SK8842001A3

SK8842001A3 - Azepinoindole derivatives, the production and use thereof

Info

Publication number: SK8842001A3
Application number: SK884-2001A
Authority: SK
Inventors: Wilfried Lubisch; Michael Kock; Thomas Hoger; Sabine Schult; Roland Grandel; Reinhold Muller
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2000-09-15
Publication date: 2002-01-07
Also published as: PL347885A1; BG105650A; HUP0104917A3; HUP0104917A2; BR0007174A; CA2352194A1; WO2001023390A3; TR200101499T1; HK1048999A1; NO20012567L; WO2001023390A2; EP1183259A2; NO20012567D0; CN1374961A; IL143349A0; CZ20012373A3; JP2003510328A; AU1271201A; KR20010087401A

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových azepinoindolových derivátov, ich prípravy a použitia ako inhibítorov enzýmu poly(ADP-ribóza)polymerázy alebo PARP (EC 2.4.2.30) na prípravu liečiv.

Doterajší stav techniky

Poly(ADP-ribóza)polymeráza (PARP) alebo, ako sa tiež nazýva, poly(ADPribóza)syntáza (PARS) je regulačný enzým, ktorý sa našiel v bukových jadrách (K. Ikai a kol., J. Histochem. Cytochem. 31, (1983), 1261 -1264). Predpokladá sa, že PARP hrá úlohu pri reparácii porušenia DNA (M. S. Satoh a kol., Náture 356 (1992), 356-358). Poškodenie alebo porušenie DNA reťazcov aktivuje enzým PARP, ktorý, ak bol aktivovaný, katalyzuje prenos ADP-ribózy z NAD (S. Shaw, Adv. Radiat. Biol. 11 (1984), 1 - 69). V tomto procese sa nikotínamid uvoľňuje z NAD. Nikotínamid sa konvertuje znova naspäť na NAD pomocou iných enzýmov, s použitím nosiča energie ATP. Nadmerná aktivácia PARP by v súlade s uvedeným mohla mať za následok nefyziologicky vysokú spotrebu ATP a toto by viedlo v extrémnom prípade k poškodeniu buniek a k bunkovej smrti.

Je známe, že voľné radikály, ako je hyperoxidový anión, NO, a peroxid vodka môžu viesť k poškodeniu DNA v bunkách a teda k aktivácii PARP. Tvorba veľkých množstiev voľných radikálov sa pozorovala pri celom rade patofyziologických stavov a predpokladá sa, že táto akumulácia voľných radikálov vedie alebo prispieva k pozorovanému poškodeniu buniek alebo orgánov. Tieto zahrňujú napríklad ischemické stavy orgánov, ako je mŕtvica, infarkt myokardu (C. Thiemermann a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 679 - 683) alebo ischémia obličiek, ale tiež reperfúzne poškodenie, aké sa vyskytuje napríklad po lýzach infarktu myokardu (pozri vyššie: C. Thiemermann a kol.). Inhibícia enzýmu PARP môže byť teda prostriedkom na prevenciu alebo zníženie toho poškodenia, aspoň sčasti. Inhibítory PARP by teda mohli predstavovať nový terapeutický princíp pri liečení celého radu ochorení.

-2···· • · · ·· • · ·e ·· ···

Enzým PARP ovplyvňuje reparáciu poškodenia DNA a mohol by teda hrať tiež úlohu pri liečbe rakovinových ochorení, pretože vyšší efektívny potenciál voči nádorovým tkanivám sa pozoroval v kombinácii s cytostatickými látkami (G. Chen a kol. Cancer Chemo. Pharmacol. 22 (1988), 303). Nelimitujúcimi príkladmi nádorov sú leukémia, gliablastómy, lymfómy, melanómy, karcinómy prsníka a cervikálne karcinómy.

Okrem toho sa zistilo, že inhibítory PARP môžu vykazovať imunosupresívny účinok (D. Weltin a kol. Int. J. Immunopharmacol. 17 (1995), 265 - 271).

Taktiež sa zistilo, že PARP sa podieľa na imunologických ochoreniach alebo ochoreniach, pri ktorých hrá dôležitú úlohu imunitný systém, ako je napríklad reumatoidná artritída a septický šok, a že inhibítory PARP môžu vykazovať výhodný účinok na priebeh ochorenia (H. Krôger a kol. Inflammation 20 (1996), 203 - 215; W. Ehrlich a kol. Rheumatol. Int. 15 (1995), 171 -172; C. Szabo a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 3867 - 3872; S. Cuzzocrea a kol. Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67 - 76).

Pre účely tohto vynálezu sa ako PARP rozumia tiež izoenzýmy PARP enzýmu opísané vyššie.

Inhibítor PARP 3-aminobenzamid vykazuje protektívne účinky v modeli cirkulačného šoku (S. Cuzzocrea a kol., Br. J. Pharmacol. 121 (1997), 1065 1074).

Podobne jestvujú experimentálne indície, že inhibítory enzýmu PARP by taktiež mohli byť využiteľné ako prostriedky na liečenie na diabetes mellitus (V. Burkhart a kol., Náture Medicíne (1999), 5314 - 519).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu neboli doteraz opísané a sú preto nové.

Medzinárodný patentový dokument WO 00/420040 uvádza azepinoindoly, ktoré inhibujú PARP enzým. Ako účinné sú opísané predovšetkým deriváty, ktoré nesú fenylový kruh v polohe 2, ktorý môže byť prídavné substituovaný jednoduchými substituentmi.

-3• ·· · ·· ·· · ·· · · ·· · · · ··· ··· ······

9 9 9 9 9 9 9 9 99 ··· ······ ··· ·· ··· ·· ·· ··♦

V predloženom vynáleze sú opísané nové azepinoindolové deriváty všeobecného vzorca I, ktoré sú účinnými inhibítormi PARP.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka substituovaných azepinoindolových derivátov všeobecného vzorca I

v ktorom

A môže znamenať CrC₃-reťazec, kde každý atóm uhlíka môže prídavné niesť jeden až dva z nasledujúcich substituentov, ako je: CrC^alkylová skupina, OH, O-Ci-C₄-alkylová skupina, COOH, COO-CrC₄-alkylová skupina a fenylová skupina alebo atóm uhlíka môže tiež niesť skupinu =0, a

X¹ môže znamenať S, O alebo NH, a

X² môže znamenať atóm uhlíka, ktorý môže prídavné niesť CrC₄-reťazec, a N, a

X³ môže znamenať N alebo C-R², kde

R² môže prestavovať vodík, rozvetvenú alebo nerozvetvenú : Cr

Ce-alkylovú skupinu, : Ci-C₄-alkylfenylovú skupinu, fenylovú skupinu, a

X² a X³ nemôžu súčasne znamenať N, a

R¹ môže predstavovať vodík, chlór, fluór, bróm, jód, rozvetvenú alebo nerozvetvenú Ci-C₆-alkylovú skupinu, OH, nitroskupinu, CF₃, CN,

NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³, O-CrC₄-alkylovú skupinu, kde R¹¹ a R¹², navzájom nezávisle od seba, znamenajú vodík alebo Ci-C₄-alkylovú skupinu, a R¹³ predstavuje vodík, CrC₄-alkylovú skupinu, Ci-C₄-alkylfenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, a

R⁴ • · • · · • · • ·· · ···· • · · ·· • · ·· ·· ··· môže znamenať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 15 atómov uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bialebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 14 atómov uhlíka a 0 až 5 atómov dusíka, 0 až 2 atómy kyslíka a 0 až 2 atómy síry, ktoré sú v každom prípade prídavné substituované jedným zvyškom R⁴ a najviac 3 odlišnými alebo rovnakými zvyškami R⁵, a môžu niesť jeden alebo dva atómy uhlíka alebo atómy síry a tiež jednu alebo dve skupiny =0, ako sú ketoskupiny, sulfóny alebo sulfoxidy, predstavuje -(D)_p-(E)_s-(F¹)q-G¹-(F²)r(G²)-G³, kde G¹, G² a G³ nemôžu súčasne znamenať vodík alebo väzbu aakp = s = Oaq alebo r = 1 alebo p, q a r = O, potom dva zvyšky G¹, G² a G³ nemôžu súčasne znamenať väzbu alebo vodík, a môže znamenať S, NR⁴³ alebo 0 môže predstavovať fenylovú skupinu, =C=0, -SO2-, -SO₂NH-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂-, -NHCOCH₂X⁴, a

X⁴ môže znamenať S, O alebo NH, a

F¹ môže predstavovať lineárny reťazec alebo rozvetvený nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec s 1 až 8 atómami uhlíka, a

F² navzájom nezávisle od F¹, má rovnaký význam ako F¹,

G¹ predstavuje väzbu alebo môže znamenať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 15 atómov uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi-5alebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 14 atómov uhlíka a 0 až 5 atómov dusíka, 0 až 2 atómy kyslíka a 0 až 2 atómy síry, ktoré sú v každom prípade prídavné substituované najviac 3 odlišnými alebo rovnakými zvyškami R⁵, a môžu niesť jeden alebo dva atómy uhlíka alebo atómy síry a jednu alebo dve skupiny =0, a

G² znamená NR⁴¹ R⁴² alebo

alebo väzbu, a

G³ môže znamenať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 15 atómov uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 14 atómov uhlíka a O až 5 atómov dusíka, O až 2 atómy kyslíka alebo O až 2 atómy síry, ktoré sú v každom prípade prídavné substituované najviac 3 odlišnými alebo rovnakými zvyškami R⁵, a môžu niesť jeden alebo dva atómy uhlíka alebo atómy síry a tiež môžu niesť jednu alebo dve skupiny =0, alebo vodík, a p môže znamenať O alebo 1 a s môže znamenať O alebo 1 a q môže znamenať O alebo 1 a r môže znamenať O alebo 1 a

-6• ·· · ·· ·· ···· ·· · · ··· • ·· · · · « · • · · · ·· ··· ·

R⁴¹ môže znamenať vodík, Ci-C₆-alkylovú skupinu, kde každý atóm uhlíka môže prípadne niesť až dva zvyšky R⁶, fenylovú skupinu, ktorá môže prípadne niesť najviac dva zvyšky R⁶ a (CH₂)_t-K, a

R⁴² môže predstavovať vodík, Ci-C6-alkylovú skupinu, -CO-R⁸, CO2-R⁸, SO₂NH₂, SO₂-R⁸, -(C=N)-R⁸ a -(C=N)-NHR⁸, a

R⁴³ môže znamenať vodík alebo Ci-C₄-alkylovú skupinu, a t môže predstavovať 1, 2, 3 alebo 4 a

K môže znamenať NR¹¹R¹², NR¹¹-Ci-C₄-alkylfenyl, pyrolidín, piperidín,

1,2,5,6-tetrahydropiperidín, morfolín, homopiperidín, piperazín, ktoré môžu byť prídavné substituované alkylovým zvyškom Ci-C₆-alkylovou skupinou, a homopiperazín, ktorý môže byť prídavné substituované alkylovým zvyškom Ci-C₆-alkylovou skupinou, a

R⁵ môže znamenať vodík, chlór, fluór, bróm, jód, OH, nitroskupinu, CF3, CN, NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³, Ci-C4-alkyl-CO-NH-R¹³, COR⁸, C0-C4-alkyl-OCO-R¹³, Ci-C4-alkylfenylovú skupinu, fenylovú skupinu, CO2-C1-C4alkylovú skupinu, a rozvetvenú alebo nerozvetvenú Ci-C₆-alkylovú skupinu, O-Ci-C₄-alkylovú skupinu, S-Ci-C₄-alkylovú skupinu, pričom každý atóm uhlíka v alkylových reťazcoch môže niesť až dva zvyšky R⁶a alkylové reťazce môžu byť tiež nenasýtené, a

R⁶ môže znamenať vodík, chlór, fluór, bróm, jód, rozvetvenú alebo nerozvetvenú Ci-C₆-alkylovú skupinu, OH, nitroskupinu, CF₃, CN, NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³, O-Ci-C₄-alkylovú skupinu, a

R⁷ môže predstavovať vodík, Ci-C₆-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, pričom kruh môže byť prídavné substituovaný až dvomi zvyškami R⁷¹, a pričom jeden zamínu NR¹¹R¹² alebo cyklického nasýteného amínu obsahuje 3 až 7 členov, ktoré môžu byť prídavné substituované alkylovým zvyškom CrC₆-alkylovou skupinou, a homopiperazín, ktorý môže byť prídavné substituovaný alkylovým zvyškom Ci-C₆-alkylovou skupinou, a

-7• ·· · ·· ·· · ·· · · ·· · · · · ·· ··· ······ ···· ······ · ··· · · · ··· ··· ·· ··· ·· ·· ··· pričom zvyšky R¹¹, R¹² a R¹³ v K, R⁵, R⁶ a R⁷ môžu, navzájom nezávisle od seba, predstavovať rovnaký význam ako R¹, a

R⁷¹ môže znamenať OH, Ci-C₆-alkylovú skupinu, O-Ci-C₄-alkylovú skupinu, chlór, bróm, jód, fluór, CF₃, nitroskupinu, NH₂, a

R⁸ môže znamenať CrCe-alkylovú skupinu, CF₃, fenylovú skupinu, Ci-C₄alkylfenylovú skupinu, pričom kruh môže byť prídavné substituovaný až dvomi zvyškami R⁸¹, a

R⁸¹ môže znamenať OH, Ci-C₆-alkylovú skupinu, O-C-pC^alkylovú skupinu, chlór, bróm, jód, fluór, CF₃, nitroskupinu, NH₂, a

R⁹ môže predstavovať vodík, CrCe-alkylovú skupinu, Ci-C₄-alkylfenylovú skupinu, CO₂-CrC₄-alkylfenylovú skupinu, CO₂-CrC₄-alkylovú skupinu, SO₂-fenylovú skupinu, COR⁸ a fenylovú skupinu, pričom fenylový kruh môže byť prídavné substituovaný až dvomi zvyškami R⁹¹, a

R⁹¹ môže znamenať OH, Ci-C₆-alkylovú skupinu, O-Ci-C₄-alkylovú skupinu, chlór, bróm, jód, fluór, CF_3| nitroskupinu, NH₂.

a ich tautomérne formy, možné enantiomérne a diastereoizomérne formy a ich prekurzory.

Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých

A znamená C₂ reťazec, ktorý môže byť substituovaný, a

X¹ predstavuje O,

R¹ znamená vodík.

Výhodnými zlúčeninami vzorca I sú vyššie uvedené zlúčeniny, v ktorých

B môže znamenať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 15 atómov uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bialebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 14 atómov uhlíka a 0 až 5

-8• ·· · ·· ·· ·· · · ·· · · ··· • ·· · · · · • · · · ·· ··· · ··· · · · ·· ··· ·· ··· ·· · atómov dusíka, 0 až 2 atómy kyslíka alebo 0 až 2 atómy síry, ktoré sú v každom prípade prídavné substituované jedným zvyškom R⁴ a najviac 3 odlišnými alebo rovnakými zvyškami R⁵, a môžu niesť jeden alebo dva atómy uhlíka alebo atómy síry a tiež jednu alebo dve skupiny =0.

Predovšetkým výhodnými zvyškami pre B sú nasledujúce zvyšky

B znamená fenyl, cyklohexyl, piperidín, pyridín, pyrimidín, pyrol, pyrazol, tiofén, furán, oxazol, naftalén, piperazín, chinolín, pyrazín, ktoré môžu byť prídavné substituované jedným zvyškom R⁴ alebo najviac dvomi zvyškami R⁵.

Predovšetkým výhodnými zlúčeninami vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých

R⁴ znamená D-F¹ ₀,i-G²-G³, pričom G³ znamená vodík, a

D predstavuje O alebo NR⁴³, pričom R⁴³ znamená vodík alebo C^Cgalkylovú skupinu,

F¹ znamená C₂-C₄-alkylovú skupinu.

Zlúčeniny vzorca I sa môžu použiť vo forme racemátov, enantiomérne čistých zlúčenín alebo diastereoizomérov. Ak sa požadujú enantiomérne čisté zlúčeniny, tieto sa môžu získať napríklad uskutočnením klasického štiepenia racemátu so zlúčeninami vzorca I alebo ich medziproduktmi s použitím vhodnej opticky aktívnej zásady alebo kyseliny.

Alkylové reťazce môžu byť v každom prípade rozvetvené alebo nerozvetvené. Nerozvetvené alkylové reťazce sú výhodné.

Predložený vynález zahrňuje taktiež zlúčeniny, ktoré sú mezomérne alebo tautoméme ku zlúčeninám vzorca I.

Predložený vynález sa ďalej týka fyziologicky prijateľných solí zlúčeniny vzorca I, ktoré sa môžu získať konverziou zlúčenín vzorca I s použitím vhodnej kyseliny alebo zásady. Vhodné kyseliny a zásady sú uvedené napríklad vo

Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, Vol. 10, str. 224 -9-

• ··		• ··	• «
• ·	•	·· » ·	•	•	··
• ··		• · ·	• ·
• ·	• ·	• e · e	•	•
• ·	•	• · ·	• ·
·· ··		··· ··	• e	··

285. Tieto zahrňujú napríklad kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu, kyselinu mliečnu, kyselinu fosforečnú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu octovú, kyselinu mravčiu, kyselinu maleínovú, kyselinu fumarovú a podobne, a hydroxid sodný, hydroxid lítny, hydroxid draselný a tris.

Pod prekurzormi sa rozumejú také zlúčeniny, ktoré sa metabolizujú in vivo za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I. Typickými prekurzormi sú fosfáty, karbamáty aminokyselín, estery a iné.

Azepinoindolové deriváty vzorca I podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť rozličnými spôsobmi, ako je opísané v dokumente WO 00/42040.

Substituované azepinoindolové deriváty vzorca I zahrnuté v preloženom vynáleze sú inhibítormi enzýmu poly(ADP-ribóza)polymeráza alebo PARP (EC 2.4.2.30).

Inhibičný účinok substituovaných azepinoindolových derivátov vzorca I sa môže stanoviť pomocou enzýmového testu, ktorý je už známy z literatúry, pričom meranie aktivity sa stanovilo ako hodnota Kj. Azepinoindolové deriváty vzorca I sa merali týmto spôsobom na inhibičný účinok enzýmu poly(ADP-ribóza)polymerázy alebo PARP (EC 2.4.2.30).

Substituované azepinoindolové deriváty všeobecného vzorca I sú inhibítormi poly(ADP-ribóza)-polymerázy (PARP) alebo, ako sa tiež nazýva, poly(ADP-ribóza)syntázy (PARS) a môžu sa teda použiť na liečenie a profylaxiu ochorení, ktoré sú spojené so zvýšenou aktivitou týchto enzýmov.

Zlúčeniny vzorca I sa môžu použiť na prípravu liečiv na liečenie poškodenia po ischémii a na profylaxiu tam, kde sa očakáva ischémia rozličných orgánov.

Predložené azepinoindolové deriváty všeobecného vzorca I sa, v súlade s uvedeným, môžu použiť na liečenie a profylaxiu neurodegeneratívnych ochorení, ktoré sa vyskytujú po ischémii, traume (kraniocerebrálna trauma), masívnom krvácaní, subarachnoidálnej hemorágii a mŕtvici, a neurodegeneratívnych ochorení, ako je demencia po viacnásobnom infarkte, Alzheimerova choroba a

Huntingtonova choroba a epilepsie, predovšetkým generalizované epileptické

-10záchvaty, ako je napríklad malý epileptický záchvat a tonicko/klonické záchvaty, a parciálnych epileptických záchvatov, ako sú epileptické záchvaty spánkového laloka, a komplexné/parciálne záchvaty, a ďalej na liečenie a profylaxiu poškodenia srdca po ischémii myokardu a poškodení obličiek po renálnych ischémiách, napríklad akútnej nedostatočnosti obličiek, akútnom zlyhaní obličiek, poškodení, ktoré je spôsobené terapiou liekmi, ako je napríklad v prípade cyklosporínovej terapie, akútneho zlyhania alebo poškodenia, ktoré sa vyskytuje počas a po transplantácii obličiek. Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu použiť na liečenie akútneho infarktu myokardu a poškodenia, ktoré nastáva počas a po jeho lýze pri liečbe liekmi (napríklad s použitím TPA, reteplázie, streptokinázy alebo mechanicky s laserom alebo Rotablatorom) a mikroinfarktoch počas a po nahradení srdcovej chlopne, aneuryzmatickej resekcii a transplantácii srdca. Podobne sa predložené azepinoindolové deriváty vzorca I môžu tiež použiť na liečenie revaskularizácie kriticky zúžených koronárnych artérií, napríklad pri PTCA a bypasových operáciách a kriticky zúžených periferálnych artériách, napríklad artériách nôh. Okrem toho sa azepinoindolové deriváty vzorca I môžu použiť pri liečení nádorov a ich metastáz a na liečenie zápalov a reumatických ochorení, ako je reumatoidná artritída a tiež na liečenie diabetes mellitus, na liečenie multiorgánového zlyhania, napríklad počas septického šoku a na liečenie ARDS (syndróme respiračnej nedostatočnosti dospelých, aduld respirátory distress syndróme, šokové pľúca).

Okrem zvyčajných farmaceutických excipientov, farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I.

Na lokálne vonkajšie použitie, napríklad vo forme práškov, mastí alebo sprejov, môžu byť účinné látky prítomné vo zvyčajných koncentráciách. Spravidla sú účinné zlúčeniny prítomné v množstve od 0,001 do 1 % hmotnostných, výhodne od 0,001 do 0,1 % hmotnostných.

V prípade vnútorného použitia sa prípravky podávajú v jednoduchých dávkach. Podáva sa jednoduchá dávka od 0,1 do 100 mg na kg telesnej hmotnosti.

-11 ·· · ·· ·· • · ···· ··· ·· · · · · · • · · · · ··· ·

Prípravky sa môžu podávať denne v jednej alebo viacerých dávkach, v závislosti od povahy a závažnosti ochorení.

V závislosti od požadovaného spôsobu podávania, farmaceutické prípravky podľa predloženého vynálezu obsahujú okrem účinnej zlúčeniny konvenčné pomocné látky a riedidlá. Na lokálne vonkajšie použitie sa môžu použiť farmaceutické excipienty, ako je etanol, izopropanol, etoxylovaný ricínový olej, etoxylovaný hydrogenovaný ricínový olej, kyselina polyakrylová, polyetylénglykol, polyetylénglykol-stearát, etoxylované mastné alkoholy, kvapalný parafín, vazelína a lanolín. Na vnútorné použitie sú vhodné napríklad laktóza, propylénglykol, etanol, škrob, mastenec a polyvinylpyrolidón.

Ďalej môžu byť prítomné antioxidanty, ako je tokoferol a butylovaný hydroxyanizol a taktiež butylovaný hydroxytoluén, prísady zlepšujúce chuť, stabilizátory, emulgačné činidlá a mastivá.

Látky, ktoré sú obsiahnuté v prípravkoch okrem účinnej zlúčeniny, a látky používané na prípravu farmaceutických prípravkov, sú toxikologický bezpečné a sú kompatibilné s príslušnou účinnou látkou. Farmaceutické prípravky sa pripravujú zvyčajným spôsobom, napríklad zmiešaním účinnej zlúčeniny s ďalšími konvenčnými pomocnými látkami a riedidlami.

Farmaceutické prípravky sa môžu podávať rozličnými cestami podávania, napríklad perorálne, parenterálne, ako je intravenózne pomocou infúzie, subkutánne, intraperitoneálne a topicky. Sú teda možné formy prípravkov, ako sú tablety, emulzie, infúzie a injekčné roztoky, pasty, masti, gély, krémy, lotion, prášky a spreje.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Farmakologické príklady

Inhibícia enzýmu poly(ADP-ribóza)polymerázy alebo PARP (EC 2.4.2.30)

96-jamková mikrotitračná platnička (Flacon) sa potiahla histónmi (typ ll-AS; SIGMA H7755). Na tento účel sa históny rozpustili v uhličitanovom pufre (0,05 M

-12NaHCO₃; pH 9,4), pričom sa dosiahla koncentrácia 50 pg/ml. Jednotlivé jamky mikrotitračných platničiek sa inkubovali cez noc, vždy so 100 μΙ histónového roztoku. Potom sa histónový roztok odstránil a jednotlivé jamky sa inkubovali pri laboratórnej teplote s 200 μΙ 1 %-ného roztoku albumínu hovädzieho séra (BSA, bovine sérum albumín) v uhličitanovom pufre počas 2 hodín. Jamky sa potom trikrát premyli s premývacím pufrom (0,05% Tween 10 v PBS). Na enzýmovú reakciu sa 50 μΙ enzýmového reakčného roztoku (5 μΙ reakčného pufra (1 M TrisHCI pH 8,0, 100 mM MgCI₂, 10 mM DTT). 0,5 μΙ PARP (c = 0,22 pg/μΙ), 4 μΙ aktivovanej DNA (SIGMA D-4522,1 mg/ml vo vode), 40,5 μΙ H₂O) predinkubovalo s 10 μΙ roztoku inhibítora na jamku počas 10 minút. Enzymatická reakcia sa naštartovala pridaním 40 μΙ roztoku substrátu (4 μΙ reakčného pufra (pozri vyššie), 8 μΙ roztoku NAD (100 pm v H₂O), 28 μΙ H₂O). Reakčný čas predstavoval 20 minút pri laboratórnej teplote. Reakcia sa zastavila trojnásobným premytím s premývacím pufrom (pozri vyššie). Po tomto nasledovala inkubácia počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote so špecifickou protilátkou anti-poly-ADP-ribózy. Použitými protilátkami boli monoklonálne protilátky anti-poly-(ADP-ribózy) „10H (Kawamaitsu

H. a kol. (1984) Monoclonal antibodies to poly(adenosine diphosphate ribose) recognize different structures, Biochem 23, 3771 - 3777). Použili sa tiež monoklonálne protilátky.

Protilátky sa použili v zriedení 1 : 5 000 v protilátkovom pufre (1 % BSA v PBS; 0,05 % Tween 20). Po trojnásobnom premytí s premývacím pufrom nasledovala inkubácia počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote so sekundárnou protilátkou. Tu sa použil anti-myšací-lgG kopulovaný s peroxidázou (Boehringer Mannheim) pre monoklonálnu protilátku a anti-králičí-lgG kopulovaný s peroxidázou (SIGMA A-6154) sa použil pre králičiu protilátku, vždy v zriedení 1 : 10 000 v protilátkovom pufre. Po trojnásobnom premytí s premývacím pufrom sa uskutočnila farebná reakcia s použitím 100 μΙ/jamku farebného reagentu (SIGMA, TMB hotová zmes, T8540) počas približne 15 minút pri laboratórnej teplote. Farebná reakcia sa zastavila pomocou 100 μΙ 2 M H₂SO₄. Meranie sa potom uskutočnilo okamžite (450 oproti 620 nm; ELISA čítač platničiek Easy Reader EAR340AT, SLT-Lab Instruments, Rakúsko). Hodnota IC₅₀, ktorá sa má merať,

- 13znamená koncentráciu inhibítora, pri ktorej nastáva polovičná maximálna zmena koncentrácie sfarbenia.

Nasledujúce zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť analogicky k vyššie uvedeným postupom:

1. 2-(4-(4-n-propylpiperazin-1 -y l)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c]indol-6-όη

2. 2-(4-piperazin-1-ylfenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c,d]indol-6-ón

3. 2-(4-(4-izopropylpiperazin-1 -y l)feny l)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3c,d]indol-6-ón

4. 2-(4-(4-benzylpiperazin-1-yl)fenyl)-1,3_I4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4_I3-c,d]indol-6-ón

5. 2-(4-(4-n-butylpiperazin-1 -y l)feny I)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c,d]indol-6-ón

6. 2-(4-(4-etylpiperazin-1-yl)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c_Id]-indol-6-όη

7. 2-(4-(2-N,N-dimetylaminoet-1-yloxy)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c,d]indol-6-ón

8. 2-(4-(2-pyrolidinylet-1-yloxy)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c,dJindol-6-ón

9. 2-(4-(2-p iperid in-1 -y let-1 -yloxy)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3c,d]-indol-6-ón

10. 2-(4-(2-piperazin-1 -ylet-1 -yloxy)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3c,d]indol-6-ón

11. 2-(4-(2-(4-metylpiperazin-1 -yI)et-1 -yloxy)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino-[5,4,3-c,d]indol-6-ón ··

12. 2-(4-(2-(4-propylpiperazin-1-yl)et-1-yloxy)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino-[5,4,3-c,d]indol-6-ón

13. 2-(4-(2-(4-Etylpiperazin-1 -yI)et-1 -yloxy)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c,d]indol-6-ón

14. 2-(4-(2-(4-benzylpiperazin-1 -yl)et-1 -yloxy)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino-[5,4,3-c,d]indol-6-ón

15. 2-(4-(2-(4-acetamidopiperazin-1-yl)et-1-yloxy)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6Hazepino[5,4,3-c,d]indol-6-ón

16. 2-(4-(2-(4-benzamidopiperazin-1 -yl)et-1 -yloxy)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6Hazepino[5,4,3-c,d]indol-6-ón

17. 2-(4-homopiperazin-1 -yIfenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c,d]indol6-ón

18. 2-(4-(4-metylhomopiperazin-1 -yl)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3c,d]indol-6-ón

19. 2-(4-(4-benzylhomopiperazin-1 -yl)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3c,d]indol-6-ón

20. 2-(4-(4-n-butylhomopiperazin-1 -yl)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3c,d]indol-6-ón

21. 2-(4-(4-etylhomopiperazin-1 -yl)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3c,d]indol-6-ón

22. 2-piperidin-4-yl-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c,d]indol-6-ón

23. 2-(1 -metylpiperidin-4-yl)-1 .SAS-tetrahydro-eH-azepinotS^.S-c.dJindol-e-ón

24. 2-(1 -n-propylpiperidin-4-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c,d]indol-6ón

25. 2-( 1 -benzyIpiperidiη-4-y 1)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c,d]indol-6-ón

26. 2-( 1 -n-butyIpiperidin-4-yl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c,d]indol-6-ón

27. 2-( 1 -izopropyIpiperidin-4-yI)-1 .SAS-tetrahydro-eH-azepinoISAS-c.dJindol-e- ón

28. 2-(2-(N,N-dimetylamino)et-1 -ylamino)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino- [5,4,3-c,d]indol-6-ón

29. 2-(2-(N,N-dietylamino)et-1-ylamino)fenyl)-1_I3,4_l5-tetrahydro-6H-azepino[SAS-c.dJindol-e-ón

30. 2-(2-piperidin-1 -ylet-1 -ylamino)fenyl)-1 .SAS-tetrahydro-eH-azepinofSASc.dJindol-6-ón

31. 2-(2-pyrolidin-1 -ylet-1 -ylamino)fenyl)-1 .SAS-tetrahydro-eH-azepinofSAS- c,d]indol-6-ón

32. 2-(3-(N,N-dimetylamino)prop-1-ylamino)fenyl)-1,3,4_I5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-c,d]indol-6-ón

33. 2-(3-(N,N-dietylamino)prop-1-ylamino)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino- [5,4,3-c,d]indol-6-ón

34. 2-(3-piperidin-1 -ylprop-1 -ylamino)fenyl)-1 .SAS-tetrahydro-ôH-azepinoISAS- c,d]indol-6-ón

35. 2-(3-pyrolidin-1 -ylprop-1 -ylamino)fenyl)-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3- c,d]indol-6-ón

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY • · • · • ··

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom

A môže znamenať Ci-C₃-reťazec, kde každý atóm uhlíka môže prídavné niesť jeden až dva z nasledujúcich substituentov, ako je: CľC₄alkylová skupina, OH, O-Ci-C₄-alkylová skupina, COOH, COO-C1-C4alkylová skupina a fenylová skupina alebo atóm uhlíka môže tiež niesť skupinu =0, a

X¹ môže znamenať S, O alebo NH, a

X² môže znamenať atóm uhlíka, ktorý môže prídavné niesť C1-C4reťazec, a N, a

X³ môže znamenať N alebo C-R², kde

R² môže prestavovať vodík, rozvetvenú alebo nerozvetvenú :

Cj-Ce-alkylovú skupinu, : CrC4-alkylfenylovú skupinu, fe- • nylovú skupinu, a • X² a X³ nemôžu súčasne znamenať N, a

R¹ môže predstavovať vodík, chlór, fluór, bróm, jód, rozvetvenú alebo nerozvetvenú Cj-Ce-alkylovú skupinu, OH, nitroskupinu, CF₃, CN,

NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³, O-C_rC₄-alkylovú skupinu, kde R¹¹ a R¹², navzájom nezávisle od seba, znamenajú vodík alebo C₁-C₄-alkylovú skupinu, a R¹³ predstavuje vodík, Ci-C₄-alkylovú skupinu, C^C^ alkylfenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, a

• ·· • · · • ·· • · · · • ·· ·· · · • · · • · · · ·· • · • · • · ·· • · · ·· ·· • · e ··· ·· • · ·· ··

B môže znamenať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 15 atómov uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bialebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 14 atómov uhlíka a 0 až 5 atómov dusíka, 0 až 2 atómy kyslíka a 0 až 2 atómy síry, ktoré sú v každom prípade prídavné substituované jedným zvyškom R⁴ a najviac 3 odlišnými alebo rovnakými zvyškami R⁵, a môžu niesť jeden alebo dva atómy uhlíka alebo atómy síry a tiež jednu alebo dve skupiny =0,

R⁴ predstavuje -(D)p-(E)s-(F¹)q-G¹-(F²)_r-(G²)-G³, kde G¹, G² a G³ nemôžu súčasne znamenať vodík alebo väzbu aakp = s = Oaq alebo r = 1 alebo p, q a r = O, potom dva zvyšky G¹, G² a G³ nemôžu súčasne znamenať väzbu alebo vodík, a

D môže znamenať S, NR⁴³ alebo O

E môže predstavovať fenylovú skupinu, =C=0, -S0₂-, SO₂NH-, -NHCO-, -CONH-, -NHSO₂- -NHCOCH₂X⁴, a

X⁴ môže znamenať S, O alebo NH, a

F¹ môže predstavovať lineárny reťazec alebo rozvetvený nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec s 1 až 8 atómami uhlíka, a

F² navzájom nezávisle od F¹, má rovnaký význam ako F¹,

G¹ predstavuje väzbu alebo môže znamenať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 15 atómov uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 14 atómov uhlíka a O až 5 atómov dusíka, O až 2 atómy kyslíka a O až
2 atómy síry, ktoré sú v každom prípade prídavné substituované najviac 3 odlišnými alebo rovnakými

-18zvyškami R⁵, a môžu niesť jeden alebo dva atómy uhlíka alebo atómy síry a jednu alebo dve skupiny =0, a r ·»

G² znamená NR⁴¹R⁴² alebo alebo väzbu, a

G³ môže znamenať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 15 atómov uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 14 atómov uhlíka a O až 5 atómov dusíka, O až 2 atómy kyslíka alebo O až 2 atómy síry, ktoré sú v každom prípade prídavné substituované najviac 3 odlišnými alebo rovnakými zvyškami R⁵, a môžu niesť jeden alebo dva atómy uhlíka alebo atómy síry a tiež môžu niesť jednu alebo dve skupiny =0, alebo vodík, a p môže znamenať O alebo 1a s môže znamenať O alebo 1a q môže znamenať O alebo 1a r môže znamenať O alebo 1a

R⁴¹ môže znamenať vodík, Ci-C₆-alkylovú skupinu, kde každý atóm uhlíka môže prípadne niesť až dva zvyšky R⁶, fenylovú skupinu, ktorá môže prípadne niesť najviac dva zvyšky R⁶ a (CH₂)_t-K, a

-19R⁴² môže predstavovať vodík, Ci-C6-alkylovú skupinu, -CO-R⁸, CO2-R⁸,

SO₂NH₂, SO₂-R⁸, -(C=N)-R⁸ a -(C=N)-NHR⁸, a

R⁴³ môže znamenať vodík alebo Ci-C₄-alkylovú skupinu, a t môže predstavovať 1, 2, 3 alebo 4 a

K môže znamenať NR¹¹R¹², NR¹¹-CrC₄-alkylfenyl, pyrolidín, piperidín,

1,2,5,6-tetrahydropiperidín, morfolín, homopiperidín, piperazín, ktoré môžu byť prídavné substituované alkylovým zvyškom Ci-Ce-alkylovou skupinou, a homopiperazín, ktorý môže byť prídavné substituované alkylovým zvyškom Ci-C₆-alkylovou skupinou, a

R⁵ môže znamenať vodík, chlór, fluór, bróm, jód, OH, nitroskupinu, CF3, CN, NR¹¹R¹², NH-CO-R¹³, CrC.-alkyl-CO-NH-R¹³, COR⁸, C0-C₄-alkylO-CO-R¹³, Ci-C₄-alkylfenylovú skupinu, fenylovú skupinu, CO₂-Ci-C₄alkylovú skupinu, a rozvetvenú alebo nerozvetvenú Ci-C₆-alkýlovú skupinu, O-CrC₄-alkylovú skupinu, S-CrC₄-alkylovú skupinu, pričom každý atóm uhlíka v alkylových reťazcoch môže niesť až dva zvyšky R⁶ a alkylové reťazce môžu byť tiež nenasýtené, a

R⁶ môže znamenať vodík, chlór, fluór, bróm, jód, rozvetvenú alebo nerozvetvenú Ci-C6-alkylovú skupinu, OH, nitroskupinu, CF3i CN, NR¹¹ R¹², NH-CO-R¹³, O-Ci-C4-alkylovú skupinu, a

R⁷ môže predstavovať vodík, CrCe-alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, pričom kruh môže byť prídavné substituovaný až dvomi zvyškami R⁷¹, a pričom jeden z amínu NR¹¹R¹² alebo cyklického nasýteného amínu obsahuje 3 až 7 členov, ktoré môžu byť prídavné substituované alkylovým zvyškom Ci-C₆-alkylovou skupinou, a homopiperazín, ktorý môže byť prídavné substituovaný alkylovým zvyškom Ci-C₆-alkylovou skupinou, a pričom zvyšky R¹¹, R¹² a R¹³ v K, R⁵, R⁶ a R⁷ môžu, navzájom nezávisle od seba, mať rovnaký význam ako R¹, a

-20• ·

R⁷¹ R⁸ r R⁸¹ * * R⁹ R⁹¹

môže znamenať OH, Ci-Ce-alkylovú skupinu, O-CrC₄-alkylovú skupinu, chlór, bróm, jód, fluór, CF₃, nitroskupinu, NH₂, a môže znamenať Ci-C₆-alkylovú skupinu, CF₃, fenylovú skupinu, CiC₄-alkylfenylovú skupinu, pričom kruh môže byť prídavné substituovaný až dvomi zvyškami R⁸¹, a môže znamenať OH, Ci-C₆-alkylovú skupinu, O-Ci-C₄-alkýlovú skupinu, chlór, bróm, jód, fluór, CF₃, nitroskupinu, NH₂, a môže predstavovať vodík, Ci-C₆-alkylovú skupinu, Ci-C₄-alkylfenylovú skupinu, CO₂-C_rC₄-alkylfenylovú skupinu, CO₂-C₁-C₄-alkylovú skupinu, SO₂-fenylovú skupinu, COR⁸ a fenylovú skupinu, pričom fenylový kruh môže byť prídavné substituovaný až dvomi zvyškami R⁹¹, a môže znamenať OH, Ci-C₆-alkylovú skupinu, O-CrC₄-alkylovú skupinu, chlór, bróm, jód, fluór, CF₃, nitroskupinu, NH₂.

a ich tautomérne formy, možné enantiomérne a diastereoizomérne formy a ich prekurzory.

2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, v ktorom

A znamená C₂ reťazec, ktorý môže byť substituovaný, a

X¹ predstavuje O,

R¹ znamená vodík.
3. Zlúčenina vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 a 2, v ktorom

B môže znamenať nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 15 atómov uhlíka, nenasýtený, nasýtený alebo čiastočne nenasýtený mono-, bialebo tricyklický kruh, ktorý obsahuje najviac 14 atómov uhlíka a 0 až

5 atómov dusíka, 0 až 2 atómy kyslíka alebo 0 až 2 atómy síry, ktoré

-21 sú v každom prípade prídavné substituované jedným zvyškom R⁴ a najviac 3 odlišnými alebo rovnakými zvyškami R⁵, a môžu niesť jeden alebo dva atómy uhlíka alebo atómy síry a tiež jednu alebo dve skupiny =0.
4. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 3, v ktorom

B znamená fenyl, cyklohexyl, piperidín, pyridín, pyrimidín, pyrol, j, pyrazol, tiofén, furán, oxazol, naftalén, piperazín, chinolín, pyrazín, ktoré môžu byť prídavné substituované jedným zvyškom R⁴ alebo najviac dvomi zvyškami R⁵.
5. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 4, v ktorom

R⁴ znamená D-F¹ ₀.i-G²-G³, pričom G³ znamená vodík, a

D predstavuje O alebo NR⁴³, pričom R⁴³ znamená vodík alebo C1-C3alkylovú skupinu,

F¹ znamená C₂-C₄-alkylovú skupinu.
6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že okrem zvyčajných nosičov a pomocných látok obsahuje zlúčeniny vzorca I, podľa niektorého z nárokov 1 až

5.
7. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 5, na prípravu farmaceutických prípravkov, ktoré majú PARP-inhibičný účinok.

_;
8. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 7, na prípravu farmaceutických « prípravkov na liečenie neurodegeneratívnych ochorení a neuronálneho poškodenia.
9. Použitie podľa nároku 7, na liečenie takých neurodegeneratívnych ochorení a takého neuronálneho poškodenia, ktoré sú/je spôsobené ischémiou, traumou alebo masívnym krvácaním.
10. Použitie podľa nároku 7, na liečenie mŕtvice a kraniocerebrálnej traumy.

-22• ·· · ·· ·· ·· · · ···· é · · • ·· · · · · · ·· · · ·· ··· · • · · ··· ·· ··· ·· ··· ·· ·· ·
11. Použitie podľa nároku 7, na liečenie Alzheimerovej choroby, Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby.
12. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 7, na prípravu farmaceutických prípravkov na liečenie alebo profylaxiu poškodenia spôsobeného ischémiou.
13. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 7, na prípravu farmaceutických r

, prípravkov na liečenie epilepsie, predovšetkým generalizovaných epileptických záchvatov, ako je napríklad malý epileptický záchvat a tonicko/klonické záchvaty, a parciálnych epileptických záchvatov, ako sú epileptické záchvaty spánkového laloka, a komplexné/parciálne záchvaty.
14. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 7, na prípravu farmaceutických prípravkov na liečenie poškodenia obličiek po renálnej ischémii, poškodení, ktoré je spôsobené terapiou liekmi, ako v prípade cyklosporínovej terapie, a na liečenie počas a po transplantácii obličiek.
15. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 7, na prípravu farmaceutických prípravkov na liečenie poškodenia srdca po ischémii myokardu.
16. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 7, na prípravu farmaceutických prípravkov na liečenie mikroinfarktoch, ako počas a po nahradení srdcovej chlopne, aneuryzmatickej resekcii a transplantácii srdca.
17. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 7, na prípravu farmaceutických prípravkov na liečenie počas revaskularizácie kriticky zúžených koronárnych • artérií, ako pri PTCA a bypasových operáciách alebo kriticky zúžených ⁷ periferálnych artériách, predovšetkým artériách nôh.

a
18. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 7, na prípravu farmaceutických prípravkov na liečenie akútneho infarktu myokardu a poškodenia počas a po jeho medicínskych alebo mechanických lýzach.
19. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 7, na prípravu farmaceutických prípravkov na liečenie nádorov a ich metastáz.

-23• · · · · · ··· · · • · · ··· · · · ··· ·· ··· ·· ·· ···
20. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 7, na prípravu farmaceutických prípravkov na liečenie multiorgánového zlyhania pri sepse, ako počas septického šoku a syndróme akútnej respiračnej nedostatočnosti dospelých.
21. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 7, na prípravu farmaceutických prípravkov na liečenie imunologických ochorení, ako je zápal a reumatické ochorenia, ako je reumatoidná artritída.
22. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nároku 7, na prípravu farmaceutických prípravkov na liečenie diabetes mellitus.