CZ388797A3 - N-Heteroaryl-pyridinsulfonamidové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako antagonisty endothelinu - Google Patents

Description

O b1a s t techn i ky vynález se týká nových heterocyklických sloučenin a zejména nových N-heterocyklických sulfonamidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, které vykazují antagonistickou účinnost vůči receptoru endothelinu. Tyto sloučeniny jsou cenné všude, kde je taková antagonistická účinnost požadovaná, například ve výzkumu farmakologických, diagnostických a příbuzných studiích nebo při léčbě stavů, zahrnující, nikoliv však s omezením, hypertenzi, pulmonární hypertenzi, srdeční nebo mozkové oběhové nemoci a reneální nemoci u teplokrevných živočichů (včetně lidí), kde zvýšené nebo abnormální úrovně endothelinu hrají podstatnou úlohu. Vynález se také týká farmaceutických prostředků na bázi těchto nových sloučenin a jejich solí, které se používají pro léčení uvedených nemocí nebo stavů a způsobů přípravy těchto nových sloučenin, vynález se dále týká užití těchto nových sloučenin pro léčbu jedné nebo více uvedených nemocí nebo stavů. Způsob léčby jedné nebo více uvedených nemocí nebo stavů za použití uvedených sloučenin je také uveden.

techniky

Endotheliny patří do rodiny endogenních peptidů s 21 aminokyselinami, zahrnující tři isoformy, endothelin-1, endothelin-2 a endothelin-3. Endotheliny vznikají štěpením vazby Trp“ -Val “ jejich odpovídajících proendothelinu enzymem konvertujícím endothelin. Endotheliny patří mezi vysoce účinné známé vasokonstriktory a vyznačují se charakteristickým dlouho trvajícím působením. Dále vykazují široký rozsah dalších účinků, včetně buněčné proliferace a mitogenéze, extravazace a chemotaxe a také vzájemně působí na řadu jiných vasoaktivních činidel. Mají také přímé účinky na srdce. Tak je biologický profil endothelinů konzistentní! s patofyziologickou úlohou v kardiovaskulárním systému. Endotheliny také působí na jiné fyziologické systémy, včetně dýchacích cest, gastro-intestinálního trakt, reprodukční systém, ledviny, játra, centrální nervový systém, neuro-endokrinní systém a na krev.

Endotheliny se uvolňují z tkání a buněk, včetně vaskulárního endothelia, vaskulárních hladkých svalů, ledvin, jater, dělohy, průdušek, střev a leukocytu. Uvolňování může byt stimulováno hypoxií, stresem, poraněním a širokým rozsahem hormonů a cytokinů. Zvýšená hladina endothelinů byla nalezena v řadě nemocí vyskytujících se u lidí, jako je hypertenze, pulmonární hypertenzi, pre-eclampsie, kongestivní selhání srdce, infarkt myokardu, angína pectoris, akutní a chronické reneální selhání, ischemická mrtv gie, ateroskleróza, hypercholesten toxický šok, diabetes mellitus, R, mie, systemická skleróza, Buergov, tida, astma, bronchitida, akutní :

'ice, subarachnoidní	herno r
olamte, kardiogenní	a end
.aynaudova nemoc, ski	erode
a neboc, revnacoidní	ardr
respirační selhání,	cirhó

CL jater, Crohnova nemoc, a stavy po operaci.

V Evropských patentových přihláškách publikovaných pod č. 558258 a 569193 a v mezinárodní patentové přihlášce publikované pod č. 94/27979 jsou popsány určité N-(iscxazolyl)sulfonamidy a v Evropské patentové přihlášce publikované pod č. 640596 jsou popsány určité N-(pyridazinyl)sulfonamidy, které působí jako antagonisty receptoru endothelinů.

Ačkoliv řada antagonistů receptoru endothelinů je známá, existuje potřeba pro alternativní antagonisty. Tento vynález je založen na této potřebě a na našem objevu, že neočekávanými antagonisty receptoru endothelinů jsou určité N-heteroarylsulfonamidy.

Podstata vynálezu

Podle jednoho aspektu se vynález týká sloučeniny obecného vzorce I

W—X

kde jeden ze symbolů A¹, , a^ a A⁴ znamená dusík a

3 4 zbývající A , A, A a A znamenají Cn,

Ar znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo obsahuje 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovcu skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 5 atomy uhlíku v druhém alkylu, N, N-dia.lkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy lu a 1 až atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbonyloxyalkylovou atomy uhlíku v alkylech atomy uhlíku v alkylu, s 1 až 6 atomy skupinu s až 6 skupinu s skupinu s lovou skupinu di-N-alkyIkarbamoylalkylovou v alkylech, N-alkylkarbamoyloxyalkylovou ch, karbamoylalkylovou

N-alkyIkarbamoy1alkyuhlíku v alkylech, až 6 atomy uhlíku skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, karboxyalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uh líku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech, alkoxykarbonylalkyltnioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aloxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlku v alkoxylu, alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu • ·

4.

• · • · · · a 1 až 6 atomy uhlíku. v alkoxylu, dialkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, .karbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkyIkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, dialkylkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkanylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylu, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, triflormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, tribrommethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dihalogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trihalogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkenyloxyskupinu se 2 až o atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, alkylsulfony1alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu. fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenoxyskupinu, fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, halogenovou skupinu, hydroxyskupinu, merkap• ·

toskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykaroonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, fenyloxykarbonylovou skupinu, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, alkinoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluoracetylovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu, N-alkyltrifluoracetamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzamidovou skupinu, alkylbenzamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, fenylkarbamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-fenylsulfamoylovou skupinu, alkansulfonamido vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzensulfonamidovou skupinu, ureidoskupinu, 3-alkylureidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, 3-fenylureidoskupinu, thioureidoskupinu,

- alkylthioureidoskupinu

- fenylthioureidoskupinu, obsahující 1, 2, 3 nebo souboru, který zahrnuje s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, pětičlennou heterocyklickou skupinu heteroatomy nezávisle vybrané ze dusík, kyslík a síru, šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující

1, 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru, a skupinu -NRaRb, kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nesoucí karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech nebo skupina -NRaRb tvoří ·· · · · · • · · ·· · · ♦ · · • · · · · · · · · • ·····♦ · · · · · · · • · · · · · · • 4 · ··· ···· ·« ·

1-pyrrolidinylovou skupinu, 2-oxo-1-pyrrolidinylovou skupinu,

1-piperidinylovou skupinu, 2-oxo-1-piperidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu;

B je připadne substituent na atomu uhlíku A^x, , řd nebo vybraný ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; m znamená 0, 1, 2 nebo 3; kruh, obsahující W, X, Y a Z nesoucí sibstituent R je vybrán z (a) kruhu, ve kterém W znamená dusík; X znamená CH; Y znamená dusík; a Z znamená CRy, kde Ry znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu; a substituent R¹ znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo ethinylovou skupinu;

(b) kruhu, ve kterém W znamená CRz, kde Rz znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethoxyskupinu; X znamená dusík; Y znamená dusík; a Z znamená CH; a substituent R™ znamená halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo ethinylovou skupinu; a (c) kruhu, ve kterém W a X oba znamenají dusík; Y znamená CH; a Z znamená CRx, kde Rx znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethoxyskupinu; a substituent R¹ znamená halogen nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo ethyinylovou skupinu a kde kterákoliv z uvedených fenylových nebo benzenových nebo heterocyklických částí substituentu na Ar může být nesubstituovaná nebo nese jeden nebo dva substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, kyanoskupinu, karboxyskupinu a trifluormethylovou skupinu nebo její N-oxid nebo její farmaceuticky přij atelnou sůl.

Podle dalšího aspektu se vynález týká sloučeniny obec-

ného vzorce I	nebo	jej	ího N-oxidu nebo	její farmaceuticky
přijatelné soli,	. j ak	je	definováno shora s	výjimkou sloučenin
a jejich N-oxidů a	jej	ich farmaceuticky	přijatelných solí,

kde Ar nese alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, N-alkylkarbatnoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomv uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, substituovanou nebo nesubstituovanou pětičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2,3 nebo 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru, substituovanou nebo nesubstituovanou šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru, nebo morfolinový nebo thiomorfolinový kruh a s výjimkou sloučenin a jejich N-oxidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde fenylová nebo benzenová část substituentu na Ar nese karboxyskupinu.

Je třeba uvést, že podle povahy substituentú mohou mít některé sloučeniny obecného vzorce Ξ jedno nebo více chrrálních center a že tedy mohou být izolovány v jedné nebo více racemických nebo opticky aktivních formách. Je samozřejmé, že vynález zahrnuje jakoukoliv takovou formu sloučeniny obecného vzorce I, která má výše uvedené použitelné farmakologické vlastnosti, přičemž je velmi dobře známo, jak se takové opticky aktivní formy připravují (například syntézou z vhodných chirálních meziproduktů nebo štěpením) a jak se stanovují farmakologické vlastnosti takových opticky aktivních sloučenin (například použitím dále popsaných standartních testů).

Je třeba uvést, že sloučenina obecného vzorce I může být polymorfní, ta.kže sloučenina obecného vzorce I může tvořit solvát a že sloučenina obecného vzorce I může existovat ve více než jedné tautomerní formě. Předkládaný vynález také zahrnuje jakoukoliv polymerní formu, jakýkoliv tautomer nebo solvát nebo jejich směs, které vykazují antagonistickou účinnost vůči receptoru endothelinu.

Dále je třeba uvést, že sloučenina obecného vzorce I může být chemicky modifikována tak, že je m vivo převedena na výchozí sloučeninu obecného vzorce I (například hvdrolytickým, oxidačním nebo enzymatickým štěpením). Takové chemicky modifikované sloučeniny jsou ob^rykle nazývány prekurzory a mohou být například metabolicky labilní estery nebo amidové deriváty výchozích sloučenin majících karboxylovou skupinu (nebo metabolicky labilní estery výchozích sloučenin majících hydroxyskupinu). Je třeba vzít v úvahu, že vynález se také týká těchto prekurzorů, včetně metabolicky labilních esterů nebo amidových derivátů sloučenin obecného vzorce I.

Dále je třeba uvést, že generické výrazy, jako alkylová skupina zahrnují jak přímou, tak i rozvětvenou variantu takové skupiny, samozřejmě pokud to počet atomů uhlíku v řetězci dovoluje.

Avšak v případě, když se použije specifický výraz například propylová skupina, potom je takovým výrazem rozuměna pouze přímá varianta uvedené skupiny a tedy v případě, že je žádoucí uvést rozvětvenou variantu takové skupiny, uvádí se • · · ·

♦ · · ·

ímo jako isopropylová	skupina.	Stejná konvence platí
pro všechny další skupiny.
Dále je třeba uvést	, že kruh	obsahující A1, A2, A2

/1 a A^- je pyridylovy kruh, připadne substituovaný 1, 2 nebo 3

Ί · -vz substituenty B-, jak je definováno zde. V těchto sloučeninách kde je přítomen více než jeden substituent B-^ (tj . když m je v- 1 o nebo 3), význam pro každé B je stejný nebo různý. Rovněž, když substituent na Ar je heterocyklická skupina, pak je připojena ke kruhu obsahující A¹, A², A² a A⁴ uhlíkem kruhu heterocyklické skupiny.

Specitické významy pro substituent na Ar zahrnují například :

pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová S Ic.Up ZL .Clčt / p 270 pylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina, terč..butylová skupina a sek.butylová skupina,· pro aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je aminomethylová skupina a 2-aminoethylová skupina;

pro hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je hydroxymethylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina, 2-hydroxyethylová skupina, 3-hydroxy-2-methylpropylová skupina a l-hydroxy-2methylpropylová skupina,· pro N-alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu: N-alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v druhém alkylu, jako je methylaminomethylová skupina a 2 -(methylamino)ethylová skupina;

pro N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu:

N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v druhém alkylu, jako iq: -.

·♦ ♦··· je dimethylaminomethylvá skupina a 2 -(dimethylamino)ethylová skupina;

pro karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je karboxymethylová skupina, 1-karboxyethylová skupina, 2karboxyethylová skupina, 2-karboxypropylová skupina a 2-karboxy-2-methylpropylová skupina;

pro alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: alkoxykarbonylalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je methoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbonylmethylová skupina, 1-(methoxykarbonyl)ethylová skupina, 2 -(methoxykarbonyl)ethylová skupina, l-(ethoxykarbonyl)ethylová skupina, 2-(ethoxykarbonyl)ethylová skupina, 2 -(methoxykarbonyl)propylová skupina, 2-(ethoxykarbonyl) propylová skupina, 2-methoxykarbonyl- 2-methylpropylová skupina a 2-propoxykarbonyl-2-methylpropylová skupina,· pro alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech: alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako je acetoxymethylová skupina, propylkarbonyloxvmethylová skupina, pivaloyloxymethylová skupina,3acetoxy-2-methylpropylová skupina a 2-methyl-3-pivaloyloxypropylová skupina;

pro karboxyalkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu: karboxyalkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je karboxymethoxyskupina, 1-karboxyethoxyskupina, 2-karboxyethoxyskupina a 2-karboxypropoxyskupina;

pro karboxyalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: karboxyalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je karboxymethylthioskupina, 1-karboxyethylthioskupina, 2-karboxyethylthioskupina a 2-karboxypropylthioskupina;

pro alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu: alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je methoxykarbonylmethoxyskupina, ethoxykarbonylmethoxyskupina, 1-(methoxykarbonyl)ethoxyskupina, 1-(ethoxykarbonyl ) ethoxy skupina , 2-(methoxykarbonyl)ethoxyskupina, * · 9 *

Iii -

2- (ethoxykarbonyl)ethoxyskupina, 2-(methoxykarbonyl)propoxy- skupina a 2-(ethoxykarbonyl)propoxyskupina;

pro alkoxykarbonylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: alkoxykarbonylalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je (methoxykarbonyl)metnylthioskupina, ethoxykarbonylmethylthioskupina, 1-(methoxykarbonyl)ethylthioskupina, 1-(ethoxykarbonyl)ethylthioskupina, 2-(methoxykarbonyl )ethylthioskupina, 2 -(ethoxykarbonyl)ethylthioskupina,

2-(methoxykarbonyl)propylthioskupina a 2-(ethoxykarbonyl)propylthioskupina;

pro alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: alkenylcvou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je vinylová skupina, allylová skupina, 1-propenylová skupina a 2-butenylová skupina; pro karbamoyl·al·kyl·ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: karbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je kárbamoylmethylová skupina, 1-karbamoylethylová skupina, 2-karbamoylethylová skupina a 2-karbamoylpropylová skupina;

pro alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech: alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako je (N-methylkarbamoyl)methylová skupina, (N-ethylkarbamoyl)methylová skupina, 1-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina,

1-(N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2 -(N-ethylkarbamoyl) ethylová skupina, 2 -(N-methylkarbamoyl)propylová skupina a 2(N-ethylkarbamoyl)propylová skupina;

pro dialkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech: dialkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je (N,N-dimethylkarbamoyl)methylová skupina, (N,Ndiethylkarbamoyl)methylová skupina, 1-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2 -(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina,

1-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2 -(N,N-diethylkarb- amoyl)ethylová skupina, 2 -(N,N-dimethylkarbamoyl)propylová skupina a 2-(N, N-diethylkarbamoyl) propylová skupina,· pro N-alkylkarbamoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech: N-alkylkarbamoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy ♦ φ φ ··«··· « φ · φ φ φ φ φ φ φ • ····«« Φ 9 · Φ Φ Φ Φ

Φ φ φ Φ Φ Φ φ ·· * ···»♦<· 9 9 9 uhlíku v alkylech, jako je N-methylkarbamoyloxymethylová skupina, N-ethylkarbamoyloxymethylová skupina, M-propylkarbamoyloxymethylová skupina, bí-butylkarbamoyloxymethylová skupina, 2methyl-N-ethylkarbamoyloxyethylová skupina, 2-methyl-N-propylkarbamoyloxyethylová skupina, 2-methyl-N-butylkarbamoyloxyethylová skupina, 2-methyl-3-(N-propylkarbamoyloxy)propylová skupina a 2-met’nyl-3 - (N-butylkarbamoyloxv) propylová skupina; pro karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu: karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je karbamoylmethoxyskupina, 1-karbamoylethoxyskupina, 2-karbamoylethoxyskupina a 2-karbamoylpropoxyskupina;

pro alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu: alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je (N-methylkarbamoyl)methoxyskupina, (Nethylkarbamcyl)methoxyskupina, 1-(N-methylkarbamoyl)ethoxyskupina, 2-(N-methylkarbamoyl)ethoxyskupina, 1-(N-ethylkarbamoyl )ethoxyskupina, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethoxyskupina, 2-(Nmethylkarbamoyl)propoxyskupina a 2-(N-ethylkarbamoyl)propoxyskupina;

pro dialkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu: dialkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je (N,N-dimethylkarbamoyl)methoxyskupina, (Ν,Ν-diethylkarbamoyl)methoxyskupina, 1-(N,N-dimethylkarbamoyl) ethoxyskupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethoxyskupina,

1- (Ν,Ν-diethylkarbamoyl)ethoxyskupina, 2-(Ν,Ν-diethylkarbamoyl) ethoxyskupina, 2 -(N,N-dimethylkarbamoyl)propoxyskupina a 2 -(N,N-diethylkarbamoyl)propoxyskupina;

pro karbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: karbamoylalkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, jako je karbamoylmethylthioskupina, 1-karbamoylethylthioskupina,

2- karbamoylethylthioskupina a 2-karbamoylpropylthioskupina,· pro alkylkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech: alkylkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako je (N-methylkarbamoyl)methylthioskupina, (N-ethylkarbamoyl)methylthioskupina, (N-ethylkarbamoyl)methylthioskupina, 1-(N-methylkarbamoyl)ethylthioskupina, 2-(N-methylkarbamoyl)ethylthioskupina, 1-(N-ethylkarbamoyl)ethylthioskupina, 2 -(N-ethylkarbamoyl)ethylthioskupina, 2-(N-methylkarbamoyl)propylthioskupina a 2-(N-ethylkarbamoyl)propylt hi o s kup i na;

pro dialkylkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech: dialkylkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, jako je (N,N-dimethylkarbamoyl)methylthioskupina, (N,N-diethylkarbamoyl)methylthioskupina, 1-(N,Ndimethylkarbamoyl)ethylthioskupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylthioskupina, 1-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylthioskupina, 2 - (N, N-diethylkarbainoyl) ethylthioskupina, 2 - (N, N-dimethylkarbamoyl) propyl thioskupina a 2 -(N,N-diethylkarbamoyl)propyl thioskupina;

pro karboxyalkenylovc-u skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu: karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v.alkenylu, jako je karboxyethenylová skupina, 3-karboxy-1-propenylová skupina a 4-karboxy-2-butenylová skupina;

pro karboxyalkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylu: karboxyalkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkinylu, jako je karboxyethinylóvá skupina, 3-karboxy-1-propinylová skupina a 4-karboxy-2-butinylová skupina;

pro alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je ethinylová skupina,

1- propinylová skupina a 1-butinylová skupina;

pro halogenalkvlovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: halogenalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je

2- chlorethylová skupina, 2-bromethylová skupina, 2-fluorethylová skupina, dichlormethylová skupina, difluormethylová skupina, 2,2,2-trifluorethylová skupina a pentafluorethylová skupina,· pro alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina a butoxyskupina;

pro hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: hydroxyalko14

9 « 99 999999

9 9 99 9 9 9 99

9 9 9 9 9 9 99

9 9999 99 99 9999

9 9 9 9 99 ·· 9 9999999 999 xvskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je hydroxymethoxyskupina, 1-hydroxyethoxyskupina, 2-hydroxyethoxyskupina, 2-hydroxy-

2-methylpropoxyskupina a 2-hydroxy-l,1-dimethylethoxyskupina; pro di- nebo trihalogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: di- nebo trihalogenalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, 2,2,2-tri- fluorethoxyskupina, 3,3,3 -trifluorpropoxyskupina a pentafluorethoxyskupina;

pro di- nebo trihalogenalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku: difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina a 2,2,2-trif luorethoxyskupina ,· pro alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: alkenyloxyalkylskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je allyloxymethylová skupina, (2-methyl-2-propenyloxy)methylová skupina a (3-methyl-3-butenyloxy)methylová skupina,· pro alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: alkenvloxyskuprnu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je vinyloxyskupina, allyloxyskupina, 1-propenyloxyskupina a 2-butenyloxyskupina;

pro alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina,

1-methoxyethylová skupina, 2-ethoxyethvlová skupina a 3-methoxypropylová skupina;

pro alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: alkorrykarbonylalkoxvalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je (1-methoxykarbonyl-1-methyl)ethoxymethylová skupina, (1-ethoxykarbonyl-1methyl)ethoxymethylová skupina, methoxykarbonylmethoxymethylová skupina, ethoxykarbonylmethoxymethylová skupina, (1-methoxykarbonylethoxy)methylová skupina a (1-ethoxykarbonylethoxy)methylová skupina;

pro karboxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku

999

99

9 99

99 9 9

99

999

9

9999 • 9

9

9

9 9 9 karboxyalkoxvalkv6 atomy uhlíku v až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomz jako je karboxymethoxymethylová skupina, v alkoxylu a 1 až lovou skupinu s 1 uhlíku v alkylu, (1-karboxy-1-methyl)ethoxymethylová skupina a xy)methylová skupina;

pro hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako hydroxyethoxy)methylová skupina, (1,1-dim ethoxy)methylová skupina a (2-hydroxyecho pro alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 a alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alk lovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prv uhlíku v druhém alkylu, jako je :

1- methylthioethylová skupina, 2

2- methylthioprop-2-ylová s kup i na 1-ethylthioethylová skupina, a 2-ethylthioprop-2-ylová skupina

-ι atomy skupina skupina skupina skupina pro alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až prvním alkylu a 1 až 6 sulfinylalkylovou skupinu s 1 až kýlu a 1 až 4 atomy uhlíku sulfinylmethylová skupina, 2-(methylsulfinyl)ethylová ylová skupina, ethylsulfinylmethylo\ nyl)ethylová skupina, až ová

Jx_<

atomy uhl atomy uhlíku v druhém alkylu: alkyl2 atomy uhlíku v prvním alv druhém alkylu, jako je methyl1-(methylsulfinyl)ethylová skupina, skupina, 2 -(methylsulfinyl)prop-2 skupina, 1-(ethylsulfi2-(ethylsulfinyl)ethylová skupina a (ethylsulfinyl)prop-2-ylová skupina;

pro alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu: alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v druhém alkylu, jako je methylsulfonylmethylová skupina, 1-(methylsulfonyl)ethylová skupina, 2 -(methylsulfonyl)ethylová skupina, 2 -(methylsulfonyl)prop-2 ylová skupina, ethylsulfonylmethylová skupina, 1-(ethylsulfonyl)ethylová skupina, 2-(ethylsulfony1)ethylová skupina a 2(ethylsulfonyl)prop-2-ylová skupina;

pro alkylendioxyskupinu s skupina, ethylendioxyskup pro cykloalkylovou skupin pylová skupina, cyklobuty na ;

pro cykloalkylalk; /lovou s loalkylu a 1 až 6 atomy skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v alkylu, jako

1-(cyklopropyl)ethylová s pina, cyklobutylmethylová pina ,· pro fenylalkylovou skupí: fenylalkylovou skupinu s je benzylová skupina, 1-f lová skupina;

1 až	4 atomy '
ina a	isopropy
.u se 3	3 n. CÍ n
lová s	kupina a
kup inu	Sc 3 8.Ž
uhlíku	r- — Ί Vf z 1 - v cl ~L K y j-
uhliku	v cyklo·
j -	cyklopro-
kupína	, 2 - (cyk
. skupí	£13 3 Cy K
nu s 1	a z 6 a

uhlíku: methylendioxylidendioxyskupina;

omy uhlíku: cyklopro. cyklopentylová skupi- atomy uhlíku v cyku: cykloalkylalkylovou alkylu a 1 až 2 atomy •pylmethylová skupina, .lopropyl) ethylová sku.lopentylmethylová sku- pro fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu; fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je benzyloxyskupina, 1-fenylethyoxyskupina, 2 -fenylethcxyskupina,

2-fenylpropoxyskupina a 3 -fenylpropcxyskupina;

pro fenylalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylu: benzyloxyskupina, 1-fenylethoxyskupina a 2-fenylethoxyskupina;

pro pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: pyridylakoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je pyridylmethoxymethylová skupina,

-(pyridyl) ethoxy) methylová, skupina a 2 - (pyridylmethoxy) ethylová skupina,· pro halogen: fluor, chlor, brom a jod;

pro alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu: alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je methoxykarbonylová. skupina, ethoxvkarbonylová skupina a propoxykarbonylová skupina;

pro alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu: allyloxykarbonylová skupina, 2-methyl-2-propenyloxykarbonylová skupina a 3-methyl-3-butenyloxykarbonylová skupLna;

pro fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu: fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, jako je benzyloxykarbonylová skupina,

1-fenylethoxykarbonylová skupina a 2 -fenylethoxykarbonylová skupina;

pro alkanoylovou skupinu s 1 až skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, acecylová skupina, propionylová a isobutyrylová skupina,· atomy uhlíku: alkanoylovou jako je formylová skupina, skupina, butyrylová skupina pro alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylthioskupina a ethylthipro alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkylsulfinylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, jako je methylsulfinylová skupina a ethylsulfinylová skupina;

pro alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylsulfonylová skupinei a ethylsulfonylová skupina;

pro alkanoylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkanoylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je formamidová skupina, acetamidová skupina a propionamidová skupina;

pro N-alkyltrižluoracetamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: N-methyltrifluoracetamidová skupina a N-ethyltrifluoracetamidová skupina;

pro N-alkylbenzamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: N-methylbenzamidová skupina a N-ethylbenzamidová skupina; pro alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu: N-methylkarbamoylová skupina a N-ethylkarbamoylová skupina;

pro dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech: N,N-dimethylkarbamoylová skupina a N,N-diethylkarbamoylová skupina;

pro N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: N-methylsulfamoylová skupina a N-ethylsulfamoylová skupina,· pro N,N-dialkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: N,N-dimethylsulfamoylová skupina a N,N-diethylsulfamoylová to skupina;

pro alkansulfonamidovou skupinu s 1 sulfonamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako j sulfonamidová skupina a ethansulfonamidová skupina;

uhlíku v až alkanmethanuhlíku v alkylu:

j ako a 3 pro 3-alkylureidoskupinu s 1 až 6 atomy

3-alkylureidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku

3-methylureidoskupina, 3-ethylureidoskupina skupina;

pro 3-alkylthioureidoskupinu s 1 až 6 atomy

3-alkylthioureidoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v ax ky1u, je 3-methylthioureidoskupina, 3-ethylthioureidoskupina propyl chioureidoskupina ,· pětičlennou heterocyklickou heteroatorny nezávisle dusík, kyslík a síru: thienylovou skupinu, skupinu, thiazolylovou

- triazolylovou

-triazolylovou

4-oxadiazolylovou skupinu,

-thiadiazolylovou skupinu, pro nebo nu j e skupinu, Ivlovou oxazolylovou skupinu, skupinu, skupinu, skupinu obsahující 1, 2, 3 vybrané ze souboru, který zahrpyrrolylovou skupinu, furylovou imidazolylovou skupinu, pyrazoskupinu, isoxazolylovou skupiisothiazolylovou

1,2,4-triazolylovou

1,2,4-oxadiazolylovou furazanylovou skupinu, skupinu, skupinu, skupinu,

1,3,4 -thiadiazolylovou skupínu a tetrazolylovou skupinu;

pro šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru: pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu a pyranylovou skupinu.

Specifické významy pro obecné substituenty Ra a Rb jsou například:

pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina a isopropylová skupina;

pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nesoucí karboxys·· *··© ·· ♦ · • · ♦ iq·· • · »- · ± Ϊ7 ”· • ·*<··♦ · kupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu: alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nesoucí karboxyskupinu, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v karboxylu, karbamoylová skupina, alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu nebo N-alkylkarbamoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je karboxymethylová skupina, 1-(karboxy)ethylová skupina, 2 -(karboxy)ethylová skupina, 2 -(karboxy)propylová skupina, methoxykarbonylmethylová skupina, 1-(methoxykarbonyl)ethylová skupina, 2-(methoxykarbonyl)ethylová skupina, 1-(ethoxykarbonyl)ethylová skupina, 2-(ethoxykarbonyl)ethylová skupina, 2-(methoxykarbonyl)propylová skupina, 2 -(ethoxykarbonyl·) propylová skupina, karbamoylmethylová skupina, 1-karbamoylethylová skupina, 2-karbamoylethylová skupina, 2-karbamoylpropylová skupina, (N-methylkarbamoyl)methylová skupina, N-(ethylkarbamoyl)methylová skupina, 1-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina, 2 -(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina, 1-(Nethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N-methylkarbamoyl)ethylová skupina, 1-(N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2 -(N-ethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2 -(N-methylkarbamoyl)propylová skupina, 2 -(N-ethylkarbamoyl)propylová skupina, (N,N-dimethylkarbamoyl)methylová skupina, (N,N-diethylkarbamoyl)methylová skupina, 1-(N,N-dimethylkarbamoyl ) ethylová skupina, 2 -(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylová skupina, 1-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2 -(N,N-diethylkarbamoyl)ethylová skupina, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)propylová skupina a 2 -(N,N-diethylkarbamoyl)propylová skupina a pro fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: benzylová skupina, 1-fenylethvlová skupina a 2-fenylethylová skupina.

Specifické významy pro obecné substituenty Rx, Ry a Rz jsou například:

pro halogen: fluor, chlor, brom a jod; pro alkylovou skupinu toto·· ·· t OQ _ • · · · • ·*···· ··· ·· · · • to • · · · · • · to · • · ··· · • · · ···· ·· · s 1 až 4 atomy uhlíku: methylová skupina, ethylová skupina, prooylová skupina,· a pro alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methoxyskuoina, ethoxyskupina a propoxyskupina.

. _v

Specifické významy pro substituent R jsou například: chlor, brom, jod, methylová skupina, ethylová skupina, methoxvskupma, ethoxyskupina, trifluormethylová skupina a ethinyiova skupina.

Specifické významy pro B¹ nebo substituent na fenylové nebo benzenové nebo heterocyklické části substituentu na Ar jsou například: pro alkvlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methylová a ethvlová skupina; pro alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku: methoxy skupina a ethoxyskupina; pro halogen: fluor, chlor, brom 3 J Od .

Specifické významy pro substituent R¹ jsou například: methylová skupina a halogen (zejména chlor nebo brom), výhodně methylová skupina.

Specifický význam pro Rx, Ry a Rz je například methoxy skup i na .

Specifické významy pro skupinu Ar jsou například, nesubssituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina nesoucí 1, 2 nebo 3 substituenty . nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, halogen, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se '2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu • · · · až 6 atomy až 6 atomy s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu kýlu, alkylthioalkylovou skupinu kýlech, hydroxyalkylovou skupinu luormethoxyskupinu, karbamoylovou skupinu, skupinu s 1 skupinu s 1 skupinu s 1 v al uhlíku v al trif až az až

Specifické podskupiny pro skupinu tuovaná fenylová s 1 s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbamoylovou atomy uhlíku v alkylu, dialkylkarbamoylovou atomy uhlíku v alkylu a alkoxykarbobnylovou atomy uhlíku v alkoxylu.

A jsou například nesubstiskupina nebo fenylová skupina nesoucí 1, 2 nebo 3 substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, aminoskupinu, N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu.

Specifickou podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou například sloučeniny, kde m znamená nulu, 1 nebo 2, výodněji nulu nebo 1. Výhodně m znamená nulu.

Další specifickou podskupinou sloučenin podle vynálezu jsou například sloučeniny, kde Ar znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nesoucí jeden nebo dva substituenty nezávisle vybrané ze souboru substituentů na Ar a zejména fenylový substituent nesoucí para substituent.

Výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje například sloučeniny, kde Ar je fenylová skupina substituovaná v para-poloze substituentem vybraným ze substituentů definovaných shora, zejména alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména isobutylová skupina), alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména isopropoxyskupina), alkylthioskupinou • · methylthioskupina) , uhlíku (zejména di22 s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména

N,N-dialkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy methylaminoskupina), karboxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu (zejména 2-karboxypropylová skupina), karbo xyalkoxylovou skupinou s 1 až ména 1-karboxyethoxyskupina) , kenylovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu (zejhalogenem (zejména chlor), alatorny uhlíku (zejména vynylová nebo allylová skupina) hydroxyalkylovou skupinou s 1 atomy uhlíku (zejména 1-hydroxyethylová skupina, 3-hydroxy-

2-methylpropylová skupina nebo 2-hydroxy-2-methylpropylová skupina), alkanoylaminovou skupinou se 2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetylaminoskupina) , alkanoylovou skupinou se 2. až atomy uhlíku (zejména acetylová skupina), N-(alkylaminovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména, isopropylaminoskupina), alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu (zejména, methoxykarbónylová skupina), alkoxyalkvlovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu (zejména methoxymethylová skupina nebo isopropoxymethylová skupina). Zvlášť výhodné jsou sloučeniny, ve kterých m znamená nulu (tj. pyridylový kruh je nesubstituovaný) a rovněž sloučeniny, ve kterých je substituent v para-poloze 2-hydroxy-2-methylpropylová skupina a 2-karboxy

2-methylpropylová skupina.

Další výhodná skupina sloučenin podle vynálezu zahrnuje například sloučeniny, kde Ar je fenylová skupina substituovaná v para-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje pyridylovou skupinu (zejména 2-pyridylová skupina nebo 3-pyridylová skupina), pyrimidinylovou skupinu (zejména

2-pyrimidinylová skupina), oxadiazolylovou skupinu (zejména

1,3,4-oxadiazol-2-ylová skupina a 1,2,4-oxadiazol-3-ylová skupina), 3-methylisoxazol-5-ylovou skupinu, 3-methyl-1,2,4oxadiazol-5-ylovou skupinu, 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu (zejména (3-pyridylmethoxy)methylová skupina), alkenyloxyalkylovou skupinu se až 4 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxvlech a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, N-alkylkarbamoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu. Zvlášž výhodné jsou sloučeniny, ve kterých je fenylová skupina substituována 1,2,4-oxadiazol-3 ylovou skupinou a 1,3,4-oxadiazol-2-ylovou skupinou a m znamená nulu.

Dalšími nezávislými podskupinami sloučenin podle vynálezu jsou například sloučeniny obecného vzorce I, kde:

1)	A4	znamená	dusík	CL	3 AC ,	A3	a	A4	znamenaj í	CH ;
2)	A2	znamená	dusík	a	A1,	A3	a	A4	znamenaj í	CH;
3)	A3	znamená	dusík	a	A1,	A2	a	A4	znamenaj í	CH;
4)	A4	znamená	dusík	a	a1 M - /	A2	a	A3	znamenaj í	CH;

a kde v ma j i j akýko1i v p i n) de f i nováný přijatelné soli, nují sloučeniny, (i) kruh obsahující W, X, nesoucí Ry a R⁴, jak je zde definováno,· a každé podskupině (1) (včetně zde a jej V těchto wznam az m, Ar,

Y, Z a R¹

W, X, a výhodných skua jejich farmaceuticky (4) specifických ich N-oxidy podskupinách další podskupiny zahrY a Z nesoucí R⁴ je pyrazinový kruh (ii) kruh obsahující W, X, Y a Z nesoucí R¹ je pyridazinový kruh, nesoucí Rx a R¹ jak je zde definováno.

V podskupinách (1), (2), (3) a (4) jsou výhodné ty sloučeniny, ve kterých kruh obsahující W, X, Y, Za nesoucí substituent R¹ je kruh, ve kterém W znamená dusík, X znamená CH; Y znamená dusík; a Z znamená CRy, kde Ry znamená vodík, ♦

halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R¹ znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo ethinylovou skupinu. Zvlášt výhodná skupina sloučenin zahrnuje například sloučeniny, kde Ry znamená methoxyskupinu a R¹ znamená methylovou skupinu nebo halogen, zejména methylovou skupinu

Další výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu jsou například sloučeniny obecného vzorce II

W—X

R kde B¹, m, Ar, W, X, Y, Z a R¹ jakýkoliv význam definovaný shora (včetně specifických a výhodných skupin) nebo jejich N-oxidy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli. Zvlášť, výhodné sloučeniny jsou například sloučeniny, kde kruh obsahující W, X, Y a Z a nesoucí substituent R-¹- je kruh, ve kterém W znamená dusík; X znamená CH; Y znamená dusík; a Z je CRy, kde Ry znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethoxyskupinu; a R¹ znamená vodík, halogen, alkylovou • · ···· skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo ethinylovou skupinu. v této skupině zvlášť výhodné sloučeniny jsou sloučeniny, kde Ry . i znamena methoxyskupinu a R znamena methylovou skupinu nebo halogen (zejména methylovou skupinu) a ty sloučeniny, kde Ar znamená fenylovou skupinu nesoucí para substituent a ty sloučeniny, kde m znamená nulu.

Zvlášť: výhodná skupina sloučenin zahrnuje například sloučeniny obecného vzorce II, kde m znamená nulu,· Ar znamená fenylovou skupinu nesoucí para substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -NRaRb, kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,· kruh obsahující W, X, Y a Z nesoucí R je vybrán ze souboru, který zahnuje:

(a) kruh, kde W znamená dusík; X znamená CH; Y znamená dusík; a Z znamená skupinu obecného vzorce CRy, kde Ry znamená methoxyskupinu a (b) kruh, kde W znamená skupinu obecného vzorce CRz, kde Rz znamená methoxyskupinu; X znamená dusík; Y znamená dusík a Z znamená CH;

a substituent R¹ (v obou (a) a (b)) znamená methylovou skupinu, chlor nebo brom. Z těchto sloučenin nejvýhodnější sloučeniny zahrnují ty sloučeniny, kde para-substituent na Ar je vybrán ze souboru, který zahrnuje karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu (jako je 1-karboxyethoxyskupina), alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, isobutylová skupina nebo terč.butylová skupina), alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (jako je isopropylaminoskupina), dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (jako je dimethylaminoskupina a diethylaminoskupina), alkanoylovou *

skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku (jako je acetylová skupina), alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku (jako je allylová skupina), hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (jako j e 3-hydroxy-2-methyl)propylová skupina, 1-hydroxyethylová skupina nebo 2-hydroxy-2-methylpropylová skupina) a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu (jako je methoxykarbonylová skupina) a ty sloučeniny, kde w, X, Y a Z a R^- mají 'význam definovaný pod (a) .

skupina nebo 2-hydroxy-2-methylpropylová skupina), alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku (jako je allylová skupina) , 3-pyridylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu,

1,3,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu (jako je (2-hydroxy) methýlova skupina), hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (jako je 2-hydroxyethoxylová skupina), alkylkarbonyloxyalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech (jako je

3-acetoxy-2-methylpropylová skupina), karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu (jako je 2-karboxypropylová skupina nebo (2-karboxy-2-methyl)propylová skupina), alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku (jako je isopropanoylová skupina), cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu (jako je cyklopropylmethylová skupina) a alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu (jako je (2-propoxykarbonyl-2-methyl)propylová skupina) a kruh nesoucí W, X, YaZ a R¹ je kruh, ve kterém W znamená dusík; X znamená CH; Y znamená dusík a Z znamená skupinu CRy, kde Ry znamená methoxyskupinu a substituent R¹ znamená methylovou skupinu, chlor nebo brom (zejména methylovou skupinu).

Sloučeniny podle vynálezu, které jsou obzvlášč zajímavé jsou sloučeniny, jejichž příprava je popsána v dále zařazených příkladech provedení vynálezu. Z těchto sloučenin jsou obzvlásč výhodnými sloučeninami sloučeniny popsané v příkladech 1, 5, 8, 12, 13, 19, 21, 22, 23, 26, 33, 35, 36, 39,

41, 48, 52, 57, 58, 63, 64, 66, 67 isomer B a 69 a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Příklady metabolicky labilních esterů karboxyskupiny jsou estery tvořené s alkoholy, jako jsou alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, například methanol, ethanol, propanol a isopropanol·,· indanol; adamantol; alkanoyloxyalkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku v ailkanoyloxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolu, jako je pivaloyloxymethylová skupina,· glykolamidy,· (S-methyl-2-oxo-

1,3-dioxo-4-yl)methylalkohol; a alkyloxykarbonylalkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkanolu.

Příklady metabolicky labilních amidových derivátů karboxyskupiny zahrnují amidy tvořené z amoniaku a aminů jako je alkylamin s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylamin, dialkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, jako je methoxyethylamin, fenylalkylaminy, jako je benzylamin a aminokyseliny, jako je glycin nebo jejich estery.

Je třeba uvést, že podskupiny sloučenin podle vynálezu nebo výhodných sloučenin podle vynálezu nebo specifických sloučenin podle vynálezu zahrnují také prekurzory uvedených sloučenin, jako jsou metabolicky labilní estery nebo amidy.

Vhodné, farmaceuticky přijatelné soli zahrnují například soli s alkalickým kovem (jako je sodík, draslík nebo lit- 28 hium), s kovy alkalických zemin (jako je vápník nebo hořčík), amoniové soli a soli s organickými bázemi tvořícími fyziologicky přijatelné kationty, jako jsou soli s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem a morfolinem. Dále, pro sloučeniny, které jsou dostatečně bázické vhodné farmaceuticky přijatelné soli zahrnují farmaceuticyky přijatelné kyselé adiční soli s halogenvodíky, methansulfonovou kyselinou a p-toluensulfonovou. Alternativně, sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v obojetné formě.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být získány standartními postupy, které jsou v oboru organické chemie velmi dobře známé a které jsou používány pro přípravu strukturně analogických sloučenin. Tyto postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I spadají do rozsahu vynálezu a zahrnují například následující postupy, ve kterých mají generické skupiny, pokud není výslovně uvedeno jinak, některý z výše uvedených významů.

(a) U sloučeniny obecného vzorce III, kde P je chránící skupina se sejme chránící skupina.

P

I so₂n

W—X

Ή

Ζ=ζΎ

Vhodná chránící skupina P zahrnuje například alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu (jako je methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina nebo isobutoxykarbonylová skupina), benzyloxykarbonylovou skupinu (ve které benzenový kruh může být případně substituován, například může nést halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, • ♦· ·

2-methoxyethoxymethylovou skupinu a trialkylsilylethoxymethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu (jako je

2-(trimethylsilyl)ethoxymethylová skupina). Chránící skupina P může být ze sloučeniny obecného vzorce III odstraněna zpracováním s jedním nebo více činidel způsobujících sejmutí chránící skupiny. Je třeba uvést, že činidla způsobující sejmutí chránící skupiny budou závislá na významu skupiny P. Vhodná činidla pro sejmutí chránící skupiny a způsoby jejich použití jsou známá ve stavu techniky. Například alkoxykarbonylová skupina může být odstraněna při bazických podmínkách, jako je hydroxid sodný nebo alkoxid (například methoxid) ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol; 2-methoxyethoxymethylová skupina může být odstraněna za použití kyselých podmínek, jako je kyselina chlorovodíková ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol; a trialkylsilylethoxymethylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu muže být odstraněna za použití tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, za použití kyseliny trifluoroctové nebo použitím směsi kyseliny chlorovodíkové ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol.

Sloučenina obecného vzorce iii se může získat spojením sloučeniny obecného vzorce IV

P í so₂n

W—X

IV kde T znamená nebo, jestliže brom, jod, A¹ nebo A^ trifluořmethansulfonyloxyskupinu znamená dusík, chlor, s případně substituovanou fenylboronovou kyselinou obecného vzorce

Ar.B(OH)2 (nebo vhodné báze a jejím anhvdridem v přítomnosti nebo esterem) v přítomnosti palladia(O), palladia(II), niklu(O) nebo niklu(II) jako katalyzátoru.

• · ·

Vhodné katalyzátory zahrnují například tetrakis(trifenylfosf in)nikl(0) , bis(trifenylfosfin)nikl(II)chlorid, chlorid nikelnatý, bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid, tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) a chlorid paladnatý.

Vhodné báze pro pužití při reakci jsou například alkoxid alkalického kovu, jako je methoxia sodný a ethoxid sodný, hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo organické báze, jako je trialkylamin s 1 až 6 atomy uhlíku, například triethylamin.

Spojení se obvykle provádí v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, například uhlovodíku, jako je toluen nebo xylen, etheru, jako je dioxan nebo tetrahydrofuran, alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methanol, ethanol nebo butanol, vody nebo jejich směsi (například směs toluenu, ethanolu a vody).

Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozsahu 50 až 150 °C, konvenčně okolo teploty refluxu rozpouštědla nebo směsi použitých rozpouštědel.

Alternativně se spojení sloučeniny obecného vzorce IV s Ar.B(0H)2 (nebo jejím anhydridem nebo esterem) může provést za použití zdroje fluoridovéno iontu, při vodných podmínkách, například za použití fluoridu draselného nebo směsi toluenu a vody pod zpětným chladičem.

Sloučeniny obecného vzorce IV. se mohou získat například reakcí sulfonylhalogenidu obecného vzorce V

V

kde Hal znamená halogenovou skupinu (jako je chlor, brom nebo jod) s vhodně chráněným aminem obecného vzorce VI

Ví kde P znamená chránící skupinu, například při bazických podmínkách za použití hydridu sodného v N,N-dimethylformamidu (DMF). Alternativně, sulfonylhalogenid obecného vzorce V muže reagovat s aminem obecného vzorce VII

W—X

vil a získá se sloučenina obecného vzorce VIII

která je potom chráněna a získá se sloučenina obecného vzorce IV. Chránící skupina P je vybrána tak, že umožní tvoření sloučeniny obecného vzorce III při popsaných bázických podmínkách. Vhodné chránící skupiny a postupy pro jejich použití jsou obecně známé ve stavu techniky. Chránění aminu obecného vzorce VII nebo sloučeniny obecného vzorce VIII se může provést za použití standartních postupů organické chemie. Například amin obecného VII může být chráněn alkoxykarbonylovou skupinou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou reakcí s odpovídajícím alkylchlorformiátem nebo benzylchlorformiátem v přítomnosti báze, jako je terciární amin (například pyridin nebo triethylamin) a v přítomnosti rozpouštědla, jako je dichlormethan. Sloučenina VIII muže být chráněna na sulfonamidovém dusíku 2-methoxyethyoxymethylovou skupinou nebo trialkylsilylethoxymethylovou skupinou reakcí s 2-methoxyethoxymethylchloridem nebo trialkylsilylethoxymethylchloridem v přítomnosti báze, jako je diisopropylethylamin nebo hydrid sodný a ve vhodném rozpouštědle, jako je DMF. Sulfonylhalogenidy obecného vzorce V jsou známé ve stavu techniky a mohou se získat například podle postupů popsaných v Evropské patentové publikaci č. 558288 a 569193. Konvenční způsob pro získání sulfonylhalogenidů obecného vzorce V je z odpovídajícího ami nu obecného vzorce IX

- 33 jak je ilustrováno v příkladech dále. Aminy obecného vzorce IX jsou komerčně dostupné nebo jsou dobře známé ve stavu techniky a jsou popsány ve standartních pracech heterocyklické chemie a mohou být získány standartními postupy organické chemie.

Je třeba uvést, že postup (a) múze být modifikován, například tak, že interkonverze funkční skupiny a sejmutí chránící skupiny u chránící skupiny P se může provést v jednom stupni nebo postupně s nebo bez izolace meziproduktů, například jak je ilustrováno v Příkladech 8, 26, 28, 29, 36, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 55 a 56.

(b) Amin obecného vzorce VII (nebo jeho sůl s alkalickým kovem) reaguje se sulfonylhalogenidem obecného vzorce XI

XI kde Hal znamená halogenovou skupinu (například chlor, brom nebo jod) nebo sulfonátem obecného vzorce Xla, kde Re je elektronově deficitní fenylová skupina, například 4-nitrofenylová skupina, ve vhodném rozpouštědle.

Jestliže se použije sloučenina obecného vzorce XI, obvykle se jako rozpouštědlo použije pyridin. Za účelem usnadnění reakce se může přidat katalyzátor, jako je

4-dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinpyridin. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozsahu 0 °C až 120 °C, výhodněji při teplotě 20 °C až 120 °C. Alternativně se může použít rozpouštědlo, jako je dichlormethan, chloroform, dimethoxyethan, tetrahydrofuran, dioxan nebo DMF v přítomnosti vhodné ·· ··· · ·· ·

anorganické báze, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný (které mohou být přítomny ve vodném roztoku nebo organické báze, například terciárního aminu, jako je pyridin nebo triethylamin. Jestliže se použije sůl alkalického kovu aminu obecného vzorce VII, tato může vznikat in šitu, například za použití vhodné báze, jako je lithiumdiisopropylamid při teplotě, například okolo -60 °C nebo hydrid sodný, například při okolní teplotě, před přidáním sulfonylhalogenidu. Je třeba uvést, že reakce sulfonylhalogenidu s aminem za vzniku sulfonamidu (a typ rozpouštědla a použitých podmínek) je velmi dobře známá ve stavu techniky.

Jestliže se použije sloučenina obecného vzorce Xla, je výhodné připravit sůl alkalického kovu aminu obecného vzorce VII in šitu, jak je uvedeno shora, za použití například DMF • jako rozpouštědla, před přidáním sloučeniny obecného vzorce

Xla. Reakce se obvykle může provést při teplotě blízké teplo- tě okolí.

Sloučenina obecného vzorce Xla

SO₂ORe

Xla se může připravit za použití podobných postupů, jak je uvedeno při přípravě sloučeniny obecného vzorce III, ale použije se sloučenina obecného vzorce X místo sloučeniny obecného vzorce IV. Sloučenina obecného vzorce X ·· ····

X

obvyklých vzorce ReOH, postupu, napříklac jako rozpouštědla N, N-diisopropylet se může připravit reakcí V s vhodným fenolem 4-nitrofenol, za použití váním v pyridinu nebo použitím DMF tomnosti terciárního aminu, jako je teplotě v rozsahu například 2Q až 100 °C.

při nou lad

Sloučenina obecného vzorce I může být převedena r konvenčním způsobem, 22, 33, 34, 37, 33, sloučeninu obecného vzorce

57, jek je uvedeno v Příkladech

59, 60, 65, a 69.

Je třeba j — napřik45, 46, uvést, že vedle chránící výhodné nebo nezbytné chrán skupinou, což se provede shora nebo před provedením interodstranění chráníuvedené shora, může být funkčních skupin vhodnou chránící před postupem (a) nebo (b) konverze funkční skupiny a potom následuje cí skupiny, například jak je uvedeno v Příkladech 19, 48, 49 a 52). Vhodné chránící skupiny a postupy pro jejich použití, společně s postupem pro odstranění chránící skupiny jsou velmi dobře známé v oboru, například jak je popsáno v Protective Groups in Organic Syntheses, Theodor Green (John Wiley and Sons lne., 1981).

Jestliže je požadována farmakologicky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I, tato sůl se může získat například reakcí s vhodnou bází, poskytující fyziologicky přijatelný kationt nebo s vhodnou kyselinou, poskytující fyziologicky ·· «··· přijatelný aniont nebo jiným konvenčním postupem pro přípravu solí .

Dále, sloučenina obecného vzorce I může být převedena na prekurzor léčiv (například metabolicky labilní ester nebo amid), podle způsobů dobře známých ve stavu techniky. Například farmeceuticky přijatelný metabolicky labilní ester nebo amid může být připraven esterifikací sloučeniny obecného vzorce I nesoucí skupinu kyseliny karboxylové (nebo hydroxyskupinu) nebo reakcí skupiny karboxylové kyseliny (nebo jejího reaktivního derivátu) s vhodným aminem za použití konvenčních technik.

V případě, že je žádoucí připravit opticky aktivní formu sloučeniny obecného vzorce z výše uvedených postupů proveden ho výchozího produktu. Alternativně může být rnická forma sloučeniny obecného vzorce I, f o rma

1, potom může být libovolný za použití opticky aktivnírozštepena racenapříklad reakcí s opticky aktivní formou organické báze, jako je například efedrin, N,N, N-trimethyl(1-fenylethyl)amoniumhydroxid nebo

1-fenylethylamin a diastereomerní směs takto získaných solí se potom konvenčně separuje, například trakční krystalizací z vhodného rozpouštědla, například alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku a opticky aktivní forma uvedené sloučeniny obecného vzorce I může být uvolněna působením kyseliny za použití konvenčního postupu, například použitím vodného roztoku minerál ní kyseliny, jako je zředěná kyselina chlorovodíková. Alter nativně, racemická sloučenina míže být rozdělena na individuální izomery chromatografií používající chirální nosič, například jak je ilustrováno v Příkladu 67.

Některé z definovaných meziproduktů jsou novými sloučeninami, například sloučenina obecného vzorce III a IV a tyto meziprodukty tvoří rovněž předmět vynálezu.

Jak již bylo uvedeno výše, mají sloučeniny obecného • ·· ·

vzorce I příznivé farmakologické účinky na teplokrevné živočichy (včetně člověka) při onemocněních nebo stavech, kde zvýšená nebo abnormální hladina endothelinu hraje důležitou roli. (Odkazy a studie podporující implikaci endothelinu v různých nemocech nebo lékařských stavech jsou například popsány v Mezinárodní patentové přihlášce publikované pod č. WO 93/21219 a WO 94/02474) . Sloučeniny podle vynálezu mohou tak být užitečné při léčbě nemocí nebo stavů, jakými jsou hypertenze, pulmonární hypertenze, kongestivní selhání srdce, dyslipidemie, ateroskleróza, restenóza, akutní a chronické reneální selhání, ischemická mrtvice, subarachnoidní hemoragie, přerušované kulhání, kritická ischemie končetin, astma, selhání orgánů po operaci nebo transplantaci. Mohou být také použity pro léčení pre-eclampsie, předčasného porodu, infarktu myokardu, angíny pectoris, kardiogenního a endotoxického šoku, diabeces mellitus, Raynaudovy nemoci, sklerodermie, systemické sklerózy, bronchitidy, syndromu akutního respiračního selhání, cirhózy jater, Crohnovy nemoci, vředové kolitiay, choroby střev, inkontinence moči, migrény, glaukomu, artritidy a některých nádorů.

Antagonistická účinnost vůči receptoru endothelinu sloučenin podle vynálezu může být stanovena za použití jednoho nebo několika následujících postupů:

Test A

Antagonistická účinnost sloučenin obecného vzorce I vůči receptoru endothelinu může být stanovena in vitro jejich schopností inhibovat vazbu [¹²⁵I]-endothelinu-1 na jeho receptový. Lidské receptory ET_A a ΕΤ_β (subtypy receptoru endothelinu) se exprimují do myších erytroleukemických buněk (buňky MEL) za použití standartních molekulárních technik (například jak je popsáno autory Sambrook J., Fritsch E. F. & Maniatis T. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual,

2. vydání, Cold Spring Harbor Press, USA). cDNA sekvence kó- *· ···« • · • · · • ···· dující receptor lidského ET_A a ETg (Hosoda K. a kol. (1991), FEBS Lett., 287, 23 až 26 a Sakamoto a kol. (1991), Biochem. Biophys Res. Comm., 178, 656 až 663) jsou subklonovány do pBluescriptového vektoru a potom následuje vložení do MEL buněčného expresního vektoru pEV, jak popsal Needham a kol. (1992), Nuc. Acids Res., 20, 997 až 1003. Výsledný expresní vektor se převede do buněk MEL elektroporací za použití postupů, které popsal Shelton a kol., (1993) Receptors and Channels, 1, 25 až 37.

MEL buňky exprimující rekombinantní lidský receptor ET_a a ETg se pěstují v Dulbeccem modifikovaném Eagleově médiu obsahující 10 % fatálního hovězího séra (FCS), 1 % glutamrnu, 1 % směsi penicilinu a streptomycinu a 2 mg/ml Gibco Geneticin (G-418) sulfátu. Po 3 až 6 dnech indukce s 1% N,N-dimethylsulfoxidem se buňky MEL seberou pro memránovcu přípravu. Čerstvě připravené pelety buněk MEL (3 x 10 ^y buněk) se homogenizují při 5 °C a pH 7,4 v 30 ml pufru obsahujícího 50 mM hydrochloridu 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiolu (Tris HC1), 0,19M sacharózy, 5 pg/ml inhibitoru tripsinu na bázi sojových bobů, 100 pg/ml bacitracinu, ImM benzamidinu a ImM fenantrolinu. Nerozrušené buňky a jádra se sedimentují odstředěním homogenátu při 1500 x g po dobu 15 minut při teplotě 5 °C. Membránová peleta se resuspeduje v pufru a skladuje se v kapalném dusíku až do použití.

Vazba [^25j]-endothelin-1 na MEL buněčné membrány se měří v inkubačním pufru obsahující 50 mM Tris HCL, ImM CaCl₉, 0,05 % polyoxyethylensorbitanmonolaurátu, 0,1 % hovězího sérového albuminu (BSA), 0,02 % azidu sodného při pH 7,4, teplotě 30 °C a po 180 minutách inkubace. Membránová suspenze (ekvivalent do 1,5 gg a 0,5 gg proteinu/zkumavku receptoru ET_a a ET_B) se přidá k inkubačnímu roztoku obsahující testovánou sloučeninu a 30 pM [ ³I]-endothelin-1 v celkovém objemu 225 pl. Nespecifická vazba se měří v přítomnosti 100 n.M neznačeného endothelinu-1. Inkubace se zakončí sebráním produktu inkubace 50 mM Tris pH 7,4 pomocí GF/B filtru v Bandelově ·· «··« aparatuře. Filtrační koláče se prorazí a provede se počítání na gama, sčítači. Sloučeniny se testují trojmo při různých koncentracích a spočátá se hodnota IC^q (nebo PIC^q).

Obecně, sloučeniny obecného vzorce I, jak je definováno shora vykazují v testu A plC^g hodnotu 6 nebo více .

Test B

Antagonistická, účinnost sloučenin obecného vzorce I vůči receptoru endothelinu může být stanovena in vitro v izolované tkáni jejich schopností inhibovat svalovou odezvu na. endothelin-1 v taenie coli morčat. Morčata bez ohledu na pohlaví a hmotnost >250 g se usmrtí cervikální dislokací a cékum se odstraní a umístí se do chladného okysličeného Krebsova roztoku. Pásky taenia coli se rozřežou na délku přibližně 4 cm a. zavedou se k izotonickému zápisu do 20 ml lázně pro orgány teploty 32 °C obsahující okysličený Krebsův roztok. Proužky se nechají ekvilibrovat po dobu 90 až 120 minut, čímž dojde u tkáně k vývoji a zvýšení tónusu a sestrojí se křivka závislost odezvy na kumulativní koncentraci (relaxace) endothelinu-1 (0,3 až 10 nm). Tkáň se potom promývá po dobu alespoň 90 minut před sestrojením druhé křivky závislosti odezvy na koncentraci endothelinu-1 v přítomnosti testované sloučeniny. Testovaná sloučenina se přidá do lázně pro orgány (počáteční koncentrace 20 pM) alespoň 30 minut před sestrojením druhé křivky závislosti odezvy na koncentraci endothelinu-1. Koncentrační poměr endothelinu-1 pro každý pokus se stanoví porovnáním nejparalelnějších částí křivek závislosti odezvy na koncentraci za použití léčiva a kontrolního vzorku. Z toho se vypočítá pA₂: pA₂ = -logtmolární koncentrace léčiva] + log[koncentrační poměr - 1].

Test C ·· ··«·

Test in vivo zahrnuje měření antagonistického účinku testované sloučeniny proti odezvě presoru zavedené intravenózně podávaným proendothelinem-1 v míšním krysím preparátu.

Samci krys (280 až 330 g) se anestetizují halothanem a zavede se umělé dýchání přes tracheální kanylu. Krysy se zabijí narušením míchy jehlou v průměru 2 mm přes oční důlek a velký otvor kosti týlní a dolu do spinálního kanálku. Izoluje se levá femorální véna a pravá karotidní artérie a katetry vyplněné heparinisovaným fyziologickým roztokem se implantují pro podání sloučenin a měření krevního tlaku. Teplota těla se udržuje na 38 °C (měřeno rektálně) pomocí vyhřívaného polštářku. Krysy s počáteční hodnotou krevního tlaku menší než 55 mmHg nebo větší než 70 mmHg se vyřadí. Krevní tlak se nechá stabilizovat přibližně 10 minut před odečítáním základní hodnoty. Provedou se dvě expozice na proendothelin-1 (0,3 a 1,0 nmol kg“¹), přičemž podání je intravenózní kumulativním způsobem a zaznamenává se odezva presoru. Potom následuje 55 minutová perioda pro obnovu a krysy u kterých tlak krve poklesne o 20 % proti základu se vyřadí. Testovaná sloučenina se dávkuje intravenózně v dávce 1,0 ml/kg“¹ tělesné hmotnosti a další expozice proendothelinu-1 se podávají 5 minut později. Proendothelin-1 se podává kumulativně ve zvýšených dávkách (vychází se z 0,3 nmol kg“¹) dokud je pozorována odezva presoru. Antagonismus receptoru endothelinu se stanoví výpočtem posunu dávkového poměru při úrovni změny o 30 mm Hg.

Test D

Test in vivo zahrnuje měření antagonistického účinku testované sloučeniny proti odezvě presoru zavedené intravenózním podáním proendothelinu-1 krysám při vědomí.

Samci krys (260 až 290 g) jsou anestetizovány podáním

Saffanu přes ocasní vénu. Pravá jugulární véna a karotidní artérie se izolují a sondy vylněné heparinem se implantují.

·· ••t za použití kovového φφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φφφφ φ φφ φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφφφ ··· ·· φ φ φ φ φ

Ty se vyjmou a upevní na záď krku a řez na krku se uzavře klipsami, ně s volným přístupem k potravě a Později v průběhu dne se odstraní přes noc přístup pouze k vodě, tí do plexisklové omezující sonda se drénuje a připojí se středního arteriálního

Krysy se umístí individuá vodě během zotavovací fáz potrava a krysám je umožněn. Následující den se krysy umískontrolní trubkv a. arteriální

Následuje desetiminutová stabise kumlativně proendothelin-1 (obvykle dokud se nedosáhne odezv/ presoru 30 tlaku .

lizační perioda a podá

0,3 až 1,0/nmol kg”⁷) mmHg. Zvířata se opět hodiny regenerovat. Testovaná sloučenina se podá orálně ( ludeční sondou) ve známou dobu během regenerace. Křivka od vy na dávku proendothelinu-1 se potom opakuje v pevnou d po orálním podání (obvykle 0,5 nebo 1,0 hod) a opět'v dal časovém bodě (3 nebo 5 hodin). Antagonismus receptoru end helinu se stanoví výpočtem posunu dávko.

změny o 30 mm Hg.

no poměru pri úrovni

Pro ilustraci antagonistických vlastností sloučenin obecného vzorce I na endothelin, sloučenina Příkladu 3 vykazuje hodnotu IC₅₀ v testu A 8,6 a při orálním podání krysám při 3 mg/kg, za použití protokolu testu D, produkuje změnu středního dávkového poměru 2,93 (n=5) na odezvu presoru na proendothelin-1, jak je stanoveno jednu hodinu po podání testované sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce I budou obecně podávány za účelem dosažení terapeutického teplokrevným živočichům (včetně léčení ve formě farmaceutického nebo profylaktického účinku člověka), vyžadujícím takové prostředku, které jsou velmi dobře známé v oboru farmacie. Předmětem vynálezu je tedy rovněž farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl jak je definována shora společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky budou vhodně formulovány do formy vhodné pro orální podání (například kapsle, roztok, suspenze nebo emulze) nebo do formy vhodné pro parenterální podání (například injikovatelný vodný nebo olejový roztok nebo injikovatelná emulze).

Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl mohou být rovněž podány za terapeutickým nebo profylaktickým účinkem společně s jiným farmakologickým činidlem, o kcerém je známo, že je účinné pro léčení jednoho nebo více z výše uvedených onemocnění nebo stavů a jakým je beta-adrenergický blokátor (například atenolol), blokátor vápníkového kanálu (například nifedipin), inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin tikum (například turosemid tor enzymu konvertujícího aon), inhibitor neutrální (například lisinopril) nebo diure nebo hydrochlorothiazid), inhibiendothelin (například fosforami endopeptidázy, inhibitor reduktázy

HMGCoA, donor oxidu dusičného, antioxidant, vasoailátor, agonist dopaminu, neuroochranné činidlo, steroid, beta-agonist, antikoagulant nebo trombolytické činidlo. Je třeba chápat, že taková kombinovaná terapie rovněž spadá do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I (nebo jejch farmaceuticky přijatelná sůl v případě, že je to vhodné) budou obecně podávány člověku v takovém množství, aby bylo dosaženo denní orální dávky až 50 mg/kg tělesné hmotnosti (výhodně až 10 mg/kg tělesné hmotnosti) nebo denní parenterální dávky a 5 mg/kg tělesné hnmotnosti. (výhodně až 1 mg/kg tělesné hmotnosti) , přičemž tato denní dávka může být v případě potřeby rozdělána do dílčích dávek a přesné množství sloučeniny obecného vzorce I (nebo její soli), které má být podáno, jakož i způsob a forma podání budou záviset na stavu, věku a pohlaví pacienta a na konkrétním onemocnění nebo stavu, které mají být léčeny a to podle zásad, které jsou v lékařství velmi dobře známé.

Vedle výše uvedeného použití v humánním lékařství mo• · · · • ·

hou. být sloučeniny obecného vzorce I rovněž použity ve veterinární medicíně při léčení analogických stavů, jaké byly popsány výše, komerčně zhodnotítelných živočichů, jakými jsou psy, kočky, koně a dobytek. Za účelem takového léčení budou sloučeniny obecného vzorce I obecně podávány v množstvích, která jsou analogická s množstvími podávanými člověku. I způsob podání bude analogický. Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž cenné jako farmakologická činidla při vývoji a standartizaci testovacích systémů pro vyhodnocování účinků endothelinu na laboratorní pokusná zvířata, jakými jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši tvořících součást nepřetržitého výzkumu nových a lepších terapeutických činidel.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady mají puse ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, kcerý je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků, V těchto příkladech, pokud není uvedeno jinak:

(i) zahuštování a odpaření bylo prováděno za vakua v rotační odparce;

(ii) jednotlivé operace byly prováděny při okolní teplotě, tj. při teplotě v rozmezí od 18 do 26 °C;

(iii) chromatografie a mžiková sloupcová chromatografie byly prováděny na silikagelu Měrek Kieselgel 60 (Art. no 9385) a chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla provedena na deskách tlouštky 0,2 mm (Art. no. 5717) komerčně dostupné od firmy E Měrek, Darmstadt, Německo,· (iv) jestliže se odkazuje na silikagelovou kolonu Mega Bond Slut, znamená to (pokud není uvedeno jinak), že kolona obsahuje 10 g silikagelu, kde částice mají velikost 40 mikronů, silikagel je v 60 ml injekční stříkačce na jedno použití a neseném pórovitým diskem, získaným od firmy Varian, Har44 • · • · · · · · bor City, Kalifornie, USA, pod označením Mega Bond Elut SI,· (v) udané výtěžky mají pouze orientační hodnotu a nepředstavují maximální výtěžky, kterých by bylo možné dosáhnout optimalizací postupů;

(vi) -'H NMR spektra jsou normálně stanovena při 200 MHz v CDC1₃ za použití tetramethylsilanu jako vnitřníhoo standardu, přičemž uvedená spektra jsou vyjádřena jako chemické posuny (hodnoty delta) v ppm vzhledem k tetramethylsilanu, přičemž je použito konvenčních zkratek pro označení hlavních píků: s = singlet, m = multiplet, t = triplet, d = dublet, dd = dublet dubletú.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1M roztok hydroxidu sodného (11,2 ml) se přidá k roztoku N-(isobutoxykarbonyl)-2 -(4-isobutylfenyl)-N-(3 - methoxy-

5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 - sulfonamidu (2,6 g) v methano lu a směs se míchá a zahřívá Přidá se voda (100 ml) a směs kyseliny chlorovodíkové. Směs x 30 ml) a extrakty se promyjí tokem chloridu sodného a suší odstraní odpařením a zbytek se 15% ethylacetátem v hexanu přes Elut a potom následuje pod zpětným chladičem 30 minut, se okyselí na pH 3 použitím 2M se extrahuje ethylacetátem (5 vodou (30 ml) a nasyceným rozse (MgS0₄) . Těkavé podíly' se čistí gradientovou elucí 0 až silikagel na koloně Mega Bond triturace s etherem a získá se

-(4-isobutylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin3-sulfonamid (720 mg) jako pevná látka, teploty tání 128 až

129 °C; ¹H NMR (CDC1₃): 0,95 (d, 6H) , 1,9 (m, 1H) , 2,3 (s,

3H), 2,55 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,1 - 7,3 (m,

4H), 7,35 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H)_; hmotnostní spektrum (pozitivní elektrorozprašování (+veESP)):

413 (M+H)⁺.

• · · ·

Výchozí materiál, N-(isobutoxykarbonyl)-2 -(4-isobutylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyraz in-2-yl)pyridin-3 - sulfonamid se získá následujícím způsobem:

(i) Roztok dusitanu sodného (6,5 postupně při teplotě 0 3-amino-2-chlorpyridinu (10 g) a koncentrované kyselině chlorovodíkové. Tento se ve vodě (15 ml) se přidá k roztoku °C kyselině (100 m) ochlazený rozoctové tok se potom přidá po částech k míchané a chladné směsi (5 °C) chloridu měďného (2,33 g) v kyselině octové (160 ml) na syceného oxidem siřičitým, přičemž se teplota udržuje pod 10 °C. Po skončení přidávání se se chladící lázeň odstaví a směs se míchá dalších 90 minut při okolní teplotě. Těkavé podíly se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá voda (300 ml) a získá se pevná látka. Voda se dekantuje a pevná látka se rozpustí v etheru (500 ml) a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml), vodou (200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se suší (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a získá se

2-chlorpyridin-3-sulfonylchlorid (12,1 g), jako olej, který tuhne po zchlazení a který ' H NMR (CHC1J : 7,5 (dd, 1H)

se	použij	e bez	dalšího čištění
8,	5 (dd,	1H) ,	8,7 (dd, 1H).

(ii) Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 0,083 g) se přidá při teplotě 4 °C k míchanému roztoku isobutyl-N-(3-mechoxy-5methylpyrazin-2-yl)-karbamátu (0,451 g) v suchém N,N-dimethylformamidu (DMF, 8 ml). Směs se míchá a během 1 hodiny se ohřeje na okolní teplotu, znovu se ochladí na 4 °C a po částech se přidá během 2 minut 2-chlorpyridin-3-sulfonylchlorid (0,40 g).

Směs se nechá ohřát na okolní teplotu a míchá se dalších 30 minut. Přidá se voda (40 ml) a potom 1M kyselina chlorovodíková k okyselení. Tato směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 15 ml) a organické extrakty se promyjí vodou (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) a potom se suší (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 0 až 35% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a triturací s etherem se získá 2-chlor-N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-pyridin-3-sulfonamid (0,34 g), jako pevná látka,

teploty tání 99 až 1	01	°C; 1H NMR	(CDC13) :	0, 7	(d, 6H), 1,7
(m, 1H) , 2,5 (s, 3H)		3,8 (d, 2H)	, 4,0 (S,	. 3H)	, 7,45 (dd,
1H) , 7,9 (s, 1H) , 8	, 5	(dd, 1H),	8,7 (dd,	1H)	; hmotnostní
spektrum (+ve ESP): 4	15	(Μ + H) +

(iii) Roztok 2 -c.hlor-N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyraz in-2-yl) pyridin-3 - sulfonamidu (4,0 g) , 4-isobutylfenylboronové kyseliny (získána podle Evropské patentové publikace č 0 569 193) (1,72 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladi- um(0) (0,334 g) v toluenu (80 ml) a ethanolu (40 ml) se deoxygenuje evakuováním a opětným naplněním argonem (4 cykly). Potom se přidá 2M roztok uhličitanu sodného. Směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Přidá se voda (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 40 ml). Organické extrakty se promyjí vodou (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a potom se suší. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 0 až 20% ethylacetátem v hexanu přes 20 g silikagelu na koloně Mega Bond Elut a získá se N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-isobutylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyraz in-2-yl)pyridin-3 - sul-

fonamid	(3,1 g) jako pevná	látka, teploty	tání 133 až 137
°C; 1H	NMR	(CDC13) : 0,7	(d,	6H), 0,9 (d, 6H)	, 1,7	(m, 1H),
1,9 (m,	1H) ,	2,5 (m, 5H)	, 3 ,	9 (d, 2H), 4,0 (	s, 3H)	, 7,2 (d,
2H), 7,	5 (m,	3H), 8,85	(dd,	1H), 8,9 (s, 1H)	, 9,0	(dd, 1H);
hmotnos	tm s	pektrum (+ve	ESP)	: 513 (M+H)+.

Isobutyl-N-(3-methoxy-5-methylpyraz in-2-yl)karbamát použitý ve stupni (ii) se získá následovně:

(a) Roztok bromu (0,11 ml) v chloroformu (20 ml) se přidá po kapkách během 20 minut k roztoku 2-amino-5-methylpyrazinu (0,218 g) v chloroformu (30 ml), který se chrání před svět* ·· ······ • · 9 · · « · • · · · 9 • 999999 • 9 ·« minut a

Organická odpařením •9 • ·· •99 9

9· ··to se míchá po skončení přidávání fáze se suší (MgSO^) a získá se olej. Tento lem. Reakční směs se promyje vodou a těkavé podíly se olej se čistí elucí s ně Mega Bond Elut a (0,286 g), jako bílá hmotnostní spektrum (+ve Cl): 188 (50 ml).

odstraní dichlormethanem přes silikagel na kolozíská se 2-amino-3-brom-5-methylpyrazin pevná látka, teploty tání 51 až 52 °C; (M+H)⁺.

methanolu (b) 2-Amino-3-brom-5-methylpyrazin tvě připravenému roztoku methoxidu raven přidáním sodíku (0,115 g) k směs se zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin, ochladí se na okolní teplotu a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Ke zbytku se přidá voda a extrahuje se dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, eluování se provede dichlormethanem a získá se 2-amino-3-methoxy-5 látka (0,208 g, 75 spektrum (+ve Cl) ·.

pevná krystalická °C; hmotnostní při okolní teplotě

c) Isobutylchlorformiát k míchanému roztoku 2-amino-3-methoxy-5-methylpyrazinu (5 g) a pyridinu (2,91 ml) v dichlormethanu (10 ml). Po 90 minutách se reakční směs zředí dichlormethanem (10 ml) kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml), vodou ceným roztokem chloridu sodného (20 ml) (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a pevná látka se rekrystaluje z hexanu a získá se isobutyl-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl) karbamát (6,5 g) ,· 6H), 2,0 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 4,0

7,3 (s, 1H), 7,8 (s, 1H); hmotnostní micka ionizace (+ve Cl)): 240 (M+H)⁺ a promyje se 2M (20 ml) a nasya potom se suší ⁷H NMR (CDC1₃): 1,0 (d, (d, 2H), 4,02 (s, 3H), spektrum (pozitivní chePříklady 2 až 3 • · · · · ·

Podle postupu popsaném v Přkladu 1 se získají následující sloučeniny obecného vzorce I ve výtěžku 10 až 37 %.

Příklad 2

N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)- 2 -fenylpyridin-3 - sultonamid

NMR (dg-DMSO): 2,2 (s, 3H) , 3,6 (s, 3H) , 7,3 - 7,55 (m,

6H), 7,6 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H) , 8,8 (dd, 1H), 10,5 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (bombardování rychlými atomy (+ve FAB), methanol/m-nitrobenzylalkohol (NBA)): 357 (M+H)⁺;

lethoxy-5-methylpyra ¹H NMR (dg-DMSO) (d, 2H), 3, (dd, 1H), (M-i-H) ⁺ ; S

1, ods t.

vychází se z N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-m zin-2-yl) - 2 - feny 1 pyridin - 3 - sulf onamidu ,· (d, 6H) , 1,7 (m, 1H) , 2,55 (s, 3H) ,

3H), 7,4 - 7,55 (m, 5H), 7,8 (dd, 1H) (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve Cl) získá podle postupu popsaném v Příkladu

Příklad 3

2-(4-Isopropoxyfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl) pyridin-3-sulfonamid

1H NMR (CDC13) :	1,40 (d,	6H) ,	2,3	( s, 3 H) , 4,6 (m,	1H) ,	6, 7
(široký s,	1H)	, 6,9 (d,	2H) ,	7,2	- 7,35 (m, 3H),	7,5	(dd,
1H), 8,7	(dd,	1H), 8,8	(dd,	1H) ;	hmotnostní spekt	rum	(+ ve
ESP): 415	(M+H)	+; vychází	se z	N-isobutoxykarbonyl- 2 -	(4 - i	so-

propoxyfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamidu; ¹H NMR (CDC1₃): 0,7 (d, 6H), 1,40 (d, 6H), 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,8 (d, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 1H),

6,9 (d, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,8 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 515 (M+H)⁺; sám se získá podle postupu popsaném v Příkladu 1, odst. (iii) ale přidá se jodid draselný (1 molární ekvivalent) a použije se 4-isopropoxyfenylboronová kyselina, která se připraví jak je popsáno v Evropské patentové přihlášce, publikované pod č. 569 193.

Příklad 4

Tetrabutylamoniumfluorid (0,7 ml, 1,1M roztok v THF) se přidá k roztoku N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)- 2 -(4methylthiofenyl)-N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyridin-3sulfonamidu (0,373 g) v suchém THF (4 ml) a roztok se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu rabutylamoniumfluoridu ( bu 5 hodin. Přidá se dal

Přidá se další roztok tet0,35 ml) a zahřívání pokračuje po doší alikvotní díl roztoku tetrabutylamoniumfluoridu (celkem 2,5 ml) dokud reakce není kompletní, což se kontroluje chromatografií na tenké vrstvě (eluování směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se zředí vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO_d)- Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 0 až 40% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)-2 -(4-methylthiofenyl)pyridin-3-sulfonamid

(0,201 g)	jako pěna,· 4H NMR	(CDC13):	2,3	(s,	3H), 2,5 (s
3H) , 3,8	(s, 3H), 7,15 - 7,35	(m, 4H),	7,5	(m,	1H), 8,7 (dd
1H) , 8,8	(dd, 1H) ,· hmotnostní	spektrum	(+ve	ESP)	: 403 (M+H)+

Výchozí materiál, N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-

2- (4-methylthiof enyl.) -N- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] pyridin-3 -sulfonamid se získá následovně:

(i) 4-Dimethylaminopyridin (0,1 g) se přidá k roztoku 2chlorpyridin-3-sulfonylchloridu (1,06 g) , 2-amino-3-methoxy5-methylpyrazinu (0,695 g) a pyridinu (0,424 ml) v dichlormethanu (5 ml) a směs se míchá při okolní teplotě 18 hodin. Roztok se potom přenese na silikagel do kolony Mega Bond Elut. Elucí 0-40% ethylacetátem v hexanu se získá

-chlor-N-(3-methoxy-5-methylpyraz in- 2-yl)pyridin-3- sulfonamid (0,47 g) jako olej; ¹H NMR (dg-DMSO): 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H) , 8,7 (dd,

1H); hmotnostní spektrum (+ve Cl): 315 (M+H)⁺.

(ii) 2-(Trimethvlsilyl)ethoxymethylchlorid (0,315 ml) se přidá po kapkách při teplotě -15 °C k míchanému roztoku 2-chlorN- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (0,47 g) a N,N-diisopropylethylaminu (0,347 ml) v suchém DMF (7 ml). Míchání pokračuje při této teplotě 40 minut dokud neskončí přidávání. Ke směsi se přidá ethylacetát (40 ml) a směs se promyje vodou (3 x 15 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 0 až 30% ethylacecátem v hexanu přes silaikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se 2-chlor-N-(3-methxy-5-methylpyrazin-2 yl) -N- [2 -(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyridin-3-sulfonamid (0,462 g) jako olej; ¹H NMR (CDC1₃): 0,0 (s, 9H), 0,85 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,3 (s, 2H),

7,3 (dd, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 8,4 (dd, 1H) , 8,5 (dd, 1H) ,· hmotnostní spektrum (+ve ESP): 403 (M+H)⁺.

(iii) Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,022 g) se přidá k dec-xygenované směsi 2 -chlor-N- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2 yl)-N-[2 -(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyridin-3-sulfonamidu (0,405 g), 4-methylboronové kyseliny (získané podle postupu popsaném v Tetrahedron Lett., 1993, 34, 8237) (0,148 g), toluenu (4,5 ml), ethanolu (2,5 ml) a 2M roztoku uhličitanu sodného (7 ml) a směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 18 hodin. Potom se přidá voda a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgS0₄). Těkavé podíly odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 0 až 35% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elunt a získá se N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4methylthiofenyl)-N- [2 -(trimethylsilyl)ethoxymethyl]-pyridin-351

sulfonamid (0,415 g) jako	• 0 · • · · • · · 9 9 · 9999 9 9 9 Λ	• 0, 0 2H)	·♦ ·· ♦ · · 9 9 9 9 ♦ ♦ 999 9 9 (s, 9H), 3,9 (s,
olej ; -'H 2,55 (s,	NMR (CDC13): 3H), 3,6 (t,
0, 8	(t, 2H), 2,5 (s, 3H),
3H) ,	4,8 (s, 2H), 7,3 -	7,5 (m, 3H)	, 7,6 - 7,7	(m,	2H) , 7,8
(s,	1H), 8,7 (dd, 1H),	8,8 (dd,	1H); hmotnostní	spektrum
(+ve	ESP): 533 (M+H)+.

Příklad 5

Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 0,098 g) se promyje hexanem (2 x 3 ml) pod atmosférou argonu. Potom se přidá za míchání suchý DMF (1,5 ml). Vzniklá suspenze se ochladí na 5 °C a přidá se roztok 2-amino-5 - chlor-3-methoxy-pyrazinu (0,178 g) v suchém DMF (3 ml). Jakmile přestane šumění, přidá se po kapkách během 5 minut roztok 4-nitro-fenyl-2-(4-isobutylfenyl)pyridin-3-sulfonátu (0,459 g) v suchém DMF (3 ml) . Chladící lázeň se odstaví a reakční směs se míchá 40 minut a potom se vlije do 2M kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a produkt se extrahuje do ethylacetátu (2 x 200 ml). Extrakty se promyjí vodou (2 x 10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se spojí a suší (MgSO^). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí elucí směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 1:99 přes 20 g silikagelu na koloně Mega Bond Elut a získá se N-(5-chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)-2-(4-isobutylfenyl)pyridin-3-sulfonamid (0,399 g) jako pevná látka, teploty tání 156 až 157 °C; NMR

(d6-DMSO)	: 0,9	(d,	6H) ,	. 1,9 (m, 1H)	, 2,55	(d, 2H) , 3,85 (s,
3H) , 7,1	(d,	2H) ,	7,3	(d, 2H), 7,6	(dd,	1H), 7,7 (s, 1H),
8,4 (dd,	1H) ,	8, 8	(dd,	1H) , 10,9 (š	i roky	s, 1H) ,· hmotnostní
spektrum	(+ve	ESP) :	: 433	(M+H) + .

Výchozí materiál, 4-nitrofenyl-2 -(4-isobutylfenyl)pyridin-3-sulfonát se získá následovně:

(i) N,N-Diisopropylethylamin (0,45 ml) se přidá k roztoku 2chlorpyridin-3-sulfonylchloridu (0,53 g) a 4-nitrofenolu (0,35 g) v DMF (5 ml). Směs se míchá při okolní teplotě 30

- 52 ·· · · ·· «· «· ·♦· »··» * » ···· · ··» • ··♦··· · · · 0 0 0 0 • · · »0 0 0 ♦· · ··· ·♦·♦ ·· · minut a potom se zředí ethylacetátem (25 ml) a promyje se vodou (2 x 25 ml) , nasyceným rozt okem unriciuanu sodneno x 20 ml), vodou (20 ml) a organické vrstvy' se spojí a suší (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a získá se 4nitrofenyl-2-chlorpyridinsulfonát (0,52 g) jako pevná látka, teploty tání 127 až 128 °C; ¹H NMR (d_s-DMSO): 7,5 (d, 2H),

7,7 (dd, 1H), 8,3 (d, 2H), 8,4 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve FAB, NBA/DMSO): 315 (M+H)⁺.

(ii) Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,076 g) se přidá k deoxygenované směsi 4-nitrofenyl-2-chlorpyridin-3-sulfonátu (0,69 g) , 4-isobutylenboronové kyseliny (0,47 g) , fluoridu draselného (0,38 g) , toluenu (15 ml) a vody (2,5 ml) a směs se míchá a zahřívá pod se se odpařením methanu a zpětným chladičem 24 hodin. Přidá se extrahuje ethylacetátem (2 :

promyjí nasyceným roztokem sí (MgSO., ) . Těkavé podíly se elucí směsí chloridu odstraní extrakty spojí se a a zbytek se čistí gradientovou hexanu v objemovém poměru 1:1 dichlormethanu, hexanu a ethylacetátu 10:9:1 přes silikagel na koloně Mega Bond provede rekrystalizace ze směsi ethylacetátu

-ni trof eny1- 2 - (4 - i sobuty1f enyl)pyridin- 3 až 1:0 a. potom směsí objemovém poměru Elut a potom se získá a hexanu a se

g) , teploty tá	ní	123 až 124 °C;	(dg-DMSO)	: 0,	9 (d,	6H) , 1,9
(m, 1H), 2,55	(d,	2H) ,7,2 - 7.	, 3 (m, 4H)	, 7,	5 (d,	2H) , 7,7
(dd, 1H), 8,2	(d,	2H), 8,4 (dd,	1H), 9,0	(dd,	1H) ;	hmonostní

NBA/DMSO) spektrum (+ve FAB,

413

Výchozí materiál, 2-amino-5-chlor-3-methoxypyrazin se získá následovně:

(a) Methyl 2-aminopyrazin-3-karboxylát (5,4 g) se suspenduje v kyselině octové (40 ml) a přidá se voda (140 ml). Směs se ohřeje na teplotu 40 °C a probublává se přes ní plynný chlorovodík. Vzniklý čirý roztok se potom ochladí na 0 °C a přidávání chloru pokračuje 20 minut, přičemž se hmotnost reakční • · ···· · směs?L zvýší o 4,8 g. Vytvořená sraženina se a přes filtrát se probublává chlor dalších 10 se hmotnost filtrátu zvýší o 2,2 g.

filtrací a spojené pevné látky tu sodného (9 g) ♦ · ·· ve ·· •· •· •♦ sebere minut, • * · · · • · • ♦·« filtrací přičemž

Druhá sraženina se sebere látka se sebere filtrací a promyje x 100 ml) a po vysušení ve

2-amino-5 -chlorpyrazin-3-karboxylát (dg-DMSO): 3,87 (s, 3H), 7,5 (šir hmotnostní spektrum (+ve CI): 188 (M+H)⁺ se míchají s roztokem bisulfizodě (60 ml) po dobu 1,5 hodiny. Pevná se směsí ledu a vody (2 získá methyl ^ΤΗ vakuu se

NMR (b) Methyl 2-amino-5-chlorpyrazin-3-karboxylát přidá k roztoku hydroxidu sodného (2,0 g) v a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na 0 °C a vzniklá sraženina se sebere filtrase se znovu rozpustí ve vodě (60 ml) za zahrivazfiltruje. Filtrát se okyselí na pH 2 pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina se sebere filtrací a promyje se směsí ledu a vody (2 x 20 ml) a ve vakuu. Pezzná látka se suspenduje v difenyletheru a zahřívá se pod zpětným chladičem v atmosféře argonu nut. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a zředí xanem (3 x 25 ml) a získá se 2-amino-5-chlorpvrazin (1 ní a roztok se mi hese

g) ;

/

τΗ .NMR (dg-DMSO)	: 6,55 (ši	roký s,	2H) ,	7, 67	(d, 1H),	7,95 (d,
1H) hmotnostní	spektrum (	+ve CI) :	: 130	(M+H)	i + .
(c) 2-Amino-5-chlorpyrazin	(1,7 g)	se	rozpustí v chloroformu
(190 ml) a pod	atmosférou	argonu	se přidá	pyridin	(1,3 ml).

Nádoba a

J ejí obsah se chrání před světlem a během 1 hodiny roztok bromu (0,7 ml) v chloroformu (85 ml). Po 2 se přidá hodinovém míchání se přidá další brom (0,07 ml) v chloroformu Po 30 minutovém míchání se přidá pyridin (0,2 ml).

Reakční směs se míchá dalších 30 minut a potom se promyje vodou (50 ml) a organická fáze se oddělí. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií přes lože silikagelu (90 g) eluováním hexanem (200 ml) a potom dichlor-4 <

methanem. Dichlormethanové frakce obsahující produkt se odpaří a získá se 2-amino-3-brom-5-chlorpyrazin (1,68 g) ; NMR (dg-DMSO): 6,94 (široký s, 2H), 8,09 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve CI) ·. 208 (M+H) ⁺.

(d) Sodík (2,82 g) se rozpustí v suchém methanolu (50 ml) pod atmosférou argonu a po malých dávkách a za míchání se přidá

2-amino-3-brom-5-chlorpyrazin (1,68 g) . Míchaný roztok se zahřívá pod refluxem pod atmosférou argonu 4 hodiny. Roztok se nechá ochladit na okolní teplotu a přidá se voda (10 ml). Těkavé podíly se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá voda (10 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml) a spojené extrakty se suší (MgSO₄) a po odpaření se získá

2-amino-5-chlor-3-methoxypyrazin (1,28 g), teploty tání 102 až 103 °C; ¹HNMR (dg-DMSO): 3,90 (s, 3H), 7,53 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve CI): 160 (M+H)⁺.

Příklad 6

Podle postupu popsaném v Příkladu 5 se získá (výtěžek

%) N-(5-chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)-2-[4-(N,N-dimethylamino)fenyljpyridin-3-sulfonamid; NMR (dg-DMSO): 3,0 (s,

6H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,5 (dd, 1H),

7,7 (s, 1H) , 8,4 (dd, 1H) , 8,8 (dd, 1H) ,· hmotnostní spektrum (+ve ESP): 420 (M+H)⁺; vychází se ze 4-nitrofenyl

- [4 - (N, N-dimethylamino) fenyl ] pyridin-3 - sulfonátu; -^H NMR (dg-DMSO): 3,0 (s, 6H), 6,8 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,6 (m,

3H) , 8,2 (d, 2H) , 8,4 (dd, 1H) , 9,0 (dd, 1H) ,· hmotnostní spektrum (+ve ESP): 400 (M+H)⁺: sám se získá podle postupu popsaném v Příkladu 5, odstavec (ii), ale použije se 4 -(N,N-dimethylamino)fenylboronová kyselina (získaná podle postupu popsaném v Annalen der Chemie, 1971, 753, 80).

Příklad 7

Tetrabutylamoniumfluorid (0,45 ml l,0M roztok v THF) ·· se přidá k roztoku 4 - (4-isobutylfenyl) -N~ (3-methoxy-5-methyl~ pyrazin-2-yl)-N- [2 -(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyridin-3 sulfonamidu (0,205 g) v suchém THF (2 ml) a roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 40 minut. Přidá se další roztok tetrabutylamoniumfluoridu (0,95 ml) a zahřívání pokračuje po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí vodou (15 ml) a extrahuje se etherem (2 x 30 ml). Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO^). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 40 až 50% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a potom následuje rekrystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 4-(4-isobutylfenyl)-N-

(3-	methoxy-5-methylpyraz	in- 2 -	yl)pyridin-3 -sulfonamid	(0,014
g) -	teploty tání 232 až	233	°C; ΤΗ NMR (dg-DMSO):	0,9 (a,
6H)	, 1,8 (široký m, 1H)	, 2,1	- 2,5 (široký m, 5H),	3,8 (s ,
3H)	,7,1-7,3 (m, 4H),	7,35	(d, 1H), 7,5 (s, 1H),	8,75 (d,
1H)	, 9, 1 (s, 1H) , 10,4	(s,	1H) ,· hmotnostní spekt	rum (+ve
ESP	): 413 (M+H)+.
	Výchozí materiál,	4 - (4	-isobutylf enyl) -N-(3 -me tnoxy- 5 -

methylpyrazin-2-yl)-N-[2-(trimethyisilyl)ethoxymethyl]pyridin-

3-sulfonamid se získá následovně:

(i) 2-Amino-3-methoxy-5-methylpyrazin (0,346 g) se přidá k suspenzi hydridu sodného (60% disperze v oleji, 0,25 g) v DMF (10 ml). Po 30 minutách se přidá

4-chlorpyridin-3-sulfonylchlorid (0,58 g) (získaný podle postupu popsaném v Ann. Pharm. Fr., 1973, 31, 467) jako pevná látka, promytá v DMF (1 ml). Směs se míchá při okolní teplotě 2 hodiny a potom se vlije do 1M roztoku hydrogensíranu sodného (100 ml) ,a extrahuje se ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické vrstvy se promyjí vodou (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se spojí a suší (MgS0₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 30 až 50% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a potom následuje rekrystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se 4 - chlor-N- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonanud (0,117 g) , který se rozkládá bez tavení při tepote okolo 130 °C; ¹H NMR (dg-DMSO): 2,3 (d, 3H), 4,0 (s, 3H) , 8,2 (d, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 9,0 (d, 1H) , 9,2 (s, 1H) ; hmotnostní spektrum (+ve ESP):

315 (M+H)⁺.

(ii) 2 -(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (0,22 ml) se přidá po kapkách během 5 minut při 15 °C k míchanému roztoku

4-chlor-N-(3-methoxy-5-methylpyrazm-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (0,306 g) a N,N-diisopropylethylaminu (0,21 ml) v suchém DMF (1 ml). Vzniklý roztok se nechá během 40 minut ohřát na -5 °C a potom se přidá ethylacetát (30 ml) a směs se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou' (30 ml), vodou (30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSCy). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 30 až 50% ethylacetátem. v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se 4-chlor-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl) -N[2 - (trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyridin-3 -sulfonamid (0,2 66 g) jako Olej; ^τΗ NMR (dg-DMSO): -0,1 (s, 9H), 0,7 (t, 2H),

2,45 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,1 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve FAB, DMSO/Glycerol) : 445 (Μ-~Η) ⁺ .

(iii) Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,018 g) se přidá k deoxygenované směsi 4-chlor-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2 yl)-N-[2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl]pyridin-3-sulfonamidu (0,225 g) , 4-isobutylfenylboronové kyseliny (0,109 g) , toluenu (4 ml), ethanolu (2 ml) a 2M roztoku uhličitanu sodného (6 ml) a směs se zahřívá a míchá pod zpětným chladičem 18 hodin. Přidá se ether (25 ml) a směs se promyje vodou (2 x 25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vodné vrsvy se extrahují etherem (25 ml). Organické extrakty se spojí a suší (MgSO₄).Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 25 až 50% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se 4-(4-isobutyl57 • · i

fenyl.) -N- (3-methoxy-5-methylpyrazin) -2-yl) -N- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -pyridin-3-sulfonamid (0,213 g) jako olej; ÚH NMR (dg-DMSO): -0,1 (s, 9H), 0,7 (t, 2H), 0,9 (d, 6H),

1,9	(m,	1H) ,	2,45	(S, 3H) ,	2,5	(d,	2H) , 3,5	(t, 2H), 3,8 (s,
3H) ,	4,	7 (s,	2H) ,	7 , 2	(d,	2H) ,	7,3	(d, 2H),	7,4 (d, 1H), 8,0
( Ξ , ESP)	1H) : 5	, 8,8 (d, 4 3 (Μ+H) + .	1H) ,	. 9,2	(s,	1H) ;	hmotnostní spektrum (+ve

Příklad 8

2M roztok hydroxidu sodného (1 ml) se přidá k roztoku N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-[1-(methoxykarbonyl)ethoxy]fenyl)-N(3-metnoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 -sulfonamidu (0,302 g) v methanolu (5 ml) a dimethoxyethanu (5 ml) a roztok se míchá 3 dny. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve vodě (15 ml). Roztok se promyje ethylacetátem (2 x 15 ml) a okyselí se na pH 3 pomocí 6M kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 10 ml) a extrakty se znova extrahují nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml). Vodný roztok se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem (2 x 10 ml). Extrakty se promyjí vodou (10 ml) a suší se (MgSCý). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rekrystaluje z ethylacetátu a získá se 2-[4-(l-karboxyethoxy)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methyl.pyrazin-2-yl) pyridin-3-sulf onamid (0,098 g) , teploty tání 149 až 151 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 53,6; H, 4,9; N,

11,7 %; C_igH₁₈N₄0gS.0,2C₄H₈O₂ vypočteno: C, 54,1; H, 4,7; N, 12,1%.

Výchozí materiál, N-(isobutoxykarbonyl)-2 -[4-(1-methoxykarbonyl) ethoxyfenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 -sulfonamid se získá následovně:

(i) Roztok 4ýbromfenolu (86,5 g), 3,4-dihydro-2H-pyranu (46,2 g) a pyridinium p-toluensulfonátu (1,25 g) v dichlormethanu (500 ml) se zahřívá pod argonem po dobu 24 hodin. Roztok se * · • · ·· promyje 2M roztokem hydroxidu sodného (200 ml) a vodou (2 x 200 ml) a potom se suší (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozetře s hexanem a získá se 2 -(4-bromfenoxy)-2H-tetrahydropyran (94,3 g) , teploty tání 51 až 53 °C.

(ii) terč.Butyllithium v pentanu (1,7M, 200 ml) se přidá během 20 minut k roztoku 2 -(4-bromfenoxy)-2H-tetrahydropyranu (38,6 g) v suchém tetrahydrofuranu (450 ml) při teplotě -90 °C pod argonem. Roztok se míchá při teplotě -90 °C po dobu 30 minut a potom se přidá během 15 minut roztok trimethylborátu (30 ml) vsuchém tetrahydrofuranu (50 ml). Roztok se míchá při teplotě -90 °C po dobu 30 minut a potom se nechá ohřát na -30 °C. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného (100 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda (100 ml) a směs se extrahuje etherem (2 x 250 ml). Extrakty se promyjí vodou (2 x 200 ml) a suší se (MgS0₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rekrystaluje ze směsi etheru a hexanu a získá se 4 -(2H-tetrahydropyran-2-yloxy) fenylboronová kyselina (23,4 g), teploty tání 140 až 142 °C.

(iii) Roztok fluoridu draselného (6,5 g) ve vodě (100 ml) se přidá k roztoku 2-chlor-N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (7,8 g), 4-(2-(2H)tetrahydropyranyloxy)fenylboronové kyseliny (10,0 g) , tri-otolylfosfinu (0,73 g) a palladiumacetátu (0,25 g) v toluenu (100 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem a pod argonem 18 hodin. Přidá se ethylacetát (150 ml) a organická fáze se oddělí. Roztok se promyje 2M roztokem hydroxidu sodného (100 ml) a vodou (250 ml) a potom se suší (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití elučního činidle 25 až 50% ethylacetátu v hexanu. Zbytek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se N-(isobutoxykarbonyl)-2 - [4-(2H-tetrahydropyran- 2 -yloxy)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-

3-sulfonamid (4,0 g), teploty tání 142 až 144 °C.

(iv) Roztok N-(isobutoxykarbonyl)-2-[4-(2H-tetrahydropyran-2 yloxy)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridm-3-sulfonamidu (5,9 g) a pyridinium p-toluensulfonátu (0,27 g) v ethanolu (150 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití elučního činidla ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:3. Zbytek se rozetře se směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:9 a získá se

2-(4-hydroxyfenyl)-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3 - metnoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (4,7 g), teploty tání 144 až 146 °C.

(v) Směs 2-(4-hydroxyfenyl)-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 - sulfonamidu (0,472 g; , methyl-2-brompropionátu (217 mg) a uhličitanu draselného (166 mg) v acetonu (20 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá voda (25 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (25 ml) a extrakty se promyjí 2M roztokem hydroxidu sodného (10 ml) a vodou (20 ml). Roztok se suší (MgS0₄) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se čistí mžikovou chromacografií za použití elučního činidla směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1 a získá se N-(isbutoxykarbonvl)- 2 -(4[1-(methoxykarbonyl)ethoxy]fenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-

2-yl) pyridin-3-sulfonamid (0,32 g) ,- ⁷H NMR (DMSO-dg): 0,6 (d, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 3,7 (s, 3H) , 3,8 (d, 2H) , 4,0 (s, 3H) , 5,1 (q, IH) , 6,95 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H) ,

7,7 - 7,8 (m, IH), 8,2 (s, IH) , 8,85 (d, IH), 8,9 (d, IH).

Příklad 9

Methoxid sodný (0,115 g) se přidá k roztoku 2-[4-(N,Ndimethylamino)fenyl]-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin- 2 -yl ) pyridin- 3 - sulfonamidu (0,212 g) v methanolu (10 ml) a směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 90 ·· ··»♦

• * • · » • »··· minut. Reakční směs se ochladí, nalije se do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (30 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 30 ml). Organické extrakty se spojí a suší (MgSO^). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozetře s etherem a získá se 2 -[4 -(N,N-dimethylamino)fenyl]N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (104

mg)	j ako pevná	látka,	teploty tání	183	až 184 °C; NMR
(d6-	DMSO): 2,2	(s, 3H) ,	2,95 (s, 6H),	3 , 8	(s, 3H) , 6,7 (	širo-
ký s	, 2H) , 7,3	-7,5 (	m, 4H), 8,37	(dd,	1H), 8,7 (dd,	1H) ,
10,1	(široký	S, 1H)	; hmotnostní	spektrum (+ve	FAB,
DMSO	/methanol/NBA): 400	(M+H) + .

Výchozí materiál, 2 -[4 -(N,N-dimethylamino)fenyl]-N(isobutoxykarbonyl)-N-3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-

3-sulfonamid se získá v 51% výtěžku za použití postupu popsaném v příkladu 8, odstavec (iii), ale použije se 4-(N,N-dimethylamino) fenylboroncvá kyselina,· NMR (dg-DMSO) : 0,6 (d, 6H) , 1,6 (m, 1H) , 2,55 (s, 3H) , 3,0 (s, 6H) , 3,8 (d, 2H) , 4,0 (s, 3H), 6,7 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,6 (dd, Η), 8,2 (s, 1H), 8,85 (m, 2H); hmotnostní spektrum (+ve FAB, DMSO/NBA): 500 (M+H)⁺.

Příklad 10

Podle postupu popsaném v Příkladu 1 se získá (v 32% výtěžku) 2-(4-chlorfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-

pyridin -3 - sul	-fonamid; NMR	(CDC13) :	2 , 3	(s,	3H) ,	3,85 (	s,
3H), 6,7 (s,	1H) ,	7,25 - 7,45	(m, 5H),	7,5	(dd,	1H) ,	8,65 (	d,
1H), 8,8 (d,	1H) ;	hmotnostní	spektrum	(+ve	ESP)	: 391	(M+H)	+ . /

vychází se z 2-(4-chlorfenyl)-N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy- 5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu; NMR (CDCl^):

0, 65	(d, 6H	), 1,7 (m, 1H), 2,5	(s, 3H),	3,8 (d, 2H), 4	,0 (	s,
3H) ,	7, 35	- 7, 6 (m, 5H) , 7, 9	(s, 1H),	8,85 (dd, 1H)	, 8,	95
(dd,	1H) ;	hmotnostní spektrum	(+ve ESP) :	491 (M+H)+;	sám	se
získá	podle	postupu popsaném v	Příkladu	1, odstavec	(iii	) ,

ale použije se 4-chlorfenylboronová kyselina.

• fa	•	fa fafa	·· fa···
9	•	•	• fa · fa	• fa fa
• fa	• ·	• fa	• fa fa
• ·	···· ·	• ·	• ·«· fa
•	•	fa	• fa	• fa
• fa	•	•fafa····	• fa fa

Příklad 11

2M roztok hydroxidu sodného (1 ml) se přidá k roztoku N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-propylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin- 2 -yl ) pyridin- 3 - sulfonamidu (0,7 g) v methanolu (2 ml) a reakční směs se míchá po dobu 17 hodin při okolní teplotě. Methanol se odstraní odpařením a přidá se voda (20 ml). Reakční směs se extrahuje ethylacetátem (4 x 15 ml), spojené organické excrakty se suší (MgSO^) a potom se odstraní rozpouštědlo odpařením. Vzniklý olej se čistí elucí 30% ethylacetátem v isohexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a potom následuje rozetření ve směsi isohexanu a diethyletheru a získá se 2-(4-propylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2yl)pyridin-3-sulfonamid (0,4 g), jako pevná látka, teploty tání 70 až 72 °C; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 399 (M+H)⁺.

Výchozí materiál N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-propylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:

(i) n-Butyllithium (34 ml 1,6M roztoku v hexanech) se přidá po kapkách k míchanému roztoku l-brom-4-propylbenzenu (9,96 g) v suchém THF (30 ml) při teplotě -70 °C pod argonem. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě -70 °C a přidá se triisopropylboráč (12,7 ml) a směs se míchá dalších 90 minut při teplotě -70 °C a potom se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (30 ml). Reakční směs se míchá při teplotě -70 °C dalších 10 minut, přidá se voda (100 ml) a reakční směs se nechá ohřát na okolní teplotu. Reakční směs se extrahuje diethvletherem (3 x 50 ml), spojené organické vrstvy ' se suší (MgSO^) a potom se odstraní rozpouštědlo odpařením. Rozetřením vzniklého čirého oleje s isohexanem se získá

4-propylfenylboronová kyselina jako bílá pevná látka, 6,7 g; hmotnostní spektrum (negativní elektrorozprašování (-ve ESP)): 163 (M-H)“.

·· ···♦ (ii) Tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (60 mg) se přidá k deoxygenovanému roztoku uhličitanu sodného (212 mg), 4-propylboronové kyselině (328 mg) a 2-chlor-N-(isobutoxykarbonyl)-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 -sulfonamidu (828 mg) ve směsi vody (5 ml), ethanolu (8 ml) a toluenu (16 ml). Směs se míchá a zahřívá pod argonem při teplotě 80 °C po dobu 17 hodin a potom nechá ochladit na okolní teplotu. Přidá se ledová voda (25 g) a reakční směs se extrahuje ethylacetácem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSCy) a po odpaření se získá jantarově žlutý olej. Tento olej se čistí chromatografií na silikagelu na koloně Mega Bond Elut za použití elučního činidla 20% ethylacetátu v isohexanu a získá se N- (isobutoxykarbonyl)-2-(4-propylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (760 mg) jako pevná látka; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 499 (M+H)⁺.

Příklad 12

Podle postupu popsaném v Příkladu 11 se získá (v 72% výtěžku) 2-(4-ethylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly, teploty tání 73 až 75 °C; NMR (DMSO-d₆) ; 1,2 (t, 3H) , 2,25 (s, 3H) , 2,65 (q,

2H) , 3,8 (s, 3H) , 7,2 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H), 7,6 (dd, 1H) ,

8,45 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP):

385 (M+H)⁺; vychází se z N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-ethylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 -sulfonamidu.

Výchozí materiál, N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-ethylfenyl) -N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:

(i) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (i), ale za použití l-brom-4-ethylbenzenu jako výchozího materiálu se získá (v 93% výtěžku) 4-ethylfenylboronová kyselina jako pevná látka, hmotnostní spektrum (-ve ESP): 149 (M-H)~.

(ii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití 4-ethylfenylboronové kyseliny se získá (v 36% výtěžku) N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-ethylfeny)-N-(3-methoxy-5 methylpyrazin-2-yl) py.ridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly,· hmotnostní spektrum (+e ESP): 485 (M+H)⁺.

Příklad 13

Podle postupu popsaném v Příkladu 11 se získá (v 48% výtěžku) 2-(4 - terč.butylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-

2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly, teploty tání 150 až 151 °C; ^τΗ NMR (DMSO-dg); 1,3 (s, 9H) , 2,25 (s, 3H) ,

3,8 (s, 3H), 7,4 (m, 4H), 7,6 (dd, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (d, 1H) ; hmotnostní spektrum (-t-ve ESP) ,· 413 (M+H)⁺; vychází se z N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4 - terč.butylfenyl)-N-(3-methoxy-5 methylpyrazin-2-yl)pyridin-3- sulfonamidu.

Výchozí mateiál, N-(isobutoxykarbonyl)-2 -(4 - terč.buty 1 fenyl )-N-(3-methoxy-5-methylpyraz in-2-yl)pyridin-3- sulfonamid se získá následovně:

(i) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (i), ale za použití l-brom-4-terč.butylbenzenu, jako výchozího materiálu se získá (v 81% výtěžku) 4-terc.butylfenylboronová kyselina (81 %) jako bílá pevná látka; hmotnostní spektrum (-ve

ESP): 177 (M-H).

(ii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii), ale vycházeje z 4 - terč.butylfenylboronové kyseliny se získá (v 33% výtěžku) N-(isobutoxykarbonyl) -2 -(4-terč.butylfenyl)N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, jako bílé krystaly; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 513 (M+H)⁺.

Příklad 14

Podle postupu popsaném v Příkladu 11 se získá (v 42% výtěžku) 2-(4-isopropylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2 yl)pyridin-3 - sulřonamid jako bílé krystaly, teploty tání 74 až 75 °C; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 399 (M+H)⁺; vychází se z N-(isobutoxykarbonyl)-2 -(4-isopropylfenyl)-N-(3-methoxy-

5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 -sulfonamid.

Výchozí materiál, N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-isopropylfenyl)-N- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 - sulfonamid se získá následovně:

(i) Podle postupu popsaném v Příkladu 11 odstavec (i), ale za použití l-brom-4-isopropoxybenzenu jako výchozího materiálu se získá (v 93% výtěžku) 4-isopropylfenylboronová kyselina jako bílá pevná látka; hmotnostní spektrum (-ve ESP): 163 (Μ - H) (ii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11 odstavec (ii) ale za použití 4-isopropylfenylboronové kyseliny se získá (v 45% výtěžku) N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-isopropylfenyl)-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 499 (M+H)⁺.

Příklad 15

Podle postupu popsaném v Příkladu 11 se získá (v 33% výtěžku) 2-(4-vinylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 - sulfonamid jako bíle krystaly, teploty tání 110 až 112 °C; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 383 (M+H)⁺; vychází se z N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-vinylfenyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu.

Výchozí materiál, N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-vinylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:

(i) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (i), ale za použití l-brom-4-vinylbenzenu jako výchozího materiálu se získá (v 82% výtěžku) 4-vinylfenylboronová kyselina jako bílá pevná látka; hmotnostní spektrum (-ve ESP): 149 (M-H)~.

(ii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii) , ale za použití 4-vinylfenylboronové kyseliny se získá (v 27% výtěžku) N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-vinylfenyl)-N-(3-methoxy-

5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 483 (M+H)⁺.

Příklad 16

Podle postupu popsaném v Příkladu 11 se získá (v 3Q% výtěžku) 2 -(4 -(N,N-diethylamino)fenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly, teploty tání 115 až 117 °C; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 428 (M+H)⁺ vychází se z N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-(N,N-diethylamino)fenyl) -N- ( 3 - methoxy-5-methylpyrazin-2 - yl) pyridin-3 - sulf onaniidu.

Výchozí materiál, N-(isobutoxykarbonyl)-2 -(4-(N,Ndiethylamino)fenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin

3-sulfonamid se získá následovně:

(i) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odst. (i), ale za použití 4-brom-N,N-dimethylanilinu jako výchozího materiálu se získá (v 76% výtěžku) 4 -(N,N-diethylamino)fenylboronová kyselina jako bílá pevná látka; hmotnostní spektrum (-ve ESP): 192 (M-H)’.

(ii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, část (ii), ale za použití 4-(N,N-diethylamino)fenylboronové kyseliny jako výchozího materiálu se získá (v 31% výtěžku) N-(isobutoxykarbonyl) -2-(4-(N,N-diethylamino)fenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly; hmotnostní

• ·

spektrum (+ve ESP): 528 (M+H)⁺

Příklad 17

Podle postupu popsaném v Příkladu 11 se získá výtěžku) 2-(4-propoxyfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2 yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly, teploty tání 134 až 135 °C; hmotnostní spektrum (+ve ESP)·. 415 (M+H)⁺; vychází se z N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-propoxyfenyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu.

Výchozí materiál, N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-propoxyfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyraz in-2-yl)pyridin-3 -sulfonamid se získá následovně:

(i) Směs 4-bromfenolu (8,65 g) , jodidu draselného (83 mg), uhličitanu draselného (6,9 g) a propylbromidu (6,15 g) se •zahřívá pod zpětným chladičem v acetonu (100 ml) po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, filtruje se a aceton se odstraní ve vakuu a získá se jantarově žlutv olej. Tento olej se čistí gradientovou elucí 20% etnylacetátem v isohexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se l-brom-4-propoxybenzen (9,4 g) jako čirý olej; hmotnostní spektrum (+ve Cl): 214 (M+H)⁺.

(ii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (i), ale vycházeje z l-brom-4-propoxybenzenu se získá (v 95% výtěžku)

4-propoxyfenylboronová kyselina jako bílá pevná látka; hmotnostní spektrum (-ve ESP): 179 (M-H)~.

(iii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11,- odstavec (ii), ale vycházeje z 4-propoxyfenylboronové kyseliny se získá (v 46%· výtěžku) N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-propoxyfenyl)-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílé krystaly; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 515 (M+H)⁺.

Příklad 18

Podle postupu popsaném v Příkladu 11 se získá (v 46% výtěžku) 2-(4-ethoxyfenyl)-N-(3-methoxv-5-methylpyrazin-2yl)pyridin-3 - sulfonamid jako bílá krystalická látka, teploty tání 162 až 163 °C,- hmotnostní spektrum (+ve ESP) : 401 (M+H) vychází se z N- ( isobutoxykarbonyl)-2-(4-ethoxyfenyl) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu.

Výchozí materiál, N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-ethoxyfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyraz in-2-yl)pyridin-3- sulfonamid se získá následovně:

(i) Podle postupu popsaném v Příkladu 7, odstavec (i), ale za použití ethylbromidu jako výchozího materiálu se získá (v 76% výtěžku) 1-brom-4-ethoxybenzen, jako čirý olej, hmotnostní spektrum (+ve Cl): 200 (M+H)~.

(ii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (i), ale za použití l-brom-4-ethoxybenzenu jako výchozího materiálu se získá (v 96% výtěžku) 4-ethoxyfenylboronová kyselina jako bílá pevná látka, hmotnostní spektrum (-ve ESP): 165 (M-H)~.

(iii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití 4-ethoxyfenylboronové kyseliny jako výchozího materiálu se získá (v 36% výtěžku) N-(isobutoxykarbonyl)-2- (4-ethoxyfenyl) -N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-2 yl)pyridin-3-sulfonamid, jako bílá pevná krystalická látka, hmotnostní spektrum (+ve ESP): 501 (M+H)⁺.

Příklad 19

Tetrabutylamoniumfluorid (0,4 ml 1,0M roztoku v THF) se přidá k roztoku 2 - [4 - (2 - ( (terč.butyldimethylsilyloxy) methyl)propyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin- 3 - sul f onamidu (118 mg) v THF (5 ml) při teplotě okolí. Po

0,25 hod. se přidá další roztok tetrabutylamoniumfluoridu (0,4 ml), po 0,75 hod. (1,0 ml) a konečně po 1,5 hod. 0,2 ml. Reakční směs se míchá další 0,5 hod., zředí se vodou (10 ml) a reakční směs se extrahuje dichlormethanem (4 x 10 ml). Spojené organické extrakty se suší nad MgSO^ a po odpaření se získá jantarový olej. Tento olej se čistí gradientovou elucí 0 až 50% methanolem v dichlormethanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se 2 -[4 -(3-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl] -N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (75 mg) jako bílé krystaly, teploty tání 118 až 119 °C; ¹H NMR (DMSO-dg): 0,95 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,3 (s, 3H) , 2,5 (m, 1H) , 2,9 (m, 1H) , 3,5 (m, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 6,65 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 429 (M+H)⁺.

Výchozí materiál, 2-(4-(2-((terc.butyldimethylsiloxy)methyl)propyl)fenvl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-

3-sulfonamid se získá následovně: ⁽ⁱ⁾ (i) Methoxid sodný se generuje přidáním sodíku (9,45 g) k ethanolu (370 ml). Reakční roztok se ochladí na teplotu 0 °C a během 2 minut se přidá diethyl- 2-methylmalonát (68,8 ml) . Reakční směs se míchá při 5 °C po dobu 20 minut a potom se přidá během 20 minut 4-brombenzylbromid (97 g). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 16 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, filtruje se přes infuzóriovou hlinku a odpaří se. Zbytek se rozdělí mezi vodu (500 ml) a diethylether (1000 ml) . Diethylether se oddělí a vodná vrstva se se extrahuje diethyletherem (2 x 500 ml) Spojené organické vrstvy se suší (MgSO₄) a po odpaření se získá jantarový olej. Tento olej se čistí vakuovou destilací a získá se diethyl 2-(4-brombenzyl)-2-methylmalonát (84,4 g), teploty varu 122 až 125 °C/0,l-0,2 mmHg; hmotnostní spektrum (+ve Cl):

343 (M+H)⁺.

(ii) Roztok hydroxidu sodného (34,0 g) ve vodě (155 ml) se

přidá k roztoku diethyl 2- (4-brombenzyl) -2-methylmalonátu (29,2 g) v ethanolu (165 ml) a potom se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin. Reakční směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří a zbytek se převede do vody (150 ml). Potom se přidají pelety hydroxidu sodného (25,4 g) a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Reakční směs se potom ochladí a okyselí se na pH <1 pomocí· koncentrované kyseliny chlorovodíkové, která způsobí vysrážení pevné látky. Reakční směs se extrahuje diethyletherem (3 x 150 ml), spojené organické vrstvy se suší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří a získá se bílá pevná látka. Tato pevná látka se zahřívá na teplotu 205 °C po dobu 20 minut, ochladí se na okolní teplotu, rozpustí se v l,0M roztoku hydroxidu sodného (150 ml), zpracuje se aktivním uhlím a potom se filtruje přes infuzóriovou hlinku. Vzniklý čirý roztok se znovu okyselí a extrahuje se diethyletherem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy se suší (MgSO₄) a po odpaření se získá žlutý olej, který krystaluje stáním a získá se 2-methyl-3-(4-bromfenyl)propanová kyselina jako bílá pevná látka, teploty tání 69 až 70 °C; hmotnostní spektrum (+ve Cl): 243 (M+H)⁺.

Diboran (192 ml 1,0M roztok v tetrahydrofuranu) se přidá po kapkách během 25 minut při teplotě 0 °C k roztoku

2-methyl-3-(4-bromfenyl)propanové kyseliny (38,9 g) v THF (240 ml). Reakční směs se míchá 45 minut při teplotě 0 °C a potom se nechá ohřát na okolní teplotu během 2 hodin. Přidá se voda (120 ml), potom pevný uhličitan draselný (144 mg) a potom další voda (80 ml). Reakční směs se extrahuje diethyletherem (3 x 250 ml), spojené organické vrstvy se suší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2-methyl-3 -(4bromfenyl)propanol jako žlutý olej (37,4 g), hmotnostní spektrum (+ve Cl): 248 (M+NH₄)⁺.

(iv) Roztok imidazolu (27,2 g) v DMF (100 ml) se přidá k při teplotě 0 °C k míchanému roztoku 2-methyl-3-(4-bromfenyl)propanolu (37,4 g) a terč.butyldimethylsilylchloridu (28,9 g) v suchém DMF (100 ml). Reakční směs se míchá, ohřeje se během 21 hodin na okolní teplotu a potom se vlije do ledu (500 g). Reakční směs se extrahuje diethyletherem (3 x 500 ml), spojené organické vrstvy se suší (MgSO₄) a po odpaření rozpouštědla se získá 1-(terč.butyldimethylsiloxy)-2-methyl-3 -(4-bromfenyl)propan jako žlutý olej (53,3 g), hmotnostní spektrum (+ve Cl): 343 (M+H)⁺.

(v) Podle postupu popsaném vPříkladu 11 odstavec (i), ale za použití 1-(terč.butyldimethylsiloxy)-2-methyl-3 -(4-bromfenyl) propanu jako výchozího materiálu se získá (v 93% výtěžku) 4[2-(terč.butyldimethylsiloxy)methyl)propyl]-fenylboronová kyselina jako bílá pevná látka, hmotnostní spektrum (-ve ESP): 149 (M-H)“.

(vi) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití 4 -[2-((terč.butyldimethylsiloxy)methyl)propyl)fenylboronové kyseliny jako výchozího materiálu se získá (v 36% výtěžku) N-(isobutoxykarbonyl)-2-[4-(2-((terč.butyldimethyl- siloxy)methyl)propyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílá krystalická látka, hmotnostní spektrum (+ve ESP): 485 (M+H)⁺.

(vii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, ale za použití N-(isobutoxykarbonyl)-2-[4-(2-((terč.butyldimethylsiloxy)methyl)propyl)fenyl]-N-[(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 -sulfonamidu jako výchozího materiálu se získá (v 55% výtěžku) 2- [4-(2- ((terč.butyldimethylsiloxy)methyl)propyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfona-

mid, jako	čirý olej, ^H NMR (	DMSO-dg);	0,0	(s, 6H)	, 0,60	(d,
6H), 0,8	(d,	3H), 0,9 (s, 9H)	, 1,6 (m,	1H) ,	1,9 (m	, 1H) ,	2,4
- 2,6 (m,	4H)	, 2,75 (m, 1H),	3,4 (dd, 2	Η) ,	3,8 (d,	2H) ,	3 , 95
(s, 3H),	7,2	(d, 2H), 7,4 (d,	2H), 7,8	(s,	1H), 8,	15 (S,	1H)
8,8 - 8,9	(m,	2H) ,- hmotnostní	spektrum	(+ve	ESP) :	(M+H)+

Příklad 20

Podle postupu popsaném v Příkladu 9 se získá (v 52 % výtěžku) 2-(4-acetamidofenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2 yl)pyridin-3-sulfonamid, jako pevná látka, teploty tání 208 až 209 °C; ¹H NMR (dg-DMSO): 2,1 (s, 3H) , 2,2 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 4H), 8,4 (d, ÍH), 8,8 (d,

1H), 10,0 (široký s, ÍH), 10,4 (široký s, 1H) hmotnostní spektrum (+ve ESP) : 414 (M+H)⁺; vychází se z 2 - (4-acetamidofenyl)-N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu; ¹H NMR (dg-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,6 (m, 1H), 2,1 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,4 (d, 2H), 7,6 (d, 2H) , 7,8 (dd, ÍH), 8,15 (s, ÍH), 8,85 (dd, 1H), 8,9 (dd, 1H), 10,0 (s, ÍH); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 514 (M+H)⁺; sám se může získat podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii), ale použije se 4-acetaminofenylboronová kyselina,- NMR (dg-DMSO) : 2,1 (s, 3H), 7,5 (d,

2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (s, 2H), 9,9 (široký s, ÍH).

4-Acetamidofenylboronová kyselina se získá podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (i), s tím, že se použije 4¹-bromacetanilid, 1 ekvivalent hydridu sodného se přidá před ochlazením na -78 °C a pro extrakci produktu se použije ethylacetát.

Příklad 21

Podle postupu popsaném v Příkladu 1 se získá (v 45% výtěžku) 2-(4-acetylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2 yl)pyridin-3-sulfonamid; NMR (CDClg): 2,3 (s, 3H), 2,65 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 6,7 (s, ÍH) , 7,35 (s, ÍH) , 7,4 (d, 2H) ,

7,5 (dd, ÍH) , 7,95 (d, 2H) , 8,7 (d, 1H) , 8,8 (d, ÍH) ; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 399 (M+H)⁺); vychází se z 2- (4-acetylfenyl)-N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazinyl) pyridin-3 - sulfonamidu; ¹H NMR (CDCl-^): 0,7 (d, 6H) ,

1,7 (m, ÍH), 2,5 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,5 (dd, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, ÍH), 8,0 (d, 2H), •9 • to to • ♦· • · to· < ·©·· • ·· ·· « • to

8,85 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H); hmotnostní spektrum

499 (M+H)⁺; sám se získá podle postupu popsaném v odstavec (iii), ale použije se 4-acetylfenylboronová kyselina (získaná podle postupu popsaném v Britské patentové přihlášce č. 2276160).

Příklad 22

1,

Tetrahydroborát sodný (0,051 g) se přidá po částech během 5 minut k roztoku 2-(4-acetylfenyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (0,135 g) v ethanolu (5 ml). Směs se míchá 45 vlije do vody (20 ml) chlorovodíkové. Směs Extrakty se spojí, chloridu sodného a suší se (MgSO₄). odpařením a zbytek hyiacetátem v hexanu přes silikagel a získá se 2 -[4-(1-hydroxyethyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (0,096 (cdci₃+cd₃cood) 4,95 (q, 1H), (dd, 1H), 8,7 (+ve ESP): 401 minut při okolní teplotě a potom se a okyselí se na pH 3 pomocí 2M kyseliny se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). promyjí se vodou a nasyceným roztokem Těkavé podíly se odstraní se čistí gradientovou elucí 10 až 70% et---,--, μ _na koloně Mega Bond Elut (s,

1H) +

3H) , 2,3

7,3 (d, (d,

g) jako pěna,· NMR 3H), 3,85 (s,

7,35 (d, hmotnostní

3H) ,

2H), 7,55 spektrum

Příklad 23 v Příkladu 1 s tím, přidá že k rozdimethoxyethan se získá výtěžku) 2-(4-allylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyra^τΗ NMR

Podle postupu popsaném puštěným reakčním složkám se (v 69% zin-2-yl)pyridin-3- sulfonamid;

3,5 (

1H) , (dd, (M+H) (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu.

(d, 2H), 3,8 (S, 3H)

7,15 - 7,3 (m,

1H), 8,8 (dd, )⁺; vychází se (CDC1₃) : 2,25 (s, 3H) , 6,0 (m, 1H), 6,65 (s,

7,45 (dd, 1H), 8,65

ESP): 397

5,15 (m, 2H),

7,35 (s, 1H), hmotnostní spektrum (+ve

4H) ,

1H) ;

z 2-(4-allylfenyl)-N-isobutoxykarbonyl-N• fa • fa fa ·· fafa ···· fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa fa • fa ···· fa fa ··♦♦♦♦ • fafa fafa · · fafa fa fafafa fafa fafa fafa fa

Výchozí 2-(4-allylfenyl)-N-isobutoxykarbonyl-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:

(i) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (i) se získá (v 37% výtěžku) 4-allylfenylboronová kyselina, ¹H NMR (CDC1₃): 3,38 - 3,53 (m, 2H), 5,03 - 5,18 (m, 2H), 5,88

- 6,10 (m, 1H) , 7,34 (d, 2H) , 8,15 (d, 2H) ,· hmotnostní spektrum (-ve ESP): 161 (M-H)~; vychází se z 4-allyl-1-brombenzenu (připraví se jak je popsáno v J. Org. Chem., 1970, 35, 1777.) (ii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití 4-allylfenylboronové kyseliny jako výchozího materiálu se získá (v 48% výtěžku) 2 -(4-allylfenyl) -N-iso-butoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3- sulfona-

mid,	1H NMR (	CDC1	3) :	0,	7 (d, 6H), 1,7	(m, 1H)	, 2,5	( s , 3 H)
3,45	(d, 2H),	3,8	(d,	2H	), 4,0 (s, 3H)	, 5,1 (m	, 2H) ,	. 6,0 (m
1H) ,	7,23 (d,	2H)	, 7	, 5	(dd, 1H), 7,55	(d, 2H)	, 7,9	(s, 1H)
8, 85	(dd, 1H)	, 9,	0 (	dd,	1H) ,- hmotnostní spekt	rum (-	ve ESP)
497	(M+H)+.

Příklad 24

Podle postupu popsaném v Příkladu 9 se získá (v 79% výtěžku) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-[4-(isopropylamino)fenyl]pyridin-3-sulfonamid jako pevná látka, teploty tání 105 - 107 °C; ¹H NMR (dg-DMSO): 1,2 (d, 6H), 2,3 (s,

3H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 6,6 (široký s, 2H), 7,35 (d,

2H), 7,4 (široký s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H), 10,1 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP):

414 (M+H)⁺,· vychází se z N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5 methyl-pyrazin-2-yl)-2-[4-(isopropylamino)fenyl]pyridin-3sulfonamidu.

Výchozí materiál, N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5 methylpyrazin-2-yl) -2-[4-(isopropylamino)fenyl]pyridin-3sulfonamid se získá následovně:

(i) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití dvakrát většího množství 4-aminofenylboronové kyseliny jako výchozího materiálu se získá (v 50% výtěžku) 2-(4 -aminofenyl)-N-(isobutoxykarbonyl) -N-(3-methoxy-5-methyl-

pyr	az in-	-2-yl)pyridin-	3-sulfonamid jako pevná	látka,·
!Η	NMR	(dg-DMSO): 0,	6 (d, 6H), 1,6 (m, 1H)	, 2,55	(s, 3H),
3, 8	(d,	2 H) , 4,0 (s,	3H), 5,45 (široký s, (	)H), 6,5	(d, 2H),
7,3	(d,	2H), 7,6 (dd,	1H), 8,2 (s, 1H), 8,8	(m, 2H);	hmotnos -
tni	spektrum (+ve ESP	): 472 (M+H)+.

(ii) Roztok 2-(4-aminofenyl)-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-me- thoxy-5-methylpyraz in-2-yl) pyridin-3 - sulfonamidu (0,17 g) v acetonu (3 liny octové (0,045 g) a ml) a vodě (3 ml) se okyselí pomocí ledové kysena pH 4. Potom se přidá kyantrihydroborát sodný směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 ho din. Směs se potom nalije do 2M kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a extarhuje se ethylacetátem (2 x 25 ml). Vodná vrstva se alkalizuje na pH 10 pomocí 2M hydroxidu sodného a znovu se extrahuje ethylacetátem (2 x 25 ml). Všechny organické extrakty se spojí, promyjí se solankou a suší se (MgS0₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 35 až 50% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bona Elut a získá se N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy- 5-methylpyrazin)- 2-yl)- 2 -[4 -(isopropylamino)fenyl] pyri-

din-	3-sulfonamid	(0,11 g)	j ako	guma; 1H NMR (dg-DMSO): 0,6
(d,	6H) , 1,2	(d,	6H), 1,6	(m,	1H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (d, 2H),
4,0	(s, 3H) ,	5 , 8	(d, 1H) ,	6 , 6	(d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,6 (m,
1H) ,	8,2 (s,	1H) ,	8,8 (m,	2 li) ;	hmotnostní spektrum (+ve ESP) :
514	(M+H)+.

Příklad 25

Podle postupu popsaném v Příkladu 5 se získá (v 29% • · výtěžku) N-(5-chlor-3~methoxypyrazin-2-yl)-2-(4-methoxykarbonylfenyl)pyridin-3-sulfonamid; ’^Η NMR (CDClj) : 3,8 (s, 3H), 4,0 (S, 3H), 6,7 (široký s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,55 (s,

1H) , 7,57 (dd, 1H), 8,1 (d, 2H), 8,7 (dd, 1H), 8,65 (dd,

1H); hmotnostní spektrum (+ve FAB, DMSO/NBA): 435 (M+H)⁺;

vychází se z 4-nitrofenyl-2 -(4-methoxykarbonylfenyl)pyridin-

3-SulfonátU; -^H NMR	(dg-DMSO): 3,8	(S, 3H), 7,3 (d,	2H) ,	7,7
(d, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,25 (d, 2H),	8,45	(dd,
1H), 9,05 (dd, 1H)	; hmotnostní	spektrum (+ve	ESP) :	: 414
(M+H)+; sám se získá	podle postupu	popsaném v Příkladu 5,	od-

stavec (ii), ale použije se 4-(methoxykarbonyl)fenylboronová kyselina.

Příklad 26

Lithium tetrahydroaluminát (20,5 ml 1M roztoku v etheru) se přidá během 10 minut k roztoku 2 -[4 -(2,3-epoxy-2methylpropyl)fenyl]-N~(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (1,8 g) v bezvodém THF při teplotě 0 °C. Po 30 minutách se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (4 x 50 ml). Extrakty se promyjí solankou a suší se (MgSCj). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí gradientovou elucí 0 až 80% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se 2- [4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (0,115 g) jako pěna; NMR (CDC1₃+CD₃COOD): 1,3 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,8 (s, 2H), 3,8 (s, 3H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,55 (dd, 1H), 8,7 (dd, 1H),

8,85 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 429 (M+H)⁺.

Výchozí materiál, 2 - [4-(2,3-epoxy-2-methylpropyl) fenyl]-N-isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2 yl)pyridin-3 - sulfonamid se získá následovně:

(i) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (i), ale • · · · · ♦ za použití l-brom-4-(2-methylprop-2-enyl)benzenu (získaný jak je popsáno v Chemische Berichte, 1962, 95, 1921) a čištěním gradientovou elucí 0 až 70% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut se získá (v 32% výtěžku)

4-(2-methylprop-2-enyl)fenylboronová kyselina jako pevná látka, ¹H NMR (CDC1₃): 1,7 (s, 3H), 3,4 (s, 2H), 4,8 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 8,15 (d, 2H); hmotnostní spektrum (-ve ESP): 175 (M-H)“ .

(ii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii), ale za použití 4-(2-methylprop-2-enyl)fenylboronové kyseliny se získá (v 61% výtěžku) N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)-2-[4-(2-methylprop-2-enyl)fenyl]pyridin-

3-sulfonamid, ¹H NMR (CDC1₃): 0,7 (d, 6H) , 1,7 (s, 3H) , 1,75 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H),

4,8 (d, 2H) , 7,25 (d, 2H) , 7,5 (dd, 1H) , 7,6 (d, 2H) , 7,9 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H),; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 511 (M+H)⁺.

(iii) 3-Chlorperoxybenzoová kyselina (50%, 2,4 g) se přidá během 5 minut k roztoku N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-

5-methylpyrazin-2-yl)-2-[4-(2-methylprop-2-enyl)fenyl]pyridin-

3-sulfonamidu (1,8 °C. Reakční směs

g) v dichlormethanu (75 ml) při teplotě se nechá ohřát na okolní teplotu a míchá se další 1 hodinu. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí vakuovou mžikovou chroma tografií a potom gradientovou elucí 0 až 40% ethylacetátem v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a získá se 2-[4-(2,3-epoxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(isobutoxykarbonyl)-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (0,16 g)

j ako 1,7	pevná látka,	1H NMR (s, 3H)	(CDC13): , 2,65	0, 65 (d, 6H) ,	1,3 (s, 3H),
(m, 1H) ,	2,5	(dd,	2H), 2,9 (	q,	2H), 3,85
(d,	2H), 4,0	(s,	3H) ,	7,3	(d,	2H)	, 7,5 (dd,	1H	1, 7,6 (d,
2H) ,	7,95 (s,	1H)	, 8,85	(dd,	1H)	, 8,	95 (dd, 1H)		hmotnostní

•9 9999 spektrum (+ve ESP): 527 (M+H)

Příklad 27

Podle postupu popsaném v Příkladu 1, ale za použití

N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2(4-methylfenyl)pyridin-3-sulfonamidu jako výchozího materiálu se získá (v 35% výtěžku) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)2 -(4-methylfenyl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 184 až 185 °C; mikroanalýzou nalezeno: C) 58,0; H, 4,9; N, 14,9 %; pro ^cig^Hi8^N4°3^S vypočteno: C, 58,4; H, 4,9; N, 15,1 %.

Výchozí materiál, N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-

5-methylpyrazin-2-yl) -2 -(4-methoxyfenyl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 143 až 145 °C se získá v 72% výtěžku za použití postupu popsaném v Příkladu 1, odstavec (iii), ale vychází se z 4-methylfenylboronové kyseliny.

Příklad 28

Oleje zbavený hydrid sodný (240 mg) se přidá za míchání k methanolu (20 ml). Po skončení vývoje vodíku se přidá 2-(4brommethylfenyl)-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin- 2-yl)pyridin-3-sulfonamid (549 mg) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá nasycený roztok chloridu sodného (10 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml) a extrakty se suší (MgSCý) . Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití elučního činidla ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 13:7 a získá se 2-(4-methoxymethylfenyl)-N-(3-methoxy-5-mythylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (170 mg), teploty tání 129 až 130 °C (po trituraci s etherem) ,· mikroanalýzou nalezeno: C, 56,9; H, 4,9; N, 13,9 %; pro 0^Ν4θ4® vypočteno: C, 57,0; H, 5,0;

N, 14,0 %.

• · ····

Výchozí materiál, 2 -(4-brommethylfenyl)-N-isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:

N-Bromsukcinimid (2,99 g) a azobisisobutyronitril (275 g) se přidají k roztoku N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-methylfenyl)pyridin-3 - sulfonamidu (7,9 g) v chloridu uhličitém (150 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Nerozpustné materiály se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje odpařením. Zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu (200 ml) a roztok se promyje vodou (100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml). Roztok se suší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 3:7 (80 ml) a získá se

2-(4-brommethylfenyl)-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5 methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (6,5 g), teploty tání 125 až 128 °C.

Příklad 29

Podle postupu popsaném v Příkladu 28, ale za použití isopropanolu jako rozpouštědla se získá (v 39% výtěžku) 2-(4isopropoxymethylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 -sulfonamid, teploty tání 123 až 124 °C; NMR (DMSO-dg) : 1,2 (d, 6H) , 2,25 (s, 3H) , 3,65 - 3,75 (m, 1H) ,

3,85 (s, 3H) , 4,5 (s, 2H) , 7,25 - 7,5 (m, 5H) , 7,6 (dd, 1H) ,

8,45 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H).

Příklad 30

Roztok N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-methoxykarbonylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamiu (830 mg) a methoxidu sodného (433 mg) v methanolu (25 ml) se zahřívá pod refluxem po dobu 1 hodiny. Těkavé podíly se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá nasycený roztok chloridu • · <· · · · · amonného (20 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml) a extrakty se promyjí vodou (2 x 15 ml) a suší se (MgSO₄). Rozpouštědlo se odstraní destilací a zbytek se čistí mžikovou chromatografií za použití elučního činidla 25 až 50% ethylacetátu v hexanu a získá se 2 -(4-methoxykarbonylfenyl)-N-(3 methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 - sulfonamidu (190 mg), teploty tání 144 až 146 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 55,2; H, 4,3; N, 13,3 %; pro ^C23^H24^BrN4°4^S vypočteno: C, 55,1; H, 4,4; N, 13,5 %.

Výchozí materiál, N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-methoxykarbonyl fenyl ) -N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid se získá následovně:

(i) Roztok 4-karboxyfenylboronové kyseliny (25 g) a koncentrované kyseliny sírové (1 ml) v methanolu (250 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 36 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (200 ml). Přidá se voda (100 ml) a směs se míchá 1 hodinu. Organická fáze se oddělí a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml). Roztok se suší (MgSO_d) a rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se 4-methoxykarbonylfenylboronová kyselina (27,7 g), teploty tání 227 až 229 °C.

(ii) Roztok fluoridu draselného (7,0 g) ve vodě (150 ml) se přidá k roztoku 2-chlor-N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (8,3 g), 4-methoxykarbonylfenylboronové kyseliny (7,9 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladiu(0) (1,0 g) v toluenu (150 ml) a směs se zah- řívá pod zpětným chladičem pod argonem po dobu 18 hodin. Přidá se ethylacetát a organická fáze se oddělí. Roztok se promyje 2M hydroxidem sodným (100 ml) a vodou (250 ml) a suší se (MgS0₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se trituruje se směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:3 a získá se N-(isobutoxykarbonyl)-2 -(4-methoxykarbonylfenyl)-N • · ···· • ♦ (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl) -pyridin-3-sulfonamid (8,5 g) , teploty tání 134 až 136 °C.

Příklad 31 až 32

Podle postupu popsaném v Příkladu 5, ale za použití vhodného aminoheterocyklu obecného vzorce VII se získají následující sloučeniny v 23 až 27% výtěžku.

Příklad 31

N-(5-brom-3-methoxypyrazin-2-yl)-2-(4-isobutylfenyl)pyridin-

3-sulfonamid mikroanalýzou nalezeno: C, 50,0; H, 4,4; N, 11,5 %; pro θ2ο^Η2ΐ^ΒΓΝ4θ33 vypočteno: C, 50,3; H, 4,4; N, 11,7 %; -'-R NMR (CDC1₃): 0,95 (d, 6H), 1,9 (m, IR) , 2,5 (d, 2H) , 3,8 (s, 3H), 6,65 (široký s, 1H) , 7,2 (d, 2H) , 7,3 (d, 2H) , 7,5 (dd, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,6 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); vychází se z 2-amino-5-brom-3-methoxypyrazinu (získán jak je popsáno vGazz. Chem. Ital 1960, 90, 1807).

Příklad 32

N-(2-chlor-4-methoxypyrimidin-5-yl)-2-(4 -isobutylfenyl)pyridin-3 -sulfonamid

NMR (CDC1₃) : 0,95 (d, 6H) , 1,9 (m, 1H) , 2,5 (d, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 6,15 (s, 1H) , 7,25 (d, 2H) , 7,4 - 7,5 (m, 3H) , 8,1 (s, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+vw ESP) : 433 (M+H)⁺; vychází se z 5-amino-2-chlor-4-methoxypyrimidinu, sám se se získá následovně:

Směs 5-amino-2,4-dichlorpyrimidinu (0,32 g) (získána jak je popsáno v Chem. Pharm. Bull., (JAPAN), 1958, 6, 343 až 346) a roztoku methoxidu sodného v methanolu (ze sodíku (0,05

• · · · · ··

g) a methanolu (25 ml)) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 15 minut a nechá se ochladit. Těkavé podíly se odstraní odpařením a přidá se malé množství vody. Směs se extrahuje dvakrát etherem a spojené extrakty se suší (MgS0₄) a po odpaření se získá 5-amino-2 - chlor-4-methoxypyrimidin (0,2 g) jako olej; *H NMR (dg-DMSO): 392 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,72 (s,

1H); hmotnostní spektrum (+ve CI): 160 (M+H)⁺.

Příklad 33

Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (25 mg) se přidá k deoxygenovanému roztoku uhličitanu sodného (223 mg), dimethoxy-(3-pyridylboranu (116 mg) a 2-(4-indofenyl)-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (828 mg) ve směsi vody (1,8 ml), ethanolu (3 ml) a toluenu (6 ml). Směs se míchá a zahřívá pod argonem při teplotě 85 °C po dobu 17 hodin a potom se nechá ochladit na okolní teplotu. Přidá se voda a reakční směs se promyje třikrát ethylacetátem. Vodná vrstva se okyselí na pH 7 pomocí kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se šestkrát ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSCý). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut, elucí s 0 až 8% methanolem v dichlormethanu a získá se N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)- 2 -(4-[3-pyridyl]fenyl)pyridin-3 - sulf onamid (123 mg) jako pevná látka; -¼ NMR (CDC1₃): 2,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 7,3 - 7,7 (m, 7H), 7,92 (m, 1H), 8,55 - 8,75 (m, 2H), 8,8 (dd, 1H), 8,9 (d, 1H) ;

hmotnostní spektrum )+ve ESP): 434 (M+H)⁺.

Výchozí materiál, 2 -(4-jodfenyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:

Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (i), s tím, že jako výchozí látka se použije l-brom-4-(trimethylsilyl)benzen (připraven jak je popsáno v J. Am. Chem. Soc., *· • · ·»· ·· «···

1994, 116, 11723) se získá (v 58% výtěžku) 4-trimethylsilylfenylboronová kyselina jako pevná látka, hmotnostní spektrum (-ve ESP): 193 (M-H)“.

(ii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii), s tím, že se použije jako výchozí látka 4-trimethylsilylfenylboronová kyselina a surový produkt se čistí triturací s 20% ethylacetátem v hexanu se získá (v 81% výtěžku) N-(isobutoxykarbonyl) -N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-trimethylsilylfenyl)pyridin-3-sulfonamid, jako pevná látka, teploty tání 132 až 134 °C; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 529 (M+H)⁺.

(iii) N-Jodsukcinimid (0,84 g) se přidá k roztoku N-(isobutoxykarbonyl ) -N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4 -trimethylsilylf enyl)pyridin-3-sulfonamidu (1,58 g) v acetonitrilu (15 ml) a reakční směs se míchá a zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 17 hodin. Přidá se další část N-jodsukcinimidu (50 mg) a zahřívání pokračuje 24 hodin a potom se přidá ještě další N-jodsukcinimid (100 mg) a zahřívání pokračuje 24 hodin. Směs ochladí a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 25% ethylacetátem v hexanu a triturací. s hexanem (2 x 25 ml) se získá 2-(4-jodfenyl)-N-isobutoxykarbonyl-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid j ako

pevná látka,	teploty tání 156	až 158 0	C; r	H NMR	(CDC1	3) : 0,7
(d,	6H), 1,7	(m, 1H), 2,5 (s,	3H) , 3,8	(d,	2H) ,	4,0 (	s, 3H),
7,4	(d, 2H),	7,5 (dd, 1H), 7,7	(d, 2H),	7,9	(s,	1H) , 8	,8 (dd,
1H) ,	8,9 (dd,	1H); hmotnostní	spektrum	(+ve	ESP)	: 583	(M+H)+.
(iv)	Podle postupu popsaném v	Příkladu	9, s	tím,	že se	použi-

je jako výchozí látka 2-(4-jodfenyl)-N-isobutoxykarbonyl-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid a surový produkt se čistí triturací s ethylacetátem a získá se (v 72% výtěžku) 2-(4-jodfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako pevná látka, teploty tání 180 až 183 • · • · · · °C; ¹H NMR (CDC1₃): 2,3 (s, 3H), 3,9 (s, 3H) , 6,7 (Široký S,

1H), 7,1 (d, 2H), 7,3 (široký s, 1H), 7,5 (dd, 1H) , 7,7 (široký d, 2H) , 8,7 (široký d, 1H) , 8,8 (d, 1H) .

Dimethoxy-(3-pyridyl)boran se připraví následovně:

n-Butyllithium (31,3 ml 1,6M roztoku v hexanu) se přidá k míchanému roztoku 3-brompyridinu (4,8 ml) a trimethylborátu (6,2 ml) v suchém THF (100 ml) takovou rychlostí, že teplota nepřestoupí -65 °C. Směs se nechá ohřát během 16 hodin na okolní teplotu a filtruje se. Pevná látka se promyje etherem, spojí se s pevnou látkou získanou z filtrátu s znovu se promyje etherem a získá se dimethoxy-(3-pyridyl)boran (3,5 g) jako pevná látka NMR (CD₃OD): 3,4 (s, 6H), 7,2 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve Cl): 152 (M+H)^T.

Příklad 34

Podle postupu popsaném v Příkladu 33, ale za použití dimethoxy-(4-pyridy)boranu jako výchozího materiálu se získá (v 28% výtěžku) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[4pyridyl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid jako pevná látka, teploty tání 218 až 220 °C (rozklad) ; NT4R (DMSO-dg) ; 2,1 (s, 3H) ,

3,8 (s, 3H), 7,3 (široký s, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), 7,7 - 7,9 (m, 4H), 8,45 (dd, 1H), 8,7 (d, 2H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 434 (M+H)⁺.

Výchozí materiál, dimethoxy-(4-pyridy)boran se získá následovně:

Bezvodý uhličitan draselný (7,6 g) se přidá k roztoku hydrochloridu 4-brompyridinu (9,73 g) ve vodě (50 ml). Směs se extrahuje ethyletherem (100 ml) a suší se (MgS0₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se znova rozpustí v bezvodém etheru (100 ml). Vzniklý roztok se ochladí na tep84 n-butyllithium teplota udržuje a směs se míchá po kapkách se přidá v hexanu), přičemž se trimethylborát (6,2 ml) -40 °C. Vzniklá sraženina se lotu -100 °C pod argonem a (31,3 ml 1,6M roztoku pod -90 °C. Přidá se hodin, zatímco se ohřeje na sebere, promyje se etherem obsahujícím několik kapek etherové kyseliny chlorovodíkové a suší se ve vakuu a získá se dimethoxy-(4-pyridyl)boran jako pevná látka (6,2 g), hmotnostní spektrum (+ve Cl): 152 (M+H)⁺.

Příklad 35

Podle postupu popsaném v Příkladu 9, s tím, že se použije N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)2-(4 - [2-pyridyl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid jako výchozí materiál a produkt se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 10% methanolem v dichlormethanu a získá se (V 76% výtěžku) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2yl)-2-(4-[2-pyridyl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid j ako pevná látka,· NMR (CDClg) : 2,3 (široký s,

3H), 6,7 (široký s, 1H), 7,2 - 7,6 (m,

3H) ,

4H) , , 6

7,7 (široký s, (dd, 1H),

7,8 (d, 2H) , S,05 (m, 2H) , 8,6

8,9 (m, 2H),8,8 (široký d,

1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 434 (M+H)⁺.

Výchozí materiál, N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)-2 -(4 -[2-pyridyl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:

Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (45 mg) se přidá k deoxygenovanému roztoku (2-pyridyl)tributylstannananu (294 mg) a N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)2-(4-jodfenyl)pyridin-3-sulfonamidu (465 mg) v xylenu (15 ml). Směs se míchá a zahřívá pod argonem při teplotě 125 °C po dobu 17 hodin a potom se nechá zchladit na okolní teplotu. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a potom se suší (MgSO₄). Těkavé materiály se odtraní odpaře• · ním a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 65% ethylacetátem v hexanu a získá se N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-

(4- (2-j	pyridyl)fenyl)pyridin-	3-sulfonamid (	135 mg)	j ako	pěna;
4H NMR	(CDC13): 0,7 (d, 6H)	, 1,7 (m,	1H)	, 2,5 (s	, 3H)	, 3,8
(d, 2H	), 4,0 (s, 3H), 7,5	(dd, 2H),	7,6	7,8 (m	, 4H)	,
(s, 1H	), 8,1 (dd, 2H), 8,7	(dd, 1H),	8 , 9	(dd, 1H)	, 9,0	(dd,

1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 534 (M+H)⁺

Příklad 36

Hydrazinhydrát (1,2 ml) se přidá k roztoku N-(isobutoxykarbonyl) -2-(4-methoxykarbonylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin- 2 -yl ) pyridin- 3 - sulf onamidu (1,54 g) v methanolu (15 ml) a směs se zahřívá a míchá pod zpětným chladičem 24 hodin a potom se ochladí. Pevná látka se sebere a suší se za sníženého tlaku a získá se volný sulfonamido-acylhydrazid (0,857 g); ⁴H NMR (dg-DMSO): 2,2 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,7 (široký

S, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (d, 2H), 8,4 (d, 1H),

8,75 (dd, 1H), 9,8 (široký s, 1H). Roztok tohoto acylhydrazidu (207 mg) v triethylortoformiátu (5 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin a potom se ochladí. Vzniklá pevná látka se sebere a čistí se chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 10% methanolem v dichlormethanu a získá se N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)2-(4- [1,3,4-oxadiazol-2-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid (39 g) jako pevná látka; ⁴H NMR (DMSO-dg): 2,2 (široký s, 3H), 3,8

(s, 3H) ,	7,4 (široký s,	1H) ,	7,6 - 7,8 (m, 3H), 8,0	(m, 2H),
8,5 (dd,	1H), 8,9 (dd,	1H) ,	9,4 (s, 1H); hmotnostní	spektrum
(+ve ESP	): 425 (M+H)+.
Příklad	37

n-Butyllithium (1,63 ml 1,6M roztoku v pentanu) se přidá při teplotě 0 °C k míchanému roztoku acetonoximu (95 mg) v suchém THF (5 ml). Po jedné hodině se přidá roztok • ·

Φ· ··· ·

2-(4-methoxykarbonylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin)- 3 - sulfonamidu (414 mg) ·ν THF (5 ml) . Roztok se nechá ohřát během 17 hodin. Směs se nalije do míchaného roztoku koncentrované kyseliny sírové (0,6 g) v THF (2,8 ml) a vody (0,7 ml) a zahřívá se pod zpětným chladičem 1 hodinu. Ochlazený roztok se zpracuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného na pH 5 a potom se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgS0₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 45% ethylacetátem v hexanu a získá se

N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)- 2 -(4-[3-methylisoxazol- 5 1 yl] fenyl) pyridin-3 - sulfonamid (37 mg) jako pevná latka,- -H

NMR (DMSO-dg při 373K); 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (s, IH), 7,4 (široký s, IH), 7,5 - 7,7 (m, 4H), 7,8 (d, 2H) , 8,5 (dd, IH) , 8,8 (dd, IH) ,· hmotnostní spektrum (+ve

ESP): 438 (M+H)⁺.

Příklad 38

Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 132 mg) se promyje hexanem a suspenduje se v suchém THF (5 ml). Přidají se molekulární síta 4A (250 mg) a potom hydrochlorid acetamidoximu (133 mg) a směs se míchá a zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se roztok 2-(4-methoxykarbonylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (414 mg) v suchém THF (2 ml) a zahřívání pokračuje další 2 hodiny. Vzniklá směs se ochladí a koncentruje se odpařením. Zbytek se zpracuje vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na kolně Mega Bond Elut elucí 0 až 35% ethylacetátem v hexanu a získá se N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[3-methyl-1,2,4oxadiazol-5-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid (115 mg) jako pevná látka; ⁷H NMR (CDC1₃): 2,3 (široký s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,8 • ······ · · · ··· ♦ • · · · · · · · ··· ···♦ ·· ♦ «·

*	(s ,	3H), 6,7 (široký s,	1H) ,	7,4	( široký s, 1H) ,	7,4	- 7,7
	(m,	3H), 8,2 (široký d,	2H) ,	8,7	(široký d, 1H) ,	8 , 8	(dd,
-	1H)	; hmotnostní spektrum	(+ ve	ESP) :	439 (M+H)+.

Příklad 39

Směs 2-(4-kyanfenyl)-N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-

5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 - sulfonamiau (1,96 g) , hydroxylaminhydrochloridu (0,849 g) a bezvodého uhličitanu draselného (2,2 g) v ethanolu (40 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin a potom se ochladí a filtruje se. Filtrát se koncentruje odpařením a čistí se chromatografíí přes 20 g silikagelu na koloně Mega Bona Slut elucí 0 až 8% methanolem v dichlormethanu a získá se volný sulfonamido-N-hydroxyamidin (1,3 g) jako pěna; NMR (CDClg): 2,3 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,9 (široký s, 2H), 7,2 (široký s, 2H), 7,4 (dd, 2H), 7,45 - 7,6 (m, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,7 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 415 (M+H)⁺. Směs tohoto hydroxylaminu (1,3 g) a triethylortoformiátu (20 ml) se míchá a zahřívá pod refluxem 7 hodin a potom se ochladí. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografíí přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 50% ethylacetátem v dichlormethanu a získá se N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl) -2 - (4 - [1,2,4-oxadiazol- 3-yl]feny!)pyridin-3- sulfonamid (405 mg) jako pevná látka, teploty tání 179 až 185 °C; ¹H NMR (CDC1₃): 2,3 (s, 3H), 6,7 (široký s,lH; vým. s CD₃COOD), 7,4 (široký s, 1H), 7,45 - 7,7 (m, 3H), 8,2 (široký d, 2H) , 8,7 (široký a, 1H) , 8,8 (m, 2H) ,· hmotnostní spektrum (+ve ESP): 425 (M+H)⁺.

Výchozí materiál, 2-(4-kyanfenyl·)-N-isobutoxykarbonyl-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 - sulfonamid se získá následovně:

Míchaná směs 1,1'-bis)difenylfosfinferrocenu (0,532 g) a octanu paladnatého (0,162 g) v deoxygenovaném toluenu (95 ·· ··· · ml.) se zahřívá při teplotě 50 °C pod argonem po dobu 30 minut a potom se ochladí na okolní teplotu. Potom se přidá 2-chlor-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin2-yl)pyridin-3 - sulfonamid (10 g), 4-kyanfenylboronová kyselina (8,47 g), fluorid draselný (8,37 g) a voda (95 ml) a vzniklá směs se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin a potom se ochladí. Přidá se voda (100 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (100 ml) a potom se filtruje přes infuziorovou hlinku. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dále ethylacetátem (2 x 100 ml). Organické extrakty se spojí, promyjí se vodným uhličitanem sodným (100 ml 2M roztoku) a vodou (100 ml) a potom se zpracují aktivním uhlím a suší se (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rekrystaluje ze směsi etheru a isohexanu a získá se 2-(4-kyanofenyl)-N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 - sulfonamid (9,58 g) jako pevná látka, ¹H NMR (DMSO-dg) : 0,6 (d, 6H) , 1,6 (m, 1H) , 2,6 (s, 3H) , 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H) , 7,7 (d, 2H), 7,9 (m, 3H), 8,2 (s, 1H),

8,9 (d, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 482 (M+H)⁺.

Příklad 40

Roztok hydroxyamidinového derivátu předchozího příkladu (173 mg, připraven z 2 -(4-kyanofenyl)-N-isobutoxykarbonylN-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu, 288 mg) v pyridinu (2 ml) se zpracuje acetylchloridem (0,034 ml) a zahřívá se na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, zředí se vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 10% methanolem v dichlormethanu a získá se guma (104 mg) ,· hmotnostní spektrum (+ve ESP) : 457 (M+H)⁺. Tato guma se rozpustí v pyridinu (3 ml) a zahřívá se pod zpětným chladičem pod argonem po dobu 4 hodin. Směs se ochladí, zředí se vodou a extrahuje se třikrát ethylacetátem.

Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 0 až 60% ethylacetátem v hexanu a získá se N-(3-methoxy-5-methyl-

pyrazin-2-yl)-2-(4-[5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl]fenyl)pyri-
din-3-sulfonamid (56	mg) jako pevná látka; 3H) , 3,7 (s, 3H) , 6,7	ςΗ NMR ( (široký	CDC13): S, 1H),
2,3 (s, 3H),	2,7 (s,
7,3- 7,6 (m	, 4H) , 8	,1 (široký d, 2H), 8,7	(široký	d, 1H),
8,8 (široký	d, 1H)	; hmotnostní spektrum	(+ve ESP): 439
(M+H)+.
Příklad 41
Podle	postupu	popsaném v Příkladu 9,	ale za	použití

N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4[pyrimidin-2-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamidu jako výchozího materiálu se získá (v 40% výtěžku) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[pyrimidin-2-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid jako pevná látka,· •'H NMR (dg-DMSO): 2,2 (široký s, 3H) , 3,8 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,5 - 7,6 (široký m, 3H), 7,65 (dd, 1H),

8,4 (široký s, 2H), 8,5 (dd, 1H) , 8,8 (dd, 1H), 8,9 (d, 2H),

10,5 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 435 (M+H)⁺.

Výchozí materiál, N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[pyrimidin-2-yl]fenylpyridin-3-sulfonamid se získá následovně:

Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (60 mg) se přidá k deoxygenovanému roztoku uhličitanu sodného (233 mg), 1,4benzendiboronové kyselině (165 mg), 2-chlorpyrimidinu (114,5 mg) a 2-chlor-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl) pyridin-3 - sulf onamidu (414 mg) ve směsi vody (1,6 ml), ethanolu (4 ml) a toluenu (8 ml). Směs se zahřívá a míchá pod argonem pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin a potom se nechá ochladit na okolní teplotu. Přidá se voda (15 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spoje90 né organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se (MgS0₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut elucí 25 až 100% ethylacetátem v hexanu a získá se N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)2 -(4 -[pyrimidin-2-yl]fenyl)pyridin-3 - sulfonamid (95 mg) jako pevná látka, hmotnostní spektrum (+ve ESP): 535 (M+H)⁺.

Příklad 42

Hydrid sodný prostý oleje (240 mg) se přidá k míchanému roztoku 3-pyridylkarbinolu (1,09 g) v suchém THF (20 ml). Po skončení vývoje vodíku se přidá 2 -(4-brommethylfenyl)-N(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-

3-sulfonamidu (549 mg) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a ke zbytku přidá se nasycený roztok chloridu amonného (10 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml) a extrakty se suší (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí mžikovou chromatografií elucí směsí methanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:19 a po trituraci s etherem se získá N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-{4- [(3-pyridyl)methoxyfenyl]fenyl}pyridin-3 sulfonamid (187 mg) , teploty tání 183 až 185 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 60,9; H, 4,9,- N, 14,2 %; pro C2₄H2₃N^0₄S vypočteno: C, 60,4; H, 4,85; N, 14,7 %.

Příklad 43

Podle postupu popsaném v Příkladu 42, ale za použití allylalkoholu jako výchozího materiálu se získá (v 38% výtěžku) 2-[4-(allyloxymethyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methyl-pyrazin2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 72 až 76 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 59,1; H, 5,3; N, 13,2 %; pro ^21^22^4^4^ vypočteno: C, 59,1; H, 5,2; N, 13,1 %.

Příklad 44

Podle postupu popsaném v Příkladu 42, ale za použití methyl 2-hydroxy-2-methylpropionátu jako výchozího materiálu se získá (v 30% výtěžku) 2-[4-([(1-methoxykarbonyl-1-methyl)ethoxy]methyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-pyridin- 3 - sulfonamid , teploty tání 125 až 127 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 56,8,- H, 5,6; N, 11,4 %; pro C23^H26^N4°6^S vypočteno: C, 56,8; H, 5,4; N, 11,5 %.

Příklad 45

Roztok hydroxidu litného (150 mg) ve vodě (2 ml) se přidá k roztoku 2 -[4-([(1-methoxykarbonyl-1-methyl)ethoxy]methyl)fenyl]-N- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamidu (340 mg) v THF (8 ml) a methanolu (2 ml) a roztok se míchá 20 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve vodě (25 ml). Roztok se promyje ethylacetátem (2 x 25 ml) a okyselí se 20% vodnou kyselinou citrónovou. Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 25 ml) a extrakty se znovu extrahují nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml). Vodný roztok se okyselí 20% vodnou kyselinou citrónovou a extrahuje se ethylacetátem (2 x 25 ml). Extrakty se promyji vodou (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a suší se (MgSO^). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se trituruje etherem a získá se 2-[4-([(1-karboxy-1-methyl)ethoxy]methyl)fenyl]-N-(3-methoxy5-methylpyrazin-2-yl) pyridin-3 - sulfonamid (255 mg), NMR (dg-DMSO): 1,4 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (s, 2H), 7,2 - 7,5 (m, 5H), 7,6 (d, 1H), 8,4 (d, ÍH), 8,8 (d, ÍH), 10,4 (s,

ÍH) , 12,45 (široký s, ÍH) ; hmotnostní spektrum (+ve ESP) :

473 (M+H)⁺.

Příklad 46

1,0 M roztok diboranu v tetrahydrofuranu (5,6 ml) se přidá během 10 minut při teplotě 0 °C k roztoku 2-[4-([(l- 92 methoxykarbonyl-1-methyl)ethoxy]methyl)fenyl]-N-(3-methoxy5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (500 mg) v THF (10 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 20 hodin. Potom se přidá nasycený roztok chloridu amonného (15 ml) a roztok se okyselí na pH 3 pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje etherem (2 x 20 ml) a extrakty se suší (MgSO₄) a koncentrují. Zbytek se čistí elucí ethylacetátem přes silikagel na koloně Mega Bond Elut a následuje rekrystalizace z etheru a získá se 2-[4-([(2-hydroxy-l,1-dime72 až 73

N, 11,9

12,2 % .

thyl)ethoxy]methyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyraz in-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (60 mg), teploty tání roanalýzou nalezeno·. C, 57,1; H, 6,1;

^C22^H26^N4°5^S vypočteno: C, 57,1; H, 5,7; N,

Příklad 47

Podle postupu popsaném v Příkladu 45, ale vycházeje z N-isobutoxykarbonyl-2-(4-[(4-methoxykarbonylfenyl)methoxy]fenyl}-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá v 71% výtěžku 2-{4-[(4-karboxylfenyl)methoxy]fenyl}N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 204 až 205 °C; ¹H NMR (dg-DMSO): 2,25 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5 (S, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,5 - 7,55 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,4 (d, 2H), 8,8 (d, 2H),

10,4 (s, 1H), 12,9 (široký s, 1H).

Výchozí materiál, N-(isobutoxykarbonyl)-2-{4-[(4methoxykarbonylfenyl)methoxy]fenyl}-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá podle postupu popsaném v Příkladu 8, odstavec (v) v 68% výtěžku, teploty tání 134 až 135 °C; použije se mythyl 4-brommethylbenzoát místo methyl 2-brompropionátu.

Příklad 48

Podle postupu popsaném v Příkladu 19, ale vycházeje z ·· ····

2-{4- [2- (terč . buthyldif enylsilyloxy) ethoxyTíiethyl} fenyl] -N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 42% výtěžku) 2 -{4 -[(2-hydroxyethoxy)methyl]fenyl}N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 106 až 108 °C; mikroanalýzou nalezeno·. C, 55,3; H, 5,1; N, 12,7 %; pro ^C20^H22^N4^O|8^S vypočteno: C, 55,8; H, 5,15; N, 13,0 %.

Výchozí materiál 2 -(4 -[2-(terč.butyldifenylsilyloxy) ethoxymethyl}fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid se získá za použití postupu popsaném v Příkladu 42 v 46% výtěžku; ¹H NMR (dg-DMSO): 1,0 (s, 9H), 2,25 (s, 3H) , 3,6 - 3,7 (m, 2H) , 3,75 - 3,9 (m, 5H) , 4,6 (s, 2H) , 7,3 - 7,5 (m, 10 H), 7,6 - 7,7 (m, 6H), 8,45 (dd, 1H) ) , 8,85 (d, 1H), 10,3 - 10,45 (široký s, 1H); ale použije se2-(terc.butyl-difenylsilyloxy)ethanol (získaný jak je popsáno v J. Org. Chem. (1992), 57, 1707) místo 3-pyridylkarbinolu.

Příklad 49

Roztok 2-{4-[(2-terč.butoxy-1-methylethoxy)methyl]fenyl}-N-(3-methoxy-5-methylpyraz in-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (248 mg) v kyselině trifluoroctové (1 ml) se nechá stát 30 minut. Potom se přidá nasycený roztok chloridu amonného (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Extrakty se suší (MgSO₄) a koncentrují se a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Roztok se promyje vodou (2 x 10 ml) a suší se (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí mžikovou chromatografií elucí směsí methanolu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:24 a získá se

-[4 -([2-hydroxy-1-methyl)ethoxy]methyl)fenyl] -N-(3-methoxy-5 methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (82 mg), ¹H NMR (dg-DMSO): 1,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,3 - 3,7 (s, 3H),

3,8 (s, 3H) , 4,6 (s, 2H) , 7,3 - 7,55 (m, 5H) , 7,6 (dd, 1H) ,

8,45 (dd, 1H), 8,8 (dd, 1H), 10,35 - 10,45 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 445 (M+H)⁺.

•φ φφ •· •φ φ · ·· ·

Výchozí materiál 2-{4 -[1-(2 - terč.butoxy-1-methylethoxy)methyl]fenyl}-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin3-sulfonamid se získá podle postupu popsaném v Příkladu 42 v 57% 3H) , (s, 1H) , z 1-terč.butoxy-2-propanolu místo 3-pyridylkarbinolu.

NMR (dg-DMSO): 1,2 (d + Ξ, 12H), 1H), 3,45 (dd, 1H), 3,55 - 3,65 (m, (široký s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 5H),

8,5 (m, 1H), 8,8 - 8,9 (m, 1H);

2,3 (s,

1Η), 3,8

7,6 (dd, vychází se • ·

Příklad 50

Podle postupu popsaném v Příkladu 11, ale vycházeje z N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2[4-morf olinofenyl] pyridin-3 -sulf onamidu se získá (v 55% 'výtěžku) N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-[morfolinofenyl]pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 197 až 198 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 56,6,- H, 5,3; N, 15,5 % ,· pro ^C21^H23^N5°4^S vypočteno: C, 57,1; H, 5,25; N, 15,9 %.

Výchozí materiál, N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy5-methylpyrazin-2-yl)-2-[4-morfolinofenyl]pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:

(i) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (i) se získá (v 90% výtěžku) 4-morfolinofenylboronová kyselina, NMR (CDC1₃): 3,2 - 3,3 (m, 4H), 4,8 - 4,9 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 8,1 (d, 2H); vychází se z 4-(4-bromfenyl)morfolinu (získaný jak je popsáno v J. Chem. Soc. (C) , (1971) , 132) .

(ii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii) , ale za použití 4-morfolinofenylboronové kyseliny se získá (v 56% výtěžku) N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin2-yl)-2-[4-morfolinofenyl]pyridin-3-sulfonamid, ⁴Η NMR (CDC1₃): 0,7 (d, 6H), 1,5 - 1,7 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,2 - 3,3 (m, 4H), 3,8 - 3,9 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 6,95 (d, 2H),

7,4 (dd, 1H) , 7,6 (d, 2H) , 7,95 (s, 1H) , 8,8 (dd, 1H) , 8,95 (dd, 1H).

Příklad 51

Podle postupu popsaném v Příkladu 11, ale vycházeje z

2-(4-neopentylfenyl)-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5 methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 56% výtěžku) 2-(4-neopentylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 159 až 160 °C • · ····

mikroanalýzou nalezeno: C, 62,0,- H, 6,3; N, 13,0 %; pro ^C22^H26^N4°3^S vypočteno: C, 62,0; H, 6,1; N, 13,1 %.

Výchozí materiál, 2-(4-neopentylfenyl)-N-(isobutoxykarbonyl) -N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 sulfonamid se získá následovně:

(i) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, část (i) se získá (v 92% výtěžku) 4-neopentylfenylboronová kyselina, NMR (CDC1₃): 0,9 (s, 9H), 2,6 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 8,15 (d, 2H);

vychází se z 1-brom-4-neopentylbenzenu (získán jak je popsáno v J. C. Perkin I (1982) , 181) .

(ii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii), ale vycházeje z 4-neopentylfenylboronové kyseliny se získá (v 59% výtěžku) 2-(4-neopentyl)-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-

5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, NMR (CDCI3): 0,7 (d, 6H), 0,95 (s, 9H), 1,6 - 1,8 (m, 1H), 2,5 (s, 3H),

3,85 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,2 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,85 (dd, 1H), 9,0 (dd, 1H).

Příklad 52

Podle postupu popsaném v Příkladu 8, odstavec (iv), ale vycházeje z N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-{4 -[2 (2H-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxv]fenyl}pyridin-3 -sulfonamidu se získá (v 65% výtěžku) 2-[4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 180 až 182 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 54,9; H, 5,0; N, 13,2 %; pro C2]_H2₃N5O₄S vypočteno: C, 54,8; H, 4,8; N,

13,5 %.

Výchozí materiál, N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)2-{4-[2-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl}pyridin-3sulfonamid se získá následovně:

• · • · * · · · · · ·

	• •	······ · • · · • · · · · ·	♦ · ··· • · • · · · · ·
(i)	Podle	postupu popsaném v Příkladu	3,	odstavec (	i) se zís
ká (	v 95%	výtěžku) 2 - [ 2 -(4-bromfenoxy)	ethoxy]-2H-tetrahydro-
pyran,	NMR (dg-DMSO): 1,4 - 1,8 (m,	6H	) , 3,4 - 3	, 5 (m,
1H) ,	3 , 65	- 3, 85 (m, 2H) , 3,9 - 4,0	(m,	1H) , 4,1	(t, 2H),
4,65	(t,	1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d,	2H)	; vychází	se
z 2 -	(4-bromfenoxy)ethanolu.
(ii)	Podle	postupu popsaném v Příkladu	8 ,	odstavec	(ii), ale

za použití 2-[2-(4-bromfenoxy)ethoxy]-2H-tetrahydropyranu se získá (v 51% výtěžku) 4-[2-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]fenylboronová kyselina, NMR (dg-DMSO): 1,4 - 1,8

(m,	6H) ,	3,4	- 3,	% (	m, 1H), 3,	65 - 3,85	(m,	2H) ,	3,9 - 4,0
(m,	1H) ,	4,2	(t,	2H)	, 4,65 (t,	1H), 6,9	(d,	2H) ,	7,75 (d,
2H) ,	7,8	(S,	2H)
(iii	) Pod	.le	postupu	popsaném v	Příkladu	11,	odstavec (ii),

ale za použití 4-[2-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]fenylboronové kyseliny se získá (v 42% výtěžku) N-(isobutoxykarbonyl ) -N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl) -2 -{4-[2-(2Htetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl}pyridin-3 -sulfonamid,

ΣΗ NMR (dg-DMSO): 0,6	(d, 6H), 1,4 -	1,8	(m, 7H),	2,5 (s,
3H), 3,4 - 3,5 (m, 1H)	, 3,7 - 3,8 (m,	2H)	3,85 (d,	2H), 3,9
-4,0 (m, 1H) , 4,05 (s	, 3H), 4,2 (t,	2H) ,	4,7 (t,	1H) , 7,0
(d, 2H), 7,5 (d, 2H),	7,75 (dd, 1H) ,	8,15	(s, 1H),	8,85 (d,

1H), 8,9 (d, 1H).

(iv) Podle postupu popsaném v Příkladu 45, ale použitím

N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-

2- (4-[2 -(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl}pyridin-

3- sulfonamidu se získá (v 39% výtěžku) N-(3-methoxy-5- methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[2-(2H-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]fenyl}pyridin-3-sulfonamid, NMR (dg-DMSO): 1,4 -

1,8 (m, 6H) , 2,3 (s, 3H), 3,4 - 3,5 (m, 1H), 3,65 - 3,85 (m,

5H), 3,9 - 4,0 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,7 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,55 - 7,6 (m, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,8 (d, 1H) , 10,3 (s, 1H) .

Příklad 53

Podle postupu popsaném v Příkladu 45, ale vycházeje z

2-[4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]-N-(isobutoxykarbonyl)N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 49% výtěžku) 2-[4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 156 až 157 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 56,7; H,

5,6; N, 12,7 %; pro ^C21^H24^N4°5^S vypočteno: C, 56,7; H, 5,4;

N, 12,6 %.

Výchozí materiál, 2-[4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:

(i) 3,OM methylmagnesiumjodid v etheru (14,0 ml) se přidá po kapkách během 10 minut k roztoku ethyl 4-bromfenoxyacetátu (5,2 g) v etheru (50 ml) při teplotě 0 °C a pod argonem. Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom se přidá nasycený roztok chloridu amonného (50 ml). Směs se míchá 10 minut a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se dále extrahuje etherem (50 ml) a organické extrakty se spojí. Extrakty se promyji vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a suší se (MgSCý). Těkavé podíly se odstraní odpařením a získá se 1-(4-bromfenoxy)-2-methylpropan-2-ol (4,7 g) jako olej, ¹H NMR (dg-DMSO): 1,2 (s, 6H), 3,7 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).

(ii) Roztok 1-(4-bromfenoxy)-2-methylpropan-2-olu (1,23 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá pod atmosférou argonu k oleje zbavenému hydridu sodného (132 mg). Směs se míchá 30 minut a potom se ochladí na -78 °C. Potom se během 5 minut přidá 1,6M butyllithium v hexanu (6,9 ml) a roztok se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Potom se během 1 minuty přidá trimethylborát (1,14 g) a směs se míchá při teplotě

	•	• «·	·· ····
•	•	•	·· · ·	• « ·
• ·	• ·	• ·	• · ♦
•	•	«··· ®	• · ·	··· ·
•	•	•	• ·	• ·
··	•	··· ····	·· ·

-78 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného (25 ml) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Přidá se voda (25 ml) a směs se extrahuje etherem (2 x 25 ml). Extrakty se promyjí vodou (25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml) a suší se (MgSCj). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se čistí mžikovou chromatografií elucí směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 7:3 a získá se 4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenylboronová kyselina (355 mg), ⁴H NMR (dg-DMSO): 1,2 (s, 6H) , 3,7 (s, 2H), 4,5 (široký s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,6 - 7,8 (m, 4H).

(iii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii), ale použitím 4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenylboronové kyseliny se získá (v 36% výtěžku) 2 -[4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)fenyl]-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, ⁴H NMR (dg-DMSO) : 0,6 (d,

6H), 1,25 (s,	6H), 1,5	- 1/7 (m,	1H), 2,55 (s, 3H), 3,75 (s,
2H), 3,8 (d,	2H), 3,95	(s, 3H),	4,6 (S, 1H), 7,0	(d, 2H), 7,5
(d, 1H), 7,75	(dd, 1H),	8,15 (s,	1H), 8,8 - 8,95	(m, 2H).
Příklad 54
Podle	postupu popsaném v	Příkladu 45, ale	použitím

-[4 -(2-hydroxy-1,1-dimethylethoxy)fenyl]-N-(isobutoxykarbonyl )-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 49% výtěžku) 2-[4-(2-hydroxy-l,1-dimethylethoxy)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 182 až 184 °C; ⁴Η NMR (dg-DMSO): 1,25 (s, 6H),

2,25 (s, 3H), 3,4 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 4,85 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H), 10,25 - 10,5 (široké, 1H).

Výchozí materiál 2 -[4 -(2-hydroxy-1,1-dimetnylethoxy)fenyl]-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2 yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:

100 (i) Podle postupu popsaném v Příkladu 46, ale vycházeje z

2-(4-bromfenoxy)-2-methylpropanové kyseliny se získá (v 87%

výtěžku) 2-(4-bromfenoxy)- 2-methylpropanol	jako olej	, ΤΗ	NMR
(dg-DMSO): 1,2 (s, 2H) , 7,4 (d, 2H) .	6H), 3,35 (d, 2H), 4,85	(t, 1H),	7,0	(d,
(ii) Podle postupu	popsaném v Příkladu 53,	odstavec	(ii) ,	ale

použitím 2-(4-bromfenoxy)-2-methylpropanolu se získá (v 23% výtěžku) 4-(2-hydroxv-l,1-dimethylethoxy)fenylboronová kyselina (355 mg), ¹H NMR (dg-DMSO): 1,15 (s, 6H), 3,4 (d, 2H),

4,8 (t, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,8 (s, 2H).

(iii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii), ale použitím 4-(2-hydroxy-1,1-dimethylethoxy)fenylboronové kyseliny se získá (v 40% výtěžku) 2 -[4 -(2-hydroxy-1,1-dimethylethoxy)fenyl]-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-me-

thylpyraz in-2-yl)	pyridin-3-sulfonamid, -’-Η NMR	(dg-DMSO) 2,55 (s,	3H) ,
0,6 (d,	6H), 1,25	(s, 6H), 1,5 - 1,7 (m,	1H) ,
3,45 (d,	2H) , 3,8	(d, 2H), 3,95 (s, 3H),	4,85	(t, 1H),	7,05
(d, 2H),	7,45 (d,	2H), 7,7 - 7,8 (m, 1H)	, 8,15	(s, 1H),	8, 8
8,95 (m,	2H) .

Příklad 55

1M roztok kyseliny octové v dimethoxyethanu (5,6 ml) se přidá po kapkách během 3 hodin při teplotě 45 °C ke směsi 2- [4-(2-[methoxykarbonyl]vinyl)fenyl]-N-isobutoxykarbonyl-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu (250 mg) a azodikarboxylátu draselného (1,4 g) v suchém dimethoxyethanu (20 ml). Směs se zahřívá při teplotě 45 °C po dobu 18 hodin. Nerozpustné materiály se odstraní filtrací a filtrát se koncentruje. Zbytek se eluuje přes polštářek silikagelu směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:3 a vzniklá pevná látka (230 mg) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (16 ml) a methanolu (4 ml). Přidá se roztok hydroxidu litného (118 mg) ve vodě (4 ml) a roztok se míchá 18 hodin. Těkavé

101 podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí ve vodě (15 ml). Roztok se promyje ethylacetátem (2 x 15 ml) a okyselí se 20% vodnou kyselinou citrónovou. Směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 15 ml) a extrakty se promyjí vodou (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a suší se (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se trituruje s etherem a získá se 2 -[4 -(2-karboxyethyl)fenyl]N-(3-metnoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (42 mg), teploty tání 166 až 168 °C; ¹H NMR (CDC1₃): 2,25 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 7,2 - 7,3 (m, 5H), 7,45 - 7,55 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,8 (d, 1H), 10,25 -

10,5 (široké, 1H).

Výchozí materiál, N-isobutoxykarbonyl-2 -[4-(2 -[methoxykarbonyl]vinyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se získá následovně:

Roztok 2 -(4-jodfenyl)-N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy5-methylpyrazin-2-yl)-3-sulfonamidu (1,5 g), methylakrylátu (0,25 ml) palladiumacetátu (58 mg) a triethylaminu (1,79 ml) v dimethylformamidu (45 ml) a vodě (5 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Těkavé podíly se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá voda (50 ml). Směs se okyselí na pH 3 pomocí 1M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se ethylacetátem (2 x 50 ml). Extrakty se promyjí vodou (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), zpracují se aktivním uhlím a suší se (MgSO₄). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se triruruje ve směsi etheru a hexanu v objemovém poměru 1:1 a získá se N-isobutoxykarbonyl-2-[4-(2-[methoxykarbonyl]vinyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 -sulf onamid (0,99 g), teploty tání 149 až 151 °C;

mikro analýzou nalezeno: C, 57,7; H, 5,2; N, 10,6 %; pro C2gH₂gN₄O₇S vypočteno: C, 57,8; H, 5,2; N, 10,4 %.

Příklad 56

- 102 «· ···»

Monohydrát hydroxidu litného (87 mg) se přidá k roztoku N-isobutoxykarbonyl-2 -[4-(2-[methoxykarbonyl]vinyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 - sulfonamidu (250 mg) v tetrahydrofuranu (6,2 ml) a potom se přidá methanol (2,5 ml) a voda (2,5 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí ve vodě (50 ml), promyje se ethylacetátem (50 ml), okyselí se 8% kyselinou citrónovou na pH 3 až 4 a extrahuje se ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50

ml) a	vodná fáze	se	oddělí, okyselí se 8%	kyselinou	citrono-
vou a	extrahuj e	se	ethylacetátem (3 x 30	ml) . Spoj ené	orga-
nické	extrakty	se	suší (MgSO4) a po	odpaření	se	zí ská

2- [4-(2-karboxyvinyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2yl)pyridin-3-sulfonamid (108 mg) jako pevná látka, teploty tání 233 až 235 °C; ⁷Η NMR (dg-DMSO): 2,2 (s, 3H) , 3,8 (s,

3H), 6,55 (d, IH), 7,35 (široký s, IH), 7,45 (d, 2H), 7,55 -

7,75 (m, 4H), 8,45 (dd, IH), 8,8 (dd, IH), 10,1 (široký s, IH); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 427 (M+H)⁺.

Výchozí materiál N-isobutoxykarbonyl-2 -[4-(2 -[methoxykarbonyl] vinyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 -sulfonamid se získá následovně:

(i) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii), ale vycházeje z 4-formylfenylboronové kyseliny se získá (v 51% výtěžku) N-isobutoxykarbonyl-2 -(4-formylfenyl)-N-(3-methoxv-

5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 154 až 156 °C; ⁷Η NMR (CDC1₃): 0,68 (d, 6H), 1,7 (septet, IH),

2,53 (S, 3H), 3,83 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,58 (dd, IH), 7,79 (d, 2H), 7,9 (s, IH), 7,95 (d, 2H), 8,87 (dd, IH), 8,97 (dd, IH), 10,1 (s, IH); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 485 (M+H)⁺.

(ii) N-isobutoxykarbonyl-2 -(4 - formy1fenyl)-N-(3-methoxy-5 methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (500 mg) se přidá ke karboxymethyltrifenylfosfoniumbromidu (429 mg) ve směsi nasy• · · ·

103

ceného vodného hydroxidu sodného (1,25 ml) a methylenchloridu (4 ml) a směs se intenzivně míchá při okolní teplotě po dobu

1,5 hodiny. Přidá se voda (20 ml) a směs se extrahuje dich~ lormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (5 ml), suší se (MgSO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí chromatografií na koloně Mega Bond Elut elucí s gradientem 0 až 30% ethylacetátem v hexanu. Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří a zbytek se trituruje ve směsi diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 1:1 a filtrací se získá

N-isobutoxykarbonyl-2 -[4-(2-[methoxykarbonyl]vinyl)fenyl]-N(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (366 mg), teploty tání 155 až 156 °C; ¹H NMR (CDCl^): 0,65 (d, 6H), 1,7 (septet, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,85 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 6,48 (d, 1H), 7,4 - 7,8 (m, 7H), 7,9 (s,

1H) ,

8,86 (dd, 1H), 8,98 (dd, 1H).

Příklad 57

-[4 -(3-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl] -N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid z Příkladu 19 (100 mg) se zahřívá ve směsi kyseliny octové (0,5 ml) a anhydridu kyseliny octové (0,5 ml) na teplotu 80 °C po dobu 10 minut a potom se nechá ochladit na okolní teplotu. Po 16 hodinách se přidá opatrně přebytek nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí elucí s grdientem 0 až 30% ethylacetátu v hexanu přes silikagel na koloně Mega Bond Elut (1 g) a získá se 2-[4-(3-acetoxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (70 mg) jako bílá pěna; ¹H NMR (CDClg): 0,98 (d, 3H) , 1,58 (s, 3H) , 2,11 (s,

3H) ,	2,1	- 2,	3 (m,	1H) ,	2,51 (q,	1H), 2,	85 (q, 1H), 3,80 (s
3H) ,	3,97	(m,	2H) ,	6, 69	(S, 1H),	7,2 (d,	2H), 7,29 (d, 2H),
8, 67	(d,	1H) ,	8,80	(dd,	1H); hmotnostní	spektrum (+ve ESP):

471,1 (M+H)⁺

104

Příklad 58

Podle postupu popsaném v Příkladu 9, ale vycházeje z

2-(4-(2-karboxypropyl)fenyl-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 31% výtěžku) 2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bílý prášek; -¼ NMR (CDC1₃: 1,23 (d, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 7,71 - 7,33 (m, 5H), 7,51 (q, 1H),

8,68 (dd, 1H), 8,80 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP):

443,1 (M+H)⁺.

Výchozí materiál 2-(4 -(2-karboxypropyl)fenyl-N-(isobutoxykarbonyl) -N-(3-methoxy-5-methylpvrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid se získá následovně:

(i) Roztok diethylmalonátu (87 g) v absolutním ethanolu (100 ml) se přidá pod argonem k roztoku sodíku (11,5 g) v ethanolu. Potom se přidá rychle za intenzivního míchání horký roztok p-brombenzylbromidu (125 g) v absolutním alkoholu (200 ml a míchání pokračuje 3 dny a potom se vytvořená pevná látka odstraní filtrací. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (1 1), promyje se solankou (250 ml), suší se (MgS0₄). Vzniklý olej se destiluje ve vakuu a získá se diethyl (4-bromfenyl)methylmalonát (150,7 g), teploty varu 130 až 133/0,03 mm Hg,- ^τΗ NMR (dg-DMSO): 1,33 (t, 6H) , 1,4 (s,

3H), 3,27 (s, 2H), 4,30 (q, 4H), 7,23 (d, 2H), 7,6 (d, 2H).

(ii) Roztok hydroxidu sodného (175 g) ve vodě (800 ml) se přidá k roztoku diethyl (4-bromfenyl)methylmalonátu (150 g) v ethanolu (850 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 9 hodin. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného (130 g) ve vodě (250 ml). Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny, filtruje se přes lože s infuzoriovou hlinkou a filtrát se okyselí 6M kyselinou sírovou. Směs se extrahuje

- 105 etherem (4 x 500 ml) a extrakty se suší (MgSO₄). Roztokse koncentruje a zbytek se zahřívá na teplotu 200 °C dokudse uvolňuje oxid uhličitý. Zbytek se rozpustí v roztoku 1M hydroxidu sodného (500 ml) a roztok se okyselí 6M kyselinou sírovou. Směs se extrahuje etherem (4 x 500 ml) a extraktyse suší (MgSO₄). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a získá se 3 -(4-bromfenyl)-2-methylpropionová kyselina (91 g), teploty tání 72 až 73 °C; ⁷H NMR (dg-DMSO): 1,0 (d, 3H), 2,05 - 2,15 (m, 2H), 2,85 - 2,9 (m, 1H), 7,1 (d, 2H), 7,4 (d, 2H).

(iii) 3-(4-Bromfenyl)-2-methylpropionová kyselina (40 mg) se jemně rozetře a po částech se přidá během 30 minut k thionylchloridu (75 ml). Směs se míchá po dobu 48 hodin a potomse přidá toluen (300 ml). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se znovu rozpustí v toluenu (300 ml). Roztok se zpracuje aktivním uhlím a koncentruje se. Zbylý olej (36,6g) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml) a roztok se přidápo kapkách během 1 hodiny při teplotě -20 °C k roztoku 2-amino2-methylpropanolu (25 g) v dichlormethanu (300 ml) a toluenu (300 ml). Směs se míchá 17 hodin a přidá se voda (300 ml). Organická vrstva se oddělí, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se rekrystaluje z ethylacetátu a získá se N-(l-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-3-(4-bromfenyl)-2-methylpropionamid (34,4 g), teploty tání 120 až 121 °C; mikroanalýzou nalezeno: C, 53,9; H, 6,5; N, 4,5 %; pro C₁₄H₂QBrNO2 vypočteno: C, 53,5; H, 6,4; N, 4,5 %.

(iv) Roztok methansulfonylchloridu (11,4 g) v dichlormethanu (50 ml) se přidá po kapkách během 1 hodiny k míchané směsi N-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-3-(4-bromfenyl)-2-methylpropionamidu (31,4 g) a triethylaminu (20,2 g) v dichlormethanu (400 ml). Směs se míchá po dobu 2,5 hodiny a potom se přidá voda (300 ml). Organická fáze se oddělí, promyje se vodou (200 ml) a suší se (MgSO₄). Těkavé podíly se odstraní odpařením a získá se 2 -[1-(4-bromfenyl)propan-2-yl]-4,4dimethyloxazolin (26,4 g) jako sirup; ⁷Η NMR (CDC1₃): 1,15 • · · ·

106 (d, 3H), 1,2 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H), 2,25 - 2,35 (m, 2Η), 2,95

- 3,0 (m, 1Η), 3,85 (s, 2H), 7,05 (d, 2Η), 7,4 (d, 2Η).

(v) Podle postupu popsaném v Příkladu 8, odstavec (ii), ale vycházeje z 2-[1-(4-bromfenyl)propan-2-yl]-4,4-dimethyloxazolinu se získá v 51% výtěžku 4-[2-(4,4-dimethyloxazolin-2yl)propyl]fenylboronová kyselina, teploty tání 155 až 156 °C; ^TH NMR (dg-DMSO): 1,05 (s, 6H) , 1,15 (d, 3H) , 2,6 - 2,7 (m,

2H), 2,8 - 2,9 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,7 (d,

2H), 7,9 (s, 2H).

(vi) 4 -[2 -(4,4-dimethyloxazolin-2-yl)propyl] fenylboronová kyselina (2,68 g) se přidá k 3M kyselině chlorovodíkové (200 ml) a zahřívá se za míchání na teplotu 90 °C po dobu 45 minut. Po ochlazení na okolní teplotu se roztok sytí chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSCý) a odpaří se. Zbytek se trituruje isohexanem a získá se 4-(2-karboxypropyl)fenylboronová kyselina (1,59 g) ; ^TH NMR (dg-DMSO): 1,02 (d, 3H), 2,55

- 2,68 (m, 2H), 2,83 - 2,97 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,68 (d,

2H), 7,85 (s, 2H), 11,98 (široký s, 1H).

(vii) Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (500 mg) se přidá k deoxygenovanému roztoku uhličitanu sodného (3,74 g), 4-(2karboxypropyl)fenylboronové kyselině (3,67 g) a 2-chlor-N(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methyl-pyrazin-2-yl)pyridin- 3-sulfonamidu (6,1 g) ve směsi vody (30 ml), ethanolu (75 ml) a toluenu (75 ml). Směs se míchá a zahřívá pod argonem při teplotě 80 °C po dobu 17 hodin a potom se nechá ochladit na okloní teplotu. Přidá se ledová voda (5 g) a reakční směs se extrahuje ethylacetátem (75 ml). Spojené organické vrstvy se extrahují nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (2 x 15 ml) a spojené vodné extrakty se okyselí na pH 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO₄) a odpaří na nízký objem a získá se krystalický materiál, který se filtru

107 je a promyje diethyletherem a získá se N-(isobutoxykarbonyl)-

2- (4-(2-karboxypropyl)fenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2 - yl)pyridin-3-sulfonamid (3,11 g) ; ¹H NMR (dg-DMSO): 0,61 (d, 6H), 1,09 (d, 3H), 1,50 - 1,73 (m, 1H), 2,55 (částečně zatemněn DMSO, 3H) , 2,6 - 2,77 (m, 2H) , 2,72 - 3,09 (m, 1H) , 2,83 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,78 (dd,

1H), 8,15 (s, 1H), 8,83 - 8,96 (m, 2H), 12,14 (široký s,

1H); hmotnostní spektrum (-ve ESP): 541,1 (M-H).

Příklad 59

2-[4-(3-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid z Příkladu 19 (100 mg) v dichlormethanu (1 ml) se zpracuje pod argonem kyselinou trifluoroctovou (133 mg) a potom n-butylisokyanátem (254 mg). Reakční směs se nechá stát 16 hodin. Potom se přidá přebytek nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 10 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou (10 ml) suší se (MgS0₄) a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií přes silikagel na koloně Mega Bond Elut (1 g) elucí s gradientem 0 až 100% ethylacetátu v hexanu. Frakce obohacené produktem se dále čistí preparativní HPLC v reverzní fázi na koloně Dynamax 60A C18 elucí s gradientem 10 až 80% acetonitrilu ve vodě. Tak se získá 2 -[4 -(2-methyl-

3- [N-butylkarbamoyloxy]propyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpy- razin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid jako bezbarvý olej (17,1 mg) ; ¹H NMR (CDC1₃): 0,94 (m, 6H), 1,25 - 1,60 (m, 4H), 2,15 (širokým, 1H), 2,50 (q, 1H), 2,81 (q, 1H), 3,19 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,13 - 7,32 (m, 5H), 7,62 (q, 1H), 8,78 (dd, 1H) , 8,85 (d, 1H) ,· hmotnostní spektrum (+ve ESP):

528,2 (M+H)⁺.

Příklad 60

- [4 -(3-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl] -N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (100 mg) získaný • · · ·

108 v Příkladu 19 se rozpustí v pyridinu (3 ml) a přidá se pivaloylchlorid (309 mg, 0,32 ml). Po dvou hodinách se při teplotě okolí přidá přebytek 8% kyseliny citrónové s reakční směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 15 ml). Spojené organické extrakty se promyj i solankou (15 ml) suší se (MgSC>₄) a odpaří se. Zbytek se čistí preparativní HPLC v reverzní fázi na koloně Dynamax 60A C18 elucí s gradientem 20 až 80% acetonitrilem ve vodě a získá se 2 -[4 -(2-methyl-3-pivaloyloxypropyl)fenyl] -N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid

(64 mg); 1H NMR (CDC13):	0,95	(d,	3H) , 1,23 (s, 12H),	2 , 05
- 2,25 (široký m, ÍH), 2	, 6	2,9	(široký m, ÍH), 2,3	(s,
3H), 2,75 - 2,9 (široký m,	ÍH) ,	3,80	(s, 3H), 3,90 - 4,08	(m,
2H), 6,55 - 6,8 (široký,	1H) ,	7,1	-7,4 (m, 5H), 7,5	(q,
ÍH), 8,68 (dd, 1H), 8,80	(dd,	1H) ;	hmotnostní spektrum	(+ve
ESP) : 513,3 (M+H) +, 535,3	(MaNa)	+

Příklad 61

Podle postupu popsaném v Příkladu 9, ale vycházeje z

N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-propanoylfenyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 13% výtěžku) 2-(4-propanoylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 125,5 až 127,3 °C;

¹H NMR (CDC1₃): 1,25 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,04 (q, 2H),

3,77 (s, 3H) , 6,7 (s, ÍH) , 7,35 - 7,6 (m, 4H) , 8,0 (d, 2H) ,

8,7 (d, 1H), 8,8 (d, 1H); hmotnostní spektrum (CI⁺) 413 (M.) ⁺ .

Výchozí materiál, N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-propanoylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 sulfonamid se získá následovně:

Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec 11, ale vycházeje z 4-propanoylfenylboronové kyseliny (připravena podle způsobu popsaném v UK patentové přihlášce GB 2276161) se získá (v 51% výtěžku) N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-propano• φ φ φ · φ φ φ

109 • * φ φ ♦ •φ φ · · ·

ylfenyl)-Ν-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 -sulfonamid; ¹HNMR (CDC1₃) : 0,65 (d, 6H) , 1,25 (t, 3H) , 1,6 - 1,85 (m, 1H) ,

2,5 (s, 3H), 3,02 (q, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,86 (dd,

1H), 8,95 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 513 (M + H)⁺.

Příklad 62

Podle postupu popsaném v Příkladu 9, ale vycházeje z N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-butanoylfenyl)-N-(3-methoxy-5 methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá 2-(4-butanoylfenyl) -N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid, teploty tání 130 až 131 °C; ¹H NMR (CDC1₃) : 1,05 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 6,68 (široký s, 1H), 7,3 - 7,6 (m, 4H), 7,85 - 8,05 (m, 2H) , 8,7 d, 1H) , 8,8 (dd, 1H) ,- hmotnostní spektrum (+ve ESP) :

427 (M+H)⁺.

Výchozí materiál N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-butanoyl fenyl) -N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid se připraví následovně: ⁽ⁱ⁾ (i) l-Brom-4-butanoylbezen (4,8 g) , 1,2-ethandiol (4,48 ml) a p-toluensulfonová kyselina se zahřívají pod zpětným chladičem v benzenu (50 ml) po dobu 6 dnů. Reakční směs se ochladí a nalije se do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahuje se tolunenm (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyji solankou (50 ml), suší se (MgSCy) a odpaří. Zbytek se destiluje ve vakuu a získá se 2 -(4-bromfenyl)- 2-propyl-1,3-dioxolan (4,25 g) , teploty varu 102 °C při 0,2 mm Hg; ¹H NMR (CDC1₃ bez kyseliny): 0,85 (t, 3H) , 1,2 - 1,4 (m, 2H) , 1,75 - 1,9 (m, 2H) , 3,65 - 3,8 (m,

2H), 3,85 - 4,05 (m, 2H): 0,85 (t, 3H), 1,2 - 1,4 (m, 2H),

1,75 - 1,9 (m, 2H), 3,65 - 3,8 (m, 2H), 3,85 - 4,05 (m, 2H),

7,27 - 7,35 (m, 2H), 7,4 - 7,5 (m, 2H).

·· ··· ·

110 (ii) 2-(4-Bromfenyl)-2-propyl-l,3dioxolan (4,2 g) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) a ochladí se pod atmosférou argonu na -78 °C. Potom se přidá za míchání 1,25M roztok n-butyllithia v hexanu (12,65 ml), přičemž se teplota udržuje pod -70 °C. Po dalších 30 minutách se pomalu přidá trimethylborát (1,96 ml) a roztok se míchá další 4 hodiny při teplotě -78 °C. Roztok se nechá ohřát na teplotu -5 °C a přidá se 2M kyselina chlorovodíková (50 ml) a směs se míchá 18 hodin. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (50 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), solankou (50 ml), suší se (MgSO₄) a odpaří. Vzniklá pevná látka rekrystaluje ze směsi diethyletheru a hexanu a získá se

4-butanoylfenylboronová kyselina (2,03 g), teploty tání 173 až 177 °C; ^ΤΗ NMR (CDC1₃): 1,05 (q, 3H), 1,8 (m, 2H) , 2,9 - 3,1 (m, 2H), 7,8 - 8,1 (m, 3H), 8,3 (d, 1H); hmotnostní spektrum (-ve ESP) ·. 191 (M-H) “ · (iii) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, ale vycházeje z

4-butanoylfenylboronové kyseliny se získá (v 71% výtěžku) N- (isobutoxykarbonyl)-2-(4-butanoylfenyl)-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid, teploty tání 141 až 143 °C; ^ΤΗ NMR (CDC1₃): 0,65 (d, 6H), 1,0 (t, 3H), 1,6 - 1,9 (m, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,8 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,87 (dd, 1H) , 8,98 (dd, 1H) ; hmotnostní spektrum (+ve ESP) . 527 (M+H)⁺.

Příklad 63

Podle postupu popsaném v Příkladu 9, ale vycházeje z N- (isobutoxykarbonyl)-2-[4-(2-methylpropanoyl)fenyl]-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamidu se získá (v 71,5% výtěžku) 2 - [4 -(2-methylpropanoyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl) pyridin-3 - sulf onamid; ¹H NMR (CDC1₃):

·· ····

- 111

1,25 (d, 6H) , 2,3 (s, 3H) , 3,45 - 3,7 (m, 1H) , 3,8 (s, 3H) ,

6,7 (široký s, 1H), 7,3 - 7,6 (m, 4H), 7,87 - 8,07 (m, 2H) , 8,68 (d, 1H), 8,82 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 427 (M+H)⁺.

Výchozí materiál N-(isobutoxykarbonyl)-2 -[4-(2-methylpropanoyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid se získá následovně:

(i) 4-Brombenzonitril (10 g) se rozpustí v bezvodém diethyletheru (125 ml) a po kapkách a za míchání se přidá isopropylmagnesiumchlorid v diethyletheru (30,24 ml) . Vzniklý roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a pomalu a za míchání se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného. Míchání pokračuje další 2 hodiny. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze se promyji vodou (50 ml) solankou (50 ml) suší se (MgSO₄) a po odpaření se získá l-brom-4-(2-methylpropanoyl)benzen (11,6 g) ; ¹H NMR (CDClý: 1,15 (d, 6H) , 3,1 (septet,

1H), 7,5 - 7,6 (m, 4H); hmotnostní spektrum-(Cl+) 226 (M.)⁺.

(ii) Podle postupu popsaném v Příkladu 62, odstavec (i), ale l-brom-4-(2-methylpropanoyl)benzenu výtěžku) teploty varu CDCln): 0,8 a 1,3-propan2-(4-bromfenyl)- 2 -isopropyl116 °C při 0,4 mm Hg,· (d, 3H), 1,15 - 1,25 (m, (m, 1H) , 3,68 (dt, 2H) , 3, 75 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 2H);

(M+H)⁺.

vycházeje z diolu se získá (v 42% 1,3-dioxan (4,25 g),

NMR (kyseliny prostý

1H), 1,85 (m, 2H), 2,0 - 2,1

- 3,85 (m, 2H), 7,15 - 7,25 hmotnostní spektrum (CI + ) 285 (iii) Podle postupu popsaném v Příkladu 62, odstavec (ii), ale vycházeje z 2-(4-bromfenyl)-2-isopropyl-1,3-dioxanu se získá (v 82% výtěžku) 4-(2-methylpropanoyl)fenylboronová kyselina; ¹H NMR (CDC1₃): 1,15 - 1,25 (m, 6H), 3,4 - 3,85 (m,

2H), 7,75 - 8,1 (m, 3H), 8,25 - 8,4 (d, 1H); hmotnostní spek- 112 trum (-ve ESP): 191 (M-H) , dimer-H₂O 365 (M-H) .

(iv) Podle postupu popsaném v Příkladu 11, odstavec (ii), ale vycházeje z 4 -(2-methylpropanoyl)fenylboronové kyseliny se získá (v 48% výtěžku) N-(isobutoxykarbonyl)-2-(4-(2-methylpropanoyl)fenyl) -N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 sulfonamid; ¹H NMR (CDClg): 0,68 (d, 6H), 1,25 (d, 6H), 1,7 (septet, 1H), 2,5 (s, 3H), 3,58 (septet, 1H), 3,82 (d, 2H) , 4,0 (s, 3H), 7,55 (q, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,02 (d, 2H) , 8,9 (dd, 1H) , 8,98 (dd, 1H) ; hmotnostní spektrum (+ve ESP): 527 (M+H)⁺.

Příklad 64

2-[4-(2-karboxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(isobutoxykarbonyl )-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (334 mg) se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se methoxid sodný (324 mg). Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, ochladí se a odpaří se do sucha. Zbytek se rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethylacetát (15 ml) a organická vrstva se oddělí a promyje se vodou (20 ml). Spojené organické fáze se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojené extrakty se suší (MgS0₄) a odpaří se. Zbytek se trituruje s isohexanem a získá se 2-[4-(2-karboxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin- 2 -yl ) pyridin- 3 - sulf onamid (117 mg); NMR (dg-DMSO) :

1,1 (S	, 6H) ,	2 , 24	(s, 3H), 2,85 (široké,	2H)	, 3,80 (s,	3H) ,
7,13 (	široké,	2H) ,	7,35 (široký d, 2H), 7,	50	(široký s,	1H) ,
7,57 (	q, 1H),	8, 78	(dd, 1H), 10,41 (široký	s,	1H); hmotnostní
spektrum (+ve	ESP) :	: 457,2 (M+H)+.

Výchozí materiál 2 -[4-(2-karboxy-2-methylpropyl)fenyl]N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyri din-3-sulfonamid se získá následovně: ⁽ⁱ⁾ (i) 1,25M roztok n-butyllithia v hexanu (32 ml) se ochladí na

113

teplotu 0 °C pod atmosférou argonu a pomalu se přidá diisopropylamin (4,05 g, 5,24 ml). Vzniklá směs se ochladí na teplotu -70 °C a míchá se a přidá se po kapkách methylisobutyrát (4,08 g, 4,58 ml), přičemž se teplota udržuje při < -60 °C. Po dalších 30 minutách se při teplotě -70 °C přidá roztok

4-brombenzylbromidu (10,0 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a teplota se udržuje při -70 °C po dobu další 1,5 hodiny. Teplota reakční směsi se nechá stoupnout na okolní teplotu a potom se směs zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Po ochlazení se směs okyselí 8% vodnou kyselinou citrónovou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 75 ml). Nerozpustné materiály na rozhraní se odstraní filtrací a spojené organické fáze se promyjí solankou (20 ml), suší se (MgSO₄) a odpaří. Zbytek se čistí vakuovou mžikovou chromatografií na silikagelu eluováním s gradientem 0 až 10% ethylacetátu v hexanu a získá se 1-brom-4-(2-methoxykarbonyl-2-methylpropyl)benzen (7,79 g); ¹H NMR (dg-DMSO): 1,13 (s, 6H), 2,79 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 7,04 (m, 2H), 7,46 (dt, 2H); hmotnostní spektrum (CI+): 272 (M+H)⁺.

(ii) l-Brom-4-(2-methoxykarbonyl-2-methylpropyl)benzen (7,79

g) se rozpustí v methanolu (60 ml)a přidá se 2M vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml). Roztok se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny a ochladí se. Objem se sníží na přibližně 25 ml odpařením a zbytek se extrahuje ethylacetátem (15 ml), potom se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou a znovu se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty okyselené vodné fáze se suší (MgSO^) a po odpaření se získá 1-brom-4-(2-karboxy-2-methylpropyl)benzen (6,1 g); -^H NMR (dg-DMSO): 1,08 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,46 (m, 2H); hmotnostní spektrum (CI⁺) 256 (M+H)⁺.

(iii) l-Brom-4-(2-karboxy-2-methylpropyl)benzen (1,93 g) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a ochladí se na teplotu -70 °C. Potom se po kapkách a za míchání pod atmosférou argonu přidá 1,25M roztok n-butyllithia v hexanu (18 ml)

- 114 - tak, že teplota nepřestoupí -65 °C. Po 20 minutách se pomalu přidá při teplotě -65 °C trimethylborát a reakční směs se nechá ohřát na -15 °C. Reakční směs se ochladí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a směs se okyselí přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (15 ml) a odpaří se a zbytek se trituruje s hexanem a získá se 4-(2-karboxy-2-methylpropyl)benzenboronová kyselina (1,2 g); ¹H NMR (DMSO-dg): 1,06 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,67 (d,

2H), 7,9 (široký s, 2H), 12,2 (široký s, 1H); hmotnostní spektrum (-ve ESP): 221 (M-H)^-.

(iv) (2-Karboxy-2-methylpropyl)fenylboronová kyselina (608 mg), 2-chlor-N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (1,03 g) a uhličitan sodný (583 mg) se přidají ke směsi toluenu (25 ml), ethanolu (25 ml) a vody (10 ml). Směs se deoxygenuje probubláváním argonu a evakuováním (3 cykly) a přidá se tertrakis(trifenylfosfin)palladium (100 mg). Reakční směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 18 hodin, ochladí se na okolní teplotu a rozdělí se mezi vodu (15 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze se extrahuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (15 ml) a spojené vodné fáze se promyjí ethylacetátem (15 ml). Vodná fáze se okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahuje se ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO₄) a po odpaření se získá 2-[4-(2-karboxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(isobutoxykarbonyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (495 mg);

NMR (dg-DMSO): 0,6 (d, 6H), 1,10 (s, 6H), 1,51 - 1,69 (m,

1H) , 2,52 (s - částečně zatemněn DMSO), 2,87 (s, 2H) , 3,82 (d, 2H), 3,95 (S, 3H), 7,20 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,79 (d,

1H), 8,16 (s, 1H), 8,84 - 8,97 (m, 2H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 557,2 (M+H)⁺.

Příklad 65

- 115

« · • · · ♦ 9 ♦

• ··· · ·· ···· • · · • ♦ ♦ ·· ·9 •· • ··

2-[4-(2-methylpropanoyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin- 2 -yl ) pyridin- 3 - sulf onamid (55 mg), získaný podle postupu popsaném v Příkladu 63 se rozpustí v ethanolu (2 ml) a přidá se borohydrid sodný (20 mg). Vzniklá směs se míchá při okolní teplotě po dobu 45 minut a přidá se voda (5 ml) a směs se okyselí přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové na pH 2 a extrahuje se ethylacetátem (50 ml). Organická fáze se suší (MgSO₄), odpaří a zbytek se krystaluje ze směs ethylacetátu a hexanu a získá se 2 -[4-(1-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (33 mg) _;

ΤΗ NMR (CDC13	+ CD3CO2D). 0,83 (d,	3H) ,	0, 95	(d,	3H) ,	1,	95
(m, 1H) , 2,25	(s, 3H), 3,8 (s, 3H),	4,4	(d,	1H) ,	7,3	(s,	5H) ,
7,45 (dd, 1H),	8,65 (ad, 1H), 8,75	(dd,	1H) ;	hmotnostní	spek-

trum (+ve ESP): 429 (m+H)⁺.

Příklad 66

2-(4-Cyklopropylmethylfenyl)-N-isobutoxykarbonyl-N-(3methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (1,02 g) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu (30 ml) a ethanolu (8 ml). Potom se přidá voda (8 ml) a monohydrát hydroxidu litného (420 mg). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin, okyselí se přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etherem (4 x 30 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSCj) a odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na koloně Mega Bond elut elucí s gradientem 0 až 100% ethylacetátu v hexanu a frakce obsahující produkt se spojí a odpaří. Zbytek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:10 (50 ml) a získá se 2 -[4-(2-cyklopropylmethylfenyl)-N-(3 methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3 - sulfonamid (378 mg);

1H NMR (d6	-DMSO):	0,23	(q, 2H), 0,52 (m, 2H),	1,0	(široký	m,
1H), 2,24	(S, 3H)	, 2,	51 (částečně zatemněn DMSO),	3,32	(s,
3H), 7,23	(široký	d,	2H), 7,38 (d, 2H), 7,57	(dd,	1H), 8,	42
(dd, 1H),	8,78 (dd	, 1H	), 10,1 - 10,7 (široký s,	1H)	; hmotnos-
tni spektrum (+ve	ESP)	: 411,1 (M+H)+.

• ·· ·· ···· ♦ · ♦ · ♦ * · • · · · ♦ • · · 99 99 • 9 99

9999999 999

- 116 ·* · • ·· • · ·· • · · ·· # * ♦ ·· ·· ·

Výchozí materiál 2-(4-cyklopropylmethylfenyl)-N-isobutoxykarbonyl -N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid se získá následovně:

(i) 4-Bromfenylcyklopropylketon (5,63 g) , hydrazinmonohydrát (2,5 ml) a hydroxid draselný (3,33 g) se přidá k ethylenglykolu (25 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí a rozdělí se mezi vodu (20 ml) a ethyacetát (30 ml) a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (30 ml) a spojené organické fáze se promyjí 2M kyselinou chlorovodíkovou (15 ml) a vodou (15 ml) a potom se suší (MgS0₄) a odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na koloně Mega Bond Elut eluováním hexanem a získá se l-brom-4-(cyklopropylmethyl)benzen (2,6 g); ¹H NMR (CDC1₃): 0,2 (m, 2H), 0,55 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 7,14 (d,

2H), 7,41 (d, 2H); hmotnostní spektrum (EI+) 210 (M.)⁺.

(ii) l-Brom-4-(cyklopropylmethyl)benzen (2,11 g) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a ochladí se pod atmosférou argonu na -70 °C. Potom se přidá 1,25M roztok n-butyllithia v hexanu (8,8 ml) takovou rychlostí, aby teplota nepřekročila -65 °C, a roztok se potom míchá při této teplotě dalších 30 minut. Pomalu se přidá trimethylborát při udržování teploty pod -60 °C a reakční směs se míchá další

1,5 hodiny při teplotě -70 °C. Po ohřátí na teplotu -5 °C se reakční směs ochladí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (50 ml) a organická fáze se oddělí. Ochlazená vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml) a spojené organické fáze se suší (MgS0₄) a po odpařením se získá

4-(cyklopropylmethyl) fenylboronová kyselina (1,52 g) ; NMR (dg-DMSO): 0,2 (d, 2H), 0,5 (d, 2H), 0,9 - 1,07 (m, 1H) , 2,5 (částečně zatemněn DMSO), 7,2 (d, 2H), 7,7 (d, 2H); hmotnostní spektrum (-ve ESP): 175 (M-H)”.

(iii) 4-(Cyklopropylmethyl)benzenboronová kyselina (1,5 g) , ♦ · ··· ·

- 117

2-chlor-N-isobutoxykarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2yl)pyridin-3-sulfonamid (2,99 g) a uhličitan sodný (912 mg) se přidají ke směsi toluenu (66 ml), ethanolu (33 ml) a vody (24 ml). Směs se deoxygenuje a probublává se argonem a evakuuje se (3 cykly) a přidá se tetrakis(trifenylfosfin)palladium(O) (347 mg). Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 18 hodin za míchání a potom se ochladí a přidá se ethylacetát (50 ml) a voda (30 ml). Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Spojené organické fáze se promyjí solankou (15 ml), suší se (MgSO₄) a odpaří se . Zbytek se čistí chromatografií na koloně Mega Bond Elut elucí s gradientem ethylacetátu v hexanu (0 až 100%) a získá se 2 -(4-cyklopropylmethylfenyl)-N-isobutoxykarbonyl -N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3- sulfonamid (1,85 g); ⁷H NMR (dg-DMSO): 0,25 (q, 2H), 0,54 (m,

2H) , 1,03 (m, IH) , 1,64 (m, IH) , 2,55 (s, 3H) , 2,60 (d, 2H) ,

3,83 (d, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,77 (dd, IH) , 8,15 (s, IH) , 8,10 - 8,95 (m, 2H) ,· hmotnostní spektrum (+ve ESP): 511 (M+H)⁺.

Příklad 67

Racemický 2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (50 mg) získaný podle příkladu 58 se rozdělí na individuální v podstatě opticky čisté isomery pomocí HPLC v malých podílech na chirální koloně Chiralpak A.D. elucí směsí hexanu, ethanolu a kyseliny trifluoroctové v poměru 85:15:0,1. Frakce obsahující isomer o kratším retenčním čase se spojí a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2-[4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl) pyridin-3 - sulfonamid, isomer A (2,5 mg); 99% optická čistota se stanoví analytickou chirální HPLC na chirální koloně Chiralpak A.D., retenční čas 10,832 minut, eluuje se směsí hexanu, ethanolu a kyseliny trifluoroctové (85:15:0,1) při průtoku 1 ml/minutu, detekční vlnová délka 240 nm. Frakce obsahující isomer s delším retenčním časem se ·· ··« 4

- 118 také spojí a po odpaření rozpouštědla se získá 2 - [4 - (2-karboxypropyl)fenyl]-N- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridinsulfonamid., isomer B (1,1 mg),- optická čistota se stanoví analytickou chirální HPLC na chirální koloně Chiralpak A.D., retenční čas 12,336 minut, eluuje se směsí hexanu, ethanolu a kyseliny trifluoroctové (85:15:0,1) při průtoku 1 ml/minutu, detekční vlnová délka 240 nm.

Příklad 68

2-[4-(2-Karboxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5 methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (299 mg), získaný jak je popsáno v Příkladu 64 se rozpustí pod atmosférou argonu v suchém dimethylformamidu (6 ml) a přidá se hydrogenuhličitan sodný (42 mg) a methyljodid (30 μΐ). Reakční směs se míchá 18 hodin a přidá se voda (20 ml). Rozpouštědlo se dekantuje a zbylá pevná látka se rozpustí v ethylacetátu (30 ml), suší se (MgSO_d) a odpaří. Zbytek se trituruje s etherem (15 ml) filtruje se a získá se 2-[4-(2-methoxykarbonyl-2methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-

3-sulfonamid (36 mg); ⁴H NMR (CDCl^): 1,20 (s, 6H) , 2,40 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 8,48 (dd, 1H),

8,81 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 471,2 (M+H)⁺.

Příklad 69

2-[4-(2-Karboxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (299 mg), získaný jak je popsáno v Příkladu 64 se rozpustí v propan-l-olu (5 ml) a po kapkách se přidá koncentrovaná kyselina sírová (5 kapek). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 4 hodiny, ochladí se, alkalizuje se na pH 8 přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně Mega Bond Elut (1 g) elucí

9999999 9* 9

119 s gradientem O až 100% ethylacetát v hexanu a získá se 2-[4-(2-propoxykarbonyl-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl) pyridin-3 - sulf onamid (24 mg); NMR (CDC1₃) : 0,94 (t, 3H) , 1,20 (s, 6H) , 1,66 (q, 2H) , 2,28 (s, 3H), 2,92 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 7,14 (široký d, 2H) , 7,27 (částečně zatemněn CHC1₃), 7,48 (dd, 1H) , 8,66 (dd, 1H), 8,79 (dd, 1H); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 499,1 (M+H)⁺.

Příklad 70

60% disperze hydridu sodného v minerálním oleji (50 mg) se suspenduje v suchém dimethylformamidu (10 ml) a v jedné dávce se přidá 2-amino-5-chlor-3-methoxypyrazin (připraven jak je popsáno v Příkladu 5 (a-d) (100 mg). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 45 minut, ochladí se na teplotu 0 °C a pomalu se při teplotě 0 °C přidá roztok 4-nitrofenyl

2- (4-acetylfenyl)pyridin-3-sulfonátu (250 mg) v suchém dimet- hylf ormamidu (10 ml). Teplota reakční směsi se nechá zvýšit na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu 18 hodin. Přidá se voda (30 ml) a ethylacetát (150 ml) a potom 2M kyselina chlorovodíková do pH 4. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgS0₄), odpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně Mega Bond Elut elucí 25% ethylacetátem v isohexanu. Tak se získá 2 -(4-acetylfenyl)-N-(5 - chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid (35 mg), teploty tání 225 až 226 °C; ^TH NMR (CDC1₃): 2,15 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,45 - 7,6 (m, 4H), 7,95 - 8,05 (m, 2H), 8,7 (dd,

1H) , 8, 85 (dd, 1H) .

Výchozí materiál, 4-nitrofenyl 2-(4-acetylfenyl)pyridin-

3- sulfonát se získá podle postupu popsaném v Příkladu 5, ale vychází se z 4-acetylfenylboronové kyseliny (sama se připraví podle postupu popsaném v UK patentové přihlášce GB 2276161) v 54% výtěžku; ¹H NMR (CDC1₃): 2,7 (s, 3H), 7,0 - 7,1 (m, ··· · · · ··>··· φ · · φ · · · · ·φ «*·· φ · ·· φ • φ···· φ · φ · Φ···

2Η), 7,5 - 7,6 (m, 1Η), 7,7 - 7,8 (m, 2Η), 8,0 - 8,1 (m, 2Η), 8,1 - 8,2 (m, 2Η), 8,45 (dd, 1Η), 9,0 (dd, 1Η); hmotnostní spektrum (+ve ESP): 399 (M+H)⁺.

Příklad 71 (Poznámka: všechny zde uvedené díly jsou hmotnostními díly)

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány za terapeutickým nebo profylaktickým účelem teplokrevným živočichům, jako je člověk ve formách konvenčních farmaceutických prostředků, jejichž typické příklady jsou následující:

a) Kapsle (pro perorální podání) účinná látka*20 prášková laktóza578,5 stearát hořečnatý1,5

b) Tableta (pro perorální podání) účinná látka*50 mikrokrystalická celulóza400 škrob (předželatinizovaný)47,5 stearát hořečnatý2,5

c) Injikovatelný roztok (pro intravenózní podání

účinná látka*	0,05 - 1,0
propylenglykol polyethylenglykol (300) přečištěná voda	5,0 3,0 - 5,0 do 100 %

d) Injikovatelná suspenze (pro intramuskulární podání)

účinná látka*	0,05 -
methylcelulóza	0,5
Tween 80	0, 05
benzylalkohol	0,9
benzalkoniumchlorid	0,1
přečištěná voda	do 100

·· ·

121 • ·· • · ·· • · · · t»fa ·

99 ···« • ····

Poznámka: Účinnou látkou* může být zejména některá ze sloučenin popsaných v předcházejících Příkladech nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli. Tablety nebo kapsle mohou být povlečeny konvenčním způsobem za účelem modifikace nebo podpoření rozpouštění účinné látky. Uvedené tablety a kapsle mohou být například povlečeny konvenčním entericky stravitelným povrchem.

JUDr. Jarmila Traplová

122 toto to • ·· • to toto • · toto··· • toto ·· · • ·· ·· ··«· ·· · · · · · • to to to to • · to ··· ·

Claims (17)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Heterocyklické sloučenina obecného vzorce I so₂nh w—x ^ý-R \=Ύ kde jeden ze symbolů A¹, A², A³ a A⁴ znamená dusík a zbývající A¹, A², A³ a A⁴ znamenají CH,

   Ar znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo obsahuje 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až β atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, N,N-dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, di-N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, N-alkylkarbamoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, karboxyalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech, alkoxykarbonylalkylthioskupinu

   123 ··· · · fa fa · · fa

   9 · · fa 9 9 9 99 • · ···· · · · · ···· · · · 9 9 99 ·· · 9999999 99 fa s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlku v alkoxylu, alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, dialkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, karbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, dialkylkarbamoylalkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, karboxyalkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkinylu, halogenalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, triflormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, tribrommethylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dihalogenalkoxyskupinu s 1 až

   6 atomy uhlíku, trihalogenalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkenyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, alkylsulfinylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, alkylsulfonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v prvním alkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v druhém alkylu, alkylendioxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenoxyskupinu, fenylalkoxys124 kupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, halogenovou skupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, alkenyloxykarbonylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, fenyloxykarbonylovou skupinu, fenylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, alkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluoracetylovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu, N-alkyltrifluoracetamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, benzamidovou skupinu, alkylbenzamidovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, fenyl karbamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N-fenylsulfamoylovou skupinu, alkansulfonamidovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, benzensulfonamidovou skupinu, ureidoskupinu,

   3-alkylureidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu,

   3-fenylureidoskupinu, thioureidoskupinu, 3-alkylthioureidoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, 3 -fenylthioureidoskupinu, pětičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru, šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru, a skupinu -NRaRb, kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nesoucí karboxyskupinu, al- 125 koxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, karbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, dialkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech nebo skupina -NRaRb tvoří 1-pyrrolidinylovou skupinu, 2-oxo-1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu, 2-oxo-l-piperidinylovou skupinu, morfolinovou skupinu nebo thiomorfolinovou skupinu,·

   B¹ je případně substituent na atomu uhlíku A¹, A², A² nebo A⁴ vybraný ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; m znamená 0, 1, 2 nebo 3; kruh, obsahující W, X, Y a Z nesoucí sibstituent R¹ je vybrán z:

   (a) kruhu, ve kterém W znamená dusík; X znamená CH; Y znamená dusík; a Z znamená CRy, kde Ry znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethoxyskupinu; a substituent R¹ znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo ethinylovou skupinu,· (b) kruhu, ve kterém W znamená CRz, kde Rz znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethoxyskupinu; X znamená dusík; Y znamená dusík; a Z znamená CH; a substituent R⁴ znamená halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo ethinylovou skupinu; a (c) kruhu, ve kterém W a X oba znamenají dusík; Y znamená CH; a Z znamená CRx, kde Rx znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethoxyskupinu; a substituent R¹ znamená halogen nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo et- • · · • · · · • · ·« · hinylovou skupinu a kde kterákoliv z uvedených fenylových nebo benzenových nebo heterocyklických částí substituentu na Ar může být nesubstituovaná nebo nese jeden nebo dva substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen, kyanoskupinu, karboxyskupinu a trifluormethylovou skupinu nebo její N-oxid nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její prekurzor léčiv.
2. 2. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kde Ar je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo nese 1, 2 nebo
3. 3 substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, isobutylovou skupinu, aminomethylovou skupinu a 2-aminoethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, 1-hydroxyethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu,

   3-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu, 1-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, 2 -(methylamino)ethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, 2-(dimethylamino)ethylovou skupinu, karboxymethýlovou skupinu, 1-karboxyethylovou skupinu, 2-karboxyethylovou skupinu, 2-karboxypropylovou skupinu, 2-karboxy-2-methylpropylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethylovou skupinu, 1-(methoxykarbonyl)ethylovou skupinu, 2-(methoxykarbonyl)ethylovou skupinu, 1-(ethoxykarbonyl)ethylovou skupinu, 2-(ethoxykarbonyl)ethylovou skupinu, 2-(methoxykarbonyl ) propylovou skupinu, 2-(ethoxykarbonyl)propylovou

   2-methoxykarbonyl-2-methylpropylovou skupinu, 2-propoxykarbonyl-2-methylpropylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, propylkarbonyloxymethylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, 3-acetoxy-2-methylpropylovou skupinu, 2-methyl-3pivaloyloxypropylovou skupinu, karboxymethoxyskupinu, 1-karboxyethoxyskupinu, 2-karboxyethoxyskupinu, 2-karboxypropoxyskupinu, karboxymethylthioskupinu, 1-karboxyethylthioskupinu,

   2-karboxyethylthioskupinu, 2-karboxypropylthioskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu, 1• · · · · · · · • · · » · • · · · • 9·

   9 99

   9 9 99

   9 99999 (methoxykarbonyl)ethoxyskupinu, 1-(ethoxykarbonyl)ethoxyskupinu, 2 -(methoxykarbonyl)ethoxyskupinu, 2-(ethoxykarbonyl)ethoxyskupinu, 2 -(methoxykarbonyl)propoxyskupinu, 2-(ethoxykarbonyl )propoxyskupinu, (methoxykarbonyl)methylthioskupinu, ethoxykarbonylmethylthioskupinu, 1-(methoxykarbonyl)ethylthioskupinu, 1-(ethoxykarbonyl)ethylthioskupinu, 2-(methoxykarbonyl) ethyl thioskupinu, 2-(ethoxykarbonyl)ethylthioskupinu, 2-(methoxykarbonyl)propylthioskupinu, 2-(ethoxykarbonyl)propylthioskupinu, vinylovou skupinu, allylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, 1-karbamoylethylovou skupinu, 2-karbamoylethylovou skupinu, 2-karbamoylpropylovou skupinu, (N-methylkarbamoyl)methylovou skupinu, (N-ethylkarbamoyl)methylovou skupinu, 1-(N-methylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2 -(N-methylkarbamoyl)ethylovou skupinu,

   1- (N-ethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 1-(N-ethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethylovou skupinu,

   2 -(N-methylkarbamoyl)propylovou skupinu, 2 -(N-ethylkarbamoylpropylovou skupinu), (N,N-dimethylkarbamoyl)methylovou skupinu, (N,N-diethylkarbamoyl)methylovou skupinu, 1-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 1-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylovou skupinu,

   2- (N,N-diethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2 -(N,N-dimethylkarbamoyl)propylovou skupinu, 2 -(N,N-diethylkarbamoyl)propylovou skupinu, N-methylkarbamoyloxymethýlovou skupinu, N-ethylkarbamoyloxymethylovou skupinu, N-propylkarbamoyloxymethylovou skupinu, N-butylkarbamoyloxymethylovou skupinu,

   2-methyl-N-ethylkarbamoyloxyethylovou skupinu, 2-methyl-Npropylkarbamoyloxyethylovou skupinu, 2-methyl-N-butylkarbamoyloxyethylovou skupinu, 2-methyl-3 -(N-propylkarbamoyloxy)propylovou skupinu, 2-methyl-3-(N-butylkarbamoyloxy)propylovou skupinu, karbamoylmethoxyskupinu, 1-karbamoylethoxyskupinu, 2-karbamoylethoxyskupinu, 2-karbamoylpropoxyskupinu, (N-methylkarbamoyl) methoxyskupinu, (N-ethylkarbamoyl)methoxyskupinu, 1-(N-methylkarbamoyl)ethoxyskupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)ethoxyskupinu, 1-(N-ethylkarbamoyl)ethoxyskupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethoxyskupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)propoxyskupinu, ·· φ φ φ Φ 9 Φ©

   Φ ΦΦ

   Φ ·· •Φ • · · φ φ • · · « · φ · φ φ Φ¹ φ ··©···· ·· φ

   2- (N-ethylkarbamoyl)propxyskupinu, (Ν,N-dimethylkarbamoyl)methoxyskupinu, (Ν,N-diethylkarbamoyl)methoxyskupinu, 1-(N,Ndimethylkarbamoyl)ethoxyskupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl) ethoxyskupinu, 1-(N,N-diethylkarbamoyl)ethoxyskupinu, 2-(Ν,Νdiethylkarbamoyl ) ethoxyskupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)propoxyskupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)propoxyskupinu, karbamoylmethylthioskupinu, 1-karbamoylethylthioskupinu, 2-karbamoylethylthioskupinu, 2-karbamoylpropylthioskupinu, (N-methylkarbamoyl)methylthioskupinu, (N-ethylkarbamoyl)methylthioskupinu, 1-(N-methylkarbamoyl)ethylthioskupinu,

   2-(N-methylkarbamoyl)ethylthioskupinu, 1-(N-ethylkarbamoyl)ethylthioskupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethylthioskupinu,

   2-(N-methylkarbamoyl)propylthioskupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)propylthioskupinu, (N,N-dimethylkarbamoyl)methylthioskupinu, (N,N-diethylkarbamoyl)methylthioskupinu, 1-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylthioskupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylthioskupinu, 1-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylthioskupinu, 2-(Ν,Νdiethylkarbamoyl ) ethylthioskupinu, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)propylthioskupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)propylthioskupinu,

   2- karboxyethenylovou skupinu, 3-karboxy-1-propenylovou skupinu,
4. 4-karboxy-2-butenylovou skupinu, karboxyethinylovou skupinu,

   3- karboxy-1-propinylovou skupinu, 4-karboxy-2-butinylovou skupinu, ethinylovou skupinu, 1-propinylovou skupinu, 2-propinylovou skupinu, 1-butinylovou skupinu, 2-chlorethylovou skupinu, 2-bromethylovou skupinu, 2-fluorethylovou skupinu, dichlormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, 2,2,2trifluorethylovou skupinu, pentafluorethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, tribrommethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, hydroxymethoxyskupinu, l-hydroxyethoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu,

   2-hydroxy-2-methylpropoxyskupinu, 2-hydroxy-1,1-dimethylethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu,

   2,2,2-trifluorethoxyskupinu, 3,3,3 -trifluorpropoxyskupinu, pentafluorethoxyskupinu, allyloxymethylovou skupinu, (2-methyl-2-propenyloxy)methylovou skupinu, (3-methyl-3- 129 butenyloxy)methylovou skupinu, vinyloxyskupinu, allyloxyskupinu,

   1- propenyloxyskupinu, 2-butenyloxyskupinu, methoxymethylovou skupinu, ethoxymethýlovou skupinu, 1-methoxyethylovou skupinu,

   2- methoxyethylovou skupinu, 2-ethoxyethylovou skupinu, 3methoxypropylovou skupinu, (1-methoxykarbonyl-l-methyl)ethoxymethylovou skupinu, (1-ethoxykarbonyl-1-methyl)ethoxymethylovou skupinu, metoxykarbonylmethoxymethylovou skupinu, ethoxykarbonylmethoxymetnylovou skupinu, (1-methoxykarbonylethoxy)methylovou skupinu, (1-ethoxykarbonylethoxy)methylovou skupinu, karboxymethoxymethylovou skupinu (1-karboxy-l-methyl)ethoxymethylovou skupinu, (1-karboxyethoxy)methylovou skupinu, (1-methyl-2-hydroxyethoxy)methylovou skupinu, (1,1-dimethyl-

   2-hydroxyethyoxy)methylovou skupinu, (2-hydroxyethoxy)methylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu, 1-methylthioethylovou skupinu, 2-methylthioethylovou skupinu, 2-methylthiopro-2-ylovou skupinu, ethylthiomethylovou skupinu,

   1- ethylthioethylovou skupinu, 2-ethylthioethylovou skupinu,

   2- ethylthiopro-2-ylovou skupinu, methylsulfinyImethylovou skupinu, 1-methylsulfinylethylovou skupinu, 2-(methylsulf inyl) ethylovou skupinu, 2 -(methylsulfinyl)prop-2-ylovou skupinu, ethylsulfinylmethylovou skupinu, 1-(ethylsulfinyl)ethylovou skupinu, 2-(ethylsulfinyl)ethylovou skupinu,

   2-(ethylsulfinyl)prop-2-ylovou skupinu, methylsulfonylmethylovou skupinu, 1-(methylsulfonyl)ethylovou skupinu,

   2-(methylsulfonyl)ethylovou skupinu, 2 -(methylsulfonyl)prop2-ylovou skupinu, ethylsulfonylmethylovou skupinu,

   1-(ethylsulfonyl)ethylovou skupinu, 2-(ethylsulfonyl)ethylovou skupinu, 2 -(ethylsulfonyl)prop-2-ylovou skupinu, methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, isopropylidendioxyskupinu, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, cyklopropylethylovou skupinu, cyklobutylmethylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, 1-fenylethylovou skupinu, 2-fenylethylovou skupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, 1-fenylethoxyskupinu, 2-fenylethoxyskupinu, 2-fenylpropoxyskupinu, 3 -fenylpropoxyskupinu,

   - 130 pyridylmethoxymethylovou skupinu, (2-pyridylethoxy)methylovou skupinu, 2 -(pyridylmethoxy)ethylovou skupinu, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 2-methyl- 2-propenyloxykarbonylovou skupinu, 3-methyl-3-butenyloxykarbonylovou skupinu, fenyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, 1-fenylethoxykarbonylovou skupinu, 2 -fenylethoxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, butyrylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu, benzoylovou skupinu, methylthioskupinu, ethylthioskupinu, methylsulfinylovou skupinu, ethylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, formamidovou skupinu, acetamidovou skupinu, propionamidovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, trifluoracetamidovou skupinu, N-methyltrifluoracetamidovou skupinu, N-ethyltrifluoracetamidovou skupinu, benzamidovou skupinu, N-methylbenzamidovou skupinu, N-ethylbenzamidovou skupinu, karbamoylovou skupinu, N-methylkarbamoylovou skupinu, N-ethylkarbamoylovou skupinu, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinu, N,N-diethylkarbamoylovou skupinu, fenylkarbamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, N-methylsulfamoylovou skupinu, N-ethylsulfamoylovou skupinu, N,N-dimethylsulfamoylovou skupinu, N,N-diethylsulfamoylovou skupinu, N-methylsulfamoylovou skupinu, methansulfamidovou skupinu, ethansulfamidovou skupinu, benzensulfamidovou skupinu, ureidovou skupinu, 3-methylureidovou skupinu,

   3-ethylureidovou skupinu, 3-propylureidovou skupinu,

   3 -fenylureidovou skupinu, thioureidovou skupinu,

   3-methylthioureidovou skupinu, 3-ethylthioureidovou skupinu,

   3-propylthioureidovou skupinu, 3-fenylthioureidovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, • · ····

   99 · ··· • · · ·· · · · · · ··«· · ···« _ ΊΏΊ _ ♦ ♦ ···· · · · ♦ ··· ♦

   -LOJ- ··· · ·· · ·· ♦ ··· ····99 ♦

   1,2,3 -triazolylovou skupinu, 1,2,4 -triazolylovou skupinu,

   1.3.4- triazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu,

   1.3.4- oxadiazolylovou skupinu, furazanylovou skupinu,

   1.2.4- thiadiazolylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu a skupinu -NRaRb, kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, 2-(karboxy)ethylovou skupinu,

   2 -(karboxy)ethylovou skupinu, 2 -(karboxy)propylovou skupinu, methoxykarbonylmethylovou skupinu, 1-(methoxykarbonyl)ethylovou skupinu, 2 -(methoxykarbonyl)ethylovou skupinu, 1-(ethoxykarbonyl)ethylovou skupinu, 2-(ethoxykarbonyl)ethylovou skupinu, 2-(methoxykarbonyl)propylovou skupinu, 2-(ethoxykarbonyl) propylovou skupinu, karbamoylmethylovou skupinu, 1-karbamoylethylovou skupina, 2-karbamoylethylovou skupinu, 2-karbamoylpropylovou skupinu, (N-methylkarbamoyl)methylovou skupinu, N-(ethylkarbamoyl)methylovou skupinu, 1-(N-methylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2 -(N-methylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 1-(Nethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N-methylkarbamoyl)propylovou skupinu, 2-(N-ethylkarbamoyl)propylovou skupinu, (N,N-dimethylkarbamoyl)methylovou skupinu, (N,N-diethylkarbamoyl)methylovou skupinu, 1-(N,N-dimethylkarbamoyl) ethylovou skupinu, 2 -(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 1-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)ethylovou skupinu, 2 -(N,N-dimethylkarbamoyl) propylovou skupinu, 2 -(N,N-diethylkarbamoyl)propylovou skupinu, benzylovou skupinu, 1-fenylethylovou skupinu,

   2 -fenylethylovou skupinu nebo skupina -NRaRb tvoří 1-pyrrolidinylový, 2-oxo-l-pyrrolidinylový, 1-piperidinylový, 2-oxo-lpiperidinylový, morfolinový nebo thiomorfolinový kruh,

   B¹ znamená případně substituent na atomu uhlíku A¹, A², A² nebo A⁴ vybraný ze souboru, který znamená methylovou • · · · · ·

   - 132 skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, fluor, chlor, brom a jod; m znamená nulu, 1, 2 nebo 3; kruh obsahující W, X, Y a Z nese substituent R¹ vybraný ze souboru, který zahrnuje.· (a) kruh, ve kterém W znamená dusík; X znamená CH; Y znamená dusík; a Z znamená CRy, kde Ry znamená vodík, fluor, chlor, brom, jod, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu a substituent R¹ znamená vodík, chlor, brom, jod, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo ethinylovou skupinu;

   (b) kruh, vekterém W znamená CRz, kde Rz znamená vodík, fluor, chlor, brom, jod, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu; X znamená dusík; Y znamená dusík a Z znamená CH; a substituent R¹ znamená chlor, brom, jod, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo ethinylovou skupinu a (c) kruh, ve kterém jsou obě W a X dusík; Y znamená CH; a Z znamená CRx, kde Rx znamená vodík, fluor, chlor, brom, jod, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu a substituent R¹ znamená vodík, chlor, brom, jod, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo ethinylovou skupinu; a kde kterákoliv z uvedených fenylových, benzenových nebo heterocyklických částí substituentu na Ar může být nesubstituována nebo nese jeden nebo dva substituenty nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, fluor, chlor, brom, jod, kyanoskupinu, karboxyskupinu a trifluormethylovou skupinu nebo její N-oxid nebo její farmaceuticky použitelnou sůl nebo její prekurzor léčiv.

   • · · · · ·

   133 -

   3. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1 nebo její N-oxid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo prekurzor léčiv jak je definováno shora, s výjimkou sloučenin a jejich N-oxidů a jejich farmaceuticky použitelných solí a jejich prekurzorů léčiv, kde Ar nese alkylkarbonyloxyalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, N-alkylkarbamoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyalkýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou pětičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru který zahrnuje dusík, kyslík a síru, substituovanou nebo nesubstituovanou šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy nezávisle vybrané ze souboru, který zahrnuje dusík, kyslík a síru nebo morfolinový nebo thiomorfolinový kruh a s výjimkou sloučenin a jejich N-oxidů a jejich farmaceuticky použitelných solí a jejich prekurzorů léčiv, kde fenylová nebo benzenová část substituentu na Ar nese karboxy skup inu .

   4. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kde skupina Ar je fenylová skupina substituovaná v para poloze subsituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, halogen, alkenylovou skupinu se 2 až 4

   99 9999

   - 134 atomy uhlíku, hydroxyalkýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoylaminovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, N-alkylaminovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu.
5. 5. Heterocyklická sloučenina podle nároku 1, kde Ar je fenyl substituovaný v para-poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje pyridylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu 3-methylisoxazol-5-ylovou skupinu, 3-methyl-1,2,4-oxadiazol- 5-ylovou skupinu, 5-methyl-

   1,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, pyridylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkenyloxyalkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkoxykarbonylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylech a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkylkarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, N-alkylkarbamoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a hydroxyalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu.
6. 6. Heterocyklická sloučenina podle nároku 3, kde skupina Ar je fenylová skupina subsituovaná v para poloze substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až

   99 9999

   135

   4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, N,N-dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech a karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
7. 7. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce II kde B¹, m, Ar, W, X, Y, Za R¹ mají jakýkoliv význam definovaný v kterémkoliv nároku 1 až 6 nebo její farmaceuticky přijatelná súl.
8. 8. Heterocyklická sloučenina podle nároku 7, kde kruh obsahující W, X, Y, Z a nesoucí R¹ je kruh, kde W znamená dusík; X znamená CH; Y znamená dusík; a Z znamená CRy, kde Ry znamená vodík, halogen,., alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethoxyskupinu a R¹ znamená vodík, halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo ěthinylovou skupinu.
9. 9. Heterocyklická sloučenina podle nároku 8, kde m znamená nulu; Ar znamená fenylovou skupinu nesoucí para substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,

   3-pyridylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu,

   1,3,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu,

   - 136 hydroxyalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, hydroxyalkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu, alkylkarbonyloxyalkylovu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkanoylu, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu a alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylu a 1 až 4 atomy uhlíkun v alkylu a Ry je methoxyskupina a R¹ je methylová skupina nebo chlor nebo brom.
10. 10. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I, kterou je: 2-(4 -isobutylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid,

    N-(5 - chlor-3-methoxypyrazin-2-yl)-2-(4-isobutylfenyl)pyridin-3-sulfonamid,

    2-[4-(1-karboxyethoxy)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin2-yl)pyridin-3-sulfonamid,

    2-(4-ethylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid,

    2 -(4-terc.butylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid,

    2 -[4 -(3-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid,

    2-(4-acetylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid,

    2-[4-(1-hydroxyethyl)fenyl]-N-(3-methxy-5-methylpyrazin-2yl)pyridin-3-sulfonamid,

    2-(4-allylfenyl)-N-(3-methoxypyrazin-2-yl)pyridin-3sulfonamid a

    2-[4-(2-hydroxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
11. 11. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I, kterou je:

    137 ·· « • · · • · · · • · *··· · • · t ·· • · ·· ·

    N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[3-pyridyl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid,

    N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[2-pyridyl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid,

    N- (3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid,

    N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[1,2,4-oxadiadiazol-

    3-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid,

    N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)-2-(4-[pyrimidin-2-yl]fenyl)pyridin-3-sulfonamid,

    2 -{4 -[(2-hydroxyethoxy)methyl]fenyl}-N-(3-metoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid,

    2- [4-(2-hydroxyethoxy)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin2-yl)pyridin-3-sulfonamid,

    2-[4-(3-acetoxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid,

    2- [4-(2-karboxypropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin2-yl)pyridin-3-sulfonamid,

    2- [4-(2-methylpropanoyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin2-yl)pyridin-3-sulfonamid,

    2-[4-(2-karboxy-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid,

    2-(4-cyklopropylmethylfenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin2-yl)pyridin-3-sulfonamid a

    2-[4-(2-propoxykarbonyl-2-methylpropyl)fenyl]-N-(3-methoxy-5methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
12. 12. Sůl podle kteréhokoliv z předcházejících nároků zvolená z množiny zahrnující soli s bázemi tvořícími fyziologicky přijatelné kationty a v případě sloučenin obecného vzorce I, které jsou dostatečné bázické, soli s kyselinami tvořícími fyziologicky přijatelné anionty.
13. 13. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo II nebo

    138 • · φ φφ φ φφφφ její farmaceuticky přijatelnou sůl, jak je nárokováno v kterémkoliv z nároků 1 až 12 s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
14. 14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijateln soli, vyznačující se tím, že se

    a) ze sloučeniny obecného vzorce III w—X

    III kde P znamená chránící skupinu, odstraní chránící skupina, nebo se

    b) amin obecného vzorce VII

    VII nebo jeho sůl s alkalickým kovem nechá reagovat se sulfonylhalogenidem obecného vzorce XI

    139 • · • ·· · kde Hal znamená halogenovou skupinu nebo se sulfonátem obecného vzorce Xla

    Xla kde Re znamená elektronově deficitní fenylovou skupinu, přičemž se sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I konvenční interkonverzí a poté se odstraní, je-li přítomna, chránící skupina, nebo se v případě potřeby farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I tato sůl získá reakcí s vhodnou kyselinou nebo bází poskytující fyziologicky přijatelný iont nebo jinou konvenční metodou pro přípravu solí, a v případě potřeby opticky aktivní formy sloučeniny obecného vzorce I se výše uvedené postupy (a) až (b) provádí za použití opticky aktivní výchozí látky nebo racemická forma sloučeniny obecného vzorce I se rozštěpí nebo se rozdělí na individuální isomery chromatografií za použití chirálního nosiče,

    I

    140 • ·

    9 99 • 9999· • •toto • to · · · ·· · · • · přičemž výše uvedené substituenty A¹, A², A², A⁴, B¹, m, Ar, W, X, Y, Z a R¹ mají, pokud není uvedeno jinak, jakýkoliv význam uvedený v nárocích 1 až 9.
15. 15. Heterocyklická sloučenina obecného vzorce III

    R lil kde A¹, A², A², A⁴, B¹, m, Ar, W, X, Y, Z a R¹ mají jakýkoliv význam uvedený v nárocích 1 až 9 a P znamená chránící skupinu .
16. 16. Způsob antagonisování jednoho nebo více působení endothelinu u člověka nebo jiného teplokrevného živočicha, kteří vyžadují takovou léčbu, vyznačující se tím, že se uvedenému člověku nebo jinému teplokrevnému živočichovi podá antagonisticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli jak je uvedeno v nároku 1.
17. 17. Použití sloučeniny obecného vzorce I jak je nárokována v nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro použití k léčbě hypertenze, pulmonární hypertenze, kongestivního selhání srdce, dyslipidaemie, atherosklerózy, restenózy, akutního a chronického reneálního selhání, ischemické mrtvice, subarachnoidní hemoragie, přerušovaného kulhání, kritické ischemie končetin, astmatu nebo selhání orgánu po operaci nebo transplantaci.