BE1014453A6

BE1014453A6 - Amlodipinefumaraat.

Info

Publication number: BE1014453A6
Application number: BE2001/0710A
Authority: BE
Inventors: Jacobus Maria Lemmens; Theodorus Hendricus Ant Peters; Franciscus Bernardus Benneker
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2000-12-29
Filing date: 2001-11-05
Publication date: 2003-10-07
Also published as: CA2433181C; DE20116125U1; US20020123519A1; US6518288B2; EP1309556B1; EP1309556A1; CA2433181A1; WO2002053538A1

Abstract

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op fumaraatzouten van amlodipine. In het bijzonder heeft één aspect van de uitvinding betrekking op een zuuradditiezout van amlodipine met fumaarzuur. Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op amlodipinefumaraat in kristallijne toestand. Een voorkeursvorm van amlodipine-fumaraat is amlodipinehemifuramaat. De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze, die omvat het in contact brengen van de vrije base van amlodipine of een zout daarvan fumaarzuur of zijn ammoniumzout in de aanwezigheid van een oplosmiddel om amlodipinefumaraat te vormen.

Description

AMLODIPINEFUMARAAT
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbinding, op werkwijzen om deze te bereiden en op het gebruik ervan bij het behandelen van medische stoornissen. In het bijzonder heeft de onderhavige uitvinding betrekking op nieuwe zuuradditiezouten van amlodipine.

Calciumkanaalblokkerende middelen (calciumantagonisten) zijn bruikbaar bij het behandelen van hartziekten, waaronder angina en/of hypertensie. Van dicarboxylaat-dihydropyridine-derivaten is algemeen bekend, dat ze calci, umkanaalblokkerende activiteit bezitten. Bijvoorbeeld EP 089 167 en overeenkomstig US 4. 572 ; 909 beschrijven een klasse van 2-amino-3, 5dicarboxylaatdihydropyridinederivaten als bruikbare calciumkanaalblokkerende middelen. Deze octrooischriften
EMI1.1
identificeren, chloorfenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl- -dihydropyridine als een van de verbindingen met de
2- [ (2-aminoethoxy) methyl]-4- (2-meeste voorkeur.

Deze verbinding, die nu algemeen bekend is als amlodipine, heeft de volgende formule :
EMI1.2
/Am9dipine, vertoont een goede biologische . beschikbaarheid en heeft een lange half-waardetijd in het lichaam. Hoewel een verscheidenheid aan zuuradditiezouten in deze octrooischriften wordt vermeld als zijnde mogelijk geschikt, waaronder fumaraten, is het maleaatzout geïdentificeerd als het zuuradditiezout met de meeste voorkeur. In het cqmmercile amlodipineproduct
EMI1.3
j

(NORVASC van Pfizer) wordt amlodipinebesylaat (benzeensulfonaat) gebruikt en niet amlodipinemaleaat.

Inderdaad duiden de daaropvolgende octrooischriften EP 244 944 en overeenkomstig US 4. 879. 303 erop, dat het besylaatzout bepaalde voordelen biedt boven de bekende zouten, waaronder goede formuleringseigenschappen.

Blijkbaar leed amlodipinemaleaat aan problemen bij het tabletteren en de stabiliteit en dit zorgde ervoor dat er tijdens de ontwikkeling omgeschakeld werd op het besylaatzout. (Zie "Review of Original NDA"voor NDA&num; 19- 787 van 10. 10. 90, dat verkrijgbaar is van de FDA onder de Freedom of Information Act. ) De items/oorzaken betreffende stabiliteit en tablettering zijn niet voor het publiek beschreven in de bij de FDA verkrijgbare informatie.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op fumaraatzouten van amlodipine. In het bijzonder heeft een aspect van de uitvinding betrekking op een zuuradditiezout van amlodipine met fumaarzuur. Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op amlodipinefumaraat in kristallijne toestand. Een voorkeursvorm van amlodipinefumaraat is amlodipinehemifumaraat.

De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze, die omvat het in contact brengen van de vrije base van amlodipine of een zout daarvan met fumaarzuur of zijn ammoniumzout in de aanwezigheid van een oplosmiddel om amlodipinefumaraat te vormen.

Verdere aspecten van de uitvinding omvatten een
EMI2.1
j ... werkwijze voor het behandelen of voorkomen van angina of hypertensie, die omvat het toedienen aan een patiënt die dit nodig heeft, van een effectieve hoeveelheid amiodipinefumaraat, alsook een farmaceutisch preparaat voor gebruik bij de behandeling en/of voorkoming van angina of hypertensie, dat een effectieve hoeveelheid amlodipinefumaraat samen met een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof bevat.

Deze uitvinding heeft betrekking op een nieuw zout van amlodipine, dat niet de met het maleaatzout geassocieerde problemen vertoont en dat een geschikte equivalent is voor het besylaatzout. Volgens de onderhavige uitvinding wordt er een zuuradditiezout van amlodipine met fumaarzuur verschaft, d. w. z. amlodipinefumaraat.

Fumaarzuur komt, anders dan maleinezuur, in een trans-configuratie voor. Nu is ontdekt, dat een probleem met de vorming en/of stabiliteit van amlodipinemaleaat de mogelijkheid is dat het aminestikstofatoom van amlodipine reageert met de dubbele binding van het maleinezuur onder de vorming van amlodipineaspartaat met de volgende formule :
EMI3.1

Deze reactie is een Michael-type additie. De onderhavige uitvinding vermijdt de vorming van amlodipineasparataat door een ander zoutanion te selecteren. In het bijzonder wordt, hoewel zowel maleinezuur als fumaarzuur een dubbele koolstofbinding bevatten, voorkomen dat de Michael-type additie met fumaarzuur optreedt vanwege dd trans-configuratie van dit zuur.

Derhalve kan geen asparataatderivaat gevormd worden met fumaarzuur en dit specifieke item van onzuiverheid/stabiliteit, waarvan nu bekend is dat het geassocieerd is met amlodipine, wordt vermeden.

Amlodipinefumaraat zoals hierin gebruikt, betekent
EMI3.2
elk zuuradditiezout dat gevormd wordt door het laten. reageren/combineren van bijv. elk zout dat bestaat uit amlodipinekationen en fumaarzuur met amlodipine,1,', - fumaarzuuranionen. Bijvoorbeeld vaste alsook opgeloste

vormen worden omvat, zoals kristallijne en amorfe vormen.

Verder hoeft de verhouding van amlodipine tot fumaarzuur niet 1 : 1 te zijn, hoewel deze wordt omvat, teneinde een amlodipinefumaraatverbinding te zijn. Een amlodipinefumaraat met voorkeur heeft bijvoorbeeld een verhouding van 2 : 1, die overeenkomt met een hemifumaraat. Deze en andere specifieke verhoudingen van amlodipine tot fumaarzuur worden alle omvat door de enkele generieke term "amlodipinefumaraat". De kristalvormen kunnen anhydraten, hydraten, solvaten enz. zijn. Verder moet duidelijk zijn, dat de verbinding kan voorkomen als een van twee enantiomeren als gevolg van de aanwezigheid van
EMI4.1
een chiraal de 1, t"'it-''' vormen kunnen "2, 7-, i ; of çhromatografie . ' j zout daarvan met een optisch actief zuur en worden r 8 ; J in het overeenkomstige fumaraatzout.

De individuele enantiomeren alsook mengsels daarvan worden ,''...'. ."'"". , omvat door de enkele uitdrukking r 1, ¯ s centrum opAmiodipinefumaraat kan worden bereid door amlodipine (als de vrije base) of zijn zuuradditiezout anders dan
EMI4.2
fumaraat. te brengen met fumaarzuur of ' '"'i. -.. ammoniumzout in een geschikt oplosmiddel, waarin bij f @K 7 ¯ n voorkeur zowel het fumaarzuur als het amlodipine volledig - -..'.. -'jA. - . 4- ¯"'b'\. opgelost In het "..,.... amlodipinefumaraatuit de oplossing of het reactiemengsel -9 in coneergeslagen. Hetneerslaankanspontaanzijn, afhankelijk van het gebruikte oplosmiddel en de omstan- dicrheden.

Als alternatief kan neerslaan worden
EMI4.3
geinduceerd de temperatuur van het oplosmiddel te S X verzagen vooral als de begintemperatuur bij het contact to @t @\ 8 @@j s verhoogd is. Het neerslaan kan ook vergemakkelijkt worden ('. . door 1--t de oplossing te verlagen of door qontra-gplosmiddel toe te voegen, d.

CA. *. .. ' . die mengbaar " amlodipinefumaraat minder oplosbaar is.

\-.'c''.- '."'."",.''"''.".. ."-pdi

Het amlodipine of het zout daarvan voor gebruik bij het maken van de onderhavige uitvinding kan worden verkregen met werkwijzen, die welbekend zijn in het vakgebied, waaronder die welke beschreven zijn in de bovengenoemde octrooischriften alsook in U. S. 4. 572. 909.

Een ander bruikbaar synthesenschema voor het maken van amlodipine of zouten daarvan met goede opbrengsten en zuiverheid via een ftaalimidoamlodipine als tussenverbinding is ook beschreven in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde voorlopige aanvrage nr.

60/258. 613, die werd ingediend op 29 december 2000, waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie, en in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde Amerikaanse Octrooiaanvrage nr. 09/809. 351, die werd ingediend op 16 maart 2001 en die is getiteld "Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie. Fumaarzuur en ammoniumzouten daarvan zijn als zodanig welbekend en zijn gemakkelijk te verkrijgen voor vakman.

Oplosmiddelen die bruikbaar zijn voor het uitvoeren
EMI5.1
van, omvatten water, alcoholen J zoals methanol of ethanol, ketonen zoals aceton of de zoutv9rmingsreactie,methylisobutylketon, esters zoals ethylacetaat, ethers zoals diethylether of tetrahydrofuran, nitrilen zoals acetonitril, dipolaire aprotische oplosmiddelen zoals dimethylsulfoxide of dimethylformamide, koolwaterstoffen zoals hexaan of tolueen, en mengsels daarvan.

Voorkeursoplosmiddelen zijn die, waarin de reactanten meer oplosbaar zijn dan het amlodipinefumaraatproduct. Op deze manier gaat de zoutvormingsreactie gepaard met spontaan neerslaan van het geproduceerde fümaraatzout uit de oplossing. Voorbeelden zijn alcoholen zoals ethanol en iso-propanol, esters zoals ethylacetaat en koolwaterstoffen zoals tolueen.

Het neergeslagen fumaraatzout kan worden geïsoleerd in een vaste toestand met gebruikelijke werkwijzen zoals filtratie of centrifugatie, eventueel gevolgd door wassen

en/of drogen, en het kan worden gezuiverd door kristallisatie, bijvoorbeeld bij verhoogde temperaturen in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water, een alcohol zoals methanol of een keton zoals aceton. De hierboven beschreven werkwijzen maken de productie van een amlodipinefumaraatverbinding in kristallijne toestand mogelijk.

Amlodipinefumaraat wordt bij voorkeur gevormd als een zout met een 2 : 1 molaire verhouding tussen amlodipine
EMI6.1
en fumaarzuur (= amlodipine ofwel amlodipinehemifumaraat), omdat een dergelijk zout onoplosbaar of slechts zeer weinig oplosbaar is in water en de meest algemeen gebruikte organische oplosmiddelen. Amlodipinehemifumaraat kan zelfs gevormd worden, wanneer \ een overmaat amlodipine of een overmaat fumaarzuur wordt gebruikt bij zoutvorming. Vanwege zijn beperkte wateroplosbaarheid is amlodipinehemifumaraat (2 : 1) fumaraatvoorkeursverbinding voor bepaalde uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding, vooral voor langzaam of langdurig afgevende farmaceutische preparaten. Doordat het een lagere wateroplosbaarheid heeft, kan het afgifteprofiel van amlodipine in het lichaam gemakkelijker worden veranderd en verlengd.

Door gebruik te maken van dit zout als een actief bestanddeel in tabletten of capsules kunnen andere middelen voor het verbeteren van een langzame of langdurige afgifte (bijv. een speciale deklaag, specifieke hulpstoffen zoals onoplosbare polymeren enz.) worden vermeden of
EMI6.2
verminderd.

1/.'" {, - r'" Het kan ook in amorfe vorm worden verkregen, bijv. een oplossing van amlódipine en i.'-''''' < fumaarzuur in een geschikt oplosmiddel te vriesdrogen, , arnlodipinefumaraatbijv. in, water. Dergelijke amorfe vormen kunnen voordelig zijn in vergelijking met de kristallijne vormen, omdat ze kunnen worden verkregen in een fijnpoederige vorm met goede oplösbaarheidseigenschappen.

Arnlodipinefumaraten en in het bijzonder amlodipinehemifumaraat kunnen voorkomen in een

1. 0oplosmiddelvrije vorm of ze kunnen worden geïsoleerd als een hydraat of solvaat. De hydraten en solvaten van amlodipinefumaraat, vooral hydraten of solvaten van amlodipinehemifumaraat, vormen een ander aspect van de uitvinding.

Amlodipinefumaraat kan worden gekarakteriseerd met een verscheidenheid aan gewone werkwijzen zoals aan de hand van een IR-spectrum, het smeltpunt, een DSC-curve, enz. De structuur en de verhouding van amlopodine/fumaarzuur kunnen worden bevestigd door het'HNMR-spectrum te meten en/of met titratiewerkwijzen.

Amlodipinefumaraat wordt in vivo omgezet in de vrije
EMI7.1
base van amlodipine en in wezen heeft het dus de ' ' farmaceutische activiteit van amlodipine gemeen. Derhalve kan de worden gebruikt als een geschikte vorm ... van amlodipine aan een patient die dat behoeft. In het bijzonder is < 7 -r &verbar; j amlodipinehemifumaraat, dankzij zjin beperkte oplosbaarheid in Hchaamsyloeistoffen, de voordelige zoutvorm van amlodipine, vooral voor de productie van
EMI7.2
of ( afgevende eindvormen, maar het langzaam of gemodificeerdgebruik ervan is niet daartoe beperkt.

Amiodipinefumaraat is een bruikbaar calciumkanaalblokkerend middel en kan dus gebruikt worden
EMI7.3
om elk hartziekte te behandelen die baat zou "Ji, de toediening van een calciumkanaalblokkerend middel. In - d-""r-'.''. hebben bijhet bijzonder kan amlodipinefumaraat worden gebruikt om hypertensie of angina te behandelen of te voorkomen door het toedienen van een effectieve hoeveelheid aan een patient die dat behoeft. De specifieke vorm van angina is niet, speciaal beperkt'en omvat specifiek chronische stabiele angina pectoris en vasospastische angina (angina van Prinzmetal). De verbinding kan worden toegediend via
EMI7.4
elke of parenteraal. De . ..

"patiënten"die omvatten mensen en niet-menseliike vooral mensen en nietmenselijke f i' ''.

% t W f

De verbinding wordt gewoonlijk toegediend als onderdeel van een farmaceutisch preparaat. Derhalve is een verder aspect van de uitvinding een farmaceutisch preparaat voor het behandelen of voorkomen van hypertensie of angina, dat een effectieve hoeveelheid amlodipinefumaraat en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof omvat. Hulpstoffen omvatten alle inerte of nietactieve materialen die worden gebruikt bij het maken van een farmaceutische doseringsvorm. Hulpstoffen voor tabletten omvatten bijvoorbeeld calciumfosfaat, cellulose, zetmeel of lactose, maar ze zijn hiertoe niet beperkt.

Capsules zoals die, welke gemaakt zijn van gelatine, kannen amlodipine alleen of in een mengsel met andere hulpstoffen bevatten of dragen. Vloeibare doseringsvormen
EMI8.1
worden ook omvat, zoals orale vloeistoffen in de vorm van . I dranken of suspensies, alsook injecteerbare oplossingen.

Het farmaceutische preparaat kan worden geformuleerd voor transdermale toediening in de vorm van een pleister. Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten kunnen eventueel een of meer van elk van de volgende hulpstoffen bevatten : dragers, verdunningsmiddelen, kleurstoffen, smaakstoffen, smeermiddelen, oplossende middelen, desintegrerende middelen, bindmiddelen en conserveermiddelen.

Het farmaceutische preparaat wordt normaal verschaft in een eenheidsdosis. Een eenheidsdosis wordt in het algemeen eenmaal of tweemaal per dag toegediend, meer gebruikelijk eenmaal per dag. In het geval van een transdermale pleister wordt de eenheidsdosis (een pleister) in het algemeen eenmaal per maand opgebracht,
EMI8.2
meer het eenmaal per twee weken en in meer gebruikelijkalgemeen eenmaal per week. Een effectieve hoeveelheid van het fumaarzuuradditiezout van amlodipine in een eenheidsdosis voor het behandelen of voorkomen van hypertensie of angina ligt in het algemeen binnen het bereik van - 100 mg, in het bijzonder 1 - 50 mg, meer algemeen
1 - 20 mg.

In vaste orale doseringsvormen (tabletten, capsules, enz.) bevat het farmaceutische preparaat in het

algemeen ongeveer l, 2, 5, 5, 0 of 10 mg van het amlodipinefumaraat. Voor de eenvoud verwijzen alle hoeveelheden naar de overeenkomstige hoeveelheid vrije base van amlodipine dat in het preparaat verschaft wordt.

Specifieke voorbeelden van farmaceutische preparaten omvatten die, welke beschreven zijn in EP 244944, waarin amlodipinehemifumaraat wordt gebruikt als het actieve bestanddeel.

Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten kunnen worden gemaakt met bekende werkwijzen en technieken. De tabletten kunnen bijvoorbeeld gemaakt worden door droge verkorreling/directe samenpersing of
EMI9.1
met een klassieke werkwijze van nat verkorrelen. In het v t = t algemeen worden tabletten gemaakt door mengen, afvullen en samenpersen tot tabletten. De mengstap kan een natte rw verkorreling of droge verkorreling omvatten. Op vergelijkbare wijze kunnen capsules worden gemaakt door
EMI9.2
de bestanddelen te mengen en de capsule te vullen.

'...'''..''"'', f De Voorbeelden illustreren de uitvinding.

-, \'J,, ..... . ! ] ; -''''} í...

!. Voorbeeld 1 < Amlodipinehemifumaraat
10 g amlodipine wordt opgelost in 100 ml ethanol.

Aan deze oplossing wordt bij kamertemperatuur 2, 83 g
EMI9.3
e < , L t , fumaarzuur opgelost in 100 mI hete ethanol toegevoegd. De .,, . t- : . ". =, -"" : :) J -.., vaste stof die gevormd wordt, wordt afgefiltreerd en I / I if b t @¯ z r, " m gewassen met x 10 ml ethanol. Na drogen in een vacuümoven bij 350C wordt 11 g van een witte vaste wev tf L 8 @, t , 5 verkregen.

--r. --... .. -.-...

Smeltpunt "s -t < ., -,
EMI9.4
H-NMR-spectrum 4- 5&num; zo 1 H 61 1, ci 2N '2'C) 2N 1 OH 5 0 li, i ) Oj'"JtOH =, t r ' ¯ 14NaW0 l l s t t q OH r; I N2 H2¯ 2 t @f t( } tO > tits /- 9 8 i "/l, - f \fCji : - CJ 0 - < "

2Het 1H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerd azijnzuur bij 400 MHz.

6 (ppm) toekenning 1, 14 (t, 3H, J11,12 = 7, 0 Hz, H-12) ;
2, 32 (s, 3H, H-15) ;
3, 36 (bdd, 2H, H-9) ;
3, 59 (s, 3H, H-14) ;
3, 90 (bt, 2H, H-8) ;
4, 04 (q, 2H, J1112 = 7, 0 Hz, H-11); 4, 77 (ABq, 2H, H-7) ;
EMI10.1
5, (s, 1H, H-4) ;, 86 (s, 7, 05 (dt, 1H, J3', 4' = J. 5' = 7, 8 Hz, J.

= 1, Hz, H-4') 7, (dt, 1H, J. . . 7, 8 Hz, .

41=1,0 Hz, H-5') ; 7, 23 (dd, 1H, J3',4'=7,8 Hz, J3',5'= 1,0
Hz, H-3') ;
EMI10.2
7, (dd, 1H, J516'= Hz, H-6').

C-NMR-spectrum : 13C Het werd gemeten bij 303, 2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerd azijnzuur bij 100,6 MHz.

# [ppm] toekenning
EMI10.3
14, (C-12) ; 19, 38, 29 (C-4) 40, 63 (C-9) 51, 54 (C-14) 61, 70 (C-ll) 67, '...

6881 102, 93 (C-3)

53104, 37 (C-5) ; 128, 04 (C-5') ; 128, 66 (C-4') ; 130, 24 (C-3') ; 132, 48 (C-6') ; 133, 26 (C-2') ; 135, 35 (2x C-2") ; 146, 36, 146, 45 (C-2, C-6) ; 146, 85 (C-11) ; 168, 78 (C-10) ; 169, 70, 169, 75 (2x C-1", C-13).

Voorbeeld 2
EMI11.1
Amlodipinehemifumaraat
10 g vrije base van amlodipine wordt opgelost in 75 ml dimethylsulfoxide. Aan deze oplossing wordt bij kamertemperatuur 2, 84 g fumaarzuur toegevoegd. Bij kamertemperatuur wordt een heldere oplossing verkregen gedurende een paar tellen voordat er een vaste stof gevormd wordt. De vaste stof wordt afgefiltreerd en gewassen met 2 x 10 ml water. Na drogen in een vacuümoven bij 500C wordt 10, 5 g van een witte vaste stof verkregen.

Smeltpunt : 170, 8 - 172, 6OC.

Voorbeeld 3
EMI11.2
Amlodipinehemifumaraat 5 g fumaarzuur wordt opgelost in een mengsel van 100 ml ethanol en 10 ml water bij 50 C. Aan deze oplossing wordt 5 g vrije base van arnlodipine in porties toegevoegd over 10 minuten. Er wordt in ongeveer 5 minuten nadat de toevoeging voltooid is, een vaste stof gevormd. De suspensie wordt verwarmd totdat een oplossing wordt verkregen en het mengsel wordt langzaam afgekoeld tot kamertemperatuur. Er wordt een vaste stof verkregen, die wordt afgefiltreerd en gewassen met 2 x 20 ml van een ethanol/water (9/1 v : v) mengsel. Na drogen in een vacuümoven bij 400C gedurende 18 uur wordt 3, 21 g van een witte vaate stof verkregen.

Smeltpunt : 170, 3-172, 6 C.

Voorbeeld 4
Farmaceutische tablet die amlodipinehemifumaraat bevat.

Samenstelling :
EMI12.1

<tb>
<tb> ADP-zout <SEP> eq. <SEP> aan <SEP> ADP-base <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Amlodipinehemifumaraat <SEP> 5, <SEP> 71 <SEP> mg <SEP> 11, <SEP> 42 <SEP> mg
<tb> Calciumwaterstoffosfaat <SEP> 63,0 <SEP> mg <SEP> 126,0 <SEP> mg
<tb> watervrij
<tb> Microkristallijne <SEP> cellu-124, <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> 248, <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> lose
<tb> Natriumetmeelglycollaat <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearaat <SEP> 2,0 <SEP> mg <SEP> 4,0 <SEP> mg
<tb> Totaal <SEP> 198,81 <SEP> mg <SEP> 397,52 <SEP> mg
<tb>

EMI12.2
; :

L 1 "\ r - \ < ' ; 1 "-"""Het 'ezeefd fj.- < ----. , ..............Watervrijcalciumwaterstoff.osfaaJL.-.-..,-' ibr6k aèsiumstearaat worden gezeefd door een 850 Mm Het pinehemifumäraat" atrvrije-calciumwaterstofosfaat, cè1íùlose'èn'natriumzetmeelglycollaat '. ., en 15 25, 'L¯¯¯ De magnesiumstearaat wordt P'-u-'---'. toegevoegd en het poedermengsel wordt nog eens 5 minuten gemixt bij 25 tpm.

Tabletten worden geperst met
EMI12.3
' : Q'''-.'. behulp van een Korsch EKO excentrische pers.

Claims

CONCLUSIES 1. Zuuradditiezout van amlodipine met fumaarzuur.

2. Amlodipinefumaraat in een kristallijne toestand. 3. Amlodipinezout volgens conclusie 1 of 2, waarbij dit zout amlodipinehemifumaraat is.

4. Werkwijze, die omvat het in contact brengen van de vrije base van amlodipine of een zout daarvan met fumaarzuur of zijn ammoniumzout in de aanwezigheid van een oplosmiddel om een zuuradditiezout van amlodipine met fumaarzuur te vormen.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, waarbij dit zuuradditiezout dat gevormd wordt, amlodipinehemifumaraat EMI13.1 is.

6. Werkwijze volgens conclusie 4 of 5, waarbij het oplosmiddel wordt geselecteerd uit de groep die bestaat uit water, een alcohol, een keton, een ester, een ether, een nitril, een dipolair aprotisch oplosmiddel, een koolwaterstof en mengsels daarvan.

4 7. Werkwijze volgens conclusie 6, waarbij het oplosmiddel wordt geselecteerd uit de groep die bestaat uit water, methanol, ethanol, aceton, methylisobutylketon, ethylacetaat, diethylether, EMI13.2 tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylformamide, hexaan, tolueen en mengsels daarvan.

8. volgens conclusie 5, 6 of 7, waarbij ./j.... dimethylsulfoxide,het oplosmiddel wordt geselecteerd uit de groep die bestaat uit water, ethanol, dimethylsulfoxide en mengsels daarvan.

."'- ! EMI13.3 9. Werkwijze volgens een van de conclusies 4 $ @L a . 5 @@t - 8,die verder het neerslaan van het zuuradditiezout uit het oplosmiddel omvat. EMI13.4

I J. ì, 101. 9, waarbij dit neerslaan of geinduceerd wordt door de . L '.". '".'c temperatuur te verlagen, het volume te verkleinen of een contra-oplosmiddel toe te voegen.

. ''.

) ,. <Desc/Clms Page number 14>

11. Werkwijze volgens conclusie 9 of 10, waarbij het neergeslagen zuuradditiezout amlodipinehemifumaraat EMI14.1 is.

12. Werkwijze voor het behandelen of voorkomen van angina of hypertensie, die omvat het toedienen aan een patiënt die dat behoeft, van een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens een van de conclusies 1 - 3.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, waarbij de verbinding amlodipinehemifumaraat is.

14. Farmaceutisch preparaat voor gebruik bij de behandeling en/of voorkoming van angina of hypertensie, dat een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens een van de conclusies 1 - 3 en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof bevat.

15. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 14, waarbij het preparaat een eenheidsdoseringsvorm is voor orale toediening en waarbij de effectieve hoeveelheid ligt binnen het bereik van 1 - 20 mg op basis van het gewicht van de vrije base van amlodipine.

16. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 14 of 15,. waarbij de eenheidsdoseringsvorm een tablet-of capsulevorm is.

17. Farmaceutisch preparaat volgens een van de EMI14.2 conclusies waarbij de effectieve hoeveelheid 25, 5 of 10 mg is, gebaseerd op het gewicht van de vrije base van amlodipine.

18. Farmaceutisch preparaat volgens eert van de conclusies 14-17, waarbij de verbinding amlodipinehemifumaraat is.