NO327074B1 - Cyklisk aminforbindelse, slike forbindelser for bruk som medikament, farmasoytiske blandinger inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medisin for behandling av sykdommer. - Google Patents

Cyklisk aminforbindelse, slike forbindelser for bruk som medikament, farmasoytiske blandinger inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medisin for behandling av sykdommer. Download PDF

Info

Publication number
NO327074B1
NO327074B1 NO20040877A NO20040877A NO327074B1 NO 327074 B1 NO327074 B1 NO 327074B1 NO 20040877 A NO20040877 A NO 20040877A NO 20040877 A NO20040877 A NO 20040877A NO 327074 B1 NO327074 B1 NO 327074B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trimethoxyphenyl
methyl
piperidine
pyridin
synthesis
Prior art date
Application number
NO20040877A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20040877L (no
Inventor
Masao Ohkuchi
Takeshi Doi
Yoshinori Kyotani
Yukiyoshi Yamazaki
Masahiro Tamura
Toshiaki Oda
Tatsuhiko Kodama
Masahiro Nishikawa
Shunji Takemura
Original Assignee
Kowa Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/941,684 external-priority patent/US6395753B1/en
Priority claimed from US10/107,180 external-priority patent/US6605620B1/en
Application filed by Kowa Co filed Critical Kowa Co
Publication of NO20040877L publication Critical patent/NO20040877L/no
Publication of NO327074B1 publication Critical patent/NO327074B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye cyklisk aminforbindelse, slike forbindelser for bruk som medikament, farmasøytiske blandinger inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medisin for behandling av sykdommer Beskrivelse av den kjente teknikk: I forskjellige inflammatoriske sykdommer er infiltrering av leukocytter i inflammatoriske seter observert. For eksempel er infiltrering av eosinofiler i bronchus ved astma (Ohkawara, Y. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12,4-12 (1995)), infiltrering av makrofager og T-celler i aorta ved arteriosklerose (Sakai, A. et al., Arterioscler Thromb. Vase. Biol., 17,310-316 (1997)), infiltrering av T-celler og eosinofiler i huden i atopisk dermatitt (Wakita, H. et al., J. Cutan. Pathol., 21, 33-39 (1994)) eller kontaktdermatitt (Satoh, T. et al., Eur. J. Immunol., 27, 85-91 (1997)) og infiltrering av forskjellige leukocytter i revmatoid synovialt vev (Tak, PP. et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 77, 236-242 (1995)), rapportert.
Sjogren's syndrom hos mennesker er en organ-spesifikk autoimmunsykdom karakterisert ved infiltrering av leukocytter i spytt- og lacrimalkjertler som ødelegger kjertelsystemet, hvilket resulterer i symptomer med tørr munn og tørre øye på grunn av utilstrekkelig sekresjon fra glandulae (Fox RI et al.: "Sjogren's syndrom: suggested criterias for classification" Artritt Rheum 1986,29: 577-585).
Infiltrering av disse leukocytter er fremkalt med cytokiner, kjemokiner, lipider og komplementer produsert i inflammatoriske seter (Albelda, SM. et al., FASEB J., 8, 504- 512
(1994)). Aktiverte leukocytter i blod hefter til vaskulære endotel-celler gjennom en interaksjon betegnet "rolling" eller "tethering" med endotel-celler aktivert likeledes. Deretter transmigrerer leukocyttene gjennom endotel og infiltrerer i de inflammatoriske seter (Springer, TA., Annu. Rev. Physiol., 57, 827-872 (1995)). Ved adhesjon av leukocytter til de vaskulære endotel-celler i denne prosessen spiller forskjellige celleadhesjonsmolekyler så som en immunoglobulin-superfamilie (ICAM-1, VCAM-1 og lignende), en selectin-familie (E-selectin og lignende), en integrin- familie (LFA-1, VLA-4 og lignende) og CD44, som blir fremkalt på overflatene av cellene ved stimulering med cytokiner eller lignende, viktige roller ("Rinsho Meneki (Clinical Immune)", 30, Supple. 18 (1998)) og en sammenheng mellom lidelsestilstanden og avvikende ekspresjon av celleadhesjons-molekylene bemerkes.
Følgelig kan et middel som hemmer celleadhesjon eller celleinfiltrering være anvendelig som et middel for forebygning og behandling av allergiske sykdommer så som bronkial astma, dermatitt, rhinitt og konjunktivitt; autoimmunsykdommer så som revmatoid artritt, nefritt, Sjogren's syndrom, inflammatoriske tannsykdommer, diabetes og arteriosklerose; og kroniske inflammatoriske sykdommer. Faktisk har det vært angitt at antistoffer mot celleadhesjonsmolekyler på leukocytter så som LFA-1, Mac-1 og VLA-4 eller antistoffer mot ICAM-1, VCAM-1, P-selectin, E-selectin og lignende på vaskulære endotel-celler, som er ligander derav, hemmer infiltrering av leukocytter i inflammatoriske seter i dyremodeller. For eksempel kan nøytraliserende antistoffer mot VCAM-1 og VLA-4, som er en motreseptor derav, forsinke utvikling av diabetes i en NOD-musemodell som spontant forårsaker diabetes (Michie, SA. et al., Curr. Top. Microbiol. Immunol., 231.65-83
(1998)). Det har også vært angitt at et antistoff mot VLA-4 eller ICAM-1 og dens motreseptor, LFA-1, hemmer infiltrering av eosinofiler i en allergisk konjunktivitt marsvin-og musemodell (Ebihara et al., Current Eye Res., 19,20-25 (1999); Whitcup, SM et al., Clin. Immunol., 93,107-113 (1999)), og et monoklonalt antistoff mot VCAM-1 hemmer infiltrering av leukocytter i en DSS-fremkalt kolitt musemodell for å svekke kolitt (Soriano, A. et al., Lab. Invest, 80,1541-1551 (2000)). Videre reduserer et anti-VLA-4-antistoff og et anti-CD44- antistoff hyppigheten av sykdomsymptomer i en kollagen-fremkalt artritt musemodell (Zeidler, A. et al., Autoimmunity, 21,245-252 (1995)). Selv i celleadhesjonsmolekyl- fattige-mus er hemning av infiltrering av leukocytter i inflammatorisk vev observert likeledes i inflammatoriske modeller (Bendjelloul, F. et al., Clin. Exp. Immunol., 119,57-63 (2000); Wolyniec, WW. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 18,777-785 (1998); Bullard, DC. et al., J. Immunol., 157,3153-3158 (1996)).
Det er imidlertid vanskelig å utvikle antistoff-baserte medikamenter fordi de er polypeptider, og derfor er oral administrering et problem. Videre er de mulige bivirkninger på grunn av antigenicitet og allergiske reaksjoner problemer.
På den annen side er det forskjellige undersøkelser av lav-molekylvektsforbindelser som har en hemmende effekt på celleadhesjon med sikte på å muliggjøre oral administrering. Disse forbindelser omfatter benzotiofenderivater (Boschelli, DH. et al., J. Med. Chem., 38,4597-4614 (1995)), naftalenderivater (Japansk Patentsøknad Laid-Open No. 10-147568), hydroksybenzosyrederivater (Japansk Patentsøknad Laid-Open No. 10-182550), lignans (Japansk Patentsøknad Laid-Open No. 10-67656), 2-substituerte benzotiazolderivater (Japansk Patentsøknad Laid-Open No. 2000-086641), kondenserte pyrazinforbindelser (Japansk Patentsøknad Laid-Open No. 2000-319277 gjennom PCT route), 2,6-dialkyl-4-silylfenol (Japansk Patentsøknad Laid-Open No,2000-509070) og lignende. Imidlertid har målet ikke ofte blitt tilstrekkelig nådd under omstendighetene. Cykliske diaminforbindelser beskrevet i Japansk Patentsøknad Laid-Open Nos. 9-143075 og 11-92382 og WO 02/20477 viser ikke en tilstrekkelig hemmende effekt på celleadhesjon, og derfor er det en etterspørsel etter videre forbedring av aktivitet.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en substans som kan anvendes for fremstilling av en medisin for behandling av en sykdom forårsaket av celleadhesjon og/eller celle-infiltrering valgt fra allergi, astma, inflammasjon, revmatisk sykdom, arteriosklerose og Sjogren's syndrom.
Beskrivelse av foreliggende oppfinnelse
Med forutgående forhold i minne utførte foreliggende oppfinnere en omfattende undersøkelse for å finne en substans som hemmer celleadhesjon og celleinfiltrering. Som et resultat fant vi at forbindelser representert ved den generelle formel (1) som har fenyl-pyridyl- eller bifenylgrupper på begge ender av det cykliske amin har utmerkete celleadhesjon-hemmende effekter og celleinfiltrering-hemmende effekter og er anvendelige som anti-allergiske midler, anti-astmatiske midler, anti-revmatiske midler, anti-arteriosclerotiske midler eller anti-inflammatoriske midler eller anti-Sjogren's syndrom-midler.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en cyklisk aminforbindelse representert ved den følgende generelle formel (1):
hvor,
hvor,
R<1>, R<2> og R<3> hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller Cj-Cs alkoksy-;
W<1> og W<2> hver uavhengig representerer N eller CH;
X representerer O, NR<4>, CONR<4> eller NR<4>CO;
R4 representerer et hydrogenatom eller en Ci-Cg alkyl-, C3-C8 alkenyl-, C3-C8 alkynyl-, substituert eller usubstituert C6-C14 aryl-, substituert eller usubstituert C6-C14 aryl-Cj-Cg alkylgruppe; og hvor substituenten(e) på arylgruppen som representerer R<4> er 1 til 3 grupper eller atomer valgt fra Ci-Cg alkyl, Ci-Cg alkoksy, 1-3 halogenatomer-substituert Ci-Cg alkoksy, Ci-Cg alkyltio, Ci-Cg alkylsulfinyl, Ci-Cg alkylsulfonyl, halogen, trifluormetyl og C1-C3 alkylendioksy; og
1, m og n hver representerer et tall 0 eller 1, så vel som et salt derav og et hydrat derav.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det også en medisin omfattende den cykliske aminforbindelse ovenfor.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det videre et farmasøytisk preparat omfattende den cykliske aminforbindelse ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det videre anvendelse av den cykliske aminforbindelse ovenfor for fremstilling av en medisin til bruk for behandling av en sykdom forårsaket av celleadhesjon og/eller celle-infiltrering valgt fra allergi, astma, inflammasjon, revmatisk sykdom, arteriosklerose og Sjogren's syndrom.
Beste utførelsesform av oppfinnelsen
Forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved at det cykliske amin har to fenyl-pyridyl- eller bifenylgrupper på begge ender derav. Det er ikke kjent overhodet at forbindelser som har slik struktur har både utmerkete celleadhesjon-hemmende effekter og celleinfiltrering-hemmende effekter.
Alkylgruppen for R<4> omfatter typisk lineære, forgrenete eller cykliske Ci-Cg alkylgrupper, så som lineære eller forgrenete Q-Cg alkylgrupper, for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl og oktylgrupper og C3-C8 cykloalkylgrupper, for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl-og cykloheksyletylgrupper. Blant dem er spesielt foretrukket C1-C6 alkylgrupper så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og lignende.
Alkoksy-gruppen omfatter typisk lineære, forgrenete eller cykliske Ci-Cg alkoksygrupper, så som lineære eller forgrenete Q-Cg alkoksygrupper, for eksempel metoksy, ethyoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy og heksyloksygrupper; og C3-C8 cykloalkyloksygrupper, for eksempel cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksyl, cykloheksylmetyl-oksy og cykloheksyletyloksygrupper. Blant dem er spesielt foretrukket C1-C6 alkoksygrupper så som metoksy, etyoksy, n-propoksy, isopropoksy og n-butyloksygrupper.
Alkenylgruppen for R<4> omfatter typisk C3-C8 alkenylgrupper og er fortrinnsvis en
C3-C6 alkenylgruppe så som 2-propenyl, 3-butenyl eller lignende. Alkynylgruppen omfatter typisk C3-C8 alkynylgrupper og er fortrinnsvis en C3-C6 alkynylgruppe så som 2-propynyl, 3-butynyl eller lignende.
Arylgruppen for R<4> omfatter typisk C6-C14 arylgrupper og er fortrinnsvis fenyl, naftyl, antryl, indenyl, indanyl, 5,6,7,8-tetrahydronaftyl eller lignende.
Aralkylgruppen omfatter typisk C6-C14 aryl-Ci-C6-alkylgrupper så som fenyl-Ci-C6-alkylgrupper og naftyl-Ci-C6 alkylgrupper, for eksempel benzyl, naftylmetyl, fenyletyl, fenylpropyl, etc.
Gruppene som kan substituere ovennevnte aryl eller aralkyl omfatter 1 til 3 grupper eller atomer valgt fra Cj-Cs alkyl, C\- C» alkoksy, 1-3 halogen-substituert Ci-Cs alkoksy, Q-C8 alkyltio, Cj-Cg alkylsulfmyl, Ci-Cs alkylsulfonyl, halogen, trifluormetyl og C1-C3 alkylendioksy. Alkylgruppen i alkylsulfinyl- og alkylsulfonylgruppene omfatter C1-C3 alkylgrupper så som metyl, etyl, n-propyl og isopropylgrupper. Den halogen-substituerte alkoksy omfatter C\- Cs alkoksygrupper substituert med 1 til 3 halogenatomer og er fortrinnsvis en C1-C4 alkoksygruppe substituert med 1 til 3 halogenatomer så som trifluormetoksy eller 2,2,2-trifluoretoksy. Alkylenedioksygruppen omfatter typisk C1-C3 alkylendioksygrupper så som metylendioksy, etylendioksy og propylenedioksygrupper.
Fortrinnsvis representerer X NR<4>. Mer foretrukket representerer X NR<4>, og R<4 >representerer en substituert eller usubstituert C6-C14 arylgruppe. Forbindelsene med formel (1) hvor X representerer NR<4> har spesielt sterk celleadhesjon-hemmende virkning som vist senere i Testeksempel 1.
Fortrinnsvis er R<1>, R2 og R3 bundet til fenylgruppen i 3,4 og 5-stillingene derav. I dette tilfellet er det spesielt foretrukket at R 1 og R ^(på 3- og 5- stillingene i fenylringen) er en alkoksygruppe eller et halogen. Det er også foretrukket at R2 (på 4- stillingen i fenylringen) er et hydrogenatom, et halogenatom eller en hydroksy, alkyl, halogen-substituert alkyl, alkoksy, alkyltio, karboksy, alkoksykarbonyl eller alkanoylgruppe.
1 betyr 0 eller 1 og er fortrinnsvis 1.
Fortrinnsvis representerer W<1> N. Fortrinnsvis representerer W<2> N.
Foretrukne forbindelser omfatter forbindelsene med formel (1), hvor X representerer NR<4> og R<4> representerer en substituert eller usubstituert C6-C14. Spesielt foretrukket representerer R<4> en fenyl gruppe som kan være substituert med én eller to grupper eller atomer valgt fra halogen, Cj-Cg alkyl, C\- C% alkoksy, Ci-Cs alkyltio, trifluormetyl-og C1-C3 alkylendioksy.
Ingen spesiell begrensning gjelder syreaddisjonssaltene av forbindelsene (1) så lenge de er farmasøytisk akseptable salter. Eksempler omfatter syre-addisjonssaltene av mineralsyrer, så som hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater og fosfater; og syre-addisjonssalter av organiske syrer, så som benzoater, metansulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater, oksalater, maleater, fumarater, tarrrater, citrater og acetaten
Forbindelsene med formel (1) kan foreligge i form av solvater, typisk som hydrater.
Forbindelsene med formel (1) kan fremstilles i henhold til de følgende prosesser
A~L:
Prosess A: Fremstilling av forbindelsen med formel (1) hvor 1 = 1, m =0, n=l og X=CONR<4>
hvor, W<1>, W2, R1, R<2>, R<3> og R<4> er som definert ovenfor, W<3> har samme betydning som W<1 >eller W og B betyr en utgående gruppe så som et halogenatom eller metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksygruppe.
Forbindelse (2) og en N-(2-nitro)benzensulfonylaminderivat (3) blir omsatt, hvilket gir forbindelse (4). Den resulterende forbindelsen (4) blir behandlet med tiofenol i nærvær av en base så som kaliumkarbonat for å fjerne 2-nitrobenzensulfonylgruppen og gir derved aminforbindelsen (5). Alternativt, når R<4> er H, er det mulig å omsette forbindelse (2) med kaliumftalimid og deretter behandle det resulterende ftalimid derivat (6) med hydrazin, hvilket gir den tilsvarende aminforbindelse (5).
På den annen side blir forbindelse (2) omsatt med etylisonipecotat (7) i et løsningsmiddel så som acetonitril, N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO), tetrahydrofuran (THF), dioksan, toluen, benzen, etc. i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller lignende ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur natten over, hvilket gir forbindelse (8). Forbindelsen (8) blir underkastet en vanlig alkalisk hydrolyse, hvilket gir den tilsvarende karboksylsyreforbindelse (9).
Karboksylsyreforbindelsen (9) blir omsatt med aminforbindelsen (5) ved anvendelse av et dehydratiserende kondenseringsmiddel så som l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (vann-oppløselig karbodiimid), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (HBTU) eller lignende i et løsningsmiddel så som kloroform, dikloretan, THF, dioksan, acetonitril, etc. ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 12 timer, hvilket gir et sluttprodukt (IA).
Prosess B: Fremstilling av forbindelsen med formel (1) hvor 1 = 1, m =0, n=l og X=0
hvor, B, W<1>, W<2>, R<1>, R<2> og R3 er som definert ovenfor, og J betyr en beskyttelsesgruppe så som benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, acetyl, benzoyl eller benzylgruppe.
I reaksjonsskjemaene vist ovenfor og nedenfor betyr uttrykket "(W —>W )" at W i formelen som representerer forbindelse (2) er forandret til W<1>. Det tilsvarende gjelder reaksjonsskjemaene vist nedenfor.
4-hydroksypiperidinforbindelse (10) med en beskyttet aminogruppe blir omsatt med forbindelse (2) i nærvær av natriumhydrid eller kaliumjodid i et løsningsmiddel så som DMF, DMSO, etc. ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 2 dager, hvilket gir forbindelse (11).
Beskyttelsesgruppen i forbindelsen (11) blir fjernet på kjent måte. Den resulterende forbindelsen (12) blir omsatt med forbindelse (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan, etc. ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir et sluttprodukt (IB).
Prosess C: Fremstilling av forbindelsen med formel (1) hvor 1 = 1, m =0, n=0, X=NR<4>CO ogR<4>=HellerMe
hvor, B, W<1>, W2, R1, R2 og R3 er som definert ovenfor, og R<4> betyr et hydrogenatom eller metylgruppe.
Isonipecotamid (13) blir omsatt med forbindelse (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller lignende i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan, etc. ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir forbindelse (14). Forbindelsen (14) blir underkastet Hofmann- omleiringsreaksjon, hvilket gir aminforbindelse (15).
På den annen side ved å underkaste forbindelsen (14) Hofmann-omleiringsreaksjon i etanol, blir karbamatforbindelse (16) oppnådd. Deretter ved å underkaste forbindelsen (16) en reduksjonsreaksjon ved anvendelse av litiumaluminiumhydrid, blir metylaminforbindelse (17)oppnådd.
Ved omsetning av karboksylsyreforbindelse (18) med aminforbindelsen (15) eller metylaminforbindelsen (17) blir tilsvarende kondenseringsreaksjonen i Prosess A en
sluttforbindelse (1C) oppnådd.
Prosess D: Fremstilling av forbindelsen med formel (1) hvor 1 = 1, m =0, n=l og X=NR<4>
hvor, B, W<1>, W<2,><R1,> R2 og R<3> er som definert ovenfor, og R<4> betyr en alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl eller heteroaralkylgruppe.
Aminforbindelsen (15) nevnt ovenfor blir omsatt med 2-nitrobenzensulfonylklorid (19) på en kjent måte, hvilket gir forbindelse (20). Forbindelsen (20) blir omsatt med forbindelsen (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan eller lignende ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir forbindelse (21). Benzensulfonylgruppen i forbindelsen (21) blir fjernet tilsvarende metoden for forbindelsen (4) i Prosess A, hvilket gir en sluttforbindelse (ID)
(R<4>=H). Forbindelsen (ID) blir omsatt med R<4->B i nærvær av en base så som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat eller lignende i et løsningsmiddel så som acetonitril, THF, dioksan, kloroform, diklormetan, DMF, DMSO eller lignende ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved 80°C i 12 timer, hvilket gir forbindelsen (ID').
På den annen side blir metylaminforbindelsen (17) omsatt forbindelse (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan eller lignende ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir en sluttforbindelse (ID") (R<4>=Me).
Prosess E: Fremstilling av forbindelsen med formel (1) hvor 1 = 1, m =0 eller 1, n=l og X=NR<4>,
hvor, B, J, W<1>, W<2,><R1,> R<2> og R<3> er som definert ovenfor og R<4> betyr en alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl eller heteroaralkylgruppe.
Aminopiperidinderivat (22) hvor aminogruppen på ringen er beskyttet, blir omsatt med forbindelsen (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan eller lignende ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir forbindelse (23). Forbindelsen (23) blir omsatt med R<4->B i nærvær av en base så som natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat eller lignende i et løsningsmiddel så som acetonitril, THF, dioksan, kloroform, dikloretan, DMF, DMSO eller lignende ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved 80°C i 12 timer, hvilket gir forbindelsen (24). Etter fjerning av beskyttelsesgruppen i forbindelsen (24) blir den resulterende forbindelsen omsatt med forbindelsen (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan eller lignende ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir forbindelse (1E).
Prosess F: Fremstilling av forbindelsen med formel (1) hvor 1 = 1, m =0, n=l og X=NR<4>,
hvor, B, W<1>, W<2,><R1,> R2 og R<3> er som definert ovenfor og R<4> betyr en alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, heteroaralkyl, aryl eller heteroarylgruppe.
4-piperidonetylenketal (26) blir omsatt med forbindelse (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan, etc. ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir forbindelse (27), som igjen blir deketalisert ved anvendelse av en syre, hvilket gir ketonforbindelse (28).
På den annen side blir 4-piperidon (29) omsatt med forbindelse (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan eller lignende ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir forbindelse (28). Ved anvendelse av forbindelsen (28) kan aminforbindelsen (30) fremstilles i henhold til én av de følgende to syntesemetoder: Syntesemetode 1: Forbindelsen (28) blir omsatt med en aminforbindelse med formelen: R<4->NH2 i nærvær av molekylsikter i toluen eller benzen ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur i 12 timer, fulgt av omsetning med et reduksjonsmiddel så som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange minutter til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 1 time, hvilket gir amin-
forbindelsen (30).
Syntesemetode 2: Forbindelsen (28) blir omsatt med en aminforbindelse med formelen: R<4->NH2 i nærvær av et reduksjonsmiddel så som natriumtriacetoksybor- hydrid i et løsnings-middel så som diklormetan, 1,2-dikloretan, metanol, etanol, etc. ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange minutter til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir aminforbindelsen (30).
Den resulterende forbindelsen (30) blir omsatt med forbindelsen (2) i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan, etc. ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir et sluttprodukt (IF).
Prosess G: Fremstilling av forbindelsen med formel (1) hvor 1 = 1, m =0, n=l og X=NR<4>
hvor, B, J, W<1>, W2 , R<1>, R2 og R3 er som definert ovenfor, og R4 betyr en alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, heteroaralkyl, aryl eller heteroarylgruppe.
4-piperidonderivat (31) hvor arninogruppen er beskyttet blir omsatt med en aminforbindelse R<4->NH2 tilsvarende metoden for fremstilling av forbindelsen (30) i Prosess F, hvilket gir forbindelsen (32). Forbindelsen (32) blir omsatt med forbindelsen (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan, etc. ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir forbindelsen (33). Etter fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelsen (33) blir den resulterende forbindelsen (34) omsatt med forbindelsen (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan, etc. ved en temperatur
mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir et sluttprodukt (1 G).
Prosess H: Fremstilling av forbindelsen med formel (1) hvor 1 = 0, m =0, n=l og X=NH
hvor, B, J, W<1>, W2, R1, R<2> og R<3> er som definert ovenfor.
3-arninopyrrolidinderivat (35) med en beskyttet aminogruppe på ringen blir omsatt med 2-nitrobenzensulfonylklorid (19) under vanlige betingelser, hvilket gir et benzensulfonylderivat (36). Derivatet (36) blir omsatt med forbindelsen (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan, etc. ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir forbindelsen (37). Beskyttelsesgruppen for aminogruppen blir fjernet fra forbindelsen (37), hvilket gir forbindelsen (38), som igjen blir omsatt med forbindelse (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan, etc. ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir forbindelsen (39). Ved å underkaste forbindelsen (39) en reaksjon lignende den ved fremstilling av forbindelsen (5) i Prosess A blir et sluttprodukt (1H) oppnådd.
Prosess I: Fremstilling av forbindelsen med formel (1) hvor 1 = 0, m =0, n=l og X=NR<4>
hvor.B, J, W1, W2, R1, R2 og R<3> er som definert ovenfor, og R<4> betyr en alkyl, alkenyl, alkynyl eller aralkylgruppe.
Forbindelsen (36) blir omsatt med R<4->B i nærvær av en base så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc. i et løsningsmiddel så som acetonitril, THF, dioksan, kloroform, dikloretan, DMF, DMSO, etc. ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved 80°C i 12 timer, hvilket gir forbindelsen (40). Amino-beskyttelsesgruppen blir fjernet fra forbindelsen (40), og den resulterende forbindelsen (41) blir omsatt med forbindelsen (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan, etc. ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir forbindelsen (42). Ved å underkaste forbindelsen (42) en reaksjon lignende den ved fremstilling av forbindelsen (5) i Prosess A, blir forbindelsen (43) oppnådd. Forbindelsen (43) blir omsatt med forbindelse (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan, etc. ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir et sluttprodukt (II).
Prosess J: Fremstilling av forbindelsen med formel (1) hvor R<2>=OH
hvor, X, W<1>, W2, R<1>, R<3>,1, m og n har samme betydninger som definert ovenfor.
Ved omsetning av metoksyforbindelsen (1J) med jodtrimetylsilan i et løsningsmiddel så som toluen, kloroform, diklormetan, etc. ved en temperatur mellom -25°C og tilbakeløps-temperatur i mange minutter til mange dager, fortrinnsvis ved 0°C i 2 timer, kan det oppnås et sluttprodukt (1J').
Prosess K: Fremstilling av forbindelsen med formel (1) hvor 1=1, m = 0, n = 0ogX = NR<4>CO
hvor.B, J, W<1>, W<2>, R1, R2 og R3 er som definert ovenfor, og R<4> betyr en alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, heteroaralkyl, aryl eller heteroarylgruppe.
Forbindelse (32), som er beskrevet i fremgangsmåten G, blir omsatt med forbindelse (18) i den lignende prosedyre som beskrevet ved fremstilling av forbindelse (IA) i Prosess A, hvilket gir forbindelse (44). Etter fjerning av beskyttelsesgruppen fra forbindelsen (44) blir den resulterende forbindelsen (45) omsatt med forbindelse (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF, dioksan, etc. ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved romtemperatur i 4 timer, hvilket gir et sluttprodukt
(IK).
Prosess L: Fremstilling av forbindelsen med formel (1) hvor 1=1, m=0, n=l og X=alkylsulfonylfenylaminogruppe
hvor, B, W<1>, W<2,><R1,><R2> og R3 er som definert ovenfor.
Forbindelsen (34) som blir syntetisert i henhold til prosess G, og hvor X er alkyltiofenylaminogruppe, blir omsatt med et oksydasjonsmiddel så som 3-klorpherbenzosyre, pereddiksyre eller hydrogenperoksid i henhold til en kjent måte, hvilket gir et alkylsulfoksydderivat (46). Forbindelsen (46) blir omsatt med forbindelsen (2) i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril, DMF, DMSO, THF eller dioksan ved en temperatur mellom 0°C og tilbakeløpstemperatur i mange timer til mange dager, fortrinnsvis ved 70°C natten over, hvilket gir et sluttprodukt (IL).
Forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse blir oppnådd ved hvilken som helst av de ovenfor beskrevne prosesser og kan videre renses ved anvendelse av et valig rensemiddel så som omkrystallisering eller kolonnekromatografi etter behov. Etter behov, kan forbindelsene også omdannes til de ønskede salter eller solvater ved en metode kjent som sådann på området.
Når forbindelsene (1) har et asymmetrisk karbonatom, omfatter foreliggende oppfinnelse hvilken som helst konfigurasjonen isomer.
Forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse eller salter eller solvater derav oppnådd således har en utmerket hemmende effekt på celleadhesjon som demonstrert i Testeksempel 1 som vil beskrives deretter og er anvendelige som medisiner for behandling og forebygging av sykdommer av dyr omfattende mennesker, forårsaket av celleadhesjon eller celleinfiltrering, for eksempel astma, allergi, revmatisme, arteriosklerose, inflammasjon, Sjogren's syndrom, etc.
Medisinen ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse (1), et salt derav eller et solvat derav som aktiv bestanddel. Administreirngsformen kan hensiktsmessig velges som nødvendig for den tilsiktede terapeutiske applikasjon uten noen spesiell begrensning, omfattende orale preparater, injeksjoner, suppositorier, salver, inhalasjonsmidler, øyedråper, nesedråper og plastere. Et preparat egnet for anvendelse i disse administreringsformer kan fremstilles ved blanding en farmasøytisk akseptabel bærer i henhold til konvensjonell fremstillingsmetode ålment kjent av fagfolk på området.
Når et oralt fast preparat blir formulert, blir et tilsetningsmiddel og eventuelt et bindemiddel, sprengningsmiddel, smøremiddel, fargestoff, smakskorreksjonsmiddel, luktkorreksjonsmiddel og lignende satt til forbindelsen (1), og det resulterende preparat kan formuleres til tabletter, belagte tabletter, granuler, pulvere, kapsler, etc. i henhold til metoder kjent på området. Som slike additiver beskrevet ovenfor kan hvilke som helst additiver anvendes som blir generelt anvendt på det farmasøytiske området. Eksempler omfatter tilsetningsmidler så som laktose, sukrose, natriumklorid, glukose, stivelse, kalsiumkarbonat, kaolin, mikrokrystallinsk cellulose og kiselsyre; bindemidler så som vann, etanol, propanol, enkel sirup, glukoseløsning, stivelsesløsning, gelatin- løsning, karboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylstivelse, metylcellulose, etylcellulose, skjellakk, kalsiumfosfat og polyvinylpyrrolidon; sprengningsmidler så som tørr stivelse, natrium-alginat, agarpulver, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumkarbonat, natriumlaurylsulfat, monoglycerylstearat og laktose; smøremidler så som renset talkum, stearinsyresalter, boraks og polyetylenglykol; og smakskorreksjonsmidler så som sukrose, appelsinskall, sitronsyre og vinsyre.
Når et oralt flytende preparat blir formulert, blir et smakskorreksjonsmiddel, buffer, stabilisator, luktkorreksjonsmiddel og/eller lignende satt til forbindelsen (1), og det resulterende preparat kan formuleres til flytende preparater, siruppreparater, eliksirer, etc. i henhold til metoder kjent på området. I dette tilfellet kan vanillin anvendes som smakskorreksjonsmiddel som beskrevet ovenfor. Som buffer kan natriumcitrat nevnes. Som eksempler på stabilisator kan tragant, gummi arabicum og gelatin nevnes.
Når en injeksjon blir formulert, kan et pH-justeringsmiddel, buffer, stabilisator, isotonisitetsmiddel, lokalanestheticum og lignende tilsettes til forbindelsen (1) ifølge foreliggende oppfinnelse, og det resulterende preparat kan formuleres til subkutane, intramuskulære og intravenøse injeksjoner i henhold til metoder kjent på området. Eksempler på pH-justeringsmiddel og buffer i dette tilfellet omfatter natriumcitrat, natriumacetat og natriumfosfat. Eksempler på stabilisatoren omfatter natrium- pyrosulfitt, EDTA, tioglykolsyre og tiomelkesyre. Eksempler på lokalanesteticum omfatter procain-hydroklorid og lidocain-hydroklorid. Eksempler på isotonisitetsmiddel omfatter natriumklorid og glukose.
Når et suppositorium blir formulert, blir en bærer for et preparat kjent på området, for eksempel polyetylenglykol, lanolin, kakaosmør, fettsyretriglycerid eller lignende, og eventuelt et overflateaktivt middel så som Tween (registrert varemerke) og lignende satt til forbindelsen (1), og det resulterende preparat kan formuleres til suppositorier i henhold til metoder kjent på området.
Når en salve blir formulert, blir et basismateriale, stabilisator, fuktemiddel, konserveringsmiddel og lignende, som blir generelt anvendt, blandet med forbindelsen (1) etter behov, og den resulterende blanding blir blandet og formulert til salver i henhold til en kjent metode. Eksempler på basematerialet omfatter flytende paraffin, hvit vaselin, bleket bivoks, oktyldodecylalkohol og paraffin. Eksempler på konserveringsmiddelet omfatter metyl-p-hydroksybenzoat, etyl-p-hydroksybenzoat og propyl p-hydroksybenzoat.
Dessuten kan preparatene ovenfor, inhalasjonsmidler, øyedråper og nesedråper også formuleres i henhold til kjente metoder.
Dosen av medisinen ifølge foreliggende oppfinnelse varierer avhengig av alderen, vekten og tilstanden til pasienten som skal behandles, administreringsmetoden, antallet ganger administrering og lignende. Det er imidlertid foretrukket at medisinen blir generelt oralt eller parenteralt administrert på én gang eller i mange porsjoner i en dose på 1 til 1,000 mg pr. dag med hensyn til forbindelsen (1) for en voksen.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse vil nedenfor bli beskrevet mer detaljert ved Eksempler.
Mellomprodukteksempel 1
Syntese av etyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)isonikotinat:
3,4,5-trimetoksyfenylboronsyre (20,10 g) og etyl-2-klorisonikotinat (18,56 g) ble oppslemmet i et blandet løsningsmiddel av toluen (200 ml) og THF(100 ml), og til suspensjonen sattes 2 M natriumkarbonat (200 ml) og tetrakis(trifenyl fosfin) palladium(O)
(5,78 g). Blandingen ble rørt ved 90°C natten over under en argonatmosfære. Etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen for ekstraksjon, og det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av heksan-etylacetat (5:1), hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 27,99 g (88%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (t, 3H, J=7,0 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 4,46 (q, 2H, J=7,0 Hz), 7,30 (s, 2H), 7,76 (dd, 1H, J=5,l Hz, 1,6 Hz), 8,24 (dd, 1H, J=l,6 Hz, 0,8 Hz), 8,81 (dd, 1H, J=5,l Hz, 0,8 Hz).
Mellomprodukteksempel 2
Syntese av 4-hydroksymetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin:
Etyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)isonikotinat (24,57 g) ble oppløst i tørt THF (200 ml) og til løsningen sattes litiumaluminiumhydrid (2,94 g) ved 0°C under en
argonatmosfære. Blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time som den var. En liten mengde vann og deretter natriumsulfat ble satt til reaksjonsblandingen, og det resulterende uoppløselige materiale ble filtrert fra gjennom celite. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og de resulterende rå krystaller ble omkrystallisert fra etylacetat-heksan, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 17,53 g (82%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,79 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,21 (s, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 3
Syntese av 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin:
4-hydroksymetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin(19,18 g) ble oppløst i kloroform (100 ml) og til løsningen sattes tynt klorid (10,2 ml) ved 0°C. Etter 30 minutter ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vandig mettet natriumhydrogendkarbonat og mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den krystallinske rest ble deretter omkrystallisert fra etylacetat-heksan, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult krystallinsk pulver.
Utbytte: 18,24 g (89%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6: 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,61 (s, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,26 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,68 (s, 1H), 8,67 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 4
Syntese av N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]ftalimid:
Til en løsning av 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (881 mg) i kloroform (10 ml) sattes kaliumftalimid (556 mg). Blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over, og vann ble tilsatt. Etter separering av det organiske sjiktet ble det vandige sjiktet ekstrahert med kloroform. Organiske sjikt ble samlet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver.
Utbytte: 1,16 g (96%).
Mellomprodukteksempel 5
Syntese av 4-aminometyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin:
Til en suspensjon av N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl] ftalimid (1,16 g) i etanol (30 ml) sattes hydrazin-monohydrat (1 ml). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer. Etter avkjøling ble uløselig materiale filtrert fra. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i kloroform. Løsningen ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen som blekgul olje.
Utbytte: 418 mg (53%).
Mellomprodukteksempel 6
Syntese av etyl-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-4-karboksylat:
Etyl-piperidin-4-karboksylat (514 mg), 4-klormetyl- 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (969 mg) og kaliumkarbonat (452 mg) ble oppslemmet i acetonitril (20 ml). Suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk og deretter kloroform og vann ble tilsatt dertil for å skille ut et organisk sjikt. Et vandig sjikt ble ekstrahert med kloroform. Organiske sjikt ble samlet og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter inndamping under redusert trykk ble residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (1:1) og deretter kloroform-metanol (40:1), hvilket ga tittelforbindelsen som hvite prismer. Utbytte: 1,20 g (88%).
■H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,25 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,72-1,93 (m, 4H), 2,10 (t, 2H, J=9,8 Hz), 2,27-2,35 (m, 1H), 2,86 (d, 2H, J=ll,3 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,14 (q, 2H, J=7,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 7
Syntese av l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-4-karboksylsyre:
Til en løsning av etyl-l-[[2-(3,4,5-rrimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] piperidin-4-karboksylat (760 mg) i etanol (10 ml) sattes 1 M natriumhydroksyd (10 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer, og etanol ble destillert av under redusert trykk. Til residuet sattes vann (20 ml), og 5% vandig kalium hydrogensulfat ble gradvis tilsatt inntil pH i løsningen var 7. Utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, og produktet ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning. Utbytte: 779 mg (teoretisk mengde).
Eksempel 1
Syntese av l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metylaminokarbonyl]piperidin-maleat:
Til en løsning av l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl] piperidin-4-karboksylsyre (97 mg) og 4-aminometyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin (68 mg) i acetonitril (5 ml) sattes 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (95 mg). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med kloroform-metanol (40:1-20:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd som en fri base. Den frie basen ble deretter omdannet til et maleat ved tilsetning av maleinsyre.
Utbytte: 93 mg (49%).
'H-NMR (400 MHz, målt som et maleat, DMSO-d6) 8: 1,87-2,01 (m, 4H), 2,48-2,56 (m,
1H), 2,78-2,86 (m, 2H), 3,26-3,31 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,90 (s, 6H), 4,15 (s, 2H), 4,39 (d, 2H, J=5,9 Hz), 6,16 (s, 2H), 7,16 (d, 1H, J=5,9 Hz), 7,35 (s, 2H), 7,39 (d, 1H, J=5,9 Hz), 7,39 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J=5,9 Hz), 8,54 (d, 1H, J=4,9 Hz), 8,68 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 8
Syntese av 1 -(benzyloksykarbonyl)-4-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyloksylpiperidin:
Til en løsning av l-(benzyloksykarbonyl)-4-hydroksypiperidin (1,0 g) i DMF (20 ml) sattes natriumhydrid (55% dispersjon i mineralolje, 222 mg). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (1,37
g) og kaliumjodid (755 mg) tilsatt. Blandingen ble rørt ved 70°C natten over, tilsatt vann og ekstrahert med kloroform. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over
vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol (99:1) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 213 mg (10%).
'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 1,63 (br, 2H), 1,89 (br, 2H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,57-3,68 (m, 1H), 3,84-3,92 (m, 5H), 3,94 (s, 6H), 4,62 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,21-7,35 (m, 8H), 7,61
(s, 1H), 8,61 (d, 1H, J=5,0Hz).
Mellomprodukteksempel 9
Syntese av4-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyloksy]piperidin:
Til en løsning av l-(benzyloksykarbonyl)-4-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) pyridin-4-yl]metyloksy]piperidin (213 mg) i metanol (10 ml) sattes 40% vandig kaliumhydroksyd (10 ml). Blandingen ble rørt ved 100°C i 3 timer. Etter konsentrering under redusert trykk ble vann satt til residuet, og residuet ble ekstrahert med kloroform. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med kloroform-ammoniakkmettet metanol (20:1), hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 93 mg (60%).
'H NMR (400MHz, CDC13) 8: 1,55-1,68 (m, 2H), 2,01 (br, 2H), 2,67-2,72 (m, 2H), 3,13-3,18 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,64 (s, 2H), 7,22 (d, 1H, J=4,3 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J=5,l Hz).
Eksempel 2
Syntese av l-[2-[(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4- [[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyloksy]piperidin-trihydroklorid:
4-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyloksy]piperidin (70 mg), 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (22 mg), kaliumkarbonat (56 mg) og kaliumjodid (40 mg) ble oppslemmet i acetonitril (5 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer og inndampet under redusert trykk. Kloroform og vann ble satt til residuet, og det organiske sjiktet ble skilt fra. Vandige sjikt ble deretter ekstrahert med kloroform, og de organiske sjikt ble samlet, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og
inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol (40:1) som elueringsmiddel. Den resulterende frie base ble omdannet til et trihydroklorid i henhold til en konvensjonell metode.
Utbytte: 42 mg (39%).
'H NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,53-2,42 (m, 6H), 2,80 (br, 2H), 3,57 (br, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,94 (s, 6H), 3,95 (s, 6H), 4,60 (s, 2H), 7,18-7,24(m, 6H), 7,61 (s, 2H), 8,58-8,61 (m, 2H).
Mellomprodukteksempel 10
Syntese av (3S)-l-(et^butoksykarbonyl)-3-[(2-nirfobenzen)sulfonylamino]-pyrrolidin:
Til en iskjølt løsning av(3S)-3-amino-l-(etrf-butoksykarbonyl) pyrrolidin (404 mg) og trietylamin (220 mg) i THF (5 ml) sattes 2-nitrobenzensulfonylklorid (481 mg). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og inndampet under redusert trykk. Etylacetat ble satt til residuet. Løsningen ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol (20:1) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som blekgul amorf substans.
Utbytte: 597 mg (74%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,44 (s, 9H), 1,80-2,12 (m, 2H), 3,14-3,44 (m, 4H), 4,02 (br, 1H), 5,48 (d, 1H, J=7,2 Hz), 7,77 (t, 2H, J=4,4 Hz), 7,87-7,90 (m, 1H), 8,17-8,19 (m, 1H).
Mellomprodukteksempel 11
Syntese av (3S)-1 -(ferf-butoksykarbonyl)-3-[N-metyl-N-(2-nitrobenzensulfonyl)amino]-pyrrolidin:
Til en suspensjon av (3S)-l-(te/t-butoksykarbonyl)-3-[(2-nitrobenzen) sulfonylamino]pyrrolidin (371 mg) og kaliumkarbonat (138 mg) i acetonitril (10 ml) sattes metyljodid (141 mg). Blandingen ble rørt ved 60°C i 2 timer og inndampet under redusert trykk. Etylacetat ble satt til blandingen. Løsningen ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kolonnekromatografert på silikagel ved anvendelse av heksan-etylacetat (2:1) som elueringsmiddel for rensning, hvilket ga tittelforbindelsen som en gul olje.
Utbytte: 365 mg (95%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8:1,44 (s, 9H), 1,95 (br, 1H), 2,09 (br, 1H), 2,87 (s, 3H), 3,20-3,31 (m, 2H), 3,53 (br, 2H), 4,58 (br, 1H), 7,65 (br, 1H), 7,71 (br, 2H), 8,04 (br, 1H).
Mellomprodukteksempel 12
Syntese av (3S)-3-[N-metyl-N-(2-nitrobenzensulfonyl)amino]pyrrolidin:
Til en løsning av (3S)-l-(te/t-butoksykarbonyl)-3-[N-metyl-N-(2-nitrobenzensulfonyl)amino]pyrrolidin (365 mg) i diklormetan (25 ml) sattes trifluoreddiksyre (1 ml) ved 0°C. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, inndampet under redusert trykk og tilsatt kloroform. Løsningen ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen som gul olje.
Utbytte: 135 mg (50%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8:1,69-1,74 (m, 1H), 1,87 (br, 1H), 1,95-2,02 (m, 1H), 2,80 (dd, 1H, J=ll,7 Hz, 5,7 Hz), 2,84-2,91 (m, 4H), 2,96-3,05 (m, 1H), 3,10 (dd, 1H, J=ll,7 Hz, 8,2 Hz), 4,48-4,56 (m, 1H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,66-7,73 (m, 2H), 8,01-8,04 (m, 1H).
Mellomprodukteksempel 13
Syntese av (3S)-3-[N-metyl-N-(2-nitrobenzensulfonyl)amino]-l- [[2- (3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]pyrrolidin:
(3S)-3-[N-metyl-N-(2-nitrobenzensulfonyl)amino]pyrrolidin (135 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (139 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen som gul amorf substans.
Utbytte: 247 mg (96%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8:1,80-1,87 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 2H), 2,52 (dd, 1H, J=10,5 Hz, 8,2 Hz), 2,71 (dd, 1H, J=10,5 Hz, 8,2 Hz), 2,90 (dt, 1H, J=8,8 Hz, 2,9 Hz), 2,96 (s, 3H), 3,53 (d, 1H, J=13,9 Hz), 3,68 (d, 1H, J=13,9 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,61-4,68 (m, 1H), 7,16 (dd, 1H, J=4,9 Hz, 1,2 Hz), 7,21 (s, 2H), 7,58-7,60 (m, 2H), 7,64-7,69 (m, 2H), 7,99-8,02 (m, 1H), 8,58 (d, 1H, J=4,9 Hz,).
Mellomprodukteksempel 14
Syntese av (3S)-3-metylamino-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4- yl]metyl]pyrrolidin:
Til en løsning av (3S)-3-[N-metyl-N-(2-nitrobenzensulfonyl)amino]-1-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]pyrrolidin (242 mg) i acetonitril (5 ml) sattes tilsatt kaliumkarbonat (94 mg) og tiofenol (75 mg). Blandingen ble rørt ved 80°C i 1 time. Etter avkjøling ble etylacetat satt til blandingen, og løsningen ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparativ TLC ved anvendelse av kloroform-metanol (20:1) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som en gul
olje.
Utbytte: 104 mg (64%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,32 (br, 1H), 1,56-1,64 (m, 1H), 2,11-2,17 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (dd, 1H, J=7,4 Hz, 4,5 Hz), 2,50-2,55 (m, 1H), 2,66-2,75 (m, 2H), 3,20-3,26 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,21 (d, 1H, J=4,l Hz), 7,25 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Eksempel 3
Syntese av (3S)-3-[N-metyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]pirrolidin tertrahydroklorid.
(3S)-3-metylamino-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]
pyrrolidin (104 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (85 mg) ble omsatt på samme måte som beskrevet i Eksempel 2. Det resulterende produkt ble omdannet til et tetrahydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte: 151 mg (68%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 8:1,89-1,92 (m, 1H), 2,04-2,08 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,60-2,76 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 1H), 3,53 (d, 1H, J=14,3 Hz), 3,62 (d, 1H, J=14,3 Hz), 3,64 (d, 1H, J=13,9 Hz), 3,73 (d, 1H, J=13,9 Hz), 3,89 (s, 6H), 3,95 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 7,20-7,21 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=5,7 Hz), 8,60 (d, 1H, J=5,3 Hz).
Mellomprodukteksempel 15
Syntese av l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-4- karboksamid:
Piperidin-4-karboksamid (385 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5- trimetoksyfenyl)pyridin (881 mg) ble omsatt etter samme metode som beskrevet i Eksempel 2, hvilket ga
tittelforbindelsen som hvite nåler.
Utbytte: 1,01 g (87%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8:1,70-1,88 (m, 4H), 2,01-2,23 (m, 3H), 2,95 (d, 2H, J=11,0 Hz), 3,56 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 5,46 (d, 2H, J=16,3 Hz), 7,21 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=5,0 Hz).
Mellomprodukteksempel 16
Syntese av4-amino-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
Til en løsning av l-[[2-(3,4,5-trimetoksypheyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin- 4-karboksamid (192 mg) i et blandet løsningsmiddel av vann (50 ml) og acetonitril (50 ml) sattes [bis(trifluoracetoksy)jod]benzen (323 mg). Blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over og inndampet under redusert trykk. Mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet for å gjøre residuet alkalisk, og residuet ble ekstrahert med kloroform. Kloroformsjiktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Gul olje oppnådd således ble deretter omdannet til et hydroklorid som et gult pulver. Tittelforbindelsen ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning.
Utbytte: 201 mg (teoretisk mengde).
Mellomprodukteksempel 17
Syntese av 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)isonikotinsyre:
Til en løsning av etyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)isonikotinat (3,17 g) i etanol (40 ml) sattes 10% kaliumhydroksyd (2,42 g). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer og inndampet under redusert trykk. Vann ble satt til residuet og pH deri ble regulert til 7. Det resulterende hvite presipitat ble filtrert. Den resulterende tittelforbindelsen ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning.
Utbytte: 2,60 g (90%).
Eksempel 4
Syntese av 1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]-karbonylamino]piperidin-maleat:
2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-karboksylsyre (72 mg) og 4-amino-l- [[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (117 mg) ble omsatt med hver- andre på samme måte som beskrevet i Eksempel 1. Det resulterende produkt ble omdannet til et maleat, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 173 mg (93%).
'H-NMR (400 MHz, målt som et maleat, DMSO-d6) 5: 1,82-1,94 (m, 2H), 2,03-2,08 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 2H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,90 (s, 12H), 4,00 (br, 1H), 4,06 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,61-7,63 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,27-8,32 (m, 1H), 8,67 (d, 1H, J=4,9 Hz), 8,74 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 18
Syntese av 4-[(2-nitrobenzensulfonyl)amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) pyridin-4-yl]metyl]piperidin:
4-amino-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (467 mg) og 2-nitrobenzensulfonylklorid (244 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 10, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 494 mg (91%).
Mellomprodukteksempel 19
Syntese av4-[N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin:
4-[(2-nitrobenzen)sulfonylamino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (494 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (267 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 443 mg (61%).
Eksempel 5
Syntese av l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metylamino]piperidm-difumarat:
4-[N-(2-nitrobenzensulfonyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyphneyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (443 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 14. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et difumarat.
Utbytte: 103 mg (24%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 5: 1,44-1,53 (m, 2H), 1,87-1,91 (m, 2H), 2,15 (t, 2H, J=l,l Hz), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,82-2,85 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,78 (s, 6H),
3,89 (s, 12H), 3,90 (s, 2H), 6,63 (s, 4H), 7,24 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,29 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,35 (s, 2H), 7,37 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,53-8,56 (m, 2H).
Mellomprodukteksempel 20
Syntese av4-(etoksykarbonylamino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin:
Til en løsning av l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl] piperidin-4-karboksamid (528 mg) i et blandet løsningsmiddel av etanol (10 ml) og acetonitril (10 ml) sattes [bis(trifluoracetoksy)jod]benzen (884 mg). Blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over. Etter inndamping under redusert trykk ble blandingen tatt opp i mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med kloroform. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol (20:1) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 566 mg (96%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5:1,21 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,40-1,51 (m, 2H), 1,92 (d, 2H, J=10,9 Hz), 2,15 (t, 2H, J=10,9 Hz), 2,78 (d, 2H, J=ll,6 Hz), 3,52 (br, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,07 (q, 2H, J=7,0 Hz), 4,56 (br, 1H), 7,17 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,21 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 21
Syntese av 4-(metylamino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-piperidin:
Til en suspensjon av litiunialuminiumhydrid (100 mg) i tørt THF (50 ml) sattes gradvis en løsning av4-(etoksykarbonylamino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) pyridin-4-yl]metyl]piperidin (566 mg) i tørt THF (50 ml) under en argonatmosfære. Blandingen ble deretter tilbakeløpskokt natten over og ble så avkjølt. Mettet vandig ammoniumklorid ble satt til blandingen, og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat etter at bobling opphørte. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform-ammoniakk mettet metanol (9:1), hvilket ga tittelforbindelsen som gul olje.
Utbytte: 379 mg (78%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,36-1,46 (m, 2H), 1,89 (d, 2H, J=12,5 Hz), 2,10 (dt, 2H, J=ll,5 Hz, 1,1 Hz), 2,35-2,43 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,86 (d, 2H, J=ll,6 Hz), 3,56 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,21 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,24 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,59(d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 22
Syntese av l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-piperidon-etylenketal:
4-piperidon-etylenketal (12,0 g) og 4-klormetyl-2-(3,4,5- trimetoksyfenyl)pyridin (12,3 g) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 19,0 g (teoretisk mengde).
'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8: 1,68 (t, 4H, J=5,6 Hz), 2,48 (br, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,86 (s, 4H), 3,88 (s, 6H), 7,13 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,17 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 23
Syntese av l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-piperidon:
Til en løsning av l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4- piperidon-etylenketal (19,0 g) i THF (200 ml) sattes 1 M saltsyre (200 ml). Blandingen ble rørt ved 90°C natten over, deretter nøytralisert med 2 M natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol (40:1) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 15,0 g (75%).
'H-NMR (400MHz, CDC13) 8 : 2,48 (t, 4H, J=6,l Hz), 2,79 (t, 4H, J=6,0 Hz), 3,69 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,24 (s, 2H), 7,26 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,66 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 24
Syntese av l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-piperidon:
4-piperidon-hydroklorid-monohydrat (3,07 g) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (2,94 g) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 3,55 g (99%).
Mellomprodukteksempel 25
Syntese av4-(metylamino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin:
Til en løsning av l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-piperidon (1,00 g) i 1,2-dikloretan (60 ml) sattes 30% løsning av metylamin i etanol (750 mg) og natriumtriacetoksyborhydrid (1,66 g). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, tilsatt vann og inndampet under redusert trykk. Etter tilsetning av vann ble residuet ekstrahert med kloroform. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform-metanol (40:1) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 640 mg (62%).
Mellomprodukteksempel 26
Syntese av etyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoat:
3,4,5-trimethoyfenylboronsyre (3,7 g) og etyl-3-brombenzoat (4,02 g) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 5,09 g (92%).
1 H-NMR (400MHz, CDC13) 8: 1,42 (t, 3H, J=7,l Hz), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,41 (q, 2H, J=7,l Hz), 6,79 (s, 2H), 7,50 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,73 (dt, 1H, J=7,l Hz, 1,5 Hz), 8,01 (dt, 1H, J=7,8 Hz, 1,4 Hz), 8,23 (t, 1H, J=l,8 Hz).
Mellomprodukteksempel 27
Syntese av 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre:
Etyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoat (1,19 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 17, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 986 mg (91%).
Eksempel 6
Syntese av 4-[N-metyl-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl) benzoyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid:
3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (1,03 g) og 4-(metylamino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (1,32 g) ble omsatt med hverandre etter samme metode som beskrevet i Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen som dihydroklorid.
Utbytte: 1,44 g (57%).
'H-NMR (400 MHz, målt som dihydroklorid, DMSO-d6) 8: 1,89 (d, 2H, J=ll,7 Hz), 2,54-2,62 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,09 (t, 2H, J=12,7 Hz), 3,43 (d, 2H, J=14,4 Hz), 3,76 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,91 (s, 6H), 4,34 (br, 3H), 6,91 (s, 2H), 7,33 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,54 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,55 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J=5,l Hz).
Eksempel 7
Syntese av 4-[N-metyl-N-[[3 -(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-1 -[[2-
(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin difumarat:
4-metylarnino-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (135 mg) og 5-klormetyl-3-(3,4,5-trimetoksypyenyl)pyridin (107 mg) ble omsatt med hverandre tilsvarende metoden som beskrevet i Eksempel 2 for å oppnå tittelforbindelsen som difumarat.
Utbytte: 180 mg (58%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 5: 1,69-1,73 (m, 2H), 1,82-1,85 (m, 2H), 2,03-2,08 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,48-2,51 (m, 1H), 2,97-2,99 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 3,98 (s, 6H), 6,76 (s, 2H), 7,22 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,24 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,60 (d, 1H, J=4,3 Hz), 8,69 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 36
Syntese av l-[[2-(4-klor-3,5-dimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4- metylaminopiperidin: l-[[2-(4-klor-3,5-dimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-(etoksy-karbonylamino)piperidin (887 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 21, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 195 mg (27%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,35-1,49 (m, 2H), 1,89 (d, 2H, J=12,3 Hz), 2,11 (t, 2H, J=9,4 Hz), 2,38-2,45 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,87 (d, 2H, J=10,7 Hz), 3,57 (s, 2H), 4,02 (s, 6H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 8,61 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 37
Syntese av 4-(p-anisidino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]- piperidin:
Til en løsning av l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl-4- piperidon (2,17
g) i toluen (40 ml) sattes p-anisidin (900 mg) og molekylsikter 4A (6,0 g). Blandingen ble tilbakeløpskokt natten over, deretter ble molekylsiktene filtrert fra, og filtratet ble
inndampet. Residuet ble oppløst i etanol (40 ml) og natriumborhydrid (276 mg) ble tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer før inndamping i vakuum. Residuet ble tatt opp i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi ved anvendelse av kloroform-metanol (50:1), hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,56 g (55%).
'H-NMR (400MHz, CDC13) 8: 1,48 (br, 2H), 2,05 (br, 2H), 2,20 (br, 2H), 2,86 (br, 2H), 3,23 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 6,58 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,77 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,22 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,26 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 38
Syntese av etyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)nikotinat:
3,4,5-trimetoksyfenylboronsyre (694 mg) og etyl-2-klornikotinat (608 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 799 mg (77%).
'H-NMR (400MHz, CDC13) 8: 1,10 (t, 3H, 1=1, 2 Hz), 3,89 (s, 9H), 4,19 (q, 2H, J=7,2 Hz), 6,79 (s, 2H), 7,34 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 4,8 Hz), 8,06 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,7 Hz), 8,75 (dd, 1H, J=4,8Hz, 1,7 Hz).
Mellomprodukteksempel 39
Syntese av 3-hydroksymetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin:
Etyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)nikotinat (468 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 293 mg (72%).
'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8: 3,90 (s, 9H), 4,72 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,32 (dd, 1H, J=7,9 Hz, 4,8 Hz), 7,92 (dd, 1H, J=7,9 Hz, 1,7 Hz), 8,62 (dd, 1H, J=4,8 Hz, 1,7 Hz).
Mellomprodukteksempel 40
Syntese av 3-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin:
3-hydroksymetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (293 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet ved fremstillingen i Eksempel 3, hvilket ga tittelforbindelsen. Utbytte: 311 mg (teoretisk mengde).
Eksempel 9
Syntese av 4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin- 3-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridm-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
Til en løsning av 4-(p-anisidino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl]piperidin (139 mg) og 3-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) i acetonitril (5 ml) sattes kaliumkarbonat (83 mg) og kaliumjodid (63 mg). Blandingen ble rørt ved 70°C natten over og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, vasket med vann og mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av eter-metanol (20:1) som elueringsmiddel. Den frie basen oppnådd således ble omdannet til et trihydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte: 16 mg, (8%).
'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,60 (br, 2H), 1,77 (br, 2H), 2,09 (br, 2H), 2,93 (br, 2H), 3,45 (br, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 3,91 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 4,34 (s, 2H), 6,65 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,71 (s, 2H), 6,74 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J=7,0 Hz), 8,50 (br, 1H), 8,58 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Eksempel 10
Syntese av 4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfeny)pyridin-4- yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin- trihydroklorid:
4-(p-Anisidmo)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (1,56 g) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (1,08 g) ble omsatt med hverandre på samme
måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et trihydroklorid hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver. Utbytte: 1,17 g (40%).
'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 6: 1,68-1,97 (m, 4H), 2,09-2,23 (m, 2H), 2,98 (br, 2H), 3,54-3,66 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 4,45 (s, 2H), 6,74 (d, 2H, J=9,2 Hz), 6,79 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,15 (s, 2H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J=5,l Hz), 8,59 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 41
Syntese av 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylalkohol:
Etyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoat (5,09 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 4,25 g (97%).
'H-NMR (400MHz, CDC13) 8: 1,87 (t, 1H, J=6,0 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 4,76 (d, 1H, J=5,6 Hz), 6,77 (s, 2H), 7,34 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,42 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,48 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,55 (s, 1H).
Mellomprodukteksempel 42
Syntese av 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid:
3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylalkohol (1,21 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 3, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 893 mg (69%).
'H-NMR (400MHz, CDC13) 8: 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,62 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,33 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,39 (t, 1H, J=7,7 Hz), 7,48 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,54 (s, 1H).
Eksempel 11
Syntese av 4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfeny)benzyl] amino]-l -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridm-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid:
4-(p-Anisidino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (139 mg) og 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et dihydroklorid hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte: 52 mg (22%).
'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8:1,77-1,92 (m, 5H), 2,14-2,20 (m, 2H), 2,95-3,00 (m, 5H), 2,14-2,20 (m, 2H), 2,95-3,00 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,47 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,74-6,83 (m, 4H), 7,20 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,23 (s, 2H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,33 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J=8,7 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 43
Syntese av etyl-6-(3,4,5-trimetoksyfenyl)nikotinat:
3,4,5-trimetoksyfenylboronsyre (1,16 g) og etyl-6-klornikotinat (1,02 g) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet ved fremstillingen i Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,42 g (82%)
'H-NMR (400MHz, CDC13) 8: 1,43 (t, 3H, J=7,2 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 4,44 (q, 2H, J=7,2 Hz), 7,32 (s, 2H), 7,76 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,33 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,2 Hz), 9,26
(d, 1H, J=2,2 Hz).
Mellomprodukteksempel 44
Syntese av 5-hydroksymetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin:
Etyl-6-(3,4,5-trimetoksyfenyl)nikotinat (658 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 482 mg (85%).
'H-NMR (400MHz, CDC13) 8: 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,76 (s, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,68 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,78 (dd, 1H, J=7,4 Hz, 2,3 Hz), 8,63 (d, 1H, J=2,3 Hz).
Mellomprodukteksempel 45
Syntese av 5-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin:
5-hydroksymetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (685 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 3, hvilket ga tittelforbindelsen. Utbytte: 717 mg (teoretisk mengde).
Eksempel 12
Syntese av 4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfeny)pyridin-5-yl] metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-(p-Anisidino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (139 mg) og 5-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et trihydroklorid hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte: 13 mg (5%).
'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8:1,76 (br, 2H), 1,88 (br, 2H), 2,14 (br, 2H), 2,97 (br, 2H), 3,51 (br, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 4,42 (s, 2H), 6,78 (br, 4H), 7,20 (br, 3H), 7,23 (s, 2H), 7,57-7,70 (m, 3H), 8,58-8,60 (m, 2H).
Mellomprodukteksempel 46
Syntese av etyl-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)nikotinat:
3,4,5-trimetoksyfenylboronsyre (6,36 g) og etyl-5-bromnikotinat (6,90 g) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 7,19 g (76%).
'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8: 1,44 (t, 3H, J=7,l Hz), 3,91 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,46 (q, 2H, J=7,l Hz), 6,79 (s, 2H), 8,44 (t, 1H, J=2,l Hz), 8,96 (d, 1H, J=2,l Hz), 9,18 (d, 1H, J=l,8 Hz).
Mellomprodukteksempel 47
Syntese av 3-hydroksymetyl-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin:
Etyl-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)nikotinat (7,19 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet ved fremstillingen i Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte; 3,83 g (61%).
'H-NMR (400MHz, CDC13) 6: 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,39 (br, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,72 (s, 2H), 7,89 (t, 1H, J=l,2 Hz), 8,47 (d, 1H, J=2,l Hz), 8,63 (d, 1H, J=2,2 Hz).
Mellomprodukteksempel 48
Syntese av 3-klormetyl-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin:
3-hydroksymetyl-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (2,85 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 3, hvilket ga tittelforbindelsen. Utbytte: 1,97 g (65%).
'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8: 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,87 (t, 1H, J=2,l Hz), 8,59 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,76 (d, 1H, J=2,l Hz).
Eksempel 13
Syntese av 4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin- 3-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridm-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-(p-Anisidino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (139 mg) og 3-klormetyl-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et trihydroklorid hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte: 14 mg (5%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 8; 1,73-1,75 (m, 2H), 1,88 (d, 2H, J=ll,3 Hz), 2,13 (t, 2H, J=ll,3 Hz), 2,96 (d, 2H, J=ll,5 Hz), 3,50 (br, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 9H), 3,96 (s, 6H), 4,45 (s, 2H), 6,65 (s, 2H), 6,76 (d, 2H, J=9,6 Hz), 6,80 (d, 2H, J=9,4 Hz), 7,20 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7,22 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,67 (s, 1H),
8,50 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=4,7 Hz), 8,62 (s, 1H).
Mellomprodukteksempel 49
Syntese av 4-jod-2,6-dimetoksyfenol:
Til en løsning av 5-jod-l,2,3-trimetoksybenzen (3,2 g) i 1,2-dikloretan (40 ml) sattes aluminiumklorid (1,6 g). Blandingen ble rørt ved 60°C i 4 timer og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 1 M vandig natriumhydroksyd-løsning og vasket med eter. Det vandige sjiktet ble deretter surgjort og ekstrahert med kloroform. Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen som hvitt krystallinsk pulver.
Utbytte: 1,0 g (31%)
Mellomprodukteksempel 50
Syntese av l,3-dimetoksy-5-jod-2-isopropoksybenzen:
Til en suspensjon av 2,6-dimetoksy-4-jodfenol (1,0 g) og kaliumkarbonat (938 mg) i DMF (10 ml) sattes 2-jodpropan (507 ml). Blandingen ble rørt ved 60°C i 3 timer og inndampet under redusert trykk. Etylacetat og vann ble satt til residuet, det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av heksan-etylacetat (5:1) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 788 mg (72%).
Mellomprodukteksempel 51
Syntese av 3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenylboronsyre:
l,3-dimetoksy-5-jod-2-isopropoksybenzen (2,25 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 29, hvilket ga tittelforbindelsen. Utbytte: 1,23 g (74%).
Mellomprodukteksempel 52
Syntese av etyl-2-(3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenyl)isonikotinat:
3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenylboronsyre (1,23 g) og etyl-2-klorisonikotinat (0,95 g) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,57 g(89%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,33 (d, 6H, J=4,9 Hz), 1,44 (t, 3H, J=7,l Hz), 3,95 (s, 6H), 4,42-4,49 (m, 3H), 7,29 (s, 2H), 7,75 (dd, 1H, J=4,9 Hz, 1,4 Hz), 8,24 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 53
Syntese av 2-(3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenyl)-4-hydroksymetylpyridin:
Til en suspensjon av litium-aluminiumhydrid (190 mg) i THF (20 ml) sattes dråpevis en løsning av 2-(4-isopropoksy-3,5-dimetoksyfenyl)isonikotinat (1,57 g) i THF (30 ml) under iskjøling i atmosfære av argon. Blandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter, og en mettet vandig ammoniumklorid ble satt dertil. Etter at blandingen var ekstrahert med etylacetat, ble det organiske sjiktet vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med heksan-etylacetat (3:1) og deretter kloroform-metanol (15:1), hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,31 g (95%).
<1> H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,32 (d, 6H, J=6,l Hz), 3,93 (s, 6H), 4,45 (quint, 1H, J=6,l Hz), 4,81 (s, 2H), 7,20 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,23 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,62 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 54
Syntese av 4-klormetyl-2-(3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenyl)pyridin:
2-(3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenyl)-4-hydroksymetylpyridin (1,49 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 3, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,33 g (84%)..
<1> H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,32 (d, 6H, J=6,2 Hz), 3,94 (s, 6H), 4,45 (kint, 1H, J=6,l Hz), 4,61 (s, 2H), 7,23-7,26 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 55
Syntese av l-[[2-(3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-piperidon-etylenketal:
4-klormetyl-2-(3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenyl)pyridin (643 mg) og 4-piperidon-etylenketal (287 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i
Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 818 mg (95%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,32 (d, 6H, J=6,l Hz), 1,78 (t, 4H, J=5,7 Hz), 2,57 (br, 4H), 3,49 (s, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,94 (s, 6H), 4,44 (kint, 1H, J=6,l Hz), 7,21 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,23 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 56
Syntese av l-[[2-(3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl] -4- piperidon: l-[[2-(3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-piperidon-etylenketal (818 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 23, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 717 mg (98%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,32 (d, 6H, J=6,2 Hz), 2,50 (t, 4H, J=6,l Hz), 2,81 (t, 4H, J=6,l Hz), 3,69 (s, 2H), 3,95 (s, 6H), 4,45 (kint, 1H, J=6,2 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 57
Syntese av4-(p-anisidino)-l-[[2-(3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl]piperidin: l-[[2-(3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-piperidon (350 mg) og /7-anisidin (123 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 307 mg (69%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,32 (d, 6H, J=6,3 Hz), 1,46-1,52 (m, 2H), 2,00-2,24 (m, 2H), 2,22 (t, 2H, J=ll,l Hz), 2,86 (d, 2H, J=12,l Hz), 3,18-3,28 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,40 (kint, 1H, J=6,3 Hz), 6,58 (d, 2H, J=6,6 Hz), 6,78 (d, 2H, J=6,6 Hz), 7,20 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,24 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=5,l Hz).
Eksempel 14
Syntese av l-[[2-(4-isopropoksy-3,5-dimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4- [N- [[2-(4-isopropoksy-3,5-dimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-N-(4-metoksyfenyl)-amino]piperidin-trihydroklorid:
4-(p-anisidino)-1 - [[2-(3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl] piperidin (307 mg) og 4-klormetyl-2-(3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenyl)pyridin (201 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. En fri oppnådd base ble omdannet til et trihydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte: 230 mg (46%).
<1> H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,31 (d, 6H, J=3,3 Hz), 1,32 (d, 6H,
J=6,8 Hz), 1,70-1,92 (m, 4H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,93 (s, 6H), 4,39-4,49 (m, 4H), 6,73 (d, 2H, J=4,8 Hz), 6,78 (d, 2H, J=4,8 Hz), 7,14 (s, 2H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J=5,l Hz), 8,58 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 58
Syntese av 4-benzylamino-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin:
l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl-4-piperidon (1,40 g) og benzylamin (0,51 g) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga tittelforbindelsen som gult amorft pulver Utbytte: 1,20 g (68%). 1 H-NMR (400MHz, CDC13) 5:1,40-1,60 (m, 2H), 1,88-2,09 (m, 5H), 2,54 (br, 1H), 2,82-2,85 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,95 (s, 6H), 7,18-7,31 (m, 8H), 7,64 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J=5,l Hz).
Eksempel 15
Syntese av4-[N-benzyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfeny)pyridin-3-yl]metyl]amino] -1-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-tetrahydroklorid:
4-benzylamino-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (134 mg) og 3-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. En fri oppnådd base ble omdannet til et tetrahydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte: 43 mg, (17%).
'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDCI3) 8: 1,63 (br, 4H), 1,87 (br, 2H), 2,39 (br, 1H), 2,88 (br, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 6,60 (s, 2H), 7,17 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,22-7,29 (m, 8H), 7,56 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=8,0 Hz), 8,50 (d, 1H, J=6,4 Hz), 8,58 (d, 1H, J=5,l Hz).
Eksempel 16
Syntese av4-[N-benzyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]aminp]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-tetrahydroklorid:
4-benzylamino-1 - [ [2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl]piperidin (230 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (158 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et tetrahydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver. Utbytte: 172 mg (47%).
'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,69-1,85 (m, 4H), 1,93-1,99 (m, 2H), 2,56 (br, 1H), 2,93-3,00 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 7,18-7,32 (m, 9H), 7,38 (d, 2H, J=7,l Hz), 7,59 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J=5,l Hz), 8,60 (d, 1H, J=5,l Hz).
Eksempel 17
Syntese av 4-[N-benzyl-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]-l-[[2 - (3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-benzylamino-1 - [ [2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (134 mg) og 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et trihydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte: 47 mg (18%).
'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,70-1,86 (m, 4H), 1,96 (br, 2H), 2,59 (br, 1H), 2,94 (br, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 6,75 (s, 2H), 7,18-7,30 (m, 6H), 7,35-7,40 (m, 5H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J=5,l Hz).
Eksempel 18
Syntese av 4-[N-benzyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-l- [[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-tetrahydroklorid:
4-benzylamino-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (134 mg) og 5-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et tetrahydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte: 44 mg (17%).
'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,81 (br, 4H), 1,96 (br, 2H), 2,55 (br, 1H), 2,96 (br, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,69 (s, 4H), 3,89 (s, 6H), 3,95 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 7,19-7,32 (m, 8H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,61 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,69-7,73 (m, 1H), 8,59 (d, 1H, J=4,9 Hz), 8,63 (s, 1H).
Eksempel 19
Syntese av 4-[N-benzyl-N-[[5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-3-yl]metyl] amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-tetrahydroklorid:
4-benzylamino-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (134 mg) og 3-klormetyl-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et tetrahydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte: 26 mg (10%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,83 (br, 4H), 1,97 (br, 2H), 2,58 (br, 1H), 2,95 (br, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,93 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 6,74 (s, 2H), 7,19-7,30 (m, 6H), 7,36 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,60 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=5,l Hz), 8,64 (s, 1H).
Mellomprodukteksempel 59
Syntese av l-(terr-butoksykarbonyl)-4-[N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4 - yl] metyl] aminometyljpiperidin: l-(?ert-butoksykarbonyl)-4-aminometylpiperidin (200 mg) og 4-klormetyl- 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (183 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen som gul olje.
Utbytte: 264 mg (90%).
'H-NMR (400MHz, CDC13) 8:1,12-1,27 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,60 (br, 1H), 1,74 (d, 2H, J=12,9 Hz), 2,54 (d, 2H, J=6,6 Hz), 2,69 (br, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,03-4,14 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J=3,9 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 60
Syntese av l-(r<g>rf-butoksykarbonyl)-4-[N-metyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl] aminometyl]piperidin: l-(te/t-butoksykarbonyl)-4-[N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl]aminometyl]piperidin (264 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 11, hvilket ga tittelforbindelsen som gul olje.
Utbytte: 157 mg (58%).
'H-NMR (400MHz, CDC13) 5: 1,00-1,09 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,65-1,70 (m, 1H), 1,79 (d, 2H, J=12,7 Hz), 2,21 (d, 2H, J=7,4 Hz), 2,23 (s, 3H), 2,69 (br, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,07-4,13 (m, 2H), 7,20 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 61
Syntese av 4-[N-metyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl] aminometyl] piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-metyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl] aminometyl]piperidin (152 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 12, hvilket ga tittelforbindelsen som gule krystaller.
Utbytte: 105 mg (88%).
'H-NMR (400MHz, CDCI3) 5:1,00-1,10 (m, 2H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,80 (d, 2H, J=12,5 Hz), 2,03 (br, 1H), 2,20 (d, 2H, J=8,4 Hz), 2,21 (s, 3H), 2,58 (dt, 2H, J=12,l Hz, 2,1 Hz), 3,05 (d, 2H, J=12,l Hz), 3,51 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 7,20 (d, 1H, J=5,l Hz),
7,24 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J=5,9 Hz).
Eksempel 20
Syntese av 4-[N-metyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl] aminometyl]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dioksalat:
4- [N-metyl-N- [ [2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl] aminometyl] - piperidin (96 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (73 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver etter omdannelse av det resulterende produkt til et dioksalat.
Utbytte: 109 mg (40%).
'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,19-1,27 (m, 2H), 1,56 (br, 1H), 1,81 (d, 2H, J=ll,l Hz), 1,99-2,04 (m, 2H), 2,23 (s, 5H), 2,88 (d, 2H, J=ll,l Hz), 3,53 (s, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 7,20 (br, 2H), 7,23 (s, 4H), 7,61 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,58 (d, 2H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 62
Syntese av 4-(3,5-dimetoksyfenylamino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin: l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl-4-piperidon (1,40 g) og 3,5-dimetoksyanilin (722 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 800 mg (41%).
'H-NMR (400MHz, CDC13) 8: 1,40-1,90 (m, 2H), 1,95-2,50 (m, 4H), 2,93 (br, 2H), 3,31
(br, 1H), 3,65 (br, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 5,76 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,73 (br, 1H), 8,60 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Eksempel 21
Syntese av4-[N-(3,5-dimetoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-3-yl]metyl]-animo]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-(3,5-dimetoksyfenylamino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]-metyl]piperidin (148 mg) og 3-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et trihydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver.
Utbytte: 29 mg, (11%).
'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 5: 1,60-1,63 (m, 2H), 1,79 (d, 2H, J=ll,7 Hz), 2,13 (t, 2H, J=ll,4 Hz), 2,94 (d, 2H, J=ll,3 Hz), 3,54 (s, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,78-3,84 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,72 (s, 2H), 7,09-7,24 (m, 5H), 7,53 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J=6,6 Hz), 8,51 (dd, 1H, J=4,7 Hz, 1,6 Hz), 8,59 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 63
Syntese av etyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoat:
3,4,5-trimetoksyfenylboronsyre (649 mg) og etyl-2-brombenzoat (479 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 1, hvilket
ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 655 mg (69%).
<*>H-NMR (400MHz, CDC13) 5: 1,04 (t, 3H, J=7,2 Hz), 3,86 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,12 (q, 2H, J=7,2 Hz), 6,54 (s, 2H), 7,40-7,42 (m, 2H), 7,51 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J=6,8 Hz). ;Mellomprodukteksempel 64 ;Syntese av 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylalkohol: ;;Etyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoat (655 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen. ;Utbytte: 630 mg (teoretisk mengde). ;'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8: 3,85 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 6,61 (s, 2H), 7,26-7,39 (m, 3H), 7,53 (d, 1H, J=6,8 Hz). ;Mellomprodukteksempel 65 ;Syntese av 2-(3,4,5-trimetoksyphneyl)benzylklorid: ;;2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylalkohol (630 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 3, hvilket ga tittelforbindelsen. ;Utbytte: 615 mg (teoretisk mengde). ;'H-NMR (400MHz, CDCI3) 8: 3,87 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 7,29- ;7,32 (m, 1H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,50-7,52 (m, 1H). ;Eksempel 22 ;Syntese av 4-[N-(3,5-dimetoksyfenyl)-N-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl] amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid: ;4-(3,5-dimetoksyfenylamino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-piperidin (148 mg) og 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den fri base oppnådd ble omdannet til et dihydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver. ;Utbytte: 20 mg, (8%). ;'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,50-1,90 (m, 4H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,92 (br, 2H), 3,52 (br, 3H), 3,68 (s, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,31 (s, 2H), 5,85 (br, 3H), 6,52 (s, 2H), 7,05-7,27 (m, 6H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,56 (s, 1H). ;Eksempel 23 ;Syntese av4-[N-(3,5-dimetoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]-metyl] amino] -1 -[ [2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl]piperidin-trihydroklorid: ;4-(3,5-dimetoksyfenylamino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-piperidin (148 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) ble omsatt ;med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et trihydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver. ;Utbytte: 40 mg (18%). ;'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,68-1,90 (m, 4H), 2,12-2,22 (m, 2H), 2,94-3,02 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,71 (s, 6H), 3,81-3,83 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 4,52 (s, 2H), 5,89-5,94 (m, 3H), 7,14 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7,16 (s, 2H), 7,20 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,22 (s, 2H), 7,54-7,60 (m, 2H), 8,55 (d, 1H, J=5,l Hz), 8,59 (d, 1H, J=5,l Hz). ;Eksempel 24 ;Syntese av 4-[N-(3,5-dimetoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl] amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid: ;4-(3,5-dimetoksyfenylamino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (148 mg) og 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et dihydroklorid hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver. ;Utbytte: 41 mg (16%). ;'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,78-1,88 (m, 4H), 2,16 (t, 2H, J=10,7 Hz), 2,96 (d, 2H, J=ll,3 Hz), 3,56 (s, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,73-3,84 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,54 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,19-7,26 (m, 4H), 7,31-7,39 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J=4,9 Hz). ;Eksempel 25 ;Syntese av 4-[N-(3,5-dimetoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin- 5-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid: ;4-(3,5-dimetoksyfenylamino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-piperidin (148 mg) og 5-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et trihydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver. ;Utbytte: 23 mg (10%). ;'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,64 (br, 2H), 1,82 (br, 2H), 2,10 (br, 2H), 2,94 (br, 2H), 3,48-3,60 (m, 3H), 3,64 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,90 (s, 6H), 4,46 (s, 2H), 5,85 (br, 3H), 7,05-7,24 (m, 6H), 7,53-7,54 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,54 (br, 1H). ;Mellomprodukteksempel 66 ;Syntese av etyl-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoat: ;;3,4,5-trimetoksyfenylboronsyre (2,01 g) og etyl-4-brombenzoat (2,29 g) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen. ;Utbytte: 2,99 g (95%). ;'H-NMR (400MHz, CDC13) 8: 1,42 (t, 3H, J=7,2 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,38 (q, 2H, J=7,2 Hz), 6,81 (s, 2H), 7,62 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,10 (d, 2H, J=8,2 Hz). ;Mellomprodukteksempel 67 ;Syntese av 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylalkohol: ;Etyl-4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoat (2,99 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen. ;Utbytte: 1,83 g (71%) ;Mellomprodukteksempel 68 ;Syntese av 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid: ;;4-(3,4,5-rrimetoksyfenyl)benzylalkohol (1,83 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 3, hvilket ga tittelforbindelsen. ;Utbytte: 1,65 g (84%) ;'H-NMR (400MHz, CDC13) 8: 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,65 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,46 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,55 (d, 2H, J=8,0 Hz). ;Eksempel 26 ;Syntese av 4-[N-(3,5-dimetoksyfenyl)-N-[[4-(3,4,5-trimetoksyfeny)benzyl] amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid: ;4-(3,5-dimetoksyfenylamino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (148 mg) og 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble ;omdannet til et dihydroklorid, hvilket ga et gult pulver av tittelforbindelsen. ;Utbytte: 35 mg (14%). ;'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 8; 1,80-1,89 (m, 4H), 2,17 (br, 2H), 2,97 (d, 2H, J=10,5 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,70 (s, 6H), 3,77-3,84 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 4,52 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,74 (s, 2H), 7,19-7,22 (m, 4H), 7,31 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,46 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,60 (s, 1H), 8,59 (d. 1H, J=5,l Hz). ;Mellomprodukteksempel 69 ;Syntese av 4-(3,4-metylendioksyfenylamino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) pyridin-4-yl]metyl]piperidin: l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl-4-piperidon (1,40 g) og 3,4-metylendioksyanilin (646 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga tittelforbindelsen. ;Utbytte: 810 mg (43%). ;'H-NMR (400MHz, CDC13) 8:1,63 (br, 2H), 2,02-2,60 (m, 4H), 2,80-3,15 (m, 2H), 3,25 (br, 1H), 3,70 (br, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 5,83 (s, 2H), 6,02 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,22 (s, 1H), 6,61 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,64 (br, 1H), 8,60 (d, 1H, J=4,9 Hz). ;Eksempel 27 ;Syntese av 4-[N-(3,4-metylendioksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfeny) pyridin-3-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridm-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid: ;4-(3,4-metylendioksyfenylamino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4- ;yl]metyl]piperidin (119 mg) og 3-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et trihydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver. ;Utbytte: 30 mg (14%). ;'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,45-2,25 (m, 6H), 2,90 (br, 2H), 3,40 (br, 1H), 3,55 (br, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 9H), 3,93 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,10 (br, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,58 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,67 (s, 2H), 7,12-7,30 (m, 4H), 7,52 (br, 1H), 7,75 (br, 1H), 8,51 (br, 1H), 8,57 (br, 1H). ;Eksempel 28 ;Syntese av 4-[N-(3,4-metylendioksyfenyl)-N-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl] amino-1 - ;[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid: ;;4-(3,4-metylendioksyfenylamino)-1 - [[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (119 mg) og 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den frie base oppnådd ble omdannet til et dihydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver. ;Utbytte: 13 mg (6%). ;'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 5: 1,61 (br, 2H), 1,78 (br, 2H), 2,10 (br, 2H), 2,91 (br, 2H), 3,50-3,54 (m, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,99 (s, 6H), 4,26 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,12 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,32 (s, 1H), 6,53 (s, 2H), 6,62 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,17-7,26 (m, 6H), 7,42 (br, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J=4,9 Hz). ;Eksempel 29 ;Syntese av 4-[N-(3,4-metylendioksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) pyridin-4-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyri^ ;;4-(3,4-metylendioksyfenylamino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (119 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) pyridin (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et trihydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver. Utbytte: 52 mg (25%). ;'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 5: 1,60-1,95 (m, 4H), 2,20 (br, 2H), 3,00 (br, 2H), 3,58 (br, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 3,94 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,17 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,39 (s, 1H), 6,62 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,12-7,13 (m, 3H), 7,18 (d, 1H, J=4,l Hz), 7,23 (br, 2H), 7,54 (br, 2H), 8,51 (d, 1H, J=5,l Hz), 8,57 (d, 1H, J=4,9 Hz). ;Eksempel 30 ;Syntese av 4-[N-(3,4-metylendioksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl) benzyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid: ;4-(3,4-metylendioksyfenylamino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (119 mg) og 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) ble omsatt ;med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et dihydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver. ;Utbytte: 58 mg (29%). ;'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 6: 1,60-1,97 (m, 4H), 2,15 (br, 2H), 3,00 (br, 2H), 3,58 (br, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 9H), 3,94 (s, 6H), 4,43 (s, 2H), 5,81 (s, 2H), 6,21 (br, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,62 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,69 (s, 2H), 7,18 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,22-7,39 (m, 6H), 7,60 (br, 1H), 8,57 (d, 1H, J=4,9 Hz). ;Eksempel 31 ;Syntese av 4-[N-(3,4-metylendioksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) pyridin-5-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid: ;4-(3,4-metylendioksyfenylamino)-1 - [[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (119 mg) og 5-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl) pyridin (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et trihydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver. Utbytte: 69 mg (27%). ;'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,71-1,88 (m, 4H), 2,14 (d, 2H, J=ll,2 Hz), 2,97 (d, 2H, J=ll,5 Hz), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 4,12 (s, 2H), 5,85 (s, 2H), 6,24 (dd, 1H, J=8,5 Hz, 2,5 Hz), 6,45 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,64 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,20-7,21 (m, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,58-7,65 (m, 3H), 8,57 (d, 1H, J=l,5 Hz), 8,59 (d, 1H, J=4,9 Hz). ;Eksempel 32 ;Syntese av 4-[N-(3,4-metylendioksyfenyl)-N-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl) benzyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid: ;4-(3,4-metylendioksyfenylamino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (119 mg) og 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Den resulterende frie base ble omdannet til et dihydroklorid, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver. ;Utbytte: 29 mg (14%). ;'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 8; 1,62-2,00 (m, 4H), 2,20 (br, 2H), 2,99 (br, 2H), 3,58 (br, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,89 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 5,82 (s, 2H), 6,19 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,39 (s, 1H), 6,63 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,72 (s, 2H), 7,18 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,23 (s, 2H), 7,29 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,60 (br, 1H), 8,57 (d, 1H, J=4,9 Hz). ;Mellomprodukteksempel 70 ;Syntese av4-[N-metyl-N-[(2-nitrobenzen)sulfonyl]aminometyl]-2-(3,4,5-trimetoksyfenyOpyridin: ;4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (232 mg), N-metyl-2-nitrobenzensulfonamid (171 mg) og kaliumkarbonat (138 mg) ble oppslemmet i acetonitril (10 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen. ;Utbytte: 362 mg (97,0%). ;Mellomprodukteksempel 71 ;Syntese av 4-(metylaminometyl)-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin: ;Til en suspensjon av 4-[N-metyl-N-[(2-nitrobenzen)sulfonyl]aminometyl]- 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (691 mg) og kaliumkarbonat (203 mg) i acetonitril (20 ml) sattes tiofenol (228uL). Blandingen ble rørt ved 50°C natten over og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i kloroform, vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol (40:1 ~ 10:1) som eluenter, hvilket ga tittelforbindelsen. ;Utbytte: 356 mg (84%). ;Eksempel 33 ;Syntese av 4-[N-metyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-aminokarbonyl]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-maleat: l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-4-karboksylsyre (98 mg) og 4-(metylaminometyl)-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (73 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 1, hvilket ga et maleat av tittelforbindelsen. Utbytte: 145 mg (75%). ;'H-NMR (400 MHz, målt som et maleat, DMSO-d6) 6 : 1,89-1,97 (m, 4H), 2,75-2,96 ;(m,3H), 3,03 (s, 3H), 3,27 (d, 2H, J=12,0 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,90 ;(s, 6H), 4,09 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,14 (s, 2H), 7,09 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7,33 (s, 2H), 7,37 (d, 1H, J=5,0 Hz), 7,38 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J=5,0 Hz), 8,67 (d, 1H, J=5,0 Hz). ;Mellomprodukteksempel 72 ;Syntese av (3S)-l-(tert-butoksykarbonyl)-3-[N-[(2-nitrobenzen)sulfonyl]-N-[[2-(3,^ trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]pyrrolidin: ;(3 S)-1 -(tert-butoksykarbonyl)-3 - [(2-nitrobenzen)sulfonylarnino]pyrrolidin (72 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (57 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 2, hvilket ga en fargeløs amorf substans av tittelforbindelsen. ;Utbytte: 103 mg (85%). ;Mellomprodukteksempel 73 ;Syntese av (3S)-3-[N-[(2-nitrobenzen)sulfonyl]-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl] amino]pyrrolidin: ;(3S)-l-(tert-butoksykarbonyl)-3-[N-[(2-nitrobenzen)sulfonyl]-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]pyrrolidin (103 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 12, hvilket ga en gul amorf substans av tittelforbindelsen. ;Utbytte: 72 mg (84%). ;'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 : 1,66-1,75 (m, 1H), 2,03-2,05 (m, 1H), 2,78-2,85 (m, 2H), ;3,00-3,10 (m, 2H), 3,39 (br, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,59-4,67 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 7,13-7,18 (m, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,52-7,64 (m, 4H), 7,95 (dd, 1H, J=7,9 Hz, 1,1 Hz), 8,52 (d, 1H, J=5,l Hz). ;Mellomprodukteksempel 74 ;Syntese av (3S)-3-[N-[(2-nitrobenzen)sulfonyl]-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]pyrrolidin: ;(3S)-3-[N-[(2-nitrobenzen)sulfonyl]-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]pyrrolidin (72 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (40 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 2, hvilket ga en gul amorf substans av tittelforbindelsen. ;Utbytte: 97 mg (91%). ;'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 : 1,59 (br, 1H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,55 ;(dd, 1H, J=10,5 Hz, 8,2 Hz), 2,78 (dd, 1H, J=10,6 Hz, 3,2 Hz), 2,87 (t, 1H, J=7,2 Hz), 3,50 (d, 1H, J=13,7 Hz), 3,64 (d, 1H, J=13,7 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 3,93 (s, 6H), 4,83 (d, 2H, J=4,5 Hz), 7,07 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,10 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,15 (s, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J=7,4 Hz), 8,45 (d, 1H, J=4,9 Hz), 8,51 (d, 1H, J=5,l Hz). ;Eksempel 34 ;Syntese av (3S)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-3-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-y]metylamino]pyrrolidin-trihydroklorid: ;(3S)-3-[N-(2-nittobenz£nsulfo^ yl]metyl]anrino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridm^ (97 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 14. Produktet ble omdannet til et trihydroklorid i henhold til en konvensjonell metode, hvilket ga gult pulver av tittelforbindelsen. ;Utbytte: 80 mg (89%). ;'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6: 1,71 (br, 2H), 2,19-2,21 (m, 1H), 2,52-2,55 (m, 2H), 2,73-2,77 (m, 2H), 3,39 (br, 1H), 3,66 (d, 1H, J=13,7 Hz), 3,71 (d, 1H, J=13,7 Hz), 3,82 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,95 (s, 12H), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,63 (s, 2H), 8,59 (d, 1H, J=4,3 Hz), 8,60 (d, 1H, J=4,3 Hz). ;Eksempel 35 ;Syntese av4-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoylamino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]piperidin-maleat: ;3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (69 mg) og 4-amino-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (114 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 1. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter omdannelse av produktet til et maleat. ;Utbytte: 100 mg (56%) ;'H-NMR (400 MHz, målt som et maleat, DMSO-de) 6 : 1,85-2,10 (m, 4H), 2,77-2,93 (m, ;2H), 3,20-3,31 (m, 2H), 3,77 (s, 3H, 3,79 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,91 (s, 6H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,40-7,52 (m, 4H), 7,73-7,80 (m, 2H), 8,02-8,10 (m, 3H), 8,67-8,68 (m, 1H). ;Eksempel 36 ;Syntese av4-[N-metyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-tetrahydroklorid: ;4-(metylammo)-l-[[2-(3,4,5-trimetoks<y>fen<y>l)pyridin-4-yl]met<y>l]pi<p>eridin (2,67 ;g) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (2,12 g) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter omdannelse ;av produktet til et tetrahydroklorid. ;Utbytte: 2,55 g (46%). ;'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 : 1,66-1,74 (m, 2H), 1,82 (d, 2H, ;J=10,7 Hz), 2,04 (t, 2H, J=11,0 Hz), 2,25 (s, 3H), 2,45-2,51 (m, 1H), 2,98 (d, 2H, J=ll,7 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 3,97 (s, 6H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=5,l Hz), 8,60 (d, 1H, J=5,3 Hz). ;Mellomprodukteksempel 75 ;Syntese av l-(etoksykarbonyl)-4-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]-metylamino]piperidin: l-(Etoksykarbonyl)piperidin (341 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (300 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen. ;Utbytte: 438 mg (teoretisk utbytte). ;'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 : 1,25 (t, 3H, J=7,l Hz), 1,27-1,34 (m, 2H), 1,60 (br, 1H), ;1,90 (d, 2H, J=10,9 Hz), 2,67-2,72 (m, 1H), 2,87 (t, 2H, J=ll,5 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,91 (br, 2H), 3,96 (s, 6H), 4,09 (br, 2H), 4,12 (q, 2H, J=7,0 Hz), 7,21 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=4,9 Hz). ;Mellomprodukteksempel 76 ;Syntese av l-(etoksykarbonyl)-4-[N-metyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin: l-(Etoksykarbonyl)-4-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metylamino]piperidin (438 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 11, hvilket ga tittelforbindelsen som en gul olje. ;Utbytte: 235 mg (52%). ;'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 : 1,26 (t, 3H, J=7,l Hz), 1,42-1,57 (m, 2H), 1,82 (d, 2H, ;J=ll,9 Hz), 2,24 (s, 3H), 2,59-2,65 (m, 1H), 2,75 (t, 2H, J=12,0 Hz), 3,65 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,13 (q, 2H, J=7,0 Hz), 4,23 (br, 2H), 7,22 (dd, 1H, J=5,0 Hz, 1,3 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=4,5 Hz). ;Mellomprodukteksempel 77 ;Syntese av 4-[N-metyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin: ;Til en løsning av l-(etoksykarbonyl)-4-[N-metyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl] aminojpiperidin (100 mg) i etanol (2 ml) sattes 4 M natriumhydroksyd (8 ml). Blandingen ble rørt natten over og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol (20:1), hvilket ga tittelforbindelsen som en gul olje. ;Utbytte: 73 mg (88%). ;'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 : 1,50-1,55 (m, 2H), 1,84 (d, 2H, J=12,0 Hz), 1,99 (br, 1H), ;2,25 (s, 3H), 2,55-2,63 (m, 3H), 3,16 (d, 2H, J=12,2 Hz), 3,65 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,22 (d, 1H, J=6,l Hz), 7,24 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J=5,l Hz). ;Eksempel 37 ;Syntese av4-[N-metyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-tetrahydroklorid: ;4- [N-metyl-N- [ [2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl] amino] -piperidin (73 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (58 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter omdannelse av produktet til et tetrahydroklorid. ;Utbytte: 126 mg (84%). ;Eksempel 38 ;Syntese av4-[N-metyl-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin difumarat: ;4-(metylamino)-1 -[ [2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl]piperidin (111 mg) og 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (88 mg) ble omsatt med hverandre på samme ;måte som beskrevet i Eksempel 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvitt pulver etter omdannelse av produktet til difumarat. ;Utbytte: 59 mg (23%). ;'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 : 1,70-1,77 (m, 2H), 1,85-1,87 (m, ;2H), 2,03-2,08 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,55-2,59 (m, 1H), 2,98 (d, 2H, J=ll,3 Hz), 3,56 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 3,98 (s, 6H), 6,79 (s, 2H), 7,22 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,28 (s, 2H), 7,31 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,38 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,45 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J=5,l Hz). ;Eksempel 39 ;Syntese av l-[[2-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-[N-[[2-(4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metylamino]piperidin-tetrahydroklorid: ;Til en løsning av 4-[N-metyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-amino]-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (100 mg) i diklormetan (5 ml) sattes jodtrimetylsilan (173 ul) ved 0°C. Blandingen ble rørt ved 0°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur natten over. En liten mengde vann, etylacetat og mettet vandig natriumhydrogenkarbonat ble satt til blandingen ved 0°C og det organiske sjiktet ble skilt fra. Det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved preparative TLC på silikagel ved anvendelse av kloroform-ammoniakk mettet metanol (15:1) og ble omdannet til et tetrahydroklorid ved den konvensjonelle metode, hvilket ga tittelforbindelsen. ;Utbytte: 50 mg (52,3%). ;'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 : 1,68-1,89 (m, 4H), 2,03-2,12 (m, ;2H), 2,26 (s, 3H), 2,48-2,60 (m, 1H), 2,98-3,05 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,94 (s, 6H), 3,95 (s, 6H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,56 (d, 1H, J=5,3 Hz), 8,58 (d, 1H, J=5,2 Hz). ;Mellomprodukteksempel 78 ;Syntese av l-(etoksykarbonyl)-4-[N-etyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin: ;Til en løsning av l-(etoksykarbonyl)-4-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metylamino]piperidin (400 mg) i acetonitril (5 ml) ble tilsatt kaliumkarbonat (13 mg) og jodetan (145 mg). Blandingen ble plassert i et forseglet kar og rørt ved 80°C i 2 timer. Etter konsentrering av reaksjonsvæsken i vakuum ble residuet tatt opp i etylacetat, vasket med vann og mettet saltvann, tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol (30:1) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som en gul olje. ;Utbytte: 242 mg (57%). ;'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 :1,04 (t, 3H, J=7,l Hz), 1,25 (t, 3H, J=7,l Hz), 1,43-1,52 ;(m, 2H), 1,79 (d, 2H, J=ll,5 Hz), 2,60 (q, 2H, J=7,0 Hz), 2,66-2,76 (m, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,12 (q, 2H, J=7,0 Hz), 4,20 (br, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,26 (d, 1H, J=5,7 Hz), 7,67 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J= 4,9 Hz). ;Mellomprodukteksempel 79 ;Syntese av4-[N-etyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin: l-(Etoksykarbonyl)-4-[N-etyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-aminojpiperidin (242 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 77, hvilket ga tittelforbindelsen som en gul olje. ;Utbytte: 150 mg (74%). ;'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 :1,03 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,43-1,52 (m, 2H), 1,70 (br, 1H), ;1,79 (d, 2H, J=12,3 Hz), 2,53-2,67 (m, 5H), 3,13 (d, 2H, J=ll,9 Hz), 3,71 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,24 (s, 2H), 7,27 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,68 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J= 4,3 Hz). ;Eksempel 40 ;Syntese av 4-[N-etyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-1 - ;[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-tetrahydroklorid: ;;4- [N-etyl-N- [ [2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl] amino]piperidin (65 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (50 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter omdannelse av produktet til et tetrahydroklorid. ;Utbytte: 121 mg (90%). ;'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 : 1,03 (t, 3H, J=7,l Hz), 1,64-1,69 (m, ;2H), 1,77 (d, 2H, J=10,7 Hz), 2,01 (t, 2H, J=10,8 Hz), 2,55-2,64 (m, 3H), 2,95 (d, 2H, J=ll,l Hz), 3,53 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,97 (s, 12H), 7,20-7,27 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J= 4,9 Hz), 8,59 (d, 1H, J= 5,1 Hz). ;Mellomprodukteksempel 80 ;Syntese av 4-(cykloheksylamino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-piperidin: l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-pieridon (400 mg) og cykloheksylamin (134 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga tittelforbindelsen. ;Utbytte: 342 mg (69%). ;'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,05-1,30 (m, 6H), 1,38-1,52 (m, 2H), 1,53-1,80 (m, 3H), 1,87 (br, 4H), 2,07 (t, 2H, J=10,7 Hz), 2,59(br, 2H), 2,86 (br, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,19 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J=4,9 Hz). ;Eksempel 41 ;Syntese av 4-[N-cykloheksyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-tetrahydroklorid: ;4-(Cykloheksylammo)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (342 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (252 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter omdannelse av produktet til et tetrahydroklorid. ;Utbytte: 55 mg (8%). ;'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 5 : 1,00-1,39 (m, 6H), 1,58-1,88 (m, ;8H), 2,07 (br, 2H), 2,61 (br, 2H), 2,96 (br, 2H), 3,57 (br, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 12H), 7,19-7,28 (m, 6H), 7,70 (br, 2H), 8,56 (d, 1H, J=5,l Hz), 8,60 (d, 1H, J=5,l Hz). ;Mellomprodukteksempel 81 ;Syntese av 4-anilino-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin: l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-pieridon (1,1 g) og anilin (344 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga tittelforbindelsen. ;Utbytte: 1,09 g (81%). ;'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1,53 (br, 2H), 2,02-2,13 (m, 2H), 2,16-2,32 (m, 2H), 2,86 (br, 2H), 3,32 (br, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 6,57 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,66 (t, 1H, J=7,3 Hz), 7,14 (t, 2H, J=7,9 Hz), 7,20-7,24 (m, 5H), 7,65 (br, 1H), 8,59 (d, 1H, J=5,l Hz). ;Eksempel 42 ;Syntese av 4-[N-fenyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-1 - ;[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid: ;;4-Anilino-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (1,64 g) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (1,33 g) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter omdannelse av produktet til et trihydroklorid. ;Utbytte: 635 mg (20%). ;<*>H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 : 1,60-2,00 (m, 4H), 2,10-2,35 (m,
2H), 2,99 (br, 2H), 3,58 (br, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 3,94 (s, 6H), 4,52 (s, 2H), 6,66-6,78 (m, 3H), 7,13-7,28 (m, 8H), 7,54 (br, 2H), 8,53 (d, 1H, J=5,l Hz), 8,58 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 86
Syntese av4-(3-metyltioanilino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin: l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-piperidon (1,40 g) og 3-metyltioanilin (655 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,01 g (54%).
1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1,44-1,60 (m, 2H), 1,98-2,10 (m, 2H), 2,23 (br, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,88 (br, 2H), 3,30 (br, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 6,35 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,47 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,05 (t, 1H, J=7,9 Hz), 7,20 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,68 (br, 1H), 8,58 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Eksempel 45
Syntese av 4-[N-(3-metyltiofenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridm-3-yl]metyl]anuno]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-(3-metyltioanilino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (143 mg) ble omsatt med 3-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et trihydroklorid.
Utbytte: 45 mg (18%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDCI3) 5 : 1,58-1,71 (s, 2H), 1,79 (d, 2H,
J=10,7 Hz), 2,16 (t, 2H, J=ll,2 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,96 (d, 2H, J=ll,2 Hz), 3,56 (s, 3H), 3,68-3,97 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 9H), 3,96 (s, 9H), 4,42 (s, 2H), 6,45 (d, 1H, J=8,3. Hz), 6,52 (s, 1H), 6,61 (d, 1H, J=7,3 Hz), 6,74 (s, 2H), 7,11 (t, 1H, J=8,l Hz), 7,15-7,26 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,53 (d, 1H, J=3,2 Hz), 8,59 (d, 1H, J=4,8 Hz).
Eksempel 46
Syntese av 4-[N-(3-metyltiofenyl)-N-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid:
4-(3-metyltioanilino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (143 mg) ble omsatt med 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et dihydroklorid.
Utbytte: 51 mg (23%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 : 1,56-1,73 (m, 2H), 1,78-1,87 (m,
2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,91-2,98 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,35 (s, 2H), 6,47 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,53-6,62 (m, 5H), 7,09 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,18-7,40 (m, 6H), 7,54 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J=4,7 Hz).
Eksempel 47
Syntese av4-[N-(3-metyltiofenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidm-fumarat:
4-(3-metyltioanUino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (143 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) på samme
måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver etter omdannelse av produktet til et fumarat.
Utbytte: 14 mg (5%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 5 : 1,76-1,86 (m, 5H), 2,17-2,23 (m,
2H), 2,39 (s, 3H), 2,97-3,00 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 4,54 (s, 2H), 6,47-6,50 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,20-7,21 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J=5,l Hz), 8,59 (d, 1H, J=5,l Hz).
Eksempel 48
Syntese av 4-[N-(3-metyltiofenyl)-N-[3-(3,4,5-frimetoksyfenyl)benzyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-frimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid:
4-(3-metyltioanilino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (143 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et dihydroklorid.
Utbytte: 60 mg (24%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 : 1,65-1,91 (m, 4H), 2,18 (t, 2H,
J=10,5 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,97 (d, 2H, J=10,9 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,70-3,85 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,56 (s, 2H), 6,52 (d, 1H, J=8,4 Hz), 6,59 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,65 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 7,10 (t, 2H, J=8,0 Hz), 7,19-7,25 (m, 4H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=7,8 Hz).
Eksempel 49
Syntese av 4-[N-(3-metyltiofenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-
l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidm-trmydrokl
4-(3-metyltioanilino)-1-[[2-(3,4,5-rt (143 mg) ble omsatt med 5-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et trihydroklorid.
Utbytte: 22 mg (9%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 5 : 1,50-2,05 (m, 4H), 2,20 (br, 2H),
2,37 (s, 3H), 3,05 (br, 2H), 3,50-3,70 (br, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 3,95 (s, 6H), 4,52 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,62 (br, 2H), 7,09 (t, 1H, J=8,2 Hz), 7,18-7,30 (m, 6H), 7,58 (s, 2H), 8,54 (br, 1H), 8,60 (br, 1H).
Eksempel 50
Syntese av 4-[N-(3-metyltiofenyl)-N-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid:
4-(3-metyltioanilino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (143 mg) ble omsatt med 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et dihydroklorid.
Utbytte: 57 mg (22%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 : 1,58-1,83 (m, 4H), 2,20 (t, 2H,
J=ll,3 Hz), 2,39 (s, 3H), 2,98 (d, 2H, J=ll,l Hz), 3,58 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 4,53 (s, 2H), 6,51 (dd, 1H, J=8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,60 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,64 (s, 1H), 6,75 (s, 2H), 7,10 (t, 1H, J=8,l Hz), 7,24-7,33 (m, 4H), 7,47 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,61 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=5,0 Hz).
Mellomprodukteksempel 87
Syntese av 4-propargylamino-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin: l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-piperidon (400 mg) og propargylamin (80 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 25, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 227 mg (63%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 : 1,38-1,51 (m, 2H), 1,83-1,86 (m, 3H), 2,10-2,15 (m, 2H),
2,21 (s, 1H), 2,74 (br, 1H), 2,83-2,87 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,19 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,24 (s, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Eksempel 51
Syntese av 4-[N-propargyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-tetrahydroklorid:
4-Propargylamino-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin(227 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (226 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter
omdannelse av produktet til et tetrahydroklorid.
Utbytte: 128 mg (23%).
1 H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 : 1,48-2,40 (m, 7H), 2,72 (br, 1H),
3,02 (br, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,64 (br, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,98 (s, 6H), 3,99 (s, 6H), 7,22-7,29 (m, 6H), 7,66 (br, 2H), 8,60 (d, 1H, J=4,9 Hz), 8,62 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 88
Syntese av4-(5-indanylamino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin: l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-piperidon (1,40 g) og 5-aminoindan (680 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,22 g (59%).
1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 : 1,40-1,57 (m, 2H), 2,00-2,15 (m, 5H), 2,19-2,25 (m, 2H),
2,77-2,93 (m, 6H), 3,30 (br, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 6,41 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,52 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,21-7,26 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Eksempel 52
Syntese av 4-[N-(indan-5-yl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-3-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-Mmetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-(5-Indanylamino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin
(142 mg) ble omsatt med 3-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et trihydroklorid.
Utbytte: 90 mg (41%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 5 : 1,54-1,67 (m, 2H), 1,74-1,83 (m,
2H), 1,98-2,07 (m, 2H), 2,09-2,98 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,64-3,74 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,49 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,4 Hz), 6,59 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,04 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,4 Hz), 8,52 (dd, 1H, J=4,7 Hz, 1,8 Hz), 8,59 (d, 1H, J=5,l Hz).
Eksempel 53
Syntese av 4-[N-(indan-5-yl)-N-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid:
4-(5-mdanylamino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (142 mg) ble omsatt med 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et dihydroklorid.
Utbytte: 115 mg (47%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 : 1,56-1,66 (m, 2H), 1,80-1,83 (m,
2H), 2,00-2,05 (m, 2H), 2,11-2,18 (m, 2H), 2,77-2,83,(m, 4H), 2,92-2,95 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,72 (br, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,34 (s, 2H), 6,49 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,56 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,17-7,27 (m, 5H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Eksempel 54
Syntese av 4-[N-(mdan-5-yl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridm-4-yl]metyl]aniino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-(5-Indanylamino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (142 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver etter omdannelse av produktet til et trihydroklorid.
Utbytte: 23 mg (9%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,60-1,95 (m, 4H), 2,00 (kint, 2H, J=7,3 Hz), 2,20 (br, 2H), 2,75-2,81 (m, 4H), 2,99 (br, 2H), 3,58 (br, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 3,94 (s, 6H), 4,49 (s, 2H), 6,51 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,62 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,16 (s, 2H), 7,18-7,22 (m, 4H), 7,57 (br, 2H), 8,52 (d, 1H, J=4,9 Hz), 8,57 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Eksempel 55
Syntese av4-[N-(indan-5-yl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid:
4-(5-Indanylamino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (60 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) på samme måte som
beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et dihydroklorid.
Utbytte: 18 mg (19%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 : 1,60-1,95 (m, 4H), 2,00 (kint, 2H,
J=7,2 Hz), 2,20 (br, 2H), 2,75-2,81 (m, 4H), 2,95 (br, 2H), 3,60 (br, 2H), 3,85 (br, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 6,54 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,66 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,01 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,19 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,19-7,42 (m, 6H), 7,60 (br, 1H), 8,59 (br, 1H).
Eksempel 56
Syntese av4-[N-(mdan-5-yl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]aniino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-(5-Indanylamino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (143 mg) ble omsatt med 5-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et trihydroklorid.
Utbytte: 138 mg (63%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 5 : 1,71-1,91 (m, 4H), 1,98-2,06 (m,
2H), 2,13-2,22 (m, 2H), 2,76-2,84 (m, 4H), 2,94-3,05 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,69-3,78 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 6,57 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,3 Hz), 6,67 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,2 Hz), 8,58-8,62 (m, 2H).
Eksempel 57
Syntese av4-[N-(indan-5-yl)-N-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid:
4-(5-Indanylaniino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (143 mg) ble omsatt med 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et dihydroklorid.
Utbytte: 95 mg (39%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 5 : 1,74-1,90 (m, 4H), 2,01-2,06 (m,
2H), 2,16-2,22 (m, 2H), 2,78-2,84 (m, 4H), 2,96-2,99 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,72 (br, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 4,51 (s, 2H), 6,55 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,67 (s, 1H), 6,72 (s, 2H), 7,04 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,20 (d, 1H, J=5,l Hz), 7,23 (s, 2H), 7,35 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,l Hz), 7,61 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 89
Syntese av4-(4-butylanilmo)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin: l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-4-piperidon (1,24 g) og 4-butylanilin (149 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,23 g (72%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 : 0,82 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,20-1,30 (m, 2H), 1,38-1,50 (m,
4H), 1,92-2,25 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,77 (br, 2H), 3,21 (br, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 6,45 (d, 2H, J=7,8 Hz), 6,89 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,18 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,52 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Eksempel 58
Syntese av 4-[N-(4-butylfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-3-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-(4-butylanilino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin(147 mg) ble omsatt med 3-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et trihydroklorid.
Utbytte: 58 mg (27%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 : 0,91 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,32-1,35 (m,
2H), 1,50-1,70 (m, 4H), 1,75 (br, 2H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,49 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,95 (br, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,70 (br, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,59 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,74 (s, 2H), 7,00 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,16-7,17 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,22 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=7,5 Hz), 8,52 (br, 1H), 8,59 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Eksempel 59
Syntese av 4-[N-(4-butylfenyl)-N-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid:
4-(4-butylanilino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (147 mg) ble omsatt med 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et dihydroklorid.
Utbytte: 59 mg (24%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 5 : 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,25-1,41 (m,
2H), 1,48-1,75 (m, 4H), 1,81 (d, 2H, J=ll,7 Hz), 2,13 (t, 2H, J=ll,2 Hz), 2,48 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,93 (d, 2H, J=ll,2 Hz), 3,55 (s, 2H), 3,65-3,80 (m, 1H), 3,87 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,92 (s, 1H), 3,96 (s, 6H), 4,33 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 6,60 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,21 (s, 2H), 7,20-7,37 (m, 3H), 7,41 (br, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Eksempel 60
Syntese av 4-[N-(4-butylfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-(4-butylanilmo)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin(196 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (129 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt pulver etter omdannelse av produktet til et trihydroklorid.
Utbytte: 20 mg (6%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 : 0,88 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,20-1,35 (m,
2H), 1,49-1,60 (m, 2H), 1,62-2,02 (m, 4H), 2,20 (br, 2H), 2,46 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,05 (br, 2H), 3,60 (br, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 3,94 (s, 6H), 4,49 (s, 2H), 6,62 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,13 (s, 2H), 7,15-7,40 (m, 4H), 7,55 (br, 2H), 8,52 (d, 1H, J=4,9 Hz), 8,60 (br, 1H).
Eksempel 61
Syntese av 4-[N-(4-butylfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid:
4-(4-butylanilino)-1 -[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin (147 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et dihydroklorid.
Utbytte: 102 mg (42%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 5 : 0,90 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,30-1,36 (m,
2H), 1,48-1,56 (m, 2H), 1,76-1,89 (m, 4H), 2,19 (br, 2H), 2,48 (t, 2H, J=7,8 Hz), 2,97 (br, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,86 (br, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,86 (br, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,54 (s, 2H), 6,68 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,72 (s, 2H), 7,00 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,23 (s, 2H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=5,l Hz).
Eksempel 62
Syntese av 4-[N-(4-butylfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-(4-butylanilino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyrM mg) ble omsatt med 5-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et trihydroklorid.
Utbytte: 65 mg (21%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 : 0,90 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,32-1,36 (m,
2H), 1,50-1,54 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 4H), 2,17 (br, 2H), 2,49 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,96 (br, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,75 (br, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 6,68 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,00 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,20-7,22 (m, 3H), 7,23 (s, 2H), 7,58-7,66 (m, 3H), 8,59 (br, 1H), 8,60 (br, 1H).
Eksempel 63
Syntese av4-[N-(4-butylfenyl)-N-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid:
4-(4-butylanilino)-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin(147 mg) ble omsatt med 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (114 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult pulver etter omdannelse av produktet til et dihydroklorid.
Utbytte: 82 mg (33%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 5 : 0,90 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,30-1,36 (m,
2H), 1,51-1,55 (m, 2H), 1,79-1,90 (m, 4H), 2,18 (br, 2H), 2,48 (t, 2H, J=7,7 Hz), 2,98 (d, 2H, J=10,7 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,72-3,85 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 3,96 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 6,66 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,75 (s, 2H), 7,00 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J=4,9 Hz), 7,22 (s, 2H), 7,33 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,47 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,61 (s, 1H), 8,59 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 90
Syntese av l-(4-pikolyl)-4-piperidon:
4-piperidon-hydroklorid-monohydrat (922 mg) og 4-pikolylklorid- hydroklorid (820 mg) ble omsatt med hverandre på samme måte som beskrevet i Eksempel 2, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 870 mg (92%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 : 2,46 (t, 4H, J=5,9 Hz), 2,74 (t, 4H, J=6,2 Hz), 3,61 (s, 2H),
7,29 (d, 2H, J=6,2 Hz), 8,55 (dd, 2H, J=6,2 Hz, 1,1 Hz).
Mellomprodukteksempel 91
Syntese av l-(4- pikolyl)-4-(4-pikolylamino)piperidin-tetrahydroklorid:
l-(4-pikolyl)-4-piperidon (870 mg) ble omsatt med 4-pikolylamin (497 mg) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37. Den tilsiktete forbindelse ble oppnådd som et lysebrunt tetrahydroklorid.
Utbytte: 363 mg (19%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 6 :1,37-1,51 (m, 2H), 1,82-1,90 (m,
2H), 2,04 (dt, 2H, J=ll,6 Hz, 2,7 Hz), 2,44-2,55 (m, 1H), 2,76-2,82 (m, 2H), 3,47 (s, 2H),
3,82 (s, 2H), 7,23-7,26 (m, 4H), 8,50-8,53 (m, 4H).
Mellomprodukteksempel 92
Syntese av 4-(p-anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (116 g) ble omsatt medp-anisidin (68,3 g) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga tittelforbindelsen. Utbytte: 125 g (74%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,23-1,35 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,96-2,06 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 2H), 3,27-3,38 (m, 1H), 3,74 (s, 9H), 3,94-4,12 (m, 2H), 6,58 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,77 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Mellomprodukteksempel 93
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzoylamino]piperidin:
4-(p-Anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (613 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (577 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 416 mg (36%).
Mellomprodukteksempel 94
Syntese av4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-amino]piperidin-hydroklorid:
Til en løsning av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoylamino]piperidin (416 mg) i etylacetat (5 ml) sattes 4 M løsning av hydrogenklorid i etylacetat (5 ml). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og de resulterende utfelte storrene ble filtrert, vasket med etylacetat på en sugetrakt og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 315 mg (85%)
Eksempler 64 til 66
Disse forbindelser ble fremstilt ved reaksjonen av 4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]amino]piperidin-hydroklorid med kloridderivater oppnådd i Mellomprodukteksempler 3,42 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 95
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin:
4-(p-Anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (2,21 g) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (2,12 g) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 3,76 g (93%)
'H-NMR (400 MHz, CDCla) 8: 1,40-1,64 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,82-1,91 (m, 2H), 2,71-2,84 (m, 2H), 3,62-3,73 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,76 (d, 2H, J=9,4 Hz), 6,79 (d, 2H, J=9,8 Hz), 7,14-7,19 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 96
Syntese av 4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4- [N-(4-metoksyfenyl)-N- [ [2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin (3,76 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 3,77 g (teoretisk utbytte).
Mellomprodukteksempel 97
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridm-5-yl]metyl]amino]piperidin:
4-(p-anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (613 mg) ble omsatt med 5-klormetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 9, hvilket ga en gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 159 mg (14%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,44 (s, 9H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,83-1,91 (m, 2H), 2,70-2,84 (m, 2H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 4,10-4,29 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,76-6,84 (m, 4H), 7,70 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J=2,l Hz).
Mellomprodukteksempel 98
Syntese av 4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid:
l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin (159 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga gult pulver av tittelforbindelsen. Utbytte: 142 mg (94%).
Mellomprodukteksempel 99
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl]amino]piperidin:
4-(p-Anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (613 mg) og 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (586 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,12 g (90%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,44 (s, 9H), 1,50-1,63 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 2H), 2,71-2,83 (m, 2H), 3,69 (tt, 1H, J=ll,5 Hz, 3,5 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,10-4,28 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,78 (s, 4H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,42 (s, 1H).
Mellomprodukteksempel 100
Syntese av4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]-amino]piperidin-hydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl]amino]piperidin (1,12 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et gult pulver av tittelforbindelsen. Utbytte: 980 mg (99%).
Eksempler 67 til 71.
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjonen av aminer oppnådd i Mellomprodukteksempler 96,98 og 100 med kloridderivater oppnådd i Mellomprodukteksempler 42 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 101
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(4-etoksyfenylamino)piperidin:
l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidinon (5,00 g) ble omsatt med p-fenetidin (3,28 g) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga et brunt pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 7,00 g (91%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8:1,21-1,31 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,46 (s, 9H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,84-2,95 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 1H), 3,96 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,99-4,10 (m, 2H), 6,57 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,77 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Mellomprodukteksempel 102
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-etoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridm-4-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-etoksyfenyl)amino]piperidin (641 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 2,08 g (94%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,36 (t, 3H, J=7,9 Hz), 1,44 (s, 9H), 1,49-1,58 (m, 2H), 1,82-1,92 (m, 2H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,62-3,72 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,12-
4,29 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 6,75 (d, 2H, J=9,2 Hz), 6,78 (d, 2H, J=9,6 Hz), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 103
Syntese av4-[N-(4-etoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridm-4-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-etoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin (1,08 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,01 g (98%).
Mellomprodukteksempel 104
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-etoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-etoksyfenyl)amino]piperidin (641 mg) ble omsatt med 5-klormetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 452 mg (39%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,36 (t, 3H, J=6,8 Hz), 1,44 (s, 9H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 3,94 (q, 2H, J=7,0 Hz), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,77 (d, 2H, J=9,2 Hz), 6,81 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,67 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,62 (d, 1H, J=2,l Hz).
Mellomprodukteksempel 105
Syntese av 4-[N-(4-etoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-etoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin (452 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 380 mg (88%).
Mellomprodukteksempel 106
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-etoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl] amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-etoksyfenyl)amino]piperidin (641 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (586 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,06 g (92%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,36 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,44 (s, 9H), 1,53-1,59 (m, 2H), 1,83-1,91 (m, 2H), 2,70-2,83 (m, 2H), 3,64-3,73 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 3,94 (q, 2H, J=7,0 Hz), 4,10-4,29 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,76 (s, 4H), 7,26 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,33 (dd, 1H, J=7,4 Hz, 7,4 Hz), 7,38 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,42 (s, 1H).
Mellomprodukteksempel 107
Syntese av4-[N-(4-etoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]piperidin-hydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-etoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-rrimetoksyfenyl)-benzyl]amino]piperidin (1,06 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen. Utbytte: 913 mg (97%).
Eksempler 72 til 79
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjonen av aminer oppnådd i Mellomprodukteksempler 103,105 og 107 med klorid-derivater oppnådd i Mellomprodukteksempler 3,42 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data av deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 108
Syntese av 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-(4-butoksyfenylamino)piperidin:
l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (5,00 g) ble omsatt med 4-butoksyanilin (3,95 g) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga et brunt
pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 6,91 g (83%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 0,96 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,23-1,35 (m, 2H), 1,42-1,53 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,84-2,95 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 1H), 3,88 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,96-4,12 (m, 2H), 6,57 (d, 2H, J=9,0 Hz), 6,77 (d, 2H, J=8,8 Hz).
Mellomprodukteksempel 109
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-butoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-butoksyfenyl)amino]piperidin (696 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 980 mg (81%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 0,95 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,67-1,76 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,61-3,71 (m, 1H), 3,84-3,90 (m, 5H), 3,94 (s, 6H), 4,10-4,28 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 6,74 (d, 2H, J=9,4 Hz), 6,78 (d, 2H, J=9,4 Hz), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 8,54 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 110
Syntese av4-[N-(4-butoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]aniino]-piperidin-dihydroklorid:
l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-butoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridm-4-yl]metyl]amino]piperidin (980 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et gult pulver av tittelforbindelsen. Utbytte: 926 mg (99%).
Mellomprodukteksempel 111
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-butoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-butoksyfenyl)amino]piperidin (697 mg) ble omsatt med 5-klormetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 485 mg (40%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 0,95 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,40-1,57 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,69-2,81 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 1H), 3,87 (q, 2H, J=6,6 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,06-4,23 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,77 (d, 2H, J=9,2 Hz), 6,81 (d, 2H, J=9,2 Hz), 6,81 (d, 2H, J=9,4 Hz), 7,67 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J=l,8 Hz), 8,62 (d, 1H, J=2,2 Hz).
Mellomprodukteksempel 112
Syntese av4-[N-(4-butoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-butoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridm-5-yl]metyl]amino]piperidin (485 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 456 mg (98%).
Mellomprodukteksempel 113
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-butoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-butoksyfenyl)amino]piperidin (697 mg) og 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (586 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,17 g (97%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 0,95 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,40-1,61 (m, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,83-1,90 (m, 2H), 2,70-2,83 (m, 2H), 3,63-3,72 (m, 2H), 3,87 (q, 2H, J=6,6 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,09-4,28 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 6,76 (s, 4H), 7,26 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,33 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,38 (d, 1H, J=7,3 Hz), 7,42 (s, 1H).
Mellomprodukteksempel 114
Syntese av4-[N-(4-butoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]-amino]piperidin-hydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-butoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl]amino]piperidin (1,17 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lyst gult pulver av tittelforbindelsen. Utbytte: 1,02 g (98%).
Eksempler 80 til 87
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjonen av aminene oppnådd i Mellomprodukteksempler 110,112 og 114 med klorid-derivatene oppnådd i Mellomprodukteksempler 3,42 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 115
Syntese av 4-(m-anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (4,78 g) ble omsatt med m-anisidin (2,96 g) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga tittelforbindelsen. Utbytte: 4,83 g (66%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5:1,20-1,39 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,99-2,05 (m, 2H), 2,89 (dt, 2H, J=13,5 Hz, 2,2 Hz), 3,33-3,44 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,96-4,07 (m, 2H), 6,14 (t, 1H, J=2,2 Hz), 6,18-6,29 (m, 2H), 7,05 (t, 1H, J=8,l Hz).
Mellomprodukteksempel 116
Syntese av 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(3-metoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin:
4-(m-Anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (613 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 789 mg (70%).
1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,45 (s, 9H), 1,50-1,67 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 2H), 2,74-2,87 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,88-3,98 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,14-4,32 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,28 (dd, 1H, J=2,2 Hz, 2,2 Hz), 6,31-6,37 (m, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 117
Syntese av 4-[N-(3-metoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(3-metoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin (789 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 710 mg (95%).
Mellomprodukteksempel 118
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(3-metoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin:
4-(/n-Anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (613 mg) ble omsatt med 5-
klormetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 396 mg (35%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8:1,45 (s, 9H), 1,54-1,66 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,73-2,87 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,87-3,93 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,14-4,29 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,30-6,35 (m, 2H), 6,38 (d, 1H, J=7,2 Hz), 6,68 (s, 2H), 7,12 (dd, 1H, J=8,8 Hz, 8,88 Hz), 7,66 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,66 (d, 1H, J=2,2 Hz).
Mellomprodukteksempel 119
Syntese av 4-[N-(3-metoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4- [N-(3 -metoksyfenyl)-N-[ [3 -(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridm-5-yl]metyl]amino]piperidin (396 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 348 mg (92%).
Mellomprodukteksempel 120
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(3-metoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl] amino]piperidin:
4-(m-Anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (613 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (586 mg) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen. Utbytte: 1,01 g (90%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8:1,44 (s, 9H), 1,56-1,67 (iri, 2H), 1,83-1,91 (m, 2H), 2,72-2,86 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,85-3,98 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,12-4,30 (m, 2H),
4,50 (s, 2H), 6,27-6,34 (m, 2H), 6,38 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,4 Hz), 6,72 (s, 2H), 7,10 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 8,2 Hz), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,32-7,43 (m, 3H).
Mellomprodukteksempel 121
Syntese av4-[N-(3-metoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]-amino]piperidin-hydroklorid: 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4- [N-(3 -metoksyfenyl)-N- [3 -(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl]amino]piperidin (1,01 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lyst gult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 820 mg (92%).
Eksempler 88 til 95
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjonen av aminene oppnådd i Mellomprodukteksempler 117,119 og 121 med klorid-derivatene oppnådd i Mellomprodukteksempler 3,42 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 122
Syntese av 4-(ø-anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (4,78 g) ble omsatt med ø-anisidin (2,96 g) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga tittelforbindelsen. Utbytte: 2,61 g (36%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5:1,31-1,41 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 2,00-2,08 (m, 2H), 2,90-3,01 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 4,00-4,21 (m, 2H), 6,60-6,69 (m, 2H), 6,76-6,89 (m, 2H).
Mellomprodukteksempel 123
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(2-metoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin:
4-(o-Anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (613 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 763 mg (68%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,41-1,58 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,62-2,78 (m, 2H), 3,29 (tt, 1H, J=7,6 Hz, 3,7 Hz), 3,86 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,06-4,16 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,80 (ddd, 1H, J=7,6 Hz, 7,6 Hz, 1,2 Hz), 6,87 (dd, 1H, J=8,5 Hz, 1,0 Hz), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H, J=4,9 Hz, 1,0 Hz), 7,61 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 124
Syntese av 4-[N-(2-metoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(2-metoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridm-4-yl]metyl]amino]piperidin (763 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 701 mg (97%).
Mellomprodukteksempel 125
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(2-metoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-5-yl] metyl] amino]piperidin:
4-(ø-Anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (613 mg) ble omsatt med 5-klormetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen..
Utbytte: 353 mg (31%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,44 (s, 9H), 1,46-1,53 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 2H), 2,62-2,78 (m, 2H), 3,24-3,33 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 4,03-4,16 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,64 (s, 2H), 6,79 (ddd, 1H, J=7,6 Hz, 7,6 Hz, 1,2 Hz), 6,84 (dd, 1H, J=7,0 Hz, 1,2 Hz), 6,97-7,06 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H, J=l,3 Hz, 1,3 Hz), 8,49 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,56 (d, 1H, J=2,2 Hz).
Mellomprodukteksempel 126
Syntese av 4-[N-(2-metoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(2-metoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin (353 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 312 mg (93%).
Mellomprodukteksempel 127
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(2-metoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl] amino]piperidin:
4-(o-Anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (613 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (586 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,12 g (100%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,43 (s, 9H), 1,46-1,57 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 2H), 2,62-2,76 (m, 2H), 3,31 (tt, 1H, J=ll,l Hz, 3,3 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 4,00-4,16 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,78 (t, 1H, J=7,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J=7,9 Hz), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,43 (s, 1H).
Mellomprodukteksempel 128
Syntese av4-[N-(2-metoksyfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]-piperidin-hydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(2-metoksyfenyl)-N-[3^ benzyl] aminojpiperidin (1,12 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 987 mg (99%).
Eksempler 96 til 101
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjon av aminene oppnådd i Mellomprodukteksempler 124,126 og 128 med klorid-derivatene oppnådd i Mellomprodukteksempler 3 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 129
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(2,3-dimetoksyfenylamino)piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (4,78 g) ble omsatt med 2,3-dimetoksyanilin (3,68 g) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 3,18 g (39%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5:1,29-1,42 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,97-2,03 (m, 2H), 2,92 (dt, 2H, J=13,5 Hz, 2,2 Hz), 3,38 (dt, 1H, J=13,8 Hz, 4,1 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,99-4,03 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 6,27-6,32 (m, 2H), 6,88 (t, 1H, J=8,4 Hz).
Mellomprodukteksempel 130
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(2,3-dimetoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl] aminojpiperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(2,3-dimetoksyfenylamino)piperidin (673 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 613 mg (52%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,56-1,70 (m, 2H), 1,84-1,91 (m, 2H), 2,62-2,76 (m, 2H), 3,58 (tt, 1H, J=ll,8 Hz, 3,6 Hz), 3,83 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,93 (s, 6H), 4,08-4,25 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,56-6,63 (m, 2H), 6,86 (t, 1H, J=8,3 Hz), 7,14 (s, 2H), 7,17 (dd, 1H, J=5,l Hz, 1,2 Hz), 7,62 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 131
Syntese av 4-[N-(2,3-dimetoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-amino]piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(2,3-dimetoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin (613 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 512 mg (88%).
Eksempel 102
Syntese av4-[N-(2,3-dimetoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-ammo]-l-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-[N-(2,3-dimetoksyfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]m piperidin-dihydroklorid (113 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin (59 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 2. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult pulver etter omdannelse av produktet til et hydroklorid.
Utbytte: 21 mg (12%).
'H-NMR (400 MHz, målt som en fri base, CDC13) 8: 1,76-1,96 (m, 4H), 2,00-2,13 (m, 2H), 2,86-3,00 (m, 2H), 3,42-3,60 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,41 (s, 2H), 6,57 (d, 1H, J=8,0 Hz), 6,62 (d, 1H, J=8,2 Hz), 6,85 (dd, 1H, J=8,4 Hz, 8,4 Hz), 7,11-7,29 (m, 6H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=4,9 Hz), 8,59 (d, 1H, J=4,9 Hz).
Mellomprodukteksempel 132
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[4-[(trifluormetoksy)fenyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (5,00 g) ble omsatt med 4-(trifluormetoksy)-anilin (4,23 g) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga et hvitt pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 5,22 g (60%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,25-1,40 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,98-2,08 (m, 2H), 2,83-2,98 (m, 2H), 3,34-3,43 (m, 1H), 3,97-4,12 (m, 2H), 6,58 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J=8,8 Hz).
Mellomprodukteksempel 133
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[4-(trifluormetoksy)fenyl]-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl] aminojpiperidin: 1 -(tert-butoks<y>karbon<y>l)-4-[4-[(trifluormetoksy)fen<y>l]armno]<p>i<p>eridm (721 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 543 mg (44%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,52-1,66 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,73-2,88 (m, 2H), 3,88-3,99 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,15-4,34 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,68 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,12 (dd, 1H, J=5,2 Hz, 1,3 Hz), 7,15 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J=5,2 Hz).
Mellomprodukteksempel 134
Syntese av 4-[N-[4-(trifluormetoksy)fenyl]-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl] aminojpiperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[4-(trifluormetoksy)fenyl]-N-[[2-(3,4,5-trifluormetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl] amino]piperidin (543 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 481 mg (93%).
Mellomprodukteksempel 135
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[4-(trifluormetoksy)fenyl]-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[4-[(trilfuormeto^ (721 mg) og 5-klormetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans som tittelforbindelsen. Utbytte: 201 mg (16%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,54-1,67 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,74-2,86 (m, 2H), 3,84-3,91 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,16-4,30 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,72 (d, 2H, J=9,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,64 (t, 1H, J=2,l Hz), 8,49 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,68 (d, 1H, J=2,l Hz).
Mellomprodukteksempel 136
Syntese av 4-[N-[4-(trifluormetoksy)fenyl]-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl] metyl] aminojpiperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[4-(trifluormetoksy)fenyl]-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin (201 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 185 mg (96%).
Mellomprodukteksempel 137
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[(4-trifluormetoksy)fenyl]-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]piperidin: 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4- [4-[(trifluormetoksy)fenyl] amino]piperidin (721 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (586 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,06 mg (86%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,56-1,68 (m, 2H), 1,83-1,90 (m, 2H), 2,71-2,86 (m, 2H), 3,87-3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,16-4,29 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,70 (d, 2H, J=9,3 Hz), 6,70 (s, 2H), 7,04 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,22 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,34-7,44 (m, 3H).
Mellomprodukteksempel 138
Syntese av 4-[N-[4-(trifluormetoksy)fenyl]-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]-amino]piperidin-hydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[(4-trifluormetoksy)fenyl]-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]piperidin (1,06 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen. Utbytte: 795 mg (84%).
Eksempler 103 til 110
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjonen av aminene oppnådd i Mellomprodukteksempler 134,136 og 138 med klorid-derivatene oppnådd i Mellomprodukteksempler 3,42 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 139
Syntese av 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-[[4-(metyltio)fenyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (5,00 g) ble omsatt med 4-(metyltio)anilin (3,33 g) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga et hvitt pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 3,80 g (49%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8:1,26-1,38 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,98-2,06 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,88-2,97 (m, 2H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,48-3,56 (br, 1H), 3,96-4,12 (m, 2H), 6,55 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,21 (d, 2H, J=8,8 Hz).
Mellomprodukteksempel 140
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[4-(metyltio)fenyl]-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin:
l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[[4-(metyltio)fenyl]amino]piperidin (644 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen. Utbytte: 671 mg (58%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8:1,45 (s, 9H), 1,50-1,66 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,74-2,87 (m, 2H), 3,88-3,94 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,15-4,29 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,67 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,22 (d, 2H, J=6,6 Hz), 7,54 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 141
Syntese av4-[N-[4-(metyltio)fenyl]-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-amino]piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[4-(metyltio)fenyl]-N-[[2-(3,4,5-trifluormetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl] aminojpiperidin (671 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 602 mg (94%).
Mellomprodukteksempel 142
Syntese av 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[4-(metyltio)fenyl]-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[[4-(metyltio)fenyl]amino]piperidin (645 mg) og 5-klormetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen. Utbytte: 312 mg (27%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5:1,45 (s, 9H), 1,53-1,63 (m, 2H), 1,83-1,89 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,73-2,85 (m, 2H), 3,87-3,91 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,16-4,30 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,71 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,21 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,64 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J=2,2 Hz), 8,66 (d, 1H, J=2,l Hz).
Mellomprodukteksempel 143
Syntese av4-[N-[4-(metyltio)fenyl]-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl] metyl] amino]piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[4-(metyltio)fenyl]-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin (312 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 251 mg (84%).
Mellomprodukteksempel 144
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[(4-metyltio)fenyl]-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N- [(metyltio)fenyl]amino]piperidin (645 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (586 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,10 g (95%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,45 (s, 9H), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,73-2,86 (m, 2H), 3,87-3,91 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,15-4,29(m, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,68-6,73 (m, 4H), 7,19-7,24 (m, 3H), 7,33-7,43 (m, 3H).
Mellomprodukteksempel 145
Syntese av 4-[N-[4-(metyltio)fenyl]-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]-amino]piperidin-hydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[4-(metyltio)fenyl]-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]piperidin (1,10 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lyst gult pulver av tittelforbindelsen. Utbytte: 866 mg (89%).
Eksempler 111 til 118
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjonen av aminene oppnådd i Mellomprodukteksempler 141,143 og 145 med kloridderivatene oppnådd i Mellomprodukteksempler 3,42 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 146
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-metylfenyl)amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (5,00 g) og p-toluidin (2,56 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga hvitt pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 5,79 g (83%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8:1,25-1,36 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,99-2,06 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,30-3,43 (m, 2H), 3,96-4,10 (m, 2H), 6,53 (d, 2H, J=8,4 Hz), 6,98 (d, 2H, J=8,0 Hz).
Mellomprodukteksempel 147
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metylfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metylfenyl)amino]piperidin (581 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen. Utbytte: 1,00 g (91%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,45 (s, 9H), 1,55-1,59 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,72-2,86 (m, 2H), 3,81-3,94 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,14-4,30 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,66 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,02 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,13-7,16 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 8,55 (d, 1H, J=8,l Hz).
Mellomprodukteksempel 148
Syntese av4-[N-(4-metylfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metylfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin (1,00 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lyst gult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 924 mg (97%).
Mellomprodukteksempel 149
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metylfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-metylfenyl)amino]piperidin (581 mg) og 5-klormetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen. Utbytte: 426 mg (39%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,45 (s, 9H), 1,52-1,70 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,72-2,86 (m, 2H), 3,77-3,86 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,10-4,28 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,70 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,01 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,67 (dd, 1H, J=2,l Hz, 2,1 Hz), 8,50 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,64 (d, 1H, J=2,2 Hz).
Mellomprodukteksempel 150
Syntese av 4-[N-(4-metylfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metylfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin (426 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 400 mg (99%).
Mellomprodukteksempel 151
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metylfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-metylfenyl)amino]piperidin (581 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (586 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,03 g (94%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,44 (s, 9H), 1,50-1,66 (m, 2H), 1,83-1,90 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,72-2,85 (m, 2H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,11-4,30 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,68 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,71 (s, 2H), 7,00 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,32-7,44 (m, 3H).
Mellomprodukteksempel 152
Syntese av 4-[N-(4-metylfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]piperidin-hydroklorid: 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4- [N-(4-metylfenyl)-N- [3 -(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl]amino]piperidin (1,03 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lyst gult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 882 mg (97%).
Eksempler 119 til 126
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjonen av aminene oppnådd i Mellomprodukteksempler 148,150 og 152 med klorid-derivatene oppnådd i Mellomprodukteksempler 3, 42 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 153
Syntese av l<tert-butoksykarbonyl)-4-[[4-(trifluormetyl)fenyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (5,00 g) ble omsatt med 4-(trifluor)anilin (3,85 g) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga et hvitt pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 3,30 g (40%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8:1,30-1,41 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 2,00-2,07 (m, 2H), 2,88-2,99 (m, 2H), 3,32-3,52 (m, 1H), 3,83-3,89 (m, 1H), 4,00-4,14 (m, 2H), 6,59 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,39 (d, 2H, J=8,4Hz).
Mellomprodukteksempel 154
Syntese av 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[4-(trifluormetyl)fenyl]-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[[4-(trifluormetyl)fenyl]amino]piperidin (688 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 412 mg (34%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,45 (s, 9H), 1,54-1,68 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 2H), 2,77-2,90 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 3,98-4,07 (m, 1H), 4,18-4,33 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 6,73 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,09 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,13 (s, 2H), 7,44 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,49 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 155
Syntese av4-[N-[4-(trifluormetyl)fenyl]-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[4-(trifluormetyl)fenyl]-N-[[2-(3,4)5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl] amino]piperidin (412 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 359 mg (91%).
Mellomprodukteksempel 156
Syntese av 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[(4-trifluormetyl)fenyl]-N-[3 -(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[[4-(trifluormetyl)fenyl]amino]piperidin (689 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (586 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 522 mg (44%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,83-1,90 (m, 2H), 2,76-2,87 (m, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,88 (s, 3H), 3,96-4,06 (m, 1H), 4,15-4,30 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,76 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,19 (s, 1H, J=7,4 Hz), 7,33-7,44 (m, 5H).
Mellomprodukteksempel 157
Syntese av 4-[N-[4-(trifluormetyl)fenyl]-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]-amino]-piperidin-hydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[4-(trifluormetyl)fenyl]-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]piperidin (522 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 460 mg (99%).
Eksempler 127 til 132
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjonen av aminene oppnådd i Mellomprodukteksempler 155 og 157 med klorid-derivatene oppnådd i Mellomprodukteksempler 3,42 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 158
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(4-bromfenyl)amino-piperidin:
l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (5,00 g) ble omsatt med 4-bromanilin (4,11 g) på samme måte som beskrevet i Eksempel 37, hvilket ga et hvitt pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 3,09 g (36%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8:1,25-1,37 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,33-3,42 (m, 2H), 3,47-3,57 (m, 1H), 3,96-4,12 (m, 2H), 6,47 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,24 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Mellomprodukteksempel 159
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-bromfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]- piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(4-bromfenyl)amino-piperidin (711 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 607 mg (50%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,45 (s, 9H), 1,50-1,64 (m, 2H), 1,81-1,88 (m, 2H), 2,74-2,88 (m, 2H), 3,86-3,94 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,14-4,32 (m, 2H), 4,46 (s, 2H),
6,59 (d, 2H, J=9,l Hz), 7,10 (d, 1H, J=5,2 Hz), 7,14 (s, 2H), 7,28 (d, 2H, J=9,l Hz), 7,50 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J=5,0 Hz).
Mellomprodukteksempel 160
Syntese av 4-[N-(4-bromfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-bromfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]- piperidin (607 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 541 mg (93%).
Mellomprodukteksempel 161
Syntese av 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-bromfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-5-yl]metyl]amino]- piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(4-bromfenyl)amino-piperidin (711 mg) og 5-klormetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 347 mg (28%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,52-1,67 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 2H), 2,72-2,87 (m, 2H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,14-4,33 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,63 (d, 2H, J=9,2 Hz), 6,65 (s, 2H), 7,28 (d, 2H, J=9,4 Hz), 7,61 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,67 (d, 1H, J=2,2 Hz).
Mellomprodukteksempel 162
Syntese av 4-[N-(4-bromfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-bromfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-5-yl]metyl]amino]- piperidin (347 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 302 mg (91%).
Mellomprodukteksempel 163
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-bromfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl]amino]- piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-(4-bromfenyl)amino-piperidin (711 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (586 mg) og ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,14 g (93%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,52-1,67 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 2H), 2,72-2,86 (m, 2H), 3,84-3,91 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,11-4,32 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,62 (d, 2H, J=9,2 Hz), 6,69 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,25 (d, 2H, J=5,5 Hz), 7,32-7,42 (m, 3H).
Mellomprodukteksempel 164
Syntese av 4-[N-(4-bromfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]piperidin-hydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-brornfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfe benzyl]amino]- piperidin (1,03 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 973 mg (84%).
Eksempler 133 til 140
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjonen av aminene oppnådd i Mellomprodukteksempler 160,162 og 164 med klorid-derivatene oppnådd i Mellomprodukteksempler 3,42 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 165
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-klorfenyl)amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (5,00 g) ble omsatt med 4-kloranilin (3,05 g) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga et hvitt pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 3,80 g (49%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6: 1,24-1,38 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,86-
2,96 (m, 2H), 3,32-3,42 (m, 2H), 3,51 (br, 1H), 6,52 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,11 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Mellomprodukteksempel 166
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-klorfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-klorfenyl)amino]piperidin (621 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen. Utbytte: 789 mg (69%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,51-1,68 (m, 2H), 1,80-1,89 (ni, 2H), 2,72-2,86 (m, 2H), 3,87-3,90 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,64 (s, 2H), 6,64 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,14 (d, 1H, J=5,3 Hz), 7,15 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,51 (s, 2H), 8,57 (d, 2H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 167
Syntese av 4-[N-(4-klorfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-Worfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin (789 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen. Utbytte: 673 mg (90%).
Mellomprodukteksempel 168
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-klorfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-klorfenyl)amino]piperidin (621 mg) og 5-klormetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 268 mg (24%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,56-1,76 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,76-2,83 (m, 2H), 3,86-3,90 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,15-4,30 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,68 (d, 2H, J=9,2 Hz), 7,15 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,63 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,66 (d, 1H, J=2,0 Hz).
Mellomprodukteksempel 169
Syntese av 4-[N-(4-klorfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-klorfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin (268 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen. Utbytte: 233 mg (91%).
Mellomprodukteksempel 170
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-klorfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl] amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[4-(klorfenyl)amino]piperidin (622 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (586 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,04 g (92%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,58-1,67 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 2H), 2,74-2,86 (m, 2H), 3,85^3,92 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,35-4,31 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,66 (d, 2H, J=9,2 Hz), 6,70 (s, 2H), 7,12 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,20 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,33-7,43 (m, 3H).
Mellomprodukteksempel 171
Syntese av 4-[N-(4-klorfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]piperidin-hydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-klorfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]-amino]piperidin (1,04 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 899 mg (97%).
Eksempler 141 til 148
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjonen av aminene oppnådd i Mellomprodukteksempler 167,169 og 171 med klorid-derivatene oppnådd i Mellomprodukteksempler 3,42 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 172
Syntese av 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-[(3,4-difluorfenyl)amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (5,00 g) ble omsatt med 3,4-difluoranilin (3,09 g) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga et hvitt pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 4,66 g (62%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,24-1,37 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,85-2,96 (m, 2H), 3,26-3,36 (m, 1H), 3,38-3,52 (m, 1H), 3,96-4,14 (m, 2H), 6,22-6,28 (m, 1H), 6,38 (ddd, 1H, J=12,7 Hz, 6,6 Hz, 2,9 Hz), 6,94 (dd, 1H, J=19,l Hz, 9,0 Hz).
Mellomprodukteksempel 173
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(3,4-difluorfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin:
l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(3,4-difluorfenyl)amino]piperidon (625 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-tirmetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 534 mg (47%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,50-1,70 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,73-2,88 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 4,15-4,30 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,33-6,39 (m, 1H), 6,52 (ddd, 1H, J=13,6 Hz, 6,4 Hz, 3,1 Hz), 6,98 (dd, 1H, J=19,l Hz, 9,2 Hz), 7,11 (dd, 1H, J=5,0 Hz, 1,3 Hz), 7,16 (s, 2H), 7,51 (s, 1H), 8,58 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 174
Syntese av4-[N-(3,4-difluorfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(3,4-difluorfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin (534 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 442 mg (87%).
Mellomprodukteksempel 175
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(3,4-difluorfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(3,4-difluorfenyl)amino]piperidin (625 mg) og 5-klormetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen. Utbytte: 350 mg (31%).
Mellomprodukteksempel 176
Syntese av4-[N-(3,4-difluorfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(3,4-difluorfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin (350 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 305 mg (92%).
Mellomprodukteksempel 177
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(3,4-difluorfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl] amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(3,4-difluorfenyl)amino]piperidin (625 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (586 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,04 g (92%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8:1,45 (s, 9H), 1,52-1,66 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 2H), 2,72-2,85 (m, 2H), 3,78 (tt, 1H, J=ll,8 Hz, 3,8 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,12-4,30 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,36-6,42 (m, 1H), 6,54 (ddd, 1H, J=13,9 Hz, 6,8 Hz, 2,9 Hz), 6,71 (s, 2H), 6,95 (dd, 1H, J=19,2 Hz, 9,2 Hz), 7,20 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,36-7,43 (m, 3H).
Mellomprodukteksempel 178
Syntese av4-[N-(3,4-difluorfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]-amino]piperidin-hydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[ (3,4-difluorfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl]amino]piperidin (980 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 819 mg (94%).
Eksempler 149 til 156
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjonen av aminene oppnådd i Mellomprodukteksempler 174,176 og 178 med klorid-derivatene oppnådd i Mellomprodukteksempler 3,42 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 179
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-fluorfenyl)amino]piperidin:
l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (5,00 g) ble omsatt med 4-fluoranilin (2,66 g) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga et hvitt pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 4,99 g (71%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8:1,23-1,36 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,84-2,96 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 2H), 3,96-4,14 (m, 2H), 6,51-6,57 (m, 2H), 6,84-6,91 (m, 2H).
Mellomprodukteksempel 180
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-fluorfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-fluorfenyl)amino]piperidin (589 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen. Utbytte: 702 mg (64%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,48-1,64 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 2H), 2,72-2,85 (m, 2H), 3,69-3,98 (m, 1H), 3,89 (m, 3H), 3,94 (m, 6H), 4,16-4,28 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,66-6,73 (m, 2H), 6,91 (dd, 2H, J=9,2 Hz, 9,2 Hz), 7,12-7,16 (m, 3H), 7,53 (s, 1H).
Mellomprodukteksempel 181
Syntese av 4-[N-(4-fluorfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-fluorfenyl)-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfeny pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin (702 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 561 mg (84%).
Mellomprodukteksempel 182
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-fluorfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-fluorfenyl)amino]piperidin (589 mg) og 5-klormetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 190 mg (17%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,50-1,73 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,71-2,85 (m, 2H), 3,71 (tt, 1H, J=ll,7 Hz, 3,1 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,12-4,30 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,73-6,78 (m, 2H), 6,91 (dd, 2H, J=9,2 Hz, 8,2 Hz), 7,65 (s, 1H), 8,49 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,65 (d, 1H, J=2,0 Hz).
Mellomprodukteksempel 183
Syntese av4-[N-(4-fluorfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-fluorfenyl>^ pyridm-5-yl]metyl]amino]piperidin (190 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 165 mg (91%).
Mellomprodukteksempel 184
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-fluorfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[(4-fluorfenyl)amino]piperidin (589 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (586 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,01 g (92%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,44 (s, 9H), 1,51-1,65 (m, 2H), 1,82-1,90 (m, 2H), 2,82-2,84 (m, 2H), 3,78 (tt, 1H, J=ll,7 Hz, 3,5 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 6H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,68-6,73 (m, 4H), 6,89 (dd, 2H, J=9,2 Hz, 8,2 Hz), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 3H).
Mellomprodukteksempel 185
Syntese av 4-[N-(4-fluorfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]piperidin-hydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-fluorfenyl)-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzyl]amino]piperidin (1,01 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 790 mg (88%).
Eksempler 157 til 164
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjonen av aminene oppnådd i Mellomprodukteksempler 181,183 og 185 med klorid-derivatene oppnådd i Mellomprodukteksempler 3,42 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 186
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-fenylaminopiperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-piperidon (5,00 g) ble omsatt med anilin (2,23 g) på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 37, hvilket ga et hvitt pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 3,77 g (57%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,25-1,38 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 2,00-2,07 (m, 2H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,38-3,53 (m, 2H), 3,96-4,14 (m, 2H), 6,57-6,52 (m, 2H), 6,70 (tt, 1H, J=6,2 Hz, 1,0 Hz), 7,17 (dd, 2H, J=8,6 Hz, 7,2 Hz).
Mellomprodukteksempel 187
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-fenyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl] amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-fenylaminopiperidin (553 mg) og 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyOpyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 760 mg (71%).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 1,45 (s, 9H), 1,53-1,63 (m, 2H), 1,83-1,91 (m, 2H), 2,76-2,90 (m, 2H), 3,86-3,97 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 4,14-4,32 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,71-6,78 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,21 (dd, 2H, J=8,8 Hz, 7,4 Hz), 7,55 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J=5,l Hz).
Mellomprodukteksempel 188
Syntese av 4-[N-fenyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin-dihydroklorid: l-(teit-butoksykarbonyl)-4-[N-fenyl-N-[[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin (760 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lyst gult pulver av tittelforbindelsen. Utbytte: 652 mg (90%).
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-fenyl-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-N-fenylaminopiperidin (553 mg) og 5-klormetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (588 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 222 mg (21%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,52-1,67 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 2H), 2,74-2,87 (m, 2H), 3,88-3,90 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 4,14-4,31 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 6,74-6,80 (m, 3H), 7,21 (dd, 2H, J=8,8 Hz, 7,2 Hz), 7,67 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=5,3 Hz, 2,2 Hz), 8,66 (d, 1H, J=2,l Hz).
Mellomprodukteksempel 190
Syntese av4-[N-fenyl-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-fenyl-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]piperidin (222 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lyst gult pulver av tittelforbindelsen. Utbytte: 197 mg (94%).
Mellomprodukteksempel 191
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-fenyl-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]-aminojpiperidin: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-fenylaminopiperidin (553 mg) ble omsatt med 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzylklorid (586 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga en lys gul amorf substans av tittelforbindelsen.
Utbytte: 1,06 g (100%).
'H-NMR (400 MHz, CDC13) 8: 1,45 (s, 9H), 1,52-1,68 (m, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 2,73-2,86 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,94 (tt, 1H, J=ll,7 Hz, 3,3 Hz), 4,14-4,30 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 6,69-6,78 (m, 6H), 7,17-7,27 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 3H).
Mellomprodukteksempel 192
Syntese av4-[N-fenyl-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]piperidin-hydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-fenyl-N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]amino]-piperidin (1,06 g) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga et lysegult pulver av tittelforbindelsen.
Utbytte: 909 mg (97%).
Eksempler 165 til 169
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjonen av aminene oppnådd i Mellomprodukteksempler 188,190 og 192 med klorid-derivatene oppnådd i Mellomprodukteksempler 3 og 48. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempler 193 til 203
Disse forbindelser ble fremstilt ved samme prosedyre som beskrevet i Mellomprodukteksempler 1 til 3. Strukturer og NMR-data er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 204
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metoksyfenyl)-N- [(2-fenylpyridin-4-yl)metyl]amino]piperidin:
4-(p-Anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (612 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-fenylpyridin (204 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 407 mg (43%).
Mellomprodukteksempel 205
Syntese av4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[(2-fenylpyridin-4-yl)metyl]amino]piperidin-dihydroklorid: 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4- [N-(4-metoksyfenyl)-N- [(2-fenylpyridin-4-yl)metyl]amino]piperidin (407 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 365 mg (95%).
Mellomprodukteksempel 206
Syntese av 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[2-(2-metoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin:
4-(p-Anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (306 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(2-metoksyfenyl)pyridin (234 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 237 mg (72%).
Mellomprodukteksempel 207
Syntese av 4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[2-(2-metoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4- [N-(4-metoksyfenyl)-N- [ [2-(2-metoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin (360 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 365 mg (65%).
Mellomprodukteksempel 208
Syntese av 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[2-(3-metoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl] amino]piperidin:
4-(p-Anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (306 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3 -metoksyf enyl)pyridin (234 mg) og kondensert på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 550 mg (teoretisk utbytte).
Mellomprodukteksempel 209
Syntese av 4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[2-(3-metoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid: 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4- [N-(4-metoksyfenyl)-N- [ [2-(3 -metoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]amino]piperidin (550 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 436 g (85%).
Mellomprodukteksempel 210
Syntese av 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[[2-(4-etoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-N-(4-metoksyfenyl))amino)piperidin:
4-(p-Anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (306 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(4-etoksyfenyl)pyridin (248 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 515 mg (99%).
Mellomprodukteksempel 211
Syntese av4-[N-[[2-(4-etoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-N-(4-metoksyfenyl)amino]-piperidin-dihydroklorid: 1 -(tert-butoksykarbonyl)-4-[N- [2-(4-etoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl- N-(4-metoksyfenyl)amino]piperidin (515 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 418 mg (80%).
Mellomprodukteksempel 212
Syntese av l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl] -[N-(4-metoksyfenyl)amino]piperidin:
4-(p-Anisidino)-l-(tert-butoksykarbonyl)piperidin (306 mg) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin (264 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 9, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 600 mg (teoretisk utbytte).
Mellomprodukteksempel 213
Syntese av 4-[N-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-N-(4-metoksyfenyl)amino]-piperidin-dihydroklorid: l-(tert-butoksykarbonyl)-4-[N-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]-N-(4-metoksyfenyl)amino]piperidin (600 mg) ble behandlet på samme måte som beskrevet i Mellomprodukteksempel 94, hvilket ga tittelforbindelsen.
Utbytte: 416 mg (77%).
Eksempler 170 til 184
Disse forbindelser ble oppnådd ved reaksjonen av aminene oppnådd i Mellomprodukteksempler 96,205,207,209,211 og 213med klorid-derivatene oppnådd i Mellomprodukteksempler 3,193,194,195,196,197,198,199,200,201,202 og 203. Frie oppnådde baser ble deretter omdannet til de tilsvarende hydroklorider. Utbytter og NMR-data for deres frie baser er oppført nedenfor.
Mellomprodukteksempel 226
Syntese av
4-[N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]amino]piperidin:
4- [N- [3 -(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl] -N- [4-(metyltio)fenyl] aminoj-piperidin-hydroklorid (52 mg, fremstilt i Mellomprodukteksempel 145) ble oppløst i diklormetan (1 ml) og 3-klorperbenzosyre (69 mg) ble satt til den resulterende løsning ved 0°C. Etter at blandingen fikk avkjøles til romtemperatur og var rørt i 3 timer, ble en mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning tilsatt dertil. Etter separering av et organisk sjikt, ble et vandig sjikt videre ekstrahert med kloroform. Sammenslåtte organisk sjikt ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den resulterende blekgule olje ble anvendt i neste trinn uten rensning.
Eksempel 203
Syntese av
4-[N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]amino]-l-[2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-dihydroklorid:
Det rå 4-[N-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzyl]-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-amino]piperidin oppnådd i Mellomprodukteksempel 226 ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin (29 mg) på samme måte som beskrevet i Eksempel 2. Ved omdannelse av den resulterende frie base til det tilsvarende dihydroklorid ble tittelforbindelsen oppnådd som et blekgult pulver.
Utbytte: 23 mg (26% i to trinn)
<1>H-NMR(400MHz, målt som fri base,CDCl3) 8:l,70-l,97(m,4H), 2,16-2,28(m,2H), 2,95-3,04(m,2H), 2,99(s,3H), 3,59(s,2H), 3,82(s,3H), 3,87-3,97(m,lH), 3,90(s,3H), 3,91(s,3H), 3,92(s,3H), 3,96(s,9H), 4,65(s,2H), 6,59(s,lH), 6,75(d,2H,J=9,3Hz), 7,19-7,30(m,7H), 7,39(dd,lH,J=7,6Hz,7,6Hz), 7,60(s,lH), 7,68(d,2H,J=9,0Hz), 8,60(d,lH,J=4,9Hz)
Eksempel 204
Syntese av
4- [N-(4-metoksyfenyl)-N- [ [3 -(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl] metyl] amino] -1 - [[2-(3 - metoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-piperidin-dihydroklorid (139 mg, refererer til Mellomprodukteksempel 98) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3 -metoksyfenyl)pyridin (70 mg, refererer til Mellomprodukteksempel 195) på samme måte som beskrevet i Eksempel 2 for å oppnå tittelforbindelsen som trihydrokloridet.
Utbytte: 131 mg (66%)
'H-NMR (400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8:1,70-1,95(m,4H), 2,05-2,25(m,2H), 2,90-3,08(m,2H), 3,45-3,68(m,3H), 3,72(s,3H), 3,88(s,3), 3,90(s,9H), 4,46(s,2H), 6,70-6,85(m,4H), 6,96(d,lH,J=8,3Hz), 7,21(br,lH), 7,38(t,lH,J=7,8Hz), 7,55(t,lH,J=7,8Hz), 7,59(s,lH), 7,63-7,75(m,2H), 8,50(s,lH), 8,62(br,lH)
Eksempel 205
Syntese av 4-[N-(4-metoksyfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridm-5-yl]aniino]-l-[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin-4-yl] metyl]piperidin:
4- [N-(4-metoksyfenyl)-N- [ [3 -(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl] metyl] amino] - piperidin-dihydroklorid (139 mg, refererer til Mellomprodukteksempel 98) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4-dimetoksyf enyl)pyridin (80 mg, refererer til Mellomprodukteksempel 197) på samme måte som beskrevet i Eksempel 2 for å oppnå tittelforbindelsen som trihydrokloridet.
Utbytte: 139 mg (67%)
,H-NMR(400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8:1,70-1,95 (m,4H),2,05-2,20(m,2H), 2,90-3,05 (m,2H), 3,45-3,60 (m,3H),3,73(s,3H), 3,88(s,3H), 3,89 (s,6H), 3,94 (s,3H), 4,00 (s,3H), 4,46 (s,2H), 6,65 (s,2H), 6,74-6,82 (m,4H), 6,94 (d,lH,J=8,3Hz), 7,15 (br,lH), 7,52 (br.lH), 7,58-7,71 (m,3H), 8,50 (s,lH), 8,57 (d,lH,J=5,2Hz), 8,62 (br.lH)
Eksempel 206
Syntese av4-[N-(4-lfuorfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]aniino]-l-[[2-(3-metoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-[N-(4-lfuorfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl] amino]piperidin-dihydroklorid (135 mg, refererer til Mellomprodukteksempel 183) ble
omsatt med 4-klormetyl-2-(3-metoksyfenyl)pyridin (70 mg, refererer til Mellomprodukteksempel 195) på samme måte som beskrevet i Eksempel 2 for å oppnå tittelforbindelsen som trihydrokloridet.
Utbytte: 178 mg (92%)
<1>H-NMR(400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8:l,73-l,95(m,4H), 2,10-2,25(m,2H), 2,93-3,05(m,2H), 3,57(s,2H), 3,64(br,lH),3,88(s,3H), 3,89(s,9H), 4,51(s,2H), 6,66(s,2H), 6,70-6,76(m,2H), 6,90(t,2H,J=8,3Hz), 6,96(d,lH,J=8,3Hz), 7,21(br,lH), 7,38(t,lH,J=8,0Hz), 7,54(d,lH,J=7,8Hz), 7,58(s,lH), 7,65(s,lH), 7,74(br,lH), 8,50(s,lH), 8,61(d,lH,J=5,lHz), 8,65(br,lH)
Eksempel 207
Syntese av 4-[N-(4-fluorfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-1 -
[[2-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-[N-(4-fluorfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl] aminojpiperidin-dihydroklorid (135 mg, refererer til Mellomprodukteksempel 183) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3,4-dimetoksyfenyl)pyridin (80 mg, refererer til Mellomprodukteksempel 197) på samme måte som beskrevet i Eksempel 2 for å oppnå tittelforbindelsen som trihydrokloridet.
Utbytte:195mg(96%)
<]>H-NMR(400MHz, målt som en fri base, DC13) 8:l,70-l,95(m,4H), 2,10-2,24(m,2H), 2,94-3,09(m,2H), 3,57(s,2H), 3,64(br,lH), 3,88(s,3H), 3,89(s,6H), 3,94(s,3H), 4,00(s,3H), 4,51(s,2H), 6,65(s,2H), 6,69-6,78(m,2H), 6,86-6,97(m,3H), 7,16(d,lH,J=4,9Hz), 7,51(d,lH,J=8,5Hz), 7,60-7,70(m,3H), 8,50(s,lH), 8,58(d,lH,J=4,9Hz), 8,65(s,lH)
Eksempel 208
Syntese av4-[N-(3,4-difluorfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridm-5-yl]metyl]amino l-[[2-(3-metoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin-trihydroklorid:
4-[N-(3,4-difluorfenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl] amino]piperidin-dihydroklorid (160 mg, refererer til Mellomprodukteksempel 176) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3-metoksyfenyl)pyridin (80 mg, refererer til Mellomprodukteksempel 195) på samme måte som beskrevet i Eksempel 2 for å oppnå tittelforbindelsen som trihydrokloridet.
Utbytte:130mg(57%)
'H-NMR(400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8:l,73-l,90(m,4H), 2,01-2,24(m,2H), 2,92-3,05(m,2H), 3,57(s,2H), 3,67(br,lH), 3,88(s,3H), 3,89(s,3H), 3,90(s,6H), 4,52(s,2H), 6,36-6,42(m,lH), 6,50-6,58(m,lH), 6,67(s,2H), 6,93-7,01(m,2H), 7,20(br,lH), 7,38(t,lH,J=7,8Hz), 7,52-7,62(m,2H), 7,62-7,72(m,2H), 8,48(br,lH), 8,61(br,lH), 8,66(d,lH,J=2,0Hz)
Eksempel 209
Syntese av4-[N-(4-metyltiofenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl]amino]-l-[[2-(3-metoksyfenyl)pyridin-4-yl]metyl]piperidin:
4-[N-(4-metyltiofenyl)-N-[[3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pyridin-5-yl]metyl] amino]piperidin-dihydroklorid (121 mg, refererer til Mellomprodukteksempel 143) ble omsatt med 4-klormetyl-2-(3-metoksyfenyl)pyridin (55 mg, refererer til
Mellomprodukteksempel 195) på samme måte som beskrevet i Eksempel 2 for å oppnå tittelforbindelsen.
Utbytte:71 mg (44%)
<1>H-NMR(400MHz, målt som en fri base, CDC13) 8:l,72-l,83(m,4H), 2,12-2,20(m,2H), 2,37(s,3H), 2,97(d,2H,J=10,8Hz), 3,56(s,2H), 3,75-3,81(m,lH), 3,86(s,3H), 3,87(s,6H), 4,54(s,2H), 6,64-6,69(m,3H), 6,94(dd,lH,J=7,8Hz,l,9Hz), 7,17-7,26(m,4H), 7,35(t,lH,J=7,8Hz), 7,51-7,66(m,4H), 8,47(s,lH), 8,59(d,lH,J=4,6Hz), 8,63(s,lH)
Testeksempel 1:
(Hemmende effekt på celleadhesjon)
Testen ble utført ved referanse til metoden til Ross et al. (J. Biol. Chem., 267. 8537-8543 (1992)). Mer spesifikt, etter at humane umbilicale vene-endotel-celler (HUVEC) var dyrket på en 48-brønnersplate til sammenflytende vekst, ble TNFa satt til disse. Etter at en tid på 5 timer var gått etter tilsetningen, ble U937 som var et menneskes monocytiske/histocytiske celle fluorescens-merket med PKH2 (produkt fra Sigma-aldrich Co., Ltd.), tilsatt i et forhold på 1 x IO<6> celler pr. brønn. Etter at platen hadde fått stå ved romtemperatur i 1 time, ble ikke-klebende U937 vasket ut og lyset i 1% Triton X-100 for å måle en gjenværende fluorescensintensitet (eksitasjons- bølgelengde: 480 nm; målebølgelengde: 530 nm). HUVEC og U937 ble dyrket i EGM-2 (produkt fra Sanko Junyaku K. K.) og 10% FCS-inneholdende RPMI1640, henholdsvis. Hvert testmiddel ble satt til HUVEC etter tilsetningen av TNFa og til U937 24 timer før celleadhesjonstesten. Hemningsforholdet ble beregnet i henhold til ligningen [(A-C)/(A-B) x 100 (%)], hvor A er antallet U937 celler klebet til HUVEC stimulert av TNFa når ikke noe testmiddel ble tilsatt, B er antallet U937 celler klebet til HUVEC ikke stimulert med TNFa når ikke noe testmiddel ble tilsatt, og C er antallet U937 celler klebet til HUVEC stimulert av TNFa når testmiddel var tilsatt. Resultatene er vist i Tabell 1. Som kontrollforbindelser ble Testforbindelse 1 beskrevet i Japansk Patentsøknad Laid-Open No. 9-143075 og dilazep beskrevet i Japansk Patentsøknad Laid-Open No. 11-92382 samtidig evaluert.
Som nevnt ovenfor er forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse karakterisert ved at det cykliske amin har fenyl-pyridyl- eller bifenylgrupper på begge ender av molekylet.
Den hemmende virkning på celleadhesjon av den cykliske aminforbindelse som har pyridylgrupper på begge ender derav oppnådd i Mellomprodukteksempel 91 ble målt
lignende til prosedyren ovenfor. Som resultat viste forbindelsen ikke celleadhesjon-hemmende effekt selv i en konsentrasjon så høy som 10n M.
Spesifikke preparateksempler vil beskrives nedenfor.
Bestanddelene ovenfor ble blandet i henhold til en metode kjent som sådann på området og deretter fylt i gelatinkapsler for å oppnå kapselpreparater.
Bestanddelene ovenfor ble blandet i henhold til en metode kjent som sådann på området for å oppnå tablettpreparater.
Preparateksempel 3: (Injeksjonspreparat)
Forbindelsen oppnådd i Eksempel 13(100 mg) og natriumklorid (900 mg) ble
oppløst i destillert vann (ca. 80 ml) for injeksjon, og destillert vann for injeksjon ble satt til den resulterende løsning inntil 100 ml totalt. Denne fortynnete løsningen ble sterilisert ved filtrering og deretter underdelt og fylt i 10 ampuller, og ampullene ble forseglet for å oppnå injeksjonspreparater.
Industriell anvendelighet:
Som beskrevet ovenfor har forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse hemmende effekter på både celleadhesjon og celle-infiltrering og er anvendelige som medisiner for forebygging eller behandling av allergi, astma, revmatisme, arteriosklerose, inflammatorisk, Sjogren's syndrom, etc.

Claims (5)

1. Cyklisk aminforbindelse representert ved den følgende generelle formel (1): hvor, R<1>, R<2> og R3 hver uavhengig representerer et hydrogenatom eller Q-Cg alkoksy-; W<1> og W<2> hver uavhengig representerer N eller CH; X representerer O, NR<4>, CONR<4> eller NR<4>CO; R4 representerer et hydrogenatom eller en Ci-Cg alkyl-, C3-Cg alkenyl-, C3-Cg alkynyl-, substituert eller usubstituert C6-C14 aryl-, substituert eller usubstituert C6-C14 aryl-Cj-Cg alkylgruppe; og hvor substituenten(e) på arylgruppen som representerer R<4> er 1 til 3 grupper eller atomer valgt fra Ci-Cg alkyl, Q-Cg alkoksy, 1-3 halogenatomer-substituert C\-Cg alkoksy, Ci-Cg alkyltio, Ci-Cg alkylsulfinyl, Ci-Cg alkylsulfonyl, halogen, trifluormetyl og C1-C3 alkylendioksy; og 1, m og n hver representerer et tall 0 eller 1, så vel som et salt derav og et hydrat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor W<2> representerer N.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, for bruk som medikament.
4. Farmasøytisk blanding, hvilken omfatter forbindelsen ifølge krav 1 eller 2, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av en medisin til bruk for behandling av en sykdom forårsaket av celleadhesjon og/eller celle-infiltrering valgt fra allergi, astma, inflammasjon, revmatisk sykdom, arteriosklerose og Sjogren's syndrom.
NO20040877A 2001-08-30 2004-02-25 Cyklisk aminforbindelse, slike forbindelser for bruk som medikament, farmasoytiske blandinger inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medisin for behandling av sykdommer. NO327074B1 (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/941,684 US6395753B1 (en) 2001-08-30 2001-08-30 Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
US09/983,928 US6498169B1 (en) 2001-08-30 2001-10-26 Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
US10/107,180 US6605620B1 (en) 2001-08-30 2002-03-28 Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
US10/191,534 US6867221B2 (en) 2001-08-30 2002-07-10 Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
PCT/JP2002/008650 WO2003020703A1 (fr) 2001-08-30 2002-08-28 Compose d'amine cyclique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20040877L NO20040877L (no) 2004-02-25
NO327074B1 true NO327074B1 (no) 2009-04-14

Family

ID=27493564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20040877A NO327074B1 (no) 2001-08-30 2004-02-25 Cyklisk aminforbindelse, slike forbindelser for bruk som medikament, farmasoytiske blandinger inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medisin for behandling av sykdommer.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6867221B2 (no)
EP (1) EP1422219A4 (no)
CN (1) CN100406441C (no)
AU (1) AU2002328576B8 (no)
CA (1) CA2461963C (no)
HU (1) HUP0401733A3 (no)
NO (1) NO327074B1 (no)
NZ (1) NZ531498A (no)
TW (1) TWI254706B (no)
WO (1) WO2003020703A1 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY134200A (en) * 2002-04-12 2007-11-30 Kowa Co Method for treating cancer
WO2004052859A1 (ja) * 2002-12-06 2004-06-24 Kowa Co., Ltd. エリスロポエチン産生促進剤
WO2004080966A1 (ja) 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
JP4634303B2 (ja) * 2003-10-10 2011-02-16 興和株式会社 血管新生抑制薬
EP1783116B1 (en) * 2004-08-27 2009-08-26 Astellas Pharma Inc. 2-phenylpyridine derivative
NZ553696A (en) 2004-09-13 2010-02-26 Ono Pharmaceutical Co Nitrogenous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient
US20090042901A1 (en) * 2005-02-02 2009-02-12 Kowa Co., Ltd. Agent for prevention/therapy of disease caused by keratinocyte growth
AU2007225836A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
US20100016358A1 (en) * 2006-10-13 2010-01-21 Kowa Co., Ltd. Gamma-globin inducer
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
US20100022517A1 (en) * 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
CN102015606B (zh) 2007-06-08 2015-02-04 满康德股份有限公司 IRE-1α抑制剂
US8809538B2 (en) 2009-01-12 2014-08-19 Array Biopharma Inc. Piperidine-containing compounds and use thereof
RU2625787C2 (ru) 2011-11-03 2017-07-19 ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи Ингибиторы вируса гепатита с, имеющие жесткую вытянутую цепь и содержащие фрагмент { 2-[4-(бифенил-4-ил)-1н-имидазо-2-ил]пирролидин-1-карбонилметил} амина
GB201708652D0 (en) 2017-05-31 2017-07-12 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH514581A (de) * 1967-02-21 1971-10-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Essigsäure-Derivate
US3546229A (en) * 1967-07-14 1970-12-08 Sandoz Ag Derivatives of acetic acid
JPH0971564A (ja) * 1995-07-06 1997-03-18 Japan Tobacco Inc ベンズアミドオキシム誘導体及びその医薬用途
JP3808921B2 (ja) * 1995-11-20 2006-08-16 興和株式会社 細胞接着阻害剤
AU2209097A (en) 1996-04-30 1997-11-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols
JP3577183B2 (ja) 1996-06-17 2004-10-13 花王株式会社 動脈硬化症予防・治療剤
ATE404527T1 (de) * 1996-10-11 2008-08-15 Kowa Co Neue diamidverbindungen und medikamente die diese enthalten
JPH10147568A (ja) 1996-11-19 1998-06-02 Mitsui Chem Inc ナフタレン誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬品
JPH10182550A (ja) 1996-12-25 1998-07-07 Mitsui Chem Inc ヒドロキシ安息香酸誘導体およびそれを有効成分として含有する医薬品
JPH1193282A (ja) * 1997-09-19 1999-04-06 Ronbikku Japan:Kk 建築部材間のシール装置
JP4139453B2 (ja) 1997-09-24 2008-08-27 興和株式会社 細胞接着阻害剤
JP2000086641A (ja) 1998-09-11 2000-03-28 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換ベンゾチアゾール誘導体及びその製造法
JP2000319277A (ja) 1999-05-11 2000-11-21 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラジン化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
DK1179341T3 (da) * 1999-05-18 2006-03-27 Teijin Ltd Lægemidler eller forebyggende midler mod sygdomme der er associeret med chemokiner
AU779610B2 (en) * 1999-08-04 2005-02-03 Teijin Limited Cyclic amine CCR3 antagonists
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
AU2001284453A1 (en) 2000-09-07 2002-03-22 Kowa Co. Ltd. Apoptosis inhibitors
US6395753B1 (en) 2001-08-30 2002-05-28 Kowa Co., Ltd. Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0401733A2 (hu) 2004-12-28
CA2461963C (en) 2010-08-17
WO2003020703A1 (fr) 2003-03-13
NO20040877L (no) 2004-02-25
CN100406441C (zh) 2008-07-30
AU2002328576B8 (en) 2008-05-15
HUP0401733A3 (en) 2009-06-29
AU2002328576B2 (en) 2008-04-03
NZ531498A (en) 2005-07-29
US20040010147A1 (en) 2004-01-15
EP1422219A1 (en) 2004-05-26
CA2461963A1 (en) 2003-03-13
EP1422219A4 (en) 2005-08-17
TWI254706B (en) 2006-05-11
CN1604893A (zh) 2005-04-06
US6867221B2 (en) 2005-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6917989B2 (ja) 神経学的疾患を処置するためのムスカリン受容体４（ｍ４）アンタゴニストとしての、ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
US20090143430A1 (en) Erythropoietin production accelerator
JP4980928B2 (ja) Ｇタンパク質共役受容体（ｇｐｒ１１６）作動薬および肥満および糖尿病治療のためのその使用
US20080096922A1 (en) Novel Sulfonamide derivative
CA2753434C (en) Soluble guanylate cyclase activators
US7482468B2 (en) Imidazole and benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
NO327074B1 (no) Cyklisk aminforbindelse, slike forbindelser for bruk som medikament, farmasoytiske blandinger inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medisin for behandling av sykdommer.
AU2005268030A1 (en) Aromatic compounds
US20040192701A1 (en) Phenlypyridine carbonyl piperazine derivative
TWI465443B (zh) Piper with PGDS inhibitory effect Compounds
HU230055B1 (hu) Nem-imidazol ariloxi-alkil-aminok
EP1400521A1 (en) Piperazine compounds
CA2824536A1 (en) Protease activated receptor 2 (par2) antagonists
US6498169B1 (en) Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
EP1057815B1 (en) Cyclic amide compounds
US20050176764A1 (en) Medicine for treating cancer
US6605620B1 (en) Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
US6787650B1 (en) Urea compounds, process for producing the same and use thereof
SK286687B6 (sk) Sulfónamidy, spôsob ich výroby, medziprodukty, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
RU2299207C2 (ru) Соединения циклического амина
WO2015167309A1 (ko) 싸이클로 헥센 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20040030114A (ko) 환상 아민 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees