**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
REVENDICATIONS
1. Composés utiles pour applications thérapeutiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en des pyrrolidines-3 substituées en position 1, répondant à la formule:
EMI1.1
où R représente un radical éthoxy-2 phénoxyalkyle inférieur, propionyloxy-2 éthyle, méthoxy-2 acétyl-2 phénoxyalkyle inférieur, fluoro-4 phénoxyalkyle inférieur, benzoyloxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 benzoyloxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 benzoyle, N-(méthoxy-4 phényl) carbamoyle, méthoxy-2 phénoxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 phénylacétyle, pipéridino-2 éthyle ou carbamoyle, et Am représente un radical dialkylamino inférieur, morpholino ou pipéridino, ainsi que leurs sels d'addition d'acide convenant en pharmacie, les radicaux alkyle inférieur mentionnés ci-dessus comprenant 1 à 4 atomes de carbone.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la [(p-fluoro-4 phénoxy)-4 butyl]-l (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la (méthoxy-2 phénoxypropyl)-l (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidinecarboxamide- 1.
5. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une aminoéthoxy-3 pyrrolidine de formule:
EMI1.2
ou Am a la même définition qu'en haut, avec un composé de formule R - Z où R a la meme définition qu'en haut et R - Z représente la nitro-urée, un isocyanate ou un composé organique correspondant comportant un radical halogéno réactif, et en ce que le composé obtenu est éventuellement converti en un sel d'addition avec un acide convenant en pharmacie.
6. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 comme ingrédient actif dans des médicaments.
7. Utilisation selon la revendication 6 dans des médicaments utiles comme hypotenseurs.
8. Utilisation selon l'une des revendications 6 ou 7 dans des formes pharmaceutiques d'administration par voie orale renfermant 5 à 500 mg et, mieux, 20 à 200 mg d'ingrédient actif par dose unitaire.
9. Utilisation selon l'une des revendications 6 ou 7 dans des formes pharmaceutiques d'administration par voie parentérale et en particulier intramusculaire, caractérisées en ce qu'elles renferment 5 à 100 mg et, mieux, 10 à 75 mg d'ingrédient actif par dose unitaire.
10. Utilisation selon l'une des revendications 6 à 9 d'un composé selon l'une des revendications 2 à 4.
La présente invention concerne des aminoéthoxy-3 pyrrolidines substituées en position 1, ainsi que leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie, qui sont par exemple utiles comme médicaments hypotenseurs, et un procédé de leur préparation.
On n'a jamais décrit dans l'art antérieur d'(w-aminoalkyl)3 pyrrolidines substituées en position 1 dont le fragment alkyle soit constitué d'un radical méthylène, éthylène ou propylène.
De façon générale, les composés de l'invention répondent à la formule développée suivante:
EMI1.3
où R représente un radical éthoxy-2 phènoxyalkyle inférieur, propionyloxy-2 éthyle, méthoxy-2 acétyl-2 phénoxyalkyle inférieur, fluoro-4 phénoxyalkyle inférieur, benzoyloxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 benzoyloxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 benzoyle, N-(méthoxy-4 phényl) carbamoyle, méthoxy-2 phénoxyalkyle inférieur, triméthoxy-3,4,5 phénylacétyle, pipéridino-2 éthyle ou carbamoyle, et Am représente un radical dialkylamino inférieur, morpholino ou pipéridino, ainsi que leurs sels d'addition d'acide convenant en pharmacie, les radicaux alkyle inférieur mentionnés ci-dessus comprenant I à 4 atomes de carbone.
Les composés de l'invention sont utiles en raison de leur action pharmacologique sur le système nerveux central. On peut mettre en évidence cette activité, que les composés soient utilisés sous la forme de la base libre ou sous la forme de leurs sels d'addition d'acides convenant en pharmacie. En raison de l'accroissement de la solubilité dans l'eau et de la facilité d'administration, les sels d'addition d'acides convenant en pharmacie constituent la forme préférée des composés de l'invention.
On prépare les aminoéthoxy-3 pyrrolidines substituées en position 1 de formule I selon le schéma réactionnel suivant:
EMI1.4
où R et ont la même définition que ci-dessus. Le composé R-Z est la nitro-urée, un isocyanate ou un composé comportant un radical halogéno réactif.
De façon générale, on effectue la réaction d'une aminoéthoxy-3 pyrrolidine II avec la nitro-urée pour obtenir un aminoéthoxy-3 pyrrolidinecarboxamide-l de formule I dans un solvant constitué d'un alcanol inférieur tel que l'éthanol, généralement à la température de reflux ou à une température inférieure, pendant une durée d'environ 4h à environ 18 h. On effectue la réaction d'une aminoéthoxy-3 pyrrolidine II avec un isocyanate pour obtenir un aminoéthoxy-3 pyrrolidinecarboxamide-l N-substitué I généralement dans un solvant aprotique anhydre tel que le benzène, à la température ordinaire, pendant une durée pouvant atteindre environ 18 h.
On effectue généralement la réaction d'une aminoéthoxy-3 pyrrolidine II avec un composé comportant un radical halogéno actif dans un solvant tel que le diméthylformamide ou un alcanol inférieur, à une température d'environ 70 à 90 C, en présence d'un accepteur d'acide minéral tel que le carbonate de sodium, pendant une durée d'environ 8 à 18 h. On isole les produits de formule I selon des procédés connus dans l'art, tels que la concentration du mélange réactionnel sous
pression réduite suivie d'une cristallisation du produit dans un solvant approprié, d'une distillation du produit sous vide ou d'une extraction acide-base du mélange réactionnel.
Pour préparer l'(amino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine de départ de formule II, on fait par exemple réagir un benzyl-l pyrrolidinol-3 de formule III avec un chlorure d'amino-2 éthyle de formule IV pour obtenir une benzyl-l (amino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine de formule V que l'on agite, dans une atmosphère d'hydrogène, avec un catalyseur constitué de charbon palladié (PdC) pour éliminer le radical benzyle.
La séquence réactionnelle est la suivante:
EMI2.1
EMI2.2
où Am a la signification précédemment indiquée.
Pour déterminer les propriétés hypotensives des nouveaux composés de l'invention, on peut utiliser des techniques classiques et on observe, en particulier, la pression sanguine des chiens anesthésiés auxquels on a administré les composés par voie intraveineuse. On enregistre l'intensité et la durée de l'effet hypotenseur avec un polygraphe Grass.
L'invention concerne donc de nouvelles aminoéthoxy-3 pyrrolidines substituées en position 1 utiles comme hypotenseurs, ainsi qu'un procédé pour préparer ces nouveaux composés, et leur utilisation comme ingrédient actif dans un médicament.
Dans les définitions des symboles de la formule I précédente, ainsi que partout ailleurs dans la présente description, on utilise la terminologie suivante.
Le terme alkyle inférieur désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée comportant jusqu'à 4 atomes de carbone inclusivement, tels que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et tert.-butyle. Les radicaux alcoxy inférieurs ont pour formule - O - alkyle inférieur.
Les halogènes sont de préférence, mais non obligatoirement, des halogènes ayant un poids atomique inférieur à 80.
On peut transformer les composés basiques de formule I en sels d'addition d'acides convenant en pharmacie et les utiliser sous cette forme de façon particulièrement pratique. Ces sels présentent une solubilité accrue dans l'eau. On peut de façon pratique transformer les composés de formule I sous forme de bases libres en leurs sels d'addition d'acides par réaction de la base libre avec l'acide choisi, de préférence en présence d'un solvant organique inerte vis-à-vis des composés réagissants et des produits réactionnels dans les conditions de réaction.
Les acides que l'on peut utiliser pour préparer les sels d'addition d'acides non toxiques préférés sont ceux qui, lorsqu'on les combine à la base libre, forment des sels dont les anions sont relativement sans danger pour l'organisme des animaux aux doses d'utilisation thérapeutique des sels, si bien que les propriétés physiologiques bénéfiques propres aux bases libres ne sont pas altérées par des effets secondaires attribuables aux anions.
Les sels d'addition d'acides appropriés sont ceux qui dérivent d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, I'acide bromhydrique, I'acide iodhydrique, I'acide nitrique, I'acide sulfurique et l'acide phosphorique; et d'acides organiques tels que l'acide maléique, I'acide oxalique, I'acide lactique, I'acide fumarique et l'acide tartrique.
On peut préparer les sels d'addition d'acides soit par dissolution de la base libre dans une solution aqueuse renfermant l'acide approprié et isolement du sel par évaporation de la solution, soit par réaction de la base libre et de l'acide choisi dans un solvant organique, auquel cas le sel se sépare généralement directement ou peut être récupéré, de façon classique, par concentration de la solution ou similaires. Inversement, on peut de façon classique obtenir les bases libres par neutralisation du sel d'addition d'acide avec une base appropriée telle que l'ammoniac, I'hydroxyde d'ammonium, le carbonate de sodium ou similaires, extraction de la base libérée avec un solvant approprié tel que l'acétate d'éthyle ou le benzène, séchage de l'extrait et évaporation à sec ou distillation fractionnée, ou selon tout autre procédé classique.
Les nouveaux composés de l'invention sont illustrés plus en détail par les préparations et exemples non limitatifs qui figurent ci-après.
Préparation 1:
Dioxalate de benzyl-l (diméthylamino-2 éthoxy) -3 pyrrolidine
Dans une atmosphère d'azote, on ajoute par petites portions 36 g (0,25 mol) de chlorhydrate de chlorure de N,N-diméthylaminoéthyle à une suspension agitée de 21 g (0,5 mol) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 57% dans l'huile minérale dans 200 ml de toluène. On chauffe le mélange réactionnel à environ SOC. On ajoute goutte à goutte une solution de 35,4 g (0,2 mol) de benzyl-l pyrrolidinol-3 dans 50 ml de toluène, à un débit tel que le dégagement d'hydrogène soit modéré. Lorsque l'addition est achevée et qu'il n'y a plus de dégagement d'hydrogène, on augmente le chauffage du mélange réactionnel. A environ 80 C, on observe un dégagement très important d'hydrogène avec formation d'une mousse considérable.
On utilise un bain-marie glacé pour limiter la température pendant un court moment. Lorsque le dégagement d'hydrogène s'est ralenti à une à deux bulles par seconde, on chauffe à nouveau et on agite le mélange réactionnel à environ 900 C pendant une nuit. On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute lentement de l'eau pour décomposer l'excès d'hydrure de sodium. On sépare la couche de toluène, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on filtre. On concentre le filtrat, sous pression réduite, pour obtenir 47,1 g de produit brut (95%). On dissout l'huile dans l'éther isopropylique et on prépare le dioxalate. On recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique pour obtenir 20,1 g d'un solide blanchâtre fondant à 135-137 C.
Analyse pourClgH28N209:
Calculé: C 53,27 H 6,59 N 6,54%
Trouvé: C 53,20 H 6,52 N 6,44%
Préparation 2:
Dioxalate de benzyl-l (morpholino-2 éthoxy) -3 pyrrolidine
On ajoute goutte à goutte une solution de 39,5 g (0,25 mol) de benzyl-l pyrrolidinol-3 dans 100 ml de toluène anhydre à une suspension agitée à reflux de 14,8 g (0,35 mol) d'une dispersion à 57% d'hydrure de sodium dans 250 ml de toluène anhydre. On effectue l'addition à un débit tel que le dégagement du gaz soit modéré. Lorsque l'addition est achevée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant encore 1 h. On extrait par le toluène la base libre de 93 g (0,5 mol) de chlorhydrate de ss-chloroéthyl- morpholine. On lave le toluène à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre.
Après filtration, on ajoute goutte à goutte le filtrat au mélange réactionnel à reflux. Lorsque l'addition est achevée (1,5 h), on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 8 h. On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ordinaire et on ajoute un excès d'eau. On sépare la couche organique et on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on filtre. On concentre le filtrat, sous pression réduite, pour obtenir 73 g de produit brut. On élimine l'huile minérale du produit brut selon un procédé d'extraction acide-base. Le produit brut pèse 60,8 g (83%).
On distille le produit à 135-140 C/0,02 mmHg pour obtenir 35,3 g de produit pur. On prépare le dioxalate et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique pour obtenir le produit fondant à 158,5-160GC.
Analyse pour C21H25N2O10:
Calculé: C 53,84 H 6,02 N 5,98%
Trouvé: C 53,53 H 6,40 N 5,87%
Préparation 3:
Dioxalate de benzyl-l (pipéridino-2 éthoxy) -3 pyrrolîdine
On ajoute lentement une solution de 42,5 g (0,24 mol) de benzyl-l pyrrolidinol-3 dans 100 ml de toluène anhydre à une suspension agitée à reflux de 14,8 g (0,35 mol) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 37% dans l'huile minérale dans 250 ml de toluène anhydre.
On règle le débit d'addition de façon à obtenir un dégagement modéré d'hydrogène. Lorsque l'addition est achevée, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant encore 1 h pour assurer l'achèvement de la réaction. On extrait par le toluène, à partir d'une solution aqueuse basique, la base libre de 100 g (0,543 mol) de p- chloroéthyl-l pipéridine. On lave l'extrait dans le toluène à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on l'ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel ci-dessus à la température de reflux.
Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange réactionnel à reflux pendant une nuit. Après refroidissement, on ajoute un excès d'eau avec précaution. On sépare la couche de toluène, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre, sous pression réduite, pour obtenir 93,4 g de produit brut. On chasse les impuretés par distillation sous vide poussé jusqu'à ce qu'on atteigne une température de l23C. Le résidu, qui pèse 60 g (rendement: 87%), est constitué du produit désiré. On traite 5,0 g du produit avec 4,4 g d'acide oxalique dihydraté pour obtenir 7,8 g du dioxalate; p.f. 144 147" C. On recristallise le sel dans un mélange d'isopropanol et de méthanol pour obtenir 5,7 g d'un produit cristallin blanchâtre; p.f.
150-152 C
Analyse pour Cz2H32N209:
Calculé: C 56,40 H 6,89 N 5,98%
Trouvé: C56,27 H6,81 N6,01%
Préparation 4: (Diméthylamino-2 éthoxy) -3 pyrrolidine
On agite à 60 C, sous une pression d'environ 3 bar d'hydrogène, une solution de 10,0 g (0,0402 mol) de benzyl-l (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine dans l'méthanol contenant 10% de charbon palladié, jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit consommée. On concentre, sous pression réduite, la solution filtrée refroidie pour obtenir un rendement quantitatif de produit huileux.
On confirme la structure par le spectre de résonance magnétique nucléaire.
Préparation 5: (Morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine
On agite à 60 C, sous une pression d'environ 3 bar d'hydrogène, une solution de 30,8 g (0,106 mol) de benzyl-l (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine dans 200 ml d'éthanol contenant 10% de charbon palladié, jusqu'à ce que la quantité théorique d'hydrogène soit consommée. On concentre, sous pression réduite, la solution filtrée refroidie pour obtenir un rendement quantitatif de produit huileux. On confirme la structure par le spectre de résonance magnétique nucléaire.
Préparation 6:
Bisbromométhylate de benzyl-l (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine
On traite une solution agitée de 7,2 g (0,08 mol) de bromure de méthyle dans 100 ml de méthyléthylcétone dans un bain de glace et d'éthanol avec 6,2 g (0,04 mol) de benzyl-l diméthylaminoéthoxy-3 pyrrolidine. Le produit se sépare sous la forme d'une gomme. On tente plusieurs fois de recristalliser le produit gommeux mais on n'obtient qu'un résidu semi-solide. Pour purifier le produit, on le triture avec une combinaison de solvants jusqu'à ce que le spectre de résonance magnétique nucléaire et l'analyse élémentaire soient satisfaisants. Le produit obtenu pèse 6,0 g (34,2%).
Analyse pour Cl7H30Br2N2O:
Calculé: C 46,59 H 6,90 N 6,39%
Trouvé: C46,72 H7,65 N6,61%
Exemple 1: Dioxalate de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 [(o-éthoxyphénoxy)-2 éthyl]-l pyrrolidine
On agite à 93C C pendant 18 h un mélange de 4,0 g (0,025 mol) de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine, 6,6 g (0,027 mol) de bromure d'(o-éthoxyphénoxy)-2 éthyle et 2,5 g (0,03 mol) de bicarbonate de sodium dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. On dilue le mélange réactionnel refroidi avec environ 500 ml d'eau et on extrait par le benzène. On lave les extraits benzéniques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on filtre. On concentre le filtrat, sous pression réduite, pour obtenir 3,4 g (42%) de produit brut.
On dissout le produit brut dans l'alcool isopropylique et on prépare le dioxalate. On recristallise le dioxalate dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique pour obtenir 4,6 g d'un solide blanchâtre fondant à 140,5-142 C.
Analyse pour C22H34N2O11:
Calculé: C 52,58 H 6,82 N S,58%
Trouvé: C 52,48 H 6,81 N S,56%
Exemple 2:
Dioxalate de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 (propionyloxy-2 éthyl)
I pyrrolidine
On agite à 90"C pendant 16 h un mélange de 9,0 g (0,05 mol) de propionate de bromo-2 éthyle, 8,0 g (0,05 mol) de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 8,5 g (0,1 mol) de bicarbonate de sodium dans 250 ml de diméthylformamide anhydre. Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel à environ 800 ml avec de l'eau, on extrait plusieurs fois le mélange aqueux par le chloroforme et on lave les extraits chloroformiques combinés avec de l'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre.
On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. On triture l'huile brute résiduelle dans de l'éther de pétrole (30-60 C). On décante l'éther de pétrole et on évapore. On traite l'huile résiduelle avec de l'acide oxalique pour former le dioxalate. On recristallise le sel dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique pour obtenir 4,3 g (10%) du produit désiré fondant à 142-143 C.
Analyse pour C17H30N2O11:
Calculé: C 46,57 H 6,90 N 6,39%
Trouvé: C 46,57 H 6,91 N 6,35%
Exemple 3: Dioxalate de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 (acétyl4 méthoxy-2 phénoxy)-3 propyl]-l pyrrolidine
On chauffe à 95"C pendant une nuit un mélange de 6,9 g (0,029 mol) de chlorure de (p-acétyl o-méthoxyphénoxy)-3 propyle, 5 g (0,032 mol) de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 3,4 g (0,04 mol) de bicarbonate de sodium dans 100 ml de diméthylformamide anhydre. On refroidit le mélange, on ajoute un excès d'eau et on extrait le mélange aqueux par le chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre puis on concentre le filtrat, sous pression réduite, pour obtenir 8,2 g (79%) de produit brut.
On prépare le dioxalate en utilisant l'alcool isopropylique et l'acide oxalique dihydraté. On recristallise le sel dans un mélange d'éthanol et d'isopropanol pour obtenir 6,4 g du produit désiré fondant à 126-128 C.
Analyse pour C24H36N2O12:
Calculé: C 52,94 H 6,66 N 5,14%
Trouvé: C 52,72 H 6,56 N 4,97%
Exemple 4:
Dioxalate de (diméthylamino-2 éthoxy) -3 (benzoyloxy-2 éthyl)-l pyrrolidine
On chauffe à 90"C pendant 16 h un mélange de 5,8 g (0,025 mol) de benzoate de bromo-2 éthyle, 3,4 g (0,0215 mol) de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 2,1 g (0,05 mol) de bicarbonate de sodium dans 100 ml de diméthylformamide anhydre. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue à environ 500 ml avec de l'eau et on extrait la solution aqueuse par le chloroforme. On lave les extraits combinés à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre.
On filtre le mélange et on concentre le filtrat, sous pression réduite, pour obtenir 4,0 g (52%) de produit brut. On prépare le dioxalate pour obtenir 3,0 g du produit désiré, fondant à 165-166"C, après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique.
Analyse pour C2,H30N2OI,:
Calculé: C 51,85 H 6,22 N 5,76%
Trouvé: C 51,81 H 6,23 N 5,80%
Exemple 5:
Dioxalate de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 [(triméthoxy-3,4,5 benzoyloxy)-2 éthyl]-l pyrrolidine
On chauffe à 90"C pendant 16 h un mélange de 5,4 g (0,017 mol) de triméthoxy-3,4,5 benzoate de bromo-2 éthyle, 2,7 g (0,017 mol) de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 2,7 g (0,032 mol) de bicarbonate de sodium dans 100 ml de diméthylformamide anhydre.
Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel à environ 700 ml avec de l'eau et on extrait plusieurs fois le mélange aqueux par le chloroforme. On lave à l'eau les extraits chloroformiques combinés et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On filtre le mélange et on concentre le filtrat, sous pression réduite, pour obtenir 5,0 g (73%) du produit brut. On prépare l'oxalate et on obtient 3,0 g de sel après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique. Le sel fond à 141-142"C.
Analyse pour C24H36N2O 14
Calculé: C 50,00 H 6,29 N 4,86%
Trouvé: C 49,69 H 6,21 N 4,76%
Exemple 6:
Chlorhydrate dihydraté de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 (triméthoxy3,4,5 benzoyl) -1 pyrrolidine
On ajoute goutte à goutte une solution de 3,9 g (0,017 mol) de chlorure de triméthoxy-3,4,5 benzoyle dans 20 ml de benzène anhydre à une solution agitée de 2,0 g (0,0126 mol) de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 1,4 g (0,014 mol) de triéthylamine dans 30 ml de benzène anhydre. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange réactionnel pendant 1 h, puis on rajoute 1 g du chlorure d'acide dans 10 ml de benzène anhydre et 1 g de triéthylamine. On chauffe le mélange à environ 50 C pendant 1 h, on refroidit et on filtre.
On concentre le filtrat, sous pression réduite, et on triture l'huile résiduelle avec de l'éther. On filtre le mélange trituré et on concentre le filtrat pour obtenir 1,5 g (33,8%) de produit. On dissout le produit huileux dans l'éther et on prépare le chlorhydrate.
Le chlorhydrate hydraté fond à 96-102"C.
Analyse pour C1H33ClN2O,:
Calculé: C 50,88 H 7,83 N 6,59%
Trouvé: C51,44 H 7,52 N 6,50%
Exemple 7:
(Diméthylamino-2 éthoxy)3 méthoxy-4' pyrrolidinecarboxanilide-1
On ajoute goutte à goutte une solution de 3,0 g (0,02 mol) d'isocyanate de p-méthoxyphényle dans 10 ml de benzène anhydre à une solution agitée de 3,2 g (0,02 mol) de (diméthylamino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine dans 100 ml de benzène anhydre en conditions anhydres.
Lorsque l'addition est achevée, on poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant 2 h. On concentre le mélange, sous pression réduite, pour obtenir 4,9 g (80%) de produit qui cristallise par repos.
On recristallise dans un mélange de benzène et d'iso-octane pour obtenir 4,8 g d'un solide fondant à 92-94C.
Analyse pour C16H2N3O3:
Calculé: C 62,52 H 8,20 N 13,67%
Trouvé: C 62,30 H 8,19 N 13,80%
Exemple 8:
Dioxalate de J (fluoro-4 phénoxy) -4 butylj-1 (morpholino-2 éthoxy) -3 pyrrolidine On agite pendant 16 h à 85-90 C un mélange de 3,5 g (0,0132 mol) de bromure de (p-fluorophénoxy)-4 butyle, 3,0 g (0,015 mol) de (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 2,5 g (0,3 mol) de bicarbonate de sodium dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. On chasse le solvant sous pression réduite avec un évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans le chloroforme.
On lave la solution chloroformique à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre sous pression réduite pour obtenir 5,3 g de produit brut (rendement: 95,5%). On dissout l'huile dans le méthanol et on traite avec 3,7 g d'acide oxalique dihydraté pour obtenir 3,9 g de dioxalate; p.f. 165-168 C. On recristallise le sel dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique pour obtenir 5,3 g de sel; p.f. 171-173 C.
Analyse pour C24H3 5FN2O11:
Calculé: C 52,74 H 6,46 N 5,13%
Trouvé: C 52,78 H 6,54 N 5,06%
Exemple 9:
Dioxalate de f (mêthoxy-2 phénoxy) -3 propylj-1 (morpholino-2 éthoxy) -3 pyrrolidine
On agite dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, pendant
16 h à 85-90 C, un mélange de 3,0 g (0,15 mol) de (morpholino-2
éthoxy)-3 pyrrolidine, 3,6 g (0,152 mol) de bromure d'(o-méthoxyphénoxy)-3 propyle et 2,5 g (0,03 mol) de bicarbonate de sodium.
Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel à environ 400 ml avec de l'eau et on extrait trois fois avec des portions de
100 ml de chloroforme. On lave les extraits combinés à l'eau, on
sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre,
sous pression réduite, pour obtenir 4,6 g d'un produit brut huileux (rendement: 83%). On dissout l'huile dans une petite quantité de méthanol et on l'ajoute à une solution de 3,2 g d'acide oxalique
dihydraté dans environ 100 ml d'un mélange en parties égales de méthanol et d'éther isopropylique pour former le dioxalate (on obtient 6,2 g de produit fondant à 162-163 C). On recristallise dans le méthanol pour obtenir 3,8 g de produit; p.f. 162,5-165 C.
Analyse pour C24H36N2O12:
Calculé: C 52,94 H 6,66 N 5,14%
Trouvé: C 52,73 H 6,58 N 5,07%
Exemple 10:
Dioxalate de (morpholino-2 éthoxy)-3 [(triméthoxy-3,4,5 benzoyloxy)-2 édzyU-l pyrrolidine
On agite dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, pendant 16 h à 85-90"C, un mélange de 3,0 g (0,015 mol) de (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine, 4,8 g (0,015 mol) de triméthoxy-3,4,5 benzoate de bromo-2 éthyle et 2,5 g (0,03 mol) de bicarbonate de sodium.
Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec 350 ml d'eau et on extrait trois fois avec des portions de 100 ml de chloroforme. On lave les extraits combinés à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre, sous pression réduite, pour obtenir 5,4 g de produit brut huileux (rendement: 83%). On dissout l'huile brute dans une petite quantité de méthanol et on traite avec une solution de 3,2 g d'acide oxalique dihydraté dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique pour obtenir 7,4 g du dioxalate; p.f. 180,5-182 C. On recristallise le sel dans le méthanol pour obtenir 4,5 g de produit fondant à 184-185,5"C.
Analyse pourC26H38N2O,s:
Calculé: C 50,48 H 6,19 N 4,53%
Trouvé: C 50,42 H 6,21 N 4,47%
Exemple 11: N- (Méthoxy-4 phényl) (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine- carboxamide-l
En conditions anhydres, on ajoute goutte à goutte 2,2 g d'isocyanate de p-méthoxyphényle dans 10 ml de benzène de qualité réactive à une solution agitée de 3,0 g (0,15 mol) de (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine dans 40 ml de benzène de qualité réactive. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ordinaire, puis on concentre, sous pression réduite, pour obtenir le rendement théorique en produit brut qui ne cristallise pas et ne forme pas de sels d'addition.
On chromatographie le produit brut sur une colonne de silicate de magnésium pour obtenir 1,4 g de produit huileux. Le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse correspondent à la structure proposée.
Analyse pour C18H27N3O4:
Calculé: C 61,87 H 7,79 N 12,03%
Trouvé: C 61,12 H 7,80 N 11,87%
Exemple 12:
(Morpholino-2 éthoxy) -3 (triméthoxy-3,4,5 phénylacétyl)-l pyrrolidine hémihydratée
En conditions anhydres, on ajoute goutte à goutte 5,3 g de chlorure d'acide triméthoxy-3,4,5 phénylacétique [équivalant à 4,5 g (0,0184 mol) selon l'analyse par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire] dans 20 ml de benzène anhydre à un mélange agité de 3,7 g (0,0184 mol) de (morpholino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 30 g (0,0217 mol) de carbonate de potassium dans 50 ml de benzène anhydre. Le produit se forme rapidement et se sépare sous la forme d'une masse gommeuse.
Après 1 h d'agitation à la température ordinaire, on ajoute du chloroforme au mélange réactionnel et on agite pour dissoudre le produit. On sépare les matières minérales par filtration et on concentre le filtrait, sous pression réduite, pour obtenir 5,3 g de produit brut (rendement: 70%). On chromatographie une portion de 2,6 g du produit brut sur silicate de magnésium pour obtenir 1,6 g de produit pur.
Analyse pourC42H66N4OI3:
Calculé: C 60,41 H 7,97 N 6,71%
Trouvé: C60,34 H 7,89 N 6,61%
Exemple 13:
Trioxalate de (pipéridino-2 éthyl)-l (pipéridino-2 éthoxy)-3 pyrroli- dine
On agite une solution de 10,0 g (0,051 mol) de (pipéridino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine et 10,4 g (0,07 mol) de (chloro-2 éthyl)-l pipéridine dans 200 ml de benzène anhydre avec 28 g (0,2 mol) de carbonate de potassium à reflux pendant 15 h. Après refroidissement, on filtre le mélange réactionnel et on le concentre. On soumet l'huile résiduelle à une distillation moléculaire pour obtenir un produit légèrement impur que l'on traite avec 3 équivalents d'acide oxalique dihydraté pour obtenir 9,3 g du trioxalate; p.f. 155-162 C (rende- ment: 32%).
On recristallise le sel dans le méthanol pour obtenir 5,8 gd'un sel cristallin blanc; p.f. 177-179"C.
Analyse pour Ci3H3sN3O, 3C2H2O4:
Calculé: C 49,74 H 7,13 N 7,25%
Trouvé: C49,50 H7,00 N7,03%
Exemple 14: (Pipéridino-2 éthoxy)-3 pyrrolidinecarboxamide-l
On agite 7,3 g (0,055 mol du réactif humide à 80%) de nitro-urée et de la (pipéridino-2 éthoxy)-3 pyrrolidine dans 100 ml d'éthanol à reflux pendant 2 h. Après refroidissement, on filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat pour obtenir 12,5 g d'une matière solide qui est un sel selon son spectre de résonance magnétique nucléaire. On traite le produit brut avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on extrait deux fois par le chloroforme la base libre.
On combine les extraits chloroformiques, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre pour obtenir 6,8 g d'un produit solide blanchâtre. On recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et d'isopropanol pour obtenir 3,7 g (30,7%) d'un solide blanc; p.f. 133,5-135,5 C.
Analyse pour C22H23N3O2:
Calculé: C 59,72 H 9,61 N 17,14%
Trouvé: C 59,43 H 9,54 N 17,16%
Composition pharmaceutique
On peut préparer, selon la technologie et les modes opératoires classiques, des compositions utiles renfermant au moins un des composés selon la formule I associé à un support ou excipient pharmaceutique. On peut ainsi présenter les composés sous une forme convenant à l'administration orale ou parentérale. Par exemple, les compositions pour l'administration orale peuvent être solides ou liquides et sous forme de capsules, de comprimés, de comprimés enrobés et de suspensions, ces compositions renfermant des supports ou excipients habituellement utilisés en pharmacie.
Les excipients appropriés à la préparation des comprimés sont le lactose, I'amidon de pomme de terre, I'amidon de maïs, le talc, la gélatine, I'acide stéarique, I'acide silicique, le stéarate de magnésium et la polyvinylpyrrolidone.
Pour l'administration parentérale, le support ou excipient peut être un liquide stérile convenant à l'administration parentérale tel que l'eau ou une huile telle que l'huile d'arachide conditionnées en ampoules.
De façon avantageuse, les compositions peuvent être sous forme de doses unitaires convenant à l'administration d'une dose déterminée d'ingrédient actif. On peut citer comme exemples de formes unitaires préférées selon l'invention les comprimés, les capsules, les comprimés enrobés et les ampoules. Chaque dose unitaire convenant à l'administration orale peut renfermer 5 à 500 mg et de préférence 20 à 200 mg d'ingrédient actif, tandis que chaque dose unitaire convenant à l'administration intramusculaire peut renfermer 5 à 100 mg et de préférence 10 à 75 mg d'ingrédient actif.
Les compositions suivantes peuvent être utilisées avec tous les composés à activité pharmacologique de l'invention. Dans les compositions, on utilise sous forme de la base libre les composés ne formant pas de sels.
Exemple 15:
Capsules
On prépare des capsules renfermant chacune 5, 25 ou 50 mg d'ingrédient actif. Pour les quantités élevées d'ingrédient actif, on peut réduire la quantité de lactose.
EMI6.1
<tb>
Mélange <SEP> typique <SEP> d'encapsulation <SEP> mg/capsule
<tb> Ingrédient <SEP> actif <SEP> sous <SEP> la <SEP> forme <SEP> d'un <SEP> sel <SEP> 5,0
<tb> Lactose <SEP> 296,7
<tb> Amidon <SEP> 129,0
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,3
<tb> <SEP> Total <SEP> 435,0 <SEP> mg
<tb>
Exemple 16:
Comprimés
Une composition typique pour comprimés renfermant 5 mg d'ingrédient actif figure ci-après. Pour utiliser cette composition avec d'autres quantités d'ingrédient actif, on modifie le poids du phosphate dicalcique.
EMI6.2
<tb>
<SEP> mg/comprimé
<tb> 1. <SEP> Ingrédient <SEP> actif <SEP> sous <SEP> la <SEP> forme <SEP> d'un <SEP> sel <SEP> 0 <SEP> 5,0
<tb> 2. <SEP> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> 13,6
<tb> 3. <SEP> Amidon <SEP> de <SEP> maïs <SEP> (empois) <SEP> 3,4
<tb> 4. <SEP> Lactose <SEP> 79,2
<tb> 5. <SEP> Phosphate <SEP> dicalcique <SEP> 68,2
<tb> 6. <SEP> Stéarate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 0,9
<tb> <SEP> Total <SEP> 170,3 <SEP> mg
<tb>
On mélange uniformément les constituants 1, 2, 4 et 5. On prépare le constituant 3 sous la forme d'un empois à 10% dans l'eau.
On granule le mélange avec l'empois d'amidon et on fait passer la masse humide au tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On mélange les granules séchés avec du stéarate de calcium et on comprime.
Pour préparer des comprimés renfermant une quantité plus importante d'ingrédient actif, on peut utiliser la composition suivante:
Comprimés à 50 mg
EMI6.3
<tb> <SEP> mg/comprimé
<tb> Ingrédient <SEP> actifsous <SEP> la <SEP> forme <SEP> d'un <SEP> sel <SEP> 50,0
<tb> Lactose <SEP> 90,0
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mil <SEP> 20,0
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 38,0
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 2,0
<tb> <SEP> Total <SEP> 200,0 <SEP> mg
<tb>
On mélange uniformément l'ingrédient actif, le lactose, les amidons et le phosphate dicalcique lorsqu'on en utilise. On granule ensuite le mélange avec de l'eau comme milieu de granulation. On fait passer les granules humides au tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille et on sèche à 60-71"C pendant une nuit.
On fait passer les granules séchés au tamis de 1,68 mm d'ouverture de maille, on mélange avec la quantité appropriée de stéarate de calcium et on façonne les granules lubrifiés en comprimés avec une machine appropriée.
Exemple 17:
Solution stérile injectable à 2%
EMI6.4
<tb> <SEP> par <SEP> ml <SEP>
<tb> Ingrédient <SEP> actifsous <SEP> la <SEP> forme <SEP> d'un <SEP> sel <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> Conservateur, <SEP> par <SEP> exemple <SEP> chlorobutanol <SEP> 0,5% <SEP> p/v
<tb> Eau <SEP> injectable <SEP> q.s.
<tb>
On prépare la solution, on clarifie par filtration, on conditionne en flacons, on ferme et on stérilise à l'autoclave.