分類は、＊及び＊＊を付した炭素原子が式（Ｉｂ）：

に示すような立体配置を取り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が本明細書に定義する通りである化合物とその医薬的に許容可能な塩である。

本発明の化合物のこの態様の１サブ分類は、式（Ｉｃ）：

に示すように各Ｒ^１＝Ｈであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６が本明細書に定義する通りである化合物とその医薬的に許容可能な塩である。

このサブ分類において、本発明は、
Ｒ^２が独立して
水素、
置換されていないか又はハロゲン及びヒドロキシから選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルケニル、並びに
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキレン
から構成される群から選択され；
Ｒ^３が水素であり；
Ｒ^４が独立して
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ、
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキレン（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）、及び
フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択され；
Ｒ^５が−ＣＨ_２−フェニルであり、但し、前記フェニルは置換されていないか又は独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されており；
Ｒ^６が独立して
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−１０アルキル、
Ｃ_１−１０シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキレン（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシルは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）、及び
−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル（式中、ｐは０、１、２又は３であり、前記フェニルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択される式（Ｉｃ）の化合物を包含する。

本発明の化合物の第２の態様は、式（Ｉｄ）：

に示すようにＸ＝Ｏであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が本明細書に定義する通りである化合物とその医薬的に許容可能な塩である。

本発明の化合物のこの態様の１分類は、＊を付した炭素原子が式（Ｉｅ）：

に示すような立体配置を取り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が本明細書に定義する通りである化合物とその医薬的に許容可能な塩である。

この分類において、本発明は、
Ｒ^２が独立して
水素、
置換されていないか又はハロゲン及びヒドロキシから選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルケニル、並びに
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキレン
から構成される群から選択され；
Ｒ^３が水素であり；
Ｒ^４が独立して
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ、
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキレン（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）、及び
フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択され；
Ｒ^５が−ＣＨ_２−フェニルであり、但し、前記フェニルは置換されていないか又は独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている式（Ｉｅ）の化合物を包含する。

本発明の化合物の第３の態様は、式（Ｉｆ）：

に示すようにＸ＝Ｓであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５が本明細書に定義する通りである化合物とその医薬的に許容可能な塩である。

本発明の化合物のこの態様の１分類は、＊を付した炭素原子が式（Ｉｇ）：

この分類において、本発明は、
Ｒ^２が独立して
水素、
置換されていないか又はハロゲン及びヒドロキシから選択される１〜６個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルケニル、並びに
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキレン
から構成される群から選択され；
Ｒ^３が水素であり；
Ｒ^４が独立して
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、
置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ、
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキレン（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）、及び
フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択され；
Ｒ^５が−ＣＨ_２−フェニルであり、但し、前記フェニルは置換されていないか又は独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１〜６個のハロゲンで置換されている式（Ｉｇ）の化合物を包含する。

ナトリウムチャネル遮断薬として有用な本発明の化合物の非限定的な具体例を以下に挙げる。

本発明は更に下記実施例を包含する。

本発明は更に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物を包含する。

本発明は更に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有しており、更にｉ）オピエートアゴニスト、ｉｉ）オピエートアンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド性抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗鬱薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｖｉｉｉ）ニューロンチン、並びにｘｉｘ）プレガバリンから構成される群から選択される第２の治療剤を含有する医薬組成物を包含する。

本発明は更に疼痛の治療又は予防を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む疼痛の治療又は予防方法を包含する。

本発明は更に以下の病態：
（１）慢性、内臓、炎症性及び／又は神経因性疼痛症候群；
（２）外傷性神経損傷、神経圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び／又は化学療法に起因又は関連する疼痛；
（３）慢性腰痛；
（４）幻肢痛；並びに
（５）ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連神経痛
の１種以上の治療又は予防を必要とする患者における前記病態の治療又は予防方法として、前記病態の治療又は予防を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む方法を包含する。

本明細書で使用する「アルキル」及び「アル」で始まる他の基（例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル及びアルキニル）は直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、並びにヘプチルが挙げられる。「アルケニル」、「アルキニル」等の用語は少なくとも１個の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む炭素鎖を意味する。

「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の１個の環を含む飽和炭化水素を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。「シクロアルキル」が置換されている場合には、例えば以下の基：

が挙げられる。

「Ｃ_０−４アルキル」なる用語は炭素原子数４、３、２、１又は０のアルキルを意味する。炭素原子数０のアルキルはアルキルが末端基である場合には水素原子置換基であり、アルキルが架橋基である場合には直接結合である。

「アルコキシ」なる用語は指定炭素原子数（例えばＣ_１−１０アルコキシ）又はこの範囲内の任意数（即ちメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等）の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを意味する。

「アリール」とは炭素環原子を含む単環又は多環式芳香環系を意味する。好ましいアリールは単環又は二環式６〜１０員芳香環系である。フェニルとナフチルが好ましいアリールである。フェニルが最も好ましい。

「ヘテロアリール」とはＯ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールはアリール、シクロアルキル及び非芳香族複素環等の他の種の環に縮合したヘテロアリールも含む。ヘテロアリールの例としてはピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としてはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが挙げられる。

「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素とフッ素が一般に好ましい。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基に置換している場合にはフッ素が最も好ましい（例えばＣＦ_３Ｏ及びＣＦ_３ＣＨ_２Ｏ）。

「哺乳動物」なる用語はヒトと動物（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシ）を意味する。

本明細書に記載する化合物は１個以上の二重結合を含み、従ってシス／トランス異性体及び他の配座異性体となる場合がある。本発明は特に指定しない限り、このような可能な全異性体とこのような異性体の混合物を含む。

本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在する場合がある。特に、本発明の化合物は式Ｉｂ、Ｉｅ及びＩｇで＊及び＊＊を付した不斉炭素原子に１個の不斉中心をもつ。分子の各種置換基の種類に応じて２個以上の不斉中心が存在する場合もある。このような各不斉中心は独立して２種類の光学異性体を生じ、混合物と純化合物又は部分精製化合物としての可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性体を包含するものである。

式Ｉは好ましい立体配置を表示せずにこの分類の化合物の構造を示す。

これらのジアステレオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知の通りに実施することができる。その絶対立体配置は必要に応じて既知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶構造解析により決定することができる。

所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離はキラル固定相を使用するクロマトグラフィー法等の当分野で周知の方法により実施することができる。

あるいは、当分野で周知の方法により既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。

当然のことながら、本明細書で構造式Ｉの化合物と言う場合には医薬的に許容可能な塩も含み、更に遊離化合物の前駆体として使用する場合又は他の合成操作で使用する場合には医薬的に許容できない塩も含むものとする。

本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩として投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基からその対応する塩を適宜製造することができる。このような無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価及び一価）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（三価及び二価）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、環状アミン及び置換アミン（例えば天然及び合成置換アミン）の塩が挙げられる。塩を形成することが可能な他の医薬的に許容可能な非毒性有機塩基としては、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミン等のイオン交換樹脂が挙げられる。

本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸からその対応する塩を適宜製造することができる。このような酸としては例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。

本発明の医薬組成物は活性成分としての本発明の化合物（又はその医薬的に許容可能な塩）と、医薬的に許容可能なキャリヤーと、場合により１種以上の他の治療剤又はアジュバントを含有する。このような他の治療剤としては例えばｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）、並びにｘｖ）プレガバリンが挙げられる。本発明の組成物としては経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適した組成物が挙げられるが、任意所定症例に最適な経路は特定宿主と、活性成分を投与する病態の種類及び重篤度によって異なる。医薬組成物は単位容量形態で適宜提供することができ、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。

本発明の化合物及び組成物は慢性、内臓、炎症性及び神経因性疼痛症候群の治療に有用である。更に外傷性神経損傷、神経圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び糖尿病性神経障害に起因する疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物及び組成物は慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連神経痛、癌、化学療法に関連する疼痛、ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害の治療にも有用である。本発明の化合物は局部麻酔薬として利用することもできる。本発明の化合物は過敏性腸症候群及び関連障害とクローン病の治療にも有用である。

本発明の化合物は癲癇と部分性及び全身性強直発作の治療に臨床利用される。本発明の化合物は脳卒中又は神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護と、多発性硬化症の治療にも有用である。本発明の化合物は頻脈性不整脈の治療にも有用である。更に、本発明の化合物は神経精神障害の治療にも有用であり、このような障害としては、気分障害（例えば鬱病乃至より特定的には鬱病性障害（例えば単発性又は反復性大鬱病性障害及び気分変調性障害）、又は双極性障害（例えばＩ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害及び気分循環性障害））；不安障害（例えば広場恐怖症を伴うことがあるパニック障害、パニック障害病歴のない広場恐怖症、特定恐怖症（例えば特定動物恐怖症、対人恐怖症）、強迫性障害、ストレス障害（外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む）、及び全般性不安障害）が挙げられる。

ヒト等の霊長類に加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。例えば、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、又は他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、齧歯類（例えばマウス）種等の哺乳動物を治療することができる。他方、本方法は鳥類（例えばニワトリ）等の他の種で実施することもできる。

当然のことながら、鬱病又は不安症の治療には、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ_１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ_１Ａ部分アゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及びその医薬的に許容可能な塩等の他の抗鬱剤又は抗不安剤と本発明の化合物を併用することができる。

更に、当然のことながら、本発明の化合物は上記症状及び障害を予防するため、更にはナトリウムチャネル活動に関連する他の病態及び障害を予防するために予防有効用量レベルで投与することができる。

本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液剤又は懸濁液剤を局所用途に利用することができる。本発明の趣旨ではマウスウォッシュやうがい薬も局所用途の範囲に含まれる。

炎症性及び神経因性疼痛の疼痛の治療には約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇの用量レベルが有用である。例えば、炎症性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。神経因性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ〜１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ〜約５．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。

単一用量形態を製造するためにキャリヤー材料と配合することができる活性成分の量は治療する宿主と特定投与方式により異なる。例えば、ヒト経口投与用製剤には組成物全体の約５〜約９５％の範囲の適量のキャリヤー材料と共に活性剤約０．５ｍｇ〜約５ｇを適宜配合することができる。単位用量形態は一般に活性成分約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。

しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは種々の因子により異なる。このような患者関連因子としては、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食生活が挙げられる。他の因子としては、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤併用及び治療する特定疾患の重篤度が挙げられる。

実際には、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を活性成分として慣用医薬配合技術により医薬キャリヤーと混和することができる。キャリヤーは例えば経口又は非経口（静脈内を含む）の投与に所望される製剤形態に応じて多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は規定量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の経口投与に適した不連続単位の形態とすることができる。更に、本発明の組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体懸濁液剤、非水性液剤、水中油エマルション又は油中水液エマルションの形態でもよい。上記一般剤形に加え、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩は制御放出手段及び／又は送達装置により投与することもできる。本発明の組成物は任意製薬法により製造することができる。一般に、このような方法は１種以上の必要成分を構成するキャリヤーと活性成分を配合する段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又はその両者と均一混和することにより製造される。その後、製剤を所望形態に適宜成形することができる。

従って、本発明の医薬組成物は医薬的に許容可能なキャリヤーと、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、ＩｆもしくはＩｇの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有することができる。本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を１種以上の治療活性化合物と医薬組成物で併用してもよい。

使用する医薬キャリヤーは例えば固体、液体又は気体とすることができる。固体キャリヤーの例としては乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体キャリヤーの例としては糖蜜、落花生油、オリーブ油及び水が挙げられる。気体キャリヤーの例としては二酸化炭素と窒素が挙げられる。

経口剤形用組成物を製造するには、適切な任意医薬媒体を使用することができる。例えば、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用して懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤を形成することができ、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等のキャリヤーを使用して散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤を形成することができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が固体医薬キャリヤーを利用する好適経口投与単位である。場合により、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。

本発明の組成物を含有する錠剤は場合により１種以上の補助成分又はアジュバントを加えて圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は散剤や顆粒剤等の自由流動形態の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。各錠剤は活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有することが好ましく、各カシェ剤又はカプセル剤は活性成分約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを含有することが好ましい。従って、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤１錠に活性成分０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５００ｍｇを適宜配合し、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤１錠又は２錠を１日１回、２回、又は３回投与する。

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は活性化合物の水溶液又は水性懸濁液として製造することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の適切な界面活性剤を加えることができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で分散液を製造することもできる。更に、微生物の有害な増殖を防ぐために防腐剤を加えてもよい。

注射用に適した本発明の医薬組成物としては滅菌水溶液又は分散液が挙げられる。更に、組成物はこのような滅菌注射溶液又は分散液の即席調製用滅菌粉末の形態でもよい。いずれの場合も、最終注射剤形態は無菌でなければならず、注射針を通過し易いように十分流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵条件下で安定でなければならないので、細菌や真菌等の微生物の汚染作用から保護することが好ましい。キャリヤーは例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及び適切なその混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。

本発明の医薬組成物は例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション及び散布剤等の局所用に適した形態とすることができる。更に、組成物は経皮装置で使用するのに適した形態とすることができる。これらの製剤は本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を使用して慣用加工法により製造することができる。１例として、クリーム又は軟膏は親水性材料と水を化合物約５重量％〜約１０重量％と混合して所望コンシステンシーをもつクリーム又は軟膏とすることにより製造される。

本発明の医薬組成物はキャリヤーを固体とする直腸投与に適した形態とすることができ、例えば混合物は単位用量座剤を形成する。適切なキャリヤーとしてはカカオバターや当分野で一般に使用されている他の材料が挙げられる。座剤は先ず組成物を軟化又は溶融キャリヤーと混合した後に冷却し、型で成形することにより適宜形成することができる。

上記キャリヤー成分に加え、上記医薬製剤は必要に応じて希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤及び防腐剤（酸化防止剤を含む）等の１種以上の他のキャリヤー成分を加えてもよい。更に、製剤を所期レシピエントの血液と等張にするように他のアジュバントを加えてもよい。本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する組成物は粉末又は濃縮液形態で製造することもできる。

本発明の化合物及び医薬組成物はナトリウムチャネルを遮断することが判明した。従って、本発明の１側面は有効量の本発明の化合物を投与することにより、哺乳動物においてニューロンナトリウムチャネルの遮断により改善することが可能な病態を治療及び予防することである。このような病態としては、例えば急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛が挙げられる。本発明の化合物及び組成物はヒトに加え、イヌやネコ等の非ヒト哺乳動物における上記病態（急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛を含む）の治療及び予防に有用である。当然のことながら、ヒト以外の哺乳動物の治療とは上記病態に相関する非ヒト哺乳動物における臨床病態の治療を意味する。

更に、上述したように、本発明の化合物は１種以上の治療活性化合物と併用することができる。特に、本発明の化合物はｉ）オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（５−ＨＴ_１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、及び５−ＨＴ_１Ａ部分アゴニストを含む）、ｉｖ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン１受容体（ＮＫ１）アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び／又は選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｖ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ｘｖｉｉｉ）非定型抗鬱剤、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、ｘｘｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、並びにｘｉｉ）プレガバリンと有利に併用することができる。

本明細書で使用する略語は以下の意味である（下記以外の略語は特に指定しない限りそれらが通常使用されている意味である）：Ａｃ（アセチル），Ｂｎ（ベンジル），Ｂｏｃ（第３級ブトキシカルボニル），ＣＡＭＰ（環状アデノシン−３’，５’−一リン酸），ＤＡＳＴ（三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄），ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン），ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム），ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン），ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド），ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩），Ｅｔ_３Ｎ（トリエチルアミン），ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ），ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール），ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム），Ｍｓ（メタンスルホニル；メシル；乃至ＳＯ_２Ｍｅ），ＭｓＯ（メタンスルホナート乃至メシラート），ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド），ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド），ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬），ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ），Ｐｈ（フェニル），ｒ．ｔ．乃至ＲＴ（室温），Ｒａｃ（ラセミ），ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホンアミド乃至ＳＯ_２ＮＨ_２），ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ），Ｔｈ（２−又は３−チエニル），ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸），ＴＨＦ（テトラヒドロフラン），Ｔｈｉ（チオフェンジイル），ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー），ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン），ＴＭＳＩ（ヨウ化トリメチルシリル），Ｔｒ乃至トリチル（Ｎ−トリフェニルメチル），Ｃ_３Ｈ_５（アリル），Ｍｅ（メチル），Ｅｔ（エチル），ｎ−Ｐｒ（ノルマルプロピル），ｉ−Ｐｒ（イソプロピル），ｎ−Ｂｕ（ノルマルブチル），ｉ−ブチル（イソブチル），ｓ−Ｂｕ（第２級ブチル），ｔ−Ｂｕ（第３級ブチル），ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル），ｃ−Ｂｕ（シクロブチル），ｃ−Ｐｅｎ（シクロペンチル），ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。

本発明の化合物は下記一般スキームと実施例に記載する手順に従って製造することができる。下記スキーム及び実施例は更に本発明の範囲についても記載するが、これを限定するものではない。

特に指定しない限り、実験手順は以下の条件下で実施した。全操作は室温乃至周囲温度、即ち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した。溶媒の蒸発は６０℃までの浴温度にて減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）でロータリーエバポレーターを使用して実施した。反応過程は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は高圧液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により追跡し、単なる例証として反応時間を示す。全最終生成物の構造と純度はＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリー又は微量分析データのうちの少なくとも１種の技術により確認した。収率を記載する場合には例証に過ぎない。ＮＭＲデータを記載する場合には、主要診断プロトンのデルタ（δ）値として示し、指定溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚで測定し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１００万分率（ｐｐｍ）として表す。シグナル形状に使用する慣用略語は、ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．広幅等である。更に、「Ａｒ」は芳香族シグナルを意味する。化学記号はその通常通りの意味であり、以下の略語を使用する。ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。

合成方法
本発明の化合物は下記スキームと実施例に記載する手順に従って製造することができる。特に定義する場合又は当業者に自明である場合を除き、置換基は上記式と同一である。

本発明の新規化合物は例えばＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ，５ｔｈＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，２００１；ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＣａｒｅｙａｎｄＳｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．ＡａｎｄＢ，３ｒｄＥｄ．，ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，１９９０；ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＧｒｅｅｎａｎｄＷｕｔｓ，２ｎｄＥｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，１９８８；ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＫａｔｒｉｔｚｋｙａｎｄＰｏｚｈａｒｓｋｉｉ，２ｎｄＥｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，２０００とその引用文献に記載されているような当業者に公知の技術を使用して容易に合成することができる。本発明の化合物の出発材料はＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）；ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；ＬａｎｃａｓｔｅｒＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，Ｎ．Ｈ．）；ＲｙａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ．）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）；ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，Ｓ．Ｃ．）；Ａｒｃｏｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）及びＴｒａｎｓＷｏｒｌｄＣｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）等の商業ソースから容易に入手可能な化学前駆物質の標準合成変換を使用して製造することができる。

本明細書に記載する化合物の合成手順は１段階以上の保護基操作段階と、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の精製段階を含むことができる。生成物はプロトン及び炭素−１３核磁気共鳴法（^１Ｈ及び^１３ＣＮＭＲ）、赤外及び紫外分光法（ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶構造解析、元素分析及びＨＰＬＣ−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）等の化学分野で周知の各種技術を使用して特性決定することができる。保護基操作方法、精製方法、構造同定方法及び定量方法は化学合成分野の当業者に周知である。

適切な溶媒は反応成分の１種又は全部を少なくとも部分的に溶解し、反応成分又は生成物と有害な相互作用を生じない溶媒である。適切な溶媒は芳香族炭化水素（例えばトルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例えば２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び水である。２種以上の溶媒の混合物を使用することもできる。適切な塩基は一般にアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム）；アルカリ金属水素化物及びアルカリ土類金属水素化物（例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム）；アルカリ金属アミド（例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及びカリウムアミド）；アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素セシウム）；アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ土類金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びマグネシウムエトキシド）；アルカリ金属アルキル（例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム）、アルキルマグネシウムハロゲン化物、有機塩基（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン及び４−ジメチルアミノピリジン）；並びに二環式アミン（例えばＤＢＵ及びＤＡＢＣＯ）である。

上述したように、経口剤形用組成物を製造するには、通常の医薬媒体の任意のものを利用することができる。例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油類、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、散剤、カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤の場合には、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のキャリヤーを添加することができる。投与し易いという理由から錠剤とカプセル剤が固体医薬キャリヤーを利用する最も有利な経口投与単位形態である。必要に応じて、標準水性又は非水性技術により錠剤にコーティングしてもよい。上記一般剤形に加え、制御放出手段及び／又は送達装置を使用して本発明の化合物及び組成物を投与することもできる。

当然のことながら、本発明に記載する所望化合物が得られるように、必要に応じて当業者に利用可能な標準官能基変換技術を使用して下記スキームに記載する化合物中に存在する官能基を更に操作することができる。

同様に当然のことながら、単一エナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、又は２個以上のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを任意比率で含む混合物として、１個以上の不斉中心を含む下記スキーム及び表に記載する化合物を製造することができる。

当業者に自明の他の変形又は変更も本発明の範囲と教示に含まれる。本発明は下記特許請求の範囲の記載以外には限定されない。

スキーム１は式Ｉａの化合物の製造プロトコールの１例を要約する。初期出発材料である１−フルオロ−２−ニトロベンゼン１は確立されている手順［Ｌａｕｆｆｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｍｕｌｌｉｃａｎ，Ｍ．Ｄ．ＡＰｒａｃｔｉｃａｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ−２−ｏｘｏ−２，３，４，５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１，５−ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｏｎｅ−１−ａｃｅｔｉｃＡｃｉｄＭｅｔｈｙｌＥｓｔｅｒａｓａＣｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙＲｅｓｔｒｉｃｔｅｄＤｉｐｅｐｔｉｄｏ−ＭｉｍｅｔｉｃｆｏｒＣａｓｐａｓｅ−１（ＩＣＥ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ１２，１２２５−１２２７（２００２）］により中間体４に変換することができる。従って、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン１と、（Ｒ）−３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸と、二炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）等の塩基の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中で加熱すると、芳香族置換生成物２が得られる。次に２をメタノール（ＭｅＯＨ）等の溶媒に溶解した溶液を水素雰囲気下でＰｄ／Ｃ等の触媒の存在下に撹拌すると、アニリン３が得られる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中で１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）等の活性化剤と接触させ、化合物３を分子内環化すると、ベンゾジアゼピノン４が得られる。４をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒に溶解した溶液を０℃まで冷却し、先ずカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）等の塩基で処理した後に求電子剤Ｒ^２−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン化物又はトリフラートである）で処理すると、アルキル化物５が得られる。５と、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）等の塩基と、求電子剤Ｒ^６−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン化物又はトリフラートである）と、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ_４ＮＩ）等の触媒の混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中で６０℃〜１００℃の温度に加熱すると、化合物６が得られる。最後に、ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）等の溶媒中でトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の酸と反応させることによりＮ−Ｂｏｃ保護基６を除去すると、対応するアミンが得られる。次にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）等の活性化剤とジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下でこのアミンをＮ−Ｂｏｃ保護Ｄ−アミノ酸とカップリングさせると、カップリング生成物７が得られる。このカップリング反応で使用するアミノ酸は商業ソースから入手することもできるし、Ｗｉｌｌｉａｍｓらの方法［Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｍｙｅｏｎｇ−Ｎｙｅｏ，Ｉ．Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｍｏｎｏｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄａｎｄａｌｐｈａ，ａｌｐｈａ−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄａｌｐｈａ−ａｍｉｎｏａｃｉｄｓｖｉａｄｉａｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｇｌｙｃｉｎｅｅｎｏｌａｔｅａｌｋｙｌａｔｉｏｎｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ１１３，９２７６−９２８６（１９９１）］又はＳｃｈｏｌｌｋｏｐｆの方法［Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ，Ｕ．Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｎｏｎ−ｐｒｏｔｅｉｎｏｇｅｎｉｃａｍｉｎｏａｃｉｄｓｖｉａｍｅｔａｌｌａｔｅｄｂｉｓ−ｌａｃｔｉｍｅｔｈｅｒｓｏｆ２，５−ｄｉｋｅｔｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ３９，２０８５−２０９１（１９８３）とその引用文献］により合成することもできる。

式Ｉｄ又はＩｅの化合物の合成方法の１例をスキーム２に要約する。初期出発材料である市販の５−フルオロ−２−ニトロフェノール８を２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランと水酸化カリウム（ＫＯＨ）等の塩基の存在下で加熱すると、付加物９が得られる。次に９を酢酸（ＨＯＡｃ）等の酸に溶解した溶液を加温してヒドロキシル脱保護を誘導すると、１０が得られる。１０をジョーンズ試薬等の酸化剤と接触させ、対応するカルボン酸誘導体に変換後、１０％ＰｄＶＣ等の触媒を使用してこの種を４０ｐｓｉで水素化すると、アニリン１１が得られる。ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の活性化剤と、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基で処理し、１１を分子内環化すると、ベンゾオキサアゼピノン１２が得られる。

ベンゾオキサアゼピノン環系が形成されたら、各種方法で官能基化することができる。例えば、１２をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒に溶解した溶液を先ず水素化ナトリウム（ＮａＨ）等の塩基で処理した後に求電子剤Ｒ^２−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン化物又はトリフラートである）で処理すると、アルキル化物１３が得られる。次にＡｒｍｓｔｒｏｎｇら［Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｊ．Ｄ．，Ｅｎｇ，Ｋ．Ｋ．，Ｋｅｌｌｅｒ，Ｊ．Ｌ．，Ｐｕｒｉｃｋ，Ｒ．Ｍ．，Ｈａｒｔｎｅｒ，Ｆ．Ｗ．，Ｃｈｏｉ，Ｗ−Ｂ．，Ａｓｋｉｎ，Ｄ．，Ｖｏｌａｎｔｅ，Ｒ．Ｐ．Ａｎｅｆｆｉｃｉｅｎｔａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ（Ｒ）−３−ａｍｉｎｏ−２，３，４，５−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−１Ｈ−［１］−ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎ−２−ｏｎｅ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ３５，３２３９−３２４２（１９９４）］により開発された方法の変法を使用して化合物１３を後処理する。従って、１３をジクロロメタン等の溶媒に溶解した溶液をＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）及びヨウ素で順次処理すると、α−ヨウ化物１４が得られる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中でナトリウムアジドの存在下に１４を温和に加熱してヨウ化物を置換すると、対応するα−アジド誘導体が得られる。α−アジドをＰｄ／Ｃ等の触媒の存在下で還元水素化すると、アミン１５が得られる。次にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の活性化剤と、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下でこのアミンをＮ−Ｂｏｃ保護Ｄ−アミノ酸とカップリングさせると、ジアステレオマーの混合物としてカップリング生成物１６が得られる。必要に応じて、キラルカラムを使用して高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりジアステレオマー混合物を精製すると、エナンチオリッチな材料が得られる。なお、このカップリング反応で使用するアミノ酸は商業ソースから入手することもできるし、上記Ｗｉｌｌｉａｍｓ又はＳｃｈｏｌｌｋｏｐｆの方法により合成することもできる。最後に、１６をメタノール（ＭｅＯＨ）等の溶媒中でＨＣｌ等の酸と接触させ、Ｎ−Ｂｏｃ脱保護すると、対応するアミンが得られる。次に上記条件を使用してこのアミンを市販のカルボン酸Ｒ^４−ＣＯ_２Ｈとカップリングさせると、カップリング生成物１７が得られる。

式Ｉｄ又はＩｅの化合物の別の製造方法をスキーム３に要約する。出発材料１８は公知手順により製造することができる［ＤｅＶｉｔａ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｃｈｏｅｎ，Ｗ．Ｒ．，Ｄｏｌｄｏｕｒａｓ，Ｇ．Ａ．，Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｗｙｖｒａｔｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｃｈｅｎｇ，Ｋ．，Ｃｈａｎ，Ｗ．Ｗ．−Ｓ．，Ｂｕｔｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＡｎａｌｏｇｓｏｆｔｈｅＢｅｎｚｏｌａｃｔａｍＮｕｃｌｅｕｓｏｆｔｈｅＮｏｎ−ＰｅｐｔｉｄｉｃＧｒｏｗｔｈＨｏｒｍｏｎｅＳｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅＬ−６９２，４２９．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ５，１２８１−１２８６（１９９５）］。１８をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中でＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）等の塩素化剤と接触させて位置選択的に塩素化すると、１９が得られる。１９をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒に溶解した溶液を先ず水素化ナトリウム（ＮａＨ）等の塩基で処理した後に求電子剤Ｒ^２−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン化物又はトリフラートである）で処理すると、アルキル化物２０が得られる。次に酸性条件を使用して２０に存在するＮ−Ｂｏｃアミン保護基を除去することができる。従って、ＨＣｌ等の酸をメタノール（ＭｅＯＨ）等の溶媒に溶解した溶液と２０を接触させて脱保護し、対応するアミンを得た。次に、ジクロロメタン等の溶媒中でベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の活性化剤と、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下にこのアミンをＮ−Ｂｏｃ保護Ｄ−アミノ酸とカップリングさせると、カップリング生成物２１が得られる。このカップリング反応で使用するアミノ酸は商業ソースから入手することもできるし、上記Ｗｉｌｌｉａｍｓ又はＳｃｈｏｌｌｋｏｐｆの方法により合成することもできる。２１をメタノール（ＭｅＯＨ）等の溶媒中でＨＣｌ等の酸と接触させ、Ｎ−Ｂｏｃ脱保護し、対応するアミンを得た。次に上記条件を使用してこのアミンを市販のカルボン酸Ｒ^４−ＣＯ_２Ｈとカップリングさせると、カップリング生成物２２が得られる。

なお、出発材料１８のエナンチオマーである（（−Ｓ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルはＩｔｏｈらの方法［Ｉｔｏｈ，Ｋ．，Ｋｏｒｉ，Ｍ．，Ｉｎａｄａ，Ｙ．，Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｋ．，Ｋａｗａｍａｔｓｕ，Ｙ．，Ｓｕｇｉｈａｒａ，Ｈ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ，３４，１１２８（１９８６）］により製造することができる。合成後、上記のように処理すると、７位にＳ立体配置を取る２２の類似体が得られる。

式Ｉｆ又はＩｇの化合物の合成方法をスキーム４に要約する。初期出発材料である（（Ｒ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）カルバミン酸ベンジルエステル２３は公知手順により製造することができる［Ｓｌａｄｅ，Ｊ．，Ｓｔａｎｔｏｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｂｅｎ−Ｄａｖｉｄ，Ｄ．，Ｍａｚｚｅｎｇａ，Ｇ．Ｃ．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：１，５−ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｅｐｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２８，１５１７−１５２１（１９８５）］。酢酸（ＨＯＡｃ）等の溶媒中で２３を臭化水素（ＨＢｒ）等の酸と接触させ、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）保護基を除去すると、対応するアミンが得られる。次にこのアミンをトリエチルアミン等の塩基の存在下で炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ_２Ｏ）と反応させると、Ｂｏｃ保護種２４が得られる。２４をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒に溶解した溶液を先ず水素化ナトリウム（ＮａＨ）等の塩基で処理した後に求電子剤Ｒ^２−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン化物又はトリフラートである）で処理すると、アルキル化物２５が得られる。次に酸性条件を使用して２５に存在するＮ−Ｂｏｃアミン保護基を除去することができる。従って、ＨＣｌ等の酸をメタノール（ＭｅＯＨ）等の溶媒に溶解した溶液と２５を接触させて脱保護し、対応するアミンを得た。次に１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等の活性化剤と、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下でこのアミンをＮ−Ｂｏｃ保護Ｄ−アミノ酸とカップリングさせると、カップリング生成物２６が得られる。このカップリング反応で使用するアミノ酸は商業ソースから入手することもできるし、上記Ｗｉｌｌｉａｍｓ又はＳｃｈｏｌｌｋｏｐｆの方法により合成することもできる。

なお、出発材料２３のエナンチオマーである（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）カルバミン酸ベンジルエステルはＤｅＶｉｔａらの方法［ＤｅＶｉｔａ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｃｈｏｅｎ，Ｗ．Ｒ．，Ｄｏｌｄｏｕｒａｓ，Ｇ．Ａ．，Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｗｙｖｒａｔｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｃｈｅｎｇ，Ｋ．，Ｃｈａｎ，Ｗ．Ｗ．−Ｓ．，Ｂｕｔｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＡｎａｌｏｇｓｏｆｔｈｅＢｅｎｚｏｌａｃｔａｍＮｕｃｌｅｕｓｏｆｔｈｅＮｏｎ−ＰｅｐｔｉｄｉｃＧｒｏｗｔｈＨｏｒｍｏｎｅＳｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅＬ−６９２，４２９．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ５，１２８１−１２８６（１９９５）］により製造することができる。合成後、上記のように処理すると、３位にＳ立体配置を取る２６の類似体が得られる。

（実施例１）

［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−５−シクロプロピルメチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ステップ１：（（Ｒ）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

の製造

１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（７．７７ｇ，５５．１ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−３−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸（９．９８ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）と、二炭酸ナトリウム（１３．３４ｇ，１５８．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に加えた混合物を７０℃に３６時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１：１飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液：Ｈ_２Ｏで３回洗浄した。水性洗浄層を合わせて酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得、それ以上精製せずに下記後続反応で使用した。

上記粗生成物のメタノール（１００ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ）を加えた。反応容器を水素置換し、反応混合物を水素雰囲気下で４日間撹拌した。次に酢酸エチル（２００ｍＬ）を使用して反応混合物をセライトで濾過した。得られた濾液を減圧濃縮して固体を得、それ以上精製せずに下記後続反応で使用した。

上記粗生成物と、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２．３ｇ，６４．２ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、先ず１：１飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液：Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄層を合わせて酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出層を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％→４０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ３００．３（Ｍ＋２３）^＋。

ステップ２：［（Ｒ）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

の製造

オーブン乾燥済みの１００ｍＬ容丸底フラスコにステップ１の生成物（１．９８ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌棒とセプタムを装着し、窒素置換した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃まで冷却した。カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン（０．５Ｍ，１９ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を０℃にて３０分間撹拌した。次にトリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチルエステル（１．５４ｇ，８．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温までゆっくりと昇温しながら反応混合物を撹拌した。１８時間後に更にトリフルオロメタンスルホン酸−２，２，２−トリフルオロエチルエステル（０．７０ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間以上撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、１：１飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液：Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄層を合わせて酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（５％→４０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ３８２．３（Ｍ＋２３）^＋。

ステップ３：［（Ｒ）−５−シクロプロピルメチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

の製造

密閉式厚肉圧力管にステップ２の生成物（１．２０ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．８１ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）と、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１９ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と、ブロモメチルシクロプロパン（２．５０ｍＬ，３．４８ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。テフロン（登録商標）ねじ蓋で管を密閉し、反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。次に反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）て希釈し、先ず飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄後、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（０％→３５％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｍ，１Ｈ），０．５４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．３，９．３，４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），０．４６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，４．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），０．１５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ４３６．３（Ｍ＋２３）^＋。

ステップ４：［（Ｒ）−１−［（Ｒ）−５−シクロプロピルメチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

の製造

ステップ３の生成物（０．７３０ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌後、減圧濃縮して油状物を得、それ以上精製せずに下記後続反応で使用した。

上記粗生成物（０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−４−フルオロフェニルアラニン（０．０６６ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０７６ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。得られた溶液を室温で８時間撹拌後、シリカゲルカラムに直接ロードし、フラッシュクロマトグラフィー（２０％→３５％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８７（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ６０１．３（Ｍ＋２３）^＋。

適切な市販出発材料を使用して実施例１の製造について上記に記載した手順に従って下表１の実施例を製造した。所定の実施例では、（上記ステップ４で使用したような）必要なＮ−Ｂｏｃ保護Ｄ−フェニルアラニン誘導体を市販品として入手できなかった。その場合には上記スキーム１に記載したＳｃｈｏｌｋｏｐｆ又はＷｉｌｌｉａｍｓの方法によりフェニルアラニン誘導体を製造した。

（実施例３２）

Ｎ−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−クロロ−９−イソプロピル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアミド

ステップ１：（（Ｒ）−３−クロロ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

の製造

（（Ｒ）−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ，１８ｍｍｏｌ，ＤｅＶｉｔａ，Ｒ．Ｊ．，Ｓｃｈｏｅｎ，Ｗ．Ｒ．，Ｄｏｌｄｏｕｒａｓ，Ｇ．Ａ．，Ｆｉｓｈｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｗｙｒａｔｔ，Ｍ．Ｊ．，Ｃｈｅｎｇ，Ｋ．，Ｃｈａｎ，Ｗ．Ｗ．−Ｓ．，Ｂｕｔｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｇ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＡｎａｌｏｇｓｏｆｔｈｅＢｅｎｚｏｌａｃｔａｍＮｕｃｌｅｕｓｏｆｔｈｅＮｏｎ−ＰｅｐｔｉｄｉｃＧｒｏｗｔｈＨｏｒｍｏｎｅＳｅｃｒｅｔａｇｏｇｕｅＬ−６９２，４２９．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，５，１２８１−１２８６（１９９５）に従来記載されているように製造）とＮ−クロロスクシンイミド（３．１２ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を室温で５時間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ_２Ｏで３回洗浄した後、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１７％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ２１３．３７（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）^＋。

ステップ２：（（Ｒ）−３−クロロ−９−イソプロピル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

の製造

水素化ナトリウム（６０％／油，０．０５２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液を０℃まで冷却した。次にステップ１の生成物（０．３１２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を室温まで昇温した。３０分間後に反応混合物を０℃まで冷却した。２−ヨードプロパン（０．３４０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温した。１時間後に反応混合物をＨ_２Ｏに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出層を合わせてＨ_２Ｏで３回洗浄後、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１７％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．１８（ｍ，３Ｈ），５．５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７８（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ２５５．４０（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）^＋。

ステップ３：［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−クロロ−９−イソプロピル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

の製造

塩化アセチル（２．０ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に加えることにより予め調製しておいたＨＣｌのメタノール溶液をステップ２の生成物（０．２４０ｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた反応混合物を室温で８時間撹拌後、減圧濃縮して固体を得、それ以上精製せずに下記後続反応で使用した。

上記粗生成物（０．１８０ｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加えた混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２０ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−フルオロフェニルアラニン（０．１９３ｇ，０．６８０ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０９２ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３０２ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌後、ジクロロメタンで希釈し、Ｈ_２Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．４０−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ４２０．３７（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）^＋。

ステップ４：Ｎ−［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−３−クロロ−９−イソプロピル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル］−４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアミド：

の製造

塩化アセチル（２．０ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に加えることにより予め調製しておいたＨＣｌのメタノール溶液をステップ３の生成物（０．２５０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた反応混合物を室温で８時間撹拌後、減圧濃縮して固体を得、それ以上精製せずに下記後続反応で使用した。

上記粗生成物（０．０４０ｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加えた混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．０１８ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１２ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）と、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０３８ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌後、ジクロロメタンで希釈し、Ｈ_２Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ５２９．０９（Ｍ＋１）^＋。

適切な市販出発材料を使用して実施例３２の製造について上記に記載した手順に従って下表２の実施例を製造した。所定の実施例では、（上記ステップ３で使用したような）必要なＮ−Ｂｏｃ保護Ｄ−フェニルアラニン誘導体を市販品として入手できなかった。その場合には上記スキーム１に記載したＳｃｈｏｌｋｏｐｆ又はＷｉｌｌｉａｍｓの方法によりフェニルアラニン誘導体を製造した。

（実施例９０）

Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロ−９−イソプロピル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）エチル］−４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアミド

ステップ１：２−［３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）プロポキシ］テトラヒドロピラン：

の製造

５−フルオロ−２−ニトロフェノール（１６．７５ｇ，１０６．７ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（８．９７ｇ，１６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）に加えた混合物を４０℃に２時間加熱した。２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２３．８ｇ，１０６．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃に４時間加熱後、室温まで冷却した。次に反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を合わせてＨ_２Ｏ（３×３００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ３２２．１６（Ｍ＋２３）^＋。

ステップ２：３−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）プロパン−１−オール：

の製造

ステップ１の生成物（１８．４２ｇ，６１．５８ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を５０℃に６時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ_２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を合わせてＨ_２Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して油状物を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ２１５．９９（Ｍ＋１）^＋。

ステップ３：３−フルオロ−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−８−オン：

の製造

ステップ２の生成物（９．５０ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液にジョーンズ試薬（過剰）を１時間かけて滴下した。５時間後に２−プロパノール（１０ｍＬ）を加えて過剰の試薬をクエンチした。反応混合物を１時間撹拌後、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して固体を得、それ以上精製せずに下記後続反応で使用した。

上記粗生成物（８．５１ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４００ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に加えた混合物を水素（４０ｐｓｉ）下に５時間振盪した。次に反応混合物を濾過し、減圧濃縮して固体を得、それ以上精製せずに下記後続反応で使用した。

上記粗生成物（７．４ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えた混合物を０℃に冷却し、これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６．０ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．５２ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）と、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１８．１ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌後、ジクロロメタンで希釈し、Ｈ_２Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ１８１．９６（Ｍ＋１）^＋。

ステップ４：３−フルオロ−９−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−８−オン：

の製造

水素化ナトリウム（６０％／油，０．１５９ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加えた混合物を０℃に冷却し、これにステップ３の生成物（０．６００ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を３０分間かけて室温まで昇温後、０℃まで冷却した。２−ヨードプロパン（０．７３２ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと昇温しながら２時間撹拌後、Ｈ_２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を合わせてＨ_２Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ２２４．０３（Ｍ＋１）^＋。

ステップ５：３−フルオロ−７−ヨード−９−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−８−オン：

の製造

ステップ４の生成物（０．３００ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を−１０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン（１．０２ｍＬ，６．７２ｍｍｏｌ）とヨードトリメチルシラン（１．３５ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）をこの順に加えて混合物を得、３０分間撹拌した。次にヨウ素（１．０３ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと昇温した。１時間後に反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を合わせて飽和ＮａＨＳＯ_３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ６：７−アミノ−３−フルオロ−９−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−８−オン：

の製造

ステップ５の生成物（０．２４０ｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）とナトリウムアジド（０．１７８ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に加えた混合物を４０℃に５時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、それ以上精製せずに下記後続反応で使用した。

上記粗生成物（０．１７５ｇ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に加えた混合物を室温で水素雰囲気下に撹拌した。１８時間後に反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ２３９．３６（Ｍ＋１）^＋。

ステップ７：［（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロ−９−イソプロピル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

の製造

ステップ６の生成物（０．１００ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ，１．６８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−クロロフェニルアラニン（０．１３８ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６３ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２０４ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌後、酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、高圧液体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋＡＤカラム，２０％２−プロパノール／ヘプタン）により精製し、先に溶出するジアステレオマー（ｄ１）と後から溶出するジアステレオマー（ｄ２）として生成物を得た。

ｄ１ ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
ｄ１ＭＳ：ｍ／ｅ４２０．１９（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）^＋。

ｄ２ ^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
ｄ２ＭＳ：ｍ／ｅ４２０．６４（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）^＋。

ステップ８：Ｎ−［（Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（３−フルオロ−９−イソプロピル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−９−アザベンゾシクロヘプテン−７−イルカルバモイル）エチル］−４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンズアミド：

の製造

ステップ７の先に溶出した生成物ｄ１（０．２４ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を塩酸のメタノール溶液で処理した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌後、減圧濃縮して固体を得、それ以上精製せずに下記後続反応で使用した。

上記粗生成物（０．０９１ｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加えた混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｇ，１．２４ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．０６６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０３１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）と、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１０２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌後、ジクロロメタンで希釈し、Ｈ_２Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ５９２．６５（Ｍ＋１）^＋。

適切な市販出発材料を使用して実施例９０の製造について上記に記載した手順に従って下表３の実施例を製造した。＊を付した炭素原子は各実施例について記載する立体配置（Ｒ又はＳ）を取る。

（実施例１１５）

［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−イソプロピル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ステップ１：（（Ｒ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

の製造

それ自体は公知手順［Ｓｌａｄｅ，Ｊ．，Ｓｔａｎｔｏｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｂｅｎ−Ｄａｖｉｄ，Ｄ．，Ｍａｚｚｅｎｇａ，Ｇ．Ｃ．ＡｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＣｏｎｖｅｒｔｉｎｇＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：１，５−ＢｅｎｚｏｔｈｉａｚｅｐｉｎｅＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２８，１５１７−１５２１（１９８５）］に従って製造した（（Ｒ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）カルバミン酸ベンジルエステル（３．１０ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）に臭化水素の酢酸（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固形分を集めて粗生成物を得、下記後続反応で使用した。

上記粗生成物（０．８２５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加えた混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６７７ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．６２ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を一晩室温で撹拌後、Ｈ_２Ｏに注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出層を合わせてＨ_２ＯとＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（３０％→６０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ３１７．３（Ｍ＋２３）^＋。

ステップ２：（（Ｒ）−５−イソプロピル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

の製造

ステップ１の生成物（０．１８０ｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（油中６０％，０．０２６ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次に２−ヨードプロパン（０．１７０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を６時間続けた。次に反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出層を合わせてＨ_２Ｏと飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％→５０％酢酸エチル／ヘキサン直線勾配）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ２３７．３（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）^＋。

ステップ３：［（Ｒ）−１−（（Ｒ）−５−イソプロピル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−３−イルカルバモイル）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

の製造：

ステップ２の生成物（０．１２５ｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）に塩化水素のメタノール（５ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温で６時間撹拌後、減圧濃縮して固体を得、それ以上精製せずに下記後続反応で使用した。

１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−２−トリフルオロメチルフェニルアラニン（０．１４１ｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加えた混合物に上記粗生成物とジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌後、Ｈ_２Ｏで希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出層を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、所望生成物を得た。

^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｅ４５２．３（Ｍ−Ｂｏｃ＋１）^＋。

適切な市販出発材料を使用して実施例１１５の製造について上記に記載した手順に従って下表４の実施例を製造した。＊を付した炭素原子は各実施例について記載する立体配置（Ｒ又はＳ）を取る。

以下のインビトロ及びインビボアッセイを使用して本発明の化合物の生物学的活性を評価した。

化合物評価（インビトロアッセイ）：
ナトリウムチャネル阻害剤の同定はナトリウムイオンがアゴニストにより変化したチャネルを透過するときにナトリウムチャネルが細胞脱分極を生じる能力に基づく。阻害剤の不在下では、アゴニストにより変化したチャネルがナトリウムイオンと接触すると細胞脱分極を生じる。ナトリウムチャネル阻害剤はアゴニストにより変化したナトリウムチャネル内のナトリウムイオン移動により生じる細胞脱分極を阻止する。膜電位の変化はドナークマリン（ＣＣ_２ＤＭＰＥ）とアクセプターオキサノール（ＤｉＳＢＡＣ_２（３））の２成分を使用する電圧感受性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）色素対により測定することができる。オキサノールは親油性アニオンであり、膜電位に従って膜に分配される。ナトリウムチャネルアゴニストの存在下でナトリウムの不在下では、細胞の内側は外側に対してマイナスであり、オキサノールは膜の外層に蓄積され、クマリンの励起によりＦＲＥＴが生じる。ナトリウムを添加すると膜脱分極が生じ、細胞の内側にオキサノールが再分配され、その結果、ＦＲＥＴが減少する。従って、膜脱分極後に比変化（ドナー／アクセプター）が増加する。ナトリウムチャネル阻害剤の存在下では、細胞脱分極が生じないため、オキサノールの分配とＦＲＥＴは変化しない。

ポリリジンをコーティングした９６ウェルプレートでＰＮ１ナトリウムチャネルを安定的にトランスフェクトした細胞（ＨＥＫ−ＰＮ１）を約１４０，０００個／ウェルの密度で増殖させた。培地を吸引し、細胞をＰＢＳ緩衝液で洗浄し、０．０２％プルロニック酸中１０μｍＣＣ_２−ＤＭＰＥ１００μｌと共にインキュベートした。２５℃で４５分間インキュベーション後に培地を捨て、細胞を緩衝液で２回洗浄した。２０μｍベラトリジン、２０ｎｍブレベトキシン−３及び試験サンプルを加えたＴＭＡ緩衝液中でＤｉＳＢＡＣ_２（３）１００μｌと共に細胞をインキュベートした。２５℃で４５分間暗所にてインキュベーション後にプレートをＶＩＰＲ計器にセットし、ＣＣ_２−ＤＭＰＥとＤｉＳＢＡＣ_２（３）の蛍光発光を１０秒間記録した。この時点で食塩緩衝液１００μｌをウェルに加え、ナトリウム依存性細胞脱分極の程度を測定し、前記２種の色素の蛍光発光を更に２０秒間記録した。食塩緩衝液添加前のＣＣ_２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ_２（３）比は１である。阻害剤の不在下では、食塩緩衝液添加後の比は＞１．５である。ナトリウムチャネルが公知標準又は試験化合物により完全に阻害されている場合には、この比は１に維持される。従って、蛍光比の濃度依存性変化をモニターすることによりナトリウムチャネル阻害剤の活性を検定することができる。

電気生理学的アッセイ（インビトロアッセイ）：
細胞調製：ＰＮ１ナトリウムチャネルサブタイプを安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞株を社内で樹立した。０．５ｍｇ／ｍＬＧ４１８と、５０単位／ｍＬＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐと、熱不活化ウシ胎仔血清１ｍＬを加えたＭＥＭ増殖培地（Ｇｉｂｃｏ）で３７℃、１０％ＣＯ_２下に細胞を培養した。電気生理学的記録のために、ポリ−Ｄ−リジンをコーティングした３５ｍｍプレートに細胞を撒いた。

全細胞記録：ＥＰＣ−９増幅器とＰｕｌｓｅソフトウェア（ＨＥＫＡＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｌａｍｐｒｅｃｈｔ，ドイツ）を使用して全細胞電圧クランプ（Ｈａｍｉｌｌら，ＰｆｌｕｅｇｅｒｓＡｒｃｈｉｖｅｓ３９１：８５−１００（１９８１））によりＰＮ１ナトリウムチャネルサブタイプを安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞を試験した。実験は室温で実施した。電極を抵抗２〜４ＭΩまで火炎研磨した。直列抵抗補償により電圧誤差を最小にし、ＥＰＣ−９のビルトイン回路を使用して過渡容量を相殺した。５０ｋＨｚでデータを取得し、７〜１０ｋＨｚでフィルターした。浴溶液は４０ｍＭＮａＣｌ，１２０ｍＭＮＭＤＧＣｌ，１ｍＭＫＣｌ，２．７ｍＭＣａＣｌ_２，０．５ｍＭＭｇＣｌ_２，１０ｍＭＮＭＤＧＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４から構成し、内部（ピペット）溶液は１１０ｍＭメタンスルホン酸Ｃｓ，５ｍＭＮａＣｌ，２０ｍＭＣｓＣｌ，１０ｍＭＣｓＦ，１０ｍＭＢＡＰＴＡ（四Ｃｓ塩），１０ｍＭＣｓＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４から構成した。

以下のプロトコールを使用してチャネルの休止状態と不活性化状態に対する化合物の定常状態親和性（夫々Ｋ_ｒ及びＫ_ｉ）を推定した：
１．−９０Ｍｖの保持電位から−６０Ｍｖ〜＋５０Ｍｖの脱分極電圧への８ｍｓ試験パルスを使用して電流−電圧関係（ＩＶ曲線）を設定した。実験のその他の全部分では、ＩＶ曲線のピークの近傍の電圧（一般に−１０又は０Ｍｖ）を試験パルス電圧として使用した。
２．−１２０Ｍｖ〜−１０Ｍｖの電位への１０ｓコンディショニングパルス後の８ｍｓ試験パルス中に活性化された電流を測定することにより定常状態不活性化（アベイラビリティ）曲線を設定した。
３．チャネルの２０〜５０％が不活性化された保持電位で化合物を添加し、２秒間隔で８ｍｓ試験パルス中にナトリウムチャネル遮断をモニターした。
４．化合物の平衡後、上記プロトコール２）に従って化合物の存在下における定常状態不活性化の電圧依存性を測定した。チャネルの休止状態を遮断する化合物は全保持電位からの試験パルス中に誘起される電流を低下させ、主に不活性化状態を遮断する化合物は定常状態不活性化曲線の中間点をシフトさせる。対照と化合物の存在下におけるマイナス保持電位での最大電流（Ｉ_ｍａｘ）と定常状態不活性化曲線の中間点の差（ΔＶ）を使用し、下式：

を使用してＫ_ｒとＫ_ｉを計算した。

化合物が休止状態に影響を与えなかった場合には、下式：

を使用してＫ_ｉを計算した。

ラットＣＦＡモデルを使用したインビボアッセイ：
左後肢の足底面に完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ：ヒト型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ），Ｓｉｇｍａ；油／食塩水（１：１）エマルションに懸濁；結核菌０．５ｍｇ／Ｍｌ）０．２ｍＬを注射することにより片側炎症を誘発した。この用量のＣＦＡは有意な後肢腫脹を生じたが、動物は実験期間にわたって正常なグルーミング行動と体重増加を示した。組織損傷から３日後にＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ試験を使用して機械刺激性痛覚過敏を評価した。反復測定ＡＮＯＶＡ後にダネットのＰｏｓｔＨｏｃ検定を実施した。

ＳＮＬ：機械刺激性アロディニア（インビボアッセイ）：
神経損傷前と２週間後にアップダウンパラダイムを使用して校正ｖｏｎＦｒｅｙフィラメントで触覚刺激性アロディニアを評価した。ワイヤーメッシュ底付きプラスチックケージに動物を収容し、各試験セッション前に１５分間馴化させた。５０％応答閾値を測定するために、（０．４〜２８．８ｇの強度範囲で）ｖｏｎＦｒｅｙフィラメントを足底中央面に８秒間又は屈曲応答が生じるまで接触させた。陽性応答後、刺激を徐々に弱めて試験した。刺激に対して応答がなかった場合には、刺激を徐々に強くした。初期閾値を通過後、試験セッション毎に１匹当たり刺激付与４回ずつこの手順を繰返した。試験化合物の経口投与から１時間後と２時間後に機械刺激感受性を評価した。

本発明に記載する化合物は上記インビトロアッセイで約＜０．１μＭ〜約＜５０μＭのナトリウムチャネル遮断活性を示した。化合物が上記インビトロアッセイで＜５μＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すと有利である。化合物が上記インビトロアッセイで＜１μＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すと更に有利である。化合物が上記インビトロアッセイで＜０．５μＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すと更に有利である。化合物が上記インビトロアッセイで＜０．１μＭのナトリウムチャネル遮断活性を示すと更に有利である。

マウス癲癇モデル：最大電気痙攣発作（ＭＥＳ）（インビボアッセイ）：
調査対象動物に痙攣を誘発するように設計されたＢａｓｉｌｅＥｌｅｃｔｒｏｃｏｎｖｕｌｓｉｖｅＤｅｖｉｃｅ（５７８００Ｂａｓｉｌｅ）に接続した耳介電極を使用して雄性Ｃ５７ＢＬ６マウスにおける最大（強直性後肢伸展及び間代性後肢パドリング）電気ショック発作の閾値を測定した。抗痙攣試験では、以下のパラメーターを使用した：周波数＝１００Ｈｚ；パルス幅＝０．７ｍ秒；ショック時間＝０．５秒；電流＝１８ｍＡ。未処置又はビヒクルを投与したマウスでは、これらのパラメーターにより、死亡に至らずに強直性屈曲期、強直性伸展期及び間代期から構成される典型的発作を生じた。間代発作を生じた動物の百分率と強直発作を生じた動物の百分率を記録した。抗痙攣活性をもつ化合物は強直発作と間代発作を抑制した。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
各Ｒ^１は独立して
水素、
ハロゲン、
シアノ、
置換されていないか又は１から５個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、及び
置換されていないか又は１から５個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ
から構成される群から選択され；
Ｒ^２は独立して
水素、
置換されていないか又はハロゲン及びヒドロキシから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルケニル、
Ｃ_１−６アルキニル、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキレン、
Ｃ_１−６シクロアルキル（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシルは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）、並びに
Ｃ_１−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキレン（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシルは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択され；
Ｒ^３は独立して
水素及び
Ｃ_１−６アルキル
から構成される群から選択され；
Ｒ^４は独立して
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−１０アルキル、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキレン（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシルは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）、
−（ＣＨ_２）_ｍ−アリール（式中、ｍは０、１、２又は３であり、前記アリールは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシルは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）、及び
−（ＣＨ_２）_ｍ−ヘテロアリール（式中、ｍは０、１、２又は３であり、前記アリールは置換されていないか又は独立してハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択され；
Ｒ^５は独立して
−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール（式中、ｎは０、１又は２であり、前記アリールは置換されていないか又は独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）、
−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロアリール（式中、ｎは０、１又は２であり、前記アリールは置換されていないか又は独立してハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択され；
Ｘは独立して
酸素、
置換されていないか又は本明細書に定義するような１個のＲ^６で置換された窒素、
硫黄、
スルホキシド、及び
スルホン
から構成される群から選択され；
Ｒ^６は独立して
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−１０アルキル、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−１０アルコキシ、
Ｃ_１−１０シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキレン（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシルは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）、
−（ＣＨ_２）_ｐ−アリール（式中、ｐは０、１、２又は３であり、前記アリールは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）、及び
−（ＣＨ_２）_ｐ−ヘテロアリール（式中、ｐは０、１、２又は３であり、前記アリールは置換されていないか又は独立してハロゲン、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択される］により表される化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は上記に定義した通りである）により表される請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
式（Ｉｂ）：

［式中、＊及び＊＊を付した炭素原子は式（Ｉｂ）に示すような立体配置を取り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は上記に定義した通りである］により表される請求項２に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
式（Ｉｃ）：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は上記に定義した通りである）により表される請求項３に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
Ｒ^２が独立して
水素、
置換されていないか又はハロゲン及びヒドロキシから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルケニル、並びに
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキレン
から構成される群から選択され；
Ｒ^３が水素であり；
Ｒ^４が独立して
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ、
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキレン（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）、及び
フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択され；
Ｒ^５が−ＣＨ_２−フェニルであり、但し、前記フェニルは置換されていないか又は独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されており；
Ｒ^６が独立して
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−１０アルキル、
Ｃ_１−１０シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキレン（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシルは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）、及び
−（ＣＨ_２）_ｐ−フェニル（式中、ｐは０、１、２又は３であり、前記フェニルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択される請求項４に記載の化合物。
式（Ｉｄ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は上記に定義した通りである）により表される請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
式（Ｉｅ）：

［式中、＊を付した炭素原子は式（Ｉｅ）に示すような立体配置を取り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は上記に定義した通りである］により表される請求項６に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
Ｒ^２が独立して
水素、
置換されていないか又はハロゲン及びヒドロキシから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルケニル、並びに
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキレン
から構成される群から選択され；
Ｒ^３が水素であり；
Ｒ^４が独立して
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ、
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキレン（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）、及び
フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択され；
Ｒ^５が−ＣＨ_２−フェニルであり、但し、前記フェニルは置換されていないか又は独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている請求項１に記載の化合物。
式（Ｉｆ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は上記に定義した通りである）により表される請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
式（Ｉｇ）：

［式中、＊を付した炭素原子は式（Ｉｇ）に示すような立体配置を取り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は上記に定義した通りである］により表される請求項９に記載の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
Ｒ^２が独立して
水素、
置換されていないか又はハロゲン及びヒドロキシから選択される１から６個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−６アルケニル、並びに
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキレン
から構成される群から選択され；
Ｒ^３が水素であり；
Ｒ^４が独立して
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、
置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ、
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキレン（但し、前記シクロアルキルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から６個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）、及び
フェニル（但し、前記フェニルは置換されていないか又は独立してハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている）
から構成される群から選択され；
Ｒ^５が−ＣＨ_２−フェニルであり、但し、前記フェニルは置換されていないか又は独立してヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシから選択される１から５個の置換基で置換されており、前記アルキル及びアルコキシは置換されていないか又は１から６個のハロゲンで置換されている請求項１０に記載の化合物。
下表：

から選択される請求項１に記載の化合物及び上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩。
下表：

から選択される請求項１に記載の化合物及び上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩。
下表：

から選択される請求項１に記載の化合物及び上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩。
下表：

から選択される請求項１に記載の化合物及び上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩。
以下の化合物：

から選択される請求項１に記載の化合物及び上記化合物のいずれかの医薬的に許容可能な塩。
治療有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
ｉ）オピエートアゴニスト、ｉｉ）オピエートアンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド性抗炎症薬、ｘｉｉ）選択的セロトニン再取込み阻害剤、ｘｉｉｉ）選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｉｖ）三環系抗鬱薬、ｘｖ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｖｉｉｉ）ニューロンチン、並びにｘｉｘ）プレガバリンから構成される群から選択される第２の治療剤を更に含有する請求項１７に記載の医薬組成物。
疼痛の治療又は予防を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む疼痛の治療又は予防方法。
以下の病態：
（１）慢性、内臓、炎症性及び／又は神経因性疼痛症候群；
（２）外傷性神経損傷、神経圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、癌及び／又は化学療法に起因又は関連する疼痛；
（３）慢性腰痛；
（４）幻肢痛；並びに
（５）ＨＩＶ及びＨＩＶ治療により誘発される神経障害、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛及び関連神経痛
の１種以上の治療又は予防を必要とする患者における前記病態の治療又は予防方法であって、前記病態の治療又は予防を必要とする患者に治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む前記方法。