ES2609524T3 - Derivado se sulfonamida y uso medicinal del mismo - Google Patents

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ES2609524T3 ES13781307.7T ES13781307T ES2609524T3 ES 2609524 T3 ES2609524 T3 ES 2609524T3 ES 13781307 T ES13781307 T ES 13781307T ES 2609524 T3 ES2609524 T3 ES 2609524T3
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Hirokazu; Yamamoto Takashi Ueno
Ryuta; Yokoyama Ryohei Takashita
Toshihiko; Kageyama Shunsuke Sugiura
Ayatoshi; Eda Hiroyuki Ando
Agung; Miyazawa Tomoko Eviryanti
Aya; Tanabe Itsuya Kirihara
Tarou; Noguchi Misato Nakamura
Manami; Sugiki Masayuki Shuto
Mizuki DOHI
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EA Pharma Co Ltd
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Abstract

Un derivado de sulfonamida representado por la siguiente fórmula general (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde A representa un grupo representado por la siguiente fórmula general (2-1), (2-2), o (2-3),**Fórmula** , en donde El brazo es un grupo alquilo cíclico o anillo aromático que contiene 0, 1, 2, 3, o 4 heteroátomos que se seleccionan de átomos de oxígeno, átomos de azufre, y átomos de nitrógeno, cada uno de R1, R11, y R21 independientemente representa cualquiera de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialquenilo inferior, un grupo hidroxialcoxi inferior, un grupo halogenoalquilo inferior, un grupo halogenoalcoxi inferior, un grupo halogenoalquiltio inferior, un grupo halogenoalquenilo inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo (alquilamino inferior)alquilo inferior, un grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo, un grupo alcanoilo inferior, un grupo aroilo, un grupo aquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo, y un grupo amonio, cada uno de R12, R13, y R14 independientemente representa cualquiera de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialquenilo inferior, un grupo hidroxialcoxi inferior, un grupo halogenoalquilo inferior, un grupo halogenoalcoxi inferior, un grupo halogenoalquiltio inferior, un grupo halogenoalquenilo inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo (alquilamino inferior)alquilo inferior, un grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo, un grupo alcanoilo inferior, un grupo aroilo, un grupo aquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo, y un grupo amonio, cada uno de R2, R3, R22, R23, R24, y R25 independientemente representa cualquiera de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialquenilo inferior, un grupo hidroxialcoxi inferior, un grupo halogenoalquilo inferior, un grupo halogenoalcoxi inferior, un grupo halogenoalquiltio inferior, un grupo halogenoalquenilo inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilamino inferior, un grupo (alquilamino inferior)alquilo inferior, un grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo, un grupo alcanoilo inferior, un grupo aroilo, un grupo aquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo, y un grupo amonio, B representa cualquiera de un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilamino, un grupo cicloheptiloxi o un grupo alcoxi inferior opcionalmente sustituido por uno o más grupos arilo, uno o más grupos hidroxilo, uno o más grupos alquilo inferior, uno o más grupos alquilamino inferior, y/o uno o más grupos heterocíclicos, R41 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, cada uno de a, b, c, y d independientemente representa C-R31, C-R32, C-R33, y C-R34, respectivamente, pero cada uno o dos de a, b, c, y d puede representar un átomo de nitrógeno, cada uno de R31, R32, R33, y R34 independientemente representa cualquiera de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, y un grupo nitro, siempre que cualquiera de R31, R32, R33, y R34 sea un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, cada uno de e, f, g, y h independientemente representa C-R35, C-R36, C-R37, y C-R38, respectivamente, pero cada uno o dos de e, f, g, y h puede representar un átomo de nitrógeno, cada uno de R35, R36, R37, y R38 es independientemente cualquiera de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior, y un grupo nitro, D representa un grupo fenilo o grupo heterocíclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo inferior, grupos alquenilo inferior, grupos alquinilo inferior, grupos alcoxi inferior, grupos alquiltio inferior, grupos hidroxialquilo inferior, grupos hidroxialquenilo inferior, grupos hidroxialcoxi inferior, grupos halogenoalquilo inferior, grupos halogenoalcoxi inferior, grupos halogenoalquiltio inferior, grupos halogenoalquenilo inferior, grupos nitro, grupos ciano, grupos amino, grupos carboxilo, grupos alquiloxicarbonilo inferior, grupos carbamoilo, grupos alcanoilo inferior, grupos aroilo, grupos alquilsulfonilo inferior, grupos sulfamoilo, y grupos amonio, y E representa un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros con opcionalmente uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo inferior, grupos alquenilo inferior, grupos alquinilo inferior, grupos alcoxi inferior, grupos alquiltio inferior, grupos hidroxialquilo inferior, grupos hidroxialquenilo inferior, grupos hidroxialcoxi inferior, grupos halogenoaquilo inferior, grupos halogenoalcoxi inferior, grupos halogenoalquiltio inferior, grupos halogenoalquenilo inferior, grupos nitro, grupos ciano, grupos amino, grupos amino cíclicos de 4 a 6 miembros, grupos carboxilo, grupos alquiloxicarbonilo inferior, grupos carbamoilo, grupos alcanoilo inferior, grupos aroilo, grupos inferior, grupos sulfamoilo, y grupos amonio; un grupo aminocarbonilo con opcionalmente uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en grupos hidroxilo, grupos alquilo inferior, grupos alquenilo inferior, grupos alquinilo inferior, grupos alcoxi inferior, grupos hidroxialquilo inferior, grupos hidroxialquenilo inferior, grupos hidroxialcoxi inferior, grupos halogenoalquilo inferior, grupos halogenoalcoxi inferior, grupos halogenoalquenilo inferior, grupos amino, grupos alquilamino inferior, grupos arilo, grupos heterocíclicos, grupos alquilo inferior sustituidos con heterociclo, grupos alquilsulfonilo inferior, y grupos sulfamoilo; un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alquiltio inferior, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialquenilo inferior, un grupo hidroxialcoxi inferior, un grupo halogenoalquilo inferior, un grupo halogenoalcoxi inferior, un grupo halogenoalquiltio inferior, un grupo halogenoalquenilo inferior, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo dihidroxiborilo, un grupo alquilcarbonilo inferior, un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un grupo carbamoilo, un grupo alcanoilo inferior, un grupo aroilo, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo sulfamoilo, un grupo amonio, o un grupo alquilaminoalquileno inferior, siempre que cada uno del grupo alquilcarbonilo inferior y el grupo alquiloxicarbonilo inferior pueda estar unido al grupo fenilo representado por D para formar un anillo condensado; y en donde el término "menor" se refiere a que el grupo funcional así indicado incluye de 1 a 6 átomos de carbono.

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5 Descripción de las realizaciones
En esta memoria descriptiva, el término “inferior" en un grupo alquilo inferior y similares se refiere a que el grupo tiene 1 a 6 átomos de carbono, y preferentemente la cantidad de átomos de carbono es 1 a 4. Un grupo alquilo, un grupo alquenilo, o un grupo alquinilo como un componente de un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo alcanoilo, un grupo alquilamino, o similares, puede ser lineal, 10 ramificado o cíclico. Ejemplos del grupo alquilo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo butilo secundario, un grupo butilo terciario, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopropiletilo, y similares. El grupo alquilo preferentemente tiene 1 a 6 átomos de carbono y más preferentemente tiene 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede ser un grupo vinilo, un grupo propenilo, un
15 grupo butenilo, un grupo pentenilo, o similares, y preferentemente tiene 2 a 6 átomos de carbono, y más preferentemente tiene 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede ser un grupo etinilo, un grupo propinilo, un grupo butinilo, o similares, y preferentemente tiene 2 a 6 átomos de carbono, y más preferentemente tiene 2 a 4 átomos de carbono.
El grupo alcoxi puede ser un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propiloxi, un grupo isopropiloxi, o similares, y
20 preferentemente tiene 1 a 6 átomos de carbono, y más preferentemente tiene 1 a 4 átomos de carbono. Un heteroátomo puede ser un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o similares. Un átomo de halógeno representa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. Un grupo
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halogenoalquilo puede ser un grupo clorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluoroetilo, un grupo pentafluorometilo o similares. Un grupo halogenoalcoxi puede ser un grupo triclorometoxi, un grupo trifluorometoxi, o similares. Un grupo hidroxialquilo puede ser un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo, o similares.
En esta memoria descriptiva, un grupo arilo se refiere a un grupo arilo sustituido o insustituido, y puede ser un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo, un grupo 2-naftilo, o similares. El grupo arilo es preferentemente un grupo fenilo o un grupo fenilo sustituido. Aquí, los átomos de halógeno, grupos alcoxi, grupos alquilo, grupos hidroxilo, grupos halogenoalquilo, y grupos halogenoalcoxi son particularmente preferibles como los sustituyentes. Un grupo heterocíclico se refiere a un grupo cíclico que contiene heteroátomo que está constituido por carbono con nitrógeno, oxígeno, azufre y/o similares, y que está formado por uno a tres anillos sustituidos o insustituidos de 4 a 7 miembros. Ejemplos específicos del grupo heterocíclico incluyen un grupo piridilo, un grupo dihidropiranilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo piridazilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazilo, un grupo pirrolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo tiazolilo, un grupo triazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo indolilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo pirrolidilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazilo, un grupo morfolilo, un anillo oxetanilo, un grupo isoindolilo, un grupo benzofurilo, un grupo isobenzofurilo, un grupo benzotienilo, un grupo benzopirazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, y similares. El grupo heterocíclico es preferentemente un grupo piridilo, un grupo pirazilo, un grupo pirimidilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo piridilo sustituido, un grupo furilo sustituido, un grupo tienilo sustituido, o similares. Aquí, los átomos de halógeno, grupos alcoxi, grupos alquilo, grupos hidroxilo, grupos halogenoalquilo, grupos halogenoalcoxi son particularmente preferibles como los sustituyentes.
En la fórmula general (1) de la presente invención, se prefiere que (i) D sea un grupo fenilo opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en grupos alquilo inferior, átomos de halógeno, grupos hidroxilo,y grupos alcoxi inferior, o que (ii) D sea un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno como uno o más átomos componentes del anillo y que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en grupos alquilo inferior, átomos de halógeno, y grupos alcoxi inferior. Aquí, el grupo heterocíclico representado por D es particularmente preferible un grupo piridilo o un grupo pirrolo.
Además, en la fórmula general (1) de la presente invención o en combinación con (i) o (ii) antes descrito, E es preferentemente un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2, 3, o 4 heteroátomos que se seleccionan de átomos de oxígeno, átomos de azufre, y átomos de nitrógeno y que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en grupos alquilo inferior, grupos alcoxi inferior y átomos de halógeno. Aquí, el grupo heterocíclico aromático se selecciona preferentemente del grupo que consiste en un grupo piridilo, un grupo piridazilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirrolilo, un grupo furanilo, un grupo tiofenilo, un grupo tiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo triazolilo, y un grupo tetrazolo.
De manera alternativa, en la fórmula general (1) de la presente invención o en combinación con (i) o (ii) antes descrito, E es preferentemente un grupo aminocarbonilo o grupo alquilaminoalquileno inferior opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo inferior, heterocíclicos, o alquilo inferior sustituido con heterociclo. Además, también es preferible que E sea un grupo pirdilo, grupo pirimidilo, grupo triazolilo, o grupo pirrolilo que tiene opcionalmente uno o más grupos alquilo inferior y/o uno o más grupos amino cícliclos de 4 a 6 miembros, o un grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con heterociclo. Aquí el grupo amino cíclico de 4 a 6 miembros puede ser un grupo azetidinilo o similares, y el grupo alquilo inferior sustituido con heterociclo puede ser un grupo alquilo inferior de tetrapirano o similares.
Además, cuando E representa un grupo alquilcarbonilo inferior o un grupo alquiloxicarbonilo inferior, un anillo condensado formado por dicho grupo unido al grupo fenilo de D puede ser un grupo 1-oxoindanilo, un grupo 3-oxo1H-isobenzofuranilo, o similares.
Además, en la fórmula general (1) de la presente invención o en cualquiera de los modos preferidos antes descritos, R1, R11, y R21 son preferentemente grupos alquilo inferior.
Además, en la fórmula general (1) de la presente invención o en cualquiera de los modos preferidos antes descritos, el brazo se selecciona preferentemente del grupo que consiste en un grupo fenilo, un grupo piridilo, y un grupo imidazolilo.
Además, en la fórmula general (1) de la presente invención o en cualquiera de los modos preferidos antes descritos, es preferible que uno de R31, R32, R33, y R34 sea un átomo de halógeno, y el resto sean átomos de hidrógeno, o que dos de R31, R32, R33, y R34 sean átomos de halógeno, y el resto sean átomos de hidrógeno.
Además, en la fórmula general (1) de la presente invención o en cualquiera de los modos preferidos antes descritos, se prefiere que g sea un átomo de carbono o nitrógeno, y e sea un átomo de carbono o nitrógeno.
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En la presente invención, se prefieren particularmente los compuestos representados por las fórmulas a continuación y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, también se prefieren profármacos de los mismos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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<Método de producción A>
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En las fórmulas, D' representa el sustituyente antes descrito representado por D o un sustituyente que se puede convertir fácilmente en D mediante una operación tal como desprotección. En las fórmulas, E' representa el
5 sustituyente antes descrito representado por E o un sustituyente que se puede convertir fácilmente en E mediante una operación tal como desprotección. Mientras tanto, R51 representa, por ejemplo, un sustituyente de éster ordinario tal como un grupo alquilo inferior.
El derivado de cloruro de sulfonilo (S1) (en la fórmula, X representa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo saliente tal como un grupo trifluorometanosulfoniloxi) se hace reaccionar con 10 derivado de amina (S2) en un solvente que no afecte esta reacción tal como cloruro de metileno en presencia de una base tal como piridina. Entonces, se puede sintetizar el derivado de sulfonamida (S3). El derivado de sulfonamida obtenido (S3) se puede convertir en el derivado de sulfonamida correspondiente (S5) mediante la reacción de acoplamiento Suzuki con derivado de ácido borónico (S4). Posteriormente, el derivado de sulfonamida obtenido (S5) se somete a desprotección en un solvente que no afecte esta reacción tal como tetrahidrofurano, metanol o etanol
15 por hidrólisis alcalina usando una base tal como hidróxido de sodio, hidrólisis ácida usando, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, o similares. Entonces, se puede producir el intermedio diana (S6) con un grupo carboxilo en su extremo terminal.
La reacción de acoplamiento Suzuki se conoce y se realiza haciendo reaccionar un derivado de ácido borónico o un derivado de éster de ácido borónico con un derivado de halógeno, un trifluorometanosulfonato, o un metanosulfonato 20 en un solvente que no afecte esta reacción tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, dimetil sulfóxido, o 1,2dimetoxietano en presencia o ausencia o un cosolvente tal como agua, usando un catalizador metálico de transición tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) o usando un catalizador metálico de transición tal como acetato de paladio(II) y un ligando tal como trifenilfosfina, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio,
25 fosfato de potasio, metóxido de sodio, o hidróxido de sodio.
<Método de producción B>
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En las fórmulas, D' representa el sustituyente antes descrito representado por D o un sustituyente que se puede convertir fácilmente en D mediante una operación tal como desprotección. En las fórmulas, E' representa el sustituyente antes descrito representado por E o un sustituyente que se puede convertir fácilmente en E mediante una operación tal como desprotección. Mientras tanto, R51 representa un sustituyente de éster ordinario tal como un grupo alquilo inferior.
El derivado de sulfonamida (S3) que es el intermedio descrito en <Método de producción A>, y un derivado de borano tal como bis(pinacolato)diborano se convierte en el derivado de éster del ácido borónico correspondiente por reacción de acoplamiento en un solvente que no afecte esta reacción tal como N,N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como acetato de potasio, usando un catalizador metálico tal como [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II). Posteriormente, el derivado de éster del ácido borónico obtenido se trata en un solvente que no afecte esta reacción tal como acetona agregando, por ejemplo, periodato de sodio, acetato de amonio, y agua para remover el éster del ácido borónico. Entonces, se puede sintetizar el derivado de ácido borónico correspondiente (S7). El derivado de ácido borónico obtenido (S7) se puede convertir en el derivado de sulfonamida correspondiente (S5) por la reacción de acoplamiento Suzuki (descrita anteriormente) con derivado de halógeno (S8) (en la fórmula, X representa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo, o yodo o un grupo saliente tal como un grupo trifluorometanosulfoniloxi). Mediante desprotección de derivado de sulfonamida (S5) por hidrólisis o similar usando el método descrito en <Método de producción A>, se puede producir el intermedio diana (S6) con un grupo carboxilo en su extremo.
<Método de producción C>
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En las fórmulas, D' representa el sustituyente antes descrito representado por D o un sustituyente que se puede convertir fácilmente en D mediante una operación tal como desprotección. En las fórmulas, E' representa el sustituyente antes descrito representado por E o un sustituyente que se puede convertir fácilmente en E mediante una operación tal como desprotección. Mientras tanto, R51 representa un sustituyente de éster ordinario tal como un grupo alquilo inferior.
El derivado de sulfonamida (S3), que es el intermedio descrito <Método de producción A> (en la fórmula, X representa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo saliente tal como grupo trifluorometanosulfoniloxi) y heterociclo aromático (S9) se puede convertir en el derivado de sulfonamida correspondiente (S5) por una reacción de acoplamiento en un solvente que no afecte esta reacción tal como Nmetilpirrolidina en presencia de un ligando generalmente usado en síntesis orgánica tal como trans-N,N'dimetilciclohexano-1,2-diamina y una base tal como fosfato de potasio usando un catalizador metálico tal como yoduro de cobre (I). Posteriormente, el derivado de sulfonamida obtenido (S5) se desprotege por hidrólisis o similar usando el método descrito en <Método de producción A>. Entonces, se puede producir el intermedio diana (S6) con un grupo carboxilo en su extremo terminal.
<Método de producción D>
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En las fórmulas, D' representa el sustituyente antes descrito representado por D o un sustituyente que se puede convertir fácilmente en D mediante una operación tal como desprotección. En las fórmulas, E' representa el sustituyente antes descrito representado por E o un sustituyente que se puede convertir fácilmente en E mediante una operación tal como desprotección. Mientras tanto, R51 representa un sustituyente de éster ordinario tal como un grupo alquilo inferior.
El derivado de sulfonamida (S10) (en la fórmula, X representa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo saliente tal como un grupo trifluorometanosulfoniloxi) y derivado de halógeno (S11) se puede convertir en el derivado de sulfonamida correspondiente (S5) realizando una reacción de acoplamiento en un solvente que no afecte esta reacción tal como 1,4-dioxano en presencia de un catalizador metálico tal como
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tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), un ligando generalmente usado en síntesis orgánica tal como XantPHOS, y una base tal como carbonato de cesio. Posteriormente, el derivado de sulfonamida obtenido (S5) se desprotege por hidrólisis o similar por el método descrito en <Método de producción A>. Entonces, se puede producir el intermedio diana (S6) con un grupo carboxilo en su extremo terminal.
El intermedio con un grupo carboxilo en su extremo y representado por la fórmula general (M-II), en donde D es un grupo fenilo o grupo piridilo opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en grupos alquilo inferior y átomos de halógeno, y E es un grupo aminocarbonilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, heterociclo, o alquilo inferior sustituido con heterociclo se puede sustituir usando el método descrito a continuación (Método de producción E).
<Método de producción E>
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En las fórmulas, D' representa el sustituyente antes descrito representado por D o un sustituyente que se puede convertir fácilmente en D mediante una operación tal como desprotección. R51 representa un sustituyente de éster ordinario tal como un grupo alquilo inferior. Cada uno de R61 y R71 representa un sustituyente común en una amina, tal como un grupo alquilo inferior, un grupo heterocíclico, o un grupo alquilo inferior sustituido con heterociclo.
El derivado de cloruro de sulfonilo (S12) con un ácido carboxílico o un sustituyente que se puede convertir fácilmente en un derivado de amina y ácido carboxílico (S2) se hacen reaccionar entre sí en un solvente que no afecte esta reacción tal como cloruro de metileno en presencia de una base tal como piridina. Entonces, se puede sintetizar el derivado de ácido carboxílico correspondiente (S13). Por amidación entre el derivado de ácido carboxílico obtenido (S13) y derivado de amina (S14), el derivado de amida correspondiente (S15) se puede sintetizar. Posteriormente, el derivado de amida obtenido (S15) se desprotege por hidrólisis o similar usando el método descrito en <Método de producción A>. Entonces, se puede producir el intermedio (S16) con un grupo carboxilo en su extremo terminal.
La reacción de amidación se conoce, y ejemplos de la misma incluyen (1) un método usando un agente de condensación, (2) un método usando un haluro de ácido, y similares.
El método (1) que usa un agente de condensación se realiza mediante una reacción entre, por ejemplo, un ácido carboxílico y una amina o una sal de este en un solvente que no afecte esta reacción tal como diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, o acetonitrilo en presencia o ausencia de una base tal como piridina, trietilamina, o N-etildiisopropilamina y en presencia o ausencia de una ayuda de condensación tal como 1hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), o N-hidroxisuccinimida (HOSu) usando un agente de condensación tal como 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), o O(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU).
El método (2) que usa un haluro de ácido se realiza mediante una reacción de un haluro de ácido, que se obtiene por una reacción de un ácido carboxílico con, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, bromuro de tionilo o similares, en un solvente que no afecte esta reacción tal como diclorometano o en ausencia de cualquier solvente en presencia o ausencia de un catalizador tal como N,N-dimetilformamida, con una amina o una sal de la misma en un solvente que no afecte esta reacción tal como diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de una base tal como piridina, tretilamina o N-etildiisopropilamina.
En cada paso, el compuesto se puede sintetizar usando condiciones de reacción generalmente intercambiables, y las condiciones de reacción se pueden seleccionar, como apropiadas, de acuerdo con los tipos de los compuestos de materia prima y similares. Obsérvese que los compuestos de la presente invención obtenidos por los métodos descritos anteriormente se pueden purificar usando un método usado generalmente en síntesis orgánica, tal como extracción, destilación, cristalización o cromatografía en columna.
El intermedio con un grupo amino en su extremo y representado por la fórmula general (M-I), que es el compuesto de la presente invención, se puede sintetizar, por ejemplo, por el método descrito en la Bibliografía de Patente 1, un método de producción (Método de producción F) que se muestra a continuación, o similar. Obsérvese que, en la
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El compuesto representado por fórmula general (1) o una sal de este se administra como está o en las formas de varias composiciones farmacéuticas. Ejemplos de formas de dosificación de las composiciones farmacéuticas incluyen comprimidos, polvos, pastillas, gránulos, cápsulas, supositorios, líquidos, agentes revestidos con azúcar, depósitos, y jarabes, que se pueden producir de una forma usual usando excipientes comunes.
Por ejemplo, los comprimidos se pueden obtener mezclando el derivado de sulfonamida, que es un ingrediente activo de la presente invención, con cualquier sustancia auxiliar conocida que incluye diluyentes inactivos tales como lactosa, carbonato de calcio, y fosfato de calcio; aglutinantes tales como goma arábica, almidón de maíz, y gelatina; algentes de volumen tales como ácido algínico, almidón de maíz, y almidón pregelatinizado; endulzantes tales como sucrosa, lactosa, o sacarina; agentes saborizantes tales como menta, aceite Gaultheria adenothrix, y cereza; agentes lubricantes y humectantes tales como estearato de magnesio, talco, y carboximetilcelulosa; vehículos para cápsulas de gelatina blanda o supositorios tales como grasas, ceras, polioles semisólidos o líquidos, aceites naturales, y aceites hidrogenados; y vehículos para soluciones tales como agua, alcohol, glicerol, poliol, sucrosa, jarabe de azúcar invertido, glucosa, y aceite vegetal.
El inhibidor que comprende, como un ingrediente activo, el compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal de este se puede usar como un agente para tratar o prevenir cualquiera de enfermedades inflamatorias, artritis reumatoide, enfermedad de intestino inflamatorio, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome de Sjögren, asma, psoriasis, alergia, diabetes mellitus, enfermedades cardiovasculares, arterioesclerosis, restenosis, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, y rechazo de transplantes, en donde un proceso de adhesión dependiente de integrina α4 se asocia con una afección patológica.
La cantidad administrada del compuesto representado por fórmula general (1) o una sal de este usada para el fin antes descrito se determina de acuerdo con el efecto terapéutico diana, el método de administración, el período de tratamiento, la edad, el peso corporal y similares. La cantidad administrada varía entre vías orales y vías parenterales, y, en general, es preferible que la cantidad administrada a un adulto humano sea 1 µg a 5 g por día para administración oral, y 0,01 µg a 1 g por día para administración parenteral.
Ejemplos
La presente invención se describe en detalle con referencia a los siguientes Ejemplos, que son realizaciones preferidas de la presente invención. La presente invención no se limita a estos Ejemplos.
Obsérvese que los Ejemplos 1 a 5, 97 a 103, y 186 a 188 muestran los Ejemplos de Síntesis de intermedios representados por la fórmula general (M-I) y con un grupo amino en sus terminales, y los Ejemplos 6 a 38, 104 a 136, 189 a 210, y 240 a 245 muestran los Ejemplos de Síntesis de intermedios representados por la fórmula general (M-II) y con un grupo carboxilo en sus terminales. Los Ejemplos 39 a 96, 137 a 185, 211 a 239, y 246 a 257 son Ejemplos de Síntesis de compuestos de la presente invención. De los mismos, B-1 a B-5, B-7, B-9, B-10, B-12 a B15, B-17 a B-20, B-22 a B-24, B-26 a B-32, y B-36 a B-40 en los Ejemplos 39 a 78, B-41 a B-54, B-56 a B-57, y B-59 a B-88 en los Ejemplos 79 a 96 y Ejemplos 137 a 185, B-90 a B-113 y B-115 a B-118 en Ejemplos 211 a 239, y B119 a B-130 en Ejemplos 246 a 257 muestran los Ejemplos de Síntesis de profármacos.
Ejemplo 1: Síntesis de M-1
(Paso 1) N-(terc-Butoxicarbonil)-4-(2,4-dioxo-1,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-3(2H)-il)-L-fenilalaninato de metilo
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Se disolvió 3-aminoisonicotinato de metilo (10,0 g, 65,0 mmol) en cloruro de metileno (100 ml), y se agregó diisopropiletilamina (17,0 g, 130 mmol) y trifosgeno (6,40 g, 22,0 mmol) allí, seguido de agitación a 0°C durante 3 horas. A la solución, se agregó 4-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalaninato de metilo (19,0 g, 65,0 mmol), y la mezcla se agitó durante 12 horas, mientras que la temperatura se elevó gradualmente de 0°C hasta temperatura ambiente. Después de la solución de reacción se concentró a presión reducida, se agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se removió a presión reducida, se condujo purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=1:1). El compuesto obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida (200 ml), y se agregó una solución acuosa de carbonato de potasio (1,20 g, 8,70 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la solución de reacción se concentró a presión reducida, se agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
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1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 7,25-7,19 (m, 4H), 5,08-5,06(m, 1H), 4,61-4,59 (m, 1H),3,71 (3H, s), 3,19-3,15 (m, 1H), 3,06-3,01(m, 1H), 1,41 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 328 (M+H-Boc)+
(Paso 2) N-(terc-Butoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxab orolan-2-il)-L-fenilalaninato de metilo
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5 Se disolvió N-(terc-butoxicarbonil)-O-[(trifluorometil)sulfonil]-L-tirosinato de metilo (74,0 g, 173 mmol) y bis(pinacolato)diborano (66,0 g, 260 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 L). A la solución, se agregó [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (13,6 g, 18,6 mmol) y acetato de potasio (60,0 g, 612 mmol), seguido de agitación a 95°C durante 12 horas. Luego de que se enfriara hasta temperatura ambiente, se filtró la solución de reacción mediante Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante
10 cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del título (45,0 g, 65%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,59-4,57 (m, 1H), 3,70 (3H, s), 3,113,06 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,13 (s, 12H).; MS (ESI) m/z 306 (M+H-Boc)+
(Paso 3) N-(terc-Butoxicarbonil)-4-(dihidroxoboril)-L-fenilalaninato de metilo
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Se disolvió N-(terc-butoxicarbonil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxab orolan-2-il)-L-fenilalaninato de metilo (67,0 g, 165 mmol) en acetona (700 ml). A la solución, se agregó periodato de sodio (71,0 g, 330 mmol), acetato de amonio (25,0 g, 330 mmol), y agua (300 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 55 horas. Después de filtrar la solución de reacción, el filtrado se concentró a presión reducida y se agregó acetato de etilo. La mezcla se 20 lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se removió a presión reducida, y el sólido precipitado se lavó con un solvente de mezcla de éter de petróleo/acetato de etilo
(1:10) y se secó para obtener el compuesto del título (29 g, 55%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ: 7,71-7,56 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 2H), 4,39-4,37 (m, 1H), 3,71(s, 3H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,96-2,90 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 224 (M+H-Boc)+
25 (Paso 4) N-(terc-Butoxicarbonil)-4-(3-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il)-L-fenilalaninato de metilo
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Se agitó Pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (30,0 g, 268 mmol), 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (550 ml), y trimetilclorosilano (55 ml) a 130°C durante 5 horas. Después de enfriar la solución de reacción hasta 60°C, se agregó yoduro de metilo (200 ml), seguido de agitación a 60°C durante 30 horas. La solución de reacción se enfrió 30 hasta 0°C, y se agregó ácido acético (500 ml) lentamente. Entonces, el solvente se removió a presión reducida. Al
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residuo, se agregó 2-propanol (1600 ml), seguido de agitación vigorosa. Entonces, el sólido obtenido se filtró, y se lavó con agua (500 ml) para obtener un sólido blanco (22 g, 67%). Se disolvió N-(terc-butoxicarbonil)-4(dihidroxiboril)-L-fenilalaninato de metilo (49,0 g, 152 mmol) en cloruro de metileno (500 ml), y luego se agregó el sólido blanco obtenido (22,0 g, 175 mmol) acetato de cobre(II) (18,0 g, 98,9 mmol), y trietilamina (40 ml)allí, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 60 horas. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título (6,0 g, 10%) como cristales blancos.
1H NMR (d-DMSO, 400 MHz) : δ 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,03-3,02 (m, 1H), 2,94-2,90 (m, 1H), 1,36 (s, 9H).; MS (ESI) m/z 421 (M+H+NH3)+
(Paso 5) 4-(3-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il)-L-fenilalaninato de metilo ((M-2)
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Se disolvió N-(terc-butoxicarbonil)-4-(3-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidropirimidin-1(2H)-il)-L-fenilalaninato de metilo (6,00 g, 15,0 mmol) en una solución 3 N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (100 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de remover el solvente a presión reducida, se agregó acetato de etilo (50 ml) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se concentró la suspensión, y se secó el sólido obtenido para obtener el compuesto del título (4,0 g, 80%) como un sólido blanco.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 2H),5,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,44-4,41 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,49-3,45 (m, 4H), 3,23-3,17 (m, 1H).; MS (ESI) m/z 304 (M+H)+
Ejemplo 3: Síntesis de M-3
(Paso 1) Ácido 2-cloro-5-nitroisonicotínico
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Se disolvió 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (20,5 g, 119 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (200 ml), y se agregó trióxido de cromo (40,0 g, 400 mmol) allí, seguido de agitación a 0°C durante 1 hora. Luego, la temperatura se elevó gradualmente de 0°C a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 12 horas. La solución de reacción se vertió en agua helada (2000 ml), y la temperatura se elevó de 0 °C a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró y secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (18 g, 75%).
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) : δ 10,8 (1H, br, s), 9,13 (1H, s), 7,70(1H, s).
(Paso 2) 5-Amino-2-metoxiisonicotinato de metilo
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Se disolvió hidróxido de potasio (90 g) en dietil éter (300 ml) y agua (30 ml), y se agregó lentamente N-metil-Nnitrosourea (30,9 g, 300 mmol) allí. Después de la agitación a 0°C durante 20 minutos, se separó la carga orgánica (solución de éter). Se disolvió ácido 2-cloro-5-nitroisonicotínico (20,2 g, 100 mmol) en acetato de etilo (100 ml), y la mezcla se enfrió hasta 0°C. Entonces, la solución de éter antes descrita se agregó a esta mezcla, seguido de agitación durante 1 hora. El solvente se removió a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=6:1 a 2:1). El compuesto obtenido (10,8
22 5
10
20
25
30
35
g, 50,0 mmol) se disolvió en metanol (100 ml), y se agregó metóxido de sodio (8,10 g, 150 mmol) allí, seguido de agitación a 65°C durante 4 horas. Después enfriar hasta temperatura ambiente, la solución de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=8:1 1 a 4:1). El compuesto obtenido (8,0 g, 37 mmol) se disolvió en metanol (100 ml), y se agregó hierro (10,6 g, 175 mmol) y una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) allí, seguido de agitación a 65°C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el pH se ajustó hasta 7 o más agregando una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado. Entonces, se agregó acetato de etilo (100 mlx3), y la capa orgánica se lavó con agua y cloruro de sodio acuoso saturado sobre sulfato de sodio anhidro. Después de que el solvente se removió a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=4:1 a 1:1) para obtener el compuesto del título (5,8 g, 58% sobre tres pasos).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 7,80 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
(Paso 3) N-(terc-Butoxicarbonil)-4-[({[6-metoxi-4-(metoxicarbonil) piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-L-fenilalaninato de metilo
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Se disolvió 5-amino-2-metoxiisonicotinato de metilo (5,0 g, 27 mmol) en cloruro de metileno (100 ml), y se agregó una solución de trifosgeno (2,6 g, 9,0 mmol) en cloruro de metileno y diisopropiletilamina (10,0 g, 82,0 mmol) allí, seguido de agitación a 0°C durante 3 horas. Luego, se agregó 4-amino-N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalaninato de metilo (7,9 g, 27 mmol) allí, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de remover el solvente a presión reducida, se agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio acuoso saturado, agua y cloruro de sodio acuoso saturado y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de remover el solvente a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título.
MS (ESI) m/z 503 (M+H)+
(Paso 4) 4-(6-Metoxi-1-metil-2,4-dioxo-1,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-3(2H)-il)-L-fenilalaninato de metilo (M-3)
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Se disolvió N-(terc-butoxicarbonil)-4-[({[6-metoxi-4-(metoxicarbonil) piridin-3-il]amino}carbonil)amino]-L-fenilalaninato de metilo en N,N-dimetilformamida (20 ml), y se agregó una solución de carbonato de potasio acuoso (0,75 g, 5,3 mmol) allí, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A esta solución de reacción, se agregó 4metilbencenosulfonato de metilo (5,5 g, 30 mmol) y carbonato de potasio (7,5 g, 54 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se diluyó la solución de reacción con agua (200 ml), seguido de extracción con acetato de etilo. Los líquidos de extracción orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y luego el solvente se removió. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1).
Se disolvió el compuesto obtenido (6,0 g, 12 mmol) en una solución 3 N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (30 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido precipitado se filtró y secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (4,6 g, 45% sobre tres pasos).
23
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Se midió la capacidad de las sustancias de prueba de inhibir la unión a la línea de células B humana, RPMI-8866, que es conocida por expresar integrina α4β7, a MAdCAM-1.
A las placas de microtitulación de 96 pocillos, se agregó solución MAdCAM-1/Fc (R&D systems) de ratón recombinante (1 µg/mL) diluida con amortiguador A (amortiguador de carbonato, pH 9,6) a 50 µL/pocillo, seguido de
5 incubación a 4°C durante la noche. Después de lavar una vez con PBS, se agregó Block Ace (Snow Brand Milk Products Company, Limited) a 150 µL/pocillo, seguido de incubación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la remoción se condujo el lavado una vez con PBS.
Se agregó 100 µL de cada sustancia de prueba diluida con un amortiguador de unión (DMEM que contiene 40 mM de HEPES, 0,2% de BSA, y 4 mM de MnCl2) a varias concentraciones y 100 µL de las células RPMI-8866 (2x106 10 célula/mL) a las placas recubiertas con MAdCAM-1/Fc (5x105 células/pocillo) con suero humano contenido en una concentración final de 50%, seguido de incubación a 30°C durante 15 minutos hasta 60 minutos. Después de que las células se unieran a cada pocillo, las células no unidas se removieron lavando con PBS. A las placas, se agregó amortiguador C (PBS que contiene 1,5% Triton X-100) a 50 µL/pocillo para lisar las células RPMI-8866 unidas. A 30 µL del lisado celular, se agregó 30 µL de amortiguador de sustrato (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive 15 Cytotoxicity Assay), y la reacción se dejó proceder a temperatura ambiente en un lugar oscuro durante 30 minutos. A cada pocillo, se agregó 30 µL de solución de detención (Promega, CytoTox 96 Non-Radioactive Cytotoxicity Assay), y la absorbancia a 490 nm se midió usando un lector de placas. Aquí, por la absorbancia obtenida, se detectó la actividad de lactato deshidrogenasa (LDH) disuelto en el sobrenadante de cada pocillo. En otras palabras, la absorbancia fue proporcional a la cantidad de las células RPMI-8866 unidas a MAdCAM-1 y el resto en la placa. La
20 prueba se duplicó. Las relaciones de unión de las células a varias concentraciones se determinaron con la absorbancia de un pocillo que no contiene sustancias de prueba tomadas como 100%. Luego, se calculó la concentración IC50, a la cual se alcanzó 50% de inhibición de unión. Tabla 1 muestra colectivamente los resultados obtenidos.
Tabla 1
N.º de compuesto
α4β7, IC50 (nM) α4β1, IC50 (nM) Selectividad α4β7 con suero agregado, IC50 (nM)
Compuesto de la patente previa WO 2002/016329 Ejemplo 50 (Ejemplo Comparativo)
6,7 22,5 3 2200
Ejemplo 39
0,83 140 170 27
Ejemplo 52
2,6 550 210 13
Ejemplo 78
0,79 370 470 19
Ejemplo 48
0,24 54 230 14
Ejemplo 62
0,64 100 160 13
Ejemplo 55
0,27 45 170 4,6
Ejemplo 42
0,27 52 190 8,8
Ejemplo 53
2,8 740 260 24
Ejemplo 61
0,46 150 330 8,7
Ejemplo 67
0,55 210 380 11
Ejemplo 47
0,32 340 1100 20
Ejemplo 41
0,26 130 500 6,4
Ejemplo 43
0,90 220 240 12
205 206 (4) Prueba de evaluación de actividad inhibidora de unión a MAdCAM-1/integrina α4β7 en presencia de suero (2)
N.º de compuesto
α4β7, IC50 (nM) α4β1, IC50 (nM) Selectividad α4β7 con suero agregado, IC50 (nM)
Ejemplo 51
6,9 1500 220 21
Ejemplo 57
0,060 13 220 1,5
Ejemplo 66
1,6 280 180 24
Ejemplo 58
1,0 410 410 4,8
Ejemplo 56
2,0 160 80 5,4
Ejemplo 44
0,62 160 260 16
Ejemplo 49
0,43 330 770 25
Ejemplo 50
0,32 180 560 19
Ejemplo 40
0,73 210 290 8,7
Ejemplo 46
1,1 200 180 15
Ejemplo 68
0,13 120 920 9,8
Ejemplo 59
0,17 22 130 4,1
Ejemplo 60
1,1 1200 1100 5,5
Ejemplo 64
2,0 1500 750 22
Ejemplo 45
0,97 500 520 21
Ejemplo 73
0,95 410 430 6,5
Ejemplo 72
1,6 400 250 23
Ejemplo 71
0,098 22 220 0,72
Ejemplo 69
0,21 31 150 1,3
Ejemplo 70
0,41 270 660 21
Ejemplo 65
0,56 420 750 9,7
Ejemplo 63
0,80 480 600 11
Ejemplo 54
0,077 18 230 1,6
Ejemplo 75
0,38 310 820 4,2
Ejemplo 74
0,39 520 1300 11
Ejemplo 76
2,2 910 410 22
N.º de compuesto
α4β7, IC50 (nM) α4β1, IC50 (nM) Selectividad α4β7 con suero agregado, IC50 (nM)
Ejemplo 77
0,27 150 560 9,1
La actividad inhibidora de unión a MAdCAM-1/integrina α4β7 en presencia de suero se midió de la misma manera que en la Prueba (3) descrita anteriormente. La Tabla 2 muestra los resultados. Se descubrió que cada uno de los 5 compuestos enumerados aquí tiene características preferidas, con la selectividad determinada dividiendo el valor de IC50 en la prueba de evaluación de actividad inhibidora de unión a VCAM-1/integrina α4β1 entre el valor de IC50 en la prueba de evaluación de actividad inhibidora de unión aMAdCAM-1/integrina α4β7 de 100 o mayor. La prueba de evaluación de actividad inhibidora de unión VCAM-1/integrina α4β1 y la prueba de evaluación de actividad inhibidora de unión MAdCAM-1/integrina α4β7 se realizaron de acuerdo con los métodos descritos en las Pruebas (1) y (2)
10 descritos anteriormente.
Tabla 2
N.º de ejemplo
α4β7
imagen211
Clasificación de actividad con suero agregado
imagen212
10 nM o menor: A
imagen213
50 nM o menor: B
imagen214
200 nM o menor: C
imagen215
>200 nM: D (en adelante igual)
Ejemplo 162
B
Ejemplo 163
B
Ejemplo 152
A
Ejemplo 153
A
Ejemplo 164
B
Ejemplo 165
A
Ejemplo 166
B
Ejemplo 167
A
Ejemplo 168
A
Ejemplo 151
B
Ejemplo 154
B
Ejemplo 169
B
Ejemplo 170
A
207 208 209
N.º de ejemplo
α4β7
Ejemplo 155
B
Ejemplo 156
B
Ejemplo 157
B
Ejemplo 142
B
Ejemplo 171
B
imagen216
Clasificación de actividad con suero agregado
Ejemplo 172
A
Ejemplo 173
A
Ejemplo 158
A
Ejemplo 174
B
Ejemplo 175
B
Ejemplo 139
B
Ejemplo 159
B
Ejemplo 176
A
Ejemplo 177
B
Ejemplo 178
B
Ejemplo 179
A
Ejemplo 180
A
Ejemplo 181
B
Ejemplo 143
A
Ejemplo 147
B
Ejemplo 144
C
Ejemplo 148
B
Ejemplo 182
B
Ejemplo 145
A
Ejemplo 183
B
N.º de ejemplo
α4β7
Ejemplo 184
B
Ejemplo 137
C
Ejemplo 185
B
Ejemplo 146
B
Ejemplo 140
B
Ejemplo 141
B
Ejemplo 149
B
Ejemplo 150
B
Ejemplo 138
C
Ejemplo 213
B
Ejemplo 214
B
Ejemplo 222
C
Ejemplo 223
C
Ejemplo 224
B
Ejemplo 225
B
Ejemplo 226
B
Ejemplo 217
B
Ejemplo 215
B
Ejemplo 216
B
Ejemplo 218
B
Ejemplo 219
B
Ejemplo 220
B
Ejemplo 221
B
Ejemplo 227
C
Ejemplo 228
C
Ejemplo 229
C
N.º de ejemplo
α4β7
Ejemplo 230
C
Ejemplo 231
A
Ejemplo 232
C
Ejemplo 233
C
Ejemplo 234
B
Ejemplo 235
D
Ejemplo 236
B
Ejemplo 237
B
Ejemplo 238
A
Como es evidente a partir de los resultados en las Tablas 1 y 2, se puede entender que los compuestos de la presente invención tuvieron mayor selectividad con un efecto bajo sobre α4β1 y un mayor efecto sobre α4β7 que el compuesto de la Bibliografía de Patente 1. En particular, se entenderá que los compuestos de la presente invención 5 tuvieron actividad inhibidora de unión a MAdCAM-1/α4β7 integrina extremadamente alta en presencia de suero. La alta selectividad con un efecto bajo sobre α4β1 y un alto efecto sobre α4β7 como se describe anteriormente es ventajoso en cuanto es posible tratar enfermedades de modo más eficaz a las cuales los compuestos se pueden aplicar, dado que la acción sobre α4β7, que se expresa específicamente en el tracto intestinal, se puede suprimir mucho, mientras que la acción sobre α4β1, que suprime la invasión de linfocitos en circulación a través del cuerpo
10 entero, se puede reducir.
210

Claims (1)

  1. imagen1
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3064491T3 (pl) * 2013-10-29 2020-04-30 Ea Pharma Co., Ltd. Pochodna sulfonamidowa i jej zastosowanie medyczne
EP3101015B1 (en) * 2014-01-28 2019-09-18 EA Pharma Co., Ltd. Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine comprising same
US20180016243A1 (en) 2015-02-13 2018-01-18 Azienda Ospedaliera Universitaria Senese Human helicase ddx3 inhibitors as therapeutic agents
TW201731824A (zh) * 2016-02-05 2017-09-16 Ea Pharma Co Ltd α４β７整合蛋白抑制劑
PT3412660T (pt) * 2016-02-05 2021-01-13 Ea Pharma Co Ltd Derivado de sulfonamida e composição farmacêutica contendo o mesmo
CA3042576A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Encycle Therapeutics, Inc. Cyclic peptides multimers targeting .alpha.4.beta.7 integrin
IL270465B (en) 2017-05-10 2022-09-01 Encycle Therapeutics Inc Cyclic peptides targeting alpha4beta7 integrin
US11471459B2 (en) 2018-03-26 2022-10-18 Fondazione Per L'istituto Oncologico Di Ricerca (Ior) Compounds with enhanced anti-tumor effects
CN108752312A (zh) * 2018-08-29 2018-11-06 常州沃腾化工科技有限公司 一种新的制备2-甲基-3-噻吩-5-甲氧羰基磺酰氯的方法
US11174256B2 (en) * 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
PE20211866A1 (es) 2018-10-30 2021-09-21 Gilead Sciences Inc Derivados de quinolina como inhibidores de la integrina alfa4beta7
WO2020092401A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. COMPOUNDS FOR INHIBITION OF ALPHA 4β7 INTEGRIN
EP3873897B1 (en) 2018-10-30 2024-08-14 Gilead Sciences, Inc. N-benzoyl-phenylalanine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for treating inflammatory diseases
EP3877380A1 (en) 2018-11-05 2021-09-15 Syngenta Participations Ag Pesticidally active azole-amide compounds
CN113597426A (zh) 2019-03-22 2021-11-02 先正达农作物保护股份公司 N-[1-(5-溴-2-嘧啶-2-基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]-2-环丙基-6-(三氟甲基)吡啶-4-甲酰胺衍生物及相关的化合物作为杀昆虫剂
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CN112830893A (zh) * 2019-10-28 2021-05-25 成都倍特药业股份有限公司 一类RORγ抑制剂、其制备方法及其在医药上的应用
CN111574414A (zh) * 2020-05-20 2020-08-25 上海毕得医药科技有限公司 一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100675036B1 (ko) * 2000-08-18 2007-01-29 아지노모토 가부시키가이샤 신규한 페닐알라닌 유도체 및 이를 포함하는 의약품
JP4452899B2 (ja) * 2001-12-13 2010-04-21 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
JP4470219B2 (ja) 2002-02-20 2010-06-02 味の素株式会社 新規フェニルアラニン誘導体
AU2003235256A1 (en) * 2002-04-19 2003-11-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phenylalanine derivative
EP1716120A1 (de) * 2003-12-19 2006-11-02 Basf Aktiengesellschaft Herbizide heteroaroyl-substituierte phenylalanin-amide
RU2390520C2 (ru) 2003-12-22 2010-05-27 Адзиномото Ко., Инк. Новые производные фенилаланина
US20050276803A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Genentech, Inc. Method for augmenting B cell depletion
MX297306B (es) 2006-11-22 2012-03-22 Ajinomoto Kk Procedimiento para la produccion de derivados de fenilalanina que tienen estructuras de base de quinazolinodiona e intermediarios para la produccion.
WO2008064823A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2011122619A1 (ja) * 2010-03-29 2011-10-06 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の塩の結晶

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