CN111574414A - 一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种4‑溴‑2‑甲氧基苯磺酰氯的合成方法,工艺流程为:先将氯化亚铜加入到水中,在0‑10℃下滴加氯化亚砜,室温反应16‑24h,组成备用溶液A;随后先将4‑溴‑2‑甲氧基苯胺在0‑10℃加入到酸性溶剂中,并在0‑10℃控温条件下再将亚硝酸钠溶液滴入4‑溴‑2‑甲氧基苯胺酸性溶液体系中,保持‑5℃‑0℃反应30min‑1h,组成备用溶液B;最终在0‑10℃控温条件下,将备用溶液B慢慢滴入备用溶液A使两者充分混合反应,然后升至室温25℃、反应8~24h,随后冲入冰水、经DCM萃取、反洗,干燥、旋干,经纯化得化合物4‑溴‑2‑甲氧基苯磺酰氯。
Description
技术领域
本发明属于药物合成中间体制备技术领域,涉及一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法,所得4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯在制备生长激素促分泌(GHS)受体的部分或全部激动剂药物中的用途。
背景技术
生长激素促分泌(GHS)受体是促生长因子(Chrelin)和促生长激素分泌素(growthhormone secretagogue receptor,CHS)受体,基因位于人第3号染色体长臂26.31区域。GHSR的含量在中枢神经系统和垂体前叶含量最高,现在发现,CHSR还在下丘脑(下丘脑前区、下丘脑前外侧核、下丘脑腹内侧核、前腹侧视前核、视交叉上核、视上核、弓状核、室旁核和结节乳头体核)以外的区域都有分布,如心脏、胰腺、肠、肾脏、脂肪组织、男女生殖系统中都有分布。另外,其在主要的摄食中枢(垂体、腹中核和下丘脑)中表达也较高。
目前已有的4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法如下:
此方法,收率较低,只有5%,由于需要用到氯磺酸,而且反应条件要求很高、反应时间比较短不好控制,不仅后处理麻烦,而且反应有副产物,不易纯化。
因此,探寻一种新的后处理简单且具有较高收率的新的4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法就成本行业值得探索的技术课题。
发明内容
本发明的目的:旨在提供一种合成路线简单、产品纯度更为理想的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法。
本发明的上述目的通过以下技术方案来实现:
4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法,合成路线如下式所示:
具体地,包括以下步骤:
1)将氯化亚铜加入到水中,在0°~10℃下滴加氯化亚砜,室温反应16~24h,组成备用溶液A;随后先将4-溴-2-甲氧基苯胺在0°~10℃加入到酸性溶剂中,并在0°~10℃下再将亚硝酸钠溶液滴入4-溴-2-甲氧基苯胺酸性溶液体系中,保持-5℃-0℃反应30min~1h,组成备用溶液B;
2)最终在0°~10℃控温条件下,将备用溶液B慢慢滴入备用溶液A中、使两者充分混合反应,然后升至室温25℃、反应8~24h,随后冲入冰水、经DCM萃取、反洗,干燥、旋干,经纯化得化合物4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯;
其中,所述4-溴-2-甲氧基苯胺、氯化亚铜和氯化亚砜、亚硝酸钠的摩尔比为1:0.01~0.014:2~4.5:1~1.1;
所述4-溴-2-甲氧基苯胺、水和酸性溶剂的用量比为1000:5~10:5~10(g/L)。
优选地,所述4-溴-2-甲氧基苯胺、氯化亚铜和氯化亚砜、亚硝酸钠的摩尔比为1:0.014:4.5:1.1;
优选地,所述4-溴-2-甲氧基苯胺、水和酸性溶剂的用量比为1000:10:5(g/L)。
优选地,所述酸性溶剂为乙酸。
优选地,所述将氯化亚铜加入到水中,0°~10℃下滴加氯化亚砜;室温反应时间为24h。
优选地,所述0°~10°将亚硝酸钠的溶液滴入体系中,保持-5℃-0℃反应为1h。
优选地,所述溶液II慢慢滴入溶液Ⅰ,然后升至室温,反应时间为24h。
优选地,所述的纯化方式为过柱。
本发明的有益效果在于:
(1)本发明此次提出4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方案,为4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的一步法制备路线,因此制备工艺较为简单;
(2)本技术提出的4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方案、不仅原料易得、成本低,而且收率约为37.7%,适应大规模生产。
附图说明
图1为本发明的制备路线图;
图2为4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下结合说明书附图进一步阐述本发明、并给出本发明的实施例。
本发明提出的这种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法,其核心在于提出了一种一步法合成路线,不仅简化了工艺,而且还能提高合成率,有利于工业化生产流程中推管使用。
实施例1:制备4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯
依照上述反应路线如式所示,将0.5g0.014eq的氯化亚铜加入到750ml的水中,0~10℃下滴加198.8g4.5eq的氯化亚砜,常温24h,组成备用溶液A备用;
将1eq75g的化合物1在零下0~10℃加入到375ml的乙酸中,再将1.1eq的28.18g亚硝酸钠溶于118ml的水中滴入体系中,保持-5℃-0℃反应1h,组成备用溶液B;
随后在0°~10°的控温条件下,再将做好的备用溶液B慢慢滴入备用溶液A中,然后升至室温25℃,反应24h,点板检测原料反应完后,冲冰水,DCM萃取,饱和氯化钠水溶液反洗,无水硫酸钠干燥,旋干,拌粉过柱得化合物4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯得40g的化合物2,产率为37.7%。
实施例1-5中,改变反应物的摩尔比、反应温度和反应时间如表1所示,测得化合物4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的收率如表1所示。
表1:4-溴-2-甲氧基苯胺的转化率
参见图2黄色固体产品的核磁氢谱如下所示:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.27(m,2H),4.07(s,3H),在阅读本发明的上述内容之后,本领域的技术人员可以对本发明做各种改动或修改,这些等价形式同样属于本申请权利要求书所限定的范围。
Claims (8)
1.一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法,其特征在于:合成路线如下式所示:
具体包括以下步骤:
1)将氯化亚铜加入到水中,在0°~10℃下滴加氯化亚砜,室温反应16~24h,组成备用溶液A;随后先将4-溴-2-甲氧基苯胺在0°~10℃加入到酸性溶剂中,并在0°~10℃控温条件下再将亚硝酸钠溶液滴入4-溴-2-甲氧基苯胺酸性溶液体系中,保持-5℃-0℃反应30min~1h,组成备用溶液B;
2)最终在0°~10℃控温条件下,将备用溶液B慢慢滴入备用溶液A使两者充分混合反应,然后升至室温25℃、反应8~24h,随后冲入冰水、经DCM萃取、反洗,干燥、旋干,经纯化得化合物4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯;
其中:所述4-溴-2-甲氧基苯胺、氯化亚铜和氯化亚砜、亚硝酸钠的摩尔比为1:0.01~0.014:2~4.5:1~1.1;
所述4-溴-2-甲氧基苯胺、水和酸性溶剂的用量比为1000:5~10:5~10(g/L)。
2.如权利要求1所述的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法,其特征在于:所述4-溴-2-甲氧基苯胺、氯化亚铜和氯化亚砜、亚硝酸钠的摩尔比为1:0.014:4.5:1.1。
3.如权利要求1所述的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法,其特征在于:3、4-溴-2-甲氧基苯胺、水和酸性溶剂的用量比为1000:10:5(g/L)。
4.如权利要求1所述的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法,其特征在于:酸性溶剂为乙酸。
5.如权利要求1所述的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法,其特征在于:将氯化亚铜加入到水中,0°~10℃下滴加氯化亚砜;室温反应时间为24h。
6.如权利要求1所述的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法,其特征在于:0°~10°将亚硝酸钠的溶液滴入体系中,保持-5℃-0℃反应为1h。
7.如权利要求1所述的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法,其特征在于:溶液II慢慢滴入溶液Ⅰ,然后升至室温,反应时间为24h。
8.如权利要求1所述的一种4-溴-2-甲氧基苯磺酰氯的合成方法,其特征在于:优选地的纯化方式为过柱。
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