NL1018760C1 - Amlodipinefumaraat. - Google Patents

Description

AMLODIPINEFUMARAAT

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe verbinding, op werkwijzen om deze te bereiden en op het gebruik ervan bij het behandelen van medische stoornissen. In het bijzonder heeft de onderhavige 5 uitvinding betrekking op nieuwe zuuradditiezouten van amlodipine.

Calciumkanaalblokkerende middelen (calciumantagonisten) zijn bruikbaar bij het behandelen van hartziekten, waaronder angina en/of hypertensie. Van 10 dicarboxylaat-dihydropyridine-derivaten is algemeen bekend, dat ze calciumkanaalblokkerende activiteit bezitten. Bijvoorbeeld EP 089 167 en overeenkomstig US 4.572.909 beschrijven een klasse van 2-amino-3,5-dicarboxylaatdihydropyridinederivaten als bruikbare 15 calciumkanaalblokkerende middelen. Deze octrooischriften identificeren 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chloorfenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl- 1,4-dihydropyridine als één van de verbindingen met de meeste voorkeur. Deze verbinding, die nu algemeen bekend 20 is als amlodipine, heeft de volgende formule:

H

CH3N nh2

H3CO

25 0 T O

Amlodipine vertoont een goede biologische 30 beschikbaarheid en heeft een lange half-waardetijd in het lichaam. Hoewel een verscheidenheid aan zuuradditiezouten in deze octrooischriften wordt vermeld als zijnde mogelijk geschikt, waaronder fumaraten, is het maleaatzout geïdentificeerd als het zuuradditiezout met 35 de meeste voorkeur. In het commercile amlodipineproduct 1018760- 2 (NORVASC van Pfizer) wordt amlodipinebesylaat (benzeensulfonaat) gebruikt en niet amlodipinemaleaat. Inderdaad duiden de daaropvolgende octrooischriften EP 244 944 en overeenkomstig US 4.879.303 erop, dat het 5 besylaatzout bepaalde voordelen biedt boven de bekende zouten, waaronder goede formuleringseigenschappen. Blijkbaar leed amlodipinemaleaat aan problemen bij het tabletteren en de stabiliteit en dit zorgde ervoor dat er tijdens de ontwikkeling omgeschakeld werd op het 10 besylaatzout. (Zie "Review of Original NDA" voor NDA# 19-787 van 10.10.90, dat verkrijgbaar is van de FDA onder de Freedom of Information Act.) De items/oorzaken betreffende stabiliteit en tablettering zijn niet voor het publiek beschreven in de bij de FDA verkrijgbare 15 informatie.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op fumaraatzouten van amlodipine. In het bijzonder heeft één aspect van de uitvinding betrekking op een zuuradditiezout van amlodipine met fumaarzuur. Een ander 20 aspect van de uitvinding heeft betrekking op amlodipinefumaraat in kristallijne toestand. Een voorkeursvorm van amlodipinefumaraat is amlodipinehemifu-maraat.

De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze, 25 die omvat het in contact brengen van de vrije base van amlodipine of een zout daarvan met fumaarzuur of zijn ammoniumzout in de aanwezigheid van een oplosmiddel om amlodipinefumaraat te vormen.

Verdere aspecten van de uitvinding omvatten een 30 werkwijze voor het behandelen of voorkomen van angina of hypertensie, die omvat het toedienen aan een patiënt die dit nodig heeft, van een effectieve hoeveelheid amlodipinefumaraat, alsook een farmaceutisch preparaat voor gebruik bij de behandeling en/of voorkoming van 35 angina of hypertensie, dat een effectieve hoeveelheid amlodipinefumaraat samen met een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof bevat.

1018760· 3

Deze uitvinding heeft betrekking op een nieuw zout van amlodipine, dat niet de met het maleaatzout geassocieerde problemen vertoont en dat een geschikte equivalent is voor het besylaatzout. Volgens de 5 onderhavige uitvinding wordt er een zuuradditiezout van amlodipine met fumaarzuur verschaft, d.w.z. amlodipinefumaraat.

Fumaarzuur komt, anders dan maleïnezuur, in een trans-configuratie voor. Nu is ontdekt, dat een probleem 10 met de vorming en/of stabiliteit van amlodipinemaleaat de mogelijkheid is dat het aminestikstofatoom van amlodipine reageert met de dubbele binding van het maleinezuur onder de vorming van amlodipineaspartaat met de volgende formule: 15

Y Y O Y^COOH

H3C<Vtï°v/CH3 cooh o 20

Deze reactie is een Michael-type additie. De onderhavige uitvinding vermijdt de vorming van 25 amlodipineasparataat door een ander zoutanion te selecteren. In het bijzonder wordt, hoewel zowel maleïnezuur als fumaarzuur een dubbele koolstofbinding bevatten, voorkomen dat de Michael-type additie met fumaarzuur optreedt vanwege de trans-configuratie van dit 30 zuur. Derhalve kan geen asparataatderivaat gevormd worden met fumaarzuur en dit specifieke item van onzuiverheid/stabiliteit, waarvan nu bekend is dat het geassocieerd is met amlodipine, wordt vermeden.

Amlodipinefumaraat zoals hierin gebruikt, betekent 35 elk zuuradditiezout dat gevormd wordt door het laten reageren/combineren van fumaarzuur met amlodipine, bijv. elk. zout dat bestaat uit amlodipinekationen en fumaarzuuranionen. Bijvoorbeeld vaste alsook opgeloste 1018760· 4 vormen worden omvat, zoals kristallijne en amorfe vormen. Verder hoeft de verhouding van amlodipine tot fumaarzuur niet 1:1 te zijn, hoewel deze wordt omvat, teneinde een amlodipinefumaraatverbinding te zijn. Een 5 amlodipinefumaraat met voorkeur heeft bijvoorbeeld een verhouding van 2:1, die overeenkomt met een hemifumaraat. Deze en andere specifieke verhoudingen van amlodipine tot fumaarzuur worden alle omvat door de enkele generieke term "amlodipinefumaraat". De kristalvormen kunnen 10 anhydraten, hydraten, solvaten enz. zijn. Verder moet duidelijk zijn, dat de verbinding kan voorkomen als één van twee enantiomeren als gevolg van de aanwezigheid van een chiraal centrum op de 1,4-dihydropyridinering. De vormen kunnen bijv. worden gescheiden door kristallisatie 15 of chromatografie van de vrije base van amlodipine of een zout daarvan met een optisch actief zuur en worden omgezet in het overeenkomstige fumaraatzout. De individuele enantiomeren alsook mengsels daarvan worden eveneens alle omvat door de enkele uitdrukking 20 "amlodipinefumaraat".

Amlodipinefumaraat kan worden bereid door amlodipine (als de vrije base) of zijn zuuradditiezout anders dan fumaraat in contact te brengen met fumaarzuur of zijn ammoniumzout in een geschikt oplosmiddel, waarin bij 25 voorkeur zowel het fumaarzuur als het amlodipine volledig opgelost zijn. In het algemeen wordt het amlodipinefumaraat uit de oplossing of het reactiemengsel neergeslagen. Het neerslaan kan spontaan zijn, afhankelijk van het gebruikte oplosmiddel en de omstan-30 digheden. Als alternatief kan neerslaan worden geïnduceerd door de temperatuur van het oplosmiddel te verlagen, vooral als de begintemperatuur bij het contact verhoogd is. Het neerslaan kan ook vergemakkelijkt worden door het volume van de oplossing te verlagen of door een 35 contra-oplosmiddel toe te voegen, d.w.z. een vloeistof die mengbaar is met het oplosmiddel en waarin het amlodipinefumaraat minder oplosbaar is.

1018760· 5

Het aralodipine of het zout daarvan voor gebruik bij het maken van de onderhavige uitvinding kan worden verkregen met werkwijzen, die welbekend zijn in het vakgebied, waaronder die welke beschreven zijn in de 5 bovengenoemde octrooischriften alsook in U.S. 4.572.909. Een ander bruikbaar synthesenschema voor het maken van amlodipine of zouten daarvan met goede opbrengsten en zuiverheid via een ftaalimidoamlodipine als tussenverbinding is ook beschreven in de gemeenschappe-10 lijk in eigendom zijnde voorlopige aanvrage nr.

60/258.613, die werd ingediend op 29 december 2000, waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie, en in de gemeenschappelijk in eigendom zijnde Amerikaanse Octrooiaanvrage nr. 09/809.351, die werd 15 ingediend op 16 maart 2001 en die is getiteld "Werkwijze voor het maken van amlodipine, derivaten daarvan en voorlopers daarvoor", waarvan de gehele inhoud hierin wordt opgenomen als referentie. Fumaarzuur en ammoni-umzouten daarvan zijn als zodanig welbekend en zijn 20 gemakkelijk te verkrijgen voor vakman.

Oplosmiddelen die bruikbaar zijn voor het uitvoeren van de zoutvormingsreactie, omvatten water, alcoholen zoals methanol of ethanol, ketonen zoals aceton of methylisobutylketon, esters zoals ethylacetaat, ethers 25 zoals diethylether of tetrahydrofuran, nitrilen zoals acetonitril, dipolaire aprotische oplosmiddelen zoals dimethylsulfoxide of dimethylformamide, koolwaterstoffen zoals hexaan of tolueen, en mengsels daarvan. Voorkeursoplosmiddelen zijn die, waarin de reactanten 30 meer oplosbaar zijn dan het amlodipinefumaraatproduct. Op deze manier gaat de zoutvormingsreactie gepaard met spontaan neerslaan van het geproduceerde fumaraatzout uit de oplossing. Voorbeelden zijn alcoholen zoals ethanol en iso-propanol, esters zoals ethylacetaat en 35 koolwaterstoffen zoals tolueen.

Het neergeslagen fumaraatzout kan worden geïsoleerd in een vaste toestand met gebruikelijke werkwijzen zoals filtratie of centrifugatie, eventueel gevolgd door wassen 1018760« 6 en/of drogen, en het kan worden gezuiverd door kristallisatie, bijvoorbeeld bij verhoogde temperaturen in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld water, een alcohol zoals methanol of een keton zoals aceton. De 5 hierboven beschreven werkwijzen maken de productie van een amlodipinefumaraatverbinding in kristallijne toestand mogelijk.

Amlodipinefumaraat wordt bij voorkeur gevormd als een zout met een 2:1 molaire verhouding tussen amlodipine 10 en fumaarzuur (= amlodipine(2:1)fumaraat ofwel amlodipinehemifumaraat), omdat een dergelijk zout onoplosbaar of slechts zeer weinig oplosbaar is in water en de meest algemeen gebruikte organische oplosmiddelen. Amlodipinehemifumaraat kan zelfs gevormd worden, wanneer 15 een overmaat amlodipine of een overmaat fumaarzuur wordt gebruikt bij de zoutvorming. Vanwege zijn beperkte wateroplosbaarheid is amlodipinehemifumaraat een voorkeursverbinding voor bepaalde uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding, vooral voor langzaam of 20 langdurig afgevende farmaceutische preparaten. Doordat het een lagere wateroplosbaarheid heeft, kan het afgifteprofiel van amlodipine in het lichaam gemakkelijker worden veranderd en verlengd. Door gebruik te maken van dit zout als een actief bestanddeel in 25 tabletten of capsules kunnen andere middelen voor het verbeteren van een langzame of langdurige afgifte (bijv. een speciale deklaag, specifieke hulpstoffen zoals onoplosbare polymeren enz.) worden vermeden of verminderd.

30 Het amlodipinefumaraat kan ook in amorfe vorm worden verkregen, bijv. door een oplossing van amlodipine en fumaarzuur in een geschikt oplosmiddel te vriesdrogen, bijv. in water. Dergelijke amorfe vormen kunnen voordelig zijn in vergelijking met de kristallijne vormen, omdat ze 35 kunnen worden verkregen in een fijnpoederige vorm met goede oplosbaarheidseigenschappen.

Amlodipinefumaraten en in het bijzonder amlodipinehemifumaraat kunnen voorkomen in een 1018760· 7 oplosmiddelvrije vorm of ze kunnen worden geïsoleerd als een hydraat of solvaat. De hydraten en solvaten van amlodipinefumaraat, vooral hydraten of solvaten van amlodipinehemifumaraat, vormen een ander aspect van de 5 uitvinding.

Amlodipinefumaraat kan worden gekarakteriseerd met een verscheidenheid aan gewone werkwijzen zoals aan de hand van een IR-spectrum, het smeltpunt, een DSC-curve, enz. De structuur en de verhouding van 10 amlopodine/fumaarzuur kunnen worden bevestigd door het 1H-NMR-spectrum te meten en/of met titratiewerkwijzen.

Amlodipinefumaraat wordt in vivo omgezet in de vrije base van amlodipine en in wezen heeft het dus de farmaceutische activiteit van amlodipine gemeen. Derhalve 15 kan de verbinding worden gebruikt als een geschikte vorm van amlodipine voor toediening van amlodipine aan een patiënt die dat behoeft. In het bijzonder is amlodipinehemifumaraat, dankzij zjin beperkte oplosbaarheid in lichaamsvloeistoffen, de voordelige 20 zoutvorm van amlodipine, vooral voor de productie van langzaam of gemodificeerd afgevende eindvormen, maar het gebruik ervan is niet daartoe beperkt.

Amlodipinefumaraat is een bruikbaar calciumkanaalblokkerend middel en kan dus gebruikt worden 25 om elk hartziekte te behandelen die baat zou hebben bij de toediening van een calciumkanaalblokkerend middel. In het bijzonder kan amlodipinefumaraat worden gebruikt om hypertensie of angina te behandelen of te voorkomen door het toedienen van een effectieve hoeveelheid aan een 30 patiënt die dat behoeft. De specifieke vorm van angina is niet speciaal beperkt en omvat specifiek chronische stabiele angina pectoris en vasospastische angina (angina van Prinzmetal). De verbinding kan worden toegediend via elke geschikte route, waaronder oraal of parenteraal. De 35 "patiënten" die behandeld kunnen worden, omvatten mensen en niet-menselijke dieren, vooral mensen en niet-menselijke zoogdieren.

1018760* 8

De verbinding wordt gewoonlijk toegediend als onderdeel van een farmaceutisch preparaat. Derhalve is een verder aspect van de uitvinding een farmaceutisch preparaat voor het behandelen of voorkomen van 5 hypertensie of angina, dat een effectieve hoeveelheid amlodipinefumaraat en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof omvat. Hulpstoffen omvatten alle inerte of niet-actieve materialen die worden gebruikt bij het maken van een farmaceutische doseringsvorm. Hulpstoffen voor ta-10 bletten omvatten bijvoorbeeld calciumfosfaat, cellulose, zetmeel of lactose, maar ze zijn hiertoe niet beperkt. Capsules zoals die, welke gemaakt zijn van gelatine, kannen amlodipine alleen of in een mengsel met andere hulpstoffen bevatten of dragen. Vloeibare doseringsvormen 15 worden ook omvat, zoals orale vloeistoffen in de vorm van dranken of suspensies, alsook injecteerbare oplossingen. Het farmaceutische preparaat kan worden geformuleerd voor transdermale toediening in de vorm van een pleister. Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten kunnen 20 eventueel één of meer van elk van de volgende hulpstoffen bevatten: dragers, verdunningsmiddelen, kleurstoffen, smaakstoffen, smeermiddelen, oplossende middelen, desintegrerende middelen, bindmiddelen en conserveermiddelen.

25 Het farmaceutische preparaat wordt normaal verschaft in een eenheidsdosis. Een eenheidsdosis wordt in het algemeen eenmaal of tweemaal per dag toegediend, meer gebruikelijk eenmaal per dag. In het geval van een transdermale pleister wordt de eenheidsdosis (één 30 pleister) in het algemeen eenmaal per maand opgebracht, meer gebruikelijk eenmaal per twee weken en in het algemeen eenmaal per week. Een effectieve hoeveelheid van het fumaarzuuradditiezout van amlodipine in een eenheidsdosis voor het behandelen of voorkomen van hyper-35 tensie of angina ligt in het algemeen binnen het bereik van 1 - 100 mg, in het bijzonder 1-50 mg, meer algemeen 1 - 20 mg. In vaste orale doseringsvormen (tabletten, capsules, enz.) bevat het farmaceutische preparaat in het 1018760« 9 algemeen ongeveer 1, 2,5, 5,0 of 10 mg van het amlodipinefumaraat. Voor de eenvoud verwijzen alle hoeveelheden naar de overeenkomstige hoeveelheid vrije base van amlodipine dat in het preparaat verschaft wordt.

5 Specifieke voorbeelden van farmaceutische preparaten omvatten die, welke beschreven zijn in EP 244944, waarin amlodipinehemifumaraat wordt gebruikt als het actieve bestanddeel.

Alle hierboven beschreven farmaceutische preparaten 10 kunnen worden gemaakt met bekende werkwijzen en technieken. De tabletten kunnen bijvoorbeeld gemaakt worden door droge verkorreling/directe samenpersing of met een klassieke werkwijze van nat verkorrelen. In het algemeen worden tabletten gemaakt door mengen, afvullen 15 en samenpersen tot tabletten. De mengstap kan een natte verkorreling of droge verkorreling omvatten. Op vergelijkbare wijze kunnen capsules worden gemaakt door de bestanddelen te mengen en de capsule te vullen.

De volgende Voorbeelden illustreren de uitvinding.

20

Voorbeeld 1

Amlodipinehemifumaraat 10 g amlodipine wordt opgelost in 100 ml ethanol.

Aan deze oplossing wordt bij kamertemperatuur 2,83 g 25 fumaarzuur opgelost in 100 ml hete ethanol toegevoegd. De vaste stof die gevormd wordt, wordt afgefiltreerd en gewassen met 2 x 10 ml ethanol. Na drogen in een vacuümoven bij 35°C wordt 11 g van een witte vaste stof verkregen.

30 Smeltpunt: 170,5 - 172,5°C.

Hl-NMR-spectrum

5ΓΤ „?H

6’γϊα 2·

°°Al2 o'°H

15^Ν 2Υ'αΥ^'ΝΗ2 L H 7 8 J2 10187 60« 10

Het 1H-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerd azijnzuur bij 400 MHz.

5 δ (ppm) toekenning 1.14 (t, 3H, J11(12 = 7,0 Hz, H-12) ; 2,32 (s, 3H, H-15); 3,36 (bdd, 2H, H-9) ; 3,59 (s, 3H, H-14); 10 3,90 (bt, 2H, H-8); 4,04 (q, 2H, 12 = 7,0 Hz, H-ll); 4,77 (ABq, 2H, H-7); 5.41 (S, 1H, H-4); 6,86 (s, 1H, H-2"); 15 7,05 (dt, 1H, J3,4, = J4(j5, = 7,8 Hz, J4,<6, = 1,5 Hz, H-4'); 7.15 (dt, 1H, J4,j5, = J5(f6, = 7,8 Hz, J3,5t = 1,0 Hz, H-5'); 7,23 (dd, 1H, J31(4, = 7,8 Hz, J3,51 = 1,0 20 Hz, H-3'); 7.41 (dd, 1H, J5, 6, = 7,8 Hz, J4,(6, = 1,5 Hz, H-6').

13C-NMR- spectrum : 25 Het 13C-NMR-spectrum werd gemeten bij 303,2 K op een Bruker Avance-400 in gedeutereerd azijnzuur bij 100,6 MHz.

δ [ppm] toekenning 30 14,53 (C-12); 19.15 (C-15) ; 38,29 (C-4) ; 40,63 (C-9) ; 51,54 (C-14) ; 35 61,70 (C-ll) ; 67,72 (C-8) ; 68,81 (C-7); 102,93 (C-3); tOt 8760· 11 104,37 (C-5); 128,04 (C-5'); 128,66 (C-41) ; 130,24 (C-31) ; 5 132,48 (C-6') ; 133,26 (C-21) ; 135,35 (2x C-2"); 146,36, 146,45 (C-2, C-6); 146,85 (C-l'); 10 168,78 (C-10); 169,70, 169,75 (2x C-l", C-13).

Voorbeeld 2

Aralodipinehemifumaraat 15 10 g vrije base van amlodipine wordt opgelost in 75 ml dimethylsulfoxide. Aan deze oplossing wordt bij kamertemperatuur 2,84 g fumaarzuur toegevoegd. Bij kamertemperatuur wordt een heldere oplossing verkregen gedurende een paar tellen voordat er een vaste stof 20 gevormd wordt. De vaste stof wordt afgefiltreerd en gewassen met 2 x 10 ml water. Na drogen in een vacuümoven bij 50°C wordt 10,5 g van een witte vaste stof verkregen.

Smeltpunt: 170,8 - 172,6°C.

25 Voorbeeld 3

Amlodipinehemifumaraat 5 g fumaarzuur wordt opgelost in een mengsel van 100 ml ethanol en 10 ml water bij 50°C. Aan deze oplossing wordt 5 g vrije base van amlodipine in porties 30 toegevoegd over 10 minuten. Er wordt in ongeveer 5 minuten nadat de toevoeging voltooid is, een vaste stof gevormd. De suspensie wordt verwarmd totdat een oplossing wordt verkregen en het mengsel wordt langzaam afgekoeld tot kamertemperatuur. Er wordt een vaste stof verkregen, 35 die wordt afgefiltreerd en gewassen met 2 x 20 ml van een ethanol/water (9/1 v:v) mengsel. Na drogen in een vacuümoven bij 40°C gedurende 18 uur wordt 3,21 g van een witte vaste stof verkregen.

1018760« 12

Smeltpunt: 170,3 - 172,6°C.

Voorbeeld 4

Farmaceutische tablet die amlodipinehemifumaraat 5 bevat.

Samenstelling: ADP-zout eq. aan ADP-base 5,0 mg 10,0 mg

Amlodipinehemifumaraat 5,71 mg 11,42 mg 10 Calciumwaterstoffosfaat 63,0 mg 126,0 mg watervrij

Microkristallijne cellu- 124,1 mg 248,1 mg lose

Natriumzetmeelglycollaat 4,0 mg 8,0 mg 15 Magnesiumstearaat 2,0 mg 4,0 mg

Totaal 198,81 mg 397,52 mg

Productiewerkwijze: 20 - Het amlodipinehemifumaraat wordt gezeefd door een 500 μπ\ zeef.

Watervrij calciumwaterstoffosfaat, microkristallijne cellulose, natriumzetmeelglycollaat en magnesiumstearaat worden gezeefd door een 850 μτη gaas.

25 - Het amlodipinehemifumaraat, watervrije calciumwaterstoffosfaat, microkristallijne cellulose en natriumzetmeelglycollaat worden overgebracht in een vrije-valmixer en 15 minuten bij ongeveer 25 tpm. gemixt.

30 - De magnesiumstearaat wordt toegevoegd en het poedermengsel wordt nog eens 5 minuten gemixt bij 25 tpm.

Tabletten worden geperst met behulp van een Korsch ΕΚ0 excentrische pers.

1018760«

Claims (18)

1. Zuuradditiezout van amlodipine met fumaarzuur.

2. Amlodipinefumaraat in een kristallijne toestand.

3. Amlodipinezout volgens conclusie 1 of 2, waarbij dit zout amlodipinehemifumaraat is.

4. Werkwijze, die omvat het in contact brengen van de vrije base van amlodipine of een zout daarvan met fumaarzuur of zijn ammoniumzout in de aanwezigheid van een oplosmiddel om een zuuradditiezout van amlodipine met fumaarzuur te vormen.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, waarbij dit zuuradditiezout dat gevormd wordt, amlodipinehemifumaraat is.

6. Werkwijze volgens conclusie 4 of 5, waarbij het oplosmiddel wordt geselecteerd uit de groep die bestaat 15 uit water, een alcohol, een keton, een ester, een ether, een nitril, een dipolair aprotisch oplosmiddel, een koolwaterstof en mengsels daarvan.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, waarbij het oplosmiddel wordt geselecteerd uit de groep die bestaat 20 uit water, methanol, ethanol, aceton, methylisobutylketon, ethylacetaat, diethylether, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexaan, tolueen en mengsels daarvan.

8. Werkwijze volgens conclusie 5, 6 of 7, waarbij 25 het oplosmiddel wordt geselecteerd uit de groep die bestaat uit water, ethanol, dimethylsulfoxide en mengsels daarvan.

9. Werkwijze volgens één van de conclusies 4-8, die verder het neerslaan van het zuuradditiezout uit het 30 oplosmiddel omvat.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, waarbij dit neerslaan spontaan is of geïnduceerd wordt door de temperatuur te verlagen, het volume te verkleinen of een contra-oplosmiddel toe te voegen. 1018760*

11. Werkwijze volgens conclusie 9 of 10, waarbij het neergeslagen zuuradditiezout amlodipinehemifumaraat is.

12. Werkwijze voor het behandelen of voorkomen van 5 angina of hypertensie, die omvat het toedienen aan een patiënt die dat behoeft, van een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens één van de conclusies 1 - 3.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, waarbij de verbinding amlodipinehemifumaraat is.

14. Farmaceutisch preparaat voor gebruik bij de behandeling en/of voorkoming van angina of hypertensie, dat een effectieve hoeveelheid van een verbinding volgens één van de conclusies 1 - 3 en een farmaceutisch aanvaardbare hulpstof bevat.

15. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 14, waarbij het preparaat een eenheidsdoseringsvorm is voor orale toediening en waarbij de effectieve hoeveelheid ligt binnen het bereik van 1 - 20 mg op basis van het gewicht van de vrije base van amlodipine.

16. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 14 of 15, waarbij de eenheidsdoseringsvorm een tablet- of capsulevorm is.

17. Farmaceutisch preparaat volgens één van de conclusies 14 - 16, waarbij de effectieve hoeveelheid 25 2,5, 5 of 10 mg is, gebaseerd op het gewicht van de vrije base van amlodipine.

18. Farmaceutisch preparaat volgens één van de conclusies 14 - 17, waarbij de verbinding amlodipinehemifumaraat is. 1018760Ü