CN101087762A - 作为抗病毒剂的取代的5－甲酰胺吡唑和[1,2,4]三唑 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I化合物，其中X、Y、R1－R7如本文中定义。还提供包含这些化合物的组合物，以及使用这种化合物和组合物抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶及治疗丙型肝炎和相关病症的方法。

Description

作为抗病毒剂的取代的5-甲酰胺吡唑和[1，2，4]三唑
发明领域
本发明涉及丙型肝炎病毒(HCV)复制的抑制。具体地说，本发明涉及取代的吡唑和[1，2，4]三唑化合物、包含这些化合物的组合物，以及使用这些化合物和组合物抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶和治疗丙型肝炎和相关病症的方法。本申请要求2004年10月29日提交的美国临时专利申请序列号60/623,173的优先权利益。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)为黄病毒科(Flaviviridae)的正意单链RNA病毒。它的9.6kb基因组编码约10种蛋白，包括结构衣壳和包膜蛋白，以及非结构蛋白NS3(蛋白酶和解旋酶)和NS5B(聚合酶)。病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)负责产生中间负链RNA模板和合成子代正链基因组RNA(Ishii et al.，Hepatology，1227(1999))。RdRp只用于RNA病毒的复制，具有非常严格的模板特异性。因此，RNA依赖性RNA聚合酶，包括HCV RdRp，是抗病毒药物的理想靶点。
已表明HCV为非甲非乙肝炎(NANBH)中的主要病原体，尤其在血液相关性NANBH(BB-NANBH)中(参见国际专利申请公开号WO89/04669和欧洲专利申请公开号EP 381 216)。NANBH与其它类型病毒例如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和Epstein-Barr病毒(EBV)诱导的肝疾病不同，也与其它类型的肝疾病例如酒精中毒和原发性胆汁性肝硬变不同。
已显示HCV能够建立持续性感染，涉及肝硬变和肝细胞癌的诱导。认为HCV已感染大约3％的全世界人口。目前患HCV感染的患者的预后不良。HCV感染比其它类型的肝炎更难治疗，因为缺乏与HCV感染相关的免疫性或缓解。现有数据显示，在肝硬变诊断后4年的生存率少于50％。诊断为具有局限性可切除肝细胞癌的患者的5年生存率为10-30％，而具有局限性不可切除肝细胞癌的患者的5年生存率小于1％。
HCV的现有疗法有限，仅仅已知少数HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。因此，需要鉴别另外的HCV RdRp抑制剂，并需要鉴别有效HCV RdRp抑制活性所需的结构特征。
发明简述
本发明提供一类新的HCV RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)抑制剂、包含一种或多种这些抑制剂的药物组合物，以及使用一种或多种这样的化合物或组合物治疗或预防HCV或改善一种或多种丙型肝炎症状的方法。本发明公开具有式I所示通式的化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯：
Figure A20058004488300291
其中：
X为C(R8)或N；
R8为H、卤素、CF3、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、-OH、-SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
Y为C(O)或S(O)2；
R1为-CO2R9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-NR9SO2NR9R10、-C(O)N(R9)OR10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)NR9SO2R10、-C(O)NR9NR9R10、-CN、-NR9C(O)CF3、-NR9SO2CF3、-CH＝N-OR21、-C(O)NR9CN、-C(O)NR9(CR19R20)1-12R11、-C(O)N((R19R20)1-12R11 )2、-NR9C(O)NR9(CR19R20)1-12CO2R9、H、-OH、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、未取代四唑基、一个或多个独立选自烷基、环烷基、卤素和芳基的相同或不同部分取代的四唑基、未取代噻吩基、一个或多个独立选自烷基、环烷基、卤素和芳基的相同或不同部分取代的噻吩基；
R2为环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基或环烷基烷基，其中R2的各成员任选被1-4个R12部分取代；
R3为H或C1-C6烷基；
R4为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R5为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R6为环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基或环烷基烷基，其中R2的各成员任选被1-4个R12部分取代；
R7为H或C1-C6烷基；或当连接到相同氮时R6和R7任选与连接的氮一起形成5-7元环，所述环具有0-1个选自N、O或S的其它杂原子(除所述连接的氮外)，其中所述5-7元环任选被1-3个R18部分取代；
R9各自独立为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中除H外的各成员任选被1-4个R12部分取代；
R10各自独立为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中除H外的各成员任选被1-4个R12部分取代；或当连接到相同氮时R9和R10任选与连接的氮一起形成5-6元单环、双环或三环，所述环具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子(除所述连接的氮外)，其中所述单环、双环或三环任选被1-3个R18部分取代；
R11为-NR13SO2R14、-CO2R13、-OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14或-C(O)NR13(CR19R20)1-12CO2R21；
R12各自独立为卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CN、-CF3、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)OR13、-OC(O)R13、-OC(S)R13、-C(O)NR13R14、-C(S)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-C(S)NR13OR14、-C(O)NR13NR13R14、-C(S)NR13NR13R14、-C(S)NR13OR14、-C(O)SR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(S)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(S)OR14、-OC(O)NR13R14、-OC(S)NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-NR13C(S)NR13R14、-NR13C(O)NR13OR14、-NR13C(S)NR13OR14、-(CR19R20)1-6OR13、-(CR19R20)1-6SR13、-SO2R13、-S(O)1-2NR13R14、-N(R13)SO2R14、-N(R13)SO2NR13R14、-S(O)1-2NR13OR14、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR13)NR14、-C(O)NR13(CH2)1-10NR13R14、-C(O)NR13(CH2)1-10OR14、-C(S)NR13(CH2)1-10NR13R14、-C(S)NR13(CH2)1-10OR14、卤代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R13、-C(O)CH2C(O)R13、亚甲二氧基或亚乙二氧基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基各自任选被1-4个R15部分取代；
R13各自独立为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R13的各成员除H外任选被1-4个R15部分取代；
R14各自独立为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R14的各成员除H外任选被1-4个R15部分取代；或当连接到相同氮时R13和R14任选与连接的氮一起形成5-7元环，所述环具有0-1个选自N、O或S的其它杂原子(除所述连接的氮外)，其中所述5-7元环任选被1-3个R18部分取代；
R15各自独立为卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CN、-CF3、-OR16、-SR16、-C(O)R16、-C(S)R16、-C(O)OR16、-C(S)OR16、-OC(O)R16、-OC(S)R16、-C(O)NR16R17、-C(S)NR16R17、-C(O)NR16OR17、-C(S)NR16OR17、-C(O)NR16NR16R17、-C(S)NR16NR16R17、-C(S)NR16OR17、-C(O)SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R17、-NR16C(S)R17、-NR16C(O)OR17、-NR16C(S)OR17、-OC(O)NR16R17、-OC(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16R17、-NR16C(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16OR17、-NR16C(S)NR16OR17、-(CR19R20)1-6OR16、-(CR19R20)1-6SR16、-SO2R16、-S(O)1-2NR16R17、-N(R16)SO2R17、-S(O)1-2NR16OR17、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR16)NR17、-C(O)NR16(CH2)1-10NR16R17、-C(O)NR16(CH2)1-10OR17、-C(S)NR16(CH2)1-10NR16R17、-C(S)NR16(CH2)1-10OR17、卤代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R16、-C(O)CH2C(O)R16、亚甲二氧基或亚乙二氧基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基各自任选被1-3个R18部分取代；
R16各自独立为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R16的各成员任选被1-3个R18取代；
R17各自独立为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R16的各成员任选被1-3个R18取代；或当连接到相同氮时R16和R17任选与连接的氮一起形成5-7元环，所述环具有0-1个选自N、O或S的其它杂原子(除所述连接的氮外)，其中所述5-7元环任选被1-3个R18部分取代；
R18各自为卤素、＝O、＝S、NO2、烷基、-OR21、-CN、-NR21R22、-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-CF3、-N(R21)C(O)R22、-(CH2)1-4-O-(CH2)1-4-苯基、苯基或苄基，其中所述苯基或苄基任选被1-3个R23取代；
R19各自独立为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R20各自独立为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R21各自独立为H或烷基；
R22各自独立为H或烷基；
R23各自独立为卤素、-NO2、烷基、-OR21、-CN、-NR21R22、-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-CF3或-N(R21)C(O)R22。
式I表示的化合物单独或与本文公开的一种或多种其它合适物质组合，以及包含它们的药物组合物，用于治疗或预防HCV感染、HIV感染、AIDS(获得性免疫缺陷综合症)和相关病症。
发明详述
本发明公开了结构式I表示的取代吡唑和[1，2，4]三唑化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯，其中各部分如上所述。
在一个实施方案中，X为C(R8)。
在一个实施方案中，X为C(R8)，R8为H或NH2。
在另一个实施方案中，X为N。
在另一个实施方案中，Y为C(O)。
在另一个实施方案中，R3为H或CH3，R7为H或CH3。
在另一个实施方案中，R2为环烷基、芳基或芳烷基，其中所述环烷基、芳基或芳烷基任选被1-2个R12部分取代。在另一个实施方案中，R2为苯基、环己基、苄基或金刚烷基，其中所述苯基、环己基、苄基或金刚烷基任选被1-2个R12部分取代。在另一个实施方案中，R12各自独立为-OR13、烷基、卤素或CF3；R13为烷基；环烷基烷基；芳烷基；任选被-NH2取代的芳基；或任选被烷基取代的杂芳烷基。在另一个实施方案中，R13为苄基；环戊基甲基；环己基甲基；环丁基甲基；环丙基甲基；C1-C6烷基；噻吩基甲基；任选被-NH2取代的苯基；或任选被1-2个甲基取代的N-吡唑基甲基。
在另一个实施方案中，R6为环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被1-2个R12部分取代。在另一个实施方案中，R6为环己基、环戊基、苯基或吡啶基，其中所述环己基、环戊基、苯基或吡啶基任选被1-2个R12部分取代。在另一个实施方案中，R12各自独立为-OR13、-NHR13、-SR13、亚甲二氧基或6元杂环基；R13为烷基、环烷基烷基、芳烷基或芳基，其中所述芳基任选被1-2个R15取代；R15为卤素或烷基。在另一个实施方案中，R13为苄基；环戊基甲基；环丁基甲基；环丙基甲基；C1-C6烯基；苯基；或卤素和甲基取代的苯基。
在另一个实施方案中，R1为-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-NR9SO2NR9R10、-C(O)N(R9)OR10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)NR9SO2R10、-C(O)NR9NR9R10、-CN、-NR9C(O)CF3、-NR9SO2CF3、-CH＝N-OR21、-C(O)NR9CN、-C(O)NR9(CR19R20)1-12R11、-C(O)N((R19R20)1-12R11)2、-NR9C(O)NR9(CR19R20)1-12CO2R9、未取代或取代的四唑基或-CO2R21。在另一个实施方案中，R9为H或C1-C6烷基；R10为H、芳基、烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环基，其中R10的各成员除H外任选被1-2个R12部分取代。在另一个实施方案中，R12为卤素、-CN、-CF3、-OR13、-C(O)OR13、-NR13R14、-NO2、C1-C6烷基、苯基或苄基；R13为H或C1-C6烷基；R14为H或C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，R9为H；R10为C1-C6烷基、苯基、萘基、噻吩基、苄基、苯并噻吩基、吡唑基、喹啉基、四唑基、噻吩基甲基、吡啶基甲基、萘甲基、苯乙基、环己基、环戊基、环丙基、茚满基、环己基甲基、环丙基甲基、哌啶基，其中R10的各成员任选被1-2个独立选自苯基、苄基、甲基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OH、-OCH3、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2和-NO2的部分取代。
在另一个实施方案中，R1为-CO2H、四唑基、-C(O)NHCN、-C(O)NHR30、-C(O)NH-四唑基、-C(O)NH-(1-萘基)乙基或-NHSO2R30；R30为任选被1-2个选自-OCH3、F、Cl、Br、I、OH和CO2H的部分取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供式II化合物：
Figure A20058004488300351
在另一个实施方案中，本发明提供式II化合物，其中R32为H、卤素、CF3或甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供式II化合物，其中R31为叔丁基；苯基；环戊基；环己基；环丁基；环丙基；噻吩基；-NH2取代的苯基；或任选被1-2个甲基取代的N-吡唑基。
在另一个实施方案中，本发明提供式II-a化合物：
Figure A20058004488300352
在另一个实施方案中，本发明提供式III化合物：
Figure A20058004488300353
在另一个实施方案中，本发明提供式III-a化合物：
Figure A20058004488300354
在另一个实施方案中，本发明提供式III-b化合物：
Figure A20058004488300361
在另一个实施方案中，本发明提供式IV化合物：
Figure A20058004488300362
在另一个实施方案中，本发明提供式IV化合物，其中R34为H、卤素、CF3或甲基。
在另一个实施方案中，本发明提供式IV化合物，其中R33为苯基、环戊基、环丁基、环丙基或烯丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供式IV-a化合物：
Figure A20058004488300363
本发明的代表性化合物如下表1中所示。
表1
Figure A20058004488300371
Figure A20058004488300381
Figure A20058004488300401
Figure A20058004488300411
Figure A20058004488300421
Figure A20058004488300441
Figure A20058004488300451
Figure A20058004488300461
Figure A20058004488300471
Figure A20058004488300481
Figure A20058004488300491
Figure A20058004488300501
Figure A20058004488300511
Figure A20058004488300521
Figure A20058004488300531
Figure A20058004488300541
Figure A20058004488300551
优选的化合物包括化合物1-18。
上文和本公开中使用的以下术语除另有说明外，应理解为具有以下含义：
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”指人和其它哺乳动物。
“烷基”指脂族烃基团，其可为直链或支链的，在链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1至约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接到线形烷基链。“低级烷基”指在链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链的。“烷基”可未被取代，或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基团，其可为直链或支链的，在链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基在链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中具有约2至约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接至线形烯基链。“低级烯基”指在链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链的。“烯基”可未被取代，或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”指通过由上述定义的烷基中除去氢原子获得的双功能基团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“炔基”指包含至少一个碳-碳三键的脂族烃基团，其可为直链或支链的，在链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中具有约2至约4个碳原子。支链指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接至线形炔基链。“低级炔基”指在链中具有约2至约6个碳原子，其可为直链或支链的。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可未被取代，或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”指芳族单环或多环系统，其包含约6至约14个碳原子，优选约6至约10个碳原子。芳基可任选被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，如本文中定义。合适芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”指芳族单环或多环系统，其包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子，其中一个或多个环原子为碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基包含约5至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，如本文中定义。杂芳基根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异_唑基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基连接到母体部分。
“烷基芳基”指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过芳基连接到母体部分。
“环烷基”指非芳族单环或多环系统，其包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子。优选的环烷基包含约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，如上述定义。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷基、降冰片基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”指通过烷基部分(上述定义)连接到母核的上述定义的环烷基部分。合适环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
“环烯基”指非芳族单环或多环系统，其包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子，包含至少一个碳-碳双键。优选环烯基环包含约5至约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，如上述定义。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
“环烯基烷基”指通过烷基部分(上述定义)连接母核的上述定义的环烯基部分。合适环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“环系统取代基”指连接到芳族或非芳族环系统的取代基，例如其取代环系统上可利用的氢。环系统取代基可相同或不同，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳烷基硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可相同或不同，独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系统取代基”也可指同时取代环系统上两个相邻碳原子上的两个可利用氢(各碳上的一个H)的单一部分。这种部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，它们形成例如以下的部分：
和
Figure A20058004488300582
“杂芳基烷基”指通过烷基部分(上述定义)连接母核的上述定义的杂芳基部分。合适杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基”指非芳族饱和单环或多环环系统，包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中环系统中的一个或多个原子为碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环基包含约5至约6个环原子。杂环基根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可存在保护，例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等；这种保护也可认为是本发明的部分。杂环基可任选被一个或多个“环系统取代基”取代，所述取代基可相同或不同，如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环基的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二_烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”也可指同时取代环系统上相同碳原子上的两个可利用氢的单一部分(例如羰基)。这种部分的实例为吡咯烷酮：
“杂环基烷基”指通过烷基部分(上述定义)连接母核的上述定义的杂环基部分。合适杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂环烯基”指非芳族单环或多环环系统，包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子，其中环系统中一个或多个原子为碳以外的元素，例如单独或组合的氮、氧或硫原子，并且其包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选杂环烯基环包含约5至约6个环原子。杂环烯基根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”如上述定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑、二氢_唑、二氢_二唑、二氢噻唑、3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基、7-氧杂二环[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”也可指同时取代环系统上相同碳原子上的两个可利用氢的单一部分(例如羰基)。这种部分的实例为吡咯啉酮：
Figure A20058004488300601
“杂环烯基烷基”指通过烷基部分(上述定义)连接母核的上述定义的杂环烯基部分。
应注意到，在本发明含杂原子的环系统中，在N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，并且在另一个杂原子相邻的碳上没有N或S基团。因此，例如在以下环中：
Figure A20058004488300602
没有-OH直接连接到标为2和5的碳上。
还应注意到，互变异构形式例如以下部分：
Figure A20058004488300603
和
Figure A20058004488300604
在本发明的某些实施方案中被认为是同等的。
“炔基烷基”指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前所述。优选的炔基烷基包含低级炔基和低级烷基。通过烷基连接到母体部分。合适炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳烷基”指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前所述。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基连接到母体部分。
“羟基烷基”指HO-烷基-基团，其中烷基如上述定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适羟基烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。
“酰基”指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各基团如上述定义。通过羰基连接母体部分。优选的酰基包含低级烷基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”指芳基-C(O)-基团，其中芳基如上述定义。通过羰基连接母体部分。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如上述定义。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧连接母体部分。
“芳氧基”指芳基-O-基团，其中芳基如上述定义。合适芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧连接母体部分。
“芳烷基氧基”指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如上述定义。合适芳烷基氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧连接母体部分。
“烷硫基”指烷基-S-基团，其中烷基如上述定义。合适烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫连接母体部分。
“芳硫基”指芳基-S-基团，其中芳基如上述定义。合适芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫连接母体部分。
“芳烷基硫基”指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如上述定义。合适芳烷基硫基的非限制性实例为苄硫基。通过硫连接母体部分。
“烷氧基羰基”指烷基-O-CO-基团。合适烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
“芳氧基羰基”指芳基-O-C(O)-基团。合适芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
“芳烷氧基羰基”指芳烷基-O-C(O)-基团。合适芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
“烷基磺酰基”指烷基-S(O2)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的基团。通过磺酰基连接母体部分。
“芳基磺酰基”指芳基-S(O2)-基团。通过磺酰基连接母体部分。
术语“取代的”是指在指定原子上的一个或多个氢被所选的指定基团取代，前提条件是不超过现有情况下指定原子的正常化合价，并且这种取代得到稳定化合物。取代基和/或变量的组合只有在这种组合得到稳定化合物的情况下才被允许。“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物足够稳固，能够从反应混合物中分离达到可实用的纯净度，并可配制为有效的治疗药物。
术语“任选取代的”是指任选被指定的基团或部分取代。
有关化合物的术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离纯化形式”是指所述化合物从合成过程、天然来源或其组合中分离后的物理状态。因此，有关化合物的术语“纯化的”、“纯化形式”或“分离纯化形式”是指所述化合物经过本文描述或本领域技术人员公知的一个或多个纯化过程后所获得的物理状态，其具有足够的纯度，以通过本文描述或本领域技术人员公知的标准分析技术来表征。
还应当注意的是，在本申请正文、流程、实施例和表格中不满足化合价的任何碳原子和杂原子由氢原子来满足化合价。
当化合物中某个官能团是“保护的”时，这是指该基团为修饰形式，从而在化合物进行反应时，防止在被保护位置发生不需要的副发应。合适的保护基是本领域普通技术人员熟知的，也可参考标准教科书，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何成分或式I中出现超过一次时，各出现位置的定义独立于所有其它出现位置的定义。
本文使用的术语“组合物”包括含有规定量的规定成分的产品以及由规定量的规定成分组合而直接或间接获得的的任何产品。
本发明化合物的前药和溶剂合物也包括在本发明的范围内。前药的阐述参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，A.C.S.Symposium Series，第14卷；BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编辑，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press。术语“前药”是指可在体内转化而得到式(I)化合物或其药物可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。所述转化可以通过各种机制(例如代谢或化学过程)实现，例如通过在血液中水解而转化。有关应用前药的阐述参见T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷；Bioreversible Carriersin Drug Design，Edward B.Roche(编辑)，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987。
例如，如果式(I)化合物或其药物可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，前药可以包括酯，酯可通过用例如以下基团置换酸基团的氢原子而形成：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果式(I)化合物含有醇官能团，前药可以通过用例如以下基团置换醇基团的氢原子而形成：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、丁二酸单酰基(succinoyl)、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基(alkanyl)、芳基酰基、α-氨基酰基、α-氨基酰基-α-氨基酰基(其中各个α-氨基酰基独立选自天然L-氨基酸)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(从糖类半缩醛形式脱去羟基而得到的基团)等。
如果式(I)化合物含有胺官能团，前药可以通过用例如以下基团置换胺基团的氢原子而形成：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基和，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基、N-(C1-C6)烷基氨基烷基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基烷基)、C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，Y5为N-(C1-C6)烷基氨基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基)、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。
一种或多种本发明化合物既可以非溶剂合物形式存在，又可以溶剂合物形式(与药物可接受的溶剂如水、乙醇等形成)存在，本发明包括溶剂合物形式和非溶剂合物形式。“溶剂合物”是指与一个或多个溶剂分子物理结合的本发明化合物。这种物理结合涉及不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂合物能够被分离，例如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是溶剂分子为H2O的溶剂合物。
一种或多种本发明化合物可任选被转化为溶剂合物。溶剂合物的制备方法通常是已知的。因此，例如M.Caira等，J.PharmaceuticalSci.， 93(3)，601-611(2004)介绍了用乙酸乙酯以及用水制备抗真菌氟康唑的溶剂合物的方法。E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，第12节(2004)；A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)介绍了溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备方法。一种典型非限制性方法涉及，在高于室温下，将本发明化合物溶于需要量的所需溶剂(有机溶剂、水或它们的混合物)，接着以足以形成结晶的速率冷却溶液，然后通过标准方法分离结晶。分析技术(例如例如I.R.光谱法)显示作为溶剂合物(或水合物)的结晶中存在溶剂(或水)。
“有效量”或“治疗有效量”是指本发明化合物或组合物的量可有效抑制上述疾病，并由此产生所需的治疗、改善、抑制或预防效果。
式I化合物可以形成也属于本发明范围的盐。除非另有说明，否则提及式I化合物时，应当理解为包括它的盐。本文所用术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物既包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可以形成两性离子(“内盐”)，两性离子也包括在本文所用术语“盐”内。尽管其它盐也是有用的，但是优选药物可接受的(即无毒、生理上可接受的)盐。式I化合物的盐可以通过例如以下方式生成：在介质中使式I化合物与适量的酸或碱(例如相等量)反应，介质例如所述盐在其中沉淀的介质，或者使用水溶液介质并且随后冷冻干燥。
示例性的酸加成盐包括包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。此外，通常认为适合与碱性药用化合物生成药用盐的酸在例如以下的文献中有阐述：P.Stahl等，Camille G.(编辑)Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66 (1)1-19；P.Gould，International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，AcademicPress，New York；The Orange Book(在Food & Drug Administration，Washington，D.C.的网站上)。上述文献的公开内容通过引用结合到本文中。
示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱(例如有机胺，例如二环己基胺、叔丁胺)形成的盐、以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。碱性含氮基团可以用例如以下试剂季铵化：低级烷基卤(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙脂和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)等。
所有这种酸式盐和碱式盐都是本发明范围内的药物可接受的盐，并且认为对于本发明目的来讲，所有酸式盐和碱式盐都等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药物可接受酯包括以下各组：(1)通过酯化羟基而获得的羧酸酯，所述酯中羧酸部分的非羰基选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯和(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可以被例如C1-20醇或其反应性衍生物或者2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
式I化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以它们的互变异构体形式存在(例如为酰胺或亚氨醚)。所有这类互变异构体形式都是本发明的部分。
式(I)化合物可能包含不对称中心或手性中心，因此，可能以不同的立体异构体形式存在。式(I)化合物的所有立体异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的部分。另外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果式(I)化合物含有双键或稠合环，顺式和反式形式及它们的混合物也包括在本发明范围内。
根据各非对映异构体的物理化学差异，可以通过本领域公知的方法将非对映异构体混合物分离为它们的各非对映异构体，例如通过色谱法和/或分步结晶来分离。可以如下分离对映异构体：将对映异构体混合物与适当旋光性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应，使其转化为非对映异构体混合物，分离各非对映异构体，然后将各非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。此外，某些式(I)化合物可能是阻转异构体(例如取代的联芳基)，它们也被认为是本发明的组成部分。也可以利用手性HPLC柱分离对映异构体。
式(I)化合物也可能以不同的互变异构体形式存在，所有这种形式都包括在本发明范围内。例如，本发明还包括化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式。
本发明化合物(包括本发明化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及所述前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)包括在本发明范围内，例如由于不同取代基的不对称碳而存在的立体异构体，包括对映异构体形式(甚至没有不对称碳也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，还包括位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如如果式(I)化合物具有双键或稠合环，顺式和反式形式两者以及混合物包括在本发明的范围内。同样，例如化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式也包括在本发明中)。本发明化合物的各立体异构体可以是例如基本没有其它异构体的形式，或者可以混合为例如外消旋物，或者与所有其它立体异构体或所选的其它立体异构体混合。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R构型。在使用“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等术语时，这同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，它们等同于上述化合物，但是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子置换。本发明化合物中可包含的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式(I)化合物(例如用3H和14C标记的式(I)化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定。特别优选氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因为它们容易制备和检测。此外，被更重的同位素例如氘(即2H)取代可带来由更大代谢稳定性(例如增加体内半衰期或减少所需剂量)导致的某些治疗益处，因此在部分情况下是优选的。通常，同位素标记的式(I)化合物可以通过类似于以下流程和/或实施例中公开的方法来制备，并用适当的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂。
式I化合物和式I化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型形式也包括在本发明中。
在这种酯中，除另有说明外，存在的任何烷基部分优选包含1-18个碳原子，尤其是1-6个碳原子，更尤其是1-4个碳原子。在这种酯中存在的任何环烷基部分优选包含3-6个碳原子。在这种酯中存在的任何芳基部分优选包含苯基。
通常，式I化合物可通过本领域技术人员公知的各种方法制备，例如通过本文公开的实施例中概述的方法。
本发明化合物具有药理学性质；具体地说，式I化合物可用作HCVRNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。因此，本发明化合物用于治疗或预防可通过抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶治疗或预防的疾病/病症。因此本发明化合物用于治疗疾病/病症例如HCV感染、HIV感染、AIDS(获得性免疫缺陷综合症)和相关病症。式I化合物也可用于制备治疗HCV RNA依赖性RNA聚合酶相关病症的药物。
本文使用的短语“HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂”、“HCVRdRp抑制剂”、“HCV RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂”和“HCVRdRp的抑制剂”指能够与HCV RNA依赖性RNA聚合酶相互作用并抑制其酶活性的化合物。抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶酶活性指降低HCV RdRp将核糖核苷酸组合为成长HCV RNA链的能力。在某些优选实施方案中，这种HCV RdRp活性的降低为至少50％，更优选至少75％，再更优选至少90％。在其它优选实施方案中，HCVRdRp活性降低至少95％，更优选至少99％。优选的化合物为IC50值小于100nM(更优选小于50nM；最优选小于20nM)的化合物。
优选地，这种抑制为特异性的，即HCV RdRp抑制剂降低HCVRdRp将核糖核苷酸组合为成长HCV RNA链的能力的浓度低于产生其它无关生物学作用所需的抑制剂浓度。优选地，HCV RdRp抑制活性所需的抑制剂浓度为产生无关生物学作用所需的抑制剂浓度的至多2分之一，更优选至多5分之一，甚至更优选至多10分之一，最优选至多20分之一。
在另一个方面，本发明涉及在细胞中抑制HCV复制的方法。所述方法包括使HCV感染的细胞接触至少一种本发明的式I化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯或组合物。在某些实施方案中，所述细胞为肝细胞。然而，HCV能够在肝细胞以外的细胞类型中复制，本发明方法在这种其它细胞类型中也有效。
在某些实施方案中，所述细胞为能够支持HCV复制的培养细胞。支持HCV复制的细胞培养系统可通过原代细胞培养物或细胞系的感染或慢性感染患者的原代细胞培养来制备。这种HCV复制系统的实例可见例如Lohmann et al.，Science 285：110-113(1999)，Blight etal.，Science 290：1972(2000)和Barenschlager和Lohmann，J.Gen.Virology 81：8631-1648(2000)中的描述。在其它实施方案中，所述细胞位于人或动物中。
在另一个方面，本发明提供至少一种式I化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗HCV感染。
在另一个方面，本发明提供治疗或预防与HCV感染相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予感染HCV的哺乳动物治疗或预防有效量的至少一种本发明化合物或组合物。短语“与HCV感染相关的疾病或病症”指任何由HCV感染直接或间接导致的疾病或病症。优选地，哺乳动物为人。
HCV的特征在于明显的基因组可变性，HCV复制导致病毒变体的快速产生。Holland et al.，Current Topics in Microbiology andImmunology 176：1-20(1992)教导，甚至在个体患者中，HCV作为一群微变体(microvariant)存在，作者将该现象称为准种(quasispecies)。因此，本文使用的术语“丙型肝炎病毒”和“HCV”意在指任何这种病毒变体或其混合物。
本文使用的短语“有效量”或“治疗有效量”指足以为哺乳动物带来利益或足以导致任何与HCV感染相关的症状或标记的任何有益改变的量。短语“与HCV感染相关的标记”指与HCV感染相关和/或指示临床预后的任何生物学尺度。这种标记包括但不限于活性病毒和病毒抗原。
本文使用的术语“预防有效量”指足以在暴露于或感染HCV的哺乳动物中预防或降低HCV症状严重性的量。在某些实施方案中，预防性治疗包括给予发现携带HCV但不表现丙型肝炎症状的患者本发明的化合物或组合物。预防性治疗也可包括给予显示改善的疾病状态但仍携带HCV并具有有症状疾病复发风险的患者本发明的化合物或组合物。
给予的HCV RdRp抑制剂的有效(例如治疗或预防)量根据经验决定，基于使用的具体抑制剂、个体的年龄、体重和疾病、期望的治疗效果、给予途径等考虑。典型的剂量从每剂约0.1mg/kg至每剂约1,000mg/kg，每天可给予一次至多次。优选的剂量为每剂约1-250mg/kg。
通常，含有活性成分的人口服剂量形式可每天给予1次或2次。给予的量和频率根据主治医生的判断来调整。一般口服给予的推荐日剂量方案可从每日约1.0毫克至每日约1,000毫克，以单剂量或分剂量给予。
对于上述化合物的药物可接受盐的给予，上述重量指盐衍生的治疗性化合物的酸等价物或碱等价物的重量。
在再另一个实施方案中，本发明化合物可与一种或多种其它的病毒感染治疗剂联合使用(同时或依次给予)，例如抗病毒剂或免疫调节剂。在某些实施方案中，其它的治疗剂为HCV RdRp、HCV解旋酶、HCV蛋白酶或另一种HCV靶蛋白的抑制剂。
这种抗病毒剂和/或免疫调节剂的实例包括利巴韦林(来自Schering-Plough Corporation，Madison，New Jersey)和LevovirinTM(来自ICN Pharmaceuticals，Costa Mesa，California)、VP 50406TM(来自Viropharma，Incorporated，Exton，Pennsylvania)、ISIS 14803TM(来自ISIS Pharmaceuticals，Carlsbad，California)、HeptazymeTM(来自Ribozyme Pharmaceuticals，Boulder，Colorado)、VX497TM(来自VertexPharmaceuticals，Cambridge，Massachusetts)、ThymosinTM(来自SciClone Pharmaceuticals，San Mateo，California)、MaxamineTM(来自Maxim Pharmaceuticals，San Diego，California)、麦考酚酸吗乙酯(来自Hoffman-LaRoche，Nutley，New Jersey)、干扰素(例如干扰素-α、PEG-干扰素α缀合物)等。“PEG-干扰素α缀合物”为共价连接至PEG分子的干扰素α分子。示例性的PEG-干扰素α缀合物包括PEG化干扰素α-2a形式(例如在商品名PegasysTM下销售)的干扰素α-2a(RoferonTM，Hoffman La-Roche，Nutley，New Jersey)、PEG化干扰素α-2b形式(例如在商品名PEG-IntronTM下销售)的干扰素α-2b(IntronTM，来自Schering-Plough Corporation)、干扰素α-2c(BeroforAlphaTM，来自Boehringer Ingelheim，Ingelheim，Germany)或通过测定天然干扰素α的共有序列定义的共有干扰素(InfergenTM，来自Amgen，Thousand Oaks，California)。
如上所述，本发明因此包括含一定量的至少一种式I化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯和一定量的一种或多种上述其它治疗剂(共同或依次给予)的联合疗法，其中化合物/治疗的量导致所需的治疗效果。
当给予需要这种给予的患者联合疗法时，联合疗法中的各治疗剂或含有治疗剂的药物组合物可以以任何顺序给药，例如依次、同期(concurrently)、共同、同时给药。这种联合疗法中的各活性成分的量可为不同量(不同剂量)或相同量(相同剂量)。因此，对于说明目的，式I化合物和其它治疗剂可在单剂量单位中(例如胶囊、片剂等)以固定量(剂量)存在。包含固定量的两种不同活性化合物的这种单剂量单位的商业实例为VYTORIN_(可获自Merck Schering-PloughPharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。
如果配制为固定剂量，这种组合产品使用本文所述剂量范围内的本发明化合物和其剂量范围内的其它药物活性剂或治疗。当组合制剂不合适时，可依次给予式I化合物与已知治疗剂。本发明不限制给予的顺序；式I化合物可在给予已知治疗剂之前或之后给予。这种技术在本领域技术人员和主治医师的技术范围内。
本发明化合物的药理学性质可通过某些药理学试验确定。本发明化合物对HCV RNA依赖性RNA聚合酶的抑制活性可通过本领域已知的方法测定，例如通过使用实施例中所述的方法。
虽然有可能单独给予活性成分，优选其作为药物组合物存在。本发明的组合物包含至少一种上述定义的活性成分，以及一种或多种可接受的载体、辅料或赋形剂和任选的其它治疗剂(例如抗病毒或免疫调节剂)。在与组合物其它成分相容并对需要治疗的哺乳动物无害的意义上，各载体、辅料或赋形剂必须是可接受的。
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种式I化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯和至少一种药物可接受载体、辅料或赋形剂。本发明的组合物除HCV RdRp抑制剂外可包含稀释剂、填充剂、盐缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它本领域公知的物质，条件是这种物质不干扰活性成分的生物活性有效性。
本发明还公开了包含至少一种本发明化合物作为活性成分的药物组合物的制备方法。在本发明的药物组合物和方法中，活性成分通常在与根据预定给予形式选择的合适载体、辅料或赋形剂材料的混合物中给予，即口服片剂、胶囊剂(固体填充、半固体填充或液体填充)、重构用粉末、口服凝胶剂、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆剂、混悬剂等，并且符合常规药学实践。举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物成分可与任何口服无毒的药物可接受的惰性载体混合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石粉、甘露糖醇、乙醇(液态形式)等。此外，当要求或者需要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺和到混合物中。合适时也可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的本发明活性成分。
合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然及合成树胶(如阿拉伯树胶)、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。合适的润滑剂包括硬脂酸、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。
此外，本发明的组合物可配制成持续释放形式，从而控制任何一种或者多种成分或活性成分的释放速率以达到最佳的治疗效果，即HCV抑制活性等。持续释放的合适剂型包括多层片剂，它包含多个不同崩解速率的层或者控释聚合物基质，活性成分浸渍在聚合物基质中，加工成片剂形式；或者包含所述被浸渍或包裹的多孔聚合物基质的胶囊剂。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。水溶液剂或者水-丙二醇溶液剂用于肠胃外注射。可将甜味剂和遮光剂加入口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂还可包括鼻内给药用溶液剂。
适于吸入的气雾剂可包括溶液和粉末形式的固体，它们可以与药物可接受的载体例如惰性压缩气体(如氮气)组合。
对于制备栓剂，首先熔融低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯(如可可油)的混合物，并且通过搅拌或者类似的混合方法使活性成分均匀分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入适当大小的模具中，使之冷却，由此固化。
也包括在临用前配制成用于口服或肠胃外给药的液体形式制剂的固体制剂。所述液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物也可透皮给药。透皮组合物可采用乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，所述组合物可包含在骨架型或者贮库型贴剂中，这是本领域中用于此目的常规技术。药物可接受剂型的其它实例可见于Remington：The Science和Practice of Pharmacy，20th Ed.，ed.A.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins，2000。
本发明化合物可配制并通过任何本领域已知途径给予，所述途径包括但不限于皮下、胃肠外、口服、舌下、透皮、局部或直肠内。在某些实施方案中，优选口服给予。在其它实施方案中，优选皮下给予。
优选地，药物制剂为单位剂量形式。在这种形式中，制剂被细分为包含适量(例如达到所需目的的有效量)活性成分的适当大小的单位剂量。
本发明的另一个方面是包含治疗有效量的至少一种式I化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯以及至少一种药物可接受载体、辅料或赋形剂的药盒。
本发明的再另一个方面是包含一定量的至少一种式I化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯以及一定量的至少一种上述其它治疗剂的药盒，其中两种或更多种成分的量导致所需要的治疗效果。
本文公开的本发明通过以下制备和实施例例示，这些制备和实施例不应被理解为限制本公开的范围。替代性机理途径和类似结构对本领域技术人员是显而易见的。
实施例
通常，本发明化合物可按照本领域技术人员已知和下述说明的方法由已知或容易制备的原料制备。化合物的所有立体异构体形式和互变异构形式都包括在内。
制备实施例1
类似方法可见于J.Am.Chem.Soc.1954，5579。
向无水丙酮(85mL)中加入2-乙酰氨基苯酚(10g，66mmol)、碳酸钾(9.5g，69mmol)和苄基溴(12.2g，71mmol)。反应物加热至回流，持续16小时，然后冷却至室温。真空除去丙酮，得到橙色固体。该固体用1∶1的醚∶己烷研磨/超声，产生纯产物(i，12.8g，80％)的米色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝7.0Hz，1H)，7.6(br，1H)，7.27-7.1(m，5H)，6.88-6.78(m，3H)，5.15(s，2H)，2.00(s，3H)。
向乙醇(25mL)中的苄基化氨基苯酚i(6.0g，25mmol)中加入6NKOH水溶液(20mL)，搅拌并回流混合物过夜。冷却反应物至室温(注解1)，加入醚(250mL)，分离各层。硫酸钠干燥有机层，浓缩得到浅褐色油，其缓慢固化为黄褐色固体(2-苄氧基-苯胺，4.5g，90％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.32(m，5H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，6.84(d，J＝6.9Hz，1H)，6.80-6.69(m，2H)，5.10(s，2H)，3.83(br，2H)。C13H14NO[M+H]+的HRMS(阳性模式电喷雾)计算值为200.108，测定值为200.097。
实施例1
Figure A20058004488300761
向6.25g(29.5mmol)3，5-吡唑二甲酸二乙酯(1)的225mL丙酮溶液中加入11.7g(36mmol)碳酸铯，10分钟后加入5.3mL(36mmol)溴乙酸叔丁酯，混合物在室温搅拌过夜。因为TLC分析确认反应完成(Rf产物＝0.6(7∶3己烷∶乙酸乙酯))，过滤混合物，浓缩，定量得到1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吡唑-3，5-二甲酸二乙酯(2)的澄清油，其由1HNMR(包含痕量的溴乙酸叔丁酯)显示：(δ(300MHz，CDCl3)7.14(s，1H)，5.15(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，1.30(s，9H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H))。给材料无需纯化用于下一步骤。
根据相关的方法(Lee，H.H.；Cain，B.F.；Denny，W.A.；Buckleton，J.S.；Clark，G.R.J.Org.Chem.1989，54，428-431)，将9.6g(29.4mmol)吡唑三酯(2)的250mL四氢呋喃溶液和50mL水冷却至-10℃，滴加30mL(30mmol)冷却的1M LiOH溶液。反应混合物缓慢升至0℃，然后在0℃再搅拌1小时。然后混合物用600mL乙酸乙酯稀释，用1N HCl溶液酸化至pH＝1。用盐水洗涤有机提取物，硫酸钠干燥，蒸干，残留物在硅胶上色谱分离(1％甲醇/二氯甲烷，然后为90∶9∶1的二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)，得到4.66g(53％)所需的1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-乙酯( 3)，以及2.3g回收的起始三酯(2)。1H NMR of  3(300MHz，CDCl3)δ7.49(s，1H)，5.28(s，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz)，1.45(s，9H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
3.3g(7.71mmol)单酸吡唑3的样品用25mL 98∶2的三氟乙酸(TFA)∶水溶液处理，反应混合物在室温下搅拌3小时。然后浓缩混合物，吸收在乙腈中，再浓缩，得到1.4g(75％收率)1-羧基甲基-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-乙酯(4)的白色固体，其无需任何进一步纯化即用于下一步骤。 4的1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.23(s，1H)，5.31(s，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。C9H9N2O6[M-H]的MS计算值为241.046，测定值为241.158。
向1.10g(4.54mmol)二酸 4的15mL DMF溶液中加入2.04g(10.1mmol)(1S，2S)-(+)-2-苄氧基环己胺和4.0mL(23mmol)二异丙基乙胺(DIEA)。搅拌5分钟后，加入3.84g(10.1mmol)HATU，反应混合物在室温下搅拌1小时。然后用600mL乙酸乙酯稀释混合物，用0.1N NaOH溶液、水(三次)、0.1N HCl溶液和盐水洗涤。有机提取物经硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体，其在硅胶上色谱分离(3％甲醇/二氯甲烷)，得到1.33g(47％)5-(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯( 6)的白色固体。C35H45N4O6[M+H]+的MS计算值为617.334，测定值为617.448。二酰胺的1H NMR谱(在多种溶剂中)反映出某些构象异构体的平衡，这导致增宽和峰分裂。
向1.08g(1.75mmol)吡唑酯 5(式I的化合物48)的60mL四氢呋喃溶液和15mL水中加入6.0mL(6mmol)1M LiOH溶液，反应混合物在室温搅拌过夜。然后浓缩混合物，用水稀释，在0℃用1N HCl溶液酸化至pH＝2，此时形成白色沉淀。过滤白色固体，用水洗涤，干燥，获得0.7g(70％)粗产物(90％纯度)，其在硅胶上色谱分离(90∶9∶1二氯甲烷∶甲醇∶乙酸)，得到0.377g(37％收率)5-(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吡唑-3-甲酸的白色固体，由1H NMR显示。C33H39N4O6[M-H]-的MS计算值为587.287，测定值为587.466。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.47(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.34-7.14(m，10H)，537(d，J＝16Hz，2H)，5.18(d，J＝16Hz，1H)，4.59-4.45(m，4H)，3.77(m，1H)，3.64(m，1H)，3.40(m，1H)，2.11(m，1H)，1.98(m，1H)，1.8-1.6(m，5H)，1.35-1.17(m，9H)。
实施例2
Figure A20058004488300781
227mg(0.386mmol)5-(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吡唑-3-甲酸的3mL二甲基甲酰胺溶液冷却至0℃。向上述冷溶液中加入0.606mL(3.48mmol)N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，然后是441mg(1.16mmol)HATU和2.3mL(1.16mmol)0.5M氨水的1，4-二_烷溶液。所得混合物升至室温，在室温下搅拌过夜。由于LC-MS分析显示所需产物为主要成分，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N柠檬酸溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发得到残留物。残留物在硅胶上色谱分离(5％甲醇/二氯甲烷)，得到88mg(38％收率)1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-酰胺5-[(2-苄氧基-环己基)-酰胺]的米色固体，如1H NMR所示；LC-MS-C33H41N5O5[M+H]+的计算值为588.31，测定值为588.3。
向冰冷却的85mg(0.145mmol)1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吡唑-3，5-二甲酸3-酰胺5-[(2-苄氧基-环己基)-酰胺]的1.5mL吡啶溶液中加入0.02mL(0.22mmol)三氯氧化磷，所得混合物在0℃下搅拌2小时。然后用乙酸乙酯稀释混合物，用1N HCl溶液洗涤，硫酸钠干燥，浓缩得到95mg绿色固体，其在硅胶上色谱分离(5％甲醇/二氯甲烷)，得到40mg(48％收率)2-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-氰基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苄氧基-环己基)-酰胺(化合物187)的黄白色固体，如1H NMR所示；LC-MS-C33H39N5O4[M+H]+的计算值为570.3，测定值为570.2。
根据文献方法(Herr，R.J.Bioorg.Med.Chem.2002，10，3379-3393)的修改，向39mg(0.068mmol)2-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-氰基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苄氧基-环己基)-酰胺在1mL甲苯和1mL二甲基甲酰胺的溶液中加入56mg(0.41mmol)盐酸三乙胺和26mg(0.41mmol)叠氮化钠，所得不均匀混合物在120℃下加热过夜。由于LC-MS分析显示所需混合物仅作占混合物的70％，加入56mg(0.41mmol)盐酸三乙胺和26mg(0.41mmol)叠氮化钠，所得反应混合物在120℃下加热过夜。冷却混合物至室温，用水和乙酸乙酯稀释，用2mL浓HCl溶液酸化，用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到35mg米色固体，其通过反相色谱纯化，得到(冻干后)19mg(46％收率)2-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-5-(1H-四唑-5-基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苄氧基-环己基)-酰胺(化合物18)的白色固体，如1H-NMR所示；C33H40N8O4[M+H]+的LC-MS计算值为613.32；测定值为613.3。
制备表1中式11、13、17、19、26、30-33、35-38、41、42、44、45、47、55、58、60、61、67、71、75、78-80、82、84、85、87、90、91、96、97、102、106、108、112、113、118、121、124、135、144、167、172、183、196和205的化合物的一般方案和实验步骤如下所示。
Figure A20058004488300801
5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯：
5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(5gm，32mmol)的100ml 2％硫酸甲醇溶液回流20小时。混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠。混合物用乙酸乙酯提取三次，硫酸镁干燥、过滤并蒸干后得到3.59gm标题产物。ESI M+1＝171。
2-叔丁氧基羰基甲基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯：
Figure A20058004488300812
向溶于150ml丙酮的5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(3.5gm，20.5mmol)的搅拌混合物中加入碳酸铯(8.01gm，24.6mmol)，然后加入溴乙酸叔丁酯(3.61ml)。5小时后，过滤固体，混合物在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂色谱分离，得到4.16gm纯标题产物。ESIM+1＝286。
5-氨基-2-叔丁氧基羰基甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯：
Figure A20058004488300813
在1.5gm 10％钯/碳存在下，2-叔丁氧基羰基甲基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(3gm)在乙酸乙酯(60ml)和乙酸(4.5ml)中的溶液在50psi氢气氛下氢化3小时。然后过滤混合物，蒸发，获得2.62gm纯标题产物。ESI M+1＝256。
5-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁氧基羰基甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯：
Figure A20058004488300821
向5-氨基-2-叔丁氧基羰基甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(1gm，3.92mmol)的20ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.6ml)，然后加入二碳酸二叔丁酯(1gm)。搅拌5小时后，混合物用1N盐酸洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得0.53gm标题产物。ESI M+1＝356。
5-叔丁氧基羰基氨基-2-羧基甲基-2H-吡唑-3-甲酸：
Figure A20058004488300822
向溶于25ml四氢呋喃的5-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁氧基羰基甲基-2H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.5gm)溶液中加入5ml 1M氢氧化锂。在60℃下搅拌反应混合物2小时后，加入1N盐酸，产物用二氯甲烷提取。提取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到0.49gm标题产物。ESI M+1＝286。
{5-(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吡唑-3-基}-氨基甲酸叔丁酯：
Figure A20058004488300823
向5-叔丁氧基羰基氨基-2-羧基甲基-2H-吡唑-3-甲酸(0.45gm，1.57mmol)的15ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.89gm，4.71mmol)、羟基苯并三唑(0.63gm，4.71mmol)和N-甲基吗啉(1ml，9.4mmol)。反应混合物搅拌4小时，然后加入盐水，用乙酸乙酯提取。含有产物的乙酸乙酯层用饱和碳酸盐溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，在硅胶上用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂色谱分离后获得0.68gm纯产物。ESIM+1＝660。
5-氨基-2-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-苄氧基-环己基)-酰胺：
Figure A20058004488300831
向{5-(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-1-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吡唑-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.5gm)的5ml二氯甲烷溶液中加入1ml 4N盐酸/二_烷。搅拌6小时后，蒸干混合物，获得0.41gm标题产物的盐酸盐。ESI M+1＝560。
5-苯磺酰基氨基-2-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-苄氧基-环己基)-酰胺：
Figure A20058004488300832
5-氨基-2-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-苄氧基-环己基)-酰胺(40mg，0.067mmol)溶于1ml无水吡啶。加入苯磺酰氯(0.0085ml)，反应混合物搅拌1小时。向混合物中加入盐水，用二氯甲烷提取。二氯甲烷提取物经硫酸镁干燥，过滤。用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行制备型薄层色谱后，获得29mg标题化合物。ESI M+1＝700。
5-苯甲酰基氨基-2-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-苄氧基-环己基)-酰胺：
5-氨基-2-[(2-苄氧基-环己基氨基甲酰基)-甲基]-2H-吡唑-3-甲酸(2-苄氧基-环己基)-酰胺(0.05gm，0.008mmol)溶于1ml二氯甲烷和0.033ml三乙胺。加入苯甲酰氯(0.014ml)，反应混合物搅拌2小时。ESI M+1＝664。
以类似的方式，通过用合适的异氰酸烷基酯或芳基酯处理化合物，制备3-脲衍生物。
HCV RNA依赖性RNA聚合酶活性的测定
本发明化合物抗HCV RNA依赖性RNA聚合酶的抑制活性根据美国专利申请US2004/038993公开的方法(其内容通过引用结合到本文中)和Ferrari，E.；Wright-Minogue，J.；Fang，J.W.S.；Baroudy，B.M.；Lau，J.Y.N.；Hong，Z.J.Virol.1999，73，1649中描述的方法测定。
简单地说，含有20mM HEPES(pH7.3)、7.5mM DTT、20单位/ml RnasIN、0.5μg/ml生物素化oligoG12、5μg/ml polyC、5μM GTP、20μCi/ml[3H]-GTP、10mM MgCl2、60mM NaCl、100μg/ml BSA和801r)M NS5B(的50μl反应物在96-孔板中与或不与测试化合物一起室温下孵育3小时。通过加入50μl 10mg/ml链霉抗生物素包被的SPA珠并补加100mM EDTA，终止反应，通过TopCount闪烁计数器测定标记GTP的结合。使用11个系列2-倍稀释(0.05-50μM)由单一实验计算出IC50值，只有当阳性内部对照的IC50值在标准偏差范围内时才认为数据是可靠的。
代表性化合物的HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制活性如下表2中所示。IC50值大于1μM称为D类。IC50值在0.1和1μM之间称为B类。IC50值在0.05和0.1μM之间称为B类。IC50值小于0.05μM称为A类。
表2
  化合物号     Δ21活性(IC50μM)   化合物号   Δ21活性(IC50μM)
    1     A     2     A
    3     A     4     A
    5     A     6     A
    7     A     8     A
    9     A     10     A
    11     A     12     A
    13     A     14     A
    15     A     16     A
    17     A     18     B
    19     B     20     B
    21     B     22     B
    23     B     24     B
    25     B     26     B
    27     B     28     B
    29     B     30     B
    31     B     32     B
    33     B     34     B
    35     B     36     B
    37     B     38     B
    39     B     40     B
    41     B     42     B
    43     B     44     B
    45     B     46     B
    47     B     48     B
    49     C     50     C
    51     C     52     C
    53     C     54     C
    55     C     56     C
    57     C     58     C
    59     C     60     C
    61     C     62     C
    63     C     64     C
    65     C     66     C
    67     C     68     C
  化合物号   Δ21活性(IC50μM)   化合物号   Δ21活性(IC50μM)
    69     C     70     C
    71     C     72     C
    73     C     74     C
    75     C     76     C
    77     C     78     C
    79     C     80     C
    81     C     82     C
    83     C     84     C
    85     C     86     C
    87     C     88     C
    89     C     90     C
    91     C     92     C
    93     C     94     C
    95     C     96     C
    97     C     98     C
    99     C     100     C
    101     C     102     C
    103     C     104     C
    105     C     106     C
    107     C     108     C
    109     C     110     C
    111     C     112     C
    113     C     114     C
    115     C     116     C
    117     C     118     C
    119     C     120     C
    121     C     122     C
    123     C     124     C
    125     C     126     C
    127     C     128     C
    129     C     130     C
    131     C     132     C
    133     C     134     C
    135     C     136     C
    137     C     138     C
    139     C     140     C
    141     C     142     C
    143     C     144     C
    145     C     146     C
    147     C     148     C
    149     C     150     C
    151     C     152     C
    153     C     154     C
    155     C     156     C
    157     C     158     C
  化合物号   Δ21活性(IC50μM)   化合物号   Δ21活性(IC50μM)
    159     C     160     C
    161     C     162     C
    163     D     164     C
    165     C     166     C
    167     C     168     D
    169     D     170     D
    171     D     172     D
    173     D     174     D
    175     D     176     D
    177     D     178     D
    179     D     180     D
    181     D     182     D
    183     D     184     D
    185     D     186     D
    187     D     188     D
    189     D     190     D
    191     D     192     D
    193     D     194     D
    195     D     196     D
    197     D     198     D
    199     D     200     D
    201     D     202     D
    203     D     204     D
    205     D     206     D
    207     D     208     D
    209     D     210     D
    211     D
本发明化合物的代表性非限制性组的IC50值如表3中所示：
表3
Figure A20058004488300881
Figure A20058004488300891
Figure A20058004488300901
虽然已结合上述具体实施方案描述了本发明，其许多替代、修改和其它变化对于本领域技术人员是显而易见的。所有这种替代、修改和其它变化也落入本发明的精神和范围内。

Claims (40)

1.一种式I化合物或其药物可接受盐、溶剂合物或酯：
其中：
X为C(R8)或N；
R8为H、卤素、CF3、C1-C6烷基、卤代(C1-C6)烷基、-OH、-SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)或-N(C1-C6烷基)2；
Y为C(O)或S(O)2；
R1为-CO2R9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-NR9SO2NR9R10、-C(O)N(R9)OR10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)NR9SO2R10、-C(O)NR9NR9R10、-CN、-NR9C(O)CF3、-NR9SO2CF3、-CH＝N-OR21、 -C(O)NR9CN、-C(O)NR9(CR19R20)1-12R11、-C(O)N((R19R20)1-12R11)2、-NR9C(O)NR9(CR19R20)1-12CO2R9、H、-OH、羟基(C1-C6)烷基、C1-C6烷基、未取代的四唑基、被一个或多个独立选自烷基、环烷基、卤素和芳基的相同或不同部分取代的四唑基、未取代的噻吩基、被一个或多个独立选自烷基、环烷基、卤素和芳基的相同或不同部分取代的噻吩基；
R2为环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基或环烷基烷基，其中R2各成员任选被1-4个R12部分取代；
R3为H或C1-C6烷基；
R4为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R5为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R6为环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基或环烷基烷基，其中R2的各成员任选被1-4个R12部分取代；
R7为H或C1-C6烷基；或当连接到相同氮时R6和R7任选与连接的氮一起形成5-7元环，所述环具有0-1个选自N、O或S的其它杂原子(除所述连接的氮外)，其中所述5-7元环任选被1-3个R18部分取代；
R9各自独立为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中除H外的各成员任选被1-4个R12部分取代；
R10各自独立为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中除H外的各成员任选被1-4个R12部分取代；或当连接到相同氮时R9和R10任选与连接的氮一起形成5-6元单环、双环或三环，所述环具有0-2个选自N、O或S的其它杂原子(除所述连接的氮外)，其中所述单环、双环或三环任选被1-3个R18部分取代；
R11为-NR13SO2R14、-CO2R13、-OR13、-C(O)NR13R14、-NR13R14或-C(O)NR13(CR19R20)1-12CO2R21；
R12各自独立为卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CN、-CF3、-OR13、-SR13、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)OR13、-OC(O)R13、-OC(S)R13、-C(O)NR13R14、-C(S)NR13R14、-C(O)NR13OR14、-C(S)NR13OR14、-C(O)NR13NR13R14、-C(S)NR13NR13R14、-C(S)NR13OR14、-C(O)SR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(S)R14、-NR13C(O)OR14、-NR13C(S)OR14、-OC(O)NR13R14、-OC(S)NR13R14、-NR13C(O)NR13R14、-NR13C(S)NR13R14、  -NR13C(O)NR13OR14、  -NR13C(S)NR13OR14、-(CR19R20)1-6OR13、-(CR19R20)1-6SR13、-SO2R13、-S(O)1-2NR13R14、-N(R13)SO2R14、-N(R13)SO2NR13R14、-S(O)1-2NR13OR14、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR13)NR14、-C(O)NR13(CH2)1-10NR13R14、-C(O)NR13(CH2)1-10OR14、-C(S)NR13(CH2)1-10NR13R14、-C(S)NR13(CH2)1-10OR14、卤代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R13、-C(O)CH2C(O)R13、亚甲二氧基或亚乙二氧基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基各自任选被1-4个R15部分取代；
R13各自独立为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R13的各成员除H外任选被1-4个R15部分取代；
R14各自独立为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R14的各成员除H外任选被1-4个R15部分取代；或当连接到相同氮时R13和R14任选与连接的氮一起形成5-7元环，所述环具有0-1个选自N、O或S的其它杂原子(除所述连接的氮外)，其中所述5-7元环任选被1-3个R18部分取代；
R15各自独立为卤素、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-CN、-CF3、-OR16、-SR16、  -C(O)R16、-C(S)R16、-C(O)OR16、-C(S)OR16、-OC(O)R16、-OC(S)R16、-C(O)NR16R17、-C(S)NR16R17、-C(O)NR16OR17、-C(S)NR16OR17、-C(O)NR16NR16R17、-C(S)NR16NR16R17、-C(S)NR16OR17、-C(O)SR16、-NR16R17、-NR16C(O)R17、-NR16C(S)R17、-NR16C(O)OR17、-NR16C(S)OR17、-OC(O)NR16R17、-OC(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16R17、-NR16C(S)NR16R17、-NR16C(O)NR16OR17、-NR16C(S)NR16OR17、-(CR19R20)1-6OR16、-(CR19R20)1-6SR16、  -SO2R16、-S(O)1-2NR16R17、-N(R16)SO2R17、  -S(O)1-2NR16OR17、-OCF3、-SCF3、-C(＝NR16)NR17、-C(O)NR16(CH2)1-10NR16R17、-C(O)NR16(CH2)1-10OR17、-C(S)NR16(CH2)1-10NR16R17、-C(S)NR16(CH2)1-10OR17、卤代烷基、＝O、＝S、NO2、-C(O)C(O)R16、-C(O)CH2C(O)R16、亚甲二氧基或亚乙二氧基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基各自任选被1-3个R18部分取代；
R16各自独立为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R16的各成员任选被1-3个R18取代；
R17各自独立为H、烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，其中R16的各成员任选被1-3个R18取代；或当连接到相同氮时R16和R17任选与连接的氮一起形成5-7元环，所述环具有0-1个选自N、O或S的其它杂原子(除所述连接的氮外)，其中所述5-7元环任选被1-3个R18部分取代；
R18各自为卤素、＝O、＝S、NO2、烷基、-OR21、-CN、-NR21R22、-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-CF3、-N(R21)C(O)R22、-(CH2)1-4-O-(CH2)1-4-苯基、苯基或苄基，其中所述苯基或苄基任选被1-3个R23取代；
R19各自独立为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R20各自独立为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R21各自独立为H或烷基；
R22各自独立为H或烷基；
R23各自独立为卤素、-NO2、烷基、-OR21、-CN、-NR21R22、-C(O)R21、-C(O)OR21、-C(O)NR21R22、-CF3或-N(R21)C(O)R22。
2.权利要求1的化合物，其中X为C(R8)。
3.权利要求2的化合物，其中R8为H或NH2。
4.权利要求1的化合物，其中X为N。
5.权利要求1的化合物，其中Y为C(O)。
6.权利要求1的化合物，其中R3为H或CH3，R7为H或CH3。
7.权利要求1的化合物，其中R2为环烷基、芳基或芳烷基，其中所述环烷基、芳基或芳烷基任选被1-2个R12部分取代。
8.权利要求7的化合物，其中R2为苯基、环己基、苄基或金刚烷基，其中所述苯基、环己基、苄基或金刚烷基任选被1-2个R12部分取代。
9.权利要求8的化合物，其中：
R12各自独立为-OR13、烷基、卤素或CF3；
R13为烷基；环烷基烷基；芳烷基；任选被-NH2取代的芳基；或任选被烷基取代的杂芳烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R13为苄基；环戊基甲基；环己基甲基；环丁基甲基；环丙基甲基；C1-C6烷基；噻吩基甲基；任选被-NH2取代的苯基；或任选被1-2个甲基取代的N-吡唑基甲基。
11.权利要求1的化合物，其中R6为环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、芳基或杂芳基任选被1-2个R12部分取代。
12.权利要求11的化合物，其中R6为环己基、环戊基、苯基或吡啶基，其中所述环己基、环戊基、苯基或吡啶基任选被1-2个R12部分取代。
13.权利要求12的化合物，其中：
R12各自独立为-OR13、-NHR13、-SR13、亚甲二氧基或6元杂环基；
R13为烷基、环烷基烷基、芳烷基或芳基，其中所述芳基任选被1-2个R15取代；
R15为卤素或烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R13为苄基；环戊基甲基；环丁基甲基；环丙基甲基；C1-C6烯基；苯基；或卤素和甲基取代的苯基。
15.权利要求1的化合物，其中R1为-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-NR9SO2R10、-NR9SO2NR9R10、-C(O)N(R9)OR10、-NR9C(O)NR9R10、-NR9C(O)OR10、-C(O)NR9SO2R10、-C(O)NR9NR9R10、-CN、-NR9C(O)CF3、-NR9SO2CF3、-CH＝N-OR21、-C(O)NR9CN、-C(O)NR9(CR19R20)1-12R11、-C(O)N((R19R20)1-12R11)2、-NR9C(O)NR9(CR19R20)1-12CO2R9、未取代或取代的四唑基或-CO2R21。
16.权利要求15的化合物，其中R9为H或C1-C6烷基；R10为H、芳基、烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或杂环基，其中R10的各成员除H外任选被1-2个R12部分取代。
17.权利要求16的化合物，其中R12为卤素、-CN、-CF3、-OR13、-C(O)OR13、-NR13R14、-NO2、C1-C6烷基、苯基或苄基；R13为H或C1-C6烷基；R14为H或C1-C6烷基。
18.权利要求16的化合物，其中：
R9为H；
R10为C1-C6烷基、苯基、萘基、噻吩基、苄基、苯并噻吩基、吡唑基、喹啉基、四唑基、噻吩基甲基、吡啶基甲基、萘甲基、苯乙基、环己基、环戊基、环丙基、茚满基、环己基甲基、环丙基甲基、哌啶基，其中R10的各成员任选被1-2个独立选自苯基、苄基、甲基、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OH、-OCH3、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2和-NO2的部分取代。
19.权利要求1的化合物，其中R1为-CO2H、四唑基、-C(O)NHCN、-C(O)NHR30、-C(O)NH-四唑基、-C(O)NH-(1-萘基)乙基或-NHSO2R30；R30为任选被1-2个选自-OCH3、F、Cl、Br、I、OH和CO2H的部分取代的苯基。
20.权利要求1的化合物，所述化合物由式II表示：
Figure A2005800448830007C1
21.权利要求20的化合物，其中R32为H、卤素、CF3或甲基。
22.权利要求20的化合物，其中R31为叔丁基；苯基；环戊基；环己基；环丁基；环丙基；噻吩基；-NH2取代的苯基；或任选被1-2个甲基取代的N-吡唑基。
23.权利要求20-22中任一项的化合物，所述化合物由式II-a表示：
Figure A2005800448830008C1
24.权利要求1的化合物，所述化合物由式III表示：
Figure A2005800448830008C2
25.权利要求24的化合物，所述化合物由式III-a表示：
Figure A2005800448830008C3
26.权利要求24的化合物，所述化合物由式III-b表示：
Figure A2005800448830008C4
27.权利要求1的化合物，所述化合物由式IV表示：
Figure A2005800448830008C5
28.权利要求27的化合物，其中R34为H、卤素、CF3或甲基。
29.权利要求27的化合物，其中R33为苯基、环戊基、环丁基、环丙基或烯丙基。
30.权利要求1的化合物，所述化合物由式IV-a表示：
31.权利要求1的化合物，所述化合物选自表1：
                             表1
Figure A2005800448830009C2
Figure A2005800448830010C1
Figure A2005800448830011C1
Figure A2005800448830012C1
Figure A2005800448830013C1
Figure A2005800448830014C1
Figure A2005800448830015C1
Figure A2005800448830016C1
Figure A2005800448830017C1
Figure A2005800448830018C1
Figure A2005800448830019C1
Figure A2005800448830020C1
Figure A2005800448830021C1
Figure A2005800448830022C1
Figure A2005800448830023C1
Figure A2005800448830024C1
Figure A2005800448830025C1
Figure A2005800448830026C1
32.权利要求31的化合物，其中所述化合物选自化合物号1-18的化合物。
33.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种药物可接受的载体、辅料或赋形剂。
34.权利要求33的药物组合物，所述组合物还包含一种或多种另外的抗病毒剂。
35.权利要求34的药物组合物，所述组合物还包含干扰素或PEG化干扰素。
36.权利要求35的药物组合物，其中所述另外的抗病毒剂为利巴韦林，所述干扰素为α-干扰素或PEG化干扰素。
37.一种在有需要的细胞中抑制HCV复制的方法，所述方法包括使所述细胞接触有效量的至少一种权利要求1的化合物。
38.一种在有需要的哺乳动物中治疗或预防HCV相关病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的至少一种权利要求33的药物组合物。
39.权利要求38的方法，其中所述给予为口服。
40.权利要求38的方法，其中所述给予为皮下。
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