MXPA06007025A - Nuevos espiroderivados triciclicos como moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas. - Google Patents

Nuevos espiroderivados triciclicos como moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas.

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MXPA06007025A
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MXPA06007025A
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Nafizal Hossain
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Abstract

La invencion proporciona compuestos de la formula (I) en donde m, R1, n, R2, q, p, x, y, R3, R4, t y R5 son como se definen en la especificacion, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en terapia.

Description

NUEVOS ESPIRODERIVADOS TRICICLICOS COMO MODULADORES DE LA ACTIVIDAD DE RECEPTORES DE QUIMIOCINAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia. En particular, la invención se refiere a nuevos compuestos espirocíclicos, su preparación y uso.
Antecedentes de la Invención Las quimiocinas juegan un papel importante en las respuestas inmunitarias inflamatorias en varias enfermedades y trastornos, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, asi como patologías autoinmunitarias tal como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas moléculas segregadas pequeñas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por una porción conservada de cuatro cisteinas. La superfamilia de quimiocina se puede dividir en dos grupos principales que exhiben porciones estructurales características, las familias Cys-X-Cys (C-X-C) y Cys-Cys (C- C) . Estas se distinguen en base a la inserción de aminoácidos individuales entre el par próximo a NH de residuos de cisteina y similitud de secuencia. Las quimiocinas C-X-C incluyen varios potentes REF:173243 quimioatrayentes y activadores de neutrófilos tal como interleucina-8- (IL-8) y el péptido 2 de activación de neutrófilos (NAP-2) . Las quimiocinas. C-C- incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos pero no neutrófilos tal como las proteínas 1-3 quimiotácticas, monolíticas, humanas (MCP-1, MCP-2 y MCP-3) ; RANTES (Regulado en Activación, Normal T Expresadas y Segregadas) , eotaxina y las proteínas la y Iß inflamatorias de macrófagos (MlP-la y MlP-lß) . Los estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas se medían por subfamilias de receptores acoplados a proteína G, entre las cuales están los receptores designados CCR1, CCR2 , CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4 , CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1 , CXCR2 , CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenos objetivos para el desarrollo de fármacos puesto que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tal como aquellas mencionadas anteriormente. Las espiro (dihidrobenzofuran) piperidinas y pirrolidinas que tienen actividad como analgésicos y agentes tranquilizantes se describen en la US 4,166,119. Los derivados de espiro (2 , 3-dihidrobenzofuran-2 , 4-piperid-l~il) de interés inter alia como agentes antipsicóticos e isquémicos cerebrales se describen en la EP 0,351,282 B.
Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula. (I) 0) en donde m es 0, 1, 2, 3 o 4 ; cada R1 representa independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, C?-C6alquilo, C?-C6haloalquilo, C?-C6alcoxi, C?-C6alquilsulfonilo o sulfonamido (-S02NH2) ; X representa un enlace o -CH2- y Y representa un enlace o -CH2, con la condición que X y Y no representen ambos simultáneamente un enlace o -CH2-; n es 0 , 1 o 2 ; cada R2 representa independientemente halógeno, C -C6alquilo o C?~C6haloalquilo ; q es 0 o 1 , p es 0 , 1 o 2 ; R3 representa un grupo seleccionado de halógeno , NR6R7, carboxilo o C?-C6alquilo en donde' el grupo C?-Cealquilo está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, amino , hidroxilo, C?-C6alcoxi, N- (C?-C6alquil) amino, N,N-di- (C3.-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo. R4 representa hidrógeno, C?-C6alquilo, Cx-C6haloalquilo o halógeno; t es 0, 1 o 2, con la condición que p y t no sean ambos 0. R? representa un sistema de anillo de 5 a 10 miembros saturado e insaturado, el sistema de anillo que puede comprender al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, carboxilo, -C(0)H, NR8R9, C(O)NR10R1:L, -NHC(0)R12, -NHS02R13, -S02NR14R15, -NHC (O) NR16R17, un grupo seleccionado a partir de C?-C6alquilo, C2-Cealquenilo, C2-C6alquinilo, C?-C3alcoxi, C?-C5alquiltio, Cx-C6alquilsulfonilo, C?-C6haloalquilo, Cx-Csalquilcarbonilo, fenilcarbonilo, -C3-C6cicloalquilo, fenilo y un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, C?-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, Ci-C6alcoxi y Cx-Cgalcoxicarbonilo; R5 y R7 cada uno representan independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de C?-C6alquilo y Cx-Csalquilcarbonilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, C?-C6alcoxi, N- (C?~C6alquil) amino, N,N-di- (C?-C6alquil) amino, carboxi, carbamoilo o Cx-Cgalcoxicarbonilo, o R6 y R7 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, amino, hidroxilo, Cx-C6alcoxi, N- (C?-C6alquil) amino, N,N-di- (C?-C6alquil) amino, carboxi, carbamoilo o C?-C3alcoxicarbonilo; R8, R9, R10, R11 cada uno representan independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado a partir de Ci-Cgalquilo o C3-C6CÍcloalquilo, cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, Cx-Cgalcoxi, N- (C?-C6alquil) amino, N,N-di- (Cx-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo; o R10 y R11, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente . seleccionado a partir de halógeno, amino, hidroxilo, Cx-Cgalcoxi, N- (C?-C6alquil) amino, N,N-di- (Cx-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo; R12 representa hidrógeno o un grupo seleccionado de Ci-Cealquilo o C3-C3cicloalquilo, cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, C?-C6alcoxi, N- (C?-C6alqui1) amino, N,N-di- (Cx-Cgalquil) amino, carboxi o carbamoilo; R13 representa un grupo seleccionado de Cx-Cgalquilo o C3-C6cicloalquilo, cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, amino, hidroxilo, Cx-Cealcoxi, N- (C?-C6alquil) amino, N,N-di- (C?-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo; R14, R15, R16 y R17 cada uno representan independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado a partir de Cx-Cgalquilo o C3-Cecicloalquilo, cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, amino, hidroxilo, Cx-Cgalcoxi, N- (Cx-Cgalquil) amino, N,N-di- (Cx-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo; o R14 y R15, o R?e y R17, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman cada uno independientemente un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado a partir de halógeno, amino, hidroxilo, C?-C6alcoxi, Ca-C6alquil) amino, N,N-di- (C?-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo; 0 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. A menos que se indique de otro modo, el término "alquilo" cuando se usa solo o en combinación, se refiere a una porción de alquilo de cadena recta o cadena ramificada. Un grupo C?-C6alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono incluyendo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Las referencias a nCx-C4alquilo" se entenderán por consiguiente que significan una porción de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Las referencias a grupos alquilo individuales tal como "propilo" son específicas sólo para la versión de cadena recta, las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada, individuales tal como "isopropilo" son específicas sólo para la versión de cadena ramificada. De manera análoga, los términos "C?-C3alcoxi" y "Ci-Calcoxi" , cuando se usan solos o en combinación, se entenderá que se refieren a grupos de cadena recta o ramificada que tienen de uno a seis o de uno a cuatro átomos de carbono respectivamente e incluye grupos tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, n-pentoxi o n-hexoxi . Un grupo "C2-C3alqu.enilo' se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono tal como vinilo, isopropenilo, alilo y but-2-enilo.
Un grupo C2-C6alquinilo es de forma adecuada etinilo, 1-propinilo y propin-2-ilo. El término "cicloalquilo" , cuando se usa solo o en combinación, se refiere a una porción alicíclica saturada que tiene de tres a seis átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo. Un grupo C3-C6cicloalquilmetilo es de' forma adecuada ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo. Como se usa en la presente, el término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Un grupo sustituyente de haloalquilo comprenderá al menos un átomo de halógeno, por ejemplo uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de halógeno. Los valores adecuados incluyen trifluorometilo o pentafluoroetilo. Un grupo C?-C6alquisulfonilo es de manera adecuada un metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, ter-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo o n-hexilsulfonilo. Los valores adecuados para un grupo C?-C6alquiltio incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, ter-butiltio, n-pentiltio o n-hexiltio. Los ejemplo de grupos N- (C?-C6alquil) amino incluyen metilamino y etilamino. Los ejemplos de grupos N,N-di- (Ci-C6alquil) amino incluyen di-N-metilamino, di-N-etilamino y N-etil-N-metilamino Un grupo Cx-Cgalcoxicarbonilo es de manera adecuada metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Los ejemplos de grupos C?-C6alquilcarbonilo incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, ter-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo o n-hexilcarbonilo. "Opcionalmente sustituido" se usa en la presente para indicar sustitución opcional por el grupo o grupos especificados en cualquier posición disponible adecuada. En el anillo sustituido por R2, R2 puede estar unido a cualquier átomo de carbono adecuado del anillo incluyendo el átomo de carbono de (CH2)q. Un "heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Donde los anillos incluyen átomos de nitrógeno, estos pueden estar sustituidos como sea necesario para cumplir con los requisitos de unión de nitrógeno o pueden estar enlazados al resto de la estructura por medio del átomo de nitrógeno. Los átomos de nitrógeno también pueden estar en la forma de N-óxidos. Los átomos de azufre pueden estar en la forma de S, S (0) o S02. Un "sistema de anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, sistema de anillo que puede comprender al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre" se entenderá que se refiere a un anillo monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico) , alicíclico o aromático sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico que contiene de 5 a 10 átomos de anillo. A menos que se especifique de otro modo, el anillo heterocíclico puede estar enlazado a carbón o nitrógeno. Los ejemplos de los sistemas de anillo adecuados incluyen uno o más de ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, biciclo [2.2.1] heptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, diazabiciclo [2.2.1] hept-2-ilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzodioxolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, 1, 2-dihidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzoxazinilo, quinazolinilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, pirazinilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, piridazinilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo tiazolilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo . Donde se hace referencia a un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado, se entenderá que esto se refiere a anillos alicíclicos o aromáticos que contienen de cinco a seis átomos de anillo, los ejemplos representativos de los cuales se listan anteriormente. Un "anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, saturado" se refiere un sistema de anillo monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 átomos de anillo en el cual se reemplazan uno o más carbonos de anillo por un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique de otro modo, el anillo heterocíclico puede estar enlazado a carbono o nitrógeno. Los ejemplos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoilo y piperazinilo. m es de manera adecuada 2 , 3 o 4 pero es de manera preferente 0 o 1. R1 puede ser ciano, hidroxilo, C?-C3, de manera preferente C?-C4, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexil) ,—, C!-C6, de manera preferente C?-C4, alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, n-pentoxi o n-hexoxi) , C?-Ce, de manera preferente Cx-C4, alquilsulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, ter-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo o n-hexilsulfonilo) o sulfonamido pero de manera preferente es halógeno (por ejemplo cloro, flúor, bromo o yodo) o C!-C6, de manera preferente Ci-C , haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo o pentafluoroetilo) . En una modalidad, cada R1 representa independientemente halógeno, especialmente flúor o cloro. En otra modalidad preferida, m es 1 y R1 representa halógeno, especialmente flúor o cloro. X puede representar -CH2- pero de manera preferente X representa un enlace y Y representa -CH2- . De manera adecuada, cada R2 puede representar independientemente halógeno, (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) , C?-C6, de manera preferente C?-C4alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) o Ca-C3, de manera preferente C?-C4, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo o pentafluoroetilo) . n puede ser 2 pero de manera preferente es 0 o 1, especialmente 0. En otra modalidad, n es 1 y R2 representa halógeno, especialmente flúor; q es de manera preferente 1 En una modalidad, p es 0 t es de manera preferente 1. R3 puede ser de manera adecuada halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) , -NR6R7, carboxilo o Cx-Ce, de 'manera preferente C?-C4/ alquilo (tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, C?-C6, de manera preferente C3.-C4 alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, ter-butoxi, n-pentoxi o n-hexoxi) , N- (Cx-C6alquil) amino (tal como metilamino y etilamino) , N,N-di(C?-Cealquil) amino (tal como di-N-metilamino, di-N-etilamino y N-etil-N-metilamino) , carboxi o carbamoilo. En una modalidad, R3 representa halógeno (de manera preferente flúor o cloro) , -NR6R7 o Cx-Ce, de manera preferente C?-C4, alquilo (especialmente metilo) opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, amino o hidroxilo. En un a modalidad adicional, R3 representa. metilo, cloro, NH2, -NHMe, -NMe2, -NHCOCH3 o"-CH2NH2. R4 puede representar de manera adecuada halógeno, u opcionalmente C?-C3alquilo sustituido pero de manera preferente R4 representa hidrogeno. R5 puede ser un sistema de anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, sistema de anillo que puede comprender al menos un heteroátomo de anillo (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes) independientemente seleccionados de halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, carboxilo, -C(0)H, -NR8R9, -C (O)NR10R?:L, -"NHC(0)R12, -NHS02R13, -S02NR14R15, -NHC (0) NR16R17, un grupo seleccionado de C?-C6alquilo, C2-C3alquenilo, C2-C6alquinilo, C?-C6alcoxi, C?-C6alquiltio, C-C6alquilsulfonilo, Cx- C6haloalquilo, C?-C3alquilcarbonilo, fenilcarbonilo, C3- Cscicloalquilo, fenilo y un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado _que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, hídroxilo, carboxílo, C?-C6alquilo, Cx-C6alcoxi y C?-C6alcoxicarbonilo. En una modalidad, R5 es un sistema de anillo insaturado monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico) que contiene de 5 a 10, de manera preferente de 6 a 10 átomos de anillo, sistema de anillo que puede comprender uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno (por ejemplo quinolinilo, 1,2-dihidroquinolinilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinolinilo, 2,3-dihidrobenzoxazinilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroquinazolinilo, fenilo, naftilo, piridinilo, benzofuranilo, pirimidinilo, isoquinolinilo y quinazolinilo) , el sistema de anillo que está opcionalmente sustituido como se cita anteriormente. En una modalidad adicional, R5 es un sistema de anillo carbocíclico insaturado y monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico) que contiene de 5 a 10, de manera preferente de 6 a 10 átomos de anillo, el sistema de anillo que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes como se cita anteriormente. En una modalidad particular, R5 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de -NHC(0)R12, -NHC (0)NR16R17, hidroxilo o C?-C6alcoxi. En una modalidad particular adicional, R5 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, o carboxilo. En una modalidad adicional, R5 es un sistema de anillo insaturado bicíclico que contiene 10 átomos de anillo, el sistema de anillo que está sustituido con uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, el sistema de anillo que está opcionalmente sustituido con oxo. R6 y R7 cada uno independientemente pueden representar C?~C6, de manera preferente C?-C4 alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como se cita anteriormente, o R6 y R7 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente como se cita anteriormente, pero de manera preferente R6 y R7 representan cada uno independientemente hidrógeno o C?-C6alquilcarbonilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes como se cita anteriormente . En una modalidad de la invención R8 y R9 representan cada uno independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de C?-C6, de manera preferente C?-C4/ alquilo o C3-C6 cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno o C?-C3 alcoxi. En otra modalidad, R10 y R11 cada uno representan independientemente hidrógeno o C?-C3alquilo o C3-C6cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, C?-C6alcoxi, N- (Cx-Cgalquil) amino, N,N-di- (C?-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo;, o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente como se cita anteriormente. R12 y R13 representan cada uno independientemente, de manera preferente, Ci-Cgalquilo o C3-C6cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, Cx-Cßalcoxi, N- (Ci-C6alquil) amino, N,N-di- (Cx-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo. R14 y R15 representan cada uno independientemente de manera preferente hidrógeno o C?-C6alquilo o C3~ C6cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, C?-C6alcoxi, N- (Ci-C6alqui1) amino, N,N-di- (C?-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo; o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente como se cita anteriormente . En otra modalidad, R16 y R17 cada uno representan independientemente hidrógeno o un C?-C3alquilo o C3-C6cicloalquilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, C?-C6alcoxi, N- (C?-C6alquil) amino, N,N-di- (C!-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo; o R16 y R17 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente como se cita anteriormente . En un grupo preferido de compuestos de la fórmula (I) de acuerdo a la invención, m es 0 o 1; R1 es halógeno; X representa un enlace y Y representa -CH2-; q es 1; n es O ; R3 es halógeno, -NR6R7 o C-C6alquilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, amino o hidroxilo; R4 es hidrógeno; R5 es un sistema de anillo insaturado que contiene de 5 a 10 átomos de anillo, el sistema de anillo que puede comprender uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno y que está opcíonal ente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, carboxilo, -C(0)H, -NR8R9, -C (O) NR10R1:L, -NHC(0)R12, -NHS02R13, -S02NR14R15 , -NHC (O) NR1SR17, un grupo seleccionado de C?-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C?-Cealcoxi, C?-C6alquiltio, Ci-C3alqui1sulfonilo, C2-C6haloalquilo, C?-C6alquilcarbonilo, fenilcarbonilo, C3-Cgcicloalquilo, fenilo y un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, C?-C6alquilo, Ci-C6alcoxi y C?-C6alcoxicarbonilo . Los compuestos particularmente preferidos dentro de este grupo son aquellos en los cuales R5 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de -NHC(0)R12, -NHC (0)NR16R17, hidroxilo o C?-C6alcoxi, o en los cuales R5 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, o carboxilo, o en el cual R5 es un sistema de anillo insaturado bicíclico que contiene 10 átomos de anillo, el sistema de anillo que está sustituido con uno o dos heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de nitrógeno y oxígeno, el sistema de anillo que está opcionalmente sustituido con oxo. Se apreciará que el número y naturaleza de los sustituyentes en los anillos en los compuestos de la invención se seleccionará para evitar combinaciones estéricamente indeseables . Los ejemplos de compuestos preferidos de la invención incluyen: N- (2-{ [ (2S) -2-amino-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' il) propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida; bis (trifluoroacetato) de N- (2- { [ (2S) -2-amino-3- (5-cloro-1'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-hidroxifenil) acetamida (sal) ; N- (2-{ [ (2S) -2-amino-3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida; bis (trifluoroacetato) de N- (2-{ [ (2S) -2-ami-no-3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-hidroxifenil) acetamida (sal) ; N- (2-{ [ (2S) -2-Amino-3- (l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida; bis (trifluoroacetato) de N- (2- { [ (2S) -2-Amino-3- (l'H,3H~espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-hidroxifenil) acetamida (sal) ; N- (2-{ [ (2S) -2- (Acetilamino) -3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-hidroxifenil) acetamida; N-{2- [3-amino-2- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) propiloxi] -4-metoxifenil) acetamida bis (trifluoroacetato) de N- {2- [3-amino-2- (5-cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4-metoxifenil } acetamida; bis (trifluoroacetato) de N- {2- [3-amino-2- (l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4-metoxifenil }acetamida; bis (trifluoroacetato) de N- {2- [3-amino-2- (5-cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propoxi] fenil}urea; bis (trifluoroacetato) de N- {2- [3-amino-2- (5-fluoro- l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4 ' -piperidin] -1 ' -il) propoxi] fenil}urea; trifluoroacetato de N- {2- [2-cloro-3- (5-cloro-1_'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4-hidroxifenil}acetamida (sal) ; trifluoroacetato de N-{2- [2- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4-metoxifenil } acetamida; 5-{ [(2S) -2-Amino-3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 8-{ [(2S) -2-Amino-3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}quinolin-2 (1H) -ona; ácido 5-cloro-2- [2-cloro-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4-hidroxibenzoico; ácido 2- [2-Amino-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -5-cloro-4-hidroxibenzoico; ácido de 5-cloro-2- [3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2- (metilamino) propoxi] -4-hidroxibenzoico; ácido 5-cloro-2- [3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2- (dimetilamino) propoxi] -4-hidroxibenzoico y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos. La presente invención proporciona además un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define anteriormente, que comprende, (a) convertir un compuesto de la fórmula (II) en donde R1, m, X, Y, R2 , n, q, p, R4 , t y Rs son como se definen en la fórmula.. (I) , en un compuesto de la fórmula (I) ; (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) en donde R1, m, X, Y, R2, n y q son como se definen para la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula (IV) en donde L es un grupo saliente (por ejemplo un grupo hidroxilo o un grupo metilsulfoniloxi) y p, R3, R4, t y Rs son como se definen para la fórmula (I) ; (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) en donde R1, m, X, Y, R2, n, q, p, R3, R4 y t son como se definen para la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula (VI) en donde L es un grupo saliente (por ejemplo un grupo metilsulfoniloxi o un grupo nitrobencenosulfoniloxi) y R5 es como se define para la fórmula (I) ; y opcionalmente más adelante si es necesario: (i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; (ii) remover cualquier grupo protector; o (iii) formar un solvato o sal farmacéuticamente aceptable . Los procesos 'de la invención se pueden llevar a cabo de manera conveniente en un solvente, por ejemplo, un solvente orgánico tal como un alcohol (por ejemplo metanol o etanol), un hidrocarburo (por ejemplo tolueno) o tetrahidrofurano, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, diclorometano o acetonitrilo a una temperatura de por ejemplo, 0°C o superior tal como una temperatura en el intervalo de 0, 5, 10, 15 o 20°C a 100, 110 o 120°C. La conversión de un compuesto de la fórmula (II) en un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo al proceso (a) comprende sustituir el sustituyente R3 deseado para el grupo hidroxilo mostrado en la fórmula. Esto se puede realizar usando procesos ' conocidos en la técnica tal como se ilustran en los ejemplos. Un grupo amino, por ejemplo, se puede introducir al hacer reaccionar el derivado de hidroxi correspondiente con imidocarbonato de di-ter-butilo en la presencia de reactivos de acoplamiento, adecuados tal como trifenilofosfina y dietíl-azodicarboxilato, y un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano. Los compuestos de las fórmulas (II) , (III) , y (IV) , (V) y (VI) están ya sea comercialmente disponibles, se conocen de la literatura o se pueden preparar usando técnicas conocidas. Los ejemplos de métodos de preparación de ciertos de estos compuestos se dan más adelante en la presente en los ejemplos'. Los compuestos de la fórmula (II) , donde p es 1, se pueden preparar, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) en donde R1, m, X, Y, R2, n y q son como se definen en la en donde R3 y R5 son como se definen en la fórmula (I) , y t es 1 o 2 Los compuestos de la fórmula (VII) y (VIII) son por sí mismos ya sea comercialmente disponibles, se conocen de la literatura o se pueden prepara Se apreciará por aquellos expertos en la técnica fJ-e en los procesos de la presente invención ciertos grupos funcionales tal como grupos hidroxilo o amino en los reactivos pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. De esta manera, la preparación de los compuestos de la fórmula (I) puede comprender, en una etapa apropiada, la remoción de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry" , editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic" Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, iley-Interscience (1999) . Los compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden convertir a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, de manera preferente una sal de adición de ácido tal como clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato . Los compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en las formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos (incluyendo atropisomeros) en los compuestos de la fórmula (I) y mezclas de los mismos incluyendo racematos. El uso de tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Se desean de .manera particular formas enantioméricamente puras . Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad como farmacéuticos, en particular como moduladores de actividad de receptores de quimiocinas (especialmente receptor de quimiocina MlP-la) , y se pueden usar en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas y enfermedades inmunológicamente mediadas que incluyen rechazo de órganos trasplantados o tejidos trasplantados y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . Los ejemplos de estas condiciones son: (1) enfermedades de las vías respiratorias (el tracto respiratorio) incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) tal como COPD irreversible; asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o empedernida (por ejemplo asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias) ; bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa incluyendo rinitis croupousa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofoulousa; rinitis estacional incluyendo rinitis nerviosa (fiebre de eno) y rinitis vasomotriz; sarcoidosis, enfermedades pulmonares de granjeros y relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiomática; (2) artritis reumatoide (de hueso y articulaciones) , espondiloartropatías cero negativas (incluyendo spondilitis anquilosante, artritis psoriática y enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet's, síndrome de Sjogren's y esclerosis sistémica; (3) psoriasis (de piel) , dermatitis atópica, dermatitis por contracto y otras dermatitis eczmatosas, dermatitis seborróticas, Liquen plano, Penfigus, Penfigus buloso, Epidermolisis bulosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitís, Alopecia ariata y conjuntivitis vernal; (4) enfermedad celiaca (del tracto gastrointestinal) , proctitis, gastro-enteritis eosinopílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn' s, colitis ulcerativa, alergias relacionadas a alimento que tienen efectos lejos del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eccema; (5) esclerosis múltiple (de otros tejidos y enfermedad sistémica, aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia gravis, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de sezary y trombocitopenia púrpura idiopática; (6) (rechazo de aloinjerto) agudo y crónico después de, por ejemplo, trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y cornea; y enfermedad crónica de injerto versus huésped; (7) cánceres, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y sarcoma escamoso; (8) enfermedades en las cuales está asociada la angiogénesis con niveles elevados de quimocinas; y (9) fibrosis cística, ataque, lesión por reperfusión en el corazón, cerebro, extremidades periféricas y sepsis. De esta manera, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente para el uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente presente en la elaboración de un medicamento para el uso en terapia. En el contexto de la presente especificación, el ' término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben considerar por consiguiente . La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria (por ejemplo artritis reumatoide) que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente . La invención proporciona aún además un método para tratar una enfermedad de las vías respiratorias (por ejemplo, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente . Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de la fórmula (I) puede ser en el intervalo de 0.001 mg/kg a 30 mg/kg. Los compuestos de la fórmula (I) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar por sí mismos pero en general se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en el cual el compuesto/sal/solvato de la fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de manera preferente de 0.05 a 99 % en peso, (por ciento en peso), de manera más preferente de 0.05 a 80 % en peso, de manera aún más preferente de 0.10 a 70 % en peso, y de manera aún más preferente de 0.10 a 50 % en peso, de ingrediente activo, todos los porcentajes están en peso en base a la composición total . La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato - farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define anteriormente en la presente, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar de manera tópica (por ejemplo a la piel o al pulmón y/o vías respiratorias) en la forma de por ejemplo, cremas, soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones en polvo secas; o de manera sistémica, por ejemplo, por administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos; o por administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones; o por administración subcutánea, o por administración rectal en la forma de supositorios; o de manera transdérmica . La invención ahora se ilustrará adicionalmente con los siguientes ejemplos no limitantes.' " Se grabaron lo espectros de RMN -"? en Varían Unity Inova 400. El pico de solvente central de cloroformo-d (dH 7.27 ppm)-, acetona-de (dH 2.05 ppm), DMSO-d6 (dH 2.50 ppm), o metanol-d4 (dH 4.87 ppm) se usaron como norma interna. " Se grabaron los espectros de masa de baja resolución y la determinación de masa exacta en el sistema Hewlett-Packard 1100 LC-MS equipado con cámaras de ionización APCI /ESI. Todos los solventes y reactivos comerciales fueron grado laboratorio y se usaron como se recibieron. La nomenclatura usada para los compuestos generó con ACD/Nombre y ACD/Nombre de Lote . Las abreviaciones o términos usados en los ejemplos tienen los siguientes significados: DEAD : dietil-azodicarboxilato DMF : N,N-dimetilformamida DMSO : sulfóxido de dimetilo THF : tetrahidrofurano TMSCl : clorotrimetilsilano Ejemplos Compuesto intermedio: 5-cloro-3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] Método A: Este compuesto se preparó como se describe por Effland, R. R; Gardner, B. A; Strupczewski, J. J".
Heterociclic Chem. 1981, 18, 811-814.
Método B: Paso I l-oxa-6-azaespiro [2.5] octano-6-carboxilato de ter-butilo Se adicionó ter-butóxido de potasio (31 g) a una suspensión agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (60.8 g) en 1,2-dimetoxietano (250 mL) a 20°C. Después de 1 hora, la mezcla se adicionó en porciones durante 30 minutos a una solución agitada de éster 1, 1-dimetiletílico del ácido 4-oxo- 1-piperidincarboxílico (50 g) en 1, 2-dimetoxietano (50 mL) a 0°C. Después de 2 horas adicionales, se adicionó agua (500 mL) y la mezcla se extrajo con éster metílico de ter-butilo (2 x 500 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron de manera separada con solución saturada de bicarbonato de sodio (250 mL) . La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El aceite residual se co-evaporó con tolueno (100 mL) para dar el compuesto del sub-título (43.25 g) como un sólido. RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 3.75-3.70 (m, 2H) ; 3.47- 3.38 (m, 2H) ; 2.69 (s, 2H) ; 1.84-1.75 (m, 2H) ; 1.48-1.43 (m, 2H) ; 1.46 (s, 9H) .
Paso II 5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] -1' -carboxilato de ter-butilo. Una solución de cloruro de iso-propilmagnesio en tetrahidrofurano (THF) (2M, 106 mL) se adicionó gota a gota durante 15 minutos a una solución agitada de 2-bromo-4-cloro-1-fluorobenceno (42.5 g) en tetrahidrofurano anhidro (250 mL) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 15 minutos adicionales, se adicionó una solución de l-oxa-6-azaespiro [2.5] oc.tano-6-Carboxilato de ter-butilo (43.2 g) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) seguido por complejo de bromuro de cobre (I) -sulfuro de dimetilo (0.4 g) . La mezcla se agitó a 40°C durante 18 horas, se enfrió a 20°C, se diluyó con agua (300 mL) y se extrajo con éster metílico de ter-butilo (2 x 300 mL) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se disolvió en 1,2-dimetoxipropano (200 mL) . Se adicionó ter-butóxido de potasio (22.8 g) y la mezcla se agitó a 40°C durante 16 horas y luego a 50 °C durante 24 horas. Se adicionó ter-butóxido de potasio adicional (5.7 g) y la agitación se continuó a 50°C durante 2 horas y luego a 55°C durante 4 horas. Se adicionó agua (500 mL) y la mezcla extrajo con éster metílico de ter-butilo (2 x 300 mL) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del sub-título (47.45 g) como un aceite. RMN 1H (CDC13, 400 MHz): d 7.10 (s, 1H) ; 7.06 (d, 1H) ; 6.67 (d, 1H) ; 3.80-3.65 (m, 2H) ; 3.39 (dt, 2H) ; 2.94 (s, 2H) ; 1.93-1.85 (m, 2H) ; 1.67 (dt, 2H) ; 1.47 (s, 9H) .
Paso III 5-cloro-3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] Se adicionó ácido clorhídrico concentrado (23 mL) a una solución de 5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] -1' -carboxilato de ter-butilo (46.43 g) en tetrahidrofurano (230 L) . La mezcla se agitó a 50°C durante 6 horas, se enfrió a 20°C, se diluyó con agua (230 mL) y se extrajo con éter metílico de ter-butilo (2 x 230 mL) . La fase acuosa se ajustó a pH >10 por adición de solución de hidróxido de sodio 50 % en peso y se extrajo con éter metílico de ter-butilo (3 x 300 mL) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se disolvió en tetrahidrofurano (240 mL) , se adicionó ácido clorhídrico concentrado (12 mL) y la mezcla se agitó a 20°C durante 16 horas. Se filtró y disolvió el sólido precipitado en agua (100 mL) . La solución se ajustó a pH >10 por adición de solución de hidróxido de sodio al 50 % en peso y se extrajo con éster metílico de ter-butilo (3 x 100 mL) para dar el compuesto del título (13.3 g) como un sólido. RMN ^? (CDC13, 400 MHz): d 7.13 (s, 1H) ; 7.04 (d, 1H) ; 6.65 (d, 1H) ; 3.03-2.98 (m, 4H) ; 2.84-2.78 (m, 2H) ; 1.87-1.83 (m, 2H) ; 1.76-1.69 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 224 (MH+) .
Compuesto intermedio: 5-Fluoro-3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidina] Método A: Paso I 1' -Bencil~5-fluoro-3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] A una suspensión de tira de magnesio (763 mg) en éter dietílico (7 mL) se adicionó yodo (un cristal) seguido por 0.4 mL de 2- (bromometil) -1, 4-difluorobenceno bajo nitrógeno. La reacción se inició con una pistola de calor y se adicionó lentamente 2- (bromometil) -1, 4-difluorobenceno (5.0 g, 24.25 mmol) en éter dietílico (7 mL) . Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 100 minutos, se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción, se adicionó gota a gota con agitación vigorosa una solución de l-bencilopiperidin-4-ona (4.57 g, 24.24 mmol) en éter dietílico (12 mL) . Después de que se terminó la adición, la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Se adicionó solución de NH4C1 acuosa saturada (en exceso) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se terminó la hidrólisis y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1 % en diclorometano, NH40H al 0.2%) para dar l-bencil-4- (2 , 5-difluorobencipiperidin-4-ol intermedio (2.74 g) que contiene grandes cantidades de impurezas desconocidas. A una suspensión de NaH (55 %, 1.12 g, 26.0 mmol) en tolueno (10 mL) se adicionó lentamente una solución de l-bencil-4- (2 , 5-difluorobencil) piperidin-4-ol en tolueno (15 mL) .
Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 110°C (en un baño de aceite precalentado) , después 5 minutos, se adicionó DMF (9 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5 % en diclorometano, NH40H al 0.2 %) para dar el compuesto del sub-título (190 mg) . RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 7.39-7.26 (m, 514); 6.88-6.76 (m, 2H) ; 6.67 (dd, .7 = 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 3.59 (s, 2H) ; 2.99 (s, 2H) ; 2.68-2.47 (m, 4H) ; 2.031.94 (m, 2H) ; 1.86-1.76 (m, 2H) .
APCI-MS: m/z 298 (MH) .
Paso II 5-fluoro-3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] Se adicionó cloroformiato de etilo (65.6 mg, 0.604 mmol) a una solución de 1' -bencil-5-fluoro-3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidina] (150 mg, 0.504 mmol) en tolueno (2 L) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó por adición de tolueno (10 mL) , se lavó sucesivamente con una solución de NaHC03 acuoso saturado y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró in vacuo . El residuo se disolvió en etanol (3.5 mL) , KOH acuoso (800 mg, COH en 0.8 mL de H20) se adicionó y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se removió etanol in vacuo. Se extrajo la capa acuosa con éter dietílico. Se lavó la capa de éter combinada con HCl acuoso 3N. La capa acuosa se ajustó a pH 10 por adición de NaOH acuoso 3 N. La solución básica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró irz vacuo. El residuo se purificó por HPLC (CH3CN al 10-55 % en H20, NH40H al 0.1 %) para dar el compuesto del título (49 mg) . RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 6.92-6.87 (m, 1H) ; 6.81-6.75 (m, 1H) ; 6.64 (dd, J" = 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 3.08-2.98 (m, 4H) ; 2.89-2.81 (m, 2H) ; 1.91- 1 . 83 (m, 2H) ; 1 . 78 -1 . 69 (m, 2H) . APCI -MS : m/z 208 (MH+) .
Método B : Paso I 4- (5-fluoro-2-metoxibencil) -4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de ter-butilo Una solución de cloruro de iso-propilmagnesio en tetrahidrofurano (2 M, 130 mL) se adicionó gota a gota durante 30 minutos a una solución agitada de 2-bromo-4-fluoroanisol (34.2 mL) en tetrahidrofurano anhidro (400 mL) a 30°C bajo nitrógeno. Después de 16 horas adicionales a 30°C, se adicionó complejo de bromuro de cobre (I) -sulfuro de dimetilo (0.4 g) seguido por solución de l-oxa-6-azaespiro [2.5] octano-6-carboxilato de ter-butilo (5.6.2 g) en tetrahidrofurano anhidro (110 mL) . Después 3 horas adicionales a 30°C, la solución se enfrió a 20°C, se diluyó con agua (600 mL) y se extrajo con éter metílico de ter-butilo (600 mL) luego acetato de etilo (600 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para dar el compuesto del sub-título crudo (86 g) como un sólido. APCI-MS: m/z 240 [M+H- (CH3) 2CCH2-C02] + Paso II 5-fluoro-3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidina] Se adicionó ácido bromhídrico (48 %, 60 mL) a una solución de 4- (5-fluoro-2-metoxibencil) -4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ter-butilo (86 g) en ácido acético (300 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se adicionó ácido bromhídrico adicional (48 %, 60 mL) y el reflujo se continuó durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó a agua (2 L) y se extrajo con éter metílico de ter-butilo (2 x 500 mL) . La fase acuosa se ajustó a pH >10 por adición de solución de hidróxido de sodio al 50 % en peso y se extrajo con éter metílico de ter-butilo (2 L + 1 L) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El sólido residual se cristalizó a partir de tetrahidrofurano/éter metílico de ter-butilo (4:1, 500 mL) para dar el compuesto del título (20 g) . RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 6.92-6.87 (m, 1H) ; 6.81-6.75 (m, 1H) ; 6.64 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 3.08-2.98 (m, 4H) ; 2.89-2.81 (m, 2H) ; 1.91-1.83 (m, 2H) ; 1.78-1.69 (m, 2H) .
APCI-MS: m/z 208 (MH+) .
E emplo 1 N- (2-{ [ (2S) -2-amino-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida Paso I (2R) -2- [ (5-Metoxi-2-nitrofenoxi) metil] oxirano A una solución agitada de 5-metoxi-2-nitrofenol (2.11 g, 12.5 mmol) y 2 (S) -oxiran-2-ilmetanol (0.926 g, 12.5 mmol) en CH2C12 (150 mL) se adicionó trifenilofosfina unida a polímero (6.2 g, 18.7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se enfrió a 0°C, se adicionó gota a gota DEAD (3.65 g, 18.7 mmol) . Después de que se terminó la adición la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas. Entonces se removió el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El reactivo unido a polímero se removió por filtración a través de celite. El filtrado se concentró in vacuo, se adicionó éter metílico de ter-butilo (100 mL) se adicionó y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos para obtener una precipitación y solución clara. El precipitado se filtró completamente y se lavó con éter metílico de ter-butilo. El filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (heptano/acetato de etilo) para dar el compuesto del sub-título (1.45 g) . RMN XH (CDCI3, 400 MHz): d 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H) ; 6.60 (d, " = 2.5 Hz, 1H) ; 6.55 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H) ; 4.42 (dd, J = 2.7, 11.2 Hz, 1H) ; 4.13 (dd, J = 5.1, 11.2 Hz, lH);-3.88 (s, 3H) ; 3.41 (m, 1H) ; 2.92 (m, 2H) .
Paso II (2R) -1- (5-cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] - 1' -il) -3- (5-metoxi-2 -nitrofenoxi) propan-2-ol Una mezcla de 5-cloro-3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidina] (396 mg, 1.77 mmol) y (2R) -2- [ (5-metoxi-2-nitrofenoxi) metil] oxirano (400 mg, 1.77 mmol) en etanol (5 mL) se agitó a 88 °C durante 4 horas. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2 % en diclorometano, NH0H al 0.2 %) para dar el compuesto del sub-título (700 mg) . RMN XH (CDCI3, 400 MHz): d 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H) ; 7.12 (s, 1H) ; 7.07 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H) ; 6.68 (d, " = 8.5 Hz, 1H) ; 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ; 6.55 (dd, " = 2.5, 9.1 Hz, 1H) ; 4.26-4.12 (m, 3H) ; 3.90 (s, 3H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.98-2.65 (m, 6H) ; 2.06-1.82 (m, 4H) . APCI-MS: m/z 449 (MH+) .
Paso III N- (2-{ [ (2R) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropíl] oxi } -4-metoxifenil) acetamida Se disolvió (2R) -1- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -3- (5-metoxi-2-nitrofenoxi) propan-2-ol (700 mg, 1.56 mmol) en acetato de etilo (35 mL) , se adicionó Pt/C (5 %, 121 mg) y se hidrogenó a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 3 horas. Después de que se terminó la hidrogenación, se adicionó anhídrido acético (0.22 mL, 2.34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador se filtró completamente, el filtrado se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en metanol (10 mL) , se adicionaron 2 gotas de NaOH acuoso concentrado y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 2 por adición de ácido clorhídrico acuoso, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-4 % en diclorometano, NH4OH al 0.2 %) para dar el compuesto del sub-título (620 mg) . RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 8.18 (d, J" = 8.8 Hz, 1H) ; 8.10 (br.s, 1H) ; 7.12 (s, 1H) ; 7.08 (dd, J = 2.2 , 8.4 Hz, 1H) ; 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 6.57-6.50 (m, 2H) ; 4.18 (m, 1H) ; 4.06 (dd, J = 3.3, 10.2 Hz, 1H) ; 3.96 (dd, J =5. 5, 10.2 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.02 (s, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 2.82-2.58 (m, 4H) ; 2.22 (s, 3H) ; 2.00 (m, 4H) . APCI-MS: m/z 461 (MH+) .
Paso IV N- (2- { [ (2-S) -2-amino-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxil} -4-metoxifenil) acetamida A una mezcla de N- (2- { [ (2R) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-metoxifeni) acetamida (610 mg, 1.32 mmol), trifenilofosfina (692 mg, 2.64 mmol) e imidodicarbonato de di-ter-butilo (574 mg, 2.64 mmol) en THF (6 mL) se adicionó DEAD (460 mg, 2.64 mmol) en THF (4 mL) gota a gota a 0°C. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los productos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se trató con ácido trifluoroacético acuoso (0.4 mL de H20 en 7.6 L de CF3C02H) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los volátiles se removieron ín vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3 % en diclorometano, NH40H al 0.2 %) para dar el compuesto del título (81 mg) . RMN aH (CDC13, 400 MHz): d 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.13 (m, 1H) ; 7.04 (dd, J = 2 . 2 , 8.5 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H) ; 6.49 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H) ; 4.10 (dd, J = 3.3, 9 . 6 Hz, 1H) ; 3.90 (dd, " = 6.5, 9.6 Hz, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.38 (m, 1H) ; 3.02 (s, 2H) ; 2.75-2.46 8m, 6H) ; 2.16 (s, 3H) ; 1.98-1.77 (m, 4H) . APCI-MS: m/z 460 (MH) . También se produjo N- {2- [3-Amino-2- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il)propoxi] -4-metoxifenil} acetamida (84 mg) como un subproducto, ver Ej emplo 8.
Ej emplo 2 N- (2-{ [ (2S) -2-amino-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida A una solución fría (agua con hielo) de N- (2-{ [ (2S) -2-amino-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida (65 mg, 0.141 mmol) en CH2C12 (3 mL) se adicionó lentamente una solución de BBr3 en CH2C12 (1 M, 0.42 mL, 0.42 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3.5 horas, se adicionó una solución adicional 1 (M) de BBr3 en CH2C12 (0.2 mL) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora adicional, se adicionó lentamente metanol (2 mL) y se continuó la agitación a 0 o C durante 20 minutos. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en metanol (5 mL) , se adicionó NH4OH acuoso concentrado (1 mL) y después 5 minutos los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por HPLC (acetonitrilo al 10-65 % en agua, CF3C02H al 0.1 %) para dar el compuesto del título (31 mg) . RMN 2H (CDC13, 400 MHz): d 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.18 (m, 1H) ; 7.08 (dd, J = 2.2 , 8.6 Hz, 1H) ; 6.70 (d, J" = 8.6 Hz, 1H) ; 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.45 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H) ; 4.35 (dd, J = 3.3, 10.9 Hz, 1H) ; 4.19 (dd, J = 5.9, 10.9 Hz, 1H) ; 4.04 (br.s, 1H) ; 3.28-2.98 (m, 8H) ; 2.15 (s, 3H) ; 2.16-2.01 (m, 4H) . APCI-MS: m/z 446 (MH+) .
Ejemplo 3 N- (2- { [ (28) -2-amino-3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida Paso I (2R) -2- [ (5-Metoxi-2 -nitrofenoxi) metil] oxirano A una mezcla de (2S) -oxiran-2-ilmetanol (445 mg, 6.0 mmol), 5-metoxi-2-nitrofenol (1.02 g, 6.0 mmol) y trifenilofosfina (1.57 g, 6.0 mmol) en THF (10 mL) se adicionó DEAD (0.95 mL, 6.0 mmol) en THF (5 mL) gota a gota a 0°C. Después de que se terminó la adición, el baño de hielo se removió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-40 % en extracto de petróleo) para dar el compuesto del sub-título (820 mg) . RMN XH (CDCI3, 400 MHz): d 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H) ; 6.60 (d, J" = 2.5 Hz, 1H) ; 6.54 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H) ; 4.41 (dd, Jr= 2.7, 11.3 Hz, 1H) ; 4.12 (dd, " = 5.0 , 11.3 Hz, 1H) ; 3.88 (s, 3H) ; 3.41 (m, 1H) ; 2.92 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 226 (MH+) .
Paso II N- 4-metoxi-2- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] fenilo acetamida Una mezcla de (2R) -2- [ (5-metoxi-2-nitrofenoxi) metil] oxirano (620 mg, 2.75 mmol), Pd/C (10 %, 250 mg) , N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0.94 mL, 5.5 mmol) y anhídrido acético (0.52 mL, 5.5 mmol) en acetato de etilo (25 mL) se hidrogenó a presión atmosférica a temperatura ambiente durante 40 minutos. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60 % en extracto de petróleo) para dar el compuesto del sub-título (155 mg) y 204 mg de N- [2- (2-hidroxipropoxi) -4-metoxifenil] acetamida (ver Ejemplo 14) . RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): d 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.64 (br.s, 1H) ; 6.55-6.49 (m, 2H) ; 4.34 (dd, J = 2.5, 11.3 Hz, 1H) ; 3.94 (dd, J = 6.1, 11.3 Hz, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.39 (m, 1H) ; 2.96 (t, J = 4.5 Hz, 1H) ; 2.78 (dd; J = 2.6, 4.8 Hz, 1H) ; 2.20 (s, 3H) . APCI-MS: m/z 238 (MH*! .
Paso III N- (2-{ [ (2R) -3- (5-fluoro~-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida Una mezcla de 5-fluoro-3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] (250 mg, 1.02 mmol) y N- {4-metoxi-2- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil}acetamida (150 mg, 0.632 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80°C durante la noche. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5 % en diclorometano, NH40H al 0.2 %) para dar el compuesto del sub-título (266 mg) . RMN 2H (CDC13, 400 MHz): d 7.74 (d, J" = 8.8 Hz, 1H) ; 6.90 (dd, " = 2.6, 8.2 Hz, 1H) ; 6.77 (m, 1H) ; 6.65-6.60 (m, 2H) ; 6.51 (dd, " = 2.6, 8.8 Hz, 1H) ; 4.17 (m, 1H) ; 4.09 (dd, J = 3.4, 9.9 Hz, 1H) ; 3.96 (dd, J = 6.2 , 9.9 Hz, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.01 (s, 2H) ; 2.70 (br.s, 4H) ; 2.61 (m, 2H) ; 2.15 (s, 3H) ; 1.97-1.81 (m, 4H) . APCI-MS: m/z 445 (MH+) . } Paso IV N- (2-{ [ (2S) -2-amino-3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida A una mezcla de N- (2- { [ (2R) -3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida (260 mg, 0.58 mmol), trifenilofosfina (228 mg, 0.87 mmol) e imidodicarbonato de di-ter-butilo (189 mg, 0.87 mmol) en THF (3 mL) se adicionó DEAD (0.137 mL, 0.87 mmol) en THF (1.5 mL) gota a gota a 0°C. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se removieron in vacuo y' el residuo se trató con ácido trifluoroacético acuoso (0.2 mL de H20 en 3.8 mL de CF3C02H) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2 % en diclorometano, NH0H al 0.2 %) para dar el compuesto del título (45 mg) . RMN ^? (CDC13, 400 MHz): d 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 6.89 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H) ; 6.77 (m, 1H) ; 6.62 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 6.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H) ; 6.50 (dd, .7 = 2.6, 8.8 Hz, 1H) ; 4.10 (dd, J = 3.3, 9.7 Hz, 1H) ; 3.90 (dd, J" = 6.6, 9.7 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.38 (m, 1H) ; 3.01 (s, 2H) ; 2.76-2.46 (m, 6H) ; 2.15 (s, 3H) ; 1.94 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 444 (MH+) . De esta mezcla de reacción, se obtuvo N-{2-[3-amino-2- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] - 1' -il) propoxi] -4-metoxifenil}acetamida (22 mg) como un subproducto, (ver Ejemplo 9) Ejemplo 4 bis (trifluoroacetato) de N- (2- { [ (2S) -2-amino-3- (5-fluoro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi}-4-hidroxifenil) acetamida (sal) A una solución fría (agua con hielo) de N- (2- { [ (2S) -2-amino-3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida (43 mg, 0.097 mmol) en CH2C12 (2 mL) se adicionó una solución de BBr3 en CH2C1 (1 M, 0.29 mL, 0.29 mmol) lentamente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas, se adicionó lentamente metanol (1 mL) y la agitación se continuó a 0°C durante 30 minutos. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en metanol (5 mL) , se adicionó NH0H acuoso concentrado (1 mL) y después 5 minutos los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por HPLC (10-70 % de acetonitrilo en agua, CF3C02H al 0.1 %) para dar el compuesto del título (25 mg) . RMN 2H (CDC13, 400 MHz): d 7.26 (d, J" = 8.6 Hz, 1H) ; 6.94 (dd, J = 2.6, 8.1 Hz, 1H) ; 6.81 (m, 1H) ; 6.67 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H) ; 6.54 (d, «J = 2.5 Hz, 1H) ; 6.45 (dd, J = 2 .5 , 8.6 Hz, 1H) ; 4.35 (dd, J" = 3.4 , 10.9 Hz, 1H) ; 4.20 (dd, J = 5.9, 10.9 Hz, 1H) ; 4.05 (m, 1H) ; 3.30-3.00 (m, 8H) ; 2.15 (s, 3H) ; 2.12-2.01 (m, 4H) . APCI-MS: m/z 430 (MH+) .
Ejemplo 5 N- (2-{ [ (2S) -2-Amino-3- (l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) propil] oxil} -4-metoxifenil) acetamida Paso I (2R) -1- (5-Metoxi-2-nitrofenoxi) -3- (l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] - 1 ' -il)propan-2-ol Una mezcla de 3H-espiro [1-benzofiuran-2 , 4' -piperidina]1 (335 mg, 1.77 mmol) y (2R) -2- [ (5-metoxi-2-nitrofenoxi) metil] oxirano (400 mg, 1.77 mmol) en etanol (5 mL) se agitó a 88°C durante 5 horas. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2 % en diclorometano, NH0H al 0-2 %) para dar el compuesto del sub-título (533 mg) . RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H) ; 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.12 (d, J =1. 5 Hz, 1H) ; 6.84 (m, 1H) ; 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ; 6.54 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H) ; 4.28-4.12 (m, 3H) ; 3.89 (s, 3H) ; 3.02 (s, 2H) ; 2.96 (m, 1H) ; 2.90-2.64 (m, 5H) ; 2.04 (m, 2H) ; 1.89 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 415 (MH+) . 1: Referencia; Effland, R. R; Gardner, B. A; Strupczewski, J. J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 811 -814.
Paso II N- (2-{ [ (2R) -2-hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -l'-il) propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida Se hidrogenó (2R) -1- (5-metoxi-2-nitrofenoxi) -3- (l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il)propan-2-ol (530 mg, 1.28 mmol) a presión atmosférica y temperatura ambiente en la presencia de Pt/C (5 %, 100 mg) en acetato de etilo (30 mL) durante 4 horas. Se adicionó anhídrido acético (0.182 mL, 1.92 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se filtró completamente y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en metanol (10 mL) , se adicionó NaOH acuoso concentrado (4 gotas) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El pH de la mezcla se ajustó a 2 por adición de HCl acuoso. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0.3 % en diclorometano, NH4OH al 0.2 %) para dar compuesto del sub-título (466 mg) . RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.12 (d, " = 7.3 Hz, 1H) ; 7.06 (t, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.78 (t, J = 7.3 Hz, 1H) ; 6.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H) ; 6.51 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H) ; 4.18 (m, 1H) ; 4.10 (dd, J = 3.4, 10.0 Hz, 1H) ; 3.97 (dd, J = 6.3, 10.0 Hz, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.01 (s, 2H) ; 2.72 (br.s, 4H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.15 (s, 3H) ; 1.94 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 427 (MH+) .
Paso III N- (2-{ [ (2S) -2-Amino-3~ (l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida A una mezcla de N- (2- { [ (2R) -2-hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida (460 mg, 1.08 mmol), trifenilofosfina (566 mg, 2.16 mmol) e imidodicarbonato de di-ter-butilo (469 mg, 2.16 mmol) en THF (5 mL) se adicionó DEAD (376 mg, 2.16 mmol) en THF (3 mL) gota a gota a 0°C. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se trató con ácido trifluoroacético acuoso (0.4 mL de H20 en 7.6 mL de CF3C02H) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3 % en diclorometano, NH40H al 0.2 %) para dar el compuesto del título (85 mg) . RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.13 (d, J" = 7.3 Hz, 1H) ; 7.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.78 (t, J = 7.3 "Hz, 1H) ; 6.67 (d, J = 1 . 9 Hz, 1H) ; 6 . 60 (d, J = 2 . 6 Hz, 1H) ; 6.50 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H) ; 4.11 (dd, J = 3.4, 9.7 Hz, 1H) ; 3.91 (dd, «7 = 6.5, 9.7 Hz, 11-1); 3.78 (s, 3H) ; 3.40 (m, 1H) ; 3.01 (s, 2H) ; 2.78r2.48 (m, 6H) ; 2.15 (s, 3H) ; 1.94 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 426 (MH+) . De esta mezcla de reacción, también se obtuvo N-{2- [3-Amino-2- (l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' - il) propoxi] -4-metoxifenil }acetamida (55 mg) como subproducto, ver Ejemplo 10.
Ej emplo 6 bis (trifluoroacetato) de N- (2- { [ (2S) -2-Amino-3- (l'H, 3H- espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4- hidroxifenil) acetamida (sal) A una solución fría (agua con hielo) de N- (2- 1 [ (2S) -2-amino-3- (l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] - 1' -il)propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida (75 mg, 0.176 mmol) en CH2C12 (3 mL) se adicionó una solución de BBr3 en CH2C12 (1 M, 1.0 mL, 1.0 mmol) lentamente bajo atmósfera de nitrógeno. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3.5 horas, se adicionó lentamente en metanol (2 mL) y la agitación se continuó a 0°C durante 20 minutos . Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en metanol (5 mL) , NH40H acuoso concentrado (1 mL) se adicionó y después 5 de minutos los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por HPLC (acetonitrilo al 10-55 % en agua, CF3C02H al 0.1 %) para dar el compuesto del título (45 mg) . RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H) ; 7.08 (t, J" = 7.6 Hz, 1H) ; 6.84 (t, J" = 7.3 Hz, 1H) ; 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.53 (d, " = 2.4 Hz, 1H) ,-6.44 (dd, " = 2.5, 8.6 Hz, 1H) ; 4.35 (dd, J = 3.5, 10.9 Hz, 1H) ; 4.19 (dd, J = 5.8 , 10.9 Hz, 1H) ; 4.05 (m, 1H) ; 3.30-3.00 (m, 8H) ; 2.16 (s, 3H) ; 2.08 (m, 4H) . APCI-MS: m/z 412 (MH+) .
Ejemplo 7 N- (2-{ t (2S) -2- (Acetiloamino) -3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida A una solución de N- (2- { [ (2S) -2-amino-3- (5-fluoro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi}-4-metoxifenil) acetamida (13 mg, 0.029 mmol) en THF (1.5 mL) se adicionó piridina (0.3 mL) seguido por anhídrido acético (0.15 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se adicionaron 0.5 mL H20 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los volátiles se removieron in vacuo y se co-evaporaron con tolueno. El residuo se disolvió en metanol (3 mL) y se ajustó el pH a 14 por adición de NaOH 3 M acuoso. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5 % en diclorometano, NH4OH al 0.2 %) para dar el compuesto del título (9 mg) . RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 7.63 (d, J" = 8.8 Hz, 1H) ; 6.89 (dd, J = 2.6, 8.3 Hz, 1H) ; 6.77 (m, 1H) ; 6.64-6.59 (m, 2H) ; 6.50 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H) ; 4.47 (m, 1H) ; 4.10 • (dd, J = 4.3, 9.6 Hz, 1H) ; 4.05 (dd, J =5. 1, 9.6 Hz, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.74-2.52 (m, 6H) ; 2.16 (s, 3H) ; 2.02 (s, 3H) ; 1.93 (m, 2H) ; 1.81 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 486 (MH+) .
Ej emplo 8 bis (trifluoroacetato) de N- {2- [3-Amino-2- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4-metoxifenil } acetamida Después de la cromatografía instantánea en gel de sílice (del Ejemplo 1, paso IV) se purificó este compuesto por HPLC (CH3CN al 10-65 % en H20, CF3C02H al 0.1 %) para dar el compuesto del título (95 mg) . RMN 2H (CDCI3, 400 MHz): d 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.14 (m, 1H) ; 7.04 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H) ; 6.71-6.66 (m, 2H) ; 6.57 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H) ; 4.34 (d, J = 5.0 Hz, 2H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.54 (m, 1H) ; 3.42-3.24 (m, 2H) ; 3.18-2.95 (m, 6H) ; 2.13 (s, 3H) ; 2.02 (m, 4H) . APCI-MS: m/z 460 (MH+) .
Ejemplo 9 bis (trifluoroacetato) de N- {2- [3-Amino-2- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) ropoxi] -4-metoxifenil } acetamida Después de la cromatografía instantánea en gel de sílice este compuesto, (del Ejemplo 3, paso IV) se purificó por HPLC (CH3CN al 10-70 % en H20, CF3C02H al 0.1 %) para dar el compuesto del título (16 mg) . RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 6.92 (dd, J = 2.7, 8.2 Hz, 1H) ; 6.82-6.75 (m, 1H) ; 6.69-6.64 (m, 2H) ; 6.57 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H) ; 4.34-4.23 (m, 2H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.42 (m, 1H) ; 3.22 (m, 2H) ; 3.08-2.79 (m, 6H) ; 2.13 (s, 3H) ; 2.07-2.84 (m, 4H) . APCI-MS: m/z 444 (MH+) . Ejemplo 10 bis (trifluoroacetato) de N- {2- [3-amino-2- (l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4-metoxifenil } acetamida Después de la cromatografía instantánea en gel de sílice este compuesto, (del Ejemplo 5, paso III), se purificó por HPLC (CH3CN al 10-65 % en H20, CF3C02H al 0.1 %) para dar el compuesto del título (55 mg) .
RMN ^ (CDCI3, 400 MHz): d 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.15 (d, J = 7.2Í_Hz, 1H) ; 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H) ; 6.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H)'; 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H) ; 6.58 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H) ; 4.32 (m, 2H); 3.81 (s, 3H) ; 3.48 (m, 1H) ; 3.40-3.22 (m, 2H) ; 3.14-2.88 (m, 6H) ; 2.13 (s, 3H) ; 2.00 (m, 4H) . APCI-MS: m/z 426 (MH+) .
Ejemplo 11 bis (trifluoroacetato) de N- {2- [3-Amino-2- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) propoxi] fenil}urea Paso I N- (2-Hidroxifenil) urea Se disolvió 2-aminofenol (1.09 g, 10.0 mmol) en HCl acuoso (1 M, 10 mL) , se adicionó entonces acetato de amonio hasta que el pH llegó a ser 5, se adicionó isocianato de potasio (892 mg, 11.0 mmol) en H20 (3 mL) con agitación vigorosa a temperatura ambiente. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró completamente, se lavó con agua y el precipitado se recolectó para dar el compuesto del sub-título (1.3 g) . RMN XH (CDCI3, 400 MHz): d 10.00 (br.s, 1H) ; 8.00 (br.s, 1H) ; 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.80-6.65 (m, 3H) ; 6.22 (br.s, 2H) . APCI-MS: m/z 153 (MH+) .
Paso II N-{2- [ (2R) -Oxiran-2 -ilmetoxi] fenil}urea A una mezcla de (2S) -oxiran-2-ilmetanol (296 mg, 4.0 mmol), N- (2-hidroxifenil) urea (609 mg, 4.0 mmol) y trifenilofosfina (1.05 g, 4.0 mmol) en THF (10 mL) se adicionó gota a gota DEAD (697 mg, 4.0 mmol) en THF (3 mL) a temperatura ambiente. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-80 % en extracto de petróleo) para dar compuesto del sub-título (336 mg) . RMN 1H (CDC13, 400 MHz): d 8.08 (m, 1H) ; 7.82 (s, 1H) ; 6.98 (m, 1H) ; 6.85 (m, 2H) ; 6.24 (br.s, 2H) ; 4.37 (dd, J = 2.5, 11.7 Hz, 1H) ; 3.89 (dd, J = 6.6, 11.7 Hz, 1H) ; 3.38 (m, 1H) ; 2.87 (t, J = 4.7 Hz, 1H) ; 2.75 (dd, J = 2.7, 5.0 Hz, 1H) .
Paso III N- (2-{ [ (2R) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxil}fenil) urea Una mezcla de 5-cloro-3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] (161 mg, 0.72 mmol) y N- {2- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] feniljurea (150 mg, 0.72 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a 88°C durante 5 horas. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2 % en diclorometano, NH40H al 0.2 %) para dar el compuesto del sub-título (220 mg) . RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 7.95 (m, 1H) ; 7.14 (m, 1H) ; 7.04 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H) ; 7.00-6.86 (m, 3H) ; 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.23-4.16 (m, 1H) ; 4.09 (dd, J = 3.8 , 9.9 Hz, 1H) ; 4.00 (dd, J = 6.1, 9.9 Hz, 1H) ; 3.02 (s, 2H) ; 2.78-2.55 (m, 6H) ; 1.94 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 432 (MH+) .
Paso IV bis (trifluoroacetato) de N- {2- [3-Amino-2- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) propoxi] fenil}urea A una mezcla de N- (2- { [ (2R) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} fenil) urea (190 mg, 0.439 mmol), trifenilofosfina (173 mg, 0.658 mmol) e imidodicarbonato de di-ter-butilo (143 mg, 0.658 mmol) en THF (3 mL) se adicionó DEAD (115 mg, 0.658 mmol) en THF (2 mL) gota a gota a 0°C. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se trató con ácido trifluoroacético acuoso (0.2 mL de H20 en 3.8 mL de CF3C02H) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por HPLC (CH3CN al 10-70 % en H20, CF3C02H al 0.1 %) para dar el compuesto del título (10 mg) . RMN XH (CDCI3, 400 MHz): d 7.63 (m, 1H) ; 7.17-6.95 (m, 5H) ; 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H)~; 4.44-4.28 (m, 2H) ; 3.50 (m, 1H) ; 3.31 (m, 3H) ; 3.18-2.87 (m, 5H) ; 2.02 (m, 4H) . APCI-MS : m/z 431 (MH+) .
Ejemplo 12 bis (trifluoroacetato) de N- {2- [3-Amino-2- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propoxi] fenilo}urea Paso I N- (2-{ [ (2R) -3- (5-Fluoro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -l'-il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) urea La 5-fluoro-3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] (182 mg, 0.88 mmol) y N- {2- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] fenilo}urea (183 mg, 0.88 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a 88 °C durante la noche. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2 % en diclorometano, NH40H al 0-2 %) para dar el compuesto del sub-título (250 mg) . RMN XH (CDCI3, 400 MHz): d 7.94 (m, 1H) ; 7.00-6.87 (m, 4H) ; 6.78 (m, 1H) ; 6.63 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H) ; 4.23-4.16 (m, 1H) ; 4.10 (dd, J = 3.8, 9 . 9 Hz, 1H) ; 4.00 (dd, J = 6 . 1 , 9 . 9 Hz, 1H) ; 3.02 (s, 2H) ; ' 2.78-2.55 (m, 6H) ; 1.93 (m, 2H) ; 1.83 (m, 2H) .
APCI-MS: m/z 416 (MH+) .
Paso II bis (trifluoroacetato) de N-{2- [3-Amino-2- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propoxi] fenil}urea A una mezcla de N- (2- { [ (2R) -3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} fenil}urea (200 mg, 0.48 mmol), trifenilofosfina (189 mg, 0.72 mmol) e imidodicarbonato de di-ter-butilo (156 mg, 0.72 mmol) en THF (3 mL) se adicionó DEAD (125 mg, 0.72 mmol) en THF (2 mL) gota a gota a 0°C. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche . Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se trató con ácido trifluoroacético acuoso (0.2 mL de H20 en 3.8 mL de CF3C02H) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por HPLC (CH3CN al 10-70 % en H20, CF3C02H al 0.1 %) para dar el compuesto del título (15 mg) . RMN 2H (CDC13, 400 MHz): d 7.63 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H) ; 7.15-7.05 (m, 2H) ; 6.97 (m, 1H) ; 6.91 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H) ; 6.78 (m, 1H) ; 6.65 (dd, J = 4.2 , 8.8 Hz, 1H) ; 4.37 (dd, J = 5. 5, 10.7 Hz, 1H) ; 4.28 (m, 1H) ; 3.43 (m, 1H) ; 3.30 (m, 3H) ; 3.17-2.78 (m, 5H) ; 2.07-1.88 (m, 4H) . APCI-MS: m/z 415 (MH+) .
Ej emplo 13 Trifluoroacetato de N- {2- [2-cloro-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4-hidroxifenil}acetamida (sal) Paso I (1Z) -1- (2 , 4-dihidroxifenil) etanona-oxima Se disolvió 1- (2 , 4-dihidroxifenil) etanona • (4.5 g, 29.6 mmol) en piridina (17 mL) . Se adicionó clorhidrato de hidroxilamina (2.1 g, 29.6 mmol) en pequeñas porciones durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se lavó con H20 y HCl acuoso 0.2 M, respectivamente. El residuo aceitoso se trató con H20, se evaporó in vacuo para producir un residuo semi-sólido blanco que se trató con tolueno y entonces se evaporó in vacuo para dar el compuesto del sub-título (4.8 g) como un sólido blanco. APCI-MS: m/z 168 (MH+) .
Paso II 2-metil-l, 3-benzoxazol-6-ol A una solución enfriada (agua con hielo) de (1Z) -1- (2,4-dihidroxifenipetanona-oxima (9.7 g, 57.7 mmol) y dimetilacetamida (11 mL) en acetonitrilo (65 mL) se adicionó oxicioruro de fósforo (5.6 mL, 60.3 mmol) gota a gota. La temperatura no se dejó exceder 10 °C durante la reacción. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente la suspensión espesa amarilla se vertió en una mezcla de NaHC03 acuoso y hielo. El precipitado resultante se filtró completamente y se secó para dar el compuesto del sub-título (6.3 g) . RMN XH (DMSO-de, 400 MHz): d 9.68 (br.s, 1H) ; 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 6.74 (dd, J = 8.5 , 2.2 Hz, 1H) ; 2.50 (s, 3H) . APCI-MS: m/z 150 (MH+) . Paso III Acetato de 2-metil-1, 3-benzoxazol-6-ilo Se enfrió a 10°C una suspensión espesa de 2-metil-l,3-benzoxazol-6-ol (7.1 g, 48.7 mmol) en THF (150 mL) y se adicionó en una porción trietilamina (11.3 mL, 81.3 mmol), seguido por la adición de cloruro de acetilo (5.8 mL, 81.3 mmol) en pequeñas porciones. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró in vacuo para dar compuesto del sub-título (8.2 g) . RMN XH (DMSO-dg, 400 MHz): d 7.65 (d, 1H) ; 7.47 (s, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 2.60 (S, 3H) ; 2.24 (s, 3H) .
Paso IV Acetato 4- (acetilamino) -3 -hidroxifenilo A una solución" de acetato de 2-metil-l,3-benzoxazol-6-ilo (5.05 g, 28.8 mmol) en THF (100 mL) se adicionó una mezcla de trifluoroacético/agua (4 mL/10 mL) . La mezcla de reacción se agitó, a temperatura ambiente durante 16 horas, se adicionó NaHC03 acuoso saturado (150 mL) . La mezcla extrajo con acetato de etilo, se secó sobre Na2S04/ se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del sub-título (4.0 g) como un producto crudo.
Paso V Acetato de 4- (acetilamino) -3- [ (2S) -oxiran-2 -ilmetoxi] fenilo Una mezcla de acetato de 4- (acetilamino) -3-hidroxifenilo (669 mg, 3.2 mmol), (2S) -oxiran-2-ilmetil-3-nitrobencenosulfonato (748 mg, 2.9 mmol) y Cs2C03 ((1.05 g, 3.2 mmol) en 1-metil-pirrolidinona (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La mezcla orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para dar a un aceite amarillo que se suspendió en metanol/éter dietílico. El precipitado se filtró completamente y se secó para dar el compuesto del sub-título (296 mg) . RMN 2H (CDC13, 400 MHz): d 8.40 (d, 1H) ; 7.80 (s, 1H) ; 6.78 (m, 2H) ; 4.39 (m, 1H) ; 3.92 (m, 1H) ; 3.40 (m, 1H) ; 2.98 (t, 1H) ; 2.80 (m, 1H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.20 (s, 3H) .
Paso VI N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxifenil) acetamida Se agitaron 5-cloro-3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] (335.5 mg, 1.5 mmol) y 4- (acetiloamino) -3- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenilo (398 mg, 1.5 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80°C durante 24 horas. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3 % en diclorometano, NH40H al 0.2 %) para dar el compuesto del sub-título (302 mg) . RMN E (CDC13, 400 MHz): d 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.14 (s, 1H) ; 7.04 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ; 6.36 (dd, J = 2 . 6 , 8.7 Hz, 1H) ; 4.20-4.13 (m, 1H) ; 4.05 (dd, J = 3.4 , 9.8 Hz, 1H) ; 3.93 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H) ; 3.02 (s, 2H) ; 2.77-2.55 (m, 6H) ; 2.14 (s, 3H) ; 1.93 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 447 (MH) .
Paso VII Trifluoroacetato de N- {2- [2-cloro-3- (5-cloro-l 'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4-hidroxifeni}acetamida (sal) A una solución de cloruro de oxalilo (22 mg, 0.173 mmol) en diclorgmetano (1 mL) se adicionó una solución de DMSO (26 mg, 0.332 mmol) en diclorometano (0.5 mL) lentamente a -78 °C. Después 10 minutos se adicionó una solución de N- (2-{ [(2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4'-piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxifenil) acetamida (25 mg, 0.056 mmol) en diclorometano (0.5 mL) . Después 25 minutos, se adicionó una solución de trifluoruro de dietilamino azufre (DAST) (0.1 L) en diclorometano (0.5 mL) lentamente y la reacción se agitó a -78 °C durante 4 horas, se adicionó Et3N (0.2 mL) y después 5 minutos se removió el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se diluyó por adición de diclorometano (5 mL) , se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo . El residuo se purificó por HPLC (CH3CN al 10-70 % en H20, CF3C02H al 0.1 %) para dar el compuesto del título como un subproducto (2 mg) . RMN aH (CD3OD, 400 MHz) : d 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.15 (s, 1H) ; 7.06 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz , 1H) ; 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.51 (d, J = 2.5 Hz , 1H) ; 6.41 (dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H) ; 4.54 (br.s, 1H) ; 4.28 (d, J = 5 Hz, 2H) ; 3.24-2.83 (m, 8H) ; 2.13 (s, 3H) ; 1.98 (m, 4H) . APCI-MS: m/z 465 (MH+) .
Ejemplo 14 Trifluoroacetato de N- {2- [2- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4-metoxifenil } acetamida Paso I N- [2- (2-hidroxipropoxi) -4-metoxifenil] acetamida Se obtuvo durante la reacción en el Ejemplo 3, Paso II, como un subproducto (204 mg) . RMN ^K (CDC13/ 400 MHz): d 8.02 (d, J" = 8.6 Hz, 1H) ; 7.85 (br.s, 1H) ; 6.48 (m, 2H) ; 4.22 (m, 1H) ; 3.98 (dd, J = 2 . 9 , 9.9 Hz, 1H) ; 3.84 (m, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 2.15 (s, 3H) ; 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H) . APCI-MS: m/z 240 (MH+) .
Paso II N- {2 - [2- (5-cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2, 4 '-piperidin] - 1 ' -il) ropoxi] -4-metoxifenil}acetamida Se disolvió N- [2- (2-hidroxipropoxi) -4-metoxifenil] acetamida (92 mg, 0.38 mmol) en diclorometano (3 mL) , se enfrió a 0°C y se adicionó Et3N (0.076 mL, 0.547 mmol) seguido por cloruro de metanosulfonilo (52 mg, 0.456 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas, se diluyó por adición de diclorometano (20 mL) , se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado y H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo . El residuo se tomó en etanol (3 mL) , se adicionó 5-cloro-3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidina] (85 mg, 0.38 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 40 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se removieron in vacuo . El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mL) , se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso saturado y agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró in vacuo . El residuo se purificó por HPLC (CH3CN al 10-70 % en H20, CF3C02H al 0.1 %) para dar el compuesto del título (35 mg) . RMN XH (CD30D, 400 MHz): d 7.20 (m, 1H) ; 7.18 (d, J" = 8.6 Hz, 1H) ; 7.11 (dd, J = 2 . 1 , 8.5 Hz, 1H) ; 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.71 (d, " = 2.6 Hz, 1H) ; 6.61 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H) ; 4.46 (dd, " = 3.4, 12.2 Hz, 1H) ; 4.36 (dd, J = 8.6, 12.2 Hz, 1H) ; 3.96 (m, 1H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.69-3.40 (m, 4H) ; 3.12 (s, 2H) ; 2.45-2.17 (m, 4H) ; 1.50 (d, " = 7.0 Hz, 3H) . APCI- -MS: m/z 445 (MH+) .
Ejemplo 15 5-{ [ (2S) -2-amino-3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona Paso I : 2-aminobenceno-l, 3-diol Una mezcla de 2-nitrobenceno-l,3-diol (5 g, 32.2 mmol) y Pd al 10 % en carbón (230. mg) en etanol (100 ml) se hidrogenó con H2 a presión atmosférica durante la noche . La mezcla de reacción se filtró a través de celite. Se removió el etanol por evaporación para producir el compuesto del subtítulo (4 g, 99 %) . RMN XH (400 MHz, DMSO-ds) : d 8.81 (br.s, 2H) , 6.24 (m, 3H) , 3.81 (br.s, 2H) . APCI-MS: m/z 126.0 (MH+) .
Paso II: 2-cloro-N- (2 , 6-dihidroxifenil) acetamida KH2P04 (17.2 g, 126.3 mmol) y K2HP04 (8.2 g, 35.7 mmol) en 188 ml de agua destilada se desoxigenaron al hacer pasar argón a través de la mezcla durante 0.5 horas. Se adicionó 2-aminobenceno-l, 3-diol (1- g, 8.0 mmol) a la solución amortiguadora y se adicionó lentamente a la mezcla de reacción cloruro de cloroacetilo (0.64 ml, 8.0 mmol). Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se removió agua por liofilización y el residuo se disolvió en MeOH al 20. % en DCM. La sal insoluble se removió por filtración, el solvente se evaporó para dar el compuesto del sub-título que se usó sin purificación en el siguiente paso. APCI-MS: m/z 202.0 (MH+) .
Paso III: 5-hidroxi-2H-l,4-benzoxazin-3 (4H) -ona Se disolvió 2-cloro-N- (2, 6-dihidroxifenil) acetamida (1.99 g, 9.88 mmol) en 150 ml de K2C03 acuoso al 10 % y la solución se calentó a 40°C durante 45 minutos. Después del enfriamiento y neutralización con HCl 2 M, la mezcla de reacción extrajo con acetato de etilo. El secado con MgS0 y la evaporación del solvente dio el material crudo (0.54 g, rendimiento total de los Pasos II y III 41 %) . APCI-MS: m/z 166.0 (MH+) .
Paso IV Metil-N- (ter-butoxicarbonil) -3- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1 ' -il) -L-alanina A una suspensión fría (baño de agua con hielo) de 5-fluoro-3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidina] (1.03 g, 5 mmol) y metil-N- (ter-butoxicarbonil) -3-yodo-L-alanato (1.64 g, 5 mmol) en diclorometano (20 mL) se adicionó trietilamina (0.697 mL, 5 mmol). Después de que se obtuvo una solución clara, la mezcla de reacción se mantuvo hasta 5°C durante 48 horas. Entonces, se diluyó por adición de diclorometano (50 mL) , se lavó con agua (10 mL) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5 % en diclorometano que contiene 0.2 % de amoníaco) para dar el compuesto del sub-título (1.2 g) . RMN XH (CDCI3, 400 MHz): d 6.85 (m, 1H) ; 6.78 (m, 1H) ; 6.64 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 5.40 (br.s, 1H) ; 4.35 (br.s, 1H) ; 3.76 (s, 3H) ; 2.99 (s, 2H) ; 2.80-2.43 (m, 6H) ; 1.93 (m, 2H) ; 1.77 (m, 2H) ; 1.48 (s, 9H) . APCI-MS: m/z 409 (MH+) .
Paso V t (ÍS) -2- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -1- (hidroximetil) etil] carbamato de ter-butilo ..A una suspensión de LiBH4 (77 mg, 3.51 mmol) en THF (10 mL) se adicionó una solución de N- (ter-butoxicarbonil) -3 - (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) - L-alanina de metilo (1.2 g, 2.93 mmol) en THF (15 mL) a 0°C. Después de que se terminó la adición, la agitación se continuó a 0°C durante 4 horas, luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0°C, y se adicionó lentamente una solución acuosa saturada de NHC1 (15 mL) . Después 1 hora, la mezcla de reacción extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 mL) , se secó sobre NaS04, se -filtró y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5 % en diclorometano que contiene 0.2 % de amoníaco) para dar compuesto del título (376 mg) .
RMN -XH (CD3OD, 400 MHz): d 6.90 (m, 1H) ; 6.77 (m, 1H) ; 6.62 .(dd,~J = 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 3.78 (m, 1H) ; 3-.56 (m, 2H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.68 (br.s, 4H) ; 2.50 (m, 2H) ; 1.94 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) ; i.48 (s, 9H) . APCI-MS: m/z 381 (MH+) .
Paso VI 3-nitrobencenosulfonato de (2S) -2- [ (ter-butoxicarbonil) amino] -3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) ropil-3-nitrobencenosulfonato A una solución agitada de [ (1S) -2- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -1- (hidroximetil) etil] carbamato de ter-butilo (300 mg, 0.79 mmol) en DCM (20 ml) se adicionó trietilamina (120 mg, 1.18 mmol) . La mezcla se enfrió a 0°C, y se adicionó una solución de cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (250 mg, 1.18 mmol) en DCM (5 ml) . La mezcla se agitó a 0°C durante 4 horas, luego se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Entonces la mezcla de reacción se lavó con agua (30 ml) y NaHC03 acuoso (1 M, 30 ml) , y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió in vacuo para dar un aceite incoloro (155 mg, 35 %) , que se usó en el siguiente paso sin purificación. RMN ^H (400 MHz, CDCl3) : d 8.73 (m, 1H) , 8.30 - 8.21 (m, 2H) , 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.06 (br. d, «7 = 5.8 Hz, 1H) , 6.91 - 6.78 (m, 2H) , 6.64 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H) , 5.00 (m, 2H) , 4.87 (m, 1H) , 4.71 (m, 1H) , 4.40 (m, 2H) , 3.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.64 (m, 3H) , 3.07 (s, 2H) , 2.16 (s, 4H) , 1.41 (s, 9H) Paso VII 5-{ [ (2S) -2-Amino-3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) -ona Una mezcla de 3-nitrobencenosulfonatb de (2S) -2- [ (ter-butoxicarbonilamino] -3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) propilo (77 mg, 0.14 mmol), 5-Hidroxi-2H-l,4-benzoxazin-3 (4H) -ona (23 mg, 0.14 mmol) y Cs2C03 (68 mg, 0.21 mmol) en DMF seca (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. Entonces la mezcla se dividió entre DCM (50 ml) y agua (50 ml) , y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, y el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en TFA (95 % en agua, 2 ml) , y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) , y se lavó con NaHC03 acuoso (1 M, 30 ml) . El solvente se removió in vacuo, el residuo se purificó HPLC (CH3CN al 10-40 % en H20, NH3 al 0.6 %) para dar el compuesto del título (12 mg, 21 %) . RMN XH (CD3OD, 400 MHz): d 6.91 (m, 2H) , 6.78 (td, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H) , 6.68. (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.62 (m, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 4.14 (dd, J" = 9.6, 3.3 Hz, 1H) , 3.94 (dd, J" = 9.5, 6.4 Hz, 1H) , 3.43 (m, 1H) , 3.02 (s, 2H) , 2.77 - 2.55 (m, 4H) , 2.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.95 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 428 (MH+) . Ejemplo 16 8-{ [ (2S) -2-Amino-3- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi}quinolin-2 (1H) -ona Paso I : 8-Hidroxiquinolin-2 (1H) -ona El 1-óxido de quinolin-8-ol (20 g, 124 mmol) en anhídrido acético (200 ml) se agitó a 90°C durante 5 horas. Entonces la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua/hielo (1.5 L) , y se hizo neutral por la adición de NH3 acuoso concentrado . El precipitado formado se recolectó por filtración y se lavó con agua. El producto crudo se purificó al suspender en propan-2-ol y adición de éter de petróleo para dar acetato de 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-8-ilo. Se calentó el acetato de 2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-8-ilo en HCl acuoso concentrado (200 ml) a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (400 ml) , y el precipitado formado se recolectó por filtración y se lavó con agua. La recristalización de éter de petróleo/propan-2-ol dio el compuesto del sub-título (14.1 g, 70 %) . RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) : d 10.46 (s, 1H) , 10.21 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.00 (t, J =7. 1 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H) , 6.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H) APCI-MS: m/z 162 (MH+) .
Paso II 8-{ [ (2S) -2-amino-3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxil} -quinolin-2 (1H) -ona Preparada de 8-hidroxiquinolin-2 (1H) ona como se describe para 5- { [ (2S) -2-Amino-3- (5-fluoro-1'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi}-2H-l, -benzoxazin-3 (4H) -ona (Ejemplo 15, Paso VII). RMN aH (CD30D, 400 MHz): d 7.96 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 7.28 (dd, J" = 7.0, 2.1 Hz, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 6 . 90 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H) , 6.78 (td, J = 8.9 , 2.7 Hz, 1H) , 6.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H) , 6.62 (m, 1H) , 4.27 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H) , 4.08 (dd, «7 = 9.5, 6.4 Hz, 1H) , 3.52 (m, 1H) , 3.02 (s, 2H) , 2.78 - 2.60 (m, 4H) , 2.58 (d, J = 7.1 Hz, 21-1), 1.95 (m, 2H) , 1.85 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 424 (MH+) .
Ejemplo 17 Ácido 5-cloro-2- [2-cloro-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il)propoxi] -4-hidroxibenzoico Paso I: 5-cloro-2, 4-dihidroxibenzoato de metilo Preparado a partir de 2 , 4-dihídroxibenzoato de metilo usando el procedimiento descrito por Anderson, W. K. , et al., J. Med . Chem . 1996 , 39, 46-55. RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 10.85 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H)-, 6.63 (S, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) Paso II: 5-cloro-2-hidroxi-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoato de metilo A una solución de 5-cloro-2, 4-dihidroxibenzoato de metilo (0.41 g, 2 mmol) en acetona se adicionaron 1- (clorometil) -4-metoxibenceno (0.32 g, 2 mmol) y K2C03 (0.28 g, 2 mmol) . La mezcla de reacción se calentó con reflujo durante 3 días, entonces se enfrió a temperatura ambiente. El material orgánico se removió por filtración. El solvente se destiló in vacuo, y el residuo se recristalizó a partir de metanol para dar un sólido blanco (0.37 g, 60 %) . RMN XH (CDCI3, 400 MHz): d 10.89 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.37 (d, J" = 8.7 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.56 (s, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) Paso III: 5-cloro-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] enzoato de metilo Una solución de 5-cloro-2-hidroxi-4- [ (4-metoxíbencil) oxi] benzoato de metilo (0.37 g, 1.16 mmol), de 3-nitrobencenosulfonato de (2S) -oxiran-2-ilmetilo (0.30 g, 1.16 mmol) y carbonato de cesio (0.45 g, 1.4 mmol) en dimetilformamida (15 mL) se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, y finalmente se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-heptano) , produciendo el compuesto del título (0.33, 74 %). RMN XH (CDC13, 400 MHz): d 7.91 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.92 (dd, J = 6 . 1 , 2.0 Hz, 2H) , 6 . 66 (s, 1H) , 5.14 (m, 2H) , 4.33 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H) , 3.98 (dd, J = 11.5, 5.1 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.36 (m, 1H) , 2.93- 2.87 (m, 2H) APCI-MS: m/z 379 (MH+) Paso IV Trifluoroacetato de 5-cloro-2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoato de metilo (sal) Una solución de 5-cloro-3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidina] (100 mg, 0.45 mmol) y 5-cloro-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -2 - [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (170 mg, 0.45 mmol) en etanol (5 mL) se sometió a reflujo durante 6 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC (eluyente: [acetonitrilo/agua + TFA al 0.1% ]) para dar un sólido incoloro (218 mg, 67 %) . APCI-MS: m/z 602 (MH+) Paso V: Clorhidrato del ácido 5-cloro-2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico Una mezcla de sal de trifluoroacetato de 5-cloro-2-{ t (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4 -metoxibencil) oxi] benzoato de metilo (220 mg, 0.3 mmol) en etanol (10 mL) se adicionó una solución de hidróxido de potasio (4 g) y agua (4 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, el pH se ajustó a 1 con HCl acuoso (37 %) , se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio. Los volátiles se removieron in vacuo, el compuesto del sub-título (180 mg) no requirió purificación adicional . APCI-MS: m/z 588 (MH+) Paso VI : Ácido 5-cloro-2- [2-cloro-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1- benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il)propoxi] -4- [ (4-metoxibencil ) oxi] benzoico A una suspensión agitada de clorhidrato de ácido 5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico (0.623 g, 1 mmol) en THF seco (50 ml) se adicionó cloruro de tionilo (0.187 g, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se enfrió rápidamente con agua (100 ml) , y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, y el solvente se removió in vacuo . El residuo se purificó por HPLC (eluyente: [acetonitrilo/agua + TFA al 0.1 %] ) para dar el compuesto del sub-título como sal de trifluoroacetato (134 mg, 19 %) . APCI-MS: m/z 608 (MH+) Paso VII: Ácido 5-cloro-2- [2-cloro-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4-hidroxibenzoico A una solución de sal de trifluoroacetato del ácido 5-cloro-2- [2-cloro-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -l'-il) propoxi] -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico (45 mg, 0.062 mmol) en DCM (2 ml) se adicionó ácido trifluoroacético (95 % en agua, 1 ml) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se removió in vacuo, el residuo se purificó HPLC (eluyente: [acetonitrilo/agua + TFA al 0.1%]) para dar el compuesto del título como sal de trifluoroacetato (25 mg, 67 %) . RMN XH (400 MHz, acetona-ds) : d 7.91 (s, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 7.13 (m, 2H) , 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.08 (tt, J = 7.3, 4.8 Hz, 1H) , 4.62 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H) , 4.35 (dd, J = 9.7, 7.3 Hz, 1H) , 4.09 (dd, J = 13.8, 7.4 Hz, 1H) , 3.90 (dd, " = 13.7, 4.6 Hz, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 3.61 (m, 2H) , 3.20 (s, 2H) , 2.50 (m, 2H) , 2.23 ( , 2H) APCI-MS: m/z 488 (MH+) Ejemplo 18 Ácido 2- [2-Amino-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -5-cloro-4-hidroxibenzoico Se disolvió la sal de trifluoroacetato del ácido 5-cloro-2- [2-cloro-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico (ver Ejemplo 17, Paso VI) (35 mg, 0.048 mmol) en una solución de NH3 en metanol (7 M, 1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días . Los volátiles se removieron in vacuo, el residuo se disolvió en DCM (1 ml) , y se adicionó TFA (95 % en agua, 0.5 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces se removió in vacuo el solvente. El residuo se purificó por HPLC (eluyente: [acetonitrilo/agua + TFA al 0.1 %] ) para dar el compuesto del título como sal de bistrifluoroacetato (15 mg, 44 %) . RMN XH (400 MHz, acetona-d5) : d 7.90 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.08 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.70 (d, " = 8.5 Hz, 1H) , 4.53 (dd, J = 10.7, 3.2 Hz, 1H) , 4.35 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H) , 3.66 - 3.48 (m, 3H) , 3.23 - 3.03 (m, 4H) , 2.94 (m, 1H) , 2.83 (m, 1H) , 2.12 - 1.94 (m, 4H, parcialmente cubierto con la señal del solvente) . APCI-MS: m/z 467 (MH+) Ejemplo 19 Ácido 5-cloro-2- [3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -a piperidin] -l'-il) -2- (metilamino) propoxi] -4-hidroxibenzoico Se disolvió sal de trifluoroacetato del ácido 5-cloro-2- [2-cloro-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico (ver Ejemplo 17, Paso VI) (35 mg, 0.048 mmol) en una solución de metilamina en etanol (33 % en peso, 1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, entonces a 40 °C durante 24 horas. Los volátiles se removieron in vacuo, el residuo se disolvió en DCM (1 ml) , y TFA (95 % en agua, 0.5 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó por HPLC (eluyente: [acetonitrilo/agua + TFA al 0.1 %] ) para dar el compuesto del título como sal de bistrifluoroacetato (24 mg, 70 %) . RMN XH (400 MHz, acetona-d6) : d 7.92 (s, 1H) , 7.29 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.61 (d, J = 6.0 Hz, 2H) , 3.98 (m, 1H) , 3.83 (dd, J = 13.0, 4.1 Hz, 1H) , 3.73 (dd, J = 13.1, 6.9 Hz, 1H) , 3.40 - 3.22 (m, 4H) , 3.11 (s, 2H) , 2.93 (s, 3H) , 2.13 - 2.03 (m, 4H, parcialmente cubierto con la señal del solvente). APCI-MS: m/z 481 (MH+) Ejemplo 20 Ácido 5-cloro-2- [3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2- (dimetilamino) propoxi] -4-hidroxibenzoico Se disolvió sal de trifluoroacetato .del ácido 5-cloro-2- [2-cloro-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico (ver Ejemplo 17, Paso VI) (35 mg, 0.048 mmol) en una solución de dimetilamina en etanol (33 % en peso, 1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, luego a 40°C durante 36 horas. Los volátiles se removieron in vacuo, el residuo se disolvió en DCM (1 ml) , y se adicionó TFA (95 % en agua, 0.5 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se removió el solvente in vacuo . El residuo se purificó por HPLC (eluyente: [acetonitrilo/agua + TFA al 0.1% ] ) para dar el compuesto del título como sal de bistrifluoroacetato (19 mg, 54 %) . RMN XH (400 MHz, .aceto?a-ds) : d 7.90 (s, 1H) , 7.37 (s, 1H) , 7.16 (d, «7 = 2.0 Hz, 1H) , 7.08 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.49 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 2H) , 4.43 (dd, J = 9.7, 7.2 Hz, 2H) , 3.85 (m, 11-1), 3.76 (m, 2H) , 3.16 (s, 6H) , 3.20 - 2.86 (m, 6H) , 2.01 - 1.86 (m, 4H) . APCI-MS: m/z 495 (MH+) Ensayo de Quimiotaxis de THP-1 Introducción El ensayo mide la respuesta quimiotáctica producida por la quimiocina MlP-la en la línea de células monocíticas humanas THP-1. Los compuestos se evalúan por su capacidad para suprimir la respuesta quimiotáctica a una concentración normal de la quimiocina MIP-la.
Métodos Cultivo de células THP-1 Se descongelaron rápidamente las células a 37°C de alícuotas congeladas y se re-suspendieron en un matraz de 25 cm que contiene 5 ml del medio RPMI-1640 complementado con Glutamax y suero de becerro fetal inactivado con calor al 10 % sin antibióticos (RPMI + 10 % de HIFCS) . En el día 3, el medio se descartó y reemplazó con el medio freso. Las células THP-1 se cultivaron rutinariamente en el medio RPMI-1640 complementado con suero de becerro fetal inactivado con calor al 10 % pero sin antibióticos. El crecimiento óptimo de las células requiere que se pasen cada 3 días y que la densidad mínima de sub-cultivo sea de 4 x 105 células/ml .
Ensayo de quimiotaxis Se remueven las células del matraz y se lavan por centrifugación en RPMI + 10 % de HIFCS + glutamax. Las células entonces se resuspenden a 2 x 107 células/ml en medio fresco (RPMI + 10 % de HIFCS + glutamax) a lo cual se adiciona calceína-AM (5 µl de solución concentrada a 1 ml para dar una concentración final de 5 x 106 M) . Después del mezclado suave, las células se incuban a 37°C en un incubador de C02 durante 30 minutos. Las células entonces se diluyen a 50 ml con el medio y se lavan dos veces por centrifugación a 400xg. Las células marcadas entonces se resuspenden a una concentración celular de 1 x 107 células/ml y se incuban con un volumen igual del antagonista de MlP-la (concentración final de 10"10M a 10"SM) durante 30 minutos a 35°C en una incubadora humidificada de C02. Se realiza la quimiotaxis usando placas de quimiotaxis de 96 cavidades Neuroprobe empleando filtros de 8 µm (no. de catalogo 101-8) . Treinta microlitros de quimioatrayente complementado con varias concentraciones de antagonistas o vehículos se adicionan a las cavidades inferiores de la placa en triplicado. El filtro entonces se coloca cuidadosamente en la parte superior y entonces se adicionan 25 µl de células incubadas con la concentración correspondiente de antagonista o vehículo -a la superficie del filtro. La placa entonces se incuba durante 2 horas a 37°C en una incubadora de C0 humidificada. Las células que permanecen en la superficie entonces se remueven por adsorción y la placa completa se centrifuga a 2000 rpm durante 10 minutos. El filtro entonces se remueve y las células que han migrado a las cavidades inferiores se cuantifican por la fluorescencia de la célula asociada con calceína-AM. Entonces se expresa la migración celular en unidades de fluorescencia después de la sustracción del reactivo en blanco y los valores se estandarizan a por ciento de migración al comparar los valores de fluorescencia con aquellos de un número conocido de células marcadas. El efecto de los antagonistas se calcula como % de inhibición cuando el número de células migradas se compara con el vehículo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula 0) caracterizado porque : m es 0 , 1 , 2 , 3 o 4 ; cada R1 representa independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, Cx-Cgalquilo, C?-C6haloalquilo, C?-C6alcoxi, C?-C6alquilsulfonilo o sulfonamido (-S02NH2) ; X representa un enlace o -CH2- y Y representa un enlace o -CH2, con la condición que X y Y no representen ambos simultáneamente un enlace o -CH2-; n es 0 , 1 o 2 ; cada R2 representa independientemente halógeno, Ci-C6alquilo o C?-C6haloalquilo ; q es 0 o 1 , p es 0 , 1 o 2 ; R3 representa un grupo seleccionado de halógeno , NR6R7, carboxilo o C?-C6alquilo en donde el grupo C?-C6alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, amino, hidroxilo, C;?.-C3alcoxi, N- (C?-C3alquil) amino, N,N-di- (Ci-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo. R4 representa hidrógeno, Cx-Cgalquilo, Ci-Cehaloalquilo o halógeno; t es 0, 1 o 2, con la condición que p y t no sean ambos 0. Rs representa un sistema de anillo de 5 a 10 miembros saturado e insaturado, el sistema de anillo que puede comprender al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el sistema de anillo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, carboxilo, -C(0)H, NR8R9, C(O)NR10R1:I-, -NHC(0)R12, -NHS02R13, -S02NR1R15, -NHC (O) NR1SR17, un grupo seleccionado a partir de C?-C6alquilo, C-Cealquenilo, C2-C6alquinilo, C?-C6alcoxi, C?-C6alquiltio, Ci-C6alquilsulfonilo, C?-C6haloalquilo, C?-Cealquilcarbonilo, fenilcarbonilo, -C3-C6cicloalquilo, fenilo y un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, C?-C6alquilo, C3-C6cicloalquilo, Ci- Csalcoxi y C?-C6alcoxicarbonilo; Rd y R7 cada uno representan independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado de CrL-Cealquilo y Ci-C6alquilcarbonilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, C?-C6alcoxi, N- (C?-C6alquil) amino, N,N-di- (C?-C6alquil) amino, carboxi, carbamoilo o C?~Cealcoxicarbonilo, o Rs y R7 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, amino, hidroxilo, Cx-C6alcoxi, N- (C?-C6alquil) amino, N,N-di- (C?-C3alquil) amino, carboxi, carbamoilo o C?~C6alcoxicarbonilo; R8, R9, R10, R11 cada uno representan independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado a partir de Cx-Cgalquilo o C3-C6cicloalquilo, cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, d-C6alcoxi, N- (Ci-C6alquil) amino, N,N-di-(C?-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo; o R10 y R11, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado a partir de halógeno, amino, hidroxilo, C?-C6alcoxi, N- (C?-C3alquil) amino, N,N-di- (Ci-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo; R12 representa hidrógeno o un grupo seleccionado de C?-C3alquilo o C3-CsCÍcloalquilo, cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, C!-C6alcoxi, N- (Ci-C6alquil) amino, N,N-di- (Ci-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo; R13 representa un grupo seleccionado de C?-Cealquilo o C3-Cecicloalquilo, cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, amino, hidroxilo, d~ Csalcoxi, N- (C?-Cealquil) amino, N,N-di- (C?-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo; R14, R15, R16 y R17 cada uno representan independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado a partir de C?-C6alquilo o C3-C6cicloalquilo, cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de halógeno, amino, hidroxilo, Ca-C3alcoxi, N- (C?-C6alquil) amino, N,N-di- (Ci-C6alquil) amino, carboxi o carbamoilo; o R14 y R15, o R1S y R17, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman cada uno independientemente un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado a partir de halógeno, amino, hidroxilo, C?-C6alcoxi, Cx-Csalquil ) amino, N, N-di - (C?-C6alquil ) amino , carboxi o carbamoilo ; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X representa un enlace y Y representa -CH2- . 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque q es 1. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque m es 0 o 1 y R1 representa halógeno. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque n es 0. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R3 representa halógeno, -NR6R7 o Cx-Cgalquilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, amino o hidroxilo. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R4 representa hidrógeno. 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Rs representa un sistema de anillo de 5 a 10 miembros saturado o insaturado, sistema de anillo que comprende uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y que puede estar opcionalmente sustituido por dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, carboxilo, -C(0)H, -NR8R9, C(O)NR10R1:L, -NHC(0)R12, -NHS02R13, - S02NR14R15 , NHC (0) NRasR17, un grupo seleccionado de C?-Cealquilo , C2-C6alquenilo , C2-C6alquinilo , C?-C6alcoxi, Ci-Csalquiltio, C?-C6alquilsulfonilo , C?-C3haloalquilo , Cx-Cealquilcarbonilo , fenilcarbonilo, C3- C6cicloalquilo , fenilo y un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado que comprende al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, cada grupo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, Cx-Cgalquilo , C?-Cecicloalquilo , Cx-Cgalcoxi y C?-C5-alcoxicarbonilo . 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R5 representa fenilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de -NHC(0)R12, NHC (0)NR16R17, hidroxilo o C?-C6alcoxi, o en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo, o carboxilo. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N- (2- { [ (2S) -2 -amino-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , ' -piperidin] -l'il) propil] oxi} -4 -metoxifenil ) acetamida; bis (trifluoroacetato) de N- (2 - { [ (2S ) -2 -amino-3- (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [1 -benzofuran- 2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) propil] oxi } -4 -hidroxifenil) acetamida (sal) ; N- (2- { [ (2S) -2 -amino-3- ( 5 - fluoro- 1 'H , 3H-espiro [ 1 -benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1 ' -il ) ropil] oxi } -4 -metoxifenil ) acetamida ; bis (trifluoroacetato) de N- (2 - { [ (2S ) -2 -amino-3- (5 -fluoro- 1 ' H, 3H- espiro [1 -benzofuran- 2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) propil] oxi } -4 -hidroxifenil ) acetamida (sal) ; N-(2-{[(2S) -2-Amino-3- (l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) ropil] oxi }-4-metoxifenil ) acetamida ; bis (trifluoroacetato) de N- (2 - { [ (2S ) -2 -Amino-3- (l'H,3H-espiro [1 -benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi } -4-hidroxifenil) acetamida (sal); N- (2-{ [ (2S) -2- (Acetilamino) -3- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [1 -benzofuran- 2 ,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi } -4 -hidroxifenil) cetamida ; N- {2 - [3 -amino- 2- (5-cloro-l 'H,3H-espiro[l-benzofuran- 2 ,4' -piperidin] -1' -il) propiloxi] -4 -metoxifenil) acetamida bis (trifluoroacetato) de N- {2- [3-amino-2- (5-cloro-1 'H, 3H- espiro [1 -benzofuran- 2 ,4' -piperidin] - 1 ' -il ) propoxi] -4 -metoxifenil } acetamida ; bis (trifluoroacetato) de N- { 2 - [3 -amino-2 - (l'H, 3H- espiro [1 -benzofuran- 2 ,4' -piperidin] -1' -il ) propoxi] -4 -metoxifenil } acetamida ; bis (trifluoroacetato) de N- { 2 - [3 -amino-2 - ( 5 -cloro-1'H, 3H-espiro [1 -benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il ) propoxi] fenil }urea ; bis (trifluoroacetato) de N- { 2 - [3 -amino-2 - ( 5 -fluoro-1 ' H, 3H- espiro [1 -benzofura -2 ,4' -piperidin] -1' -il ) propoxi] fenil }urea ; trifluoroacetato de N- { 2 - [2 -cloro-3 - (5 -cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' - il)propoxi] -4 -hidroxifenil } acetamida (sal) ; trifluoroacetato de N- {2 - [2 - (5 -cloro- 1 'H, 3H-espiro [1 -benzofuran- 2 ,4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4-meto ifenil } acetamida ; 5- { [ (2S) -2 -Amino- 3- (5-fluoro-1' H,3H-espiro[l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -l'-il) propil] oxi} -2H-1 , 4-benzoxazin-3 (4H) -ona; 8- { [ (2S) -2 -Amino- 3- (5 - fluoro- 1 'H , 3H- espiro [1-benzofuran-2 ,4'-piperidin] -l'-il)propil] oxi } quinolin2 (1H) -ona; ácido 5 -cloro- 2- [2 -cloro- 3- (5 -cloro- l'H, 3H-espiro [1 -benzofuran- 2 ,4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -4 -hidroxibenzoico ; ácido 2 - [2 -Amino- 3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro[l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) propoxi] -5-cloro-4-hidroxibenzoico ; ácido 5 -cloro- 2- [3- (5 -cloro- 1 ' H, 3H-espiro[l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2 - (metilamino) propoxi] -4 -hidroxibenzoico ; ácido 5-cloro-2- [3 - (5-cloro-l 'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2 - (dimetilamino) propoxi] -4 -hidroxibenzoico y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos . 11. Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende : (a) en donde R1 , m, X, Y, R2 , n, q, p, R , t y R5 son como se definen en la fórmula (I) , en un compuesto de la fórmula (I ) ; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) en donde R1 , m, X, Y, R2 , n y q son como se definen para la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula (IV) en donde L es un grupo saliente y p, R3 , R4 , t y R5 son como se definen para la fórmula (I) ; (c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) en donde R' , m, X, Y, R2 , n, q, p, R3 , R4 y t son como se definen para la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula (VI) HO-R5 (VI) en donde L es un grupo saliente y R5 es como se define para la fórmula (I) ; y opcionalmente más adelante si es necesario: (i) convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) ; (ii) remover cualquier grupo protector; o (iii) formar un solvato o sal farmacéuticamente aceptable. 12. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . 13. Proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 14. Compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el uso en terapia . 15. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades humanas o condiciones en las cuales sea benéfica la modulación de la actividad de los receptores de quimiocina. 16. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento de artritis reumatoide . 17. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 18. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento asma. 19. Uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento esclerosis múltiple . 20. Método de para tratar una enfermedad inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10. 21. Método para tratar una enfermedad de las vías respiratorias, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo' de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
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