KR20060117343A - 케모카인 수용체 활성 조절제로서의 신규 트리시클릭스피로유도체 - Google Patents

케모카인 수용체 활성 조절제로서의 신규 트리시클릭스피로유도체 Download PDF

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KR20060117343A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물(여기서, m, R1, n, R2, q, p, X, Y, R3, R4, t 및 R5는 명세서에 기재된 바와 같음), 이의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물 및 치료에서의 이의 용도를 제공한다.
트리시클릭 스피로유도체, 케모카인, 활성 조절제, 자가면역

Description

케모카인 수용체 활성 조절제로서의 신규 트리시클릭 스피로유도체{NOVEL TRICYCLIC SPIRODERIVATIVES AS MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY}
본 발명은 신규 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 조성물 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규 스피로시클릭 화합물, 이의 제조 및 용도에 관한 것이다.
케모카인은, 천식 및 알레르기 질환을 포함하는 다양한 질환 및 장애, 및 류마티스 관절염 및 죽상동맥경화증과 같은 자가면역 병상에서 면역 및 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 이의 작은 분비된 분자들은 보존된 4 시스테인 모티프(motif)를 특징으로 하는 성장 8-14 kDa 단백질의 상위집단(superfamily)이다. 케모카인 상위집단은 Cys-X-Cys (C-X-C) 및 Cys-Cys (C-C) 군의 특징적인 구조적인 모티프를 나타내는 2가지 주된 군으로 나뉘어질 수 있다. 이들은 시스테인 잔기의 NH-근위 쌍 사이에서의 단일 아미노산 삽입 및 서열 유사성에 기초하여 구별된다.
C-X-C 케모카인은 인터루킨-8(IL-8) 및 중성구(neutrophil)-활성 펩티드 2(NAP-2)와 같은 몇가지 중성구의 활성제 및 강력한 화학유인물질을 포함한다. C-C 케모카인은 단핵구 및 림프구의 강력한 화학유인물질을 포함하지만, 인간 단핵구 화학주성 단백질 1-3(MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), 란테스(RANTES; Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신(eotaxin) 및 대식세포 염증 단백질 1α 및 1β(MIP-1α 및 MIP-1β)와 같은 중성구는 포함하지 않는다.
케모카인의 작용이 G 단백질-결합 수용체의 하위집단에 의해 조정됨을 연구를 통해 밝혀냈으며, 이들 중 수용체들은 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4로 나타낸다. 이들 수용체들은, 이들 수용체를 조정하는 제제가 상기 언급된 것들과 같은 장애 및 질환의 치료에 유용할 수 있으므로, 약물 개발에 좋은 목표에 해당한다.
진통제 및 안정제로서의 활성을 갖는 스피로(디히드로벤조푸란)피페리딘 및 피롤리딘은 US 4,166,119에 기재되어 있다. 관심있는, 그 중에서도 항정신병제 및 뇌경색제로서의 스피로(2,3-디히드로벤조푸란-2,4-피페리드-1-일) 유도체는 EP 0 351 282 B에 기재되어 있다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 제공된다.
Figure 112006043896729-PCT00001
상기 식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술포닐 또는 술폰아미도(-S02NH2)를 나타내고;
X는 단일 결합 또는 -CH2-를 나타내며, Y는 단일 결합 또는 -CH2-를 나타내고(단, X 및 Y 모두 동시에 단일 결합 또는 -CH2-를 나타내지는 않음);
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬을 나타내고;
q는 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R3은 할로겐, NR6R7, 카르복실 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 C1-C6 알킬기는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로 임의로 치환되고;
R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 할로겐을 나타내고;
t는 0, 1 또는 2이고(단, p 및 t 모두 0은 아님),
R5는 포화 또는 불포화 5 내지 10원 고리계를 나타내며, 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 이종원자를 포함할 수 있고, 할로겐, 시아노, 옥소, 니트로, 히드록실, 카르복실, -C(O)H, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R12, -NHSO2R13, -SO2NR14R15, -NHC(O)NR16R17, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C3-C6 시클로알킬, 페닐로부터 선택되는 기 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 이종원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬카르보닐로부터 선택되는 기(이들 각각은 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시, 카르바모일 또는 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로시 클릭 고리(이는 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시, 카르바모일 또는 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성하고;
R8, R9, R10, R11 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되는 기(이들 각각은 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)를 나타내거나 또는, R10 및 R11은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리(이는 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성하고;
R12는 수소, 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되는 기를 나타내며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R13은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되는 기를 나타내며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R14, R15, R16 및 R17 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되는 기(이들 각각은 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)를 나타내거나 또는, R14 및 R15, 또는 R16 및 R17은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리(이는 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성한다.
달리 언급하지 않는다면, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 용어 '알킬'은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기를 지칭한다. C1-C6 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하는 1 내지 6 탄소수를 갖는다. 따라서, 'C1-C4 알킬'은 1 내지 4 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 잔기를 의미하는 것으로 이해될 수 있다. "프로필"과 같은 개별 알킬기는 직쇄로만 특정한 것이고, "이소프로필"과 같은 개별 분지쇄 알킬기는 분지쇄로만 특정한 것이다.
유사하게, 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 용어 'C1-C6 알콕시' 및 'C1-C4 알콕시'는 각각 1 내지 6 또는 1 내지 4 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭하는 것으로 이해될 수 있으며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥속시와 같은 기들을 포함한다.
'C2-C6 알케닐'기는 비닐, 이소프로페닐, 알릴 및 부트-2-에닐과 같은 2 내지 6 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다. C2-C6 알키닐기는 적합하게는 에티닐, 1-프로피닐 및 프로핀-2-일이다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 용어 '시클로알킬'은 3 내지 6 탄소수를 갖는 포화 지환족 잔기를 지칭하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함한다. C3-C6 시클로알킬메틸기는 적합하게는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이다.
본원에 사용되는 용어 '할로겐'은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
할로알킬 치환기는 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로겐 원자를 포함할 수 있다. 적합한 숫자로는, 트리플루오로메틸 또는 펜 타플루오로에틸을 포함한다.
C1-C6 알킬술포닐기는 적합하게는 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐 또는 n-헥실술포닐이다.
C1-C6 알킬티오기에서 적합한 숫자로는, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오 또는 n-헥실티오를 포함한다.
N-(C1-C6 알킬)아미노기의 예로는, 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노기의 예로는, 디-N-메틸아미노, 디-N-에틸아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노를 포함한다.
C1-C6 알콕시카르보닐기는 적합하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐이다.
C1-C6 알킬카르보닐기의 예로는, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐 또는 n-헥실카르보닐을 포함한다.
'임의로 치환'된다는 것은 임의의 적합한 가능한 위치에서 특정된 기(들)에 의한 임의적인 치환을 나타내는 것으로 본원에서 사용된다.
R2로 치환된 고리에서, R2는 (CH2)q의 탄소 원자를 포함하는 임의의 적합한 고리 탄소 원자에 결합될 수 있다.
'이종원자'는 질소, 황 또는 산소 원자이다. 고리가 질소 원자를 포함하는 경우, 이는 질소의 결합 요건을 충족하기 위해 필요한 정도로 치환될 수 있거나 또는 이는 질소 원자에 의해 구조의 잔여부에 연결될 수 있다. 또한, 질소 원자는 N-옥시드의 형태일 수 있다. 황 원자는 S, S(O) 또는 SO2의 형태일 수 있다.
'포화 또는 불포화 5 내지 10원 고리계(여기서, 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 이종원자를 포함할 수 있음)'는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭), 지환족 또는 방향족 고리, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계를 지칭하는 것으로 이해될 수 있다. 달리 특정되지 않는다면, 헤테로시클릭 고리는 탄소 또는 질소로 연결될 수 있다. 적합한 고리계의 예로는, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 나프틸, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조디옥솔릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 1,2-디히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 2,3-디히드로벤족사지닐, 퀴나졸리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸리디닐, 인다닐, 티에닐, 이속사졸릴, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 피리디닐을 포함한다.
포화 또는 불포화 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 언급하는 경우, 이는 상기 열거된 대표적인 예들과 같은, 5 또는 6개의 고리 원자를 함유하는 지환족 또는 방향족 고리를 지칭하는 것으로 이해될 수 있다.
'4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리'는 하나 이상의 고리 탄소가 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 이종원자에 의해 치환되는 4 내지 7개의 고리 원자를 갖는 포화 모노시클릭 고리계를 지칭한다. 달리 특정되지 않는다면, 헤테로시클릭 고리는 탄소 또는 질소로 연결될 수 있다. 예로는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐 및 피페라지닐을 포함한다.
m은 적합하게는 2, 3 또는 4이지만, 바람직하게는 0 또는 1이다.
R1은 시아노, 히드록실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥속시), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬술포닐(예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐 또는 n-헥실술포닐) 또는 술폰아미도일 수 있으며, 바람직하게는 할로겐(예를 들어, 염소, 플루오르, 브롬 또는 요오드) 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸)이다.
한 실시태양에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 특히 플루오르 또는 염소를 나타낸다.
또다른 바람직한 실시태양에서는, m은 1이고, R1은 할로겐, 특히 플루오르 또는 염소이다.
X는 -CH2-를 나타낼 수 있지만, 바람직하게는 X는 단일 결합을 나타내고, Y는 -CH2-를 나타낸다.
적합하게는 각각의 R2는 독립적으로 할로겐(예를 들어, 염소, 플루오르, 브롬 또는 요오드), C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실) 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸)을 나타낼 수 있다.
n은 2일 수 있지만, 바람직하게는 0 또는 1, 특히 0이다.
또다른 실시태양에서, n은 1이고, R2는 할로겐, 특히 플루오르이고, q는 바람직하게는 1이다.
한 실시태양에서, p는 0이다.
t는 바람직하게는 1이다.
R3은 적합하게는 할로겐(예를 들어, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드), -NR6R7 , 카르복실, 또는 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알콕시(예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시 또는 n-헥속시), N-(C1-C6 알킬)아미노(예컨대 메틸아미노 및 에틸아미노), N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노(예컨대 디-N-메틸아미노, 디-N-에틸아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노), 카르복시 또는 카르바모일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬(예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실)일 수 있다.
한 실시태양에서, R3은 할로겐(바람직하게는, 플루오르 또는 염소), -NR6R7, 또는 할로겐, 아미노 또는 히드록실로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬(특히, 메틸)을 나타낸다.
추가의 실시태양에서, R3은 메틸, 염소, -NH2, -NHMe, -NMe2, -NHCOCH3 또는 -CH2NH2를 나타낸다.
R4는 적합하게는 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타낼 수 있지 만, 바람직하게는 수소를 나타낸다.
R5는 포화 또는 불포화 5 내지 10원 고리계를 나타낼 수 있으며, 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 이종원자(예를 들어, 독립적인 1, 2, 3 또는 4개의 고리 이종원자)를 포함할 수 있고, 할로겐, 시아노, 옥소, 니트로, 히드록실, 카르복실, -C(O)H, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R12, -NHSO2R13, -SO2NR14R15, -NHC(O)NR16R17, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C3-C6 시클로알킬, 페닐로부터 선택되는 기, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 이종원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 치환기)로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시태양에서, R5는 5 내지 10, 바람직하게는 6 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭) 불포화 카르보시클릭 고리계이며, 고리계는 1, 2 또는 3개의 상기에서 언급한 바와 같은 치환기로 임의로 치환된다.
특정 실시태양에서, R5는 -NHC(O)R12, -NHC(O)NR16R17, 히드록실 또는 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
추가의 실시태양에서, R5는 할로겐, 히드록실 또는 카르복실로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다.
추가의 실시태양에서, R5는 10개의 고리 원자를 함유하는 바이시클릭 불포화 고리계이며, 고리계는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 이종원자로 치환되고, 옥소로 임의로 치환된다.
R6 및 R7 각각은 독립적으로 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬(상기에서 언급한 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타낼 수 있거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리(이는 상기에서 언급한 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성하지만, 바람직하게는 R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬카르보닐(상기에서 언급한 바와 같은 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타낸다.
본 발명의 한 실시태양에서, R8 및 R9 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6, 바람직하게는 C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되는 기(할로겐 또는 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)를 나타낸다.
또다른 실시태양에서, R10 및 R11 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬(할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리(이는 상기에서 언급한 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성한다.
R12 및 R13 각각은 독립적으로 바람직하게는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬(할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타낸다.
R14 및 R15 각각은 독립적으로 바람직하게는 수소, 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬(할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디 -(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R14 및 R15은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리(상기에서 언급한 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성한다.
또다른 실시태양에서, R16 및 R17 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬(할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)을 나타내거나, 또는 R16 및 R17은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리(상기에서 언급한 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 한가지 바람직한 군에서,
m은 0 또는 1이고;
R1은 할로겐이고;
X는 단일 결합을 나타내고, Y는 -CH2-를 나타내고;
q는 1이고;
n은 0이고;
R3은 할로겐, -NR6R7 또는 C1-C6 알킬(할로겐, 아미노 또는 히드록실로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨)이고;
R4는 수소이고;
R5는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 불포화 고리계이며, 고리계는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 이종원자를 포함할 수 있고, 할로겐, 시아노, 옥소, 니트로, 히드록실, 카르복실, -C(O)H, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R12, -NHSO2R13, -SO2NR14R15, -NHC(O)NR16R17, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C3-C6 시클로알킬, 페닐로부터 선택되는 기, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 이종원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 각각의 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
이 군 내에서 특히 바람직한 화합물은 R5가 -NHC(O)R12, -NHC(O)NR16R17, 히드록실 또는 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 R5가 할로겐, 히드록실 또는 카르복실로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 R5가 10개의 고리 원자를 함유하는 바이시클릭 불포화 고리계이며, 고리계는 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 고리 이종원자로 치환되고, 옥소로 임의로 치환되는 것인 화합물이다.
본 발명의 화합물에서 고리 상의 치환기의 숫자 및 특성은 입체적으로 바람직하지 않은 조합을 피하도록 선택될 수 있음을 이해하여야 할 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예로는 이하의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함한다.
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드;
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트) (염);
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드;
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트) (염);
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드;
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트) (염);
N-(2-{[(2S)-2-(아세틸아미노)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드;
N-{2-[3-아미노-2-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트);
N-{2-[3-아미노-2-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트);
N-{2-[3-아미노-2-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트);
N-{2-[3-아미노-2-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]페닐}우레아 비스(트리플루오로아세테이트);
N-{2-[3-아미노-2-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]페닐}우레아 비스(트리플루오로아세테이트);
N-{2-[2-클로로-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염);
N-{2-[2-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 트리플루오로아세테이트;
5-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온;
8-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}퀴놀린-2(1H)-온;
5-클로로-2-[2-클로로-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-히드록시벤조산;
2-[2-아미노-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-5-클로로-4-히드록시벤조산;
5-클로로-2-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-(메틸아미노)프로폭시]-4-히드록시벤조산;
5-클로로-2-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-(디메틸아미노)프로폭시]-4-히드록시벤조산.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법을 추가로 제공하며, 이는,
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 I의 화합물로 전환시키거나, 또는
(b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키고,
(c) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키고,
이후에 필요한 경우 임의로
(i) 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,
(ii) 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
(iii) 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 형성하는 것을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112006043896729-PCT00002
Figure 112006043896729-PCT00003
Figure 112006043896729-PCT00004
Figure 112006043896729-PCT00005
Figure 112006043896729-PCT00006
HO-R5
상기 식에서, L은 이탈기(예를 들어, 히드록실기 또는 메틸술포닐옥시기)이고, R1, m, X, Y, R2, n, q, p, R3, R4, t 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법은 편리하게 용매, 예를 들어 알콜(예를 들어, 메탄올 또는 에탄올), 탄화수소(예를 들어, 톨루엔) 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 중에서 0, 5, 10, 15 또는 20 ℃ 내지 100, 110 또는 120 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
방법 (a)에 따른 화학식 II의 화합물의 화학식 I의 화합물로의 전환은 구조식에 나타난 히드록실기에 바람직한 R3 치환기를 치환시키는 것을 포함한다. 이는 실시예에 예시된 바와 같은 당업계에 알려진 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 아미노기는 적합한 커플링 시약, 예컨대 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트, 및 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란의 존재하에, 상응하 는 히드록시 유도체를 디-tert-부틸 이미도카르보네이트와 반응시켜 도입될 수 있다.
화학식 II, III 및 IV, V 및 VI의 화합물들은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 화합물들의 제조 방법의 예는 이하의 실시예에 제시된다.
p가 1인 화학식 II의 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112006043896729-PCT00007
Figure 112006043896729-PCT00008
상기 식에서, R1, m, X, Y, R2, n, q, R3 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같고, t는 1 또는 2이다.
화학식 VII 및 VIII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 또는 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
당업자는 본 발명의 방법이 시약 중의 히드록실 또는 아미노기와 같은 특정 작용기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 제조는, 적절한 단계에서, 하나 이상의 보호기의 제거를 포함할 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press(1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
상기 화학식 I의 화합물은 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 바람직하게는 산 부가 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체(회전장애 이성질체 포함) 및 라세미 화합물을 포함하는 이들의 혼합물의 사용을 포함함을 이해할 수 있다. 또한, 호변이성질체 및 이들의 혼합물의 사용은 본 발명의 한 측면을 형성한다. 거울상이성질체 측면에서 순수한 형태가 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 제약으로서의 활성, 특히 케모카인 수용체 (특히 MIP-1α 케모카인 수용체) 활성의 조절제로서의 활성을 가지며, 자가면역, 염증, 증식성 및 과증식성 질환, 및 이식 장기 또는 조직의 거부 및 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 포함하는 면역-매개 질환의 치료에 사용될 수 있다.
이들 증상의 예는 다음과 같다.
(1) (기도) 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 예컨대 비가역성 COPD를 포함하는 기도 질환; 천식, 예컨대 기관지, 알레르기, 내인성, 외인성 및 먼지(dust) 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (만기 천식 및 기도 과민성); 기관지염; 기름막 비염(rhinitis caseosa), 비대비염, 화농 비염, 건성 비염 및 약물성 비염을 포함하는 급성, 알레르기, 위축 비염 및 만성 비염; 크룹, 섬유소 및 가막 비염 및 스크로풀러스(scrofoulous) 비염을 포함하는 막성 비염; 신경성 비염(건초열) 및 혈관운동비염을 포함하는 계절성 비염; 사코이드증, 농부폐 및 관련 질환, 폐섬유증 및 특발성 간질성 폐렴;
(2) (뼈 및 관절) 류마티스 관절염, 음성혈청 척추관절증 (강직척추염, 건선 관절염 및 라이터(Reiter)병 포함), 베체트병, 쇼그렌증후군 및 전신경화증;
(3) (피부) 건선, 아토피성 피부염, 접촉 피부염 및 기타 습진 피부염, 지루 피부염, 편평태선, 천포창, 물집 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 피부혈관염, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형탈모증 및 봄철결막염;
(4) (위장관) 복강 질환, 직장염, 위창자 호산구증가증, 비만세포증, 크론병, 궤양대장염, 예를 들어 편두통, 비염 및 습진과 같이 창자로부터 떨어진 곳에 영향을 끼치는 음식관련 알레르기;
(5) (다른 조직 및 전신 질환) 다발경화증, 죽상동맥경화증, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS), 홍반성루푸스, 전신성 루푸스, 홍반, 하시모또 갑상선염, 중증근육무력증, I형 당뇨병, 콩팥증후군, 호산구성 근막염, 과다IgE 증후군, 나병종나 병, 세자리증후군 및 특발혈소판감소자색반병;
(6) (동종이식거부) 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막 이식 이후 급성 및 만성; 및 만성 이식편대숙주병;
(7) 암, 특히 비소세포폐암(NSCLC) 및 편평 육종;
(8) 혈관형성이 상승된 케모카인 수준과 관련된 질환; 및
(9) 낭성섬유증, 뇌졸증, 심장, 뇌, 팔다리 말초에서의 재관류 손상 및 패혈증.
따라서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서에서, 용어 "치료"는 반대로 특별히 지적되어 있지 않는 한, "예방"을 포함한다. 용어 "치료제" 및 "치료적"은 이에 따라 해석되어야 한다.
또한, 본 발명은 염증 질환(예를 들어, 류마티스 관절염)의 치료를 필요로 하는 환자에게, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 염증 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 기도 질환(예를 들어, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환)의 치 료를 필요로 하는 환자에게, 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 기도 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기에 언급된 치료제의 사용에서, 투여되는 용량은, 물론, 사용되는 화합물, 투여 방법, 바람직한 치료 및 나타난 장애에 따라 변할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 1일 용량은 0.001 mg/kg 내지 30 mg/kg의 범위일 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 제약적으로 허용가능한 염 및 용매화물은, 일반적으로 화학식 I의 화합물/염/용매화물 (활성 성분)이 제약적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 투여 방법에 따라서, 제약 조성물은, 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 더 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%, 더 바람직하게는 0.10 내지 50 중량%의 활성 성분을 포함할 수 있다(여기서, 모든 중량%는 총 조성물에 기초한 것이다).
또한, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과, 제약적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과, 제약적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제 공한다.
제약 조성물은, 예를 들어 크림, 용액, 현탁액, 헵타플루오로알칸 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 국부적으로 (예를 들어, 피부로 또는 폐 및/또는 기도로); 또는 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경구 투여에 의해 전신적으로; 또는 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여에 의해; 또는 피하 투여에 의해; 또는 좌약의 형태로 직장 투여에 의해; 또는 경피적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 이하의 비제한적인 실시예에 의해 더 예시될 것이다.
1H NMR 스펙트럼은 베어리언 유니티 이노바(Varian Unity Inova) 400 상에서 기록되었다. 클로로포름-d(δH 7.27 ppm), 아세톤-d6(δH 2.05 ppm), DMSO-d6(δH 2.50 ppm) 또는 메탄올-d4(δH 4.87 ppm)의 중앙 용매 피크를 내부 표준으로서 사용하였다.
저해상 질량 스펙트럼 및 정확한 질량 측정을 APCI/ESI 전리함(ionisation chamber)이 구비된 휴렛-팩커드(Hewlett-Packard) 1100 LC-MS 시스템 상에서 기록되었다.
모든 용매 및 상업적 시약은 실험용 등급이었고, 받은 대로 사용하였다.
화합물에 대해 사용된 명명법은 ACD/명칭 및 ACD/명칭 배치(Name Batch)를 사용하여 생성되었다.
실시예에서 사용된 약자 및 용어는 이하의 의미를 갖는다.
DEAD : 디에틸 아조디카르복실레이트
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO : 디메틸 술폭시드
THF : 테트라히드로푸란
TMSCl : 클로로트리메틸실란
중간 화합물: 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
방법 A: 이 화합물을 문헌 [Effland, R. R; Gardner, B. A; Strupczewski, J. J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 811-814]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
방법 B:
Figure 112006043896729-PCT00009
단계 I
tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트
포타슘 tert.-부톡시드 (31 g)를 20 ℃에서 1,2-디메톡시에탄 (250 mL) 중의 트리메틸술폭소늄 요오다이드 (60.8 g)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 1 시간 후, 혼합물을 0 ℃에서 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 중의 4-옥소-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (50 g)의 교반 용액에 30분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 추가 2시간 후, 물 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 tert.-부틸 메틸 에테르 (2 x 500 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기 추출물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 (250 mL)을 사용하여 따로 세척하였다. 합해진 유기층을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류 오일을 툴루엔 (100 mL)으로 공증발시켜 부표제 화합물 (43.25 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006043896729-PCT00010
단계 II
tert-부틸 5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트
테트라히드로푸란(THF) (2M, 106 mL) 중의 이소-프로필마그네슘 클로라이드 용액을 질소하에서 0 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (250 mL) 중의 2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 (42.5 g)의 교반 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 추가 15분 후, 무수 테트라히드로푸란 (50 mL) 중의 tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (43.2 g) 용액을 첨가한 후, 구리(I) 브로마이드 디메틸 술피드 복합체 (0.4 g)를 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 20 ℃로 냉각하고, 물 (300 mL)로 희석하고, tert.-부틸 메틸 에테르 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류 오일을 1,2-디메톡시프로판 (200 mL)에 용해시켰다. 포타슘 tert.-부톡시드 (22.8 g)를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 50 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 추가의 포타슘 tert.-부톡시드 (5.7 g)를 첨가하고, 50 ℃에서 2 시간 동안 교반을 계속한 후, 55 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 tert.-부틸 메틸 에테르 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 부표제 화합물 (47.45 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112006043896729-PCT00011
단계 III
5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
염산 (23 mL)을 테트라히드로푸란 (230 mL) 중의 tert-부틸 5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 (46.43 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 6 시간 동안 교반하고, 20 ℃로 냉각하고, 물 (230 mL)로 희석하고, tert.-부틸 메틸 에테르 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 수성상을, 50 중량% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH > 10으로 조정하고, tert.-부틸 메틸 에테르 (3 x 300 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류 오일을 테트라히드로푸란 (240 mL)에 용해시키고, 진한 염산 (12 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (100 mL)에 용해시켰다. 용액 을, 50 중량% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH > 10으로 조정하고, tert.-부틸 메틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하여, 표제 화합물 (13.3 g)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112006043896729-PCT00012
중간 화합물: 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
방법 A:
단계 I
1'-벤질-5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
디에틸 에테르 (7 mL) 중의 마그네슘 스트립 (763 mg) 현탁액에 요오드 (1개의 결정)를 첨가한 후, 질소 하에서 0.4 mL의 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠을 첨가하였다. 반응을 가열 건(gun)으로 개시하고, 디에틸 에테르 (7 mL) 중의 2-(브로모메틸)-1,4-디플루오로벤젠 (5.0 g, 24.25 mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 100분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물에, 디에틸 에테르 (12 mL) 중의 1-벤질피페리딘-4-온 (4.57 g, 24.24 mmol) 용액을 격렬한 교반과 함께 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 혼합물을 실온에서 밤새 방치하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (과량)을 첨가하고, 가수분해가 종료될 때까지 실온에서 교반하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물 을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-1% 메탄올, 0.2% NH4OH)로 정제하여 다량의 알려지지 않은 불순물을 함유하는 중간체 1-벤질-4-(2,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-올 (2.74 g)을 수득하였다. 톨루엔 (10 mL) 중의 NaH (55%, 1.12 g, 26.0 mmol) 현탁액에, 톨루엔 (15 mL) 중의 1-벤질-4-(2,5-디플루오로벤질)피페리딘-4-올 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 110 ℃(예열된 오일조)에서 교반하고, 5분 후, DMF (9 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-1.5% 메탄올, 0.2% NH4OH)로 정제하여 부표제 화합물 (190 mg)을 수득하였다.
Figure 112006043896729-PCT00013
단계 II
5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
에틸 클로로포르메이트 (65.6 mg, 0.604 mmol)를 톨루엔 (2 mL) 중의 1'-벤질-5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (150 mg, 0.504 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (10 mL) 첨가 로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 연속하여 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (3.5 mL)에 용해시키고, 수성 KOH (800 mg, 0.8 mL H20 중의 KOH)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 진공에서 제거하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합해진 에테르층을 3N 수성 HCl로 세척하였다. 수성층을, 수성 3N NaOH를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (H20 중의 10-55% CH3CN, 0.1% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (49 mg)을 수득하였다.
Figure 112006043896729-PCT00014
APCI-MS: m/z 208(MH+).
방법 B:
Figure 112006043896729-PCT00015
단계 I
tert-부틸 4-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (2M, 130 mL) 중의 이소-프로필마그네슘 클로라이드 용액을 질소 하에서 30 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 (400 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로아니솔 (34.2 mL)의 교반 용액에 30분에 걸쳐 적가하였다. 30 ℃에서의 추가 16분 후, 구리(I) 브로마이드 디메틸 술피드 복합체 (0.4 g)를 첨가한 후, 무수 테트라히드로푸란 (110 mL) 중의 tert-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (56.2 g)을 첨가하였다. 30 ℃에서의 추가 3 시간 후, 용액을 20 ℃로 냉각시키고, 물 (600 mL)로 희석시키고, tert.-부틸 메틸 에테르 (600 mL), 그 다음에 에틸 아세테이트 (600 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 부표제 화합물 (86 g)을 고체로서 수득하였다.
APCI-MS: m/z 240 [M+H-(CH3)2CCH2-C02]+
단계 II
5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]
브롬화수소산 (48%, 60 mL)을 아세트산 (300 mL) 중의 조 tert-부틸 4-(5-플루오로-2-메톡시벤질)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (86 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 추가의 브롬화수소산 (48%, 60 mL)을 첨가하고, 환류를 24 시간 동안 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시 키고, 물 (2 L)에 첨가하고, tert.-부틸 메틸 에테르 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 수성상을, 50 중량% 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH > 10으로 조정하고, tert.-부틸 메틸 에테르 (2L + 1L)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류 고체를 테트라히드로푸란/tert.-부틸 메틸 에테르 (4:1, 500 mL)로부터 결정화시켜, 표제 화합물 (20 g)을 수득하였다.
Figure 112006043896729-PCT00016
실시예 1
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
단계 I
(2R)-2-[(5-메톡시-2-니트로페녹시)메틸]옥시란
CH2Cl2 (150 mL) 중의 5-메톡시-2-니트로페놀 (2.11 g, 12.5 mmol) 및 2(S)-옥시란-2-메탄올 (0.926 g, 12.5 mmol) 용액에 중합체 결합 트리페닐포스핀 (6.2 g, 18.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각시키고, DEAD (3.65 g, 18.7 mmol)를 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 일주일에 걸쳐 교반시켰다. 중합체 결합 시약을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, tert.-부틸 메틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고, 30분 동안 실온에서 교반하여 침전물과 맑은 용액을 얻었다. 침전물을 여과하여 제거하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 부표제 화합물 (1.45 g)을 수득하였다.
Figure 112006043896729-PCT00017
단계 II
(2R)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(5-메톡시-2-니트로페녹시)프로판-2-올
에탄올 (5 mL) 중의 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (396 mg, 1.77 mmol) 및 (2R)-2-[(5-메톡시-2-니트로페녹시)메틸]옥시란 (400 mg, 1.77 mmol) 혼합물을 88 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여, 부표제 화합물 (700 mg)을 수득하였다.
Figure 112006043896729-PCT00018
APCI-MS: m/z 449(MH+).
단계 III
N-(2-{[(2R)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
(2R)-1-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-3-(5-메톡시-2-니트로페녹시)프로판-2-올 (700 mg, 1.56 mmol)을 에틸 아세테이트 (35 mL)에 용해시키고, Pt/C (5%, 121 mg)를 첨가하고, 대기압 실온에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 수소화가 종료된 후, 아세트산 무수물 (0.22 mL, 2.34 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 2 방울의 농축 수성 NaOH를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물의 pH를 수성 염산의 첨가에 의해 2로 조정하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-4% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부표제 화합물 (620 mg)을 수득하였다.
Figure 112006043896729-PCT00019
단계 IV
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
THF (6 mL) 중의 N-(2-{[(2R)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'- 피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 (610 mg, 1.32 mmol), 트리페닐포스핀 (692 mg, 2.64 mmol) 및 디-tert-부틸 이미도디카르보네이트 (574 mg, 2.64 mmol)의 혼합물에 THF (4 mL) 중의 DEAD (460 mg, 2.64 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 수성 트리플루오로아세트산 (7.6 mL의 CF3CO2H 중의 0.4 mL의 H20)으로 실온에서 15분 동안 처리하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-3% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (81 mg)을 수득하였다.
Figure 112006043896729-PCT00020
APCI-MS: m/z 460(MH+).
또한, N-{2-[3-아미노-2-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 (84 mg)을 부산물로서 수득하였다. 실시예 8 참조.
실시예 2
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
CH2Cl2 (3 mL) 중의 N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤 조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 (65 mg, 0.141 mmol)의 냉각된 (얼음물) 용액에, 질소 대기 하에서 CH2Cl2 중의 BBr3 (1 M, 0.42 mL, 0.42 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 추가의 1(M)의 CH2Cl2 중의 BBr3 (0.2 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에 추가 1 시간 동안 교반하고, 메탄올 (2 mL)을 천천히 첨가하고, 교반을 0 ℃에서 20분 동안 계속하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 농축 수성 NH40H (1 mL)를 첨가하고, 5분 후에 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (물 중의 10-65% 아세토니트릴, 0.1% CF3CO2H)로 정제하여 표제 화합물 (31 mg)을 수득하였다.
Figure 112006043896729-PCT00021
실시예 3
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
단계 I
(2R)-2-[(5-메톡시-2-니트로페녹시)메틸]옥시란
THF (10 mL) 중의 (2S)-옥시란-2-일메탄올 (445 mg, 6.0 mmol), 5-메톡시-2- 니트로페놀 (1.02 g, 6.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.57 g, 6.0 mmol)의 혼합물에 THF (5 mL) 중의 DEAD (0.95 mL, 6.0 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 얼음조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (석유정(petroleum spirit) 중의 0-40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부표제 화합물 (820 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00022
단계 II
N-{4-메톡시-2-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드
에틸 아세테이트 (25 mL) 중의 (2R)-2-[(5-메톡시-2-니트로페녹시)메틸]옥시란 (620 mg, 2.75 mmol), Pd/C (10%, 250 mg), N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.94 mL, 5.5 mmol) 및 아세트산 무수물 (0.52 mL, 5.5 mmol)의 혼합물을 대기압 실온에서 40분 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (석유정 중의 0-60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부표제 화합물 (155 mg) 및 204 mg의 N-[2-(2-히드록시프로폭시)-4-메톡시페닐]아세트아미드 (실시예 14 참조)를 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00023
단계 III
N(2-{[(2R)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
에탄올 (3 mL) 중의 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (250 mg, 1.02 mmol) 및 N-{4-메톡시-2-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]페닐}아세트아미드 (150 mg, 0.632 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0-1.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부표제 화합물 (266 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00024
단계 IV
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
THF (3 mL) 중의 N-(2-{[(2R)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 (260 mg, 0.58 mmol), 트리페닐포스핀 (228 mg, 0.87 mmol) 및 디-tert-부틸 이미도디카르보네이트 (189 mg, 0.87 mmol)의 혼합물에, THF (1.5 mL) 중의 DEAD (0.137 mL, 0.87 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 수성 트리플루오로아세트산 (3.8 mL의 CF3CO2H 중의 0.2 mL의 H20)으로 실온에서 30분 동안 처리하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (45 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00025
이 반응 혼합물로부터, N-{2-[3-아미노-2-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 (22 mg)를 부산물로서 얻었다 (실시예 9 참조).
실시예 4
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트) (염)
CH2Cl2 (2 mL) 중의 N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1- 벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 (43 mg, 0.097 mmol)의 냉각된 (얼음물) 용액에, CH2Cl2 중의 BBr3 (1 M, 0.29 mL, 0.29 mmol)를 질소 대기 하에서 천천히 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 메탄올 (1 mL)을 천천히 첨가하고, 교반을 0 ℃에서 30분 동안 계속하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 농축 수성 NH40H (1 mL)를 첨가하고, 5분 후, 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (물 중의 10-70% 아세토니트릴, 0.1% CF3CO2H)로 정제하여 표제 화합물 (25 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00026
실시예 5
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
단계 I
(2R)-1-(5-메톡시-2-니트로페녹시)-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올
에탄올 (5 mL) 중의 3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]1 (335 mg, 1.77 mmol) 및 (2R)-2-[(5-메톡시-2-니트로페녹시)메틸]옥시란 (400 mg, 1.77 mmol)의 혼합물을 88 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부표제 화합물 (533 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00027
1: 참고문헌 [Effland, R. R; Gardner, B. A; Strupczewski, J. J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 811-814]
단계 II
N-(2-{[(2R)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
(2R)-1-(5-메톡시-2-니트로페녹시)-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로판-2-올 (530 mg, 1.28 mmol)을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중의 Pt/C (5%, 100 mg)의 존재하여 대기압 실온에서 4 시간 동안 수소화시켰다. 아세트산 무수물 (0.182 mL, 1.92 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 농축 수성 NaOH (4 방울)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 HCl의 첨가에 의해 2로 조정하였다. 휘 발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-3% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부표제 화합물 (466 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00028
단계 III
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
THF (5 mL) 중의 N-(2-{[(2R)-2-히드록시-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 (460 mg, 1.08 mmol), 트리페닐포스핀 (566 mg, 2.16 mmol) 및 디-tert-부틸 이미도디카르보네이트 (469 mg, 2.16 mmol)의 혼합물에, THF (3 mL) 중의 DEAD (376 mg, 2.16 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 수성 트리플루오로아세트산 (7.6 mL의 CF3CO2H 중의 0.4 mL의 H20)으로 실온에서 15분 동안 처리하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-3% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (85 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00029
이 반응 혼합물로부터, N-{2-[3-아미노-2-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 (55 mg) 또한 부산물로서 수득했다. 실시예 10 참조.
실시예 6
N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트) (염)
CH2Cl2 (3 mL) 중의 (2-{[(2S)-2-아미노-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 (75 mg, 0.176 mmol)의 냉각된 (얼음물) 용액에, CH2Cl2 중의 BBr3 용액 (1M, 1.0 mL, 1.0 mmol)을 질소 대기 하에서 천천히 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 메탄올 (2 mL)을 천천히 첨가하고, 교반을 0 ℃에서 20분 동안 계속하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 농축 수성 NH40H (1 mL)를 첨가하고, 5분 후, 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC(물 중의 10-55% 아세토니트릴, 0.1% CF3C02H)로 정제하여 표제 화합물 (45 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00030
실시예 7
N-(2-{[(2S)-2-(아세틸아미노)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드
THF (1.5 mL) 중의 (2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드 (13 mg, 0.029 mmol) 용액에, 피리딘 (0.3 mL)을 첨가한 후, 아세트산 무수물 (0.15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 그 다음에, 0.5 mL H20를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 톨루엔으로 공증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (3 mL)에 용해시키고, pH를 수성 3M NaOH의 첨가에 의해 14로 조정하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-1.5% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 표제 화합물 (9 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00031
실시예 8
N-{2-[3-아미노-2-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피 이후, 이 화합물 (실시예 1, 단계 IV)을 HPLC (H20 중의 10-65% CH3CN, 0.1% CF3CO2H)로 정제하여 표제 화합물 (95 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00032
실시예 9
N-{2-[3-아미노-2-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피 이후, 이 화합물 (실시예 3, 단계 IV)을 HPLC (H20 중의 10-70% CH3CN, 0.1% CF3CO2H)로 정제하여 표제 화합물 (16 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00033
실시예 10
N-{2-[3-아미노-2-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭 시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트)
실리카 상에서의 플래시 크로마토그래피 이후, 이 화합물 (실시예 5, 단계 III)을 HPLC (H20 중의 10-65% CH3CN, 0.1% CF3CO2H)로 정제하여 표제 화합물 (55 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00034
실시예 11
N-{2-[3-아미노-2-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]페닐}우레아 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 I
N-(2-히드록시페닐)우레아
2-아미노페놀 (1.09 g, 10.0 mmol)을 수성 HCl (1 M, 10 mL)에 용해시킨 후, 암모늄 아세테이트를 pH가 5가 될 때까지 첨가하고, H20 (3 mL) 중의 포타슘 이소시아네이트 (892 mg, 11.0 mmol)를 실온에서 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 물로 세척하고, 침전물을 수집하여 부표제 화합물 (1.3 g)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00035
단계 II
N-{2-[(2R)-옥시란-2-일메톡시] 페닐}우레아
THF (10 mL) 중의 (2S)-옥시란-2-일메탄올 (296 mg, 4.0 mmol), N-(2-히드록시페닐)우레아 (609 mg, 4.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.05 g, 4.0 mmol)의 혼합물에, THF (3 mL) 중의 DEAD (697 mg, 4.0 mmol)을 실온에서 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (석유정 중의 0-80% 에틸 아세테이트)로 정제하여 부표제 화합물 (336 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00036
단계 III
N-(2-{[(2R)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아
에탄올 (2 mL) 중의 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (161 mg, 0.72 mmol) 및 N-{2-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]페닐}우레아 (150 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 88 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부표제 화합물 (220 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00037
단계 IV
N-{2-[3-아미노-2-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]페닐}우레아 비스(트리플루오로아세테이트)
THF (3 mL) 중의 N-(2-{[(2R)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아 (190 mg, 0.439 mmol), 트리페닐포스핀 (173 mg, 0.658 mmol) 및 디-tert-부틸 이미도디카르보네이트 (143 mg, 0.658 mmol)의 혼합물에, THF (2 mL) 중의 DEAD (115 mg, 0.658 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 수성 트리플루오로아세트산 (3.8 mL의 CF3C02H 중의 0.2 mL의 H20)으로 실온에서 20분 동안 처리하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (H20 중의 10-70% CH3CN, 0.1% CF3CO2H)로 정제하여 표제 화합물 (10 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00038
실시예 12
N-{2-[3-아미노-2-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]- 1'-일)프로폭시]페닐}우레아 비스(트리플루오로아세테이트)
단계 I
N-(2-{[(2R)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아
에탄올 (2 mL) 중의 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (182 mg, 0.88 mmol) 및 N-{2-[(2R)-옥시란-2-일메톡시]페닐}우레아 (183 mg, 0.88 mmol)를 88 ℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-2% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부표제 화합물 (250 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00039
단계 II
N-{2-[3-아미노-2-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]페닐}우레아 비스(트리플루오로아세테이트)
THF (3 mL) 중의 N-(2-{[(2R)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)우레아 (200 mg, 0.48 mmol), 트리페닐포스핀 (189 mg, 0.72 mmol) 및 디-tert-부틸 이미도디카르보네이트 (156 mg, 0.72 mmol)의 혼합물에, THF (2 mL) 중의 DEAD (125 mg, 0.72 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 휘 발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 수성 트리플루오로아세트산 (3.8 mL의 CF3CO2H 중의 0.2 mL의 H20)으로 실온에서 20분 동안 처리하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (H2O 중의 10-70% CH3CN, 0.1% CF3CO2H)로 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00040
실시예 13
N-{2-[2-클로로-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
단계 I
(1Z)-1-(2,4-디히드록시페닐)에타논 옥심
1-(2,4-디히드록시페닐)에타논 (4.5 g, 29.6 mmol)을 피리딘 (17 mL)에 용해시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (2.1 g, 29.6 mmol)를 10분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트와 H20 사이에서 분할되었다. 유기층을 H20 및 0.2 M 수성 HCl로 각각 세척하였다. 오일 잔류물을 H20로 세척하고, 진공에서 증발시켜 백색 반고체 잔류물을 수득하였고, 이를 톨루엔으로 처리하고 진공에서 증발시켜 부표제 화합물 (4.8 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS: m/z 168(MH+).
단계 II
2-메틸-1,3-벤족사졸-6-올
아세토니트릴 (65 mL) 중의 (1Z)-1-(2,4-디히드록시페닐)에타논 옥심 (9.7 g, 57.7 mmol) 및 디메틸아세트아미드 (11 mL)의 냉각된 (얼음물) 용액에, 포스포러스 옥시클로라이드 (5.6 mL, 60.3 mmol)를 적가하였다. 온도를 반응 동안 10 ℃를 초과하지 않도록 하였다. 1 시간 실온에서의 교반 후, 황색 슬러리를 수성 NaHCO3 및 얼음의 혼합물로 부었다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, 건조시켜 부표제 화합물 (6.3 g)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00041
단계 III
2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일 아세테이트
THF (150 mL) 중의 2-메틸-1,3-벤족사졸-6-올 (7.1 g, 48.7 mmol)의 슬러리를 10 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (11.3 mL, 81.3 mmol)을 일부씩 첨가한 후, 아세틸 클로라이드 (5.8 mL, 81.3 mmol)를 소량씩 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할되었다. 유기층을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 부표제 화합 물 (8.2 g)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00042
단계 IV
4-(아세틸아미노)-3-히드록시페닐 아세테이트
THF (100 mL) 중의 2-메틸-1,3-벤족사졸-6-일 아세테이트 (5.05 g, 28.8 mmol) 용액에, 트리플루오로아세트산/물의 혼합물 (4 mL/10 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3 (150 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 부표제 화합물 (4.0 g)을 조생성물로서 수득했다.
단계 V
4-(아세틸아미노)-3-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐 아세테이트
1-메틸-피롤리디논 (10 mL) 중의 4-(아세틸아미노)-3-히드록시페닐 아세테이트 (669 mg, 3.2 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (748 mg, 2.9 mmol) 및 Cs2CO3 (1.05 g, 3.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 메탄올/디에틸 에테르 중에 현탁된 황색 오일을 수득하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 건조시켜서 부표제 화합물 (296 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00043
단계 VI
N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드
에탄올 (3 mL) 중의 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (335.5 mg, 1.5 mmol) 및 4-(아세틸아미노)-3-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]페닐 아세테이트 (398 mg, 1.5 mmol)를 80 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0-3% 메탄올, 0.2% NH40H)로 정제하여 부표제 화합물 (302 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00044
단계 VII
N-{2-[2-클로로-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염)
디클로로메탄 (1 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (22 mg, 0.173 mmol) 용액에 디클로로메탄 (0.5 mL) 중의 DMSO (26 mg, 0.332 mmol) 용액을 -78 ℃에서 천천히 첨가하였다. 10분 후, 디클로로메탄 (0.5 mL) 중의 N-(2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-히드 록시페닐)아세트아미드 (25 mg, 0.056 mmol)를 천천히 첨가했다. 25분 후, 디클로로메탄 (0.5 mL) 중의 디에틸아미노술푸르 트리플루오라이드(DAST) (0.1 mL)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, Et3N (0.2 mL)을 첨가하고, 5분 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (5 mL)의 첨가에 의해 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (H2O 중의 10-70% CH3CN, 0.1% CF3CO2H)로 정제하여 표제 화합물 (2 mg)을 부산물로서 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00045
실시예 14
N-{2-[2-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 트리플루오로아세테이트
단계 I
N-[2-(2-히드록시프로폭시)-4-메톡시페닐]아세트아미드
이는 실시예 3, 단계 II의 반응 과정에서 부산물로서 수득되었다(204 mg).
Figure 112006043896729-PCT00046
단계 II
N-{2-[2-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드
N-[2-(2-히드록시프로폭시)-4-메톡시페닐]아세트아미드 (92 mg, 0.38 mmol)를 디클로로메탄 (3 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, Et3N (0.076 mL, 0.547 mmol)을 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (52 mg, 0.456 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 H20로 연속하여 세척하였다. 유기층을 Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (3 mL)에 놓고, 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (85 mg, 0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성분을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 및 H20로 연속하여 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (H2O 중의 10-70% CH3CN, 0.1% CF3CO2H)로 정제하여 표제 화합물 (35 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00047
실시예 15
5-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
단계 I:
2-아미노벤젠-1,3-디올
에탄올 (100 ml) 중의 2-니트로벤젠-1,3-디올 (5 g, 32.2 mmol) 및 숯 상의 10% Pd (230 mg)의 혼합물을 대기압에서 밤새 H2로 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 에탄올을 증발시켜 제거하고 부표제 화합물 (4 g, 99%)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00048
단계 II:
2-클로로-N-(2,6-디히드록시페닐)아세트아미드
188 mL의 증류수 중의 KH2PO4 (17.2 g, 126.3 mmol) 및 K2HP04 (8.2 g, 35.7 mmol)를, 아르곤을 0.5 시간 동안 혼합물로 통과시켜 탈산화시켰다. 2-아미노벤젠-1,3-디올(1 g, 8.0 mmol)을 완충 용액으로 첨가하고, 클로로아세틸 클로라이드 (0.64 ml, 8.0 mmol)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 물을 결빙 건조로 제거하고, 잔류물을 DCM 중의 20% MeOH에 용해시켰다. 불용성 염을 여과에 의해 제거하고, 용매를 증발시켜, 다음 단계에서 정제 없이 사용되는 부표제 화합물을 수득하였다.
APCI-MS: m/z 202.0(MH+).
단계 III:
5-히드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
2-클로로-N-(2,6-디히드록시페닐)아세트아미드 (1.99 g, 9.88 mmol)을 150 ml의 10% 수성 K2C03에 용해시키고, 용액을 40 ℃로 45분 동안 가열시켰다. 냉각 및 2M HCl을 이용한 중화 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. MgS04를 사용하여 건조시키고, 용매를 증발시켜 조물질을 수득하였다(단계 II 및 III에서의 총 수율 41%).
APCI-MS: m/z 166.0(MH+).
단계 IV
메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-L-알라닌
디클로로메탄 (20 mL) 중의 5-플루오로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (1.03 g, 5 mmol) 및 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-요오도-L-알라네이트 (1.64 g, 5 mmol)의 냉각된 (얼음조) 현탁액에, 트리에틸 아민 (0.697 mL, 5 mmol)을 첨가하였다. 맑은 용액을 얻은 후, 반응 혼합물을 5 ℃에서 48 시간 동안 유지시켰다. 그 다음에, 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하여 희석시키고, 물 (10 mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실 리카겔 플래시 크로마토그래피 (0.2% 암모니아 함유 디클로로메탄 중의 0-1.5 % 메탄올)로 정제하여 부표제 화합물 (1.2 g)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00049
단계 V
tert-부틸[(1S)-2-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1-(히드록시메틸)에틸]카르바메이트
THF (10 mL) 중의 LiBH4 (77 mg, 3.51 mmol)의 현탁액에, THF (15 mL) 중의 메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-L-알라닌 (1.2 g, 2.93 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 교반을 0 ℃에서 4 시간 동안 계속한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각하고, 포화 NH4Cl 수용액 (15 mL)을 천천히 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 (10 mL)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (0.2% 암모니아 함유 디클로로메탄 중의 0-1.5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (376 mg)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00050
단계 VI
(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필 3-니트로벤젠술포네이트
DCM (20 ml) 중의 tert-부틸[(1S)-2-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-1-(히드록시메틸)에틸]카르바메이트 (300 mg, 0.79 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (120 mg, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, DCM (5 ml) 중의 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (250 mg, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 물 (30 mL) 및 수성 NaHCO3 (1M, 30 ml)로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여, 무색의 오일 (155 mg, 35 %)을 얻었으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112006043896729-PCT00051
단계 VII
5-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
건조 DMF (2 ml) 중의 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필 3-니트로벤젠술포네이트 (77 mg, 0.14 mmol), 5-히드록시-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (23 mg, 0.14 mmol) 및 Cs2CO3 (68 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 혼합물을 DCM (50 ml) 및 물 (50 ml) 사이에 분할하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 TFA (물 중에 95%, 2 ml)에 용해시키고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml)로 희석시키고, 수성 NaHC03 (1M, 30 ml)로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (H2O 중의 10-40% CH3CN, 0.6% NH3)로 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 21%)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00052
실시예 16
8-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}퀴놀린-2(1H)-온
단계 I:
8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온
아세트산 무수물 (200 ml) 중의 퀴놀린-8-올 1-옥시드 (20 g, 124 mmol)를 90 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물 (1.5 L)에 붓고, 농축 수성 NH3의 첨가에 의해 중성으로 만들었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 조생성물을 프로판-2-올에서의 현탁 및 석유 에테르의 첨가에 의해 정제하여 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-8-일 아세테이트를 얻었다. 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-8-일 아세테이트를 진한 수성 HCl (200 ml) 중에서 90 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (400 mL)로 붓고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 프로판-2-올/석유 에테르로부터의 재결정화로 부표제 화합물 (14.1 g,70%)을 얻었다.
Figure 112006043896729-PCT00053
단계 II
8-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}퀴놀린-2(1H)-온
5-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온에 대해 기재된 바와 같이, 8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온으로부터 제조됨 (실시예 15, 단계 VII).
Figure 112006043896729-PCT00054
실시예 17
5-클로로-2-[2-클로로-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-히드록시벤조산
단계 I:
메틸 5-클로로-2,4-디히드록시벤조에이트
문헌 [Anderson, W. K. , et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 46-55]에 기재된 방법을 사용하여 메틸 2,4-디히드록시벤조에이트로부터 제조됨.
Figure 112006043896729-PCT00055
단계 II:
메틸 5-클로로-2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트
아세톤 중의 메틸 5-클로로-2,4-디히드록시벤조에이트 (0.41 g, 2 mmol) 용액에, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.32 g, 2 mmol) 및 K2CO3 (0.28 g, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 일 동안 환류시키면서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 무기물을 여과에 의해 제거하였다. 용매를 진공에서 증류시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 백색 고체 (0.37 g, 60 %)를 얻었다.
Figure 112006043896729-PCT00056
단계 III:
메틸 5-클로로-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이 트
디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 메틸 5-클로로-2-히드록시-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 (0.37 g, 1.16 mmol), (2S)-옥시란-2-일메틸 3-니트로벤젠술포네이트 (0.30 g, 1.16 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (0.45 g, 1.4 mmol)를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분할시키고, 무기상을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, 최종적으로 농축시켰다. 조물질을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/n-헵탄)로 정제하여 표제 화합물 (0.33, 74%)을 수득했다.
Figure 112006043896729-PCT00057
단계 IV
메틸 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 트리플루오로아세테이트 (염)
에탄올 (5 mL) 중의 5-클로로-3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘] (100 mg, 0.45 mmol) 및 메틸 5-클로로-4-[(4-메톡시벤질)옥시]-2-[(2S)-옥시란-2-일메톡시]벤조에이트 (170 mg, 0.45 mmol)의 용액을 6 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 HPLC (용출제: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 무색의 고체 (218 mg, 67 %)를 얻었다.
APCI-MS: m/z 602 (MH+)
단계 V:
5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드
에탄올 (10 mL) 중의 메틸 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조에이트 트리플루오로아세테이트 염 (220 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 수산화칼륨 (4 g) 및 물 (4 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, pH를 수성 HCl (37 %)을 사용하여 1로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 소듐 술페이트로 추출하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하였으며, 표제 화합물 (180 mg)은 더이상의 정제가 필요하지 않았다.
APCI-MS: m/z 588 (MH+)
단계 VI:
5-클로로-2-[2-클로로-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산
건조 THF (50 ml) 중의 5-클로로-2-{[(2S)-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-히드록시프로필]옥시}-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 히드로클로라이드 (0.623 g, 1 mmol)의 교반 현탁액에, 티오닐 클로라이드 (0.187 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 (100 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 75 ml)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 Na2S04 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC (용출제: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염과 같은 부표제 화합물을 얻었다(134 mg, 19%).
APCI-MS: m/z 608 (MH+)
단계 VII:
5-클로로-2-[2-클로로-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-히드록시벤조산
DCM (2 ml) 중의 5-클로로-2-[2-클로로-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 트리플루오로아세테이트 염 (45 mg, 0.062 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (물 중의 95%, 1 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 HPLC (용출제: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 트리플루오로아세테이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다(25 mg, 67%).
Figure 112006043896729-PCT00058
실시예 18
2-[2-아미노-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일) 프로폭시]-5-클로로-4-히드록시벤조산
5-클로로-2-[2-클로로-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 트리플루오로아세테이트 염 (실시예 17, 단계 VI 참조) (35 mg, 0.048 mmol)을 메탄올 중의 NH3의 용액 (7M, 1 ml)에 용해시키고, 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM (1 ml)에 용해시키고, TFA (물 중의 95%, 0.5 ml)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC (용출제: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 비스트리플루오로아세테이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다(15 mg, 44%).
Figure 112006043896729-PCT00059
실시예 19
5-클로로-2-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-(메틸아미노)프로폭시]-4-히드록시벤조산
5-클로로-2-[2-클로로-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 트리플루오로아세테이트 염 (실시예 17, 단계 VI 참조) (35 mg, 0.048 mmol)을 에탄올 중의 메틸아민 용액 (33 중량%, 1 ml)에 용해시키고, 실온에서 3 일 동안 교반한 후, 40 ℃에서 24 시간 동 안 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM (1 ml)에 용해시키고, TFA (물 중의 95%, 0.5 ml)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC (용출제: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 비스트리플루오로아세테이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다(24 mg, 70%).
Figure 112006043896729-PCT00060
실시예 20
5-클로로-2-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-(디메틸아미노)프로폭시]-4-히드록시벤조산
5-클로로-2-[2-클로로-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-[(4-메톡시벤질)옥시]벤조산 트리플루오로아세테이트 염 (실시예 17, 단계 VI 참조) (35 mg, 0.048 mmol)을 에탄올 중의 디메틸아민 용액 (33 중량%, 1 ml)에 용해시키고, 실온에서 3 일 동안 교반한 후, 40 ℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고, 잔류물을 DCM (1 ml)에 용해시키고, TFA (물 중의 95%, 0.5 ml)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 HPLC (용출제: [아세토니트릴/물 + 0.1% TFA])로 정제하여 비스트리플루오로아세테이트 염으로서 표제 화합물을 얻었다(19 mg, 54%).
Figure 112006043896729-PCT00061
THP-1 화학주성 검정
도입
본 검정은 인간 단핵 세포 라인 THP-1에서 MIP-1α에 의해 유발되는 화학주성 반응을 측정한다. MIP-1α 케모카인의 표준 농도로 화학주성 반응을 억제시키는 화합물의 능력을 평가한다.
방법
THP-1 세포의 배양
세포를, 냉각된 부분표본으로부터 37 ℃에서 신속히 해동하고, 글루타막스 및 항생제가 없는 10% 열 불활성 소태아혈청으로 보충된 5 ml의 RPMI-1640 배지(RPMI + 10% HIFCS)를 함유하는 25 cm 플라스크에서 재현탁시킨다. 3일째 배지를 버리고, 새로운 배지로 대체한다.
THP-1 세포를, 10% 열 불활성 소태아혈청 및 글루타막스로 보충되고 항생제가 없는 RPMI-1640 배지에서 통상적으로 배양한다. 세포의 최적의 성장은 세포가 매 3일이 경과하고 최소 하위배양 밀도가 4x105 세포/ml인 것일 필요가 있다.
세포주성 검정
세포를 플라스크로부터 제거하고, RPMI + 10% HIFCS + 글루타막스 중에서 원심분리로 세척한다. 그 다음에, 세포를, 칼세인(calcein)-AM (1 ml에 대해 5 ㎕의 원액으로 최종 농도 5x10-6 M을 얻음)이 첨가된 새로운 배지 (RPMI + 10% HIFCS + 글루타막스)에서 2x107 세포/ml로 재현탁시킨다. 온화하게 혼합한 후, 세포를 CO2 인큐베이터에서 30분 동안 37 ℃에서 배양시킨다. 그 다음에, 세포를 배지로 50 ml로 희석시키고, 400xg에서 원심분리하여 2회 세척한다. 그 다음에, 표지된 세포를 1x107 세포/ml의 세포 농도에서 재현탁시키고, 동일한 부피의 MIP-1α 길항제(10-6 M 최종 농도에 대해 10-10 M)로 습한 CO2 인큐베이터에서 30분 동안 37 ℃에서 배양시킨다.
8 ㎛ 필터를 사용하는 뉴로프로프(Neuroprobe) 96-웰 화학주성 플레이트 (카탈로그 번호 101-8)를 사용하여 화학주성을 수행한다. 다양한 농도의 길항제 또는 비히클로 보충된 30 ㎕의 화학유인물질을 3배로 플레이트의 낮은 웰에 첨가한다. 그 다음에, 필터를 상부에 조심스럽게 위치시킨 후, 상응하는 농도의 길항제 또는 비히클로 미리 배양시킨 세포 25 ㎕를 필터의 표면에 첨가한다. 그 다음에, 플레이트를 습한 CO2 인큐베이터에서 2 시간 동안 37 ℃에서 배양시킨다. 그 다음에, 표면 상에 남아 있는 세포를 흡착에 의해 제거하고, 전체 플레이트를 10분 동안 2000 rpm에서 원심분리시킨다. 그 다음에, 필터를 제거하고, 낮은 웰로 이동한 세 포를 칼세인-AM과 결합된 세포의 형광성에 의해 정량화한다. 그 다음에, 시약 블랭크의 제거 후, 세포 이동을 형광 유닛으로 표현하고, 값들을 형광 값과 표지된 세포의 알려진 숫자의 것과 비교하여 % 이동으로 표준화한다. 길항제의 효과는 이동된 세포의 숫자를 비히클과 비교할 때 % 억제로서 계산된다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112006043896729-PCT00062
    상기 식에서,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬술포닐 또는 술폰아미도(-S02NH2)를 나타내고;
    X는 단일 결합 또는 -CH2-를 나타내며, Y는 단일 결합 또는 -CH2-를 나타내고(단, X 및 Y 모두 동시에 단일 결합 또는 -CH2-를 나타내지는 않음);
    n은 0, 1 또는 2이고;
    각각의 R2는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬을 나타내고;
    q는 0 또는 1이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    R3은 할로겐, NR6R7, 카르복실 또는 C1-C6 알킬로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 C1-C6 알킬기는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로 임의로 치환되고;
    R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 할로겐을 나타내고;
    t는 0, 1 또는 2이고(단, p 및 t 모두 0은 아님),
    R5는 포화 또는 불포화 5 내지 10원 고리계를 나타내며, 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 이종원자를 포함할 수 있고, 할로겐, 시아노, 옥소, 니트로, 히드록실, 카르복실, -C(O)H, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R12, -NHSO2R13, -SO2NR14R15, -NHC(O)NR16R17, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C3-C6 시클로알킬, 페닐로부터 선택되는 기, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 이종원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 각각의 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6 알 킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6 및 R7 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알킬카르보닐로부터 선택되는 기(이들 각각은 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시, 카르바모일 또는 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리(이는 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시, 카르바모일 또는 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성하고;
    R8, R9, R10, R11 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되는 기(이들 각각은 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)를 나타내거나 또는, R10 및 R11은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리(이는 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성하고;
    R12는 수소, 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되는 기를 나타내며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R13은 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되는 기를 나타내며, 이들 각각은 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R14, R15, R16 및 R17 각각은 독립적으로 수소, 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬로부터 선택되는 기(이들 각각은 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)를 나타내거나 또는, R14 및 R15, 또는 R16 및 R17은 이들이 결합한 질소 원자와 함께 4 내지 7원 포화 헤테로시클릭 고리(이는 할로겐, 아미노, 히드록실, C1-C6 알콕시, N-(C1-C6 알킬)아미노, N,N-디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르복시 또는 카르바모일로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, X가 단일 결합을 나타내고, Y가 -CH2-를 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, q가 1인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0 또는 1이고, R1이 할로겐을 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로겐, -NR6R7, 또는 할로겐, 아미노 또는 히드록실로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소를 나타내는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 포화 또는 불포화 5 내지 10원 고리계를 나타내고, 고리계는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 이종원자를 포함할 수 있고, 할로겐, 시아노, 옥소, 니트로, 히드록실, 카르복실, -C(O)H, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R12, -NHSO2R13, -SO2NR14R15, -NHC(O)NR16R17, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 페닐카르보닐, C3-C6 시클로알킬, 페닐로부터 선택되는 기, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 고리 이종원자를 포함하는 포화 또는 불포화 5 내지 6원 헤테로시클릭 고리로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 각각의 기는 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 페닐을 나타내고, 상기 페 닐이 -NHC(O)R12, -NHC(O)NR16R17, 히드록실 또는 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는 상기 페닐이 할로겐, 히드록실 또는 카르복실로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화합물, 및 이들 중 어느 하나의 제약적으로 허용가능한 염 및 용매화물로부터 선택되는 화합물.
    N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드;
    N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트) (염);
    N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드;
    N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트) (염);
    N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드;
    N-(2-{[(2S)-2-아미노-3-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-히드록시페닐)아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트) (염);
    N-(2-{[(2S)-2-(아세틸아미노)-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-4-메톡시페닐)아세트아미드;
    N-{2-[3-아미노-2-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트);
    N-{2-[3-아미노-2-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트);
    N-{2-[3-아미노-2-(1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 비스(트리플루오로아세테이트);
    N-{2-[3-아미노-2-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]페닐}우레아 비스(트리플루오로아세테이트);
    N-{2-[3-아미노-2-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]페닐}우레아 비스(트리플루오로아세테이트);
    N-{2-[2-클로로-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-히드록시페닐}아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (염);
    N-{2-[2-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-메톡시페닐}아세트아미드 트리플루오로아세테이트;
    5-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온;
    8-{[(2S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로필]옥시}퀴놀린-2(1H)-온;
    5-클로로-2-[2-클로로-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-4-히드록시벤조산;
    2-[2-아미노-3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)프로폭시]-5-클로로-4-히드록시벤조산;
    5-클로로-2-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-(메틸아미노)프로폭시]-4-히드록시벤조산;
    5-클로로-2-[3-(5-클로로-1'H,3H-스피로[1-벤조푸란-2,4'-피페리딘]-1'-일)-2-(디메틸아미노)프로폭시]-4-히드록시벤조산.
  11. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,
    (b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나, 또는
    (c) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키고,
    이후에 필요한 경우
    (i) 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 전환시키거나,
    (ii) 임의의 보호기를 제거하거나, 또는
    (iii) 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 형성하는 것을 임의로 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112006043896729-PCT00063
    <화학식 III>
    Figure 112006043896729-PCT00064
    <화학식 IV>
    Figure 112006043896729-PCT00065
    <화학식 V>
    Figure 112006043896729-PCT00066
    <화학식 VI>
    HO-R5
    상기 식에서, L은 이탈기이고, R1, m, X, Y, R2, n, q, p, R3, R4, t 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과, 제약적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과, 제약적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 제12항에 따른 제약 조성물의 제조 방법.
  14. 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  15. 케모카인 수용체 활성의 조절이 유익한 인간 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  16. 류마티스 관절염 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  17. 만성 폐쇄성 폐질환 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  18. 천식 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  19. 다발성 경화증 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도.
  20. 염증 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 염증 질환의 치료 방법.
  21. 기도 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 기도 질환의 치료 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230104680A (ko) 2021-02-08 2023-07-10 닛본 세이고 가부시끼가이샤 역입력 차단 클러치

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7851615B2 (en) 2003-04-17 2010-12-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipophilic conjugated iRNA agents
US8017762B2 (en) 2003-04-17 2011-09-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified iRNA agents
DK1620544T3 (en) 2003-04-17 2019-01-14 Alnylam Pharmaceuticals Inc MODIFIED iRNA AGENTS
US7723509B2 (en) 2003-04-17 2010-05-25 Alnylam Pharmaceuticals IRNA agents with biocleavable tethers
US8796436B2 (en) 2003-04-17 2014-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified iRNA agents
SE0303090D0 (sv) * 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1758580A4 (en) 2004-06-24 2008-01-16 Incyte Corp N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT
US20080064884A1 (en) * 2006-05-10 2008-03-13 Astrazeneca Ab Novel Process 1
JP2009544609A (ja) * 2006-07-18 2009-12-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換２−アセチルアミノ−アルコキシフェニルの製造方法
CN101553493B (zh) * 2006-07-19 2012-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 三环螺哌啶化合物、它们的合成和它们作为趋化因子受体活性调节剂的用途
US20110124613A1 (en) * 2007-02-23 2011-05-26 Tomas Eriksson Novel Combination of Compounds to be Used in the Treatment of Airway Diseases, Especially Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and Asthma
WO2009011653A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Astrazeneca Ab A process for the preparation of intermediates and their us in the synthesis of spiropiperidine compounds
WO2009011655A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Astrazeneca Ab Splropiperidine compounds, a process of their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in the treatment of airway diseases, inflammatory diseases, copd or asthma
WO2009061881A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Glaxo Group Limited Spirodihydrobenzofurans as modulators of chemokine receptors
SG176735A1 (en) * 2009-06-10 2012-01-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010201A (en) 1974-04-12 1977-03-01 The Upjohn Company Organic compounds
US4166120A (en) 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing benzoylpropyl-spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4166119A (en) 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4263317A (en) 1979-09-06 1981-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran]s
US5366986A (en) 1988-04-15 1994-11-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
DE3930262A1 (de) 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
DE59610077D1 (de) 1995-05-18 2003-02-27 Altana Pharma Ag Phenyldihydrobenzofurane
WO1998025605A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
US5962462A (en) 1996-12-13 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
EP1003743A4 (en) 1997-01-21 2001-04-11 Merck & Co Inc 3,3-DISBSTITUED PIPERIDINE LIKE MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
EP1061076B1 (en) 1998-02-04 2004-12-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acyl cyclic amine derivatives
US6288083B1 (en) 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
DE60005545D1 (de) 1999-10-27 2003-10-30 Millennium Pharm Inc Pyridyl enthaltende spirocyclische verbindungen als inhibitoren der fibrinogen-abhängigen blutplättchen aggregation
AU2001243394A1 (en) * 2000-03-02 2001-09-12 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
WO2002102387A1 (en) * 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
WO2003037271A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Millennium Pharmaceuticals,Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2006511500A (ja) 2002-10-30 2006-04-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド γ−アミノアミド系のケモカイン受容体活性調節剤
EA010027B1 (ru) 2002-11-27 2008-06-30 Инсайт Корпорейшн Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
US20070021498A1 (en) 2004-10-14 2007-01-25 Nafizal Hossain Novel tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0302755D0 (sv) 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303090D0 (sv) 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303280D0 (sv) 2003-12-05 2003-12-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
JP2007530656A (ja) 2004-03-29 2007-11-01 ファイザー株式会社 ＯＲＬ１受容体拮抗薬としてのαアリールまたはヘテロアリールメチルβピペリジノプロパンアミド化合物
CN101553493B (zh) 2006-07-19 2012-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 三环螺哌啶化合物、它们的合成和它们作为趋化因子受体活性调节剂的用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230104680A (ko) 2021-02-08 2023-07-10 닛본 세이고 가부시끼가이샤 역입력 차단 클러치

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