CH633261A5 - 3-(Aminoethoxy)pyrrolidines substituted in position 1 and process for preparing them - Google Patents

3-(Aminoethoxy)pyrrolidines substituted in position 1 and process for preparing them Download PDF

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CH633261A5
CH633261A5 CH1599077A CH1599077A CH633261A5 CH 633261 A5 CH633261 A5 CH 633261A5 CH 1599077 A CH1599077 A CH 1599077A CH 1599077 A CH1599077 A CH 1599077A CH 633261 A5 CH633261 A5 CH 633261A5
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radical
pyrrolidine
sep
aminoethoxy
formula
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CH1599077A
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Robert Frederick Jun Boswell
Robert Louis Jun Duncan
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Robins Co Inc A H
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12Oxygen or sulfur atoms

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Abstract

The new 3-(aminoethoxy)pyrrolidines substituted in position 1 correspond to the formula I: <IMAGE> in which R represents a lower 2-ethoxyphenoxyalkyl radical, a 2-(propionyloxy)ethyl radical, a lower 2-methoxy-2-acetylphenoxyalkyl radical, a lower 4-fluorophenoxyalkyl radical, a lower benzoyloxyalkyl radical, a lower 3,4,5-trimethoxybenzoyloxyalkyl radical, a 3,4,5-trimethoxybenzoyl radical, an N-(4-methoxyphenyl)carbamoyl radical, a lower 2-methoxyphenoxyalkyl radical, a 3,4,5-trimethoxyphenylacetyl radical, a 2-piperidinoethyl radical or a carbamoyl radical, and Am represents a lower dialkylamino, morpholino or piperidino radical. They are obtained by reacting a 3-(aminoethoxy)pyrrolidine of formula II: <IMAGE> with a compound R-X which is a nitrourea, an isocyanate or an organic compound containing a reactive halo radical. The compounds are medicaments which are useful especially as hypotensive agents.

Description

       

  
 

**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.

 



   REVENDICATIONS
 1. Composés utiles pour applications thérapeutiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en des pyrrolidines-3 substituées en position 1, répondant à la formule:
EMI1.1     
 où R représente un radical éthoxy-2 phénoxyalkyle inférieur, propionyloxy-2 éthyle, méthoxy-2 acétyl-2 phénoxyalkyle inférieur, fluoro-4 phénoxyalkyle inférieur, benzoyloxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 benzoyloxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 benzoyle, N-(méthoxy-4 phényl) carbamoyle, méthoxy-2 phénoxyalkyle inférieur,   triméthoxy-3,4,5    phénylacétyle, pipéridino-2 éthyle ou carbamoyle, et   Am    représente un radical   dialkylamino    inférieur, morpholino ou pipéridino, ainsi que leurs sels d'addition d'acide convenant en pharmacie, les radicaux alkyle inférieur mentionnés ci-dessus comprenant 1 à 4 atomes de carbone.



   2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la   [(p-fluoro-4    phénoxy)-4 butyl]-l (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine.



   3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la (méthoxy-2   phénoxypropyl)-l    (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine.



   4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le (morpholino-2 éthoxy)-3   pyrrolidinecarboxamide- 1.   



   5. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une aminoéthoxy-3 pyrrolidine de formule:
EMI1.2     
 ou Am a la même définition qu'en haut, avec un composé de formule   R - Z    où R a la meme définition qu'en haut et   R - Z    représente la nitro-urée, un isocyanate ou un composé organique correspondant comportant un radical halogéno réactif, et en ce que le composé obtenu est éventuellement converti en un sel d'addition avec un acide convenant en pharmacie.



   6. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 comme ingrédient actif dans des médicaments.



   7. Utilisation selon la revendication 6 dans des médicaments utiles comme hypotenseurs.



   8. Utilisation selon l'une des revendications 6 ou 7 dans des formes pharmaceutiques d'administration par voie orale renfermant 5 à 500 mg et, mieux, 20 à 200 mg d'ingrédient actif par dose unitaire.



   9. Utilisation selon l'une des revendications 6 ou 7 dans des formes pharmaceutiques d'administration par voie parentérale et en particulier intramusculaire, caractérisées en ce qu'elles renferment 5 à 100 mg et, mieux, 10 à 75 mg d'ingrédient actif par dose unitaire.



   10. Utilisation selon l'une des revendications 6 à 9 d'un composé selon l'une des revendications 2 à 4.



   La présente invention concerne des aminoéthoxy-3 pyrrolidines substituées en position 1, ainsi que leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie, qui sont par exemple utiles comme médicaments hypotenseurs, et un procédé de leur préparation.



   On n'a jamais décrit dans l'art antérieur   d'(w-aminoalkyl)3    pyrrolidines substituées en position 1 dont le fragment alkyle soit constitué d'un radical méthylène, éthylène ou propylène.



   De façon générale, les composés de l'invention répondent à la formule développée suivante:
EMI1.3     
 où R représente un radical   éthoxy-2      phènoxyalkyle    inférieur, propionyloxy-2 éthyle, méthoxy-2 acétyl-2 phénoxyalkyle inférieur, fluoro-4 phénoxyalkyle inférieur, benzoyloxyalkyle inférieur,   triméthoxy-3,4,5    benzoyloxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 benzoyle, N-(méthoxy-4 phényl) carbamoyle, méthoxy-2 phénoxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 phénylacétyle,   pipéridino-2    éthyle ou carbamoyle, et   Am    représente un radical dialkylamino inférieur, morpholino ou pipéridino, ainsi que leurs sels d'addition d'acide convenant en pharmacie, les radicaux alkyle inférieur mentionnés ci-dessus comprenant   I    à 4 atomes de carbone.



   Les composés de l'invention sont utiles en raison de leur action pharmacologique sur le système nerveux central. On peut mettre en évidence cette activité, que les composés soient utilisés sous la forme de la base libre ou sous la forme de leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. En raison de l'accroissement de la solubilité dans l'eau et de la facilité d'administration, les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie constituent la forme préférée des composés de l'invention.



   On prépare les aminoéthoxy-3 pyrrolidines substituées en position 1 de formule I selon le schéma réactionnel suivant:
EMI1.4     
 où R et   ont    la même définition que ci-dessus. Le composé R-Z est la nitro-urée, un isocyanate ou un composé comportant un radical halogéno réactif.



   De façon générale, on effectue la réaction d'une aminoéthoxy-3 pyrrolidine   II    avec la nitro-urée pour obtenir un aminoéthoxy-3 pyrrolidinecarboxamide-l de formule I dans un solvant constitué d'un alcanol inférieur tel que l'éthanol, généralement à la température de reflux ou à une température inférieure, pendant une durée d'environ   4h    à environ 18 h. On effectue la réaction d'une aminoéthoxy-3 pyrrolidine   II    avec un isocyanate pour obtenir un aminoéthoxy-3 pyrrolidinecarboxamide-l N-substitué I généralement dans un solvant aprotique anhydre tel que le benzène, à la température ordinaire, pendant une durée pouvant atteindre environ 18 h.

  On effectue généralement la réaction d'une aminoéthoxy-3 pyrrolidine   II    avec un composé comportant un radical halogéno actif dans un solvant tel que le diméthylformamide ou un alcanol inférieur, à une température d'environ 70 à   90 C,    en présence d'un accepteur d'acide minéral tel que le carbonate de sodium, pendant une durée d'environ 8 à 18 h. On isole les produits de formule I selon des procédés connus dans l'art, tels que la concentration du mélange réactionnel sous  



  pression réduite suivie d'une cristallisation du produit dans un solvant approprié, d'une distillation du produit sous vide ou d'une extraction acide-base du mélange réactionnel.



   Pour préparer l'(amino-2   éthoxy)-3    pyrrolidine de départ de formule   II,    on fait par exemple réagir un benzyl-l pyrrolidinol-3 de formule III avec un chlorure d'amino-2 éthyle de formule IV pour obtenir une benzyl-l (amino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine de formule V que   l'on    agite, dans une atmosphère d'hydrogène, avec un catalyseur constitué de charbon palladié (PdC) pour éliminer le radical benzyle.



  La séquence réactionnelle est la suivante:
EMI2.1     

EMI2.2     
 où Am a la signification précédemment indiquée.



   Pour déterminer les propriétés hypotensives des nouveaux composés de l'invention, on peut utiliser des techniques classiques et on observe, en particulier, la pression sanguine des chiens anesthésiés auxquels on a administré les composés par voie intraveineuse. On enregistre l'intensité et la durée de l'effet hypotenseur avec un polygraphe Grass.



   L'invention concerne donc de nouvelles aminoéthoxy-3 pyrrolidines substituées en position 1 utiles comme hypotenseurs, ainsi qu'un procédé pour préparer ces nouveaux composés, et leur utilisation comme ingrédient actif dans un médicament.



   Dans les définitions des symboles de la formule I précédente, ainsi que partout ailleurs dans la présente description, on utilise la terminologie suivante.



   Le terme alkyle inférieur désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée comportant jusqu'à 4 atomes de carbone inclusivement, tels que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et tert.-butyle. Les radicaux alcoxy inférieurs ont pour   formule - O - alkyle    inférieur.



   Les halogènes sont de préférence, mais non obligatoirement, des halogènes ayant un poids atomique inférieur à 80.



   On peut transformer les composés basiques de formule I en sels d'addition d'acides convenant en pharmacie et les utiliser sous cette forme de façon particulièrement pratique. Ces sels présentent une solubilité accrue dans l'eau. On peut de façon pratique transformer les composés de formule I sous forme de bases libres en leurs sels d'addition d'acides par réaction de la base libre avec l'acide choisi, de préférence en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis des composés réagissants et des produits réactionnels dans les conditions de réaction.

  Les acides que   l'on    peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides non toxiques préférés sont ceux qui, lorsqu'on les combine à la base libre, forment des sels dont les anions sont relativement sans danger pour l'organisme des animaux aux doses d'utilisation thérapeutique des sels, si bien que les propriétés physiologiques bénéfiques propres aux bases libres ne sont pas altérées par des effets secondaires attribuables aux anions.



   Les sels d'addition d'acides appropriés sont ceux qui dérivent d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, I'acide bromhydrique, I'acide iodhydrique, I'acide nitrique, I'acide sulfurique et l'acide phosphorique; et d'acides organiques tels que l'acide maléique, I'acide oxalique, I'acide lactique, I'acide fumarique et l'acide tartrique.



   On peut préparer les sels d'addition d'acides soit par dissolution de la base libre dans une solution aqueuse renfermant l'acide approprié et isolement du sel par évaporation de la solution, soit par réaction de la base libre et de l'acide choisi dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare généralement directement ou peut être récupéré, de façon classique, par concentration de la solution ou similaires. Inversement, on peut de façon classique obtenir les bases libres par neutralisation du sel d'addition d'acide avec une base appropriée telle que l'ammoniac, I'hydroxyde d'ammonium, le carbonate de sodium ou similaires, extraction de la base libérée avec un solvant approprié tel que l'acétate d'éthyle ou le benzène, séchage de l'extrait et évaporation à sec ou distillation fractionnée, ou selon tout autre procédé classique.



   Les nouveaux composés de l'invention sont illustrés plus en détail par les préparations et exemples non limitatifs qui figurent   ci-après.   



  Préparation 1:
Dioxalate de benzyl-l (diméthylamino-2   éthoxy) -3    pyrrolidine
 Dans une atmosphère d'azote, on ajoute par petites portions 36 g (0,25 mol) de chlorhydrate de chlorure de N,N-diméthylaminoéthyle à une suspension agitée de 21 g (0,5 mol) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 57% dans l'huile minérale dans 200 ml de toluène. On chauffe le mélange réactionnel à environ   SOC.    On ajoute goutte à goutte une solution de 35,4 g (0,2 mol) de benzyl-l pyrrolidinol-3 dans 50 ml de toluène, à un débit tel que le dégagement d'hydrogène soit modéré. Lorsque l'addition est achevée et qu'il n'y a plus de dégagement d'hydrogène, on augmente le chauffage du mélange réactionnel. A environ   80 C,    on observe un dégagement très important d'hydrogène avec formation d'une mousse considérable.



  On utilise un bain-marie glacé pour limiter la température pendant un court moment. Lorsque le dégagement d'hydrogène s'est ralenti à une à deux bulles par seconde, on chauffe à nouveau et on agite le mélange réactionnel à environ   900 C    pendant une nuit. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute lentement de l'eau pour décomposer l'excès d'hydrure de sodium. On sépare la couche de toluène, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on filtre. On concentre le filtrat, sous pression réduite, pour obtenir 47,1 g de produit brut (95%). On dissout l'huile dans l'éther isopropylique et on prépare le dioxalate. On recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique pour obtenir 20,1 g d'un solide blanchâtre fondant à   135-137 C.   

 

  Analyse   pourClgH28N209:   
Calculé: C 53,27 H 6,59 N   6,54%   
Trouvé: C 53,20 H 6,52 N 6,44%
Préparation 2:
Dioxalate de benzyl-l (morpholino-2 éthoxy) -3 pyrrolidine
 On ajoute goutte à goutte une solution de 39,5 g (0,25 mol) de benzyl-l pyrrolidinol-3 dans 100 ml de toluène anhydre à une suspension agitée à reflux de 14,8 g (0,35 mol) d'une dispersion à 57% d'hydrure de sodium dans 250 ml de toluène anhydre. On effectue l'addition à un débit tel que le dégagement du gaz soit modéré. Lorsque l'addition est achevée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant encore 1 h. On extrait par le toluène la  base libre de 93 g (0,5 mol) de chlorhydrate de   ss-chloroéthyl-    morpholine. On lave le toluène à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre.

  Après filtration, on ajoute goutte à goutte le filtrat au mélange réactionnel à reflux. Lorsque l'addition est achevée (1,5 h), on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 8 h. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ordinaire et on ajoute un excès d'eau. On sépare la couche organique et on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on filtre. On concentre le filtrat, sous pression réduite, pour obtenir 73 g de produit brut. On élimine l'huile minérale du produit brut selon un procédé d'extraction acide-base. Le produit brut pèse 60,8 g (83%).



  On distille le produit à   135-140 C/0,02    mmHg pour obtenir 35,3 g de produit pur. On prépare le dioxalate et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique pour obtenir le produit fondant à   158,5-160GC.   



  Analyse pour   C21H25N2O10:   
Calculé: C 53,84 H 6,02 N   5,98%   
Trouvé: C 53,53 H 6,40 N   5,87%   
Préparation 3:
Dioxalate de benzyl-l (pipéridino-2   éthoxy) -3 pyrrolîdine   
 On ajoute lentement une solution de 42,5 g (0,24 mol) de benzyl-l pyrrolidinol-3 dans 100 ml de toluène anhydre à une suspension agitée à reflux de 14,8 g (0,35 mol) d'une dispersion d'hydrure de sodium à   37%    dans l'huile minérale dans 250   ml    de toluène anhydre.



  On règle le débit d'addition de façon à obtenir un dégagement modéré d'hydrogène. Lorsque l'addition est achevée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant encore 1 h pour assurer l'achèvement de la réaction. On extrait par le toluène, à partir d'une solution aqueuse basique, la base libre de 100 g (0,543 mol) de   p-    chloroéthyl-l pipéridine. On lave l'extrait dans le toluène à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on l'ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel ci-dessus à la température de reflux.



  Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit. Après refroidissement, on ajoute un excès d'eau avec précaution. On sépare la couche de toluène, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre, sous pression réduite, pour obtenir 93,4 g de produit brut. On chasse les impuretés par distillation sous vide poussé jusqu'à ce qu'on atteigne une température de   l23C.    Le résidu, qui pèse 60 g (rendement: 87%), est constitué du produit désiré. On traite 5,0 g du produit avec 4,4 g d'acide oxalique dihydraté pour obtenir 7,8 g du dioxalate; p.f. 144   147" C.    On recristallise le sel dans un mélange d'isopropanol et de méthanol pour obtenir 5,7 g d'un produit cristallin blanchâtre; p.f.



  150-152 C
Analyse pour   Cz2H32N209:   
Calculé: C 56,40 H 6,89 N   5,98%   
Trouvé:   C56,27      H6,81      N6,01%   
Préparation 4: (Diméthylamino-2   éthoxy) -3    pyrrolidine
 On agite à   60     C, sous une pression d'environ 3 bar d'hydrogène, une solution de 10,0 g (0,0402 mol) de benzyl-l (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine dans l'méthanol contenant 10% de charbon palladié, jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit consommée. On concentre, sous pression réduite, la solution filtrée refroidie pour obtenir un rendement quantitatif de produit huileux.



  On confirme la structure par le spectre de résonance magnétique nucléaire.



  Préparation 5: (Morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine
 On agite à   60 C,    sous une pression d'environ 3 bar d'hydrogène, une solution de 30,8 g (0,106 mol) de benzyl-l (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine dans 200   ml      d'éthanol contenant    10% de charbon palladié, jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit consommée. On concentre, sous pression réduite, la solution filtrée refroidie pour obtenir un rendement quantitatif de produit huileux. On confirme la structure par le spectre de résonance magnétique nucléaire.



  Préparation 6:
Bisbromométhylate de benzyl-l (diméthylamino-2   éthoxy)-3    pyrrolidine
 On traite une solution agitée de 7,2 g (0,08 mol) de bromure de méthyle dans 100   ml    de méthyléthylcétone dans un bain de glace et   d'éthanol    avec 6,2 g (0,04 mol) de benzyl-l diméthylaminoéthoxy-3 pyrrolidine. Le produit se sépare sous la forme d'une gomme. On tente plusieurs fois de recristalliser le produit gommeux mais on n'obtient qu'un résidu semi-solide. Pour purifier le produit, on le triture avec une combinaison de solvants jusqu'à ce que le spectre de résonance magnétique nucléaire et l'analyse élémentaire soient satisfaisants. Le produit obtenu pèse 6,0 g (34,2%).



  Analyse pour   Cl7H30Br2N2O:   
Calculé: C 46,59 H 6,90 N 6,39%
Trouvé: C46,72   H7,65      N6,61%   
Exemple 1:   Dioxalate de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 [(o-éthoxyphénoxy)-2      éthyl]-l    pyrrolidine
 On agite à   93C C pendant    18 h un mélange de 4,0 g (0,025 mol) de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine, 6,6 g (0,027 mol) de bromure d'(o-éthoxyphénoxy)-2 éthyle et 2,5 g (0,03 mol) de bicarbonate de sodium dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. On dilue le mélange réactionnel refroidi avec environ 500   ml    d'eau et on extrait par le benzène. On lave les extraits benzéniques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on filtre. On concentre le filtrat, sous pression réduite, pour obtenir 3,4 g (42%) de produit brut.

  On dissout le produit brut dans l'alcool isopropylique et on prépare le dioxalate. On recristallise le dioxalate dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique pour obtenir 4,6 g d'un solide blanchâtre fondant à   140,5-142 C.   



  Analyse   pour C22H34N2O11:   
Calculé: C 52,58 H 6,82 N   S,58%   
Trouvé: C 52,48 H 6,81   N S,56%   
Exemple 2:
 Dioxalate de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 (propionyloxy-2 éthyl)
I pyrrolidine
 On agite à   90"C    pendant 16 h un mélange de 9,0 g (0,05 mol) de propionate de bromo-2 éthyle, 8,0 g (0,05 mol) de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 8,5 g (0,1 mol) de bicarbonate de sodium dans 250   ml    de diméthylformamide anhydre. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel à environ 800   ml    avec de l'eau, on extrait plusieurs fois le mélange aqueux par le chloroforme et on lave les extraits chloroformiques combinés avec de l'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. 

  On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. On triture l'huile brute résiduelle dans de l'éther de pétrole   (30-60 C).    On décante l'éther de pétrole et on évapore. On traite l'huile résiduelle avec de l'acide oxalique pour former le dioxalate. On recristallise le sel dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique pour obtenir 4,3 g (10%) du produit désiré fondant à   142-143 C.   



  Analyse   pour C17H30N2O11:   
Calculé: C 46,57 H 6,90 N 6,39%
Trouvé: C 46,57 H 6,91   N 6,35%     
Exemple 3:   Dioxalate de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 (acétyl4 méthoxy-2      phénoxy)-3 propyl]-l    pyrrolidine
 On chauffe à   95"C    pendant une nuit un mélange de 6,9 g (0,029 mol) de chlorure de (p-acétyl o-méthoxyphénoxy)-3 propyle, 5 g (0,032 mol) de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 3,4 g (0,04 mol) de bicarbonate de sodium dans 100 ml de diméthylformamide anhydre. On refroidit le mélange, on ajoute un excès d'eau et on extrait le mélange aqueux par le chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre puis on concentre le filtrat, sous pression réduite, pour obtenir 8,2 g (79%) de produit brut.

  On prépare le dioxalate en utilisant l'alcool isopropylique et l'acide oxalique dihydraté. On recristallise le sel dans un mélange d'éthanol et d'isopropanol pour obtenir 6,4 g du produit désiré fondant à   126-128 C.   



  Analyse   pour C24H36N2O12:   
Calculé: C 52,94 H 6,66 N   5,14%   
Trouvé: C 52,72 H 6,56 N 4,97%
Exemple 4:
Dioxalate de (diméthylamino-2   éthoxy) -3    (benzoyloxy-2   éthyl)-l    pyrrolidine
 On chauffe à   90"C    pendant 16 h un mélange de 5,8 g (0,025 mol) de benzoate de bromo-2 éthyle, 3,4 g (0,0215 mol) de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 2,1 g (0,05 mol) de bicarbonate de sodium dans 100 ml de diméthylformamide anhydre. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue à environ 500 ml avec de l'eau et on extrait la solution aqueuse par le chloroforme. On lave les extraits combinés à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre.

  On filtre le mélange et on concentre le filtrat, sous pression réduite, pour obtenir 4,0 g   (52%)    de produit brut. On prépare le dioxalate pour obtenir 3,0 g du produit désiré, fondant à   165-166"C,    après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique.



  Analyse pour   C2,H30N2OI,:   
Calculé: C 51,85 H 6,22 N   5,76%   
Trouvé:   C 51,81    H 6,23   N 5,80%   
Exemple 5:
Dioxalate de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 [(triméthoxy-3,4,5 benzoyloxy)-2   éthyl]-l    pyrrolidine
 On chauffe à   90"C    pendant 16 h un mélange de 5,4 g (0,017 mol) de   triméthoxy-3,4,5    benzoate de bromo-2 éthyle, 2,7 g (0,017 mol) de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 2,7 g (0,032 mol) de bicarbonate de sodium dans 100 ml de diméthylformamide anhydre.



  Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel à environ 700 ml avec de l'eau et on extrait plusieurs fois le mélange aqueux par le chloroforme. On lave à l'eau les extraits chloroformiques combinés et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On filtre le mélange et on concentre le filtrat, sous pression réduite, pour obtenir 5,0 g (73%) du produit brut. On prépare l'oxalate et on obtient 3,0 g de sel après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique. Le sel fond à   141-142"C.   



  Analyse pour   C24H36N2O 14   
Calculé: C 50,00 H 6,29 N 4,86%
Trouvé: C 49,69 H 6,21   N 4,76%   
Exemple 6:
Chlorhydrate dihydraté de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 (triméthoxy3,4,5   benzoyl) -1    pyrrolidine
 On ajoute goutte à goutte une solution de 3,9 g (0,017 mol) de chlorure de   triméthoxy-3,4,5    benzoyle dans 20 ml de benzène anhydre à une solution agitée de 2,0 g (0,0126 mol) de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 1,4 g (0,014 mol) de triéthylamine dans 30 ml de benzène anhydre. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange réactionnel pendant 1 h, puis on rajoute 1 g du chlorure d'acide dans 10 ml de benzène anhydre et 1 g de triéthylamine. On chauffe le mélange à environ   50 C    pendant 1 h, on refroidit et on filtre.

  On concentre le filtrat, sous pression réduite, et on triture l'huile résiduelle avec de l'éther. On filtre le mélange trituré et on concentre le filtrat pour obtenir   1,5    g (33,8%) de produit. On dissout le produit huileux dans l'éther et on prépare le chlorhydrate.



  Le chlorhydrate hydraté fond à   96-102"C.   



  Analyse   pour C1H33ClN2O,:   
Calculé: C 50,88 H 7,83 N 6,59%
Trouvé: C51,44 H 7,52   N 6,50%   
Exemple 7:
 (Diméthylamino-2   éthoxy)3    méthoxy-4'   pyrrolidinecarboxanilide-1   
 On ajoute goutte à goutte une solution de 3,0 g (0,02 mol) d'isocyanate de p-méthoxyphényle dans 10 ml de benzène anhydre à une solution agitée de 3,2 g (0,02 mol) de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine dans 100 ml de benzène anhydre en conditions anhydres.



  Lorsque l'addition est achevée, on poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant 2 h. On concentre le mélange, sous pression réduite, pour obtenir 4,9 g (80%) de produit qui cristallise par repos.



  On recristallise dans un mélange de benzène et d'iso-octane pour obtenir 4,8 g d'un solide fondant à   92-94C.   



  Analyse   pour C16H2N3O3:   
Calculé: C 62,52 H 8,20 N 13,67%
Trouvé: C 62,30 H 8,19   N 13,80%   
Exemple 8:
Dioxalate de   J (fluoro-4 phénoxy) -4      butylj-1    (morpholino-2   éthoxy) -3    pyrrolidine    On agite pendant 16 h à 85-90  C un mélange de 3,5 g      (0,0132    mol) de bromure de (p-fluorophénoxy)-4 butyle, 3,0 g (0,015 mol) de (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 2,5 g (0,3 mol) de bicarbonate de sodium dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse le solvant sous pression réduite avec un évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans le chloroforme.

  On lave la solution chloroformique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre sous pression réduite pour obtenir 5,3 g de produit brut (rendement:   95,5%).    On dissout l'huile dans le méthanol et on traite avec 3,7 g d'acide oxalique dihydraté pour obtenir   3,9    g de dioxalate; p.f.   165-168 C.    On recristallise le sel dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique pour obtenir 5,3 g de sel; p.f.   171-173 C.   



  Analyse   pour C24H3 5FN2O11:   
Calculé: C 52,74 H 6,46 N   5,13%   
Trouvé: C 52,78 H 6,54 N   5,06%   
Exemple 9:
Dioxalate de   f (mêthoxy-2 phénoxy) -3 propylj-1    (morpholino-2 éthoxy) -3 pyrrolidine
 On agite dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, pendant
 16 h à   85-90  C,    un mélange de 3,0 g (0,15 mol) de (morpholino-2
 éthoxy)-3 pyrrolidine, 3,6 g (0,152 mol) de bromure d'(o-méthoxyphénoxy)-3 propyle et 2,5 g (0,03 mol) de bicarbonate de sodium.

 

  Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel à environ 400 ml avec de l'eau et on extrait trois fois avec des portions de
 100   ml    de chloroforme. On lave les extraits combinés à l'eau, on
 sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre,
 sous pression réduite, pour obtenir 4,6 g d'un produit brut huileux (rendement: 83%). On dissout l'huile dans une petite quantité de méthanol et on l'ajoute à une solution de 3,2 g d'acide oxalique
 dihydraté dans environ 100 ml d'un mélange en parties égales de méthanol et d'éther isopropylique pour former le dioxalate (on  obtient 6,2 g de produit fondant à   162-163  C).    On recristallise dans le méthanol pour obtenir 3,8 g de produit; p.f.   162,5-165 C.   



  Analyse   pour C24H36N2O12:   
Calculé: C 52,94 H 6,66 N   5,14%   
Trouvé: C 52,73 H 6,58 N 5,07%
Exemple 10:
Dioxalate de (morpholino-2 éthoxy)-3 [(triméthoxy-3,4,5   benzoyloxy)-2      édzyU-l    pyrrolidine
 On agite dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, pendant 16 h à   85-90"C,    un mélange de 3,0 g (0,015 mol) de (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine, 4,8 g   (0,015    mol) de   triméthoxy-3,4,5    benzoate de bromo-2 éthyle et 2,5 g (0,03 mol) de bicarbonate de sodium.



  Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec 350 ml d'eau et on extrait trois fois avec des portions de 100 ml de chloroforme. On lave les extraits combinés à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre, sous pression réduite, pour obtenir 5,4 g de produit brut huileux (rendement: 83%). On dissout l'huile brute dans une petite quantité de méthanol et on traite avec une solution de 3,2 g d'acide oxalique dihydraté dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique pour obtenir 7,4 g du dioxalate; p.f.   180,5-182     C. On recristallise le sel dans le méthanol pour obtenir 4,5 g de produit fondant à   184-185,5"C.   



  Analyse   pourC26H38N2O,s:   
Calculé: C 50,48 H 6,19 N   4,53%   
Trouvé: C 50,42 H 6,21 N 4,47%
Exemple   11:      N- (Méthoxy-4 phényl) (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine-    carboxamide-l
 En conditions anhydres, on ajoute goutte à goutte 2,2 g d'isocyanate de p-méthoxyphényle dans 10 ml de benzène de qualité réactive à une solution agitée de 3,0 g (0,15 mol) de (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine dans 40   ml    de benzène de qualité réactive. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ordinaire, puis on concentre, sous pression réduite, pour obtenir le rendement théorique en produit brut qui ne cristallise pas et ne forme pas de sels d'addition.

  On chromatographie le produit brut sur une colonne de silicate de magnésium pour obtenir 1,4 g de produit huileux. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse correspondent à la structure proposée.



  Analyse pour   C18H27N3O4:   
Calculé: C 61,87 H 7,79 N 12,03%
Trouvé: C 61,12 H 7,80   N 11,87%   
Exemple 12:
   (Morpholino-2      éthoxy) -3    (triméthoxy-3,4,5   phénylacétyl)-l    pyrrolidine   hémihydratée   
 En conditions anhydres, on ajoute goutte à goutte 5,3 g de chlorure d'acide   triméthoxy-3,4,5    phénylacétique [équivalant à 4,5 g (0,0184 mol) selon l'analyse par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire] dans 20 ml de benzène anhydre à un mélange agité de 3,7 g (0,0184 mol) de (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 30 g (0,0217 mol) de carbonate de potassium dans 50   ml    de benzène anhydre. Le produit se forme rapidement et se sépare sous la forme d'une masse gommeuse.

  Après 1 h d'agitation à la température ordinaire, on ajoute du chloroforme au mélange réactionnel et on agite pour dissoudre le produit. On sépare les matières minérales par filtration et on concentre le filtrait, sous pression réduite, pour obtenir 5,3 g de produit brut (rendement: 70%). On chromatographie une portion de 2,6 g du produit brut sur silicate de magnésium pour obtenir 1,6 g de produit pur.



  Analyse   pourC42H66N4OI3:   
Calculé: C 60,41 H 7,97   N 6,71%   
Trouvé: C60,34 H 7,89   N 6,61%   
Exemple 13:
Trioxalate de (pipéridino-2 éthyl)-l (pipéridino-2   éthoxy)-3 pyrroli-    dine
 On agite une solution de 10,0 g (0,051 mol) de (pipéridino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 10,4 g (0,07 mol) de (chloro-2 éthyl)-l pipéridine dans 200 ml de benzène anhydre avec 28 g (0,2 mol) de carbonate de potassium à reflux pendant 15 h. Après refroidissement, on filtre le mélange réactionnel et on le concentre. On soumet l'huile résiduelle à une distillation moléculaire pour obtenir un produit légèrement impur que   l'on    traite avec 3 équivalents d'acide oxalique dihydraté pour obtenir 9,3 g du trioxalate; p.f.   155-162 C (rende-    ment: 32%).

  On recristallise le sel dans le méthanol pour obtenir 5,8   gd'un    sel cristallin blanc;   p.f.      177-179"C.   



  Analyse pour   Ci3H3sN3O,      3C2H2O4:   
Calculé: C 49,74 H 7,13 N   7,25%   
Trouvé: C49,50 H7,00   N7,03%   
Exemple 14: (Pipéridino-2   éthoxy)-3 pyrrolidinecarboxamide-l   
 On agite 7,3 g (0,055 mol du réactif humide à 80%) de nitro-urée et de la   (pipéridino-2      éthoxy)-3    pyrrolidine dans 100   ml      d'éthanol    à reflux pendant 2 h. Après refroidissement, on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat pour obtenir 12,5 g d'une matière solide qui est un sel selon son spectre de résonance magnétique nucléaire. On traite le produit brut avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on extrait deux fois par le chloroforme la base libre.

  On combine les extraits chloroformiques, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre pour obtenir 6,8 g d'un produit solide blanchâtre. On recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et d'isopropanol pour obtenir 3,7 g (30,7%) d'un solide blanc; p.f.   133,5-135,5 C.   



  Analyse pour   C22H23N3O2:   
Calculé: C 59,72 H 9,61   N 17,14%   
Trouvé: C 59,43 H 9,54   N 17,16%   
Composition pharmaceutique
 On peut préparer, selon la technologie et les modes opératoires classiques, des compositions utiles renfermant au moins un des composés selon la formule I associé à un support ou excipient pharmaceutique. On peut ainsi présenter les composés sous une forme convenant à l'administration orale ou parentérale. Par exemple, les compositions pour l'administration orale peuvent être solides ou liquides et sous forme de capsules, de comprimés, de comprimés enrobés et de suspensions, ces compositions renfermant des supports ou excipients habituellement utilisés en pharmacie.

  Les excipients appropriés à la préparation des comprimés sont le lactose, I'amidon de pomme de terre, I'amidon de maïs, le talc, la gélatine, I'acide stéarique, I'acide silicique, le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone.

 

   Pour l'administration parentérale, le support ou excipient peut être un liquide stérile convenant à l'administration parentérale tel que l'eau ou une huile telle que l'huile d'arachide conditionnées en ampoules.



   De façon avantageuse, les compositions peuvent être sous forme de doses unitaires convenant à l'administration d'une dose déterminée d'ingrédient actif. On peut citer comme exemples de formes unitaires préférées selon l'invention les comprimés, les capsules, les comprimés enrobés et les ampoules. Chaque dose unitaire convenant à l'administration orale peut renfermer 5 à 500 mg et de préférence 20 à 200 mg d'ingrédient actif, tandis que chaque dose unitaire  convenant à l'administration intramusculaire peut renfermer 5 à 100 mg et de préférence 10 à 75 mg d'ingrédient actif.



   Les compositions suivantes peuvent être utilisées avec tous les composés à activité pharmacologique de l'invention. Dans les compositions, on utilise sous forme de la base libre les composés ne formant pas de sels.



  Exemple 15:
Capsules
 On prépare des capsules renfermant chacune 5, 25 ou 50 mg d'ingrédient actif. Pour les quantités élevées d'ingrédient actif, on peut réduire la quantité de lactose.
EMI6.1     


<tb>



  Mélange <SEP> typique <SEP> d'encapsulation <SEP> mg/capsule
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> sous <SEP> la <SEP> forme <SEP> d'un <SEP> sel <SEP> 5,0
<tb> Lactose <SEP> 296,7
<tb> Amidon <SEP> 129,0
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,3
<tb>  <SEP> Total <SEP> 435,0 <SEP> mg
<tb> 
Exemple 16:
Comprimés
 Une composition typique pour comprimés renfermant 5 mg d'ingrédient actif figure ci-après. Pour utiliser cette composition avec d'autres quantités d'ingrédient actif, on modifie le poids du phosphate dicalcique.
EMI6.2     


<tb>



   <SEP> mg/comprimé
<tb> 1. <SEP> Ingrédient <SEP> actif <SEP> sous <SEP> la <SEP> forme <SEP> d'un <SEP> sel <SEP> 0 <SEP> 5,0
<tb> 2. <SEP> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 13,6
<tb> 3. <SEP> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> (empois) <SEP> 3,4
<tb> 4. <SEP> Lactose <SEP> 79,2
<tb> 5. <SEP>    Phosphate <SEP> dicalcique    <SEP> 68,2
<tb> 6. <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 0,9
<tb>  <SEP> Total <SEP> 170,3 <SEP> mg
<tb> 
 On mélange uniformément les constituants 1, 2, 4 et 5. On prépare le constituant 3 sous la forme d'un empois à 10% dans l'eau.



  On granule le mélange avec l'empois d'amidon et on fait passer la masse humide au tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On mélange les granules séchés avec du stéarate de calcium et on comprime.



   Pour préparer des comprimés renfermant une quantité plus importante d'ingrédient actif, on peut utiliser la composition suivante:
Comprimés à 50 mg
EMI6.3     


<tb>  <SEP> mg/comprimé
<tb> Ingrédient <SEP> actifsous <SEP> la <SEP> forme <SEP> d'un <SEP> sel <SEP> 50,0
<tb> Lactose <SEP> 90,0
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mil <SEP> 20,0
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 38,0
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 2,0
<tb>  <SEP> Total <SEP> 200,0 <SEP> mg
<tb> 
 On mélange uniformément l'ingrédient actif, le lactose, les amidons et le phosphate dicalcique lorsqu'on en utilise. On granule ensuite le mélange avec de l'eau comme milieu de granulation. On fait passer les granules humides au tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille et on sèche à   60-71"C    pendant une nuit. 

  On fait passer les granules séchés au tamis de 1,68 mm d'ouverture de maille, on mélange avec la quantité appropriée de stéarate de calcium et on façonne les granules lubrifiés en comprimés avec une machine appropriée.



  Exemple 17:
Solution stérile injectable à 2%
EMI6.4     


<tb>  <SEP>    par <SEP> ml    <SEP> 
<tb> Ingrédient <SEP> actifsous <SEP> la <SEP> forme <SEP>    d'un    <SEP> sel <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Conservateur, <SEP> par <SEP> exemple <SEP> chlorobutanol <SEP> 0,5% <SEP> p/v
<tb> Eau <SEP> injectable <SEP> q.s.
<tb> 



   On prépare la solution, on clarifie par filtration, on conditionne en flacons, on ferme et on stérilise à l'autoclave. 



  
 

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   CLAIMS
 1. Compounds useful for therapeutic applications, characterized in that they consist of pyrrolidines-3 substituted in position 1, corresponding to the formula:
EMI1.1
 where R represents a 2-ethoxy-lower phenoxyalkyl radical, 2-propionyloxy-ethyl, 2-methoxy-2-acetylphenoxyalkyl lower, 4-fluoro-phenoxyalkyl, lower benzoyloxyalkyl, 3,4,5-trimethoxy-lower benzoyloxyalkyl, 3,4-trimethoxy, 5 benzoyl, N- (4-methoxyphenyl) carbamoyl, 2-methoxy-phenoxyalkyl lower, trimethoxy-3,4,5 phenylacetyl, 2-piperidino-ethyl or carbamoyl, and Am represents a lower dialkylamino radical, morpholino or piperidino, as well as their acid addition salts suitable for pharmacy, the lower alkyl radicals mentioned above comprising 1 to 4 carbon atoms.



   2. Compound according to claim 1, characterized in that it consists of [(p-fluoro-4 phenoxy) -4 butyl] -l (2-morpholino ethoxy) -3 pyrrolidine.



   3. Compound according to claim 1, characterized in that it consists of (2-methoxy-phenoxypropyl) -1 (2-morpholino ethoxy) -3 pyrrolidine.



   4. Compound according to claim 1, characterized in that it consists of (2-morpholino ethoxy) -3 pyrrolidinecarboxamide- 1.



   5. Method for preparing a compound according to claim 1, characterized in that it consists in reacting a 3-aminoethoxy-pyrrolidine of formula:
EMI1.2
 or Am has the same definition as above, with a compound of formula R - Z where R has the same definition as above and R - Z represents nitro-urea, an isocyanate or a corresponding organic compound comprising a halogen radical reactive, and in that the compound obtained is optionally converted into an addition salt with an acid suitable for pharmacy.



   6. Use of a compound according to claim 1 as an active ingredient in medicaments.



   7. Use according to claim 6 in medicaments useful as hypotensive.



   8. Use according to one of claims 6 or 7 in pharmaceutical forms of oral administration containing 5 to 500 mg and, better, 20 to 200 mg of active ingredient per unit dose.



   9. Use according to one of claims 6 or 7 in pharmaceutical forms of parenteral and in particular intramuscular administration, characterized in that they contain 5 to 100 mg and, better, 10 to 75 mg of active ingredient per unit dose.



   10. Use according to one of claims 6 to 9 of a compound according to one of claims 2 to 4.



   The present invention relates to 3-substituted aminoethoxy-pyrrolidines in position 1, as well as their acid addition salts suitable for pharmacy, which are for example useful as hypotensive drugs, and a process for their preparation.



   There have never been described in the prior art of (w-aminoalkyl) 3 pyrrolidines substituted in position 1, the alkyl fragment of which consists of a methylene, ethylene or propylene radical.



   In general, the compounds of the invention correspond to the following structural formula:
EMI1.3
 where R represents a 2-ethoxy-lower phenoxyalkyl, 2-propionyloxy-ethyl, 2-methoxy-2-acetyl-phenoxyalkyl radical, 4-fluoro-phenoxyalkyl, lower benzoyloxyalkyl, 3,4,5-trimethoxy-lower benzoyloxyalkyl, 3,4-trimethoxy, 5 benzoyl, N- (4-methoxyphenyl) carbamoyl, 2-methoxy-phenoxyalkyl lower, trimethoxy-3,4,5 phenylacetyl, 2-piperidino-ethyl or carbamoyl, and Am represents a lower dialkylamino radical, morpholino or piperidino, as well as their acid addition salts suitable in pharmacy, the lower alkyl radicals mentioned above comprising I to 4 carbon atoms.



   The compounds of the invention are useful because of their pharmacological action on the central nervous system. This activity can be demonstrated whether the compounds are used in the form of the free base or in the form of their acid addition salts which are suitable in pharmacy. Due to the increased water solubility and ease of administration, pharmaceutically suitable acid addition salts are the preferred form of the compounds of the invention.



   The 3-aminoethoxy pyrrolidines substituted in position 1 of formula I are prepared according to the following reaction scheme:
EMI1.4
 where R and have the same definition as above. Compound R-Z is nitro-urea, an isocyanate or a compound comprising a reactive halogen radical.



   Generally, the reaction of a 3-aminoethoxy pyrrolidine II with nitro-urea is carried out to obtain a 3-aminoethoxy pyrrolidinecarboxamide-1 of formula I in a solvent consisting of a lower alkanol such as ethanol, generally at the reflux temperature or at a lower temperature, for a period of approximately 4 hours to approximately 18 hours. The reaction of a 3-aminoethoxy pyrrolidine II with an isocyanate is carried out to obtain a 3-aminoethoxy pyrrolidinecarboxamide-1 N-substituted I generally in an anhydrous aprotic solvent such as benzene, at ordinary temperature, for a period of time which can reach approximately 6 p.m.

  The reaction of a 3-aminoethoxy-pyrrolidine II with a compound comprising an active halogen radical in a solvent such as dimethylformamide or a lower alkanol is generally carried out at a temperature of approximately 70 to 90 ° C. in the presence of an acceptor mineral acid such as sodium carbonate, for a period of approximately 8 to 18 h. The products of formula I are isolated according to methods known in the art, such as the concentration of the reaction mixture under



  reduced pressure followed by crystallization of the product in an appropriate solvent, distillation of the product in vacuo or acid-base extraction from the reaction mixture.



   To prepare the starting (2-amino ethoxy) -3 pyrrolidine of formula II, for example, a benzyl-1 pyrrolidinol-3 of formula III is reacted with a 2-amino ethyl chloride of formula IV to obtain a benzyl -1 (2-amino ethoxy) -3 pyrrolidine of formula V which is stirred, in a hydrogen atmosphere, with a catalyst consisting of palladium carbon (PdC) to remove the benzyl radical.



  The reaction sequence is as follows:
EMI2.1

EMI2.2
 where Am has the meaning previously indicated.



   To determine the hypotensive properties of the new compounds of the invention, conventional techniques can be used and, in particular, the blood pressure of the anesthetized dogs to which the compounds have been administered intravenously is observed. The intensity and duration of the hypotensive effect are recorded with a Grass polygraph.



   The invention therefore relates to new aminoethoxy-3 pyrrolidines substituted in position 1 useful as hypotensive agents, as well as a process for preparing these new compounds, and their use as active ingredient in a medicament.



   In the definitions of the symbols of the preceding formula I, as elsewhere in the present description, the following terminology is used.



   The term lower alkyl designates straight or branched chain radicals containing up to 4 carbon atoms inclusive, such as for example the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and tert.-butyl radicals. The lower alkoxy radicals have the formula - O - lower alkyl.



   The halogens are preferably, but not necessarily, halogens having an atomic weight of less than 80.



   The basic compounds of formula I can be transformed into acid addition salts which are suitable in pharmacy and can be used in this form in a particularly practical manner. These salts have increased solubility in water. The compounds of formula I can conveniently be transformed in the form of free bases into their acid addition salts by reaction of the free base with the chosen acid, preferably in the presence of an organic solvent inert to -vis reactants and reaction products under the reaction conditions.

  The acids which can be used to prepare the preferred non-toxic acid addition salts are those which, when combined with the free base, form salts whose anions are relatively harmless to the organism animals at doses of therapeutic use of salts, so that the beneficial physiological properties specific to free bases are not altered by side effects attributable to anions.



   Suitable acid addition salts are those derived from mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid; and organic acids such as maleic acid, oxalic acid, lactic acid, fumaric acid and tartaric acid.



   The acid addition salts can be prepared either by dissolving the free base in an aqueous solution containing the appropriate acid and isolation of the salt by evaporation of the solution, or by reacting the free base and the chosen acid. in an organic solvent, in which case the salt generally separates directly or can be recovered, in a conventional manner, by concentration of the solution or the like. Conversely, the free bases can conventionally be obtained by neutralization of the acid addition salt with an appropriate base such as ammonia, ammonium hydroxide, sodium carbonate or the like, extraction of the released base. with a suitable solvent such as ethyl acetate or benzene, drying of the extract and evaporation to dryness or fractional distillation, or according to any other conventional process.



   The new compounds of the invention are illustrated in more detail by the nonlimiting preparations and examples which appear below.



  Preparation 1:
Benzyl-1 dioxalate (2-dimethylamino ethoxy) -3 pyrrolidine
 In a nitrogen atmosphere, 36 g (0.25 mol) of N, N-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride are added in small portions to a stirred suspension of 21 g (0.5 mol) of a hydride dispersion sodium 57% in mineral oil in 200 ml of toluene. The reaction mixture is heated to about SOC. A solution of 35.4 g (0.2 mol) of benzyl-1 pyrrolidinol-3 in 50 ml of toluene is added dropwise at a rate such that the evolution of hydrogen is moderate. When the addition is complete and there is no more evolution of hydrogen, the heating of the reaction mixture is increased. At around 80 ° C., a very large release of hydrogen is observed with the formation of a considerable foam.



  An ice bath is used to limit the temperature for a short time. When the evolution of hydrogen has slowed down to one to two bubbles per second, the mixture is again heated and the reaction mixture is stirred at around 900 ° C. overnight. The reaction mixture is cooled and water is slowly added to decompose the excess sodium hydride. The toluene layer is separated, washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain 47.1 g of crude product (95%). The oil is dissolved in isopropyl ether and the dioxalate is prepared. Recrystallized from a mixture of methanol and isopropyl ether to obtain 20.1 g of a whitish solid melting at 135-137 C.

 

  Analysis for ClgH28N209:
Calculated: C 53.27 H 6.59 N 6.54%
Found: C 53.20 H 6.52 N 6.44%
Preparation 2:
Benzyl-1 dioxalate (2-morpholino ethoxy) -3 pyrrolidine
 A solution of 39.5 g (0.25 mol) of benzyl-1 pyrrolidinol-3 in 100 ml of anhydrous toluene is added dropwise to a suspension stirred at reflux of 14.8 g (0.35 mol) of a 57% dispersion of sodium hydride in 250 ml of anhydrous toluene. The addition is carried out at a rate such that the evolution of gas is moderate. When the addition is complete, the reaction mixture is heated to reflux for an additional 1 h. The free base of 93 g (0.5 mol) of ss-chloroethylmorpholine hydrochloride is extracted with toluene. The toluene is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.

  After filtration, the filtrate is added dropwise to the reaction mixture at reflux. When the addition is complete (1.5 h), the reaction mixture is heated to reflux for 8 h. The reaction mixture is allowed to return to room temperature and an excess of water is added. The organic layer is separated and washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain 73 g of crude product. The mineral oil is removed from the crude product by an acid-base extraction process. The crude product weighs 60.8 g (83%).



  The product is distilled at 135-140 C / 0.02 mmHg to obtain 35.3 g of pure product. The dioxalate is prepared and recrystallized from a mixture of methanol and isopropyl ether to obtain the product melting at 158.5-160GC.



  Analysis for C21H25N2O10:
Calculated: C 53.84 H 6.02 N 5.98%
Found: C 53.53 H 6.40 N 5.87%
Preparation 3:
Benzyl-1 dioxalate (2-piperidino ethoxy) -3 pyrrolidine
 A solution of 42.5 g (0.24 mol) of benzyl-1 pyrrolidinol-3 in 100 ml of anhydrous toluene is slowly added to a suspension stirred at reflux of 14.8 g (0.35 mol) of a dispersion. 37% sodium hydride in mineral oil in 250 ml of anhydrous toluene.



  The addition rate is adjusted so as to obtain a moderate evolution of hydrogen. When the addition is complete, the reaction mixture is heated to reflux for an additional 1 hour to ensure completion of the reaction. The free base of 100 g (0.543 mol) of p-chloroethyl-1 piperidine is extracted with toluene from a basic aqueous solution. The toluene extract is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and added dropwise to the above reaction mixture at reflux temperature.



  When the addition is complete, the reaction mixture is stirred at reflux overnight. After cooling, add an excess of water carefully. The toluene layer is separated, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 93.4 g of crude product. The impurities are removed by distillation under high vacuum until a temperature of 123 ° C. is reached. The residue, which weighs 60 g (yield: 87%), consists of the desired product. 5.0 g of the product are treated with 4.4 g of oxalic acid dihydrate to obtain 7.8 g of dioxalate; m.p. 144 147 "C. The salt is recrystallized from a mixture of isopropanol and methanol to obtain 5.7 g of a whitish crystalline product; m.p.



  150-152 C
Analysis for Cz2H32N209:
Calculated: C 56.40 H 6.89 N 5.98%
Found: C56.27 H6.81 N6.01%
Preparation 4: (2-Dimethylamino ethoxy) -3 pyrrolidine
 A solution of 10.0 g (0.0402 mol) of benzyl-1 (2-dimethylaminoethoxy) -3 pyrrolidine in methanol containing 10 is stirred at 60 ° C. under a pressure of approximately 3 bar of hydrogen. % of palladium on carbon, until the theoretical quantity of hydrogen is consumed. The cooled filtered solution is concentrated under reduced pressure to obtain a quantitative yield of oily product.



  The structure is confirmed by the nuclear magnetic resonance spectrum.



  Preparation 5: (2-Morpholino ethoxy) -3 pyrrolidine
 A solution of 30.8 g (0.106 mol) of benzyl-1 (2-morpholino-ethoxy) -3 pyrrolidine in 200 ml of ethanol containing 10 is stirred at 60 ° C. under a pressure of approximately 3 bar of hydrogen. % of palladium on carbon, until the theoretical quantity of hydrogen is consumed. The cooled filtered solution is concentrated under reduced pressure to obtain a quantitative yield of oily product. The structure is confirmed by the nuclear magnetic resonance spectrum.



  Preparation 6:
Benzyl-1 (2-dimethylamino ethoxy) -3 pyrrolidine bisbromomethylate
 A stirred solution of 7.2 g (0.08 mol) of methyl bromide in 100 ml of methyl ethyl ketone in an ice and ethanol bath is treated with 6.2 g (0.04 mol) of benzyl-1 dimethylaminoethoxy -3 pyrrolidine. The product separates in the form of an eraser. Several attempts are made to recrystallize the gummy product, but only a semi-solid residue is obtained. To purify the product, it is triturated with a combination of solvents until the nuclear magnetic resonance spectrum and elemental analysis are satisfactory. The product obtained weighs 6.0 g (34.2%).



  Analysis for Cl7H30Br2N2O:
Calculated: C 46.59 H 6.90 N 6.39%
Found: C46.72 H7.65 N6.61%
Example 1 Dioxalate of (2-dimethylamino ethoxy) -3 [(o-ethoxyphenoxy) -2 ethyl] -1 pyrrolidine
 A mixture of 4.0 g (0.025 mol) of (2-dimethylamino ethoxy) -3 pyrrolidine, 6.6 g (0.027 mol) of (o-ethoxyphenoxy) -2 ethyl bromide is stirred at 93 ° C. for 18 h. and 2.5 g (0.03 mol) of sodium bicarbonate in 50 ml of anhydrous dimethylformamide. The cooled reaction mixture is diluted with approximately 500 ml of water and extracted with benzene. The benzene extracts are washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain 3.4 g (42%) of crude product.

  The crude product is dissolved in isopropyl alcohol and the dioxalate is prepared. The dioxalate is recrystallized from a mixture of methanol and isopropyl ether to obtain 4.6 g of a whitish solid melting at 140.5-142 C.



  Analysis for C22H34N2O11:
Calculated: C 52.58 H 6.82 N S, 58%
Found: C 52.48 H 6.81 N S, 56%
Example 2:
 (2-Dimethylamino ethoxy) -3 (2-propionyloxy-ethyl) dioxalate
I pyrrolidine
 A mixture of 9.0 g (0.05 mol) of 2-bromo ethyl propionate, 8.0 g (0.05 mol) of (2-dimethylaminoethoxy) -3 pyrrolidine is stirred at 90 ° C. for 16 h. and 8.5 g (0.1 mol) of sodium bicarbonate in 250 ml of anhydrous dimethylformamide. After cooling, the reaction mixture is diluted to approximately 800 ml with water, the aqueous mixture is extracted several times with chloroform and the combined chloroform extracts are washed with water, then dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residual crude oil is triturated in petroleum ether (30-60 C). Decant petroleum ether and evaporate. The residual oil is treated with oxalic acid to form the dioxalate. The salt is recrystallized from a mixture of methanol and isopropyl ether to obtain 4.3 g (10%) of the desired product melting at 142-143 C.



  Analysis for C17H30N2O11:
Calculated: C 46.57 H 6.90 N 6.39%
Found: C 46.57 H 6.91 N 6.35%
Example 3 Dioxalate of (2-dimethylamino ethoxy) -3 (acetyl 4-methoxy-2 phenoxy) -3 propyl] -1 pyrrolidine
 A mixture of 6.9 g (0.029 mol) of (p-acetyl o-methoxyphenoxy) -3 propyl chloride, 5 g (0.032 mol) of (2-dimethylamino-ethoxy) -3 is heated to 95 ° C. overnight. pyrrolidine and 3.4 g (0.04 mol) of sodium bicarbonate in 100 ml of anhydrous dimethylformamide. The mixture is cooled, an excess of water is added and the aqueous mixture is extracted with chloroform. The chloroform extracts are dried on anhydrous magnesium sulphate, the filter is filtered and then the filtrate is concentrated, under reduced pressure, to obtain 8.2 g (79%) of crude product.

  The dioxalate is prepared using isopropyl alcohol and oxalic acid dihydrate. The salt is recrystallized from a mixture of ethanol and isopropanol to obtain 6.4 g of the desired product, melting at 126-128 C.



  Analysis for C24H36N2O12:
Calculated: C 52.94 H 6.66 N 5.14%
Found: C 52.72 H 6.56 N 4.97%
Example 4:
(2-Dimethylamino-ethoxy) -3 (2-benzoyloxy-ethyl) -l pyrrolidine dioxalate
 A mixture of 5.8 g (0.025 mol) of 2-ethyl bromo benzoate, 3.4 g (0.0215 mol) of (2-dimethylamino ethoxy) -3 pyrrolidine and 2 is heated at 90 ° C. for 16 h. , 1 g (0.05 mol) of sodium bicarbonate in 100 ml of anhydrous dimethylformamide The reaction mixture is cooled, diluted to approximately 500 ml with water and the aqueous solution is extracted with chloroform. the extracts combined with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.

  The mixture is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain 4.0 g (52%) of crude product. The dioxalate is prepared to obtain 3.0 g of the desired product, melting at 165-166 "C, after recrystallization from a mixture of methanol and isopropyl ether.



  Analysis for C2, H30N2OI ,:
Calculated: C 51.85 H 6.22 N 5.76%
Found: C 51.81 H 6.23 N 5.80%
Example 5:
(2-Dimethylaminoethoxy) dioxinate -3 [(3,4,5-trimethoxy benzoyloxy) -2 ethyl] -1 pyrrolidine
 Heated at 90 ° C for 16 h a mixture of 5.4 g (0.017 mol) of trimethoxy-3,4,5 bromo-2 ethyl benzoate, 2.7 g (0.017 mol) of (2-dimethylamino ethoxy) -3 pyrrolidine and 2.7 g (0.032 mol) of sodium bicarbonate in 100 ml of anhydrous dimethylformamide.



  After cooling, the reaction mixture is diluted to approximately 700 ml with water and the aqueous mixture is extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture is filtered and the filtrate is concentrated, under reduced pressure, to obtain 5.0 g (73%) of the crude product. The oxalate is prepared and 3.0 g of salt are obtained after recrystallization from a mixture of methanol and isopropyl ether. The salt melts at 141-142 "C.



  Analysis for C24H36N2O 14
Calculated: C 50.00 H 6.29 N 4.86%
Found: C 49.69 H 6.21 N 4.76%
Example 6:
(2-Dimethylaminoethoxy) hydrochloride dihydrate -3 (trimethoxy3,4,5 benzoyl) -1 pyrrolidine
 A solution of 3.9 g (0.017 mol) of 3,4,5-trimethoxy benzoyl chloride in 20 ml of anhydrous benzene is added dropwise to a stirred solution of 2.0 g (0.0126 mol) of ( 2-dimethylamino ethoxy) -3 pyrrolidine and 1.4 g (0.014 mol) of triethylamine in 30 ml of anhydrous benzene. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 1 h, then 1 g of the acid chloride is added in 10 ml of anhydrous benzene and 1 g of triethylamine. The mixture is heated to around 50 ° C. for 1 hour, cooled and filtered.

  The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residual oil is triturated with ether. The triturated mixture is filtered and the filtrate is concentrated to obtain 1.5 g (33.8%) of product. The oily product is dissolved in ether and the hydrochloride is prepared.



  The hydrated hydrochloride melts at 96-102 "C.



  Analysis for C1H33ClN2O ,:
Calculated: C 50.88 H 7.83 N 6.59%
Found: C51.44 H 7.52 N 6.50%
Example 7:
 (2-Dimethylamino ethoxy) 3-methoxy-4 'pyrrolidinecarboxanilide-1
 A solution of 3.0 g (0.02 mol) of p-methoxyphenyl isocyanate in 10 ml of anhydrous benzene is added dropwise to a stirred solution of 3.2 g (0.02 mol) of (dimethylamino- 2 ethoxy) -3 pyrrolidine in 100 ml of anhydrous benzene under anhydrous conditions.



  When the addition is complete, stirring of the reaction mixture is continued for 2 h. The mixture is concentrated under reduced pressure to obtain 4.9 g (80%) of product which crystallizes on standing.



  Recrystallized from a mixture of benzene and iso-octane to obtain 4.8 g of a solid melting at 92-94C.



  Analysis for C16H2N3O3:
Calculated: C 62.52 H 8.20 N 13.67%
Found: C 62.30 H 8.19 N 13.80%
Example 8:
Dioxalate J (4-fluoro phenoxy) -4 butylj-1 (2-morpholino ethoxy) -3 pyrrolidine A mixture of 3.5 g (0.0132 mol) of bromide ( p-fluorophenoxy) -4 butyl, 3.0 g (0.015 mol) of (2-morpholino ethoxy) -3 pyrrolidine and 2.5 g (0.3 mol) of sodium bicarbonate in 50 ml of anhydrous dimethylformamide. The solvent is removed under reduced pressure with a rotary evaporator and the residue is dissolved in chloroform.

  The chloroform solution is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 5.3 g of crude product (yield: 95.5%). The oil is dissolved in methanol and treated with 3.7 g of oxalic acid dihydrate to obtain 3.9 g of dioxalate; m.p. 165-168 C. The salt is recrystallized from a mixture of methanol and isopropyl ether to obtain 5.3 g of salt; m.p. 171-173 C.



  Analysis for C24H3 5FN2O11:
Calculated: C 52.74 H 6.46 N 5.13%
Found: C 52.78 H 6.54 N 5.06%
Example 9:
F (2-methoxyphenoxy) -3 propylj-1 (2-morpholino-ethoxy) -3 pyrrolidine dioxalate
 The mixture is stirred in 50 ml of anhydrous dimethylformamide for
 16 h at 85-90 C, a mixture of 3.0 g (0.15 mol) of (morpholino-2
 ethoxy) -3 pyrrolidine, 3.6 g (0.152 mol) of (o-methoxyphenoxy) -3 propyl bromide and 2.5 g (0.03 mol) of sodium bicarbonate.

 

  After cooling, the reaction mixture is diluted to approximately 400 ml with water and extracted three times with portions of
 100 ml of chloroform. The combined extracts are washed with water,
 dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated,
 under reduced pressure, to obtain 4.6 g of an oily crude product (yield: 83%). The oil is dissolved in a small amount of methanol and added to a solution of 3.2 g of oxalic acid
 dihydrate in approximately 100 ml of a mixture in equal parts of methanol and isopropyl ether to form the dioxalate (6.2 g of product melting at 162-163 ° C. are obtained). Recrystallized from methanol to obtain 3.8 g of product; m.p. 162.5-165 C.



  Analysis for C24H36N2O12:
Calculated: C 52.94 H 6.66 N 5.14%
Found: C 52.73 H 6.58 N 5.07%
Example 10:
(2-Morpholino ethoxy) dioxinate -3 [(3,4,5-trimethoxy benzoyloxy) -2 edzyU-1 pyrrolidine
 Stirred in 50 ml of anhydrous dimethylformamide, for 16 h at 85-90 "C, a mixture of 3.0 g (0.015 mol) of (2-morpholino-ethoxy) -3 pyrrolidine, 4.8 g (0.015 mol) of 3,4,5-trimethyloxy-2-bromo benzoate and 2.5 g (0.03 mol) of sodium bicarbonate.



  After cooling, the reaction mixture is diluted with 350 ml of water and extracted three times with 100 ml portions of chloroform. The combined extracts are washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain 5.4 g of crude oily product (yield: 83%). The crude oil is dissolved in a small amount of methanol and treated with a solution of 3.2 g of oxalic acid dihydrate in a mixture of methanol and isopropyl ether to obtain 7.4 g of the dioxalate; m.p. 180.5-182 C. The salt is recrystallized from methanol to obtain 4.5 g of product melting at 184-185.5 "C.



  Analysis for C26H38N2O, s:
Calculated: C 50.48 H 6.19 N 4.53%
Found: C 50.42 H 6.21 N 4.47%
Example 11: N- (4-methoxyphenyl) (2-morpholino ethoxy) -3 pyrrolidine-carboxamide-1
 Under anhydrous conditions, 2.2 g of p-methoxyphenyl isocyanate in 10 ml of benzene of reactive quality are added dropwise to a stirred solution of 3.0 g (0.15 mol) of (2-morpholino ethoxy) -3 pyrrolidine in 40 ml of benzene of reactive quality. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred overnight at room temperature, then concentrated, under reduced pressure, to obtain the theoretical yield of crude product which does not crystallize and does not form addition salts.

  The crude product is chromatographed on a column of magnesium silicate to obtain 1.4 g of oily product. The nuclear magnetic resonance spectrum and the mass spectrum correspond to the proposed structure.



  Analysis for C18H27N3O4:
Calculated: C 61.87 H 7.79 N 12.03%
Found: C 61.12 H 7.80 N 11.87%
Example 12:
   (2-Morpholino ethoxy) -3 (3,4,5-trimethoxy phenylacetyl) -l pyrrolidine hemihydrate
 Under anhydrous conditions, 5.3 g of trimethoxy-3,4,5 phenylacetic acid chloride are added dropwise [equivalent to 4.5 g (0.0184 mol) according to analysis by nuclear magnetic resonance spectroscopy] in 20 ml of anhydrous benzene to a stirred mixture of 3.7 g (0.0184 mol) of (2-morpholino-ethoxy) -3 pyrrolidine and 30 g (0.0217 mol) of potassium carbonate in 50 ml of anhydrous benzene . The product forms quickly and separates as a gummy mass.

  After 1 h of stirring at room temperature, chloroform is added to the reaction mixture and the mixture is stirred to dissolve the product. The mineral materials are separated by filtration and the filter is concentrated, under reduced pressure, to obtain 5.3 g of crude product (yield: 70%). A 2.6 g portion of the crude product is chromatographed on magnesium silicate to obtain 1.6 g of pure product.



  Analysis for C42H66N4OI3:
Calculated: C 60.41 H 7.97 N 6.71%
Found: C60.34 H 7.89 N 6.61%
Example 13:
(2-piperidino-ethyl) -l (2-piperidino-2-ethoxy) -3 pyrrolidine trioxalate
 A solution of 10.0 g (0.051 mol) of (piperidino-2 ethoxy) -3 pyrrolidine and 10.4 g (0.07 mol) of (2-chloroethyl) -l piperidine in 200 ml of anhydrous benzene are stirred with 28 g (0.2 mol) of potassium carbonate at reflux for 15 h. After cooling, the reaction mixture is filtered and concentrated. The residual oil is subjected to molecular distillation to obtain a slightly impure product which is treated with 3 equivalents of oxalic acid dihydrate to obtain 9.3 g of the trioxalate; m.p. 155-162 C (yield: 32%).

  The salt is recrystallized from methanol to obtain 5.8 g of a white crystalline salt; m.p. 177-179 "C.



  Analysis for Ci3H3sN3O, 3C2H2O4:
Calculated: C 49.74 H 7.13 N 7.25%
Found: C49.50 H7.00 N7.03%
Example 14: (2-piperidino ethoxy) -3 pyrrolidinecarboxamide-1
 7.3 g (0.055 mol of the 80% wet reagent) of nitro-urea and (piperidino-2-ethoxy) -3 pyrrolidine in 100 ml of ethanol at reflux are stirred for 2 h. After cooling, the reaction mixture is filtered and the filtrate is concentrated to obtain 12.5 g of a solid material which is a salt according to its nuclear magnetic resonance spectrum. The crude product is treated with a dilute solution of sodium hydroxide and the free base is extracted twice with chloroform.

  The chloroform extracts are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to obtain 6.8 g of a whitish solid product. Recrystallized from a mixture of isopropyl ether and isopropanol to obtain 3.7 g (30.7%) of a white solid; m.p. 133.5-135.5 C.



  Analysis for C22H23N3O2:
Calculated: C 59.72 H 9.61 N 17.14%
Found: C 59.43 H 9.54 N 17.16%
Pharmaceutical composition
 It is possible, according to conventional technology and procedures, to prepare useful compositions containing at least one of the compounds according to formula I associated with a pharmaceutical carrier or excipient. The compounds can thus be presented in a form suitable for oral or parenteral administration. For example, the compositions for oral administration can be solid or liquid and in the form of capsules, tablets, coated tablets and suspensions, these compositions containing supports or excipients usually used in pharmacy.

  The excipients suitable for the preparation of the tablets are lactose, potato starch, corn starch, talc, gelatin, stearic acid, silicic acid, magnesium stearate and polyvinylpyrrolidone.

 

   For parenteral administration, the support or excipient may be a sterile liquid suitable for parenteral administration such as water or an oil such as peanut oil packaged in ampoules.



   Advantageously, the compositions can be in the form of unit doses suitable for the administration of a determined dose of active ingredient. Examples of preferred unit forms according to the invention that may be mentioned are tablets, capsules, coated tablets and ampoules. Each unit dose suitable for oral administration may contain 5 to 500 mg and preferably 20 to 200 mg of active ingredient, while each unit dose suitable for intramuscular administration may contain 5 to 100 mg and preferably 10 to 75 mg of active ingredient.



   The following compositions can be used with all the compounds with pharmacological activity of the invention. In the compositions, the non-salt-forming compounds are used in the form of the free base.



  Example 15:
Capsules
 Capsules are prepared, each containing 5, 25 or 50 mg of active ingredient. For high amounts of active ingredient, the amount of lactose can be reduced.
EMI6.1


 <tb>



  Mixed <SEP> typical <SEP> encapsulation <SEP> mg / capsule
 <tb> Ingredient <SEP> active <SEP> under <SEP> the <SEP> form <SEP> of a <SEP> salt <SEP> 5.0
 <tb> Lactose <SEP> 296.7
 <tb> Starch <SEP> 129.0
 <tb> Stearate <SEP> from <SEP> magnesium <SEP> 4.3
 <tb> <SEP> Total <SEP> 435.0 <SEP> mg
 <tb>
Example 16:
Tablets
 A typical composition for tablets containing 5 mg of active ingredient is shown below. To use this composition with other quantities of active ingredient, the weight of the dicalcium phosphate is modified.
EMI6.2


 <tb>



    <SEP> mg / tablet
 <tb> 1. <SEP> Ingredient <SEP> active <SEP> under <SEP> the <SEP> form <SEP> of a <SEP> salt <SEP> 0 <SEP> 5.0
 <tb> 2. <SEP> Starch <SEP> from <SEP> corn <SEP> 13.6
 <tb> 3. <SEP> Starch <SEP> from <SEP> corn <SEP> (job) <SEP> 3.4
 <tb> 4. <SEP> Lactose <SEP> 79.2
 <tb> 5. <SEP> Phosphate <SEP> dicalcium <SEP> 68.2
 <tb> 6. <SEP> Stearate <SEP> from <SEP> calcium <SEP> 0.9
 <tb> <SEP> Total <SEP> 170.3 <SEP> mg
 <tb>
 The components 1, 2, 4 and 5 are uniformly mixed. The component 3 is prepared in the form of a 10% paste in water.



  The mixture is granulated with the starch paste and the wet mass is passed through a sieve of 1.41 mm of mesh opening. The dried granules are mixed with calcium stearate and compressed.



   To prepare tablets containing a larger amount of active ingredient, the following composition can be used:
50 mg tablets
EMI6.3


 <tb> <SEP> mg / tablet
 <tb> Ingredient <SEP> active under <SEP> the <SEP> form <SEP> of a <SEP> salt <SEP> 50.0
 <tb> Lactose <SEP> 90.0
 <tb> Starch <SEP> from <SEP> millet <SEP> 20.0
 <tb> Starch <SEP> from <SEP> but <SEP> 38.0
 <tb> Stearate <SEP> from <SEP> calcium <SEP> 2.0
 <tb> <SEP> Total <SEP> 200.0 <SEP> mg
 <tb>
 The active ingredient, lactose, starches and dicalcium phosphate are evenly mixed when used. The mixture is then granulated with water as the granulation medium. The wet granules are passed through a 2.38 mm mesh screen and dried at 60-71 "C overnight.

  The dried granules are passed through a sieve of 1.68 mm mesh size, mixed with the appropriate amount of calcium stearate and the lubricated granules are formed into tablets with an appropriate machine.



  Example 17:
2% sterile solution for injection
EMI6.4


 <tb> <SEP> by <SEP> ml <SEP>
 <tb> Ingredient <SEP> active under <SEP> the <SEP> form <SEP> of a <SEP> salt <SEP> 20 <SEP> mg
 <tb> Conservative, <SEP> by <SEP> example <SEP> chlorobutanol <SEP> 0.5% <SEP> p / v
 <tb> Water <SEP> injectable <SEP> q.s.
 <tb>



   The solution is prepared, clarified by filtration, conditioned in bottles, closed and sterilized in an autoclave.


    

Claims (10)

REVENDICATIONS 1. Composés utiles pour applications thérapeutiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en des pyrrolidines-3 substituées en position 1, répondant à la formule: EMI1.1 où R représente un radical éthoxy-2 phénoxyalkyle inférieur, propionyloxy-2 éthyle, méthoxy-2 acétyl-2 phénoxyalkyle inférieur, fluoro-4 phénoxyalkyle inférieur, benzoyloxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 benzoyloxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 benzoyle, N-(méthoxy-4 phényl) carbamoyle, méthoxy-2 phénoxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 phénylacétyle, pipéridino-2 éthyle ou carbamoyle, et Am représente un radical dialkylamino inférieur, morpholino ou pipéridino, ainsi que leurs sels d'addition d'acide convenant en pharmacie, les radicaux alkyle inférieur mentionnés ci-dessus comprenant 1 à 4 atomes de carbone.  CLAIMS  1. Compounds useful for therapeutic applications, characterized in that they consist of pyrrolidines-3 substituted in position 1, corresponding to the formula: EMI1.1  where R represents a 2-ethoxy-lower phenoxyalkyl radical, 2-propionyloxy-ethyl, 2-methoxy-2-acetylphenoxyalkyl lower, 4-fluoro-phenoxyalkyl, lower benzoyloxyalkyl, 3,4,5-trimethoxy-lower benzoyloxyalkyl, 3,4-trimethoxy, 5 benzoyl, N- (4-methoxyphenyl) carbamoyl, 2-methoxy-phenoxyalkyl lower, trimethoxy-3,4,5 phenylacetyl, 2-piperidino-ethyl or carbamoyl, and Am represents a lower dialkylamino radical, morpholino or piperidino, as well as their acid addition salts suitable for pharmacy, the lower alkyl radicals mentioned above comprising 1 to 4 carbon atoms. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la [(p-fluoro-4 phénoxy)-4 butyl]-l (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine.  2. Compound according to claim 1, characterized in that it consists of [(p-fluoro-4 phenoxy) -4 butyl] -l (2-morpholino ethoxy) -3 pyrrolidine. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la (méthoxy-2 phénoxypropyl)-l (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine.  3. Compound according to claim 1, characterized in that it consists of (2-methoxyphenoxypropyl) -1 (2-morpholino ethoxy) -3 pyrrolidine. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidinecarboxamide- 1.  4. Compound according to claim 1, characterized in that it consists of (2-morpholino ethoxy) -3 pyrrolidinecarboxamide- 1. 5. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une aminoéthoxy-3 pyrrolidine de formule: EMI1.2 ou Am a la même définition qu'en haut, avec un composé de formule R - Z où R a la meme définition qu'en haut et R - Z représente la nitro-urée, un isocyanate ou un composé organique correspondant comportant un radical halogéno réactif, et en ce que le composé obtenu est éventuellement converti en un sel d'addition avec un acide convenant en pharmacie.  5. Method for preparing a compound according to claim 1, characterized in that it consists in reacting a 3-aminoethoxy-pyrrolidine of formula: EMI1.2  or Am has the same definition as above, with a compound of formula R - Z where R has the same definition as above and R - Z represents nitro-urea, an isocyanate or a corresponding organic compound comprising a halogen radical reactive, and in that the compound obtained is optionally converted into an addition salt with an acid suitable for pharmacy. 6. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 comme ingrédient actif dans des médicaments.  6. Use of a compound according to claim 1 as an active ingredient in medicaments. 7. Utilisation selon la revendication 6 dans des médicaments utiles comme hypotenseurs.  7. Use according to claim 6 in medicaments useful as hypotensive agents. 8. Utilisation selon l'une des revendications 6 ou 7 dans des formes pharmaceutiques d'administration par voie orale renfermant 5 à 500 mg et, mieux, 20 à 200 mg d'ingrédient actif par dose unitaire.  8. Use according to one of claims 6 or 7 in pharmaceutical forms of oral administration containing 5 to 500 mg and, better, 20 to 200 mg of active ingredient per unit dose. 9. Utilisation selon l'une des revendications 6 ou 7 dans des formes pharmaceutiques d'administration par voie parentérale et en particulier intramusculaire, caractérisées en ce qu'elles renferment 5 à 100 mg et, mieux, 10 à 75 mg d'ingrédient actif par dose unitaire.  9. Use according to one of claims 6 or 7 in pharmaceutical forms of parenteral and in particular intramuscular administration, characterized in that they contain 5 to 100 mg and, better, 10 to 75 mg of active ingredient per unit dose. 10. Utilisation selon l'une des revendications 6 à 9 d'un composé selon l'une des revendications 2 à 4.  10. Use according to one of claims 6 to 9 of a compound according to one of claims 2 to 4. La présente invention concerne des aminoéthoxy-3 pyrrolidines substituées en position 1, ainsi que leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie, qui sont par exemple utiles comme médicaments hypotenseurs, et un procédé de leur préparation.  The present invention relates to 3-substituted aminoethoxy pyrrolidines in position 1, as well as their acid addition salts suitable for pharmacy, which are for example useful as hypotensive drugs, and a process for their preparation. On n'a jamais décrit dans l'art antérieur d'(w-aminoalkyl)3 pyrrolidines substituées en position 1 dont le fragment alkyle soit constitué d'un radical méthylène, éthylène ou propylène.  There have never been described in the prior art of (w-aminoalkyl) 3 pyrrolidines substituted in position 1, the alkyl fragment of which consists of a methylene, ethylene or propylene radical. De façon générale, les composés de l'invention répondent à la formule développée suivante: EMI1.3 où R représente un radical éthoxy-2 phènoxyalkyle inférieur, propionyloxy-2 éthyle, méthoxy-2 acétyl-2 phénoxyalkyle inférieur, fluoro-4 phénoxyalkyle inférieur, benzoyloxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 benzoyloxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 benzoyle, N-(méthoxy-4 phényl) carbamoyle, méthoxy-2 phénoxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 phénylacétyle, pipéridino-2 éthyle ou carbamoyle, et Am représente un radical dialkylamino inférieur, morpholino ou pipéridino, ainsi que leurs sels d'addition d'acide convenant en pharmacie, les radicaux alkyle inférieur mentionnés ci-dessus comprenant I à 4 atomes de carbone.  In general, the compounds of the invention correspond to the following structural formula: EMI1.3  where R represents a 2-ethoxy-lower phenoxyalkyl, 2-propionyloxy-ethyl, 2-methoxy-2-acetyl-phenoxyalkyl radical, 4-fluoro-phenoxyalkyl, lower benzoyloxyalkyl, 3,4,5-trimethoxy-lower benzoyloxyalkyl, 3,4-trimethoxy, 5 benzoyl, N- (4-methoxyphenyl) carbamoyl, 2-methoxy-phenoxyalkyl lower, trimethoxy-3,4,5 phenylacetyl, 2-piperidino-ethyl or carbamoyl, and Am represents a lower dialkylamino radical, morpholino or piperidino, as well as their acid addition salts suitable in pharmacy, the lower alkyl radicals mentioned above comprising I to 4 carbon atoms. Les composés de l'invention sont utiles en raison de leur action pharmacologique sur le système nerveux central. On peut mettre en évidence cette activité, que les composés soient utilisés sous la forme de la base libre ou sous la forme de leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. En raison de l'accroissement de la solubilité dans l'eau et de la facilité d'administration, les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie constituent la forme préférée des composés de l'invention.  The compounds of the invention are useful because of their pharmacological action on the central nervous system. This activity can be demonstrated whether the compounds are used in the form of the free base or in the form of their acid addition salts which are suitable in pharmacy. Due to the increased solubility in water and the ease of administration, pharmaceutically suitable acid addition salts are the preferred form of the compounds of the invention. On prépare les aminoéthoxy-3 pyrrolidines substituées en position 1 de formule I selon le schéma réactionnel suivant: EMI1.4 où R et ont la même définition que ci-dessus. Le composé R-Z est la nitro-urée, un isocyanate ou un composé comportant un radical halogéno réactif.  The 3-aminoethoxy pyrrolidines substituted in position 1 of formula I are prepared according to the following reaction scheme: EMI1.4  where R and have the same definition as above. Compound R-Z is nitro-urea, an isocyanate or a compound comprising a reactive halogen radical. De façon générale, on effectue la réaction d'une aminoéthoxy-3 pyrrolidine II avec la nitro-urée pour obtenir un aminoéthoxy-3 pyrrolidinecarboxamide-l de formule I dans un solvant constitué d'un alcanol inférieur tel que l'éthanol, généralement à la température de reflux ou à une température inférieure, pendant une durée d'environ 4h à environ 18 h. On effectue la réaction d'une aminoéthoxy-3 pyrrolidine II avec un isocyanate pour obtenir un aminoéthoxy-3 pyrrolidinecarboxamide-l N-substitué I généralement dans un solvant aprotique anhydre tel que le benzène, à la température ordinaire, pendant une durée pouvant atteindre environ 18 h.  Generally, the reaction of a 3-aminoethoxy pyrrolidine II with nitro-urea is carried out to obtain a 3-aminoethoxy pyrrolidinecarboxamide-1 of formula I in a solvent consisting of a lower alkanol such as ethanol, generally at the reflux temperature or at a lower temperature, for a period of approximately 4 hours to approximately 18 hours. The reaction of a 3-aminoethoxy pyrrolidine II with an isocyanate is carried out to obtain a 3-aminoethoxy pyrrolidinecarboxamide-1 N-substituted I generally in an anhydrous aprotic solvent such as benzene, at ordinary temperature, for a period of time which can reach approximately 6 p.m. On effectue généralement la réaction d'une aminoéthoxy-3 pyrrolidine II avec un composé comportant un radical halogéno actif dans un solvant tel que le diméthylformamide ou un alcanol inférieur, à une température d'environ 70 à 90 C, en présence d'un accepteur d'acide minéral tel que le carbonate de sodium, pendant une durée d'environ 8 à 18 h. On isole les produits de formule I selon des procédés connus dans l'art, tels que la concentration du mélange réactionnel sous **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **. The reaction of a 3-aminoethoxy-pyrrolidine II is generally carried out with a compound comprising an active halogen radical in a solvent such as dimethylformamide or a lower alkanol, at a temperature of approximately 70 to 90 ° C., in the presence of an acceptor mineral acid such as sodium carbonate, for a period of approximately 8 to 18 h. The products of formula I are isolated according to methods known in the art, such as the concentration of the reaction mixture under ** ATTENTION ** end of the CLMS field may contain start of DESC **.
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