JP2020522483A5

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Publication number: JP2020522483A5
Application number: JP2019565826A
Authority: JP
Filing date: 2018-05-29
Publication date: 2021-07-26
Anticipated expiration: 2038-05-29

Claims

式（Ｉ）

（式中、
環の頂点Ａ¹は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ（Ｏ）及びＣ（Ｒ⁴）からなる群より選択され；
環の頂点Ａ²は、Ｎ、ＣＨ、及びＣ（Ｒ⁴）からなる群より選択され；
環の頂点Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵及びＡ⁶の各々は、独立に、ＣＨ及びＣ（Ｒ⁴）からなる群より選択され；
破線付きの結合の各々は、独立して単結合又は二重結合を示し；
Ｒ¹は、−Ｃ_1-8アルキレンヘテロアリール、−Ｃ_1-8アルキレン−Ｃ_6-10アリール、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_6-10アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_3-6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^1aＲ^1b、−ＳＯ₂−Ｃ_6-10アリール、−ＳＯ₂−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキレン−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_6-10アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキレン−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-8アルキレン−Ｏ−Ｃ_3-6シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキレンヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキレンＣ_6-10アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキレンヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキレンＣ_3-6シクロアルキル及びＣＯ₂Ｒ^1a（式中、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜３個のヘテロ原子を環の頂点として有する４〜８員環であり、ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜３個のヘテロ原子を環の頂点として有する５〜１０員環である）からなる群より選択され；
Ｒ^1a及びＲ^1bは、各々独立に、水素、Ｃ_1-8アルキル、及びＣ_1-8ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ¹は、場合により１〜５個のＲ⁵置換基で置換され；
Ｒ^2a及びＲ^2eは、各々独立に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、ＣＮ、及びハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ^2b、Ｒ^2c、及びＲ^2dは、各々独立に、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_1-6ハロアルキル、−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、シアノ、及びハロゲンからなる群より選択され；
各Ｒ³は、独立にＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より選択され、そして場合により同じ炭素原子に結合する２個のＲ³基が結合してオキソ（＝Ｏ）を形成するか又は３−５員シクロアルキル環を形成し；
各Ｒ⁴は、独立に、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ_1-6ハロアルキル、Ｃ_1-6ハロアルコキシ、−Ｏ−Ｃ_1-6ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキル−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、−ＮＲ^4aＲ^4b、−ＣＯＮＲ^4aＲ^4b、−ＣＯ₂Ｒ^4a、−ＣＯＲ^4a、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^4aＲ^4b、−ＮＲ^4aＣ（Ｏ）Ｒ^4b、−ＮＲ^4aＣ（Ｏ）₂Ｒ^4b、及びＮＲ^4a−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^4aＲ^4bからなる群より選択され；
各Ｒ^4a及びＲ^4bは、独立に、水素、Ｃ_1-4アルキル、及びＣ_1-4ハロアルキルからなる群より選択され；
各Ｒ⁵は、独立に、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ハロアルコキシ、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、−Ｃ_1-8アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ_1-8アルキレン−Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^5a、−ＮＲ^5bＣ（Ｏ）Ｒ^5a、−ＣＯＮＲ^5aＲ^5b、−ＮＲ^5aＲ^5b、−Ｃ_1-8アルキレン-ＮＲ^5aＲ^5b、−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキレン−Ｏ−Ｃ_1-6アルキル、−Ｃ_1-6アルキレン−Ｓ−Ｃ_1-6アルキル、-ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^5aＲ^5b、−ＮＲ^5aＣ（Ｏ）₂Ｒ^5b、-ＮＲ^5a−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^5bＲ^5b、及びＣＯ₂Ｒ^5a（式中、ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１〜３個のヘテロ原子を環の頂点として有する４〜８員環である）からなる群より選択され；
各Ｒ^5a及びＲ^5bは、独立に水素、Ｃ_1-8アルキル、及びＣ_1-8ハロアルキルからなる群より選択される、又は、Ｒ^5a及びＲ^5bが同じ窒素原子に結合する場合、それらは該窒素原子に結合しＮ、Ｏ又はＳより選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を環の頂点として有する５又は６員環を形成し；かつ
下付き文字ｎは、０、１、２又は３である）
の化合物又はその医薬的に許容される塩。
環の頂点としてＡ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、及びＡ⁶を有する環部分は、以下の構造

により表される二環式ヘテロアリール
（式中、ｍは０、１、２、又は３であり；そしてＲ⁴置換基は、二環式ヘテロアリールの任意の適切な炭素環の頂点に結合してもよい）である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
各Ｒ⁴は、独立に、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-6ヒドロキシアルキル、ハロゲン、シアノ、及び−ＣＯ₂Ｒ^4aからなる群より選択され；そしてＲ⁴置換基は、二環式ヘテロアリールの任意の適切な炭素環の頂点に結合してもよい、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
環の頂点としてＡ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、及びＡ⁶を有する環部分は、以下

からなる群より選択される二環式ヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
環の頂点としてＡ¹、Ａ²、Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、及びＡ⁶を有する環部分は、以下

からなる群より選択される二環式ヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
各Ｒ⁵は、独立にＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｃ_1-8ハロアルキル、Ｃ_1-8ハロアルコキシ、Ｃ_1-8ヒドロキシアルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、−ＮＲ^5aＲ^5b、及びＣＯ₂Ｒ^5a（式中、各Ｒ^5a及びＲ^5bは、独立に水素、Ｃ_1-8アルキル、及びＣ_1-8ハロアルキルからなる群より選択される）からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ¹は、１又は２個のＲ⁵で置換される−ＣＨ₂−フェニル（式中、各Ｒ⁵は、独立にＣ_1-4ハロアルキルである）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ¹は、１又は２個のＣＦ₃で置換される−ＣＨ₂−フェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ¹は、以下

からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ¹は、

である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^2b、Ｒ^2c、及びＲ^2dは各々Ｈである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^2a及びＲ^2eは、各々独立にＣ_1-6アルキル及びＣ_1-6ハロアルキルからなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ^2a及びＲ^2eは、各々独立にメチル及びエチルからなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
は、以下

からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
ｎは、０、１又は２である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
各Ｒ³は、独立にＣ_1-4アルキルである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
は、以下

からなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、又は（Ｉｆ）：

（式中、ｍは０、１又は２であり；Ｒ⁴置換基は、二環式ヘテロアリールの任意の適切な炭素環の頂点に結合してもよく；そしてｐは、０、１又は２である）により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
式（Ｉｇ）又は（Ｉｈ）：

（式中、ｍは、０、１又は２であり、そしてＲ⁴置換基は、インドールヘテロアリールの任意の適切な炭素環の頂点に結合してもよい）
により表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物は、

である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物は、

である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物は、

である、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
前記化合物は、

からなる化合物の群より選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
Ｃ５ａに起因する病的活性化に関連する疾患又は障害に罹患しているか又は感受性が強い哺乳動物を治療するための、請求項２５に記載の医薬組成物。
哺乳動物の白血球にＣ５ａ調節量の前記化合物又はその医薬的に許容される塩が接触させられる、Ｃ５ａによる細胞走化性を阻害するための、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む組成物。
前記疾患又は障害は、炎症性疾患又は障害、心血管又は脳血管障害、自己免疫疾患、あるいは腫瘍性疾患又は障害である、請求項２６に記載の医薬組成物。
前記疾患又は障害は、好中球減少、好中球増加、Ｃ３−糸球体症、Ｃ３−糸球体腎炎、ＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎（ｄｅｎｓｅｄｅｐｏｓｉｔｄｉｓｅａｓｅ）、膜性増殖性糸球体腎炎、川崎病、溶血性尿毒症症候群、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ループス糸球体腎炎、血管炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、自己免疫性溶血及び血小板減少状態、免疫血管炎、移植片対宿主疾患、ループス腎症、ヘイマン腎炎、膜性腎炎、糸球体腎炎、及びＩＧＡ腎症からなる群より選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
前記疾患又は障害は、黒色腫、肺がん、リンパ腫、肉腫、癌腫、線維肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、滑膜腫、中皮腫、髄膜腫、白血病、リンパ腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌腫、基底細胞癌腫、腺癌、乳頭癌、嚢胞腺癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、移行上皮癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性癌、ウィルムス腫瘍、多形性腺腫、肝細胞乳頭腫、尿細管腺腫、嚢胞腺腫、乳頭腫、腺腫、平滑筋腫、横紋筋腫、血管腫、リンパ管腫、骨腫、軟骨腫、脂肪腫及び線維腫からなる群より選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。