HU215847B - Eljárás N-fenil-piperazinacetamid-származékot tartalmazó, a véráramlás helyreállításakor bekövetkező károsodás megelőzésére vagy csökkentésére alkalmas gyógyászati készítmények és (1)-(-)-N-fenil-piperazinacetamid-származékok előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgyát az (1)-(–)-(I) általánős képletű N-alkil-piperazinacetamid-származékők előállítása, és az ismert módőn és atalálmány szerint előállítőtt (I) általánős képletű hatóanya őkatés/vagy (1)-(–)-izőmerjeiket és/vagy ezek savaddíciós sóit tartalmazógyógyászati készítmények előállítása képezi. Ezek a készítményekhatásősan gátőlják vagy csökkentik a véráramlás helyreállás kőrbekövetkező szerv- vagy szövetkárősődást. A készítmények az (I)általánős képletű hatóanyag mellett kívánt esetben trőmbőlitikűs szertis tartalmaznak. Az (I) általánős képletben X1 és X2, ővábbá R2 és R3jelentése egymástól függetlenül halőgénatőm. A találmány tárgyatővábbá eljárás transzplantálandó dőnőrszív tárőlás alatti védelmére afenti hatóanyagőt tartalmazó készítmény alkalmazásával. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek új (l)-(-)-izomeijeinek előállítására, az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati célra alkalmas, savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint donorszív tárolás alatti védelmére az (I) általános képletű vegyületeket, (1)-(-)izomeijeíket és/vagy gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazó oldat alkalmazásával.

A véráramlás helyreállítása során, azaz a vérnek az előzetesen vértől megfosztott szöveteken vagy szerveken való átáramlásának helyreállítása során [például trombolízis (vérrögoldódás) után, nyílt szívsebészeti beavatkozás után szívben, vagy átültetésre szánt szívben] visszatérő probléma, hogy ezek a szövetek vagy szervek a leukociták és citotoxikus termékeik következtében tovább degenerálódnak.

A találmány révén a véráramlás helyreállítása során jelentkező károsodás megelőzhető vagy csökkenthető az (I) általános képletű vegyületek, különösen (1)-(-)izomerjük és gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sóik alkalmazásával, továbbá a találmány tárgyát képezi egy olyan eljárás, amellyel az átültetésre szánt szívek jelentősen hosszabb időn át megőrizhetők.

Donorszív (vagy más szervek) tárolás során bekövetkező károsodása részben az oxigénhiány következménye. Ismert és nyilvánvaló az oxigéntenziót növelő vegyületek alkalmazása e káros hatás csökkentésére, kivédésére. Ezt a célt szolgálja az adott szerv hűtése is, ami a szerv metabolizmusának drasztikus csökkentése révén oxigénigényét minimálisra csökkenti, ezzel az oxigénhiány okozta károsodást mérsékli.

A fő probléma azonban akkor jelentkezik, amikor a donorszervet beültették, mert bár a „primer”, az oxigénhiány okozta károsodás minimális lehet, a gazdaszervezet immunrendszere felismeri a károsodott szövetet, és megtámadja azt. Ez a „másodlagos” károsodás, amit a szervezet saját védekezőrendszere vált ki, a „véráramlás helyreállítása során bekövetkező károsodás”, mivel ez a károsodás a véráramlásnak a szervben való helyreállítása pillanatában következik be. A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják a nukleozidok transzportját, különösen az adenozinét, ez az adenozin helyi felgyülemléséhez vezet, és mivel az adenozin bizonyos immunológiai sejtek hatását gátolja, a találmány szerint előállított vegyületek által kiváltott felgyülemlése az immunrendszer hatására bekövetkező másodlagos károsodást megelőzi.

Fentiekkel kapcsolatban megjegyezzük, hogy az ismert oxigéntenzió-növelő hatás az adott vegyületek Ca²⁺ hatásán alapszik, nem nukleozidtranszport-gátló hatásukon.

A J. Mól. Cell. Cardiol, 21, suppl 2,142, abstract no. 424, 1989 szakirodalmi helyen számos más, a kardiovaszkuláris rendszerre ható vegyület mellett vizsgálják a racém 2-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-diklór-fenil)4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)pentil]-l-piperazinacetamid (R 75231) biokémiai hatásait izolált, működő nyúlszívre, valamint e vegyületek hatását a szív működésének helyreállításakor. Más anyagok egyéb biokémiai hatásai mellett megállapítjuk, hogy az R 75 231 csökkenti a nukleozidfelszabadulást. Nem adnak azonban ezen biokémiai megfigyelés gyakorlati vonatkozására irányuló kitanítást, nem válik nyilvánvalóvá, hogy a fenti vegyület nukleozidtranszport-gátló hatása jótékony hatást fejt ki donorszervre a tárolás során. Mivel a fenti anterioritásban nem foglalkoznak az (l)-(-)-izomerrel, nem volt előre látható ennek hasznossága sem a véráramlás helyreállítása okozta károsodások csökkentése, vagy donorszív tárolása terén sem.

A Br. J. Pharmacol. 99, Proc. Supp., 1990, abstract no. 14P az R 75 231 (lásd fent) aritmiára kifejtett hatására vonatkozik sertés miokardiális ischaemia modellben. A közlemény konklúziója abban áll, hogy az R 75 231 képes az ischaemia által kiváltott kamrafibrilláció elfojtására. Nincs köze a közleménynek donorszív tárolásához, és nem említik a fenti vegyület (1)-(-)enantiomeqét sem.

A találmány szerinti készítményekben és eljárásban alkalmazható vegyületek közül némelyik ismert a 4766125 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, ott ezen vegyületeknek ischaemia, anoxia és hypoxia által okozott miokardiális károsodások elleni védőhatását írják le.

Egyes vegyületeket a 4 880 808 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az alvás javítására, illetve alvási rendellenességek ellen hatásos terápiás szerekként ismertetnek.

Összefoglalva a fentieket, megállapítható, hogy az R 75 231 (vagy az R 70380, amely vegyület az előbbi bázisnak megfelelő 2 HCl · H₂O só) racemátok nukleozidtranszportot gátló hatását számos közleményben leírták, nem vált világossá és nyilvánvalóvá az az összefüggés, miszerint ezek a vegyületek donorszívnek a véráramlás helyreállításakor bekövetkező károsodása kivédésére alkalmasak lennének. Az (l)-(-)-enantiomert egyáltalán nem említették ez ideig.

A találmány lehetővé teszi csökkent véráramlású vagy véráramlástól mentes szervek vagy izomszövetek véráramlásának helyreállításakor bekövetkező károsodások megelőzését és/vagy korlátozását, amely módszer abban áll, hogy az adott szervbe vagy izomszövetbe a véráramlás helyreállítása okozta károsodást megelőző és/vagy korlátozó mennyiségű (I) általános képletű vegyületet (l)-(-)-izomeqét vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt viszünk be. Az (I) általános képletben

X, és X₂ jelentése egymástól függetlenül halogénatom és

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül halogénatom.

Az előzőekben ismertetett meghatározásokban halogénatomon fluor-, klór-, bróm- és jódatomot értünk.

Az (I) általános képletű vegyületek szerkezetük folytán legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, nevezetesen a -C(O)NH₂-helyettesítőt hordozó piperazin szénatomot, amely lehet R- vagy S-konfigurációjú. Ennek következtében az (I) általános képletű vegyületek két enantiomer formájában létezhetnek, amelyek egymástól elkülöníthetők, például az enantiomerek elegyét savaddíciós só formájára alakítva optikailag aktív sav

HU 215 847 Β alkalmazásával, majd a diasztereomer sók elkülönítésével, például szelektív kristályosításával, és a tiszta enantiomereknek lúgos kezeléssel való felszabadításával.

Ha az R helyettesítő egy vagy több további királis centrummal bír, ezen királis centrumok mindegyike lehet R- vagy S-konfigurációjú, és az (I) általános képletű vegyületek különböző diasztereokémiai formájúak lehetnek, amelyek egymástól fizikai elválasztási módszerekkel, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás eljárásokkal, például ellenáramú megosztással, oszlopkromatográfiás eljárással elkülöníthetők.

Tiszta sztereokémiái izomer formák előállíthatok továbbá a megfelelő kiindulási anyagnak megfelelően tiszta sztereokémiái izomer formájából, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan játszódik le.

Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók adott formájukban, vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóként, amely utóbbit célszerűen a bázisnak megfelelő savval való kezelésével állítunk elő. A megfelelő savak közé tartoznak például szervetlen savak, így hidrogén-halogenidek, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid; kénsav, salétromsav és foszforsav, szerves savak, például ecetsav, propionsav, hidroxiecetsav, 2-hidroxi-propionsav, 2-oxo-propionsav, etándisav, propándisav, butándisav, (Z)-2-buténdisav, (E)-2buténdisav, 2-hidroxi-butándisav, 2,3-dihidroxi-butándisav, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexánszulfaminsav, 2-hidroxi-benzoesav és 4-amino-2-hidroxi-benzoesav.

A savaddíciós só megjelölésen az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik által képezhető szolvátokat is értjük. Ilyen szolvátok például a hidrátok és alkoholátok.

Különösen jelentősek az (I) általános képletű vegyületeknek azok az enantiomer formái, amelyek a sejtmembránok nukleozidtranszport proteinjeit szelektíven kötik és gátolják.

A találmány szempontjából legfontosabb vegyület az (1 )-(-)-2-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-diklórfeníl)-4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-1 -piperazinacetamid (I-b), ennek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói és hidratált formái, különösen a mono- és a hemihidrátja. Ezek a legjelentősebb vegyületek újak, és a farmakológiai szelektivitás és előnyös jellemzők olyan egyedülálló kombinációját mutatják, amelyekkel az eddig ismert N-aril-piperazinalkánamidszármazékok nem bírtak. Szelektív nukleozidtranszport-gátló hatásuk mellett ezek a vegyületek nem bírnak Ca²⁺-antagonista tulajdonságokkal. Akut és krónikus toxicitásuk igen alacsony. Továbbá, ezek a vegyületek nem kötődnek nagymértékben a plazmaproteinekhez, ennek következtében biológiai hozzáférhetőségük kiváló. Terápiában való alkalmazásukat jelentősen leegyszerűsíti és kiszélesíti az a tény, hogy könnyen felszívódnak, így orálisan adagolhatok. A fenti tulajdonságokkal együttesen ez a kényelmes adagolási mód különösen alkalmassá teszi a fenti vegyületeket a tartós alkalmazásra, például a nagy kockázati tényezővel bíró betegek esetén megelőzésre, vagy a következőkben ismertetésre kerülő terápia tartós fenntartására. A tiszta enantiomer vegyületek adagolásának további előnye az, hogy a hatóanyagdózis csökkenthető, mivel a nem kívánt inaktív enantiomorf már nincs jelen. Ez a lehetőség különösen előnyös, mert csökkenti a túladagolás valószínűségét, és az ezáltal felmerülő lehetséges nem kívánt hatásokat, például a túladagolás folytán bekövetkező szívdepressziót.

Az (I) általános képletű vegyületek, ezek előállítása és farmakológiai jellemzői a 4766 125 számú amerikai egyesült államokbeli és a 0285 219-A számú európai szabadalmi leírásokból ismertek.

Az új, enantiomer szempontból tiszta (I) általános képletű vegyületek célszerűen az enantiomer szempontból tiszta (II) képletű piperazinokból állíthatók elő.

A fenti előállítási eljárás a piperazin egyes nitrogénatomjainak egymást követő N-alkilezéséből vagy reduktív N-alkilezéséből áll, ahol a megfelelő, a N-hez kötődő helyettesítőket visszük be szakember számára ismert módon.

Az új (1)-(-)-2-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6dihalogén-fenil)-4-[5,5-bisz(4-halogén-fenil)-pentil]-lpiperazin-acetamid vegyületeket, amelyek egyik legjelentősebb képviselője az (l)-(-) (1—b) képlettel írható le, célszerűen a (II) képletű (-)-(S,S-N',N²-bisz(lfenil-etil)-l,2-etándiamin kiindulási anyagból állíthatjuk elő. A (II) képletű vegyületen gyűrűzárást hajtunk végre a (III) képletű 2,3-dibróm-propánamid alkalmazásával végrehajtott kétszeres N-alkilezés révén, az inért oldószerben, bázis jelenlétében végrehajtott reagáltatás termékeként egy piperazinszármazékot nyerünk. A reakciót az 1.) reakcióvázlatban mutatjuk be. Oldószerként alkalmazhatunk például aromás szénhidrogéneket, köztük benzolt vagy metil-benzolt, halogénezett szénhidrogéneket, köztük tetraklór-metánt vagy klór-benzolt. Megfelelő bázisok például az alkálifémés alkáliföldfém-karbonátok, például a nátrium- vagy kálium-karbonát. A gyűrűzárási reakciót előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén játszatjuk le.

A kapott (IV) képletű köztiterméket a (+)-(V) képletű piperazinná alakítjuk hidrogénezéssel, amelyet alkanolban, például metanolban vagy etanolban, hidrogéngáz-atmoszférában, hidrogénezőkatalizátor, például szénhordozós palládium- vagy szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében végzünk. Ezt a reakciót a 2.) reakcióvázlatban mutatjuk be.

Ezt követően a kapott (+)—(V) képletű köztiterméket reduktív N-alkilezésnek tesszük ki, amely reakciót a 3.) reakcióvázlatban bemutatott módon 5,5-bisz(4-halogénfenil)-pentaldehid (IV) reagens alkalmazásával hidrogéngáz-atmoszférában, alkanolban, például metanolban vagy etanolban, hidrogénezőkatalizátor, például szénhordozós palládium- vagy szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében végzünk. A reakciótermék további reagálásának megakadályozására célszerűen katalizátormérget, például tiofént adunk a reakcióelegybe. A reakciósebesség fokozására a reakcióelegyet enyhén melegítjük, előnyösen mintegy 40-60 °C reakció-hőmérsékletet alkalmazunk.

Az így kapott (d)-(+)- (VII) általános képletű köztiterméket egy (VIII) általános képletű reagens alkalma3

HU 215 847 Β zásával N-alkilezzük, a (VIII) általános képletben W jelentése reakcióképes kilépőcsoport, például klórvagy brómatom; a reagáltatást egy, a reakció szempontjából inért oldószerben, egy bázis jelenlétében végezzük. A reakciót a 4.) reakcióvázlatban mutatjuk be.

A fenti N-alkilezési reakciót célszerűen a reagensek keverésével és melegítésével végezzük, előnyösen 70-100 °C hőmérsékleten. Alkalmas oldószerek például az alkanolok, például a metanol, etanol és butanol, a dipoláris aprotikus oldószerek, például az Ν,Ν-dimetilformamid vagy dímetil-szulfoxid, vagy ezen oldószerek elegyei. Megfelelő bázisok például az alkálifém- és alkálifoldfém-hidroxidok, -karbonátok és -hidrogén-karbonátok, továbbá a szerves aminok, például az N,Ndietil-etánamid, a piridin és a morfolin. A reakciósebesség fokozására a reakcióelegybe egy alkálifém-jodidot, például kálium-jodidot is adhatunk.

Végül a kapott (1)-(-)- (IX) általános képletű köztiterméket a nitrocsoport amincsoporttá való redukálásával az új (1)-(-)-(1) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ezt a reakciólépést az 5.) reakcióvázlatban mutatjuk be. A redukálást célszerűen a reakció szempontjából inért oldószerben, szakember számára ismert redukálást eljárással végezzük. Például a (IX) általános képletű köztiterméket hidrogénatmoszférában egy alkanolban, például metanolban vagy etanolban, egy hidrogénezőkatalizátor, például szénhordozós palládium, szénhordozós platina- vagy Raney-nikkelkatalizátor jelenlétében keverjük. Más megoldás szerint a redukálást végrehajthatjuk a (IX) általános képletű köztiterméknek egy reagenssel, például nátrium-szulfittal, nátrium-szulfiddal, nátrium-hidrogén-szulfiddal vagy titán(III)-kloriddal való reagáltatásával.

Minden előző reakciólépésben előforduló köztitermék és végtermék szakember számára ismert módon izolálható és tisztítható, különösen előnyös eljárások a folyadékkromatográfiás eljárás és a kristályosítás.

Amint azt az előzőekben már említettük, az (I) általános képletű vegyületekről és ezekhez közeli szerkezetű vegyületekről ismert, hogy ezek a szívet a miokardiális sérülésektől védik, és elősegítik az alvást, az alvási rendellenességek ellen hatnak. A fenti vegyületek közül többről, különösen a 3-(amino-karbonil)-4-[4,4bisz(4-fluor-fenil)-butil]-N-(2,6-diklör-fenil)-l-piperazin-acetamid-di(hidrogén-klorid)-monohidrátról, amely mioflazin néven ismert, nukleozidnak membránokon való transzportját gátló hatást ismertetnek [Molecular Physiology, 8, 615-630 (1985)]. Az (I) általános képletű vegyületek fontos közös előnye az alábbi eljárásokban való felhasználás során az a tény, hogy orális adagolás esetén aktívak, ellentétben a míoflazinnal, továbbá kiváló biológiai hozzáférhetőséggel bírnak annak következtében, hogy általában nem kötődnek a plazmaproteinekhez.

A szerven vagy izomszöveten, amelyet az előzőekben említettünk, elsősorban a szívet vagy szívszövetet értjük. Jellemző az olyan helyzet, amelyben az említett szerv vagy izomszövet véráramlása csökkent vagy megszűnt, például a trombózis és a szívbénulás (kardioplegia), azaz a szív leállása nyílt szívsebészeti beavatkozás vagy átültetés előtt. A véráramlás helyreállításával kapcsolatos károsodás általában bekövetkezik, amikor az előzőekben említett helyzeteket követően a vér áramlása normális mértékben helyreáll, például természetes vagy mesterségesen elősegített trombolízis esetén, vagy a szív véráramlásának helyreállítása esetén kardioplegiát követően. A véráramlás helyreállításával kapcsolatos károsodáson, amit a véráramlás helyreállításával kapcsolatos sérülésként is szoktak említeni, leírásunkban olyan szövetek és szervek véráramlásának helyreállításakor, azaz a véráramlásnak az adott szöveteken és szerveken való ismételt megindításakor való károsodását értjük, amely szövetek vagy szervek megelőzően a vérellátástól meg voltak fosztva. A véráramlás helyreállítása során jelentkező károsodás egy akut jelenség, amely azonnal jelentkezik a véráramlás helyreállításakor, ezért azonnali beavatkozást igényel.

A találmány szerint előállított készítmények hatóanyagául ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületek és a találmány szerint előállított (l)-(-) izomeijeik szolgálnak. Az „ismert módon” megjelölésen a bejelentés elsőbbségének napján ismert eljárásokat értjük.

Az (I) általános képletű hatóanyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy az adott szövetbe vagy szervbe adagolva a véráramlás megindításakor bekövetkező károsodást megelőzze vagy csökkentse.

A találmány szerint előállított készítményekkel természetes trombolízisen, külső beavatkozással (trombolitikus terápiával) kiváltott trombolízisen átesett betegek vagy olyan betegek kezelhetők, akiken nyílt szívsebészeti beavatkozást hajtottak végre, vagy akik donortól kaptak szívet, a kezelés során ezeknek a betegeknek az előzőekben leírt (I) általános képletű vegyületet a véráramlás helyreállásakor bekövetkező károsodás megelőzésére és/vagy csökkentésére hatásos mennyiségben adagoljuk.

Trombolízisen, amint azt a leírásban alkalmazzuk, trombusok oldódását értjük, különösen a trombus anyagában jelen lévő proteolitikus plazminenzim helyi hatására bekövetkező oldódást. A trombolitikus terápia kifejezésen azt értjük, hogy a trombustól vagy trombusoktól szenvedő betegek trombolitikusan hatásos mennyiségben trombolitikus szert adagolunk, majd adott esetben ezt követően antikoaguláns terápiát folytatunk, például heparint, etil-biszkumacetátot vagy tiklopidint adagolunk. A fenti terápiában szokásosan alkalmazott szerek közé tartoznak például az urokináz, sztreptokináz, szövetplazminogén-aktivátor (t-PA) és a fibrinolizin. A trombolízist követően helyreálló véráramlás által okozott károsodások találmány szerinti megelőzése vagy csökkentése abban áll, hogy a trombolitikus terápiában részesülő betegnek olyan mennyiségű (I) általános képletű vegyületet adunk, amely a véráramlás helyreállásakor bekövetkező károsodást megelőzi vagy csökkenti.

Közelebbről, a találmány szerint előállított készítményeket úgy alkalmazzuk, hogy a betegnek egyidejűleg, elkülönítetten vagy egymást követően trombolitikusan hatásos mennyiségű trombolitikus szert, különösen az előzőekben említett trombolitikus szerek vala4

HU 215 847 Β melyikét és a véráramlás helyreállásakor bekövetkező károsodás megelőzése és/vagy csökkentése szempontjából hatékony mennyiségű (I) általános képletü vegyületet adunk. A kezelés magában foglalja azt is, ha a betegnek profilaktikusan vagy fenntartó terápia során egyidejűleg, elkülönítetten vagy egymást követően hatásos mennyiségű antikoaguláns szert, különösen az előzőekben említett antikoaguláns szerek valamelyikét és hatásos mennyiségű (I) általános képletü vegyületet adunk be.

Az egyes hatóanyagokat, a trombolitikus szert és az (I) általános képletü vegyületet olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy hatékony trombolízist éljünk el, és ezzel egyidejűleg hatékonyan előzzük meg vagy csökkentsük a véráramlás helyreállásakor bekövetkező károsodást ezen hatóanyagok betegnek való adagolása során. Ha fenntartó terápiát végzünk, a hatóanyagok mennyisége olyan, hogy az antikoaguláns szer és az (I) általános képletü vegyület alkalmazott mennyisége hatásosan megelőzze a trombusok képződését, egyidejűleg hatásosan megelőzze vagy csökkentse a véráramlás helyreállása során létrejövő károsodást abban az esetben, ha mindkét hatóanyagot adagoljuk a betegnek. A trombolitikus szer mennyisége kielégítő, ha azonos azzal a mennyiséggel, amelyet trombolitikus terápiában az ilyen szerekből szokásosan alkalmaznak. Például, a sztreptokináz adagolható terheléses dózisként 250000-600000 egység mennyiségben 30-60 percen át, majd ezt követően mintegy 100000 egység/óra mennyiségben általában legfeljebb 72 órán át, esetenként 144 órán át; az urokináz intravénás infúzió formájában adagolható 4400 egység/testtömeg-kg kezdeti dózisban 10 percen át, majd ezt követően fenntartó dózisként 4400 egység/testtömeg-kg/óra mennyiségben óránként, legfeljebb 12 órán át; a szövetplazminogén-aktivátor adagolható intravénás infúzió formájában mintegy 100 mg dózisban 3 órán át. Ebben az eljárásban az alkalmazandó (I) általános képletű vegyület mennyisége jellemzően 0,01 és 100 mg/testtömeg-kg közötti, előnyösen 0,1-10 mg/testtömeg-kg, még előnyösebben mintegy 0,2 és mintegy 5 mg/testtömeg-kg közötti értékű.

Az (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászati szempontjából elfogadható savaddíciós sóik adagolhatok a trombolitikus szer beadagolása előtt, alatt vagy kevéssel azt követően, feltéve, hogy a trombolitikus szer és az (I) általános képletü vegyület adagolása közötti idő annyi, hogy a véráramlás helyreállásakor bekövetkező károsodás hatékonyan megelőzhető vagy csökkenthető. Ha a trombolitikus szert és az (I) általános képletü vegyületet egyidejűleg kívánjuk adagolni, különösen előnyös egy olyan készítmény alkalmazása, amely mind a trombolitikus szert, mind az (I) általános képletü hatóanyagot tartalmazza. Más megoldás szerint azonban adagolható a trombolitikus szer és az (I) általános képletü hatóanyag elkülönítve is megfelelő készítmények formájában. Hasonló módon, ha fenntartó kezelésnél vagy megelőzésnél kívánunk antikoagulánst használni, az (I) általános képletü vegyület adagolható az antikoaguláns szer beadása előtt, azzal egyidejűleg vagy azt követően is.

A találmány tárgyát képezi olyan készítmények előállítása, amelyek a véráramlásnak természetes vagy elősegített trombolízist vagy kardioplégiát követő helyreállásakor bekövetkező károsodások megelőzésére vagy csökkentésére szolgálnak, ezek a készítmények gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, és a véráramlás helyreállásakor bekövetkező károsodás megelőzésére vagy csökkentésére alkalmas mennyiségű, ismert módon előállított (I) általános képletü hatóanyagot, illetve ennek körén belül eső, a találmány szerint előállított (1)-(-)-(1) általános képletü hatóanyagot tartalmaznak.

Az „(I) általános képletü hatóanyag” megjelölésen ezen vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit is értjük. Az „ismert módon előállított” megjelölésen a bejelentés elsőbbségének napján ismert eljárásokkal előállított vegyületeket értjük.

Azok a készítmények, amelyek a véráramlásnak elősegített trombolízis utáni helyreállása következtében létrejövő károsodások megelőzésére vagy csökkentésére szolgálnak, tartalmazhatnak továbbá trombolitikus szempontból hatékony mennyiségű trombolitikus szert, különösen az előzőekben említett trombolitikus szerek valamelyikét.

A megelőző alkalmazásban vagy fenntartó terápiában használt készítmények tartalmazhatnak továbbá antikoaguláns szempontból hatékony mennyiségű antikoaguláns szert, különösen az előzőekben említett antikoaguláns szerek valamelyikét.

Az előbbi készítményekben az egyes hatóanyagok, az (I) általános képletü vegyület, az adott esetben jelen lévő trombolitikus szer vagy antikoaguláns olyan menynyiségben vannak jelen, amely hatásosan előzi meg vagy csökkenti a véráramlás helyreállásakor bekövetkező károsodást, és ahol ilyen hatóanyag alkalmazható, hatásos mennyiségű a trombolízis szempontjából vagy hatásosan gátolja a koagulációt.

A leírás eddigi és következő részében említett készítmények közül említésre méltó az a csoport, amely ciklodextrint (CD) vagy annak éterszármazékát tartalmazza komplexképző és/vagy oldódást elősegítő szerként. Az ilyen ciklodextrinek példáiként említhetjük az a-CD-t, β-CD-t és γ-CD-t, vagy ezek étereit vagy vegyes éterszármazékait. Különösen jelentősek ebből a szempontból a 3459731 számú amerikai egyesült államokbeli és a 0149 197-A és 0 197 571-A számú európai szabadalmi leírásokban szereplő ciklodextrinek.

Az ilyen éter vagy vegyes éterszármazékok jellemzően magukban foglalják az olyan α-, β- vagy γ-CD-t, ahol egy vagy több hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkil-, különösen metil-etil- vagy izopropilcsoporttal, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-, különösen hidroxietil-, hidroxi-propil- vagy hidroxi-butil-csoporttal; karboxi(l-6 szénatomos alkil)-, különösen karboxi-metilvagy karboxi-etil-csoporttal; vagy (1-6 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal helyettesített. Komplexképző és/vagy oldódást elősegítő szerekként különösen említésre méltóak a β-CD, a 2,6dimetil^-CD és különösen a 2-hidroxi-propil^-CD, a 2-hidroxi-etil^-CD, a 2-hidroxi-etil-Y-CD és a 25

HU 215 847 Β hidroxi-propil-y-CD. Az előzőekben említett ciklo-dextrinszármazékok DS-értéke (DS=a helyettesítettség mértéke, azaz a helyettesített hidroxilfunkciós csoportok átlagos száma glükózegységenként) előnyösen 0,125 és 3 közötti, előnyösen 0,3-2, még előnyösebben 0,3-1. Az MS-érték (MS=a molekula helyettesítettségének mértéke, azaz a helyettesítőszer móljainak átlagos száma glükózegységenként (0,125 és 10 közötti, előnyösen 0,3-3, még előnyösebben 0,3-1,5, legelőnyösebben 0,35-0,50). A fenti készítményeket célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a ciklodextrint vagy annak éterszármazékát vízben oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk az (I) általános képletű vegyületet, valamint az egyéb segédanyagokat, például nátrium-kloridot, kálium-nitrátot, glükózt, mannitot, szorbitot, xilitet és puffereket, például foszfát-, acetát- vagy citrátpuffert, majd adott esetben az oldatot vákuumban besűrítjük vagy bepárlással szárítjuk vagy liofilizáljuk. A ciklodextrinnek vagy éterszármazékának a mennyisége a kész készítményben általában mintegy 1-40 tömeg%, előnyösen 2,5-25 tömeg%, még előnyösebben 5-20 tömeg%. Az (I) általános képletű hatóanyag mennyisége a kész készítményben általában mintegy 0,01 és 1,0 tömeg% közötti, előnyösen 0,025-0,5 tömeg%, még előnyösebben 0,05-0,2 tömeg%. Különösen jelentősek azok a készítmények, amelyek hatóanyagként (l)-(-)-2-(amino-karbonil)-N-(4amino-2,6-diklór-fenil)-4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]1-piperazinacetamidot, komplexképző és/vagy oldódást elősegítő szerként pedig 2-hidroxi-propil-3-ciklodextrint tartalmaznak.

A találmány szerint a gyógyászati készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségét - savval vagy bázissal alkotott sója vagy szabad bázis formájában - alaposan elegyítjük gyógyászati célra alkalmas hordozóanyaggal, amely hordozóanyag a készítmény kívánt adagolási módjától függően széles körön belül változó lehet. A gyógyászati készítmények célszerűen egységdózis formájúak, előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális injekció formájában való adagolásra szolgálnak. Ha például orális adagolásra szolgáló dózisformát készítünk, alkalmazhatunk minden ilyen célra szokásosan használt gyógyászati anyagot, például vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat, orális adagolásra szolgáló folyékony készítmények, például szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok előállítására; szilárd hordozóanyagokat, például különböző keményítőket, cukrokat, kaolint, csúszást elősegítő anyagokat és szétesést elősegítő szereket porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállítására. Könnyű adagolhatóságuk folytán a tabletták és kapszulák tekinthetők előnyös orális dózisegység formának, ezekben természetszerűleg szilárd, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokat alkalmazunk. Parenterális készítmények előállítására hordozóanyagként általában steril vizet vagy legalább nagyrészt steril vizet alkalmazunk, bár más összetevők, például az oldódást elősegítő anyagok Is használhatók. Injektálható oldatok készíthetők például oly módon, hogy hordozóanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy sóoldat és glükózoldat elegyét alkalmazzuk. Injektálható szuszpenziók is készíthetők, ezekben például megfelelő folyékony hordozóanyagot és szuszpendálószert alkalmazunk. A perkután adagolásra szolgáló készítményekben a hordozóanyag adott esetben az áthatolást elősegítő szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert tartalmaz, adott esetben bármely természetű, megfelelő adalékanyag kisebb mennyiségével kombinálva, azzal a megkötéssel, hogy az adalékanyagnak nem szabad a bőrön jelentős károsodást előidéznie. Ezek az adalékanyagok megkönnyíthetik a bőrre való felvitelt, és/vagy a készítmény előállítását könnyíthetik meg. Ezek a készítmények különböző módokon alkalmazhatók, például transzdermális tapaszokként, az adott helyre való felvitellel vagy kenőcsként. Vizes készítmények előállítására a megfelelő bázisokéhoz képest vízben való megnövekedett oldhatóságuk következtében nyilvánvalóan alkalmasabbak az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói.

Az (I) általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárás szempontjából különösen érdekes vonása az a tény, hogy ezek a vegyületek orálisan adagolhatok, így lényegesen leegyszerűsíthető az említett vegyületek adagolása magas rizikótényezővel bíró betegeknek, különösen azoknak a betegeknek, akik fenntartó terápiában vagy antikoaguláns kezelésben részesülnek.

Különösen előnyös, ha a fenti gyógyászati készítményeket dózisegység formára szereljük ki, ez megkönnyíti az adagolást és a dózisok egyenlőségét biztosítja. A dózisegység forma - amint azt a leírásban és az igénypontokban használjuk - olyan fizikailag elkülönített egységekre vonatkozik, amelyek egységes dózisokként alkalmazhatók, minden dózisegység előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz - amely a kívánt terápiás hatás elérésére alkalmas - a szükséges gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokkal elegyítve. Ilyen dózisegységek például a tabletták (beleértve a rovátkával ellátott vagy bevonattal ellátott tablettákat), a kapszulák, a pirulák, a porcsomagok, az ostyás készítmények, az injektálható oldatok vagy szuszpenziók, a teáskanálnyi vagy evőkanálnyi oldatok, és ezek elkülönített többszörösei.

A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képletű hatóanyagot és egy trombolitikus szert tartalmazó kombinált készítmények előállítása a hatóanyagok egyidejű, elkülönített vagy egymást követő alkalmazására trombolitikus terápiában a véráramlás helyreállásakor bekövetkező károsodás egyidejű megelőzésével vagy csökkentésével. Ilyen termék lehet például egy kit, amely egy megfelelő, (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó tartályt és egy másik, a trombolitikus szert tartalmazó tartályt foglal magában. Az ilyen termék azzal az előnnyel bír, hogy az orvos, aki a trombolitikus terápiát a véráramlás helyreállásakor bekövetkező károsodás egyidejű megakadályozásával vagy csökkentésével kívánja alkalmazni, megválaszthatja a kezelendő beteg diagnózisától függően az egyes komponensek megfelelő mennyiségét, és azok adagolásának sorrendjét és idejét.

A nyílt szívsebészeti beavatkozás kifejezésen olyan, a szíven végrehajtott sebészeti beavatkozást értünk, amelynek során a szívet a keringtetési funkciótól ideig6

HU 215 847 Β lenesen mentesítjük. A találmány szerint előállított készítmények különösen az operált szív vérkeringésének helyreállításakor bekövetkező reperfúziós károsodás megelőzésére és korlátozására szolgálnak, az eljárás abban áll, hogy a nyílt szívsebészeti beavatkozáson áteső betegnek egy (I) általános képletű vegyületet adunk be a fenti károsodás megelőzésére vagy csökkentésére alkalmas mennyiségben. Közelebbről, az eljárás a betegnek a sebészeti beavatkozás alatt és után történő kezelésében áll, a kezelést az (I) általános képletű vegyületnek a vérkeringés helyreállásakor bekövetkező károsodás megelőzésére és/vagy csökkentésére alkalmas mennyiségével végezzük. Egy különösen előnyös gyakorlat abban áll, hogy a sebészeti beavatkozást megelőzően a szívet olyan szívbénító hatású oldattal állítjuk le, amely a véráramlás helyreállításakor bekövetkező károsodás megelőzésére és/vagy csökkentésére alkalmas mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

A transzplantáció megjelölésen szövetek, különösen szervek, még inkább szív átültetését értjük egyik melegvérű állatból vagy emberből egy másik melegvérű állat vagy ember azonos befogadóhelyére.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás átültetésre szánt szív szívbénító oldatban hidegen való tárolására, amely eljárás során a szívbénító oldathoz a fenti (I) általános képletű vegyületet a szív tárolását hatékonyan meghosszabbító mennyiségben adagoljuk.

A szívbénító oldat kifejezésen az általában szívbénításra alkalmazott normál kiegyensúlyozott sókészítményt értjük. A szívműködés leállítására szokásosan alkalmazott szívbénító oldatok például a hiperkálémiás NIH szívbénító oldatok, az UW szívbénító oldat, a Collins-féle M szívbénító oldat (115 mekv K+/1), a ST. Thomas Kórház szívbénító oldata, a Rínger-féle injekció trometaminnal (3,6%) pufferolva, a Plegisol^R (Abbott) nátrium-hidrogén-karbonát-injekcióval (8,4%) pufferolva, a Módosított Krebs nagy káliumtartalmú (34 mekv/1) oldat és hasonló szívbénító oldatok. Az átültetésre szánt szív tárolási hőmérséklete jellemzően 0 és 10 °C közötti, különösen 0-7 °C, előnyösen 0 és 4 °C közötti.

Az átültetésre szánt szív tárolási eljárásának különösen érdekes jellemzője, hogy az átültetésre szánt szívnek a szívbénító oldatban való tárolhatósági ideje valamely (I) általános képletű vegyület jelenlétében rendkívüli módon meghosszabbítható. Míg a szokásos szívbénító oldatban az (I) általános képletű vegyület jelenléte nélkül az átültetésre szánt szív hidegen mintegy 4 órán át tárolható, a találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó szívbénító oldatban az átültetésre szánt szív legalább 24 órán át tárolható hidegen, és ezt követően sikeresen átültethető. Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi átültetésre szánt szívnek olyan hideg szívbénító oldatban való tárolása, különösen olyan, az előzőekben említettek közé tartozó hideg szívbénító oldatban való tárolása, amely a donorszív védelme szempontjából hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaz. A találmány szerinti eljárásban az átültetésre szánt szív szívbénító oldatban való tárolása során a donorszív védelmére hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyület koncentrációja jellemzően 0,1 pmol/l és 10 pmol/l mennyiségű, főként 0,5 pmol/l és 5 pmol/l közötti, előnyösen 0,8 pmol/l és 2 μιηοΐ/ΐ közötti.

A következőkben a találmányt nem korlátozó példákban mutatjuk be.

1. példa (—)-2-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-diklórfenil)-4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-1 -piperazin-acetamid előállítása

108,4 rész (-)-(S,S)-Ni,N²-bisz(l-fenil-etil)-l,2etán-diamin, 93,8 rész 2,3-dibróm-propánamid, 334,5 rész kálium-karbonát és 2958 rész metil-benzol elegyét vízszeparátor alkalmazásával visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk. Az elegyet még fonón szűrjük, a csapadékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, és a szűrlettel egyesítjük. Az elegyet szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (Lichoprep PR¹⁸; H₂O (0,5% CH₃COONH₄)/CH₃CN 55:45). A kívánt frakciót képviselő elfolyót bepároljuk, így 15,4%-os hozammal 20,8 rész [l(S),2A,4(S)]-l,4-bisz(l-fenil-etil)-2-piperazinkarboxamidot [(1) köztitermék] nyerünk.

20,8 rész (1) köztitermék és 198 rész metanol elegyét légköri nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűqük az elegyből, és a szűrletet bepároljuk. így 98,0%-os hozammal 7,8 rész (+)-2-piperazinkarboxamidot [(2) köztitermék] nyerünk.

3,9 rész (2) köztitermék, 8,3 rész 5,5-bisz(4-fluorfenil)-pentaldehid, 2 rész 4%-os metanolos tiofénoldat és 198 rész metanol elegyét légköri nyomáson 50 °C hőmérsékleten, 2 rész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűqük, a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanolban etándioátsóvá alakítjuk. A sót etanol és metanol elegyéböl átkristályosítjuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 61,6%-os hozammal 8,82 rész (+)-4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-2-piperazinkarboxamid etándioátot (1:1) [(3) köztitermék] nyerünk.

[a]j? = + 10,02° (c=0,5%, DMF)

8,82 rész (3) köztiterméket vízben felveszünk, és ammónium-hidroxid alkalmazásával szabad bázissá alakítunk. A bázist diklór-metánnal háromszor extraháljuk, az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűqük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 6,5 rész 1-klór-N(2,6-diklór-4-nitro-fenil)-acetamidot, 3,75 rész N,Ndietil-etánamint és 113 rész Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk. Az elegyet hétvégén át 70 °C hőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűqük, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk [szilikagél; CH₂C1₂/(CH₂C1₂+1O% CHjOH) 70:30], A kívánt frakciót tartalmazó eluenst bepároljuk, a visszamaradó anyagot 2-propanolban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. A ter7

HU 215 847 Β méket kiszűijük, majd vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 30,5%-os hozammal 3,78 rész (-)-2-(amino-karbonil)-4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-N-(2,6-diklór-4-nitro-fenil)-1 -piperazin-acetamid-mono(hidrogén-klorid)-ot [(4) köztitermék] nyerünk.

[a]²D° =-18,47° (c=0,5%, CH₃OH).

3,6 rész (4) köztitermék, 1 rész 4%-os metanolos tiofénoldat és 119 rész metanol elegyét légköri nyomáson, szobahőmérsékleten, 2 rész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után az elegyből a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (Lichroprep R.P-18; H₂O (0,5% CH₃COONH₄)/CH₃OH/CH₃CN 40:20:40). A kívánt frakciókat bepároljuk, majd a terméket a kapott vizes oldatból hagyjuk kristályosodni. Ezután a kristályokat kiszűrjük, és vákuumban 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 43,4%-os hozammal 1,49 rész (-)-2-(aminokarbonil)-N-(4-amino-2,6-diklór-fenil)-4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-1 -piperazinacetamid-hemihi drótot nyerünk [(I-b) általános képletű vegyület],

Op.: 123,4 °C, [a]²D° =-29,63° (c=0,5%, CH₃OH).

7. Vizsgálati példa

Kutyák szívét hiperkalémiás NIH szívbénító oldattal megállítjuk (ez az I csoport, tagjainak száma 6), vagy azonos szívbénítást végzünk 2-(amino-karbonil)-N-(4amino-2,6-diklór-feniI)-4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]1-piperazinacetamid adagolása után (II csoport, tagjainak száma 6). A szíveket hidegen 24 órán át 0-5 °C hőmérsékleten, jeges víz hűtés mellett, a szívbénító oldatban tároljuk, majd a megfelelő helyzetben átültetjük. A recipiens kutyáknak 0,1 mg/testtömeg-kg 2-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-diklór-fenil)-4-[5,5-bisz(4-fluorfenil)-pentil]-l-piperazinacetamidot adunk az átültetést megelőzően. A szívizom nagy energiájú foszfáttartalmát (HEP) sorozatbiopsziában meghatározzuk. Az I csoportban 24 órás tárolás után az ATP-tartalom 50%, a CrP-tartalom 18% a kontrolihoz viszonyítva. Kardiopulmonáris bypass (CPB) alkalmazásával 60 percen át végzett reperfüzió a HEP-tartalom csökkenését (p<0,05) eredményezi, és minden állat„kő-szívűvé” válik a transzplantációt követően. AII csoportban 24 óra elteltével az ATP a kontroll 82%-a, a CrP a kontroll 28%-a (p<0,05 az I csoportra vonatkoztatva). Az átültetést követően a HEPtartalom stabil maradt, minden szív leválasztható volt a kardiopulmonáris bypassról anélkül, hogy ezt inotrop anyaggal kellett volna elősegíteni, kivéve az izoprenalint. így a szívizmot optimálisan tudtuk megőrizni a kardioplégia és a nukleozidtranszport-gátlás kombinálásával.

Formálási példák 1. Injektálható oldat hatóanyag* 1 g

0,1 n hidrogén-klorid 0,04 1

2-hidroxi-propil-p-ciklodextrin 50 g nátrium-klorid 5,5 g n nátrium-hidroxid pH 3,7-3,9-re víz 1 1-re * 2-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-diklór-fenil)-4-[5,5-bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-l-piperazinacctamid

A fenti készítményt úgy állítjuk elő, hogy 50 g 2hidroxi-propil-P-ciklodextrint 0,5 1 vízben oldunk. Az oldathoz egymást követően hozzáadunk 0,04 liter 0,1 n hidrogén-kloridot és 1 g 2-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-diklór-fenil)-4- [5,5 -bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-1 piperazinacetamidot. Az elegyet tiszta oldat nyeréséig keveijük, majd vízzel 0,9 literre hígítjuk, majd 5,5 rész nátrium-kloridot oldunk benne keverés közben. Az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxiddal 3,7 és 3,9 közé állítjuk, majd az oldatot vízzel 1 literre hígítjuk, így 1 mg/ml hatóanyagot tartalmazó injektálható oldatot nyerünk.

2. Orális oldatok készítése hatóanyag* 1 g

2-hidroxi-propil-P-ciklodextrin 50 g

0,1 n hidrogén-klorid 0,04 1

70%-os szorbit 0,11 propilénglikol 0,1 1 etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó 2 g benzoesav 3 g szájmosóvíz-aroma 1 g n nátrium-hidroxid pH 4,0-re tisztított víz 1 1-re * 2-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-diklór-fenil)-4-[5,5-bisz(4-fluor-feni l)-penti 1]-1 -piperazinaeetamid g 2-hidroxi-propil-3-ciklodextrint 0,6 liter vízben oldunk, majd egymást követően hozzáadunk az oldathoz 0,04 liter 0,1 n hidrogén-kloridot és 1 g 2-(amino-karboníl)-N-(4-ammo-2,6-díklór-feniI)-4-[5,5-bisz(4-fluorfenil)-pentil]-l-piperazinacetamidot. Az elegyet tiszta oldat nyeréséig keveijük, majd 2 g Na₂(EDTA)-t oldunk benne keveréssel, ezután az oldathoz 0,1 1 70%-os szorbitot adunk. A homogén oldathoz ezután egymást követően hozzáadunk 3 g benzoesavat, 0,1 liter propilénglikolt és 1 g szájmosóvíz-aromát. Az oldat pH-ját 1 n nátrium-hidroxiddal 3,7 és 3,9 közé állítjuk, majd az oldatot vízzel 1 1-re hígítjuk. így orális adagolásra szolgáló, 1 mg/ml hatóanyag-tartalmú készítményt nyerünk.

Claims (7)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek (1)-(-)izomeijeinek és ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására - a képletben

   X] és X₂ jelentése egymástól függetlenül halogénatom és

   R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül halogénatom -, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű (-HS.Sj-NÉN²bisz(l-fenil-etíl)-l,2-etán-diamin és a (III) képletű dibróm-propánamid inért oldószerben, bázis jelenlétében végrehajtott gyűrűzárási reakciójával kapott (IV) képletű vegyületet alkanolban, hidrogénezőkatalizátor jelenlétében hidrogéngáz-atmoszférában hidrogenolizáljuk, és a kapott (V) képletű (+)-2-amino-karbonilpiperazint egy (VI) általános képletű 5,5-bisz(4-halogén-fenil)-pentaldehiddel hidrogéngáz-atmoszférában, alkanolban, hidrogénezőkatalizátor jelenlétében reduktíven N-alkilezzük, és az így kapott (d)-(+)-(VII) általános képletű piperazinszármazékot egy (VIII) általános

   HU 215 847 Β képletű alkilezőszerrel - a képletben R₂ és R₃ jelentése a tárgyi körben megadott, W jelentése reakcióképes kilépőcsoport - a reakció szempontjából inért oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott (1)(-)-(IX) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - célszerűen a reakció szempontjából inért oldószerben redukálószerrel reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott terméket gyógyászati célra alkalmas sóvá alakítjuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 11. 19.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (1)-(-)-2(amino-karbonil-N-(4-amino-2,6-diklór-fenil)-4-[5,5bisz(4-fluor-fenil)-pentil]-l -piperazinacetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1990. 11. 19.)
3. 3. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű 2(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-dihalogén-fenil)-4[5,5-bisz(4-halogén-fenil)-pentil]-1 -piperazinacetamidot - a képletben X( és X₂, illetve R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül halogénatom (l)-(-)-izomerjét és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon vagy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerészeiben szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal és kívánt esetben trombolitikus szerrel összekeverve a véráramlás helyreállítása során jelentkező károsodás megelőzésére vagy csökkentésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 11. 19.)
4. 4. Eljárás transzplantálandó donorszív tárolás alatti védelmére, azzal jellemezve, hogy a szívet hidegen tároljuk olyan szívbénító oldatban, amely legalább 0,1 mmol/1 mennyiségű (I) általános képletű 2-(aminokarbonil)-N-(4-amino-2,6-dihalogén-fenil)-4-[5,5-bisz(4-halogén-fenil)-pentil]-l-piperazinacetamidot - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott sztereokémiái izomerjét és/vagy gyógyászati célra alkalmas savaddíciós sóját tartalmazza hatóanyagként, és emellett hordozó- és/vagy segédanyagokat és más, a szívbénító oldatokban szokásosan alkalmazott anyagokat tartalmaz.

   (Elsőbbsége: 1989. 11.22.)
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként (l)-(-)-2-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-dihalogén-fenil)-4-[5,5bisz(4-halogén-fenil)-pentil]-1 -piperazinacetamidot alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1990. 11. 19.)
6. 6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű 2-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-dihalogén-fenil)-4-[5,5bisz(4-halogén-fenil)-pentil]-l-piperazinacetamidot - a képletben X] és X₂, illetve R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül halogénatom -, és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerészeiben szokásos hordozó-, vivő- és/vagy egyéb segédanyagokkal és kívánt esetben trombolitikus szerrel összekeverve a véráramlás helyreállítása során jelentkező károsodás megelőzésére vagy csökkentésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

   (Elsőbbsége: 1989. 11.22.)
7. 7. Eljárás egy trombolitikus szert és egy (I) általános képletű 2-(amino-karbonil)-N-(4-amino-2,6-dihalogénfenil)-4-[5,5-bisz(4-halogén-fenil)-pentil]-l-piperazinacetamid-származékot - a képletben X) és X₂, illetve R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül halogénatom - és/vagy (l)-(-)-izomeijét és/vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a fenti hatóanyagokat gyógyászati célra alkalmas segédanyagokkal a gyógyszergyártásban ismert módon a hatóanyagok együttes, elkülönített vagy egymást követő beadását lehetővé tevő, trombolitikus terápiában a véráramlás helyreállításakor bekövetkező károsodás megelőzésére vagy csökkentésére alkalmas gyógyászati készítményekké formáljuk.