JP2015526472A - ファスシンを阻害する方法 - Google Patents

ファスシンを阻害する方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2015526472A
JP2015526472A JP2015528615A JP2015528615A JP2015526472A JP 2015526472 A JP2015526472 A JP 2015526472A JP 2015528615 A JP2015528615 A JP 2015528615A JP 2015528615 A JP2015528615 A JP 2015528615A JP 2015526472 A JP2015526472 A JP 2015526472A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
group
lower alkyl
formula
membered heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015528615A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6371284B2 (ja
JP2015526472A5 (ja
Inventor
シン ユン ファン
シン ユン ファン
クリスティー ヤング シュー
クリスティー ヤング シュー
Original Assignee
コーネル ユニヴァーシティー
コーネル ユニヴァーシティー
ノヴィタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
ノヴィタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by コーネル ユニヴァーシティー, コーネル ユニヴァーシティー, ノヴィタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド, ノヴィタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド filed Critical コーネル ユニヴァーシティー
Publication of JP2015526472A publication Critical patent/JP2015526472A/ja
Publication of JP2015526472A5 publication Critical patent/JP2015526472A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6371284B2 publication Critical patent/JP6371284B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

治療を必要とする対象における、ファスシン活性が介在する状態または障害を治療するための組成物および方法が提供され、該方法は、対象に治療有効量の式Ｉ−ａ〜Ｉ−ｎ、ＩＩ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、またはＩＩＩのいずれか１種の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年８月２２日に出願の米国特許仮出願第６１／６９２１７７号および２０１３年３月１２日に出願の米国特許仮出願第６１／７７８０１５号の特典を請求し、これら双方の出願のすべての開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
政府の資金提供
本明細書に記載の技術は、米国国立衛生研究所の助成金、番号Ｒ０１ＣＡ １３６８３７からの資金により開発された。米国政府は、本技術に対して一定の権利を有する。
本技術は、広くは、がんを治療または予防する方法に関する。
近年、とりわけ標的指向化療法の開発と共にがんの治療が進歩してきた。しかし、相変わらずがん患者の死亡の主要原因である腫瘍転移の治療における前進は極めてわずかである。腫瘍転移は、すべてのがん死の約９０％に責任がある（１、２）。転移は、原発腫瘍が、その最初の部位から二次組織または臓器に広がる多段階過程である（３〜５）。この転移過程は、細胞移動、浸潤、塞栓形成、循環中での生き残り、遠隔毛細血管床での捕縛、ならびに臓器実質中への血管外移動および臓器実質内での増殖において成功する細胞に対して選択的である。これらの段階のいずれかでの失敗は、全体の転移過程を遮断する可能性がある。腫瘍の広がりは、がん患者の死亡の大部分に責任があるので、腫瘍転移を阻害する治療薬の開発が求められている。
転移性がんのための最近のほとんどの治療は、原発がん細胞を死滅させるか、その増殖を停止させることに向けられている（６〜８）。腫瘍細胞の移動および浸潤は、腫瘍転移過程において決定的な段階であるが（９〜１２）、腫瘍細胞移動の阻害薬は、現在、転移性腫瘍を治療するのに利用可能ではない。したがって、腫瘍細胞移動を標的にする小分子阻害薬を開発することが望ましい。
本技術は、治療を必要とする対象における、ファスシン（ｆａｓｃｉｎ）活性が介在する状態または障害の治療方法を提供し、該方法は、対象に治療有効量の少なくとも１種の本明細書に記載のような式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一態様において、本技術は、治療を必要とする対象における、ファスシン（ｆａｓｃｉｎ）活性が介在する状態または障害の治療方法を提供し、該方法は、対象に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ａ 式Ｉ−ｂ
［式中、
Ｑ1およびＱ2は、独立に、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、かつ式Ｉ−ａで一緒に縮合されており、
Ｑ3は、６員不飽和環であり、（１）Ｙ1とＹ2の間の結合は二重結合であり、かつＹ3とＹ2との間の結合は単結合であるか、あるいは（２）Ｙ1とＹ2の間の結合は単結合であり、かつＹ3とＹ2との間の結合は二重結合であり、Ｑ3は、式Ｉ−ｂでＱ2と縮合されており、
ｓは、０または１であり、ｔは、１または２であり、
Ｙ1、Ｙ3およびＹ5は、独立に、ＣまたはＮであり、Ｙ2、Ｙ4およびＹ6は、独立にＣＨ、ＣＲ3またはＮであり、ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の中でＮであるのは４つを超えないことを条件とし、
Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
ＲおよびＲ4の一方は、存在しないか、あるいは水素、ハロ、または低級アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）であり、かつＲおよびＲ4のもう一方は、Ｌ2−Ｒ5またはＬ3−Ｒ5であるか、あるいは、Ｒは存在せず、かつＲ4は−（ＣＨ2）j−Ｒ11であり、ｊは、１、２または３であり、Ｒ11は、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
Ｘ1は、ＯＲ8、ＮＨＲ8、およびＳＲ8からなる群から選択され、
Ｘ2は、Ｏ、ＮＲ8、およびＳからなる群から選択され、
Ｌ1は、−（Ｃ（Ｒ8）2）j−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−（ＣＨ2）r−、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＲ8−からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
ｒは、０または１であり、
Ｌ2は、共有結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
Ｌ3は、＝ＮＣ（Ｏ）−または＝ＮＳ（Ｏ）2−であり、
各Ｒ3は、独立に、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）およびハロからなる群から選択され、
Ｒ5は、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員ヘテロシクロアルキル、または６員ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜４つのＲ2で置換されていてもよく、各Ｒ2は、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
各Ｒ6は、独立に、ハロ、および１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）からなる群から選択されるか、フェニル環上の２つの隣接Ｒ6が、フェニル環と縮合された５または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ7は、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ8は、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、２つのＲ10が、それらに結合している原子と一緒になって、４〜６員環を形成している］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩、あるいは有効量の少なくとも１種の式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。
式Ｉ−ａまたはＩ−ｂの化合物の一部の実施形態において、
Ｑ1およびＱ2は、独立に、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、かつ式Ｉ−ａで一緒に縮合されており、
Ｑ3は、６員不飽和環であり、（１）Ｙ1とＹ2の間の結合は二重結合であり、かつＹ3とＹ2との間の結合は単結合であるか、あるいは（２）Ｙ1とＹ2の間の結合は単結合であり、かつＹ3とＹ2との間の結合は二重結合であり、Ｑ3は、式Ｉ−ｂでＱ2と縮合されており、
ｓは、０または１であり、ｔは、１または２であり、
Ｙ1、Ｙ3およびＹ5は、独立に、ＣまたはＮであり、Ｙ2、Ｙ4およびＹ6は、独立にＣＨ、ＣＲ3またはＮであり、ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の中でＮであるのは４つを超えないことを条件とし、
Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
ＲおよびＲ4の一方は、存在しないか、あるいは水素、ハロ、または低級アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）であり、かつＲおよびＲ4のもう一方は、Ｌ2−Ｒ5またはＬ3−Ｒ5であり、
Ｘ1は、ＯＲ8、ＮＨＲ8、およびＳＲ8からなる群から選択され、
Ｘ2は、Ｏ、ＮＲ8、およびＳからなる群から選択され、
Ｌ1は、−Ｃ（Ｒ8）2−、−Ｓ−、−Ｏ−、および−ＮＲ8−からなる群から選択され、
Ｌ2は、共有結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
Ｌ3は、＝ＮＣ（Ｏ）−または＝ＮＳ（Ｏ）2−であり、
各Ｒ3は、独立に、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）およびハロからなる群から選択され、
Ｒ5は、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員ヘテロシクロアルキル、または６員ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜４つのＲ2で置換されていてもよく、各Ｒ2は、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
各Ｒ6は、独立に、ハロ、および１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）からなる群から選択される、
Ｒ7は、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ8は、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、２つのＲ10が、それらに結合している原子と一緒になって、４〜６員環を形成している。
一態様において、本技術は、治療を必要とする対象における、ファスシン活性が介在する状態または障害の治療方法を提供し、該方法は、対象に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉ−ｃまたはＩ−ｄ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｃ 式Ｉ−ｄ
［式中、
Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
Ｒ2は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
各Ｒ3は、独立に、低級アルキルおよびハロからなる群から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ1は、ＯＲ8、ＮＨＲ8、およびＳＲ8からなる群から選択され、
Ｘ2は、Ｏ、ＮＲ8、およびＳからなる群から選択され、
Ｌ1は、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ8−であり、
Ｌ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
Ｌ3は、＝ＮＣ（Ｏ）−、または＝ＮＳ（Ｏ）2−であり、
各Ｒ6は、独立に、ハロ、および１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ7は、低級アルキルであり、
Ｒ8は、水素または低級アルキルであり、
各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキルであるか、２つのＲ10が、それに結合している原子と一緒になって、４〜６員環を形成している］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩、あるいは有効量の少なくとも１種の式Ｉ−ｃまたはＩ−ｄの化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本技術は、治療を必要とする対象における、ファスシン活性が介在する状態または障害の治療方法を提供し、該方法は、対象に治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩ：
Figure 2015526472
 式ＩＩ
［式中、
環Ａは、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｗ1およびＷ4は、独立に、Ｃ、ＣＲ8、Ｎ、ＮＲ8、ＯおよびＳからなる群から選択され、Ｗ2およびＷ3は、独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3またはＷ4の少なくとも１つがＣであり、かつＷ1、Ｗ2、Ｗ3またはＷ4の少なくとも１つがＮであることを条件とし、Ｎの１つは正に帯電していてもよく、
Ｒ21およびＲ22は、独立に、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
Ｒ23は、水素、低級アルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールからなる群から選択され、フェニル、低級アルキルフェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
各Ｒ6は、独立に、ハロおよび１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ8は、独立に、水素または低級アルキルであり、
Figure 2015526472
 は単結合または二重結合であり、
Figure 2015526472
 が単結合であるなら、Ｒ24は水素または低級アルキルであり、
Figure 2015526472
 が二重結合であるなら、Ｒ24は存在しない］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩、あるいは有効量の少なくとも１種の式ＩＩの化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。
別の実施形態において、本技術は、治療を必要とする対象における、ファスシン活性が介在する状態または障害の治療方法を提供し、該方法は、対象に治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩＩ：
Figure 2015526472
 式ＩＩＩ
［式中、
Ｒ30は、低級アルキル、フェニルで置換されていてもよい低級アルケニル、ニトロおよびハロからなる群から独立に選択される１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ31は、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ9、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
ｐは、０、１または２であり、
Ｘ30は、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ7は、低級アルキルであり、
Ｒ9は、フェニルであり、
各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ10が、それらに結合している原子と一緒になって、環を形成している］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩、あるいは有効量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本技術は、有効量の化合物、または有効量の化合物を含む組成物を、それを必要とする細胞に投与し、それによって細胞中でのファスシン活性を阻害することを含む、ファスシン活性の阻害方法を提供し、ここで、化合物は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩもしくはＩＩＩのもの、またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
別の実施形態において、本技術は、治療を必要とする対象における、ファスシン活性が介在する状態または障害を治療する際に、またはファスシン活性を阻害する際に使用するための化合物または化合物を含む組成物を提供し、ここで、化合物は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩもしくはＩＩＩのもの、またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
別の実施形態において、本技術は、治療を必要とする対象における、ファスシン活性が介在する状態または障害を治療するための、またはファスシン活性を阻害するための薬剤の調製における、化合物または化合物を含む組成物の使用を提供し、ここで、化合物は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩもしくはＩＩＩのもの、またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、細胞は動物中に存在する。一部の実施形態において、細胞は、動物から取り出されている。一部の実施形態において、動物はヒトである。一部の実施形態において、ヒトは、疾患または状態を患っている。
一部の実施形態において、状態または障害は、転移性がん、神経障害、神経変性、炎症状態、ウイルス感染、細菌感染、リンパ組織過形成、ホジキン病、または虚血関連組織傷害である。一部の実施形態において、状態または障害は、転移性がんである。
一部の実施形態において、がんは、癌、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫細胞、卵巣癌、結腸癌、膵癌、食道癌、胃癌、肺癌、泌尿器癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、または前立腺がんである。
本発明は、例示目的のためにのみ存在する以下の図面を参照することによって、より完全に理解されるであろう。
マウスモデルでの、２−クロロ−Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物３、ＮＰ−３）およびＮ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物１０、ＮＰ−１０）による乳房腫瘍の転移の阻害を例示する図である。肺転移を、６−チオグアニンによるクロノジェニックアッセイによって測定した。化合物３（８ｍｇ／ｋｇ）および化合物１０（３０ｍｇ／ｋｇ）を使用した。結果は、平均±ＳＤ（ｎ＝５）である。＊、Ｐ＜０．０１。
以下の詳細な説明では、該説明の一部を形成する添付の図面を参照する。図面において、類似の記号は、典型的には、特記しない限り、類似の構成要素と考える。詳細な説明、図面、および請求項中で説明される例示的実施形態は、限定することを意味するものではない。本明細書中で呈示される主題の精神または範囲から逸脱することなしに、その他の実施形態を利用することができ、かつその他の変更をなし得る。
ファスシンは、アクチン束化タンパク質である。細胞移動が進行するには、細胞形状の動的変化に影響を及ぼすために、アクチン細胞骨格を、ポリマーおよび束を形成することによって再編成しなければならない（１３〜１５）。個々のアクチンフィラメントは柔軟性があり、個々のフィラメント自体の伸長は、細胞移動のために必須である膜突出には不十分である。アクチンフィラメントの束化は、アクチンフィラメントに、形質膜からの圧縮力に対抗してラメリポディアおよびフィロポディアの形態で突出のための剛性を提供する（１６、１７）。言及されるように、決定的に重要なアクチン束化タンパク質の１つがファスシンである（１８〜２２）。ファスシンは、フィロポディア中の主なアクチン架橋剤であり、他のアクチン結合タンパク質と配列相同性を示さない（２３）。アクチンフィラメントを最も効果的に架橋して直線状の緻密で剛性のある束にすることが要求される（２４）。
高められたレベルのファスシンが、多くの種類の転移性腫瘍（乳房、前立腺、卵巣、肺、胃、食道などを含む）において見出されており、臨床的に強烈な表現型、貧弱な予後、およびより短い生存と相互に関係している（２５〜２９）（３０、３１）（３２〜３４）。ファスシン阻害薬は、腫瘍細胞の移動および浸潤を標的とすることができ、転移性がんのための治療法を提供する。
定義
本技術は、本明細書中で示されるようないくつかの定義を使用して説明される。
要素を記述する文脈中（特に後記請求項の文脈中）での用語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」、ならびに類似の関係項の使用は、本明細書中に特記されないか、文脈によって明白に否定されない限り、単数および複数の双方を包含すると解釈されるものとする。
本明細書中で使用する場合、「約」は、当業者により理解され、それが使用される文脈に応じて、若干程度変化する。当業者にとって明確でない条項が使用される場合、それが使用される文脈を考慮して、「約」は、個々の条項の±１０％までを意味する。
２つの文字または記号間に存在するものでないダッシュ（「−」）は、置換基に対して結合箇所を指示するのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ2は、炭素原子を介して結合される。
「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「〜てもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」とは、その後に記載の事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびに該説明が、該事象または状況が起こる事例および起こらない事例を包含することを意味する。例えば、「置換されていてもよいアルキル」は、本明細書中で定義されるような「アルキル」および「置換アルキル」の双方を包含する。当業者は、１つまたは複数の置換基を含む任意の基に関して、このような基を、立体的に実際的でない、合成的に実行できない、および／または本来的に不安定である任意の置換または置換パターンに導入することは意図されていないことを理解するであろう。
「アルキル」は、指定数の炭素原子、通常的には１〜２０個の炭素原子、例えば１〜８個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、Ｃ1−Ｃ6アルキルは、１〜６個の炭素原子からなる直鎖および分枝鎖アルキルの双方を包含する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどが含まれる。アルキレンは、アルキルのもう１つの下位集合であり、アルキルと同様の残基であるが２つの結合箇所を有するものを指す。アルキレン基は、通常、２〜２０個の炭素原子、例えば２〜８個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子を有する。例えば、Ｃ0アルキレンは共有結合を指し、Ｃ1アルキレンはメチレン基である。指定数の炭素を有するアルキル残基を命名する場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体を包含すると解釈され、したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを包含し、「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含することを意味する、「低級アルキル」は、１〜４個の炭素を有するアルキル基を指す。
「アルケニル」は、指定数の炭素原子、通常的には１〜８個の炭素原子、例えば２〜４個の炭素原子、および少なくとも１つ、好ましくは１〜２つの部位にビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和を有する、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビル基を指す。このような基は、例えば、ビニル、アリル、およびブタ−３−エン−１−イルで例示される。シスおよびトランス異性体、またはこれらの異性体の混合物も、この用語に包含される。「低級アルケニル」は、１〜４個の炭素を有するアルケニル基を指し、Ｃ2−Ｃ4アルケニルで示すことができる。
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子、例えば３〜１０、３〜８、または３〜６個の環炭素原子を有する、非芳香族の部分飽和または完全飽和の炭素環式環を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）でよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニルおよびシクロヘキシル、ならびに架橋型およびかご型環状基（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン）が含まれる。さらに、多環式シクロアルキル基の１つの環は、該多環式シクロアルキル基が非芳香族炭素を介して親構造に結合されるとの条件で、芳香族でもよい。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基（ここで、該部分は、非芳香族炭素原子を介して親構造に結合される）は、シクロアルキル基であり、一方、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル（ここで、該部分は芳香族炭素原子を介して親構造に結合される）は、シクロアルキル基とは見なされない。芳香族環に縮合されたシクロアルキル基からなる多環式シクロアルキル基の例は、後で説明される。
「アリール」は、指定数の炭素原子、例えば６〜１２、または６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭素環を指す。アリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）でよい。一部の例で、多環式アリール基の双方の環が芳香族である（例えば、ナフチル）。他の例で、多環式アリール基は、多環式アリール基が芳香族環中の原子を介して親構造に結合されるとの条件で、芳香族環に縮合された非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含むことができる。したがって、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル基（ここで、該部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合される）は、アリール基と見なされ、一方、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル（ここで、該部分は非芳香族炭素原子を介して親構造に結合される）は、アリール基と見なされない。同様に、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（ここで、該部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合される）はアリール基と見なされ、一方、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（ここで、該部分は、非芳香族窒素原子を介して親構造に結合される）はアリール基とは見なされない。しかし、用語「アリール」は、結合箇所にかかわらず、本明細書中で定義されるような「ヘテロアリール」を包含しないか、それらと重畳しない（例えば、キノリン−５−イルおよびキノリン−２−イルの双方ともヘテロアリール基である）。一部の例で、アリールは、フェニルまたはナフチルである。特定の例で、アリールはフェニルである。非芳香族環に縮合された芳香族炭素環を含むアリール基のさらなる例は、後で説明される。
「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４つのヘテロ原子）から構成され、かつ残りの環原子が炭素である、指定数の原子を含む芳香族環（例えば、５〜１２または５〜１０員のヘテロアリール）を指す。５員ヘテロアリールは、５個の環原子を有するヘテロアリールである。６員のヘテロアリールは、６個の環原子を有するヘテロアリールである。ヘテロアリール基は、隣接したＳおよびＯ原子を含まない。一部の実施形態において、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は、２を超えない。一部の実施形態において、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は、１を超えない。特記しない限り、ヘテロアリール基は、原子価が許すなら、炭素または窒素原子によって親構造に結合されてもよい。例えば、「ピリジル」は、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル基を包含し、「ピロリル」は、１−ピロリル、２−ピロリルおよび３−ピロリル基を包含する。ヘテロアリール環中に窒素が存在する場合、それは、隣接した原子および基の性質が許容するなら、酸化された状態（すなわち、Ｎ+−Ｏ-）で存在できる。さらに、ヘテロアリール環中に硫黄が存在する場合、それは、隣接した原子および基の性質が許容するなら、酸化された状態（すなわち、Ｓ+−Ｏ-またはＳＯ2）で存在できる。ヘテロアリール基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）でよい。
一部の例で、ヘテロアリール基は単環式である。例には、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（例えば、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、フラン、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール（例えば、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）チオフェン、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール（例えば、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（例えば、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、およびテトラジンが含まれる。
一部の例で、多環式ヘテロアリール基の環は、双方とも芳香族である。例には、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］オキサジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、［１，２，３］チアジアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン（例えば、１，８−ナフチリジン、１，７−ナフチリジン、１，６−ナフチリジン、１，５−ナフチリジン、２，７−ナフチリジン、２，６−ナフチリジン）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］チアゾール、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］チアゾールおよびイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールが含まれる。
他の例で、多環式ヘテロアリール基は、該多環式ヘテロアリール基が芳香族環中の原子を介して親構造に結合されるとの条件で、ヘテロアリール環に縮合された非芳香族環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル）を含むことができる。例えば、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル基（ここで、該部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合される）は、ヘテロアリール基と見なされ、一方、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル（ここで、該部分は非芳香族炭素原子を介して親構造に結合される）は、ヘテロアリール基と見なされない。非芳香族環に縮合されたヘテロアリール環からなる多環式ヘテロアリール基の例は、後で説明される。
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子（例えば、１、２、３または４つのヘテロ原子）から構成され、かつ残りの環原子が炭素である、指定数の原子を有する非芳香族の部分飽和または完全飽和環（例えば、３〜１０または３〜７員のヘテロシクロアルキル）を指す。５員のヘテロシクロアルキルは、５つの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。６員のヘテロシクロアルキルは、６つの環原子を有するヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）でよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル環中に窒素が存在する場合、それは、隣接した原子および基の性質が許容するなら、酸化された状態（すなわち、Ｎ+−Ｏ-）で存在できる。例には、ピペリジニルＮ−オキシドおよびモルホリニル−Ｎ−オキシドが含まれる。さらに、ヘテロシクロアルキル環中に硫黄が存在する場合、それは、隣接した原子および基の性質が許容するなら、酸化された状態（すなわち、Ｓ+−Ｏ-または−ＳＯ2−）で存在できる。例には、チオモルホリンＳ−オキシドおよびチオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシドが含まれる。さらに、多環式ヘテロシクロアルキル基の１つの環は、該多環式ヘテロシクロアルキル基が非芳香族の炭素または窒素原子を介して親構造に結合されるとの条件で、芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）でよい。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基（ここで、該部分は非芳香族窒素原子を介して親構造に結合される）はヘテロシクロアルキル基と見なされ、一方、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル基（ここで、該部分は、芳香族炭素原子を介して親構造に結合される）は、ヘテロシクロアルキル基と見なされない。芳香族環に縮合されたヘテロシクロアルキル基からなる多環式ヘテロシクロアルキル基の例は、後で説明される。
「アルコキシ」とは、酸素橋を介して結合される指定数の炭素原子からなるアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどを意味する。アルコキシ基は、さらに、同様に酸素橋を介して結合される、前に定義したようなシクロアルキル基を包含することを意味する。アルコキシ基は、通常、酸素橋を介して結合される１〜６つの炭素原子を有する。「低級アルコキシ」は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基を指す。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含し、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。
用語「置換された」は、本明細書中で使用する場合、指示された原子または基上の任意の１つまたは複数の水素が、該指示された原子の正常原子価を超えないとの条件で、示された基からの選択物で置き代えられることを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）であるなら、原子上の２つの水素が置き代えられる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離、それに続く製剤化を、少なくとも実際的な有用性を有する薬剤として生き延びるに十分な頑健性を有する化合物を含意することを意味する。特記しない限り、置換基は、コア構造中に示される。例えば、可能な置換基として（シクロアルキル）アルキルが挙げられる場合、この置換基のコア構造への結合箇所は、アルキル部分中に存在することを理解されたい。
「ハロアルキル」は、１〜５、１〜３、または１〜２個のハロ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびハロは本明細書中で定義される通りである。
「低級アルキルフェニル」は、Ｃ1−Ｃ4アルキル−フェニルを指す。
「異性体」は、同一の分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子を空間中に配置する方向のみを異にする異性体である。「エナンチオマー」は、重ねることのできない互いの鏡像である立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。記号「（±）」は、該当するなら、ラセミ混合物を示すのに使用することができる。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像でない立体異性体である。「メソ化合物」または「メソ異性体」は、一組の立体異性体の非光学活性メンバーである。メソ異性体は、２つ以上の立体中心を含むが、キラルではない（すなわち、分子内に対称面が存在する）。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレログ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）のＲ−Ｓ系に従って明記される。化合物が純粋なエナンチオマーであるなら、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳで明記され得る。その絶対立体配置が未知である分割化合物は、それらが、ナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）で示すことができる。本明細書中に開示および／または記載の特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体、およびその他の立体異性形態をもたらすことができる。特記しない限り、本明細書に開示および／または記載の化合物は、すべてのこのようなあり得るエナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体、およびその他の立体異性形態（ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、および中間混合物を含む）を包含する。エナンチオマー、ジアステレオマー、メソ異性体、およびその他の立体異性形態は、キラルなシントン（ｓｙｎｔｈｏｎ）またはキラルな試薬を使用して調製することができるか、通常的技術を使用して分割することができる。特記しない限り、本明細書に開示および／または記載の化合物は、オレフィン性二重結合またはその他の幾何不斉中心を含むなら、化合物は、ＥおよびＺ異性体の双方を含むと解釈される。
「互変異性体」は、互変異性化によって相互転換する、構造的に相違する異性体である。互変異性化は、異性化の一形態であり、酸−塩基化学の下位集合と考えられるプロトトロピーまたはプロトン移動互変異性化を含む。プロトトロピー互変異性化またはプロトン移動互変異性化は、結合次数の変化を伴うプロトン移動、しばしば、単結合の隣接二重結合との相互交換を伴う。互変異性化が可能である（例えば、溶液中で）なら、互変異性体は化学平衡に達することができる。互変異性化の例が、ケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体例が、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体との相互転換である。互変異性化の別の例が、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体例が、ピリジン−４−オールとピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互転換である。本明細書に記載の化合物が、互変異性化の能力を有する部分を含むなら、特記しない限り、該化合物は、すべての可能な互変異性体を含むと解釈される。
本明細書中で挙げられる化合物の薬学的に許容される形態としては、薬学的に許容される塩、およびそれらの混合物が挙げられる。
薬学的に許容される塩としては、限定はされないが、無機酸との塩、例えば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩など；有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカン酸塩（例えば、酢酸塩）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）などが挙げられる。同様に、薬学的に許容される陽イオンとしては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが挙げられる。
さらに、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られるなら、遊離塩基は、該酸付加塩の溶液を塩基性にすることによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基であるなら、塩基化合物から酸付加塩を調製するための通常的手順により、塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって、付加塩、とりわけ薬学的に許容される付加塩を生成させることができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するのに使用できる種々の合成方法を認識するであろう。
本明細書に開示および／または記載の化合物は、例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃおよび／または14Ｃの含有量が富化された、富化同位体形態でよい。一実施形態において、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。このような重水素化形態は、例えば、米国特許第５８４６５１４号および６３３４９９７号に記載の手順によって調製することができる。このような重水素化化合物は、本明細書に開示および／または記載の化合物の効力を向上させ、かつその作用持続時間を増大することができる。重水素置換化合物は、Dean,D.,Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development,Curr.Pharm.Des.,2000;6(10)、Kabalka,G.et al.,The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates、Tetrahedron,1989,45(21),6601〜21、およびEvans,E.,Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1〜2),9〜32中に記載のような種々の方法を使用して合成することができる。
本明細書中で使用する場合、用語「基」、「ラジカル」または「フラグメント」は、同義であり、分子の結合またはその他のフラグメントに結合できる、分子の官能基またはフラグメントを指すと解釈される。
用語「活性薬剤」は、生物学的活性を有する物質を指すのに使用される。一部の実施形態において「活性薬剤」は、薬学的有用性を有する物質である。例えば、活性薬剤は、抗転移薬でよい。
用語「治療有効量」は、ヒトまたは非ヒト対象に投与した場合に、症状の改善、疾患進行の減速、疾患の予防など、治療上の利益を提供するのに有効な量を意味し、例えば、治療有効量は、ファスシン活性の阻害に応答する疾患の症状を低下させるのに十分な量でよい。
「ファスシン活性の阻害」は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の不在下でのファスシンの活性に比較した、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の存在に対する直接または間接的応答としてのファスシン活性の低下を指す。活性の低下は、本明細書に記載の少なくとも１種の化合物またはその薬学的に許容される塩の、ファスシンとの、またはファスシン活性に順次影響を及ぼすその他の１つまたは複数の因子との直接的相互作用のためである可能性がある。
一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、約５００μＭ、約１００μＭ、約１０μＭ、約１μＭ、約５００ｎＭ、約４００ｎＭ、約３００ｎＭ、約２００ｎＭ、約１００ｎＭ、約５０ｎＭ、約１０ｎＭ、約１０ｎＭ未満、またはこれらの値の任意の２つの間の両端を含めた範囲の値のＩＣ50値（ファスシン活性の５０％を阻害する濃度）を有する。
「ファスシン活性の阻害に応答する疾患」とは、ファスシンを阻害することが、症状の軽減、疾患進行の低下、疾患開始の予防または遅延、炎症応答の予防または軽減、あるいは異常な活性の阻害および／または特定の細胞型（がん細胞など）の死滅など、治療上の利益を提供する疾患である。
「治療」または「治療すること」は、患者における疾患の任意の治療を意味し、
ａ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床的症状が発生しないようにすること、
ｂ）疾患の進行を阻害すること、
ｃ）臨床的症状の発生を減速または停止させること、および／または
ｄ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床的症状の退縮をもたらすこと、を含む。
「対象」または「患者」は、治療、観察または実験の対象となっている、またはなる予定である、哺乳動物などの動物を指す。本明細書に記載の方法は、ヒトでの療法および獣医学的応用の双方で有用である可能性がある。一部の実施形態において、対象は哺乳動物であり、一部の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書中で使用する場合、用語「がん」は、哺乳動物の固形腫瘍、および血液学的悪性腫瘍を包含する。用語「腫瘍細胞」および「がん細胞」は、本明細書中で互換的に使用される。
「哺乳動物の固形腫瘍」としては、頭頸部、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆系、小腸、結腸、結腸直腸、直腸、肛門、腎臓、尿道、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科器官、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚、中枢神経系のがん；軟組織および骨の肉腫、ならびに皮膚および眼内起源の黒色腫が挙げられる。
用語「血液学的悪性腫瘍」としては、小児白血病およびリンパ腫、ホジキン病、リンパ球性および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性白血病、形質細胞性新生物、ならびにＡＩＤＳに関連するがんが挙げられる。
また、これらの例およびほかの場所で、省略形は、次の意味を有する：
Figure 2015526472
治療方法
一態様において、本技術は、治療を必要とする対象における、ファスシン活性が介在する状態または障害の治療方法を提供し、該方法は、対象に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ａ 式Ｉ−ｂ
［式中、
Ｑ1およびＱ2は、独立に、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、かつ式Ｉ−ａで一緒に縮合されており、
Ｑ3は、５または６員不飽和環であり、（１）Ｙ1とＹ2の間の結合は二重結合であり、かつＹ3とＹ2との間の結合は単結合であるか、あるいは（２）Ｙ1とＹ2の間の結合は単結合であり、かつＹ3とＹ2との間の結合は二重結合であり、Ｑ3は、式Ｉ−ｂでＱ2と縮合されており、
ｓは、０または１であり、ｔは、１または２であり、
Ｙ1、Ｙ3およびＹ5は、独立に、ＣまたはＮであり、Ｙ2、Ｙ4およびＹ6は、独立にＣＨ、ＣＲ3またはＮであり、ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の中でＮであるのは４つを超えないことを条件とし、
Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
ＲおよびＲ4の一方は、存在しないか、あるいは水素、ハロ、または低級アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）であり、かつＲおよびＲ4のもう一方は、Ｌ2−Ｒ5またはＬ3−Ｒ5であるか、あるいは、Ｒは存在せず、かつＲ4は−（ＣＨ2）j−Ｒ11であり、ｊは、１、２または３であり、Ｒ11は、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
Ｘ1は、ＯＲ8、ＮＨＲ8、およびＳＲ8からなる群から選択され、
Ｘ2は、Ｏ、ＮＲ8、およびＳからなる群から選択され、
Ｌ1は、−（Ｃ（Ｒ8）2）j−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−（ＣＨ2）r−、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＲ8−からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
ｒは、０または１であり、
Ｌ2は、共有結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
Ｌ3は、＝ＮＣ（Ｏ）−または＝ＮＳ（Ｏ）2−であり、
各Ｒ3は、独立に、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）およびハロからなる群から選択され、
Ｒ5は、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員ヘテロシクロアルキル、または６員ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜４つのＲ2で置換されていてもよく、各Ｒ2は、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
各Ｒ6は、独立に、ハロ、および１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）からなる群から選択されるか、フェニル環上の２つの隣接Ｒ6が、フェニル環と縮合された５または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ7は、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ8は、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、２つのＲ10が、それらに結合している原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成している］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一部の実施形態において、治療を必要とする対象における、ファスシン活性が介在する状態または障害の治療方法が提供され、該方法は、対象に、治療有効量の少なくとも１種の式Ｉ−ｃまたはＩ−ｄ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｃ 式Ｉ−ｄ
［式中、
Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
Ｒ2は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
各Ｒ3は、独立に、低級アルキルおよびハロからなる群から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ1は、ＯＲ8、ＮＨＲ8、およびＳＲ8からなる群から選択され、
Ｘ2は、Ｏ、ＮＲ8、およびＳからなる群から選択され、
Ｌ1は、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ8−であり、
Ｌ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
Ｌ3は、＝ＮＣ（Ｏ）−または＝ＮＳ（Ｏ）2−であり、
各Ｒ6は、独立に、ハロ、および１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ7は、低級アルキルであり、
Ｒ8は、水素または低級アルキルであり、
各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキルであるか、２つのＲ10が、それに結合している原子と一緒になって、４〜６員環を形成している］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
式Ｉ−ｂの一部の実施形態において、Ｑは、６員の不飽和環であり、ｓは１である。
一部の実施形態において、Ｌ1はＯである。一部の実施形態において、Ｌ1はＳである。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＮＣＨ3−である。
一部の実施形態において、Ｌ2は−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−である。一部の実施形態において、Ｌ2は−ＮＨＳ（Ｏ）2−である。一部の実施形態において、Ｌ3は＝ＮＳ（Ｏ）2−である。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｅまたはＩ−ｆ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｅ 式Ｉ−ｆ
のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｇまたはＩ−ｈ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｇ 式Ｉ−ｈ
のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｉまたはＩ−ｊ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｉ 式Ｉ−ｊ
（式中、ＹはＮまたはＣＲであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ1、Ｌ1、Ｌ2およびＲ5は、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ中で定義された通りである）のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｋ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｋ
（式中、Ｒ1、Ｌ1およびＲ5は、式Ｉ−ｂ中で定義した通りである）のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｌまたはＩ−ｍ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｌ 式Ｉ−ｍ
（式中、Ｌ1、Ｒ2およびＲ6は、式Ｉ−ｂ中で定義した通りであり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｕは、１、２または３である）のものである。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｎ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｎ
（式中、Ｒ1、Ｌ1、ｊおよびＲ11は、式Ｉ−ｂ中で定義した通りである）のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。一部の実施形態において、Ｒ11はＯＨである。
一部の実施形態において、Ｒ1はフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、１〜３つのＲ6で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルから選択される１つの基で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルから選択される２つの基で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルから選択される３つの基で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、トリフルオロメチルフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ジクロロフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、フェニル環と縮合された５または６員のシクロアルキルを形成する２つの隣接Ｒ6で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、フェニル環と縮合された５または６員のヘテロシクロアルキル（例えば、１つまたは２つの環酸素原子を含むヘテロシクロアルキル）を形成する２つの隣接Ｒ6で置換されたフェニルである。
一部の実施形態において、Ｒ1は、非置換の５員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび低級アルキルから選択される１つの基で置換された５員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび低級アルキルから選択される２つの基で置換された５員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび低級アルキルから選択される３つの基で置換された５員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、非置換の６員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび低級アルキルから選択される１つの基で置換された６員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび低級アルキルから選択される２つの基で置換された６員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび低級アルキルから選択される３つの基で置換された６員ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、Ｒ1は、非置換トリアゾールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび低級アルキルから選択される１つの基で置換されたトリアゾールである。
一部の実施形態において、Ｘ1はＯＨである。一部の実施形態において、Ｘ2はＯである。
一部の実施形態において、ｍは０である。一部の実施形態において、ｍは１である。
一部の実施形態において、Ｒ3はハロである。一部の実施形態において、Ｒ3は低級アルキルである。
一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、ｎは２である。一部の実施形態において、ｎは３である。
一部の実施形態において、Ｒ2は、独立に、ＯＨ、ハロ、低級アルキル、および−ＯＲ7からなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｒ2は、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｒ2はハロである。一部の実施形態において、Ｒ2は−ＯＲ7である。一部の実施形態において、Ｒ2はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ2はエチルである。一部の実施形態において、ｎは２または３であり、各Ｒ2はメチルである。
一部の実施形態において、Ｌ1は、−（Ｃ（Ｒ8）2）j−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、または−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−（ＣＨ2）r−である。一部の実施形態において、Ｒ8は水素である。一部の実施形態において、ｊは１である。一部の実施形態において、Ｌ1は−（ＣＨ2）j−である。一部の実施形態において、Ｌ1はメチレンである。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｌ1は、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＲ8−からなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｌ1は−Ｓ−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＮＲ8−である。
一部の実施形態において、ＹはＮである。
一部の実施形態において、Ｌ2は共有結合であり、Ｒ5は、５員ヘテロシクロアルキルまたは６員ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、５員ヘテロシクロアルキルまたは６員ヘテロシクロアルキルは、ＳＯ2に酸化されている硫黄環原子を含む。一部の実施形態において、Ｌ2は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ5は、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、Ｌ1はメチレンである。一部の実施形態において、Ｒ1はフェニルである。
一部の実施形態において、化合物は、
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−エチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２，４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−オキソナフタレン−１（４Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
一部の実施形態において、化合物は、
５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンまたは
Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミド、
またはこれらの互変異性体、ならびに／またはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、化合物は、
５−（３−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ，−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
５−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル）−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソエチル）−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル）−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；および
５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
また、治療を必要とする対象における、ファスシン活性が介在する状態または障害の治療方法が提供され、該方法は、対象に、治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩ：
Figure 2015526472
 式ＩＩ
［式中、
環Ａは、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｗ1およびＷ4は、独立に、Ｃ、ＣＲ8、Ｎ、ＮＲ8、ＯおよびＳからなる群から選択され、Ｗ2およびＷ3は、独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3またはＷ4の少なくとも１つがＣであり、かつＷ1、Ｗ2、Ｗ3またはＷ4の少なくとも１つがＮであることを条件とし、Ｎの１つは正に帯電していてもよく、
Ｒ21およびＲ22は、独立に、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
Ｒ23は、水素、低級アルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールからなる群から選択され、フェニル、低級アルキルフェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
各Ｒ6は、独立に、ハロおよび１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ8は、独立に、水素または低級アルキルであり、
Figure 2015526472
 は単結合または二重結合であり、
Figure 2015526472
 が単結合であるなら、Ｒ24は水素または低級アルキルであり、
Figure 2015526472
 が二重結合であるなら、Ｒ24は存在しない］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一部の実施形態において、環Ａはチアジアゾールである。
一部の実施形態において、化合物は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂ：
Figure 2015526472
 式ＩＩ−ａ 式ＩＩ−ｂ
のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、Ｗ4はＳである。一部の実施形態において、Ｗ4はＯである。一部の実施形態において、Ｗ4はＮＨである。
一部の実施形態において、Ｒ21およびＲ22は、独立に、ハロまたはアルキルで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ21およびＲ22は、フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ21およびＲ22は、独立に、ハロおよび低級アルキルから選択される１、２または３つの基で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ21およびＲ22は、独立に、ハロおよび低級アルキルから選択される１つの基で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ21およびＲ22は、独立に、ハロおよび低級アルキルから選択される２つの基で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ21およびＲ22は、独立に、ハロおよび低級アルキルから選択される３つの基で置換されたフェニルである。
一部の実施形態において、Ｒ23は、メチル、フェニル、またはベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ23はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ23はフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ23はベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ23は低級アルキルフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ23は５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、Ｒ24は水素である。
一部の実施形態において、化合物は、
（Ｚ）−Ｎ−（２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾール−５（２Ｈ）−イリデン）メタンアミン；
Ｎ−メチル−２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾリウム−５−アミン；
Ｎ−ベンジル−２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾリウム−５−アミン；および
Ｎ−フェニル−２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾリウム−５−アミン；
またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれら薬学的に許容される塩から選択される。
別の実施形態では、本技術は、治療を必要とする対象における、ファスシン活性が介在する状態または障害の治療方法を提供し、該方法は、対象に、治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩＩ：
Figure 2015526472
 式ＩＩＩ
［式中、
Ｒ30は、低級アルキル、フェニルで置換されていてもよい低級アルケニル、ニトロおよびハロからなる群から独立に選択される１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ31は、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ9、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
ｐは、０、１または２であり、
Ｘ30は、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ7は、低級アルキルであり、
Ｒ9は、フェニルであり、
各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ10が、それらに結合している原子と一緒になって、環を形成している］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
一部の実施形態において、Ｒ30は低級アルキルである。
一部の実施形態において、Ｒ30は低級アルケニルである。一部の実施形態において、Ｒ30はフェニルで置換された低級アルケニルである。
一部の実施形態において、Ｒ30は、ニトロおよびハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）からなる群から選択される１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニルである。
一部の実施形態において、Ｘ30はＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ30は低級アルキルである。一部の実施形態において、Ｘ30はＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ30は、フェニルで置換されていてもよい低級アルケニルである。
一部の実施形態において、Ｘ30はＳ（Ｏ）2であり、Ｒ30はフェニルである。一部の実施形態において、Ｘ30はＳ（Ｏ）2であり、Ｒ30は、独立にニトロまたはハロ（例えばクロロ）である１または２つの置換基で置換されたフェニルである。
一部の実施形態において、Ｒ31は、ハロおよびフェノキシからなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｒ31は、フルオロ、クロロ、およびフェノキシからなる群から選択される。
一部の実施形態において、ｐは０である。一部の実施形態において、ｐは１である。一部の実施形態において、ｐは２である
一部の実施形態において、化合物は、
２−クロロ−Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（６−フェノキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、および
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シンナムアミド、
またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
一実施形態において、本技術は、有効量のファスシン阻害薬を細胞に投与し、それによって細胞中でのファスシン活性を阻害することを含む、ファスシン活性の阻害方法を提供し、ここで、ファスシン阻害薬は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩ、またはＩＩＩのものである。一部の実施形態において、ファスシン阻害薬は、１００μＭを超えないファスシン阻害ＩＣ50を有する。一部の実施形態において、ファスシン阻害薬は、５０μＭを超えないファスシン阻害ＩＣ50を有する。一部の実施形態において、ファスシン阻害薬は、２０μＭを超えないファスシン阻害ＩＣ50を有する。一部の実施形態において、ファスシン阻害薬は、８μＭを超えないファスシン阻害ＩＣ50を有する。
一部の実施形態において、状態または障害は、転移性がん、神経障害、神経変性、炎症状態、ウイルス感染、細菌感染、リンパ組織過形成、ホジキン病、または虚血関連組織傷害である。
一部の実施形態において、状態または障害は、転移性がんである。
一部の実施形態において、がんは、癌、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫細胞、卵巣癌、結腸癌、膵癌、食道癌、胃癌、肺癌、泌尿器癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、または前立腺がんである。一部の実施形態において、がんは、肺がん、乳がん、または前立腺がんである。
別の態様において、本技術は、有効量のファスシン阻害薬を細胞に投与し、それによって細胞中でのファスシン活性を阻害することを含む、ファスシン活性の阻害方法を提供し、ここで、ファスシン阻害薬は、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ａ 式Ｉ−ｂ
［式中、
Ｑ1およびＱ2は、独立に、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、かつ式Ｉ−ａで一緒に縮合されており、
Ｑ3は、５または６員不飽和環であり、（１）Ｙ1とＹ2の間の結合は二重結合であり、かつＹ3とＹ2との間の結合は単結合であるか、あるいは（２）Ｙ1とＹ2の間の結合は単結合であり、かつＹ3とＹ2との間の結合は二重結合であり、Ｑ3は、式Ｉ−ｂでＱ2と縮合されており、
ｓは、０または１であり、ｔは、１または２であり、
Ｙ1、Ｙ3およびＹ5は、独立に、ＣまたはＮであり、Ｙ2、Ｙ4およびＹ6は、独立にＣＨ、ＣＲ3またはＮであり、ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の中でＮであるのは４つを超えないことを条件とし、
Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
ＲおよびＲ4の一方は、存在しないか、あるいは水素、ハロ、または低級アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）であり、かつＲおよびＲ4のもう一方は、Ｌ2−Ｒ5またはＬ3−Ｒ5であるか、あるいは、Ｒは存在せず、かつＲ4は−（ＣＨ2）j−Ｒ11であり、ｊは、１、２または３であり、Ｒ11は、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
Ｘ1は、ＯＲ8、ＮＨＲ8、およびＳＲ8からなる群から選択され、
Ｘ2は、Ｏ、ＮＲ8、およびＳからなる群から選択され、
Ｌ1は、−（Ｃ（Ｒ8）2）j−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−（ＣＨ2）r−、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＲ8−からなる群から選択され、
ｑは、０または１であり、
ｒは、０または１であり、
Ｌ2は、共有結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
Ｌ3は、＝ＮＣ（Ｏ）−または＝ＮＳ（Ｏ）2−であり、
各Ｒ3は、独立に、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）およびハロからなる群から選択され、
Ｒ5は、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員ヘテロシクロアルキル、または６員ヘテロシクロアルキルであり、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜４つのＲ2で置換されていてもよく、各Ｒ2は、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
各Ｒ6は、独立に、ハロ、および１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）からなる群から選択されるか、フェニル環上の２つの隣接Ｒ6が、フェニル環と縮合された５または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ7は、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
Ｒ8は、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、２つのＲ10が、それらに結合している原子と一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成している。］のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれら薬学的に許容される塩である。
式Ｉ−ｂの一部の実施形態において、Ｑは、６員の不飽和環であり、ｓは１である。
一部の実施形態において、Ｌ1はＯである。一部の実施形態において、Ｌ1はＳである。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＮＣＨ3−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＣＨ2−である。
一部の実施形態において、Ｌ2は−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−である。一部の実施形態において、Ｌ2は−ＮＨＣ（Ｏ）−である。一部の実施形態において、Ｌ2は−ＮＨＳ（Ｏ）2−である。一部の実施形態において、Ｌ2は共有結合である。一部の実施形態において、Ｌ2は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｌ3は＝ＮＳ（Ｏ）2−である。
一部の実施形態では、有効量のファスシン阻害薬を細胞に投与し、それによって細胞中でのファスシン活性を阻害することを含む、ファスシン活性の阻害方法が提供され、ここで、ファスシン阻害薬は、式Ｉ−ｃまたはＩ−ｄ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｃ 式Ｉ−ｄ
［式中、
Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
Ｒ2は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
各Ｒ3は、独立に、低級アルキルおよびハロからなる群から選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｘ1は、ＯＲ8、ＮＨＲ8、およびＳＲ8からなる群から選択され、
Ｘ2は、Ｏ、ＮＲ8、およびＳからなる群から選択され、
Ｌ1は、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ8−であり、
Ｌ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
Ｌ3は、＝ＮＣ（Ｏ）−または＝ＮＳ（Ｏ）2−であり、
各Ｒ6は、独立に、ハロ、および１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ7は、低級アルキルであり、
Ｒ8は、水素または低級アルキルであり、
各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキルであるか、２つのＲ10が、それに結合している原子と一緒になって、４〜６員環を形成している］のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、Ｌ1はＯである。一部の実施形態において、Ｌ1はＳである。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＮＣＨ3−である。
一部の実施形態において、Ｌ2は−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−である。一部の実施形態において、Ｌ2は−ＮＨＳ（Ｏ）2−である。一部の実施形態において、Ｌ3は＝ＮＳ（Ｏ）2−である。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｅまたはＩ−ｆ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｅ 式Ｉ−ｆ
のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｇまたはＩ−ｈ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｇ 式Ｉ−ｈ
（式中、
Figure 2015526472
 は、単結合が二重結合のどちらか側にでも存在できることを意味する）のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｉまたはＩ−ｊ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｉ 式Ｉ−ｊ
（式中、ＹはＮまたはＣＲであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、Ｒ1、Ｌ1、Ｌ2およびＲ5は、式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ中で定義された通りである）のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｋ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｋ
（式中、Ｒ1、Ｌ1およびＲ5は、式Ｉ−ｂ中で定義した通りである）のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｌまたはＩ−ｍ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｌ 式Ｉ−ｍ
（式中、Ｌ1、Ｒ2、Ｒ6およびｎは、式Ｉ−ｂ中で定義した通りであり、ｕは、１、２または３である）のものである。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉ−ｎ：
Figure 2015526472
 式Ｉ−ｎ
（式中、Ｒ1、Ｌ1、ｊおよびＲ11は、式Ｉ−ｂ中で定義した通りである）のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。一部の実施形態において、Ｒ11はＯＨである。
一部の実施形態において、Ｒ1はフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、１〜３つのＲ6で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、フェニル環と縮合された５または６員のシクロアルキルを形成する２つの隣接Ｒ6で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、フェニル環と縮合された５または６員のヘテロシクロアルキル（例えば、１つまたは２つの環酸素原子を含むヘテロシクロアルキル）を形成する２つの隣接Ｒ6で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルから選択される１つの基で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルから選択される２つの基で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルから選択される３つの基で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、トリフルオロメチルフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ジクロロフェニルである。
一部の実施形態において、Ｒ1は、非置換の５員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび低級アルキルから選択される１つの基で置換された５員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび低級アルキルから選択される２つの基で置換された５員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび低級アルキルから選択される３つの基で置換された５員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、非置換の６員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび低級アルキルから選択される１つの基で置換された６員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび低級アルキルから選択される２つの基で置換された６員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび低級アルキルから選択される３つの基で置換された６員ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、Ｒ1は、非置換トリアゾールである。一部の実施形態において、Ｒ1は、ハロおよび低級アルキルから選択される１つの基で置換されたトリアゾールである。
一部の実施形態において、Ｘ1はＯＨである。一部の実施形態において、Ｘ2はＯである。
一部の実施形態において、ｍは０である。一部の実施形態において、ｍは１である。
一部の実施形態において、Ｒ3はハロである。一部の実施形態において、Ｒ3は低級アルキルである。
一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、ｎは２である。一部の実施形態において、ｎは３である。
一部の実施形態において、Ｒ2は、独立に、ＯＨ、ハロ、低級アルキル、および−ＯＲ7からなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｒ2は、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｒ2はハロである。一部の実施形態において、Ｒ2は−ＯＲ7である。一部の実施形態において、Ｒ2はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ2はエチルである。一部の実施形態において、ｎは２または３であり、各Ｒ2はメチルである。
一部の実施形態において、Ｌ1は、−（Ｃ（Ｒ8）2）j−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、または−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−（ＣＨ2）r−である。一部の実施形態において、Ｒ8は水素である。一部の実施形態において、ｊは１である。一部の実施形態において、Ｌ1は−（ＣＨ2）j−である。一部の実施形態において、Ｌ1はメチレンである。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨ2−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＣＨ2−ＮＨＣ（Ｏ）−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ2−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。一部の実施形態において、Ｌ1は、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＲ8−からなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｌ1は−Ｓ−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−Ｏ−である。一部の実施形態において、Ｌ1は−ＮＲ8−である。
一部の実施形態において、ＹはＮである。
一部の実施形態において、Ｌ2は共有結合であり、Ｒ5は、５員ヘテロシクロアルキルまたは６員ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態において、５員ヘテロシクロアルキルまたは６員ヘテロシクロアルキルは、ＳＯ2に酸化されている硫黄環原子を含む。一部の実施形態において、Ｌ2は−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ5は、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールである。一部の実施形態において、Ｌ1はメチレンである。一部の実施形態において、Ｒ1はフェニルである。
一部の実施形態において、化合物は、
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−エチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２，４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｚ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−オキソナフタレン−１（４Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド；および
Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
一部の実施形態において、化合物は、
５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンまたは
Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミド、
またはこれらの互変異性体、ならびに／またはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、化合物は、
５−（３−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ，−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアミド；
５−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル）−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソエチル）−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル）−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；および
５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン；
またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
また、有効量のファスシン阻害薬を細胞に投与し、それによって細胞中でのファスシン活性を阻害することを含む、ファスシン活性の阻害方法が提供され、ここで、ファスシン阻害薬は、式ＩＩ：
Figure 2015526472
 式ＩＩ
［式中、
環Ａは、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｗ1およびＷ4は、独立に、Ｃ、ＣＲ8、Ｎ、ＮＲ8、ＯおよびＳからなる群から選択され、Ｗ2およびＷ3は、独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3またはＷ4の少なくとも１つがＣであり、かつＷ1、Ｗ2、Ｗ3またはＷ4の少なくとも１つがＮであることを条件とし、Ｎの１つは正に帯電していてもよく、
Ｒ21およびＲ22は、独立に、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
Ｒ23は、水素、低級アルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールからなる群から選択され、フェニル、低級アルキルフェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
各Ｒ6は、独立に、ハロおよび１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ8は、独立に、水素または低級アルキルであり、
Figure 2015526472
 は単結合または二重結合であり、
Figure 2015526472
 が単結合であるなら、Ｒ24は水素または低級アルキルであり、
Figure 2015526472
 が二重結合であるなら、Ｒ24は存在しない］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、環Ａはチアジアゾールである。
一部の実施形態において、方法は、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂ：
Figure 2015526472
 式ＩＩ−ａ 式ＩＩ−ｂ
の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩を含む。
一部の実施形態において、Ｗ4はＳである。一部の実施形態において、Ｗ4はＯである。一部の実施形態において、Ｗ4はＮＨである。
一部の実施形態において、Ｒ21およびＲ22は、独立に、ハロまたはアルキルで置換されていてもよいフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ21およびＲ22は、フェニルである。一部の実施形態において、Ｒ21およびＲ22は、独立に、ハロおよび低級アルキルから選択される１、２または３つの基で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ21およびＲ22は、独立に、ハロまたは低級アルキルから選択される１つの基で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ21およびＲ22は、独立に、ハロまたは低級アルキルから選択される２つの基で置換されたフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ21およびＲ22は、独立に、ハロまたは低級アルキルから選択される３つの基で置換されたフェニルである。
一部の実施形態において、Ｒ23は、メチル、フェニル、またはベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ23はメチルである。一部の実施形態において、Ｒ23はフェニルである。一部の実施形態において、Ｒ23はベンジルである。一部の実施形態において、Ｒ23はフェニルで置換されたアルキルである。一部の実施形態において、Ｒ23は、５または６員のヘテロアリールで置換されたアルキルである。
一部の実施形態において、Ｒ24は水素である。
一部の実施形態において、化合物は、
（Ｚ）−Ｎ−（２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾール−５（２Ｈ）−イリデン）メタンアミン；
Ｎ−メチル−２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾリウム−５−アミン；
Ｎ−ベンジル−２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾリウム−５−アミン；および
Ｎ−フェニル−２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾリウム−５−アミン；
またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれら薬学的に許容される塩から選択される。
また、有効量のファスシン阻害薬を細胞に投与し、それによって細胞中でのファスシン活性を阻害することを含む、ファスシン活性の阻害方法が提供され、ここで、ファスシン阻害薬は、式ＩＩＩ：
Figure 2015526472
 式ＩＩＩ
［式中、
Ｒ30は、低級アルキル、フェニルで置換されていてもよい低級アルケニル、ニトロおよびハロからなる群から独立に選択される１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
Ｒ31は、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ9、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
ｐは、０、１または２であり、
Ｘ30は、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ7は、低級アルキルであり、
Ｒ9は、フェニルであり、
各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ10が、それらに結合している原子と一緒になって、環を形成している］のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、Ｒ30は低級アルキルである。
一部の実施形態において、Ｒ30は低級アルケニルである。一部の実施形態において、Ｒ30はフェニルで置換された低級アルケニルである。
一部の実施形態において、Ｒ30は、ニトロおよびハロ（例えば、クロロ、ブロモまたはフルオロ）からなる群から選択される１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニルである。
一部の実施形態において、Ｘ30はＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ30は低級アルキルである。一部の実施形態において、Ｘ30はＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ30は、フェニルで置換されていてもよい低級アルケニルである。
一部の実施形態において、Ｘ30はＳ（Ｏ）2であり、Ｒ30はフェニルである。一部の実施形態において、Ｘ30はＳ（Ｏ）2であり、Ｒ30は、独立にニトロまたはハロ（例えばクロロ）である１または２つの置換基で置換されたフェニルである。
一部の実施形態において、Ｒ31は、ハロおよびフェノキシからなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｒ31は、フルオロ、クロロ、およびフェノキシからなる群から選択される。
一部の実施形態において、ｐは０である。一部の実施形態において、ｐは１である。一部の実施形態において、ｐは２である
一部の実施形態において、化合物は、
２−クロロ−Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−（６−フェノキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドおよび
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シンナムアミド、
またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
一部の実施形態において、細胞は、動物中に存在する。一部の実施形態において、細胞は、動物から取り出されている。一部の実施形態において、動物はヒトである。一部の実施形態において、ヒトは、疾患または状態を患っている。
一部の実施形態において、状態または障害は、転移性がん、神経障害、神経変性、炎症状態、ウイルス感染、細菌感染、リンパ組織過形成、ホジキン病、または虚血関連組織傷害である。一部の実施形態において、状態または障害は、転移性がんである。
一部の実施形態において、がんは、癌、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫細胞、卵巣癌、結腸癌、膵癌、食道癌、胃癌、肺癌、泌尿器癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、または前立腺がんである。一部の実施形態において、がんは、肺がん、乳がん、または前立腺がんである。
ファスシンの活性を調節する薬剤を使用して、種々の疾患および状態を治療することができる。例えば、本明細書中で例示されるように、ファスシンは、アクチンの束化を促進し、細胞移動およびがん細胞の転移において鍵となる役割を演じる。それゆえ、ファスシンの調節薬および阻害薬を使用して、転移性がんを治療および抑制することができる。
しかし、ファスシンは、その他の疾患および状態においても役割を演じる。例えば、軸索の形状および軌道は、ファスシンによって調節される（Kraft et al.,Phenotypes of Drosophila brain neurons in primary culture reveal a role for fascin in neurite shape and trajectory,J.Neurosci,26(34):8734〜47(2006)）。ファスシンは、また、神経変性に関連している（Fulga et al.,Abnormal bundling and accumulation of F-actin mediates tau-induced neuronal degeneration in vivo Nat Cell Biol.9(2):139〜48(2007)）。さらに、ファスシンは、ホジキン病で役割を演じる（Pinkus et al.,Fascin,a sensitive new marker for Reed-Sternberg cells of Hodgkin's disease,Am J Pathol.150(2):543〜562(1997)）。ファスシンは、また、例えば、抗原呈示細胞上での抗原の処理および呈示で役割を演じる（Mosialos et al.,Circulating human dendritic cells differentially express high levels of a 55-kd actin-bundling protein.Am.J.Pathol.148(2):593〜600(1996)、Said et al.,The role of follicular and inter digitating dendritic cells in HIV-related lymphoid hyperplasia:localization of fascin.Mod Pathol.10(5):421〜27(1997)）。さらに、ファスシンは、また、虚血性損傷で役割を演じる（Meller et al.,Ubiquitin proteasome-mediated synaptic reorganization:a novel mechanism underlying rapid ischemic tolerance,J Neurosci.28(1):50〜9(2008)）。
本明細書では、ファスシン活性を調節する、かつ転移性がん、神経障害、神経変性、炎症状態、ウイルス感染、細菌感染、リンパ組織過形成、ホジキン病、および虚血関連組織傷害を治療および抑制する方法のために使用できる薬剤が提供される。
腫瘍転移は、がん患者の主な死亡原因である（Weiss 2000、Fidler 2003）。したがって、腫瘍転移の阻害または予防は、がん患者の生存率を有意に増大させ、副作用のより少ないより穏和な放射線または化学療法を可能にし、固形腫瘍の進行を抑制する。
腫瘍細胞の移動および浸潤は、腫瘍転移の過程において決定的な段階である（Partin et al.1989、Aznavoorian et al.1993、Condeelis et al.2005）。細胞移動が進行するには、細胞形状の動的変化に影響を及ぼすために、ポリマーおよび束を形成することによって、アクチン細胞骨格を再編成しなければならない（Jaffe et al.2005、Matsudaira 1994、Otto 1994）。個々のアクチンフィラメントは、柔軟性があり、個々のフィラメント自体の伸長は、細胞移動に必須である膜突出のためには不十分である。アクチンフィラメントの束化は、アクチンフィラメントに、原形質膜からの圧縮力に対抗して突出するための剛性を提供する（Mogilner et al.2005）。
決定的に重要なアクチン束化タンパク質の１つがファスシンである。ファスシンは、がん細胞の移動および転移にとって決定的に重要な膜突出であるフィロポディア中の主なアクチン架橋剤である。ファスシンは、アクチンフィラメントを最も効果的に架橋して直線状の緻密で剛性のある束にするために必要とされる。がん細胞中でのファスシンｍＲＮＡおよびタンパク質の発現上昇は、激しい臨床的過程、貧弱な予後、およびより短い生存と相互に関連していた。したがって、転移性がんを、本明細書に記載のようなファスシン阻害薬を投与することによって、治療、予防、および／または抑制することができる。
さらに、原発性、転移性、および再発性がんなどの任意の進行段階のがんを、本技術の方法によって治療することができる。一部の実施形態において、がんを、例えば、転移が検出される前に治療して、転移性がんが進行するのを阻害することができる。他の実施形態において、がんは、例えば、転移が検出された場合に、がんのさらなる転移および進行を阻害するために治療される。
また、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、自己免疫不全症候群に付随するカポジ肉腫、副腎皮質のがん、子宮頸管のがん、子宮内膜のがん、食道のがん、頭頸部のがん、肝臓のがん、膵臓のがん、前立腺のがん、胸腺のがん、カルチノイド腫瘍、慢性リンパ球性白血病、ユーイング肉腫、妊娠性絨毛腫瘍、肝芽腫、多発性骨髄腫、非小細胞肺がん、網膜芽細胞腫、または卵巣の腫瘍を治療するのに使用することができる。原発性、転移性、および再発性がんなどの任意の進行段階のがんを、治療または検出することができる。多くの種類のがんに関する情報は、例えば、米国がん協会（www.cancer.org）から、または例えば、Wilson et al.(1991)Harrison's Principles of Internal Medicine,12th Edition,McGraw-Hill,Incから入手することができる。
一部の実施形態において、動物における転移性がんを治療または抑制するための、例えばヒトおよび獣医学で使用するための方法が提供され、該方法は、対象動物（例えば、ヒト）に、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。一部の実施形態において、細胞は動物から取り出されている。
疾患または状態（例えば、がん）の治療、または治療することは、該疾患または状態に典型的に付随する少なくとも１つの症状を軽減または減弱することを含むと解釈される。治療は、また、疾患または状態の１つを超える症状の軽減または減弱を含む。治療は、疾患または状態を、例えば、疾患または状態の症状および／または原因を除去することによって治癒することができる。例えば、治療は、原発腫瘍またはがん細胞の除去または死滅化により、がんを実質上除去するように、がん細胞の転移を実質的に阻害することによって、がんを治癒することができる。治療は、また、がん細胞を直接的に死滅させることまたはアポトーシスを促進することなしに、がんおよび／または腫瘍細胞の転移を停止または阻害することができる。
ファスシンは、細胞の増殖、運動および相互作用を調節する上で決定的役割を演じる種々の細胞機能を果たす。しかし、ファスシンのアクチン束化機能は、腫瘍転移および浸潤性増殖に直接的に関与する。
ファスシンの抗転移活性（例えば、本明細書に記載のような種々の試験薬剤または治療薬の存在下での）は、本明細書に記載されかつ当業者にとって利用可能な方法を使用して、種々のがんに対して評価することができる。抗がん活性は、例えば、本明細書に記載のような化合物または組成物の、がん細胞転移を５０％阻害する用量（ＩＣ50）を確かめることによって求めることができる。
また、本明細書の化合物またはその薬学的に許容される塩を用いてがんを治療するための（例えば、転移を抑制する）治療有効投与量を評価するための方法が提供され、該方法は、薬剤のインビトロでのＩＣ50を求めることを含む。このような方法は、がん細胞の移動を抑制するために容積当たりで必要とされる薬剤の概略量の計算を可能にする。このような量は、例えば、標準的な微量希釈法によって求めることができる。一部の実施形態において、本明細書に記載のような化合物または組成物は、長期にわたる多回投与で、または間欠的に投与することができる。
組成物
本明細書に記載の化合物（例えば、ファスシン阻害薬）を、医薬組成物として製剤化し、ヒト患者などの哺乳動物宿主に、選択された投与経路に適合した種々の形態、すなわち、経口または非経口で、静脈内、筋内、局所、経皮、鞘内、眼、鼻腔内、腹腔内または皮下経路で投与することができる。
本明細書に記載の化合物（例えばファスシン阻害薬）は、不活性希釈剤などの薬学的に許容される媒体または同化性可食担体と組み合わせて、例えば、経口で、全身投与することができる。それらを、硬質または軟質殻のゼラチンカプセル中に封入することができ、錠剤に圧縮することができ、または患者の食事の食物内に直接的に組み込むことができる。経口で治療薬を投与する場合には、活性化合物を、１種または複数の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、頬側錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、オブラート剤などの形態で使用することができる。このような組成物および調合物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および調合物の比率は、もちろん、様々であり、好都合には、所定の単位剤形の重量の約２〜約６０％の間にある。このような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるような量である。
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、また、次のもの：トラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；蔗糖、果糖、乳糖またはアスパルテームなどの甘味剤を含むことができ；あるいはペパーミント、冬緑油またはチェリー風味剤などの風味剤を添加することができる。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記タイプの材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液状担体を含むことができる。種々のその他の材料が、被覆として、または固形単位剤形の物理的形態を修正するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤を、ゼラチン、ワックス、セラック、または糖などで被覆することができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としての蔗糖または果糖、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーまたはオレンジ香味などの香味料を含むことができる。任意の単位剤形を調製するのに使用される材料は、薬学的に許容され、採用される量で実質上非毒性でなければならない。さらに、活性化合物を、持続放出性調合物およびデバイス中に組み込むことができる。
本明細書に記載の活性化合物は、また、点滴または注射により静脈内または腹腔内で投与することができる。活性化合物またはその塩の溶液を、水中で調製し、非毒性界面活性剤と混合することもできる。また、分散液剤も、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中で、ならびに油中で調製することができる。通常的な保存および使用条件下で、これらの調合物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含む。
注射または点滴に適した医薬剤形としては、滅菌水溶液剤または分散液剤、あるいは注射または点滴可能な滅菌溶液剤または分散液剤の即席調製のために構成され、リポソーム中に封入されていてもよい、活性成分を含む滅菌散剤を挙げることができる。すべての事例で、最終的な剤形は、滅菌され、流動性があり、かつ製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。液状の担体または媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、およびこれらの適切な混合物を含む、溶媒または液状分散媒体でよい。適切な流動性を、例えば、リポソームの形成によって、分散液剤の場合では必要な粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって成し遂げることができる。多くの事例で、等張剤、例えば、糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射可能組成物の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物中で使用することによって成し遂げることができる。
注射可能な滅菌溶液剤は、所要量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要なら前に列挙したその他の成分のいくつかと共に組み込み、続いてフィルターで滅菌して調製される。注射可能な滅菌溶液剤を調製するための滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、活性成分＋前以て滅菌濾過された溶液中に存在する任意の所望の付加的成分からなる粉末をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
局所投与の場合、本発明の化合物は、すなわちそれらが液体であるなら、純粋な形態で適用することができる。しかし、それらを、固体または液体でよい皮膚科学上許容される担体と組み合わせた組成物または製剤として、皮膚に投与することが一般には望ましい。
有用な固体状担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉砕固体が挙げられる。有用な液状担体としては、本発明の化合物を、有効レベルで溶解または分散させることのできる（非毒性界面活性剤の助けを借りてもよい）、水、アルコール、またはグリコール、あるいは水−アルコール／グリコールのブレンド物が挙げられる。芳香剤およびさらなる抗微生物剤などの補助剤を添加して、所定の用途のための特性を最適化することができる。生じる液状組成物を、吸収性パッドから適用することができ、包帯およびその他のドレッシングに含浸させるのに使用することができ、あるいはポンプ式またはエアロゾル噴霧器を使用して冒された領域上に噴霧することができる。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸の塩およびエステル、脂肪アルコール、改質型セルロース、改質型鉱物材料などの増粘剤を、液状担体と共に採用して、使用者の皮膚に直接的に塗布するための、延伸性のペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸などを形成することができる。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を皮膚に送達するのに使用できる有用な皮膚科学的組成物の例は、当技術分野で公知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．（米国特許第４６０８３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４９９２４７８号）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．（米国特許第４５５９１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４８２０５０８号）を参照されたい。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、それらのインビトロでの活性、動物モデルにおけるインビボでの活性を比較することによって決めることができる。マウスおよびその他の動物での有効投与量をヒトに外挿する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第４９３８９４９号を参照されたい。
一般に、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、ローション剤などの液状組成物中での濃度は、約０．０１重量％、約０．１重量％、約１．０重量％、約２．０重量％、約３．０重量％、約４．０重量％、約５．０重量％、約１０．０重量％、約２５．０重量％、またはこれらの値の任意の２つの両端を含めた範囲にある。ゲル剤または散剤などの半固体または固体状組成物中での濃度は、約０．０１重量％、約０．１重量％、約１．０重量％、約２．０重量％、約３．０重量％、約４．０重量％、約５．０重量％、約１０．０重量％、約２５．０重量％、またはこれらの値の任意の２つの両端を含めた範囲にある。
治療で使用するのに必要な化合物あるいはその活性塩または誘導体の量は、選択された個々の塩のみならず、投与経路、治療されている状態の本質、ならびに患者の年齢および状態により変化し、最終的には、担当医師または臨床医の裁量による。しかし、一般に、適切な投与量は、１日につき受容者の体重当たり、約１．０〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約２．０〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約３．０〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲、または約５〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。別法として、組成物は、２日間休薬して５日間連続の週５回で、３日間休薬して４日間連続の週４回で、または１日おきで投与することができる。
マウスおよびその他の動物での有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当技術分野で公知である（例えば、米国特許第４９３８９４９号参照）。例えば、一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩（例えば、結腸および／または卵巣がんの治療に有用なもの）は、所望の治療効果を得るために、１日につき対象の体重当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約９０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日につき１回または複数回で投与することができる。一部の実施形態において、化合物は、体重当たり、約１ｍｇ／ｋｇ以上、５ｍｇ／ｋｇ以上、１０ｍｇ／ｋｇ以上、１５ｍｇ／ｋｇ以上、２０ｍｇ／ｋｇ以上、２５ｍｇ／ｋｇ以上、３０ｍｇ／ｋｇ以上、３５ｍｇ／ｋｇ以上、４０ｍｇ／ｋｇ以上、４５ｍｇ／ｋｇ以上、５０ｍｇ／ｋｇ以上、６０ｍｇ／ｋｇ以上、または７０ｍｇ／ｋｇ以上の投与量で投与することができる。０．０１ｍｇ／ｋｇより少ない、または７０ｍｇ／ｋｇを超える（例えば、７０〜２００ｍｇ／ｋｇ）の投与量を対象に投与できることも認識されるであろう。
一部の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、化学療法で（すなわち、転移を抑制するために）使用することができ、より高投与量で投与することができる。例えば、化学療法で使用できる化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき対象の体重当たり、約１００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ〜約２８０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ〜約２６０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ〜約２４０ｍｇ／ｋｇを１日に１回または複数回で投与することができる。
他の特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、支持療法中で（例えば、通常型の範囲の腫瘍の手術または照射に対する補助薬として）使用することができ、より少ない投与量で投与することができる。例えば、支持療法中で使用できる化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき対象の体重当たり、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇを、１日に１回または複数回で投与することができる。
他の特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、転移性がん（例えば、卵巣および／または結腸がん）を治療するのに使用することができ、中間の投与量で投与することができる。例えば、支持療法中で使用できる化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき対象の体重当たり、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約８０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇを、１日に１回または複数回で投与することができる。
化合物は、単位剤形当たり、例えば、４５〜３０００ｍｇ、好都合には９０〜２２５０ｍｇ、最も好都合には４５０〜１５００ｍｇの活性成分を含む単位剤形で好都合には投与される。一部の実施形態において、化合物は、約１〜約１００ｍｇ／ｋｇの投与量で投与される。
理想的には、活性成分は、約０．５ｎＭ〜約１０μＭ、約１ｎＭ〜約１μＭ、または約１０ｎＭ〜約０．５μＭの血漿中活性化合物ピーク濃度を達成するように投与されるべきである。このことは、例えば、活性成分が０．０５〜５％の溶液（生理食塩水溶液でもよい）の静脈内注射によって、または約２０〜２０００ｍｇの活性成分を含むボーラス剤として経口で投与することによって達成することができる。所望の血中レベルは、約０．２〜１．０ｍｇ／ｋｇ／時を提供するような連続点滴によって、または約０．４〜２０ｍｇ／ｋｇの活性成分を含む間欠点滴によって維持することができる。所望の投与量は、単回投与で、または適切な間隔、例えば、１日に２、３、４回またはそれ以上の下位投与とし投与される分割投与として、好都合には提供され得る。下位投与それ自体は、さらに、噴霧器からの多回吸入など、または眼への複数の点眼適用によっていくつかの別々の緩く間隔をあけた投与へ分割することができる。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞移動の阻害および転移性がんの治療のために投与される治療薬として有用である。このようながんとしては、限定はされないが、例えば、動物の頭部、頸部、肺、中皮腫、縦隔、食道、胃、膵臓、肝胆系、小腸、結腸、結腸直腸、直腸、肛門、腎臓、尿管、膀胱、前立腺、尿道、陰茎、精巣、婦人科器官、卵巣、乳房、内分泌系、皮膚、または中枢神経系をはじめとするがんが挙げられる。したがって、例えば、がんは、乳がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、または前立腺がんでよい。
さらに、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、例えば本明細書に記載の典型的な塩は、細胞移動の阻害をさらに調査するための薬理学的ツールとして有用である可能性がある。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、がん性細胞または腫瘍細胞の広がりを治療または抑制するのに有効であるその他の治療薬と組み合わせて投与することもできる。
さらに、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、適切な動物モデルで試験することができる。例えば、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、既知の腫瘍を有する動物、または局所領域中に腫瘍細胞を注入された動物において試験することができる。時間と共に生じる二次腫瘍の程度または数は、転移の尺度であり、化合物がこのような転移を阻害する能力は、原発腫瘍を有するが、試験化合物を受け入れていない対照動物に比較して評価することができる。
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、また、脳障害（Kraft et al.,J.Neurosci.2006 Aug 23;26(34):8734〜47）、ホジキン病（Pinkus et al.,Am J Pathol.1997 Feb;150(2):543〜62）、ウイルス感染（Mosialos et al.,Am J Pathol.1996 Feb;148(2):593〜600）、神経変性（Fulga et al.,Nat Cell Biol.2007 Feb:9(2):139〜48）、リンパ組織過形成（Said et al.,Mod Pathol.1997 May;10(5):421〜7）、および虚血（Meller et al.,J Neurosci.2008 Jan 2;28(1):50〜9）の治療での用途を見出している。
一般的合成法
本明細書に記載の化合物は、市販されているか、あるいは容易に入手可能な出発原料から次の一般的方法または手順を使用して調製することができる。典型的または好ましい処理条件（すなわち、反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が付与されていても、特記しない限り、他の処理条件を使用することもできることを認識されるであろう。最適反応条件は、使用される個々の反応物または溶媒により異なることがあり、このような条件は、定型的な最適化処置によって当業者が決めることができる。
さらに、当業者にとって明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応をこうむるのを防ぐために、従来型保護基が、必要なこともある。種々の官能基に適した保護基および個々の官能基を保護および脱保護するのに適した条件は当技術分野で公知である。例えば、多くの保護基が、T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999およびその中で引用されている参考文献中に記載されている。
さらに、本明細書に記載の化合物は１つまたは複数のキラル中心を含むことができる。したがって、所望なら、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、または立体異性体に富む混合物として調製または単離することができる。すべてのこのような立体異性体（または富化された混合物）は、特記しない限り、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化された混合物）は、例えば、光学活性のある出発原料または当技術分野で公知の立体選択的試薬を使用して調製することができる。別法として、このような化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルなカラムクロマトグラフィー、キラルな分割剤などを使用して分離することができる。
次の反応のための出発原料は、一般に公知の化合物であるか、公知の方法またはその明白な修正形態により調製できる。例えば、出発原料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ウィスコンシン州、米国）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、カリフォルニア州、米国）、Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｃｅ、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ミズーリ州、米国）などの商業的供給業者から入手可能である。その他のものも、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1〜15（John Wiley and Sons,1991）、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1〜5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989)、Organic Reactions,Volumes 1〜40（John Wiley and Sons,1991）、March's Advanced Organic Chemistry、(John Wiley and Sons,4th Edition)、およびLarock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)などの標準的な参考テキスト中に記載の方法またはその明白な修正形態によって調製することができる。
種々の出発原料、中間体、および本明細書に記載の化合物は、該当するなら、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーなどの通常的技術を使用して単離、精製することができる。これらの化合物の特徴付けは、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、および種々のその他の分光分析などの通常的方法を使用して実施することができる。
スキーム１〜７は、本明細書に記載の化合物を調製するための方法を例示する。
スキーム１において、化合物１−１（式中、Ｌｇは、ＯＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート、トリフレートなどの脱離基である）は、Ｒ1−ＯＨ、Ｒ1−ＳＨまたはＲ1−ＨＮＲ8と反応して、化合物１−２（式中、Ｌ1は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ8−である）を形成する。例えば、化合物１−１（式中、ＬｇはＯＨである）は、光延反応の条件下でアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィンの存在下に反応して、化合物１−２を形成する。別法として、Ｌｇが水素であり、Ｙ3が窒素である化合物１−１は、Ｒ1−Ｌ1−Ｌｇ2（式中、Ｌｇ2は、ハロなどの脱離基である）と反応して、化合物１−２（式中、Ｌ1は式Ｉ−ａ中で定義した通りであり例えば、−Ｃ（Ｒ8）2−である）を形成する。
Figure 2015526472
化合物１−２を、触媒（例えば、Ｐｄ）の存在下にＨ2などの還元剤で化合物１−３に還元する。一部の実施形態において、化合物１−３は、カルボン酸化合物Ｒ5ＣＯ2Ｈと、アミドカップリング試薬などを使用するカップリング条件下で反応して、式Ｉ−ａの化合物（式中、ＲはＬ2−Ｒ5であり、Ｌ2は−ＮＨＣ（Ｏ）−である）を形成する。一部の実施形態において、化合物１−３は、スルホニルクロリド化合物Ｒ5ＳＯ2Ｃｌと反応して、式Ｉ−ａの化合物（式中、ＲはＬ2−Ｒ5であり、Ｌ2は−ＮＨＳ（Ｏ）2−である）を形成する。一部の実施形態において、化合物１−３は、亜硝酸ナトリウムおよび求核剤Ｚ-Ｍ+（式中、Ｚ-は、求核剤、例えば、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオン、フッ素イオン、シアニド、カルボキシルであり、Ｍ+は、対イオン、例えば、銅、ナトリウムなどである）と反応して、化合物１−４で表される種々の中間体を形成する。化合物１−４は、種々の変換を受け入れて式Ｉ−ａの化合物の実施形態を提供することができる。例えば、Ｚが、ヨード、ブロモまたはクロロであるなら、化合物１−４は、別のヨード、ブロモまたはクロロ化合物、またはボロン酸官能基を有する化合物との種々のクロスカップリング反応を受け入れ、式Ｉ−ａ（式中、ＲはＬ2−Ｒ5であり、Ｌ2は共有結合である）の化合物を形成することができる。好ましくは、このような反応は、ＣｕＩなどの触媒またはパラジウム触媒を使用する触媒条件下で実施される。別法として、Ｚがカルボキシルであるなら、化合物１−４は、アミンＲ5−ＮＨＲ8と反応して、式Ｉ−ａ（式中、ＲはＬ2−Ｒ5であり、Ｌ2は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−である）の化合物を形成することができる。さらに別法として、化合物１−３は、亜硝酸ナトリウムおよび二酸化硫黄および塩化銅（Ｉ）と反応して、スルホニルクロリド化合物（ＺがＳＯ2Ｃｌである）を形成し、該スルホニルクロリドは、アミンＲ5−ＮＨＲ8と反応して、式Ｉ−ａ（式中、ＲはＬ2−Ｒ5であり、Ｌ2は−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−である）の化合物を形成することができる。スキーム１で、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ1、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ5、Ｙ6、ｓ、およびｔは、式Ｉ−ａ中で定義した通りである。
アミドカップリング試薬は、当技術分野で公知であり、限定はされないが、アミニウムおよびホスホニウムをベースにした試薬を挙げることができる。アミニウム塩としては、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＢＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＣＴＵ）、Ｎ−［（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムテトラフルオロボレートＮ−オキシド（ＴＢＴＵ）、およびＮ−［（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムテトラフルオロボレートＮ−オキシド（ＴＣＴＵ）が挙げられる。ホスホニウム塩としては、７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）およびベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ−オキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）が挙げられる。アミド形成の段階は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性溶媒中で行うことができ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの有機塩基を含めることもできる。
クロスカップリング反応は、当技術分野で公知であり、例えば、Anna Roglans,et al.Diazonium Salts as Substrates in Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Chem.Rev.,2006,106(11):4622〜4643、Brad M.Rosen,et al.,Nickel-Catalyzed Cross-Couplings Involving Carbon-Oxygen Bonds,Percec Chem.Rev.,2011,111(3):1346〜1416、Jean-Pierre Corbet,et al.,Selected Patented Cross-Coupling Reaction Technologies,Chem.Rev.,2006,106(7):2651〜2710、Gwilherm Evano et al.,Copper-Mediated Coupling Reactions and Their Applications in Natural Products and Designed Biomolecules Synthesis,Chem.Rev.,2008,108(8):3054〜3131、Benny Bogoslavsky,et al.,Formation of a Carbon-Carbon Triple Bond by Coupling Reactions In Aqueous Solution,Science 308(5719):234〜235(2005)、およびM.Lafrance,et al.,Catalytic Intermolecular Direct Arylation of Perfluorobenzenes,J.Am.Chem.Soc.128(27):8754〜8756(2006)、Norio Miyaura,et al.,「A new stereospecific cross-coupling by the palladium-catalyzed reaction of 1-alkenylboranes with 1-alkenyl or 1-alkynyl halides」Tetrahedron Letters,1979,20(36):3437〜3440、P.E.Fanta,「The Ullmann Synthesis of Biaryls」Synthesis,1974,1974:9〜21、M.Gomberg, and W.E.Bachmann,J.Am.Chem.Soc.,1924,42(10):2339〜2343、R.J.P.Corriu and Masse,J.P.「Activation of Grignard reagents by transition-metal complexes.A new and simple synthesis of trans-stilbenes and polyphenyls」Journal of the Chemical Society,Chemical Communications,1972,(3):144a中に報告されている。
Figure 2015526472
スキーム２で、化合物２−１（式中、Ｌｇは、ＯＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート、トリフレートなどの脱離基であり、Ｒpは、水素、あるいは低級アルキルまたはベンジルなどのカルボキシ保護基である）は、Ｒ1−ＯＨ、Ｒ1−ＳＨまたはＲ1−ＨＮＲ8と反応して、化合物２−２を形成する。例えば、化合物２−１（式中、ＬｇはＯＨである）は、光延反応の条件下でアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィンの存在下に反応して、化合物２−２を形成する。Ｒpがカルボキシ保護基であるなら、化合物２−２を化合物２−３に脱保護することができる。化合物２−２または化合物２−３は、置換されていてもよいアニリンと、アミドカップリング試薬などを使用するカップリング条件下で反応して、式Ｉ−ｃ（式中、Ｌ2は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8−である）の化合物を形成することができる。スキーム２で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｘ1、ｍおよびｎは、式Ｉ−ｃで定義した通りである。
Figure 2015526472
スキーム３で、化合物３−１（式中、Ｌｇは、ＯＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート、トリフレートなどの脱離基である）は、Ｒ1−ＯＨ、Ｒ1−ＳＨまたはＲ1−ＨＮＲ8と反応して、化合物３−２を形成し、化合物３−２は、触媒（例えば、Ｐｄ）の存在下でＨ2などの還元剤により還元されて化合物３−３を形成する。例えば、化合物３−１（式中、ＬｇはＯＨである）は、光延反応の条件下でアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィンの存在下に反応して、化合物３−２を形成する。次いで、化合物３−３は、置換されていてもよい安息香酸と、アミドカップリング試薬などを使用するカップリング条件下で反応して、式Ｉ−ｃ（式中、Ｌ2は−ＮＨＣ（Ｏ）−である）の化合物を形成する。別法として、化合物３−３は、置換されていてもよいベンゼンスルホニルクロリドと反応して、式Ｉ−ｃ（式中、Ｌ2は−ＮＨＳ（Ｏ）2−である）の化合物を形成することができる。スキーム３で、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ1、Ｘ1、ｍおよびｎは、式Ｉ−ｃで定義した通りである。
式Ｉ−ｃの化合物は、式Ｉ−ｄ（式中、Ｌ3は＝ＮＣ（Ｏ）−または＝ＮＳＯ2−であり、Ｘ2はＯ、ＳまたはＮＲ8である）の構造を有する互変異性体を有することができる。
Figure 2015526472
スキーム４で、化合物４−１中の、Ｐｒは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルなどのアミノ保護基であり、Ｚ1およびＺ2は、クロスカップリング反応に適した基、例えば、ヨード、ブロモ、クロロ、トシレート、ボロン酸などである。その他の変数は、式ＩＩで定義された通りである。Ｚ1およびＺ2は、同一でも異なっていてもよい。Ｚ1およびＺ2が同一なら、化合物４−２（式中、Ｒ21およびＲ22は同一である）は、少なくとも２当量の式Ｒ21Ｚ3（式中、Ｚ3は、クロスカップリング反応中にＺ1およびＺ2と反応することのできる基である）の化合物と反応することによる１段階のクロスカップリング反応を介して調製することができる。別法として、Ｚ1およびＺ2は異なり、化合物４−２（式中、Ｒ21およびＲ22は異なる）は、最初のＲ21およびＲ22を選択的にカップリングすることのできる条件を利用する最初のクロスカップリング反応、それに続く次のＲ21およびＲ22をカップリングするための次のクロスカップリング反応を介して調製することができる。化合物４−２のアミノ保護基を、当技術分野で公知の条件下で脱保護して、式ＩＩ（式中、
Figure 2015526472
 は単結合であり、Ｒ24は水素である）の化合物を提供することができ、この化合物は
Figure 2015526472
 が二重結合であり、Ｒ24が存在しないその互変異性体として存在していてもよく、あるいは化合物４−２のアミノ保護基を低級ハロアルキルでアルキル化して、式ＩＩ（式中、
Figure 2015526472
 は単結合であり、Ｒ24は低級アルキルである）の化合物を形成していてもよい。
Figure 2015526472
スキーム５で、化合物５−１は、Ｒ30−ＣＯ2Ｈと、アミドカップリング試薬を使用するようなカップリング条件下で反応して、式ＩＩＩ（式中、Ｘ30はＣ（＝Ｏ）である）の化合物を形成する。別法として、化合物５−１は、光延反応の条件下で、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィンの存在下に反応して、式ＩＩＩの化合物を形成する。別法として、化合物５−１は、Ｒ30−ＣＯＣｌまたはＲ30−ＳＯ2Ｃｌと、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンを使用するような塩基性条件下で反応して、式ＩＩＩ（式中、Ｘ30はＣ（＝Ｏ）またはＳＯ2である）の化合物を形成する。スキーム５中の変数は、式ＩＩＩ中で定義した通りである。
Figure 2015526472
スキーム６で、化合物６−１（式中、Ｌｇは、トシレート、トリフレートなどの脱離基である）は、Ｒ1−ＯＨ、Ｒ1−ＳＨまたはＲ1−ＨＮＲ8と反応して、化合物６−２（式中、Ｌ1は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ8−である）を形成する。別法として、化合物６−１は、光延反応の条件下で、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィンの存在下に反応して、化合物６−２を形成する。別法として、Ｌｇが水素であり化合物６−１は、Ｒ1−Ｌ1−Ｌｇ2（式中、Ｌｇ2は、ハロなどの脱離基である）と反応して、化合物６−２（式中、Ｌ1は式Ｉ−ａで定義した通り、例えば−Ｃ（Ｒ8）2−である）を形成する。
化合物６−２を、触媒（例えば、Ｐｄ）の存在下にＨ2などの還元剤で化合物６−３に還元する。一部の実施形態において、化合物６−３は、アミドカップリング試薬を使用するようなカップリング条件下で、カルボン酸化合物Ｒ5ＣＯ2Ｈと反応して、式Ｉ−ｊ（式中、ＲはＬ2−Ｒ5であり、Ｌ2は−ＮＨＣ（Ｏ）−である）の化合物を形成する。一部の実施形態において、化合物６−３は、スルホニルクロリド化合物Ｒ5ＳＯ2Ｃｌと反応して、式Ｉ−ｊ（式中、ＲはＬ2−Ｒ5であり、Ｌ2は−ＮＨＳ（Ｏ）2−である）の化合物を形成することができる。一部の実施形態において、化合物６−３は、亜硝酸ナトリウムおよび求核剤Ｚ-Ｍ+（式中、Ｚ-は、求核剤、例えば、ヨウ素イオン、臭素イオン、塩素イオン、フッ素イオン、シアニド、カルボキシルであり、Ｍ+は、対イオン、例えば、銅、ナトリウムなどである）と反応して、化合物６−４で表される種々の中間体を形成する。化合物６−４は、種々の変換を受け入れて式Ｉ−ｊの化合物の実施形態を提供することができる。例えば、Ｚが、ヨード、ブロモまたはクロロであるなら、化合物６−４は、別のヨード、ブロモまたはクロロ化合物、またはボロン酸官能基を有する化合物との種々のクロスカップリング反応を受け入れ、式Ｉ−ｊ（式中、ＲはＬ2−Ｒ5であり、Ｌ2は共有結合である）の化合物を形成することができる。好ましくは、このような反応は、ＣｕＩなどの触媒またはパラジウム触媒を使用する触媒条件下で実施される。別法として、Ｚがカルボキシルであるなら、化合物６−４は、アミンＲ5−ＮＨＲ8と反応して、式Ｉ−ｊ（式中、ＲはＬ2−Ｒ5であり、Ｌ2は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−である）の化合物を形成することができる。さらに別法として、化合物６−３は、亜硝酸ナトリウムおよび二酸化硫黄および塩化銅（Ｉ）と反応して、スルホニルクロリド化合物（ＺがＳＯ2Ｃｌである）を形成し、該スルホニルクロリドは、アミンＲ5−ＮＨＲ8と反応して、式Ｉ−ｊ（式中、ＲはＬ2−Ｒ5であり、Ｌ2は−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−である）の化合物を形成することができる。スキーム６で、Ｒ1、Ｌ1、Ｒ5およびＬ2は、式Ｉ−ａ中で定義した通りである。
Figure 2015526472
 スキーム７で、化合物７−１（式中、Ｐｒは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはカルボキシベンジルなどのアミノ保護基であり、Ｌｇは、トシレート、トリフレートなどの脱離基である）は、Ｒ1−ＯＨ、Ｒ1−ＳＨまたはＲ1−ＨＮＲ8と反応して、化合物７−２（式中、Ｌ1は、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ8−である）を形成する。別法として、化合物７−１は、光延反応の条件下で、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）およびトリフェニルホスフィンの存在下に反応して、化合物７−２を形成する。別法として、Ｌｇが水素であり化合物７−１は、Ｒ1−Ｌ1−Ｌｇ2（式中、Ｌｇ2は、ハロなどの脱離基である）と反応して、化合物７−２（式中、Ｌ1およびＲ1は式Ｉ−ａで定義した通り、例えば−Ｃ（Ｒ8）2−である）を形成する。
化合物７−２を置換された低級ハロアルキルでアルキル化して、式Ｉ−ｉ（式Ｉ−ｎなど）（式中、Ｌ2およびＲ5は式Ｉ−ａで定義した通りである）の化合物を形成する。
本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許出願、発行された特許、およびその他の文献は、参照により、各個々の刊行物、特許出願、発行された特許、またはその他の文献が具体的にかつ個々にその全体を組み込まれることを示されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる本文中に含まれる定義は、その定義が本開示中の定義と矛盾する程度まで排除される。
このように一般的に説明された本技術は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。以下の実施例は、例示として提供され、本技術を限定することを意図しない。
（例１）：ハイスループットのファスシン阻害アッセイ
ハイスループットアッセイは、ファスシン特異的阻害薬についてスクリーニングするために開発された。ファスシンを含むまたは含まない精製された重合化Ｆ−アクチンを混合し、インキュベートして、アクチン束の形成を可能にした。次いで、Ｆ−アクチンポリマーをポリ−Ｄ−リシンで被覆されたプレートに結合した。徹底的に洗浄した後、Ｆ−アクチンポリマーを、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８ファロイジンで標識することによって可視化した。各ウェルから４枚の画像を撮影し、各試験化合物について平均繊維長を分析した。ファスシンの存在下で、アクチン繊維は、下記で示すようにより長く、より厚かった。３０μＭの２−クロロ−Ｎ−(６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル)−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物３）は、繊維の成長を阻害した。
Figure 2015526472
 約１５０，０００種の小分子化合物の一次スクリーニングから、約７００種の化合物が、小分子化合物を含まないものと比較して、より短いおよびより薄いアクチン束をもたらすことが確認された。
これら約７００種の化合物を用いたスクリーニングからの画像を、個別的に調べて、それらがアクチン単独の対照のもののように見えることを確実にした。筋および非筋アクチンタンパク質の双方を試験する二次、三次の確認スクリーニングの後、１４５種の小分子化合物が、ファスシンのアクチン束化機能を阻害することが確認された。これら１４５種の化合物の用量−応答曲線が確立された。
（例２）：ヒトファスシン−１ 発現および精製
組換えヒトファスシン１を、ＢＬ２１大腸菌（Escherichia coli）中でＧＳＴ融合タンパク質として発現させた。アンピシリンを含む１リットルの２ＹＴ培地を、ｐＧＥＸ４Ｔ−ファスシン１プラスミドで形質転換された３ｍＬのＢＬ２１／ＤＥ３培養物で一夜接種し、６００ｎｍ（Ｄ600）での減衰度が約０．８に到達するまで、３７℃で成長させた。次いで、培養物を、１８℃にし、０．１ｍＭイソプロピルβ−ｄ−チオガラクトシド（ＩＰＴＧ）を添加して１２時間誘導した。細菌を、５，０００ｒｐｍで１０分間の遠心により収穫した。ペレットを、０．２ｍＭ ＰＭＳＦ、１ｍＭ ＤＴＴ，１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、および１ｍＭ ＥＤＴＡで補足された３０ｍＬのＰＢＳ中に懸濁した。超音波で処理した後、懸濁液を、１５，０００ｒｐｍで３０分間遠心して、細胞破片を除去した。次いで、上清液を、４ｍＬのグルタチオンビーズ（Ｓｉｇｍａ）と共に４℃で２時間インキュベートした。ＰＢＳで徹底的に洗浄した後、ビーズを、１０ｍＬのトロンビン開裂緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ）に再懸濁した。ファスシンを、４０〜１００Ｕのトロンビンと共に４℃で一夜インキュベートすることによって、ビーズから開放した。遠心後、上清液に０．２ｍＭ ＰＭＳＦを添加して、残余トロンビン活性を不活性化した。ファスシンタンパク質を、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ（登録商標）（Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、フロリダ州）フィルターを用いて、約５０ｍｇ／ｍＬまでさらに濃縮した。
（例３）：ファスシン発現レベルの定量化
ファスシンｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルは、それぞれ、リアルタイムＰＣＲおよびウェスタンブロットによって測定することができる。定量的リアルタイムＰＣＲの場合、がん患者からの検体をＲＮＡ単離に使用した。ファスシンｍＲＮＡに特異的なオリゴヌクレオチドプライマーをＰＣＲ反応に使用した。ウェスタンブロットの場合、がん患者からの検体を、抗ファスシン抗体を用いて評価した。ファスシンタンパク質を示すバンドの強度を、画像の裏付けおよび定量ソフトウェアにより定量化した。
（例４）：化学ライブラリーのスクリーニングおよび分析
約１５０，０００種の化合物をスクリーニングした。これらの化学化合物は、ＬＯＰＡＣ１２８０コレクション、Ｐｒｅｓｔｗｉｃｋ化学ライブラリー、Ｐｈａｒｍａｋｏｎコレクション、ＭｉｃｒｏＳｏｕｒｃｅスペクトルコレクション、Ｌｉｆｅ化学ライブラリー、Ｇｒｅｅｎｐｈａｒｍａ天然化合物ライブラリー、Ｅｎａｍｉｎｅライブラリー、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅライブラリー、Ｃｈｅｍ−Ｘ−Ｉｎｆｉｎｉｔｙライブラリー、およびＢｉｏＦｏｃｕｓ ＤＰＩライブラリーに由来する。緩衝液（１００ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２ｍＭ ＭｇＣｌ2）中の精製されたファスシンタンパク質（１５μＬの０．５μＭ）を、３８４ウェル透明平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェル中に、Ｔｈｅｒｍｏ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｆｉｓｈｅｒ）を使用して添加した。種々の化学ライブラリーからの化合物溶液（１８０ｎＬ、５ｍＭ原液）を、原液の３８４ウェルプレートから３８４ウェルのアッセイプレート中にピントランスファーし、３０分間インキュベートした。次いで、１５μＬの０．５μＭポリマー化アクチン（１００ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２ｍＭ ＭｇＣｌ2、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＡＴＰ中）（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ Ｉｎｃ．）を添加し、化学化合物について３０μＭの最終濃度を得た。さらに３０分経過後、Ｆ−アクチンを染色するために、１０μＬのＡｌｅｘａ Ｆｌｕｒｏ４８８ファロイジン（原液から１００％メタノールで２５倍希釈、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加し、暗所で１時間インキュベートした。次いで、混合された溶液（２５μＬ）を、ポリ−Ｄ−リシンで被覆された３８４ウェル黒色プレート中の１つのウェルに移送し、染色されたアクチン束またはＦ−アクチンをポリ−Ｄ−リシンプレート上に貼り付けた。プレートを１×ＰＢＳで３回完全に洗浄した後、ＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｍｉｃｒｏ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔスクリーニングシステム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を使用して、プレートを造影した。画像を、処理し、ＭｅｔａＭｏｒｐｈソフトウェアを使用して分析した。各ウェルの画像生データを、プレート上のすべてのウェル全域での中位強度を引き算することによって、バックグラウンドを補正した。バックグラウンドを補正したデータを使用して、各ウェルについて束の長さを算出した。品質管理のために陰性対照ウェルを採用し、複数のＤＭＳＯのみの対照ウェル（１６ウェル／プレート）を、各アッセイプレート上に存在させた。各プレート上で最短の束長を有する上から１０種の化合物を、後に続く確認スクリーニングのために選択した。確認スクリーニングにおいて、約７００種の化合物を２つ組で試験した。確認された応答を有する１４５種の化合物を選び出し、ＩＣ50研究に進んだ。
選択された化合物の確認スクリーニングにおいて、もう１つのアクチン束化タンパク質、フィンブリンを含む対照を使用して、ファスシンに特異的でない化合物を排除した。また、確認スクリーニングにおいて、各化合物を、同一プレート上で、２つ組で試験した。
試験化合物の濃度は、特定のアッセイで変化する。
式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、ＩＩまたはＩＩＩの特定の化合物、およびそれらのＩＣ50を下表１に示す。
Figure 2015526472









Figure 2015526472















Figure 2015526472












Figure 2015526472











Figure 2015526472













Figure 2015526472












Figure 2015526472
インビトロでのそれらのファスシン阻害活性に基づいて、上記化合物は、ファスシン活性によって仲介される状態または障害を治療するのに使用できると考えられる。
（例５）：Ｂｏｙｄｅｎチャンバー細胞移動アッセイ
ファスシンは、腫瘍細胞の移動にとって決定的に重要であるので、ファスシンの阻害薬は、腫瘍細胞の移動を遮断しなければならない。腫瘍細胞の移動の阻害に対する化合物の能力を試験するために、上で確認されたファスシン阻害薬から代表的な化合物を選択した（表２参照）。細胞移動に関するＢｏｙｄｅｎチャンバーアッセイを使用して、これらの化合物が、乳房腫瘍細胞、前立腺腫瘍細胞、および肺腫瘍細胞の移動を阻害することを示した。したがって、ファスシンの発現を伴う腫瘍細胞は、おそらく、これらのファスシン阻害薬に敏感である。使用した細胞系を下に列挙する。
Figure 2015526472
手順を例示すれば、１００μlの飢餓培地に懸濁されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（５×１０4）または４Ｔ１細胞（１×１０5）を、インサート（直径６．５ｍｍ、細孔径８μｍ、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｓｏｎ）の上部チャンバーに添加し、インサートを、１０％ＦＢＳを含むまたは含まない７００μＬの飢餓培地を含む２４ウェルプレート中に配置した。使用する場合、下部チャンバーに阻害薬を添加した。移動アッセイは、６時間実施し、細胞を３．７％ホルムアルデヒドで固定した。細胞を、クリスタルバイオレット染色液で染色し、インサートの上部側上の細胞を、綿棒で取り出した。インサートの下部側上の３つの無作為に選択された視野（×１０の対物レンズ）を写真撮影し、移動した細胞を計数した。移動は、視野における移動した細胞の平均数として表現した。
Figure 2015526472













Figure 2015526472





















Figure 2015526472














Figure 2015526472























Figure 2015526472
上に示した化合物は、腫瘍細胞の移動を阻害する化合物の代表であった。このようなアッセイで得られるインビトロでのデータは、インビボモデルから得られる結果と相関していることが知られている。例えば、Shan,D.,et al.,Synthetic analogues of migrastatin that inhibit mammary tumor metastasis in mice,Proc.Nat.Acad.Sci.102:3772〜3776(2005)を参照されたい。それらのインビトロでの細胞移動阻害活性およびインビボでの活性との公知の相関に基づいて、化合物は、ファスシン活性によって仲介される状態または障害、および／または腫瘍転移を治療するのに有用であり得ると考えられる。
（例６）：マウスモデルにおける腫瘍転移
腫瘍細胞の移動は、腫瘍転移にとって不可欠である。表１に示した２種の代表的化合物、２−クロロ−Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物３）およびＮ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（化合物１０）を選択して、動物モデルにおいて腫瘍転移に対するそれらの効果を調べた。腫瘍細胞（４Ｔ１乳房腫瘍細胞）を、マウスの乳房脂肪パッド中に注入した。これらの乳房腫瘍細胞の乳腺から肺への転移を、クローン産生アッセイによって監視した。図１に示すように、代表的なファスシン阻害薬、化合物３および１０は、双方とも、マウスモデルにおいて腫瘍転移を低下させた。
Ｂａｌｂ／ｃマウスをＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから購入した。動物のすべての処置は、Ｗｅｉｌｌ Ｃｏｒｎｅｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ ＣｏｌｌｅｇｅのＡｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓによって承認され、組織内監視員に従って実施された。異種移植片腫瘍転移研究の場合、５×１０5の４Ｔ１細胞を、１００μＬのＰＢＳに懸濁し、６〜８週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスの乳腺中に皮下で注入した。腫瘍の出現を、注射後の２１日間監視した。腫瘍のサイズを週に３回測定し、長さ×幅2×０．５の式を使用して体積を計算した。化合物での治療は、腫瘍移植の７日後に開始し、動物は、指定用量を毎日、２週間投与された。２８日目に、マウスを屠殺した。肺中の転移性４Ｔ１細胞の数を、クローン産生アッセイによって求めた。簡潔には、２８日目に各マウスから肺を取り出し、微細に切り刻み、揺り籠上の、ＰＢＳおよび１ｍｇ／ｍＬのコラゲナーゼＩＶ型を含む５ｍＬの酵素カクテル中、３７℃で２時間消化した。インキュベートした後、検体を、７０μｍのナイロン製細胞ストレーナーを通して濾過し、ＰＢＳで２回洗浄した。得られた細胞を、６０μＭチオグアニンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地に懸濁し、１０ｃｍの組織培養皿中に希釈系列でプレーティングし、転移した腫瘍細胞は１４日後に病巣を形成し、その時点でそれらを、メタノールで固定し、係数のため０．０３％メチレンブルーで染色した。データは、平均±ＳＤとして表現し、ｐ＜０．０５として定義される有意差を用いスチューデントｔ検定で解析した。
上に示した２種の化合物は、腫瘍転移を阻害した化合物の代表であり、したがって、本明細書に記載の化合物は、ファスシン活性によって仲介される状態または障害および／または腫瘍転移を治療するのに有用であり得ると考えられる。
（例７）：前立腺腫瘍転移に関するインビボマウスモデル
Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、マサチューセッツ州）から購入した５〜６週齢の雄性重症複合型免疫不全マウス（ｎ＝２０）を、２つの群（１群当たりｎ＝１０の動物）に無作為に分割した。２つの双方の群において、ヒト前立腺腫瘍細胞ＰＣ−３Ｌｕｃ細胞（ルシフェラーゼ遺伝子で安定的に形質導入された）（Ｃａ2+およびＭｇ2+を欠く１００μlのダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水［ＰＢＳ］中に２×１０5個の細胞）は、１．７５％イソフルラン／空気麻酔下での心臓内注射により動物中に導入される。実験継続中、群１の動物は、腫瘍細胞の接種の１週間前に始まり、腹腔内（ｉ．ｐ．）で投与される０．２ｍＬの生理学的滅菌水中の試験化合物を毎日受け入れる。群２（非治療対照）で、動物は、０．２ｍＬの媒体である生理学的滅菌水の腹腔内注射を毎日受け入れる。ＩＶＩＳシステム（Ｘｅｎｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ，Ａｌａｍｅｄａ、カリフォルニア州）を使用して、マウスを連続的に５週間の間、毎週画像化し、Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅソフトウェア（Ｘｅｎｏｇｅｎ）を使用して、結果を解析する。画像化する場合、マウスにルシフェリン（４０ｍｇ／ｍＬ）を腹腔内で注射し、１．７５％イソフルラン／空気麻酔下で注射の１５分後に、腹部画像を取得する。実験の終末時点で、動物を屠殺し、骨転移の病理組織学的確認のため組織を集める。本明細書に開示のファスシン阻害化合物で治療された群１の動物において、群２の動物において見出される物に比較して、より少ない骨転移が見出されると考えられる。かくして、試験化合物は、がん、とりわけ前立腺腫瘍の転移を治療するのに有用である。
（例８）：肺腫瘍転移のためのインビボマウスモデル
２０尾のマウスを２群に分割し、各マウスに２×１０6個のＡ５４９ヒト肺腫瘍細胞を尾部静脈を介して注入する。一方の群は、本明細書に開示の化合物で治療され、もう１つの群は対照として使用される。８週後、肺を摘出し、固定し、パラフィン中に包埋する。転移性肺結節の数を、Ｈ＆Ｅで染色された連続組織学的切片中で計数する。転移性肺結節の面積を、Ｐａｉｎｔ．ＮＥＴソフトウェアを使用して、Ｈ＆Ｅで染色された腫瘍切片の走査画像中で測定する。治療された動物中の転移性肺結節の数および面積は、非治療対照動物のそれに比べてより小さいと考えられる。かくして、試験化合物は、がん、とりわけ肺腫瘍の転移を治療するのに有用である。
（例９）：ヒトにおける腫瘍転移の治療
転移性乳がんを有するヒト患者に、無作為化オープンラベル試験で、本明細書に開示のファスシン阻害化合物またはプラセボを静脈内で投与する。患者を５群に分けた。各群の患者に、それぞれ、０ｍｇ（プラセボ）、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、または１０００ｍｇの化合物を３週サイクルで毎日投与する。疾患進行までの時間、全般的応答率（ＯＲＲ）、応答持続期間、および全般的生存（ＯＳ）率を、各サイクルの終末時点で公知の技術で測定する。ファスシン阻害化合物を投与された患者は、プラセボを投与された患者に比べて、疾患進行までのより長い平均時間および／または応答持続期間、より大きな平均の全般的応答率および／または全般的生存率を有すると考えられる。ファスシン阻害化合物を投与された患者において発生した最初の腫瘍部位から遠く離れた新たな腫瘍は、プラセボを投与された患者に比べてより少ない。好ましい実施形態において、１つまたは複数の結果は、用量応答性である。副作用が、監視され、記録される。かくして、試験化合物は、ヒトにおける腫瘍転移を治療するのに有用である。
参考文献
1.Hanahan, D., and Weinberg, R.A.(2000) The hallmarks of cancer, Cell 100, 57-70.
2.Christofori, G.(2006) New signals from the invasive front, Nature 441, 444-450.
3.Weiss, L.(2000) Metastasis of cancer: a conceptual history from antiquity to the 1990s, Cancer Metastasis Rev 19, I-XI, 193-383.
4.Fidler, I.J.(2003) The pathogenesis of cancer metastasis: the 'seed and soil' hypothesis revisited, Nat Rev Cancer 3, 453-458.
5.Valastyan, S., and Weinberg, R.A.(2011) Tumor metastasis: molecular insights and evolving paradigms, Cell 147, 275-292.
6.Fornier, M.N.(2011) Approved agents for metastatic breast cancer, Semin Oncol 38 Suppl 2, S3-10.
7.Davies, J.M., and Goldberg, R.M.(2011) Treatment of metastatic colorectal cancer, Semin Oncol 38, 552-560.
8.Sondak, V.K., Han, D., Deneve, J., and Kudchadkar, R.(2011) Current and planned multicenter trials for patients with primary or metastatic melanoma, J Surg Oncol 104, 430-437.
9.Partin, A.W., Schoeniger, J.S., Mohler, J.L., and Coffey, D.S.(1989) Fourier analysis of cell motility: correlation of motility with metastatic potential, Proc Natl Acad Sci U S A 86, 1254-1258.
10.Aznavoorian, S., Murphy, A.N., Stetler-Stevenson, W.G., and Liotta, L.A.(1993) Molecular aspects of tumor cell invasion and metastasis, Cancer 71, 1368-1383.
11.Condeelis, J., Singer, R.H., and Segall, J.E.(2005) The great escape: when cancer cells hijack the genes for chemotaxis and motility, Annu Rev Cell Dev Biol 21, 695-718.
12.Roussos, E.T., Condeelis, J.S., and Patsialou, A.(2011) Chemotaxis in cancer, Nat Rev Cancer 11, 573-587.
13.Jaffe, A.B., and Hall, A.(2005) Rho GTPases: biochemistry and biology, Annu Rev Cell Dev Biol 21, 247-269.
14.Matsudaira, P.(1994) Actin crosslinking proteins at the leading edge, Semin Cell Biol 5, 165-174.
15.Otto, J.J.(1994) Actin-bundling proteins, Curr Opin Cell Biol 6, 105-109.
16.Mogilner, A., and Rubinstein, B.(2005) The physics of filopodial protrusion, Biophys J 89, 782-795.
17.Mattila, P.K., and Lappalainen, P.(2008) Filopodia: molecular architecture and cellular functions, Nat Rev Mol Cell Biol 9, 446-454.
18.Otto, J.J., Kane, R.E., and Bryan, J.(1979) Formation of filopodia in coelomocytes: localization of fascin, a 58,000 dalton actin cross-linking protein, Cell 17, 285-293.
19.Bryan, J., and Kane, R.E.(1978) Separation and interaction of the major components of sea urchin actin gel, J Mol Biol 125, 207-224.
20.Yamashiro-Matsumura, S., and Matsumura, F.(1985) Purification and characterization of an F-actin-bundling 55-kilodalton protein from HeLa cells, J Biol Chem 260, 5087-5097.
21.Vignjevic, D., Yarar, D., Welch, M.D., Peloquin, J., Svitkina, T., and Borisy, G.G.(2003) Formation of filopodia-like bundles in vitro from a dendritic network, J Cell Biol 160, 951-962.
22.Vignjevic, D., Kojima, S., Aratyn, Y., Danciu, O., Svitkina, T., and Borisy, G.G.(2006) Role of fascin in filopodial protrusion, J Cell Biol 174, 863-875.
23.Adams, J.C.(2004) Roles of fascin in cell adhesion and motility, Curr Opin Cell Biol 16, 590-596.
24.Tilney, L.G., Connelly, P.S., Vranich, K.A., Shaw, M.K., and Guild, G.M.(1998) Why are two different cross-linkers necessary for actin bundle formation in vivo and what does each cross-link contribute?, J Cell Biol 143, 121-133.
25.Darnel, A.D., Behmoaram, E., Vollmer, R.T., Corcos, J., Bijian, K., Sircar, K., Su, J., Jiao, J., Alaoui-Jamali, M.A., and Bismar, T.A.(2009) Fascin regulates prostate cancer cell invasion and is associated with metastasis and biochemical failure in prostate cancer, Clin Cancer Res 15, 1376-1383.
26.Pelosi, G., Pasini, F., Fraggetta, F., Pastorino, U., Iannucci, A., Maisonneuve, P., Arrigoni, G., De Manzoni, G., Bresaola, E., and Viale, G.(2003) Independent value of fascin immunoreactivity for predicting lymph node metastases in typical and atypical pulmonary carcinoids, Lung Cancer 42, 203-213.
27.Hashimoto, Y., Shimada, Y., Kawamura, J., Yamasaki, S., and Imamura, M.(2004) The prognostic relevance of fascin expression in human gastric carcinoma, Oncology 67, 262-270.
28.Cao, D., Ji, H., and Ronnett, B.M.(2005) Expression of mesothelin, fascin, and prostate stem cell antigen in primary ovarian mucinous tumors and their utility in differentiating primary ovarian mucinous tumors from metastatic pancreatic mucinous carcinomas in the ovary, Int J Gynecol Pathol 24, 67-72.
29.Rodriguez-Pinilla, S.M., Sarrio, D., Honrado, E., Hardisson, D., Calero, F., Benitez, J., and Palacios, J.(2006) Prognostic significance of basal-like phenotype and fascin expression in node-negative invasive breast carcinomas, Clin Cancer Res 12, 1533-1539.
30.Grothey, A., Hashizume, R., Sahin, A.A., and McCrea, P.D.(2000) Fascin, an actin-bundling protein associated with cell motility, is upregulated in hormone receptor negative breast cancer, Br J Cancer 83, 870-873.
31.Hashimoto, Y., Skacel, M., and Adams, J.C.(2005) Roles of fascin in human carcinoma motility and signaling: prospects for a novel biomarker?, Int J Biochem Cell Biol 37, 1787-1804.
32.Maitra, A., Iacobuzio-Donahue, C., Rahman, A., Sohn, T.A., Argani, P., Meyer, R., Yeo, C.J., Cameron, J.L., Goggins, M., Kern, S.E., Ashfaq, R., Hruban, R.H., and Wilentz, R.E.(2002) Immunohistochemical validation of a novel epithelial and a novel stromal marker of pancreatic ductal adenocarcinoma identified by global expression microarrays: sea urchin fascin homolog and heat shock protein 47, Am J Clin Pathol 118, 52-59.
33.Yoder, B.J., Tso, E., Skacel, M., Pettay, J., Tarr, S., Budd, T., Tubbs, R.R., Adams, J.C., and Hicks, D.G.(2005) The expression of fascin, an actin-bundling motility protein, correlates with hormone receptor-negative breast cancer and a more aggressive clinical course, Clin Cancer Res 11, 186-192.
34.Zigeuner, R., Droschl, N., Tauber, V., Rehak, P., and Langner, C.(2006) Biologic significance of fascin expression in clear cell renal cell carcinoma: systematic analysis of primary and metastatic tumor tissues using a tissue microarray technique, Urology 68, 518-522.
等価形態
本明細書に例示的に記載の実施形態は、適切には、本明細書に具体的に開示されない任意の要素または要素群、限定または限定群の不在下に実施することができる。したがって、例えば、用語「含む（comprising）」、「包含する（including）」、「含む（containing）」などは、広大に、かつ限定なしに解釈されるべきである。さらに、本明細書中で採用される用語および表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、このような用語および表現の使用に、示され説明された特徴の任意の等価形態またはその部分を排除する意図はなく、種々の修正形態が、特許を請求する技術の範囲内で考え得ることが認識される。さらに、句「本質的には〜からなる」は、具体的に列挙されたそれらの要素、および特許請求される技術の基本的および新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないそれらの付加的要素を含むと理解される。句「〜からなる」は、特定されていないいかなる要素も除外する。
本開示は、本出願中に記載の個々の実施形態によって限定されるものではなく、種々の態様の例示と解釈される。当業者にとって明らかなように、その精神および範囲から逸脱することなしに、多くの修正および変形をなし得る。本明細書中に列挙されたものに加えて、機能的に等価な本開示の範囲内の組成物、装置、および方法も、これまでの説明から、当業者にとって明らかであろう。このような修正形態および変形形態は、添付の請求項の範囲に包含されると解釈される。本開示は、添付の請求項が権利を付与される等価形態の全範囲に加えて、添付の請求項によってのみ限定される。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、または生物学的系に限定されるものではなく、当然、変更できることを理解されたい。また、本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的で存在し、限定することを意図したものではないことを理解されたい。
さらに、本開示の特徴または態様が、マーカッシュ群により記載される場合、当業者は、その開示は、また、それによって、マーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーの下位群により記述されることを認識するであろう。
当業者が理解するように、いずれかまたはすべての目的に関して、とりわけ書面での説明を提供することに関して、本明細書で開示される範囲のすべては、また、あり得る任意のまたはすべての下位範囲およびその下位範囲の組合せを包含する。列挙されたいずれの範囲を、少なくとも等しい１／２、１／３、１／４、１／５、１／１０などに分割される同一範囲を十分に説明し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的例として、本明細書中で考察されるそれぞれの範囲を、下位１／３、中位１／３、および上位１／３などに容易に分割することができる。また、当業者が理解するように、「〜まで（up to）」、「少なくとも」、「〜を超える」、「〜未満」などの術語は、列挙される数字を包含し、その後に、上で考察したような下位範囲に分割できる範囲を指す。最後に、当業者が理解するように、範囲は、個々のそれぞれのメンバーを包含する。
特定の実施形態を例示および説明してきたが、その中で、以下の請求項中で定義されるようなより広い態様において、本技術から逸脱することなしに当技術分野の通常的技能に従って、変更および修正をなし得ることを理解されたい。

Claims (67)

  1. 治療を必要とする対象における、ファスシン活性が介在する状態または障害の治療方法であって、対象に治療有効量の少なくとも１種の式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ：
    Figure 2015526472
     式Ｉ−ａ 式Ｉ−ｂ
    ［式中、
    Ｑ1およびＱ2は、独立に、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、かつ式Ｉ−ａで一緒に縮合されており、
    Ｑ3は、５または６員不飽和環であり、（１）Ｙ1とＹ2の間の結合は二重結合であり、かつＹ3とＹ2との間の結合は単結合であるか、あるいは（２）Ｙ1とＹ2の間の結合は単結合であり、かつＹ3とＹ2との間の結合は二重結合であり、Ｑ3は、式Ｉ−ｂでＱ2と縮合されており、
    ｓは、０または１であり、
    ｔは、１または２であり、
    Ｙ1、Ｙ3およびＹ5は、独立に、ＣまたはＮであり、Ｙ2、Ｙ4およびＹ6は、独立にＣＨ、ＣＲ3またはＮであり、ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の中でＮであるのは４つを超えないことを条件とし、
    Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
    ＲおよびＲ4の一方は、存在しないか、あるいは水素、ハロ、または低級アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）であり、かつＲおよびＲ4のもう一方は、Ｌ2−Ｒ5またはＬ3−Ｒ5であるか、あるいは、Ｒは存在せず、かつＲ4は−（ＣＨ2）j−Ｒ11であり、Ｒ11は、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
    Ｘ1は、ＯＲ8、ＮＨＲ8、およびＳＲ8からなる群から選択され、
    Ｘ2は、Ｏ、ＮＲ8、およびＳからなる群から選択され、
    Ｌ1は、−（Ｃ（Ｒ8）2）j−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−（ＣＨ2）r−、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＲ8−からなる群から選択され、
    ｊは、１、２または３であり、
    ｑは、０または１であり、
    ｒは、０または１であり、
    Ｌ2は、共有結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
    Ｌ3は、＝ＮＣ（Ｏ）−または＝ＮＳ（Ｏ）2−であり、
    各Ｒ3は、独立に、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）およびハロからなる群から選択され、
    Ｒ5は、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員ヘテロシクロアルキル、または６員ヘテロシクロアルキルであり、前記フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜４つのＲ2で置換されていてもよく、各Ｒ2は、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
    各Ｒ6は、独立に、ハロ、および１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）からなる群から選択されるか、フェニル環上の２つの隣接Ｒ6が、フェニル環と縮合された５または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ7は、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
    Ｒ8は、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
    各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、２つのＲ10が、それらに結合している原子と一緒になって、４〜６員環を形成している］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  2. 前記化合物が、式Ｉ−ｃまたはＩ−ｄ：
    Figure 2015526472
     式Ｉ−ｃ 式Ｉ−ｄ
    ［式中、
    Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、前記フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
    Ｒ2は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
    各Ｒ3は、独立に、低級アルキルおよびハロからなる群から選択され、
    ｍは、０、１、２または３であり、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    Ｘ1は、ＯＲ8、ＮＨＲ8、およびＳＲ8からなる群から選択され、
    Ｘ2は、Ｏ、ＮＲ8、およびＳからなる群から選択され、
    Ｌ1は、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ8−であり、
    Ｌ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
    Ｌ3は、＝ＮＣ（Ｏ）−または＝ＮＳ（Ｏ）2−であり、
    各Ｒ6は、独立に、ハロ、および１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ7は、低級アルキルであり、
    Ｒ8は、水素または低級アルキルであり、
    各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキルであるか、２つのＲ10が、それに結合している原子と一緒になって、４〜６員環を形成している］のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記化合物が、式Ｉ−ｅまたはＩ−ｆ：
    Figure 2015526472
     式Ｉ−ｅ 式Ｉ−ｆ
    のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記化合物が、式Ｉ−ｇまたはＩ−ｈ：
    Figure 2015526472
     式Ｉ−ｇ 式Ｉ−ｈ
    のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記化合物が、
    Figure 2015526472
     （式中、ＹはＮまたはＣＲであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｕは１、２または３であり、ｊ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ5、Ｒ6およびＲ11は請求項１で定義した通りである）またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  6. Ｒ1が、ハロおよび低級アルキルから選択される１、２または３つの基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜３および５のいずれか１項に記載の方法。
  7. Ｒ1がトリアゾールである、請求項１〜３および５のいずれか１項に記載の方法。
  8. ｍが０である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
  9. Ｌ2が、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−である、請求項１、２および５のいずれか１項に記載の方法。
  10. Ｌ1が−Ｓ−である、請求項１、２および５のいずれか１項に記載の方法。
  11. Ｘ1がＯＨであり、Ｘ2がＯである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  12. Ｒ2が、独立に、ＯＨ、ハロ、低級アルキル、および−ＯＲ7からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記化合物が、
    ５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（Ｓ，Ｓ，−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、
    Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−エチルベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２，４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｚ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−オキソナフタレン−１（４Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
    ５−（３−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、
    ２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ，−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアミド、
    ５−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル）−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、
    ５−（２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソエチル）−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、
    ５−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル）−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、
    ５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、
    ５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、および
    ５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、または
    その互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の方法。
  14. 治療を必要とする対象における、ファスシン活性が介在する状態または障害の治療方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩ：
    Figure 2015526472
     式ＩＩ
    ［式中、
    環Ａは、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｗ1およびＷ4は、独立に、Ｃ、ＣＲ8、Ｎ、ＮＲ8、ＯおよびＳからなる群から選択され、Ｗ2およびＷ3は、独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3またはＷ4の少なくとも１つがＣであり、かつＷ1、Ｗ2、Ｗ3またはＷ4の少なくとも１つがＮであることを条件とし、Ｎの１つは正に帯電していてもよく、
    Ｒ21およびＲ22は、独立に、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
    Ｒ23は、水素、低級アルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記フェニル、低級アルキルフェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
    各Ｒ6は、独立に、ハロおよび１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択され、
    各Ｒ8は、独立に、水素または低級アルキルであり、
    Figure 2015526472
     は単結合または二重結合であり、
    Figure 2015526472
     が単結合であるなら、Ｒ24は水素または低級アルキルであり、
    Figure 2015526472
     が二重結合であるなら、Ｒ24は存在しない］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  15. 前記化合物が、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂ：
    Figure 2015526472
     式ＩＩ−ａ 式ＩＩ−ｂ
    のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１４に記載の方法。
  16. Ｗ4がＳである、請求項１５に記載の方法。
  17. Ｒ21が、ハロまたはアルキルで置換されていてもよいフェニルである、請求項１４または１５に記載の方法。
  18. Ｒ22が、ハロまたはアルキルで置換されていてもよいフェニルである、請求項１４または１５に記載の方法。
  19. Ｒ21およびＲ22がフェニルである、請求項１４または１５に記載の方法。
  20. Ｒ23が、メチル、フェニル、またはベンジルである、請求項１４または１５に記載の方法。
  21. Ｒ21およびＲ22がフェニルであり、
    Ｒ23が、メチル、フェニル、またはベンジルであり、
    Ｗ4がＳである、請求項１４または１５に記載の方法。
  22. 前記化合物が、
    （Ｚ）−Ｎ−（２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾール−５（２Ｈ）−イリデン）メタンアミン、
    Ｎ−メチル−２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾリウム−５−アミン、
    Ｎ−ベンジル−２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾリウム−５−アミン、および
    Ｎ−フェニル−２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾリウム−５−アミン、
    またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１４に記載の方法。
  23. 治療を必要とする対象における、ファスシン活性が介在する状態または障害の治療方法であって、対象に、治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩＩ：
    Figure 2015526472
     式ＩＩＩ
    ［式中、
    Ｒ30は、低級アルキル、フェニルで置換されていてもよい低級アルケニル、ニトロおよびハロからなる群から独立に選択される１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ31は、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ9、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
    ｐは、０、１または２であり、
    Ｘ30は、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ）2であり、
    Ｒ7は、低級アルキルであり、
    Ｒ9は、フェニルであり、
    各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ10が、それらに結合している原子と一緒になって、環を形成している］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  24. Ｒ30が低級アルキルである、請求項２３に記載の方法。
  25. Ｒ30が、フェニルで置換されていてもよい低級アルケニルである、請求項２３に記載の方法。
  26. Ｒ30が、ニトロおよびハロからなる群から選択される１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項２３に記載の方法。
  27. Ｘ30がＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ30が、低級アルキルまたはフェニルで置換されていてもよい低級アルケニルである、請求項２３に記載の方法。
  28. Ｘ30がＳ（Ｏ）2であり、Ｒ30が、独立にニトロまたはハロである１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項２３に記載の方法。
  29. 前記化合物が、
    ２−クロロ−Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ３−クロロ−Ｎ−（６−フェノキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ２，３−ジクロロ−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、および
    Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シンナムアミド、
    またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  30. 前記状態または障害が、転移性がん、神経障害、神経変性、炎症状態、ウイルス感染、細菌感染、リンパ組織過形成、ホジキン病、または虚血関連組織傷害である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 前記状態または障害が、転移性がんである、請求項３０に記載の方法。
  32. 前記がんが、癌、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫細胞、卵巣癌、結腸癌、膵癌、食道癌、胃癌、肺癌、泌尿器癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、または前立腺がんである、請求項３１に記載の方法。
  33. 細胞に有効量のファスシン阻害薬を投与し、それによって、前記細胞中でのファスシンの発現または活性を阻害することを含み、前記ファスシン阻害薬が式Ｉ−ａまたはＩ−ｂ：
    Figure 2015526472
     式Ｉ−ａ 式Ｉ−ｂ
    ［式中、
    Ｑ1およびＱ2は、独立に、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、かつ式Ｉ−ａで一緒に縮合されており、
    Ｑ3は、５または６員不飽和環であり、（１）Ｙ1とＹ2の間の結合は二重結合であり、かつＹ3とＹ2との間の結合は単結合であるか、あるいは（２）Ｙ1とＹ2の間の結合は単結合であり、かつＹ3とＹ2との間の結合は二重結合であり、Ｑ3は、式Ｉ−ｂでＱ2と縮合されており、
    ｓは、０または１であり、ｔは、１または２であり、
    Ｙ1、Ｙ3およびＹ5は、独立に、ＣまたはＮであり、Ｙ2、Ｙ4およびＹ6は、独立にＣＨ、ＣＲ3またはＮであり、ただし、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5およびＹ6の中でＮであるのは４つを超えないことを条件とし、
    Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
    ＲおよびＲ4の一方は、存在しないか、あるいは水素、ハロ、または低級アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）であり、かつＲおよびＲ4のもう一方は、Ｌ2−Ｒ5またはＬ3−Ｒ5であるか、あるいは、Ｒは存在せず、かつＲ4は−（ＣＨ2）j−Ｒ11であり、ｊは、１、２または３であり、Ｒ11は、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
    Ｘ1は、ＯＲ8、ＮＨＲ8、およびＳＲ8からなる群から選択され、
    Ｘ2は、Ｏ、ＮＲ8、およびＳからなる群から選択され、
    Ｌ1は、−（Ｃ（Ｒ8）2）j−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（Ｃ（Ｒ8）2）q−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−（Ｃ（Ｒ8）2）r−、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−（ＣＨ2）r−、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＲ8−からなる群から選択され、
    ｑは、０または１であり、
    ｒは、０または１であり、
    Ｌ2は、共有結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
    Ｌ3は、＝ＮＣ（Ｏ）−または＝ＮＳ（Ｏ）2−であり、
    各Ｒ3は、独立に、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）およびハロからなる群から選択され、
    Ｒ5は、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、５員ヘテロシクロアルキル、または６員ヘテロシクロアルキルであり、前記フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜４つのＲ2で置換されていてもよく、各Ｒ2は、独立に、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
    各Ｒ6は、独立に、ハロ、および１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）からなる群から選択されるか、フェニル環上の２つの隣接Ｒ6が、フェニル環と縮合された５または６員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ7は、低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
    Ｒ8は、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であり、
    各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）であるか、２つのＲ10が、それらに結合している原子と一緒になって、４〜６員環を形成している］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、ファスシンの発現および／または活性を阻害する方法。
  34. 前記化合物が、式Ｉ−ｃまたはＩ−ｄ：
    Figure 2015526472
     式Ｉ−ｃ 式Ｉ−ｄ
    ［式中、
    Ｒ1は、フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールであり、前記フェニル、５員ヘテロアリール、または６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
    Ｒ2は、低級アルキル、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ7、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＮＲ10ＣＯＲ10、−ＮＲ10ＣＯ2Ｒ10、−ＳＯＲ7、−ＳＯ2Ｒ7、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
    各Ｒ3は、独立に、低級アルキルおよびハロからなる群から選択され、
    ｍは、０、１、２または３であり、
    ｎは、０、１、２、３または４であり、
    Ｘ1は、ＯＲ8、ＮＨＲ8、およびＳＲ8からなる群から選択され、
    Ｘ2は、Ｏ、ＮＲ8、およびＳからなる群から選択され、
    Ｌ1は、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＲ8−であり、
    Ｌ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ8）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−、および−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ8）−からなる群から選択され、
    Ｌ3は、＝ＮＣ（Ｏ）−または＝ＮＳ（Ｏ）2−であり、
    各Ｒ6は、独立に、ハロ、および１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ7は、低級アルキルであり、
    Ｒ8は、水素または低級アルキルであり、
    各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキルであるか、２つのＲ10が、それに結合している原子と一緒になって、４〜６員環を形成している］のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
  35. 化合物が、式Ｉ−ｅまたはＩ−ｆ：
    Figure 2015526472
     式Ｉ−ｅ 式Ｉ−ｆ
    のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
  36. 前記化合物が、式Ｉ−ｇまたはＩ−ｈ：
    Figure 2015526472
     式Ｉ−ｇ 式Ｉ−ｈ
    のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項３３に記載の方法。
  37. 前記化合物が、
    Figure 2015526472
     （式中、ＹはＮまたはＣＲであり、Ｒは水素または低級アルキルであり、ｎは０、１、２、３または４であり、ｕは１、２または３であり、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｌ2、Ｒ5、Ｒ6およびＲ11は請求項３３で定義した通りである）またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  38. Ｒ1が、ハロおよび低級アルキルから選択される１、２または３つの基で置換されていてもよいフェニルである、請求項３３〜３５および３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. Ｒ1がトリアゾールである、請求項３３〜３５および３７のいずれか１項に記載の方法。
  40. ｍが０である、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の方法。
  41. Ｌ2が、−Ｎ（Ｒ8）Ｓ（Ｏ）2−である、請求項３３、３４および３７のいずれか１項に記載の方法。
  42. Ｌ1が−Ｓ−である、請求項３３、３４および３７のいずれか１項に記載の方法。
  43. Ｘ1がＯＨであり、Ｘ2がＯである、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
  44. Ｒ2が、独立に、ＯＨ、ハロ、低級アルキル、および−ＯＲ7からなる群から選択される、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記化合物が、
    ５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（Ｓ，Ｓ，−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、
    Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）フラン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２，５−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−エチルベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２，４，５−トリメチルベンゼンスルホンアミド、
    （Ｚ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−オキソナフタレン−１（４Ｈ）−イリデン）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−ブロモベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
    ５−（３−クロロベンジル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、
    ２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ，−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（４−オキソ−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５（４Ｈ）−イル）アセトアミド、
    ５−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル）−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、
    ５−（２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソエチル）−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、
    ５−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−オキソエチル）−１−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、
    ５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、
    ５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２，３−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、および
    ５−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２，４−ジメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン、または
    その互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項３３に記載の方法。
  46. 細胞に有効量のファスシン阻害薬を投与し、それによって、前記細胞中でのファスシンの発現または活性を阻害することを含み、前記ファスシン阻害薬が式ＩＩ：
    Figure 2015526472
     式ＩＩ
    ［式中、
    環Ａは、５員ヘテロアリールまたは５員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｗ1およびＷ4は、独立に、Ｃ、ＣＲ8、Ｎ、ＮＲ8、ＯおよびＳからなる群から選択され、Ｗ2およびＷ3は、独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ｗ1、Ｗ2、Ｗ3またはＷ4の少なくとも１つがＣであり、かつＷ1、Ｗ2、Ｗ3またはＷ4の少なくとも１つがＮであることを条件とし、Ｎの１つは正に帯電していてもよく、
    Ｒ21およびＲ22は、独立に、フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、前記フェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
    Ｒ23は、水素、低級アルキル、フェニル、低級アルキルフェニル、５員ヘテロアリール、および６員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記フェニル、低級アルキルフェニル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールは、１〜３つのＲ6で置換されていてもよく、
    各Ｒ6は、独立に、ハロおよび１〜３つのハロで置換されていてもよい低級アルキルからなる群から選択され、
    各Ｒ8は、独立に、水素または低級アルキルであり、
    Figure 2015526472
     は単結合または二重結合であり、
    Figure 2015526472
     が単結合であるなら、Ｒ24は水素または低級アルキルであり、
    Figure 2015526472
     が二重結合であるなら、Ｒ24は存在しない］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、ファスシンの発現および／または活性を阻害する方法。
  47. 化合物が、式Ｖ：
    Figure 2015526472
     式ＩＩ−ａ 式ＩＩ−ｂ
    のものまたはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項４６に記載の方法。
  48. Ｗ4がＳである、請求項４６または１７に記載の方法。
  49. Ｒ21が、ハロまたはアルキルで置換されていてもよいフェニルである、請求項４６または４７に記載の方法。
  50. Ｒ22が、ハロまたはアルキルで置換されていてもよいフェニルである、請求項４６または４７に記載の方法。
  51. Ｒ21およびＲ22がフェニルである、請求項４６または４７に記載の方法。
  52. Ｒ23が、メチル、フェニル、またはベンジルである、請求項４６または４７に記載の方法。
  53. Ｒ21およびＲ22がフェニルであり、
    Ｒ23が、メチル、フェニル、またはベンジルであり、
    Ｗ4がＳである、
    請求項４６または４７に記載の方法。
  54. 前記化合物が、
    （Ｚ）−Ｎ−（２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾール−５（２Ｈ）−イリデン）メタンアミン、
    Ｎ−メチル−２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾリウム−５−アミン、
    Ｎ−ベンジル−２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾリウム−５−アミン、および
    Ｎ−フェニル−２，３−ジフェニル−１，２，４−チアジアゾリウム−５−アミン、
    またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項４６に記載の方法。
  55. 細胞に有効量のファスシン阻害薬を投与し、それによって、前記細胞中でのファスシンの発現または活性を阻害することを含み、前記ファスシン阻害薬が式ＩＩＩ：
    Figure 2015526472
     式ＩＩＩ
    ［式中、
    Ｒ30は、低級アルキル、フェニルで置換されていてもよい低級アルケニル、ニトロおよびハロからなる群から独立に選択される１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ31は、低級ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ9、−ＳＨ、−ＳＲ7、−ＮＲ10Ｒ10、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲ7、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2Ｒ7、−ＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＯＣＯＲ7、−ＯＣＯ2Ｒ7、−ＯＣＯＮＲ10Ｒ10、−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ10、および−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ7からなる群から選択され、
    ｐは、０、１または２であり、
    Ｘ30は、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ）2であり、
    Ｒ7は、低級アルキルであり、
    Ｒ9は、フェニルであり、
    各Ｒ10は、独立に、水素または低級アルキルであるか、あるいは２つのＲ10が、それらに結合している原子と一緒になって、環を形成している］の化合物またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、ファスシンの発現および／または活性を阻害する方法。
  56. Ｒ30が低級アルキルである、請求項５５に記載の方法。
  57. Ｒ30が、フェニルで置換されていてもよい低級アルケニルである、請求項５５に記載の方法。
  58. Ｒ30が、ニトロおよびハロからなる群から選択される１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項５５に記載の方法。
  59. Ｘ30がＣ（＝Ｏ）であり、Ｒ30が、低級アルキルまたはフェニルで置換されていてもよい低級アルケニルである、請求項５５に記載の方法。
  60. Ｘ30がＳ（Ｏ）2であり、Ｒ30が、独立にニトロまたはハロである１または２つの置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項５５に記載の方法。
  61. 前記化合物が、
    ２−クロロ−Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−５−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ３−クロロ−Ｎ−（６−フェノキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
    ２，３−ジクロロ−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド、および
    Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）シンナムアミド、
    またはその互変異性体、ならびに／あるいはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項５５に記載の方法。
  62. 前記細胞が、動物中に存在するか、前記細胞が動物から取り出されている、請求項３３〜６１のいずれか１項に記載の方法。
  63. 前記動物がヒトである、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記ヒトが、疾患または状態を患っている、請求項６３に記載の方法。
  65. 前記疾患または状態が、転移性がん、神経障害、神経変性、炎症状態、ウイルス感染、細菌感染、リンパ組織過形成、ホジキン病、または虚血関連組織傷害である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記疾患または状態が、転移性がんである、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記がんが、癌、リンパ腫、肉腫、黒色腫、星状細胞腫、中皮腫細胞、卵巣癌、結腸癌、膵癌、食道癌、胃癌、肺癌、泌尿器癌、膀胱癌、乳がん、胃がん、白血病、肺がん、結腸がん、中枢神経系がん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、または前立腺がんである、請求項６６に記載の方法。
JP2015528615A 2012-08-22 2013-08-21 ファスシンを阻害する方法 Active JP6371284B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261692177P 2012-08-22 2012-08-22
US61/692,177 2012-08-22
US201361778015P 2013-03-12 2013-03-12
US61/778,015 2013-03-12
PCT/US2013/055965 WO2014031732A2 (en) 2012-08-22 2013-08-21 Methods for inhibiting fascin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2015526472A true JP2015526472A (ja) 2015-09-10
JP2015526472A5 JP2015526472A5 (ja) 2016-10-13
JP6371284B2 JP6371284B2 (ja) 2018-08-08

Family

ID=50150480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015528615A Active JP6371284B2 (ja) 2012-08-22 2013-08-21 ファスシンを阻害する方法

Country Status (8)

Country Link
US (4) US10208043B2 (ja)
EP (1) EP2888010B1 (ja)
JP (1) JP6371284B2 (ja)
CN (2) CN113679717A (ja)
CA (2) CA2881554C (ja)
DK (1) DK2888010T3 (ja)
ES (1) ES2877570T3 (ja)
WO (1) WO2014031732A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021535159A (ja) * 2018-08-27 2021-12-16 スピノジェニックス， インコーポレイテッド スパイン形成のためのファシン結合化合物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2868882T3 (es) * 2014-02-20 2021-10-22 Cornell Univ Cornell Center For Technology Enterprise & Commercialization Cctec Compuestos y métodos para inhibir fascina
CN106668008A (zh) * 2015-11-10 2017-05-17 河南省锐达医药科技有限公司 基于stat3蛋白靶点的靶向抗癌药物的发明
US10675273B2 (en) 2016-01-05 2020-06-09 The Regents Of The University Of California Benzothiazole amphiphiles
CN108602775B (zh) 2016-01-14 2022-04-29 贝思以色列女会吏医学中心公司 肥大细胞调节剂及其用途
CN108498503A (zh) * 2017-02-24 2018-09-07 河南省锐达医药科技有限公司 一类新型细胞信号传导和基因转录激活因子3型(stat3)抑制剂的制备和用途
AU2018312558B2 (en) 2017-08-02 2022-09-29 Spinogenix, Inc. Benzothiazole and related compounds
CN114014824B (zh) * 2020-12-09 2023-06-13 上海科技大学 一种杂环化合物的应用
CN115894317A (zh) * 2021-09-22 2023-04-04 杭州天玑济世生物科技有限公司 一类具有萘硫酚醚结构的小分子化合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007508363A (ja) * 2003-10-14 2007-04-05 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
WO2008129276A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disulfonamides useful in the treatment of inflammation
JP2011513250A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 セントロ デ インジエニエリア ジエネテイカ イ バイオテクノロジア デングウイルス及びその他のフラビウイルスに対して抗ウイルス活性を有する化合物
WO2011133862A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Oregon Health And Science University Methods and compositions for promoting myelination
WO2012080729A2 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 Electrophoretics Limited CASEIN KINASE 1δ (CK1δ) INHIBITORS

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1244696A (en) 1968-06-20 1971-09-02 Fuji Photo Film Co Ltd Improvements in colour developer compositions
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4786644A (en) * 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
US6334997B1 (en) 1994-03-25 2002-01-01 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ES2293638T3 (es) 1994-03-25 2008-03-16 Isotechnika, Inc. Mejora de la eficacia de farmacos por deuteracion.
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
WO2000024725A1 (en) 1998-10-26 2000-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pentacyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus ns3 helicase
GB9902455D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
US20040009613A1 (en) * 2001-02-16 2004-01-15 Ming-Ming Zhou Methods of identifying modulators of bromodomains
TWI262920B (en) 2000-10-27 2006-10-01 Elbion Ag New 7-azaindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4, and a method for synthesizing them
US7666867B2 (en) 2001-10-26 2010-02-23 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
CA2466140C (en) * 2001-11-08 2011-02-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Novel 1,2,4-thiadiazole derivatives as melanocortin receptor modulators
US20050209252A1 (en) 2002-03-29 2005-09-22 Che-Ming Teng Cancer treatment
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
EP1680431A1 (en) 2003-10-17 2006-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole'5,5-b!pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
WO2005082341A2 (en) 2004-02-23 2005-09-09 Prolexys Pharmaceuticals Inc. NON-PEPTIDYL AGENTS WITH pHSP20-LIKE ACTIVITY, AND USES THEREOF
US20070043057A1 (en) * 2005-02-09 2007-02-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Lonidamine analogs
TW200612918A (en) 2004-07-29 2006-05-01 Threshold Pharmaceuticals Inc Lonidamine analogs
ATE503476T1 (de) 2004-10-21 2011-04-15 Burnham Inst Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krankheiten, die durch infektion mit yersinia spp ausgelöst sind
WO2008042571A2 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Smithkline Beecham Corporation Substituted indole compounds
US7968577B2 (en) * 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7858645B2 (en) 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
BRPI0720589A2 (pt) 2006-12-20 2014-02-25 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de indazol como inibidores da quinase para tratamento do câncer, derivados de indazol como inibidores da quinase para tratamento do câncer
WO2008089310A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of obesity
US20100297109A1 (en) 2007-11-21 2010-11-25 Cornell University Methods for inhibiting fascin
JP5351899B2 (ja) 2007-12-21 2013-11-27 サンディスク テクノロジィース インコーポレイテッド 電子機器を操作する方法、電子機器およびメモリ装置
EP2219646A4 (en) * 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
US20100305120A1 (en) 2008-04-04 2010-12-02 Biomarin Iga Limited Compounds for treating muscular dystrophy
CA2726987C (en) * 2008-06-04 2014-02-18 Baylor College Of Medicine Stat3 inhibitors
US8673910B2 (en) 2008-06-30 2014-03-18 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Proteasome inhibitors for selectively inducing apoptosis in cancer cells
WO2010033986A2 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Regents Of The University Of Minnesota Dna cytosine deaminase inhibitors
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
WO2010102286A2 (en) * 2009-03-06 2010-09-10 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Proteasome inhibitors having chymotrypsin-like activity
US8785499B2 (en) 2009-07-10 2014-07-22 University Of Maryland, Baltimore Targeting NAD biosynthesis in bacterial pathogens
ES2360783B1 (es) 2009-10-02 2012-07-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
KR101632318B1 (ko) 2009-11-05 2016-06-27 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 벤조헤테로사이클 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물
US20130035304A1 (en) * 2010-01-29 2013-02-07 Walensky Loren D Small molecules for the modulation of mcl-1 and methods of modulating cell death, cell division, cell differentiation and methods of treating disorders
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
AU2012208837B2 (en) 2011-01-20 2016-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
US9617242B2 (en) 2012-12-19 2017-04-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007508363A (ja) * 2003-10-14 2007-04-05 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
WO2008129276A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disulfonamides useful in the treatment of inflammation
JP2011513250A (ja) * 2008-02-29 2011-04-28 セントロ デ インジエニエリア ジエネテイカ イ バイオテクノロジア デングウイルス及びその他のフラビウイルスに対して抗ウイルス活性を有する化合物
WO2011133862A1 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 Oregon Health And Science University Methods and compositions for promoting myelination
WO2012080729A2 (en) * 2010-12-14 2012-06-21 Electrophoretics Limited CASEIN KINASE 1δ (CK1δ) INHIBITORS

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 55, JPN6017016256, 26 April 2012 (2012-04-26), pages 5220 - 5230, ISSN: 0003728946 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021535159A (ja) * 2018-08-27 2021-12-16 スピノジェニックス， インコーポレイテッド スパイン形成のためのファシン結合化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2888010A4 (en) 2016-07-20
WO2014031732A3 (en) 2014-05-01
US11866440B2 (en) 2024-01-09
US20240158402A1 (en) 2024-05-16
US20210332051A1 (en) 2021-10-28
DK2888010T3 (da) 2021-06-28
US10208043B2 (en) 2019-02-19
CN113679717A (zh) 2021-11-23
US10941146B2 (en) 2021-03-09
US20140080843A1 (en) 2014-03-20
CN104736202B (zh) 2021-09-07
ES2877570T3 (es) 2021-11-17
CA2881554A1 (en) 2014-02-27
EP2888010A2 (en) 2015-07-01
JP6371284B2 (ja) 2018-08-08
US20200017506A1 (en) 2020-01-16
CA2881554C (en) 2022-01-04
EP2888010B1 (en) 2021-05-19
CN104736202A (zh) 2015-06-24
CA3139033A1 (en) 2014-02-27
WO2014031732A2 (en) 2014-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11866440B2 (en) Methods for inhibiting fascin
US11858929B2 (en) Compounds and methods for inhibiting fascin
PT2588457E (pt) Derivados de pirazoloquinolinas como inibidores de dna-pk
JP2024016047A (ja) 転移阻害剤を含む共同治療法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160822

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160822

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170510

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170809

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180131

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20180427

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180522

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180613

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180712

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6371284

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250