KR20240018414A - 방향족 화합물, 그 제조 방법 및 적용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 향기를 가진 화합물, 그 제조 방법 및 응용에 대해 공개한다. 본 발명은 식 I에 표시된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 본 발명의 화합물은 NASH 질환 모델의 동물 실험에서 우수한 안전성, 내구성 및 마우스 간 내지방 감소 효과를 나타내며, NASH 치료의 잠재적 효과를 갖는다.
Description
본 출원은 출원일이 2021년 3월 4일인 중국 특허출원 2021102648447의 우선권을 요구한다 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 화학의약기술 분야에 속하며, 구체적으로 한 종류의 방향성 화합물의 제조 방법 및 그 응용과 관련된다.
갑상선은 목 밑에 위치한 나비 모양의 기관입니다. 갑상선은 갑상선 호르몬이라고 하는 신체의 기초 대사를 조절하는 호르몬을 분비하여 우리 몸이 에너지를 사용하는 방식을 조절합니다. 갑상선 호르몬은 호흡, 심박수, 중추 및 말초 신경계, 체중, 근력, 생리 주기, 체온, 콜레스테롤 수치 등을 포함한 중요한 신체 기능을 조절합니다.
갑상선 호르몬 수용체(THR) 수용체는 갑상선 호르몬 T3에 의해 발현이 유도될 수 있는 핵 수용체의 상위 계열에 속합니다. 갑상선 호르몬 수용체의 주요 아형인 THRα-1, THRβ-1 및 THRβ-2는 주로 인체의 성장과 신진대사에 필수적인 갑상선 호르몬의 작용을 매개하는 역할을 하며, THRβ-1은 모든 조직에서 널리 발현되지만 뇌, 갑상선, 간 및 신장에서 더 두드러지게 발현되는 반면, THRβ-2는 주로 뇌하수체 전엽, 시상하부, 망막, 발달 중인 뇌 및 내이에서 조직 특이적인 방식으로 발현됩니다. 조직 특이적인 방식으로 발현됩니다.
갑상선 호르몬의 생리적 효과는 거의 모든 장기 시스템에 영향을 미칩니다. 임상적으로 이러한 효과는 지질 대사의 변화와 심혈관 발달에 미치는 영향으로 나타납니다. 갑상선 호르몬은 콜레스테롤을 낮추고 지질 프로필을 개선하며 비만을 치료하는 등 유익한 효과가 있습니다. 갑상선 호르몬 유사체는 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤을 낮추고 고밀도 지단백(HDL) 콜레스테롤 재흡수를 증가시키며 역 콜레스테롤 수송을 촉진하고 혈장 중성지방을 낮춤으로써 지질 프로필을 개선할 수 있습니다.
THRβ-1은 간에서 주요 갑상선 호르몬 수용체 동형체이므로 돌연변이에 의해 THRβ-1의 정상적인 활성이 억제되면 대사 이상을 유발한다는 가설을 세울 수 있습니다. 또한 갑상선 호르몬은 아포지단백질 B도 조절합니다. 아포지단백질 B는 저밀도 지단백질(VLDL)의 주요 단백질 성분입니다. 여러 연구 결과에 따르면 갑상선 호르몬은 지질 산화 경로를 자극하는 것 외에도 지질 방울이 지질 저장소 역할을 하는 경로를 억제하고 VLDL 리포솜의 일부로서 지질 방울의 분비를 촉진하는 것으로 나타났습니다.
연구에 따르면 갑상선 기능 저하증 환자는 갑상선 기능이 완전히 정상인 환자에 비해 비알코올성 지방간염(NASH) 및 진행성 섬유증 발생률이 유의하게 높습니다(NASH, 52.4% 대 37.2%, 진행성 섬유증, 21.0% 대 10.6%, P <0.01). 또한 무증상 갑상선 기능 저하증 환자는 갑상선 기능이 낮은 환자에 비해 NASH 및 진행성 섬유증 환자가 유의하게 더 많았습니다(NASH, 57.6% 대 48.8%; 진행성 섬유증, 25.4% 대 17.9%; P <0.01). 혈청 갑상선 자극 호르몬 수치는 정상 그룹에 비해 NASH 환자에서 유의하게 높았습니다. 또한 갑상선 기능 검사 결과 만성 간질환 환자에서 여러 가지 갑상선 이상이 있는 것으로 확인되었습니다. 또한 갑상선 기능 저하증은 다른 알려진 대사성 위험 인자와는 관련이 없었으며, 즉 갑상선 기능 저하증은 NASH의 독립적인 위험 인자인 것으로 나타났습니다.
갑상선 호르몬 과잉의 해로운 영향과 콜레스테롤 및 지질 강하에 대한 잠재적 인 유익한 효과를 분리 할 수 있다면 강력한 효과를 얻을 수있는 새로운 약물을 개발할 수있을 것이라는 희망이 있습니다. 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)과 NASH의 대략 3단계 진행(지방 침착, 간염-간세포 사멸/세포 자멸사, 섬유화/간경변)을 고려할 때 치료 전략에는 간 지방 침착의 감소 또는 제거, 간 부위의 지속적인 간 염증 조절 및 억제/간세포 사멸 감소, 섬유화의 진행을 차단하거나 이미 형성된 섬유/세포 외 기질을 분해하는 세 가지 측면이 최소한 포함돼야 합니다. 섬유화 과정을 역전시키기 위한 세포외 기질. 이 세 가지 측면 중 지방 침착물을 줄이거 나 제거하고 지속적인 염증을 조절 및 억제 / 간세포 사멸을 줄이는 것이 가장 중요합니다.NAFLD / NASH는 근본적으로 지방 대사 장애, 인슐린 저항성 / 제 2 형 당뇨병 등과 밀접한 관련이있는 대사 증후군입니다. 동시에 이러한 대사 장애와 지방 침착 및 제 2 형 당뇨병도 밀접한 관련이 있습니다. 동시에 이러한 대사 장애와 지방 침착은 염증을 유발하고 염증은 간세포 사멸/사멸을 유발하며 간세포 사멸/사멸은 자연적으로 섬유화/간경변으로 진행됩니다. 현재 임상 3상 시험 중인 대부분의 약물은 지방 침착/변성을 줄이거나 제거하고, 지속적인 염증을 조절 및 억제하며, 간세포 사멸을 감소시키는 약리 작용 기전을 가지고 있습니다.
요약하면, THR-β 표적에 대한 선택적 경구용 저분자 작용제의 개발은 매우 유망한 전략이며, 이미 이 분야에서 두 명의 국제적인 선구자가 있습니다. 그 중 하나인 미국 마드리갈 파마슈티컬스(Madrigal Pharmaceuticals Inc.)의 신약 후보물질 MGL-3196은 생검으로 입증된 비알코올성 지방간염(NASH) 환자를 대상으로 한 2상 임상시험에서 긍정적인 결과를 얻었으며, MGL-3196은 1일 1회 경구 투여하는 갑상선 호르몬 수용체 아형(THR-β)의 간 특이적 선택적 작용제이다. 임상 연구에서 1차 임상 평가변수인 비침습적 영상 검사(MRI-PDFF)로 측정한 간 지방의 변화율은 통계적으로 유의미한 긍정적인 결과를 보였으며, 간 지방이 30% 이상 감소하고 간 생검에서 NASH의 개선과 높은 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. MGL-3196으로 치료받은 환자에서 통계적으로 유의미한 ALT 및 AST 감소가 관찰되었으며, LDL-C, 중성지방, 아포지단백 B, 지단백 A와 같은 여러 다른 2차 평가변수에서도 통계적으로 유의미한 개선이 나타났습니다. 이러한 모든 임상 지표는 NASH 환자의 임상 상태와 상관관계가 있습니다. 2019 이 약물은 임상 3상 연구에 진입했습니다.
또한, 바이킹 테라퓨틱스는 갑상선 호르몬 수용체 베타 아형(THR-β) 선택성을 가진 경구용 저분자 작용제인 VK2809(또는 MB07811)를 개발했습니다. 이 약물은 현재 원발성 고콜레스테롤혈증 및 비알코올성 지방간 질환 환자를 대상으로 임상 2상 연구를 진행 중입니다. 연구 결과, VK2809로 치료받은 환자들의 LDL-C 수치가 20% 이상 유의미하게 감소한 것으로 나타났습니다. 12주 동안 치료한 결과 비알코올성 지방간염 환자의 LDL-C 수치가 크게 감소하고 간 지방 함량이 개선되었습니다.
MGL-3196과 VK2809가 지방 축적/변성을 감소시키는 데 상당한 효과를 보임에 따라 업계에서는 갑상선 호르몬 수용체 아형(THR 작용제)이 NAFLD/NASH 및 대사 증후군 치료에 매우 유망할 것으로 예상하고 있습니다.
그러나 현재 보고된 THR-β 작용제는 여전히 한계가 있으며, 가장 중요한 것은 화합물의 작용 활성과 아형 선택성, 특히 THR-α 아형에 대한 선택성을 개선하는 것입니다. 현재 연구 중인 화합물들은 여전히 작용 활성과 선택성에서 결함이 있습니다. 위의 병목 현상을 극복해야만 이러한 화합물이 NASH 및 관련 간 질환에 대한 획기적인 새로운 치료법이 될 것으로 기대됩니다.
본 발명에 의해 해결되어야 할 기술적 과제는 갑상선 호르몬 수용체 THR-β 선택적 구조의 기존 작용제의 결함이 상대적으로 단일이며,이를 위해 본 발명은 방향족 화합물, 그 제조 방법 및 그 용도를 제공한다. 이러한 작용제는 현재 연구중인 약물 인 MGL-3196보다 THR-β에 대한 작용 활성이 훨씬 강하고 THR-α 아형의 선택도 MGL-3196보다 훨씬 높으며, NASH 질병 모델의 동물 실험에서 특정 화합물은 생쥐에서 우수한 안전성, 내약성 및 간 지방 감소 및 간 보호 효과를 나타 냈습니다.
본 발명은 화학식 I에 도시된 화합물 또는 아래 도시된 구조를 갖는 약학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:
여기서 A는 O 또는 CH2;
M은 또는 ;
X와 Y는 독립적으로 염소, 브롬, 요오드, "I"의 동위원소 124I 또는 131I" 또는 C1~C6 알킬입니다;
R1은 수소, C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, "하나 이상의 불소 치환 C1~C6 알킬", "하나 이상의 불소 치환 C2~C6 알케닐", "하나 이상의 탈수소 치환 C1~C6 알킬" 또는 "하나 이상의 탈수소 치환 C2~C6 알케닐"입니다;
R2는 C2~C6 알케닐, "하나 이상의 불소 치환 C1~C6 알킬", "하나 이상의 불소 치환 C2~C6 알케닐", "하나 이상의 중수소 치환 C1~C6 알킬" 또는 "하나 이상의 중수소 치환 C2~C6 알케닐"입니다.
특정 실시예에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 특정 치환체는 다음과 같은 정의를 추가로 가질 수 있으며, 아래에 포함되지 않은 치환체는 본 발명의 임의의 실시예에 기술된 바와 같이 정의된다(이하, "특정 실시예에서"라 함):
여기서 A는 O 또는 CH2;
X와 Y는 독립적으로 염소, 브롬, 요오드 또는 C1~C6 알킬입니다;
M은 ；R1은 수소, C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, "하나 이상의 불소 치환 C1~C6 알킬", "하나 이상의 불소 치환 C2~C6 알케닐", "하나 이상의 탈수소 치환 C1~C6 알킬" 또는 "하나 이상의 탈수소 치환 C2~C6 알케닐"입니다;
또는 M은 ；R2는 "하나 이상의 불소로 치환된 C1~C6 알킬기"입니다.
일 실시예에서, 여기서 A는 O이고, X 및 Y는 독립적으로 염소, 브롬 또는 요오드입니다;M은 ；R1은 C2~C6 알케닐 또는 "하나 이상의 불소로 치환된 C1~C6 알킬"입니다.
일 실시예에서, 여기서 A는 O이고 X 및 Y는 독립적으로 염소 또는 브롬이다; M은 ；R1은 C2~C6 알케닐 또는 "불소로 치환된 C1~C6 알킬"입니다.
한 시나리오에서 X와 Y는 독립적으로 염소, 브롬, 요오드 또는 CH3입니다.
일 실시예에서, R1은 C2~C6 알케닐 또는 "하나 이상의 불소로 치환된 C1~C6 알킬"입니다.
일 실시예에서, R2는 "하나 이상의 불소로 치환된 C1 내지 C6 알킬기"입니다.
일 실시예에서, R1이 C2~C6 알케닐일 때, 상기 C2~C6 알케닐은 C2~C4 알케닐이다; 예를 들면 다음과 같다:、、、、、、또는；예 .
일 실시예에서, R1이 C1~C6 알킬기일 때, 상기 C1~C6 알킬기는 C1~C4 알킬기; 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세컨-부틸 또는 티르-부틸; 바람직하게는 이소프로필이다.
일 실시예에서, R1이 "하나 이상의 불소로 치환된 C1 내지 C6 알킬기"인 경우, 상기 C1 내지 C6 알킬기는 C1 내지 C4 알킬기; 예를 들어, 메틸, 에틸, 엔-프로필, 이소프로필, 엔-부틸, 이소부틸, 세크-부틸 또는 테르-부틸입니다;여기서 말하는 '하나 이상'은 1 또는 3이며, 가급적이면 다음과 같습니다 또는.
어떤 시나리오에서 R1이 "하나 이상의 듀테륨으로 대체된 C1~C6 알킬"일 때, 기술된 C1~C6 알킬은 C1~C4 알킬이다. 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 정-부틸, 이소-부틸, 중-부틸 또는 숙-부틸; 여기서 말하는 '하나 이상'은 1 또는 3이며, 가급적이면 다음과 같습니다 .
일 실시예에서, R1이 "하나 이상의 불소로 치환된 C2~C6 알케닐기"인 경우, 상기 C2~C6 알케닐기는 C2~C4 알케닐기이다; 예를 들어、、、、、、또는；여기서 말하는 '하나 이상'은 하나 또는 세 개입니다.
일 실시예에서, R1이 "하나 이상의 중수소로 치환된 C2~C6 알케닐"인 경우, 상기 C2~C6 알케닐은 C2~C4 알케닐(예를 들어, C2~C4 알케닐)입니다、、、、、、또는；여기서 말하는 '하나 이상'은 하나 또는 세 개입니다.
일 실시예에서, R2가 C2~C6 알케닐일 때, 상기 C2~C6 알케닐은 C2~C4 알케닐이다; 예를 들면 다음과 같다 、、、、、、또는；예를 들어.
일 실시예에서, R2가 "하나 이상의 불소로 치환된 C1 내지 C6 알킬기"인 경우, 상기 C1 내지 C6 알킬기는 C1 내지 C4 알킬기; 예를 들어, 메틸, 에틸, 엔-프로필, 이소프로필, 엔-부틸, 이소부틸, 세크-부틸 또는 테르-부틸입니다; 여기서 말하는 '하나 이상'은 1 또는 3이며, 가급적이면 다음과 같습니다또는.
일 실시예에서, R2가 "하나 이상의 중수소로 치환된 C1 내지 C6 알킬기"인 경우, 상기 C1 내지 C6 알킬기는 C1 내지 C4 알킬기(예: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)입니다;여기서 말하는 '하나 이상'은 1 또는 3이며, 가급적이면 다음과 같습니다 .
일 실시예에서, R2가 "하나 이상의 불소로 치환된 C2~C6 알케닐기"인 경우, 상기 C2~C6 알케닐기는 C2~C4 알케닐기(예를 들어, C2~C4 알케닐기)입니다、、、、、、또는；여기서 말하는 '하나 이상'은 하나 또는 세 개입니다.
일 실시예에서, R2가 "하나 이상의 중수소로 치환된 C2~C6 알케닐"인 경우, 상기 C2~C6 알케닐은 C2~C4 알케닐(예컨대, C2~C4 알케닐)입니다:、、、、、、또는；여기서 말하는 '하나 이상'은 하나 또는 세 개입니다.
일 실시예에서, X가 C1~C6 알킬기일 때, 상기 C1~C6 알킬기는 C1~C4 알킬기; 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세컨-부틸 또는 테르-부틸; 바람직하게는 메틸이다.
일 실시예에서, Y가 C1~C6 알킬기일 때, 상기 C1~C6 알킬기는 C1~C4 알킬기; 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세컨-부틸 또는 테르-부틸; 바람직하게는 메틸이다.
주어진 시나리오에서 R1은、、、또는.
주어진 시나리오에서, 은 、、、、、、、 또는 .
일 실시예에서, 화학식 I에 도시된 상기 화합물은 다음 화합물 중 임의의 화합물이다:
본 발명에서, 화학식 I에 도시된 바와 같은 상기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은 화학 분야에서 공지된 것과 유사한 방법을 포함하는 방법에 의해 합성될 수 있으며, 그 단계 및 조건은 해당 분야의 유사 반응의 단계 및 조건을 참조할 수 있으며, 특히 본 명세서에 따른 방법에 따라 합성될 수 있습니다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 출처에서 파생되거나 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 쉽게 준비할 수 있습니다(SciFinder, Reaxys 온라인 데이터베이스를 통해 획득).
본 발명은 또한 화학식 I에 도시된 화합물의 제조 방법을 제공하는데, 이는 용매에서 염기의 존재하에 화학식 II-a에 도시된 화합물을 아래에 도시된 바와 같이 고리 폐쇄 반응을 수행하여 화학식 I에 도시된 화합물, 즉; 여기서 M, X, Y 및 A는 앞서 설명한 바와 같이 정의되고 R6은 C1-C6 알킬입니다;
일 실시예에서, R6이 C1-C6 알킬일 때, 상기 C1~C6 알킬은 C1~C4 알킬; 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 부틸, p-부틸, 이소-부틸, 세컨-부틸 또는 테르-부틸; 예를 들어, 에틸이다.
본 발명은 또한 화학식 II-a에 도시된 바와 같은 화합물을 제공한다.
여기서 M, A, X, Y 및 R6은 앞서 설명한 대로 정의됩니다.
일 실시예에서, 화학식 II-a에 도시된 상기 화합물은 다음 화합물 중 임의의 화합물이다:
본 발명은 또한 화학식 II-a에 도시된 화합물의 제조 방법을 제공하는데, 이는 용매에서, 산의 존재하에, 화학식 II-b에 도시된 화합물을 아질산나트륨과 디아조타이제이션에 의해 반응시킨 후, 다음 화학식에 도시된 반응에 의해 시아노아세틸카바믹산과 반응시켜 화학식 II-a와 같은 화합물을 얻는 단계; 여기서 M, A, X, Y 및 R6은 앞서 설명된 바와 같이 정의된다;
이 발명은 물질 A와 하나 이상의 약학적으로 수용할 수 있는 매개체를 포함하는 약물 조합물을 제공한다; 상술한 물질 A는 앞에서 상술한 식I와 같이 화합물 또는 그 약학적으로 받아들일 수 있는 염이며, 상술한 약물 조성물 중에서 상술한 식I와 같이 화합물 또는 그 약학적으로 받아들일 수 있는 염의 용량은 치료 유효량일 수 있다.
설명된 약학적으로 허용되는 담체(제약 부형제)는 의약품 생산 분야에서 널리 사용되는 것일 수 있습니다. 부형제는 주로 안전하고 안정적이며 기능적인 제약 조성물을 제공하기 위해 사용되며, 피험자가 투여를 받은 후 원하는 비율로 활성 성분을 용해시키거나 피험자가 조성물을 투여받은 후 활성 성분의 효율적인 흡수를 촉진하는 수단을 제공할 수도 있습니다. 상기 제약 부형제는 불활성 충전제이거나 조성물의 전체 pH를 안정화하거나 조성물의 활성 성분의 분해를 방지하는 것과 같은 일부 기능을 제공할 수 있습니다. 상기 제약 부형제는 결합제, 현탁 보조제, 유화제, 희석제, 충전제, 과립제, 접착제, 분해제, 윤활제, 접착 방지제, 유동 보조제, 습윤제, 겔화제, 흡수 지연제, 용해 억제제, 강화제, 흡착제, 완충제, 킬레이트제, 방부제, 착색제, 향미 교정제 및 감미료 중 하나 이상을 포함할 수 있습니다.
본 발명의 약학 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 본 개시에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 유화, 밀링, 캡슐화, 임베딩 또는 동결건조 공정이 이에 해당합니다.
본 발명은 또한 THR-β에 대한 작용제의 제조에 있어서 물질 B의 적용을 제공하며, 상기 물질 B는 화학식 I에 도시된 화합물 또는 전술한 바와 같이 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 전술한 바와 같은 약제학적 조성물이다.
설명된 용도에서, 상기 THR-β의 작용제는 포유류 유기체에서 사용될 수 있으며, 또한 주로 실험 목적, 예를 들어 비교를 제공하기 위한 표준 또는 대조 샘플 또는 해당 분야의 기존 방법에 따른 키트에서 THR-β의 작용 효과에 대한 신속한 분석을 제공하기 위해 유기체 외부에서 사용될 수 있습니다.
본 발명은 또한 THR-β과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 물질 B의 적용을 제공하며, 상기 물질 B는 화학식 I에 도시된 화합물 또는 전술한 바와 같이 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 전술한 바와 같은 약제학적 조성물인 것이다.
설명된 질병은 비알코올성 지방간 질환, 비만, 간 섬유증, 제2형 당뇨병 및 원발성 고콜레스테롤혈증 중 하나 이상입니다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 청구범위에 나타나는 다음 용어는 아래에 정의된 의미를 갖습니다:
"약학적으로 허용되는"이라는 용어는 염, 용매, 부형제 등이 일반적으로 무독성이고 안전하며 환자에게 사용하기에 적합하다는 것을 의미합니다. 여기서 말하는 "환자"는 포유류, 더 바람직하게는 인간을 의미합니다.
"약학적으로 수용할 수 있는 염"이란 약학적으로 수용할 수 있는 산이나 알칼리로 만든 염과 상대적으로 무독성, 약학적으로 수용할 수 있는 산, 염기로 만든 염을 말하며, 알칼리 첨가염은 적절한 불활성 용매에서 충분한 양의 약학적으로 수용 가능한 알칼리로 이러한 화합물의 원형과 접촉하는 방식으로 얻을 수 있으며 약학적으로 수용 가능한 알칼리 첨가염은 다음을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 마그네슘염, 아연염, 비스무트염, 암모늄염, 디에탄올아민염 이 발명의 화합물에 상대적으로 알칼리성의 관능단이 포함되어 있을 때, 알맞은 불활성 용매에 충분한 양의 약학적으로 허용되는 산을 이러한 화합물의 원형과 접촉시킴으로써 산 첨가물을 얻을 수 있으며, 염에 기술된 약학적으로 허용되는 산은 무기산을 포함하며, 기술한 무기산은 다음을 포함하나 이에 국한되지는 않는다: 염산, 브롬화수소산, 요오드산수소산, 질산, 탄산, 인산, 아인산, 황산 등 약학적으로 받아들일 수 있는 산에는 유기산이 포함된다. 언급된 유기산은 다음을 포함하나 이에 국한되지는 않는다: 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 이소부틸산, 말레산, 프로필산, 안식향산, 호박산, 옥신디산, 안티부틸렌디산, 젖산, 편도산, 프탈레이트, 페닐설폰산, 메틸렌설폰산, 구연산, 살리실산, 주석산, 메틸설폰산, 이소니아신산, 산식구연산, 올레산, 타닌산, 판토텐산, 주석산수소, 안티메탈산, 루칸산, 글루칸산, 설탕산, 포름산, 에틸설폰산, 디하이드록시나프탈산(즉, 4, 4'메틸디쌍(3옥시2나프탈산)), 아미노산(예: 글루탐산, 아르기닌) 등 이 발명의 화합물에 상대적으로 산성과 알칼리성을 가진 관능계가 포함되어 있는 경우 염기첨가염 또는 산첨가염으로 변환될 수 있으며, 특히 Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66:1 19 (1977), 또는, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley VCH, 2002)를 참조할 수 있다.
어떤 변수(예: R1)가 화합물의 정의에서 여러 번 나타나는 경우, 각 위치에 나타나는 해당 변수의 정의는 나머지 위치에 나타나는 정의와 독립적이며, 그 의미는 서로 독립적이며 서로 영향을 미치지 않습니다. 따라서 한 그룹이 1, 2 또는 3개의 R1 그룹으로 치환되는 경우, 즉 그룹이 최대 3개의 R1로 치환될 수 있는 경우 해당 위치의 R1의 정의는 나머지 위치의 R1의 정의와 독립적입니다. 또한 치환체 및/또는 변수의 조합은 그 조합이 안정적인 화합물을 산출하는 경우에만 허용됩니다.
본 약관에 정의된 특정 화학기 앞에는 해당 그룹에 존재하는 총 탄소 원자 수를 나타내는 단순화된 기호가 표시됩니다. 예를 들어, C1-C6 알킬기는 아래에 정의된 바와 같이 총 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기입니다. 간이 표기법의 총 탄소 원자 수에는 해당 기의 치환체에 존재할 수 있는 탄소는 포함되지 않습니다.
"치료"라는 용어는 치료적 처치를 의미합니다. 특정 상태와 관련하여 치료는 (1) 질병 또는 상태의 하나 이상의 생물학적 증상을 완화하거나, (2) 상태를 유발하거나 기여하는 생물학적 연쇄의 하나 이상의 지점 또는 (b) 상태의 하나 이상의 생물학적 증상을 방해하거나, (3) 상태 또는 상태의 치료와 관련된 하나 이상의 증상, 효과 또는 부작용을 개선하거나, (4) 상태의 진행 또는 상태의 하나 이상의 생물학적 증상을 늦추는 것을 의미합니다. 부작용, 또는 (4) 상태의 진행 또는 상태의 하나 이상의 생물학적 증상을 늦추는 경우.
"치료 유효량"이라는 용어는 환자에게 투여될 때 본 명세서에 기술된 질병 또는 상태를 효과적으로 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미합니다. "치료 유효량"은 화합물, 질환 및 그 중증도, 치료 대상 환자의 연령에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 필요에 따라 조정될 수 있습니다.
당업자에게는 당업자가 당업자가 사용하는 관례에 따라, 본 출원에서 모이티를 설명하는 구조식에 사용된 ""는 해당 모이티가 이 부위를 통해 화합물 내의 다른 단편, 모이티에 연결됨을 의미한다는 것을 이해할 것이다.
상기 바람직한 각 조건들은 해당 분야의 통상의 지식을 침해하지 않는 범위 내에서 임의로 조합하여 본 발명의 각 바람직한 실시예를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용된 시약 및 원료는 상업적으로 이용 가능합니다.
본 발명의 긍정적 인 점진적 효과는 다음과 같습니다:
본 발명은 갑상선 호르몬 수용체 작용제, 이의 제조 방법 및 이의 용도를 제공한다. 이 작용제는 현재 연구 중인 약물인 MGL-3196보다 THR-β에 대한 작용 활성이 현저히 강하고, THR-α 아형의 선택도 또한 MGL-3196보다 현저히 높으며, 이 작용제는 NASH 질환 모델 동물 실험에서 마우스에서 우수한 안전성, 내약성 및 간 지방 감소 효과뿐만 아니라 NASH 치료에 대한 잠재적 효능을 입증했다.
그림 1은 효과 실시례 3을 투여한 지 42일 된 동물의 체중 변화 곡선입니다.
그림 2는 효과 시행 예 3 총콜레스테롤(TCHO) 수치 입니다.
그림 3은 효과 시행 예 3 저밀도지단백(LDL) 수준입니다.
그림 4는 효과 실시 예 3 간세포 풍선 양상 변이를 채점한 것입니다.
그림 5는 효과 시행 예 3 간의 염증 점수입니다.
그림 6은 효과 실시례 3 간장 섬유증(Ishak) 점수
그림 7은 효과 시행 사례 3 간 NAS 점수
그림 8은 효과 실시예 4를 투여 3일간 동물의 체중 변화 곡선
그림 2는 효과 시행 예 3 총콜레스테롤(TCHO) 수치 입니다.
그림 3은 효과 시행 예 3 저밀도지단백(LDL) 수준입니다.
그림 4는 효과 실시 예 3 간세포 풍선 양상 변이를 채점한 것입니다.
그림 5는 효과 시행 예 3 간의 염증 점수입니다.
그림 6은 효과 실시례 3 간장 섬유증(Ishak) 점수
그림 7은 효과 시행 사례 3 간 NAS 점수
그림 8은 효과 실시예 4를 투여 3일간 동물의 체중 변화 곡선
본 발명은 이하에서 실시예를 통해 더욱 상세히 설명되지만, 이에 의해 본 발명이 설명된 실시예의 범위로 한정되는 것은 아닙니다. 다음 실시예에서 특정 조건이 명시되지 않은 실험 방법은 종래의 방법 및 조건에 따라 또는 거래 설명에 따라 선택됩니다.
예 1: 2-(3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-(이소프로페닐)페녹시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴(화합물 1)
1단계: 2- 이소프로페닐벤젠-1,4-디올
질소 가스 보호하에, 1,4-디옥소헥사싸이클로헥산(100 mL)에 2-브로모벤젠-1,4-디올(5.0 g, 26.5 mmol), 탄산칼륨(11.0 g, 79.4 mol) 수용액(20mL), 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르(6.67g, 39.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.97 g, 1.32 mmol)을 첨가합니다. 혼합물을 105℃로 가열하고 105℃에서 5시간 동안 교반합니다. 반응이 완료되면 반응 용액을 실온까지 냉각하고 진공 진탕하여 1,4-디옥소헥사싸이클로헥산을 제거합니다. 농축액에 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 10% HCl 수용액으로 pH를 2~3으로 조정합니다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 합칩니다. 유기상을 포화 소금물(10mL)로 세척합니다. 유기상을 무수 마그네슘 황산으로 건조하고 여과합니다. 여과액을 진공 농축하여 건조시키면 2-이소프로필벤젠-1,4-디올의 원료를 얻습니다. 원료를 실리카 젤 칼럼 크로마토그래피로 정제하면 목표 제품 2.50 g을 얻으며 수율은 63%입니다.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.66-6.64 (m, 2H), 5.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 2.09 (s, 3H).
2단계: 4(2,6디클로로4니트로 페녹시2(이소아크릴) 페놀
아세트로니트릴(50 mL)에 2-이소프로필벤젠-1,4-디올(3.00 g, 20.0 mmol), 탄산나트륨(7.57 g, 71.4 mmol), 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠(3.00 g, 14.3 mmol)을 첨가합니다. 혼합물을 48 ℃로 가열하고 48℃에서 8시간 동안 교반합니다. 반응이 완료되면 반응 용액을 실온까지 냉각하고 진공 진탕하여 아세트로니트릴을 제거합니다. 농축액에 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 10% HCl 수용액으로 pH를 2~3으로 조정합니다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 합칩니다. 유기상을 포화 소금물(10 mL)로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과합니다. 여과액을 진공농축하여 건조시키면 4-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(이소프로필)페놀의 원료를 얻습니다. 원료를 실리카 젤 칼럼 크로마토그래피로 정제하면 2.85 g의 생성물을 얻으며 수율은 59%입니다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.41 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 2.08 (s, 3H).
3단계: 4(4아미노2,6디클로로페녹시)2(이소아크릴) 페놀
반응병에테트라히드로푸란(20 mL), 무수 메탄올(20 mL), 4(2, 6디클로로4니트로페 녹시2(이소아크릴) 페놀 (2.85 g, 8.38 mmol), 염화암모늄(4.48 g, 83.8 mmol)의 수용액 (20 mL), 쇳가루(2.82 g, 50.3 mmol) 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 70 ℃에서 3시간 동안 완전히 반응하면, 반응액을실온으로낮춘후반응액에물(50 mL), 포화탄산수소나트륨수용액(30 mL), 초산에틸(50 mL) 을넣10분간 교반한후여과액을초산에틸(20 mL×3)로추출, 유기상과결합하여 포화염화나트륨(50 mL)으로세척, 황산마그네슘으로 건조, 여과액을감압하여건조한후 2.42 g, 수율 93%. [M+H]+: 310.1 . 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68-6.67 (m, 3H), 6.59 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.72 (br s, 2H), 2.08 (s, 3H).
4단계: (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-(4-옥시-3-이소아크릴 페녹시-페닐-히드라진) 아세틸기) 포탈레이트 아미노산
반응 용기에 무수 에탄올(30 mL), 6 M 염산수용액(40 mL), 4-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(이소프로필)페놀(2.40 g, 7.74 mmol)을 첨가합니다. 혼합물을 5 ℃까지 냉각한 후, 5 ℃에서 3 mL의 아질산나트륨(534 mg, 7.74 mmol) 수용액을첨가합니다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0~5°C에서 30분 동안 교반합니다. 반응 용액에시안에스테르(1.12 g, 7.74 mmol)의피리딘(30 mL)과 물(40 mL)의수용액을 5 ℃에서 2시간동안천천히첨가하고교반합니다. 반응이완료되면반응 용액에물(30 mL)을첨가합니다. 여과한후, 여과물을물(10 mL×3)로세차합니다. 여과물을진공 건조하여 2.7g의 생성물을얻으며수율은 73%입니다. [M+H]+: 477.2.
5단계: 2- (3,5- 디클로로-4- (4- 옥시-3- 페녹시)페닐-3,5- 디옥시-2,3,4,5- 테트라히드로-1,2,4- 트리트라진-6-니트릴
반응 용기에 얼음 식초(30 mL), (2-시안-2-(2-(3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-이소프로필페 녹시)페닐)프로피니트릴)아세틸)아미노메틸포름산에틸(2.70 g, 5.66 mmol), 아세트산나트륨(928 mg, 11.3mmol)을 첨가합니다. 혼합물을 가열하여 온도를 118 ℃까지 올리고 118 ℃에서 3시간 동안 교반합니다. 반응 용액을 60 ℃로 냉각한 후 진공 농축하여 건조시킵니다. 농축물을 C18 컬럼을 사용하여 액상 정제합니다(이동상: 아세톈트릴: 0.1% 탄산수소암모늄 수용액 = 20%~80%). 이로써 1.05g의 생성물을 얻으며 수율은 43%입니다. [M-H]-: 428.8 .1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.29 (br s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.05 (s, 3H).
예 2: 2-(3,5-디클로로-4-((5-(2-플루오로프로판-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-티아진-6-카보닛트릴(화합물 2)
1단계: 3,6디클로로4(2플루프로판 2기)라진
3,6-이클로르다짐 (17.6 g, 118 mmol) 과 2-플로로-2-메틸프로피오산(25 g, 236 mmol)을 농축황 산 (17.4 g, 177 mmol)과 물(110 mL)의 혼합 용액에 첨가하고 40℃까지 가열하여 5분 동안 교반합니다. 질산은 (2 g, 11.8 mmol) 을 첨가하고 62 ℃까지 가열합니다. 이황산 암모늄 (45.8 g, 210 mmol) 과 물 (220 mL) 의 혼합 용액을 점진적으로 첨가하면서 온도를 80℃까지 상승시켜 1시간 동안 반응합니다. 반응이 완료되면 반응 용액을 0~15℃로 냉각한 후 암모니아 수용액 (약 80 mL)을 점진적으로 첨가하여 체계 pH를 9로 조절합니다. 이후 이소프로필에테르 (200 mL) 로추출합니다. 추출액을황화수소나트륨(100 mL)로세척하고무수황산나트륨로 건조합니다. 여과한후여과액을진공농축하여건조시킵니다.건조물을실리카젤칼럼크로마토그래피를통해정제합니다 (염색제: 석유에테르:에틸아세테이트=10:1).이로써 3,6-디클로-4-(2-플루로프로판-2-일) 다짐(15.9 g, 수율 64.9%)을 얻습니다. MS (ESI) m/z: 209.0 [M + H]+.
2단계: 3,5디클로라이드4((6클로라이드5(2플루프로판 2) 진3) 옥시-아닐린)
DMSO (78 mL) 에 3,6디클로로4(2플루프로판2기) 다진(7.8 g, 37.5 mmol), 4아미노2, 6디클로로페놀(6.67 g, 27.5 mmol), 탄산칼륨(20.7 g, 150 mmol), CuI(4.27 g, 22.5 mmol)을 첨가하고 90℃로 가열한다. 90℃에서 17h 반응 완료 후, 실온으로 낮춰 반응 체계에 물(500 mL)과 다이옥산(500 mL)을 첨가하고, 정적 분액을 둔다; 유기 상용 포화 염화 나트륨 세척, 무수 황산 마그네슘 건조; 여과, 여과액을 감압하여 말릴 때까지 농축한다; 3, 5디클로로4((6클로로5(2프로판2) 진3) 옥시토기)아닐린 조량(12.5 g). MS (ESI) m/z: 350.0 [M + H]+.
3단계: N- (3, 5- 디클로로-4- ((5- (2-플루오르-프로판-2- -6- 옥시-1,6- 디히드로-진- 3- -옥시-)페닐) 아세틸아마이드
3,5디클로로4((6클로로5(2플루프로판2)라진3)옥시기) 아닐린(12.4 g, 35.8 mL), 아세트산나트륨(10.3 g, 125 mmol)을 아이스 아세트산(170 mL)에 첨가하고 100℃로 가열한다. 100℃에서 16h 반응 후 반응액을 실온으로 낮추고, 1M 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH를 8-9로 조절한다; 다이옥산에틸(100 mL)을 첨가하여 추출하고, 유기상용 무수황산마그네슘으로 건조한다; 여과, 여과액을 감압하여 말릴 때까지 농축한다; N- (3, 5- 디클로로- 4- ((5- (2-플루프로판-2--진- 6- 옥시-) 페닐)아세틸아마이드(2.28 g, 2단계 수율 16.3%).MS (ESI) m/z: 373.1 [M + H]+.
4단계 6아미노2,6디클로로페녹사이드4플루프로판2라진3(2H) 케톤
N(3, 5디클로로4((5(2프로판2기)6옥시1,6디히드로다진3기) 옥시기) 페닐)아세틸아마이드(1.0 g, 2.7 mmol), 6N 염산(24 mL)을 에탄올(20 mL)에 첨가하고 70 ℃로 가열한다. 70 ℃에서 2.5h 반응 완료 후 반응액을 실온으로 식힙니다. 필터, 물에 씻은 필터, 고체 감압 건조, 6(아미노-2, 6디클로로페녹실)4(플루오로프로판-2)다진3(2H) 케톤 (749 mg, 수율: 84%).MS (ESI) m/z: 331.1 [M + H]+.
5단계 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((5-(2-플루오로프로필-2-일)-6-옥소-1,6-디히드로피 리다진-3-일)옥시)페닐)히드라지노)아세틸)카바메이트
6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-4-(2-플루로프로판-2-일)다짐-3(2H)-케톤(500 mg, 1.51 mmol)을 4N 염산 수용액(22.5 mL)에 첨가하고 온도를 0℃로 냉각합니다. 0.26N 아질산나트륨 수용액(7.5 mL)을 점진적으로 첨가한 후, 첨가가 완료되면 2시간 동안 계속 교반합니다. 반응이 완료되면 여과합니다. 0℃에서 여과액을 시아노에틸아세트아미노메탄이노에스터(236 mg, 1.51 mmol), 피리딘(9.2 mL), 물(30 mL)의 혼합 용액에 점진적으로 첨가합니다. 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반합니다. 반응이 완료되면 여과하고, 여과물은 각각 물(10 mL), 석유에테르(10 mL)로 세척합니다. 여과물을 진공건조하여 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((5-(2-플루로프로필-2-일)-6-옥시-1,6-디하이드로다짐-3-일)옥시)페닐)아조)아세틸)아미노메탄이노에스터(218 mg, 수율 29%)를 얻습니다.MS (ESI) m/z: 498.1 [M + H]+.
6단계 2- (3, 5- 디클로로-4- ((5- (2- 플루오르-프로판-2- 기)- 6- 산소-1,6- 디히드로-진-3- 기)산소-페닐-3, 5- 디산소-2, 3, 4, 5- 테트라-히드로-1,2,4- 트리트라진-6-니트릴
반응 플라스크에 빙초산(4.8 mL), 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((5-(2-플루오로프로판-2-일)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)옥시)페닐)히드라지닐)아세틸)카르바메이트(254 mg, 0.5 mmol)및 아세트산 나트륨(208 mg, 2.5 mmol)을 넣었습니다. 혼합물을 120 ℃로 가열하고 120 ℃에서 2시간 동안 교반했습니다. 반응 용액을 60℃로 냉각하고 감압 상태에서 농축하여 건조시켰습니다. 농축액을 C18 컬럼(이동상: 아세토니트릴: 수용액 = 20% ~ 95%)에서 예비 액상 정제로 정제하여 24.2%의 수율로 55 mg의 제품을 얻었습니다.MS (ESI) m/z: 452.0 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.79 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
예 3 2-(3,5-디클로로-4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-4-하이드록시페녹시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴(화합물 3)
1단계 4- (2,6- 디클로로-4- 니트로페녹시)- 2- (2- 플루프로판-2-) 페놀
아세토나이트릴(50 mL)에 2-(2-플루오로프로판-2-일)페놀(3.00 g, 17.6 mmol), 탄산수소나트륨 (6.66 g, 63 mmol), 1,3-디클로로-2-플루오로-5-나이트로벤젠(2.65 g,12.6 mmol)을 가한다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 50 ℃에서 8시간 동안 교반한다. 반응이 완전히 일어난 후, 반응액을 실온으로 냉각시키고 감압 농축하여 아세토나이트릴을 제거한다. 농축물에 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)를 가하고, 10% HCl 수용액으로 pH를 2-3으로 조정한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합한다. 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액 (10mL)으로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과한다. 여액을 감압 농축하여 건조시켜 4-(2,6-디클로로-4-나이트로페녹시)-2-(2-플루오로프로판-2-일)페놀 조제품을 얻는다. 조제품을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(용리제: 페트롤리움 에터/에틸 아세테이트=20:1-5:1)하여 생성물 3.2 g을 70% 수율로 얻는다.MS (ESI) m/z: 361.0 [M + H]+
2단계 4(4아미노2,6디클로로페녹시) 2(2플루프로판 2페놀)
반응 플라스크에 테트라하이드로푸란(20 mL), 무수 메탄올(20 mL), 4-(2,6-디클로로-4-나이트로페녹시)-2-(2-플루오로프로판-2-일)페놀(3.0 g, 8.38 mmol), 염화암모늄(4.48 g, 83.8 mmol) 수용액(20 mL), 철 분말(2.82 g, 50.3 mmol)을 넣는다. 혼합물을 70°C로 가열하고, 70°C에서 3시간 동안 교반한다. 반응이 완전히 일어난 후, 반응액을 실온으로 냉각시킨다. 반응액에 물(50 mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 mL), 에틸 아세테이트(50 mL)를 넣고 10분간 교반한 후 여과한다. 여액을 에틸 아세테이트(20 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합친다. 유기층을 포화 염화나트륨(50 mL)으로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고, 여과한다. 여액을 감압 농축하여 건조시켜 생성물 2.35g을 85% 수율로 얻는다. MS (ESI) m/z: 331.1 [M + H]+.
3단계 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-(3-(2-플루오로프로판-2-일)-4-하이드록시페녹시) 페닐)히드라지노)아세틸)카바메이트
무수에탄올(30 mL), 6M 염산 용액(40 mL), 4-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(2-플루로프로판-2-일)페놀(2.30 g, 6.96 mmol)을 반응 플라스크에 첨가합니다. 혼합물을 5 ℃로 냉각하고, 3 mL의 아질산나트륨(534 mg, 7.74 mmol) 수용액을 혼합물에 점적합니다. 점적이 완료되면 혼합물을 0~5 ℃에서 30분간 교반합니다. 이후, 시안기아세틸아미노메틸화산에틸(1.12 g, 7.74 mmol)의 피리딘(30 mL)과 물(40 mL)의 수용액을 혼합물에 5 ℃에서 2시간 동안 점적합니다. 반응이 완료되면 물(30mL)을 반응 용액에 첨가합니다. 여과한 후, 여과물을 물로 3회 (10 mL x 3) 세척합니다. 여과물을 진공건조하여 생성물인 2.55g을 얻으며, 수율은 72%입니다. MS (ESI) m/z: 497.4 [M + H]+.
4단계 2다이클로로-354(3플루프로판-24옥시페닐-옥시페닐-옥시페닐-옥시페닐-옥시페닐-옥시페닐-옥시페닐-3,5디옥시페닐-2,3,4,5테트라히드로-1,2,4트리트라진-6니트릴
얼음초산(30 mL), (2-시안-2-(2-(3,5-디클로로-4-(3-(2-플루로프로판-2-일)-4-하이드록시페녹시) 페닐)하이드라진-1-일)아세틸)-아미노메틸화산에틸(2.50 g, 5.03 mmol), 아세트산나트륨(928 mg, 11.3 mmol)을 반응 플라스크에 첨가합니다. 혼합물을 가열하여 118 ℃까지 온도를 높이고, 118 ℃에서 3시간 동안 교반합니다. 반응 용액을 60°C로 냉각하고, 진공농축하여 건조시킵니다. 건조물을 C18 칼럼을 사용하여 액상 정제합니다(이동상: 아세토니트릴: 0.1% 탄산수소암모늄 수용액 = 20%~80%). 이로써 1.02g의 생성물을 얻으며, 수율은 45%입니다. MS (ESI) m/z: 452.3 [M + H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.24 (br s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 1.70 (d, 3H), 1.68 (d, 3H).
예 4 2-(3,5-디이오도-4-(4-하이드록시-3-(이소프로페닐)페녹시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴(화합물 4)
1단계 4(2,6다이오드4니트로페녹시2(이소아크릴)페놀
아세트니트릴(50 mL)에 2-이소프로필벤젠-1,4-다이올(3.00 g, 20.0 mmol), 탄산나트륨(7.57 g, 71.4 mmol), 1,3-다이오도-2-플루오로-5-니트로벤젠(5.62 g, 14.3 mmol)을 첨가합니다. 혼합물을 48 ℃까지 가열하고, 48 ℃에서 8시간 동안 교반합니다. 반응이 완료되면 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 진공으로 증발하여 아세트니트릴을 제거합니다. 농축물에 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고, 10% 염산 수용액으로 pH를 2~3으로 조절합니다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회(30 mL x 3) 추출하고, 유기상을 합칩니다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(10 mL)으로 세척한 후, 무수 황산나트륨로 건조하고 여과합니다. 여과액을 진공으로 증발하여 건조시키고, 4-(2,6-다이오도-4-니트로페녹시)-2-(이소프로필)페놀 원료를 얻습니다. 원료를 실리카 젤 칼럼에 의해 정제합니다(엘루언트: 석유에테르/에틸 아세테이트 = 20:1~15:1). 이로써 4.86 g의 생성물을 얻으며, 수율은 65%입니다. MS (ESI) m/z: 524.1 [M + H]+.
2단계 4(4아미노2,6다이오드 페녹실)2(이소아크릴) 페놀
반응 용기에 테트라히드로퓨란(20 mL), 무수 메탄올(20 mL), 4-(2,6-다이오도-4-니트 로페녹시)-2-(이소프로필)페놀(4.38 g, 8.38 mmol), 염화암모늄 수용액(4.48 g, 83.8 mmol)(20 mL), 철 분말(2.82 g, 50.3 mmol)을 넣습니다. 혼합물을 70 ℃까지 가열하고, 70 ℃에서 3시간 동안 교반합니다. 반응이 완전히 끝나면 반응 용액을 실온으로 냉각합니다. 용액에 물(50 mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 mL), 에틸 아세테이트(50 mL)를 넣고, 10분간 교반한 후 여과합니다. 여과액을 에틸 아세테이트로 3회(20 mL x 3) 추출하고, 유기상을 합칩니다. 유기상을 포화 염화나트륨(50mL)로 세척한 후, 무수 마그네슘 황산으로 건조하고 여과합니다. 여과액을 진공으로 증발하여 건조시키고, 3.72 g의 생성물을 얻으며, 수율은 90%입니다. MS (ESI) m/z: 494.1 [M + H]+.
3단계 (에틸 2-시아노-2-(2-(3,5-디이오도-4-(4-하이드록시-3-아이소프로페닐페녹시)페닐) 히드라지닐리덴)아세틸)카바메이트
반응 플라스크에 무수 에탄올(30 mL), 6M 수용성 염산(40 mL), 4-(4-아미노-2,6-디이오도페녹시)-2-(이소프로페닐)페놀(3.82 g, 7.74 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 5 ℃로 냉각하고 아질산나트륨 수용액(534 mg, 7.74 mmol)(3 mL)을 혼합물에 한 방울씩 첨가했습니다. 피리딘 용액(30 mL), 에틸 시아노 아세틸 카르바메이트(1.12 g, 7.74 mmol)의 물(40 mL)을 반응 용액에 한 방울씩 첨가하고 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되면 물(30 mL)을 반응 용액에 첨가했습니다. 필터링 후 필터 케이크에 물(10 mL x 3)을 적셨습니다. 필터 케이크를 감압 건조하여 68%의 수율로 3.47 g의 생성물을 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 661.2 [M + H]+.
4단계 2(다이오드 3,54(4옥시-3(이소아크릴) 페녹시)페닐)3,5다이옥시-2,3,4,5테트라히드로-1,2,4트리트라진-6니트릴
반응 용기에 아이스 아세트산(30mL), (2-시안-2-(2-(3,5-다이오도-4-(4-하이드록시-3-이소프 로필벤젠옥시)페닐)하이드라진일)아세틸)-아미노메틸 포름산에틸(3.74 g, 5.66 mmol), 아세트산 나트륨(928 mg, 11.3 mmol)을 넣습니다. 혼합물을 가열하여 온도를 118 ℃까지 올리고, 118 ℃에서 3시간 동안 교반합니다. 반응 용액을 60 ℃로 냉각하고, 진공으로 증발시켜 건조합니다. 농축물을 C18 컬럼을 사용하여 액상 정제합니다(이동상: 아세트로니트릴 : 0.1% 탄산수 소암모늄 수용액 = 20%~80%). 이로써 1.91 g의 생성물을 얻으며, 수율은 55%입니다.MS (ESI) m/z: 615.1 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.10 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 5.10 (d, 2H), 2.43 (s, 1H).
예 5 2-(3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴(화합물 5)
1단계 4- (2,6- 디클로로-4- 니트로페녹시)- 2- (트리플플루오르메틸) 페놀
아세트로니트릴 (50 mL)에 2-트리플루로메틸벤젠-1,4-다이올 (3.56 g, 20.0 mmol), 탄산나트륨 (7.57 g, 71.4 mmol), 1,3-디클로로-2-플루오로-5-니트로벤젠 (3.00 g, 14.3 mmol)을 첨가합니다. 혼합물을 48 ℃까지 가열하고, 48 ℃에서 8시간동안 교반합니다. 반응이 완전히 끝나면 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 진공으로 증발하여 아세트로니트릴을 제거합니다. 농축물에 물 (50 mL)과 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 10% 염산 수용액으로 pH를 2-3으로 조절합니다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 (30 mL × 3) 추출하고, 유기상을 합칩니다. 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 (10 mL)으로 세척한 후, 무수황산나트륨로 건조하고 여과합니다. 여과액을 진공으로 증발하여 건조한 후, 4-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(트리플루로메틸)페놀의 크루드 제품을 얻습니다. 크루드 제품은 실리카 젤 컬럼크로마 토그래피를 통해 정제하며, 석유에테르/에틸 아세테이트 (20:1~15:1)의 용매 혼합물로 용출합 니다. 최종적으로 3.32 g의 생성물을 62% 수율로 얻을 수 있습니다. MS (ESI) m/z: 369.1 [M + H]+.
2단계 4(4아미노2,6디클로로페녹사이드)2(트리플루오로메틸) 페놀
반응병에 테트라히드로푸란(20 mL), 무수 메탄올(20 mL), 4(2, 6디클로로4니트로페녹시2(트리플플루오린메틸) 페놀(3.08 g) 8.38 mmol), 염화암모늄(4.48 g, 83.8 mmol)의 수용액(20 mL), 쇳가루(2.82 g, 50.3 mmol) 혼합물을 70℃로 가열하고, 70℃에서 3시간 동안 완전히 반응하면, 반응액을 실온으로 냉방 반응액에 물(50 mL), 포화탄산수소나트륨 수용액(30 mL), 초산에틸(50 mL)을 첨가하고 10분 간 교반한 후 여과액을 초산에틸(20 mL×3)로 추출, 유기상 병합 유기상에 포화염화나트륨(50 mL)으로 세척, 무수황산마그네슘 건조, 여과액 감압농축 건조, 산출물 2.55g, 수율 90%. MS (ESI) m/z: 339.1 [M + H]+.
3단계 (2시아네이트2(2(3,5디클로로4(4옥시3트라이플루오르메틸페녹실-페닐-히드라진) 아세틸기) 아미노포탈레이트
반응병에 무수 에탄올(30 mL)을 넣고, 염산 수용액 6M(40 mL), 4(4아미노2, 6-디클로로페녹실-2-(트리플루오로메틸) 페놀(2.62 g, 7.74 mmol) 혼합물을 5℃로 식히고, 혼합물에 아질산나트륨(534 mg, 7.74 mmol) 수용액(3 mL) 적립 완료 후, 혼합물을 0~5℃에서 30 min 계속 교반하여 반응액에 에틸(2-시안아세틸기) 아미노포탈에틸(1.12 g, 7.74 mmol) 피리딘(30 mL), 물(40mL) 용액을 적립, 혼합물을 5 ℃에서 교반하여 2 h 반응 완료 후, 반응액에 물(30 mL)을 첨가하여 여과하고, 물에 물(10 mL×3)을 첨가하여 여과하여 감압건조한 물 2.93 g, 수율 75%. MS (ESI) m/z: 506.3 [M + H]+.
4단계 2- (3,5- 디클로로-4- (4- 옥시-3- 메틸-페녹시-페닐)페닐)- 3,5- 디옥시-2,3,4,5-테 트라히 드로-1,2,4- 트리트라진-6-니트릴
반응 플라스크에 빙초산(30 mL), (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-트리플루오 로메틸페녹시)페닐)히드라지닐리덴)아세틸)카르바믹산 에틸에스테르(2.70 g, 5.66 mmol), 아세 트산 나트륨(928 mg, 11.3 mmol)을 넣었습니다. 혼합물을 118 ℃로 가열하고 118 ℃에서 3시간 동안 교반했습니다. 반응 용액을 60℃로 냉각하고 감압 하에서 건조되도록 농축했습니다. 농축액을 C18 컬럼(이동상: 아세토니트릴: 0.1% 수성 중탄산암모늄 = 20%~80%)을 통한 예비 액상 정제로 정제하여 50% 수율의 1.3 g의 생성물을 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 460.1 [M + H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.0 (br s, 1H), 9.70 (s, 1H),7.80 (s, 2H), 7.38 (d, , 1H), 7.26 (d, 1H), 6.84 (d, 1H).
예 6 2-(3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-(데우테로메틸)페녹시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라 하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴(화합물 6)
1단계 4-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(데우테로메틸)페놀
아세토니트릴(50 mL)에 2-디테로메틸벤젠-1,4-디올(2.55 g, 20.0 mmol), 탄산나트륨(7.57 g, 71.4 mmol), 1,3-디클로로-2-플루오로-5 니트로벤젠(3.00 g, 14.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 48 ℃로 가열하고 48 ℃에서 8시간 동안 교반했습니다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거했습니다. 농축액에 물(50 mL)과 에틸 아세테 이트(50 mL)를 첨가하고 10% 수용성 HCl로 pH를 2~3로 조정했습니다. 혼합물을 에틸아세 테이트(30 mL x 3)로 추출하고 유기상을 결합했습니다. 유기상을 포화 수용성 염화나트륨 용액(10 mL)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했습니다. 여과액을 감압 하에서 건조되도록 농축하여 4-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(디테로메틸)페놀의 조 생성물을 얻었습니다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트 =20:1~15:1)로 정제하여 2.95 g의 생성물을 얻었고, 수율은 65%였습니다. MS (ESI) m/z: 318.1 [M + H]+.
2단계 4-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(데우테로메틸)페놀
응 플라스크에 테트라하이드로푸란(20 mL), 무수 메탄올(20 mL), 4-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(디테로메틸)페놀(2.66 g, 8.38 mmol), 염화암모늄 수용액(4.48 g, 83.8 mmol)(20 mL) 및 철 분말(2.82 g, 50.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 70 ℃에서 3시간 동안 교반했습니다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰습니다. 물(50 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(30 mL), 에틸 아세테이트(50 mL)를 반응 용액에 첨가하고 10분간 교반한 후 여과했습니다. 여과액을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고 유기상을 결합했습니다. 유기상을 포화 염화나트륨(50 mL)으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 했습니다. 여과액을 감압 하에서 건조되도록 농축하여 93%의 수율로 2.24 g의 제품을얻 었습니다. MS (ESI) m/z: 288.2 [M + H]+。
3단계 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-듀테로메틸페녹시)페닐)히드라지닐리덴) 아세틸)카르바믹산 에틸에스테르
반응 플라스크에 무수 에탄올(30 mL), 6M 수용성 염산(40 mL), 4-(4-아미노-2,6-디클로로 페녹시)-2-(디테로메틸)페놀(2.22 g, 7.74 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 5 ℃로 냉각하고 아질산나트륨 수용액(534 mg, 7.74 mmol)(3 mL)을 혼합물에 한 방울씩 첨가했습니다. 피리딘의 에틸(2-시아노아세틸)카르바메이트(1.12 g, 7.74 mmol) 용액(30 mL), 물(40 mL)을 반응 용액에 한 방울씩 첨가하고 혼합물을 5 ℃에서 2시간 동안 교반한 후 반응이 완료되면 물(30 mL)을 반응 용액에 첨가했습니다. 필터링 후 필터 케이크에 물(10 mL x 3)을 적셨습니다. 필터 케이크를 감압 건조하여 75%의 수율로 2.6 g의 생성물을 얻었습니다.MS (ESI) m/z: 455.3 [M + H]+.
4단계 2-(3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-(데우테로메틸)페녹시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트 라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴
반응 플라스크에 빙초산(30 mL), (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-듀테로메틸 페녹시)페닐)히드라지닐리덴)아세틸)카르바믹산 에틸 에스테르(2.70 g, 5.66 mmol), 아세트산나트 륨(928 mg, 11.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 118 ℃로 가열하고 118 ℃에서 3시간 동안 교반했습니다. 반응 용액을 60 ℃로 냉각하고 감압 하에서 건조되도록 농축했습니다. 농축액을 C18 컬럼(이동상: 아세토니트릴: 0.1% 수성 중탄산암모늄 = 20%-80%)에서 예비 액상 정제로 정제하여 45% 수율의 1.04 g의 생성물을 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 409.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.50 (br s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (d, 1H).
예 7 2-(3,5-디메틸-4-(4-하이드록시-3-(이소프로페닐)페녹시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라 하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴(화합물 7)
1단계 4-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-2-(이소프로페닐)페놀
아세토니트릴(50 mL)에 2- 이소프로페닐벤젠-1,4-디올(3.00 g, 20.0 mmol), 탄산나트륨(7.57 g, 71.4 mmol), 1,3-디메틸-2-플루오로-5 니트로벤젠(2.42 g, 14.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 48℃로 가열하고 48 ℃에서 8시간 동안 교반했습니다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거했습니다. 농축액에 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 10% 수용성 HCl로 pH를 2~3로 조정했습니다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하고 유기상을 결합했습니다. 유기상을 포화 수용성 염화나트륨 용액(10 mL)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했습니다. 여과액을 감압 하에서 건조되도록 농축하여 4-(2,6-디메틸4-니트로페녹시)-2-(이소프로페닐)페놀의 조 생성물을 얻었습니다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트= 20:1~15:1)로 정제하여 69.8%의 수율로 2.99g의 생성물을 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 300.3 [M + H]+.
2단계 4-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-(이소프로페닐)페놀
반응 플라스크에 테트라하이드로푸란(20 mL), 무수 메탄올(20 mL), 4-(2,6-디메틸-4-니트로페 녹시)-2-(이소프로페닐)페놀(2.85 g, 8.38 mmol), 염화암모늄 수용액(4.4 8g, 83.8 mmol)(20 mL) 및 철 분말(2.82 g, 50.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 70℃에서 3시간 동안교반 했습니다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰습니다. 물(50 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(30 mL), 에틸 아세테이트(50 mL)를 반응 용액에 첨가하고 10분간 교반한 후 여과했습니다. 여과액을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고 유기상을 결합했습니다. 유기상을 포화 염화나트륨(50 mL)으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과했습니다. 여과액을 감압 상태에서 건조되도록 농축하여 95% 수율로 2.14 g의 제품을 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 270.3 [M + H]+。
3단계 (에틸 2-시아노-2-(2-(3,5-디메틸-4-(4-하이드록시-3-아이소프로페닐페녹시)페닐)히드 라지닐리덴)아세틸)카바메이트
반응 플라스크에 무수 에탄올(30 mL), 6M 수용성 염산(40 mL), 4-(4-아미노-2,6-디메틸페녹 시)-2-(이소프로페닐)페놀(2.08 g, 7.74 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 5℃로 냉각하고 아질산나 트륨 수용액(534 mg, 7.74 mmol)(3 mL)을 혼합물에 한 방울씩 첨가했습니다. 피리딘 용액(30 mL), 에틸 시아노 아세틸 카르바메이트(1.12 g, 7.74 mmol)의 물(40 mL)을 반응 용액에 한 방울씩 첨가하고 혼합물을 5 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되면 물(30 mL)을 반응 용액에 첨가했습니다. 필터링 후 필터 케이크에 물(10 mL x 3)을 적셨습니다. 필터 케이크를 감압 건조하여 75%의 수율로 2.53 g의 생성물을 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 437.5 [M + H]+.
4단계 2-(3,5-디메틸-4-(4-하이드록시-3-(이소프로페닐)페녹시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라 하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴
반응 플라스크에 빙초산(30 mL), (2-시아노-2-(2-(3,5-디메틸-4-(4-하이드록시-3-아이소프로페 닐페녹시)페닐)히드라지닐리덴)아세틸)카르바믹산 에틸 에스테르(2.47 g, 5.66 mmol), 아세트산 나트륨(928 mg, 11.3 mmol)을 넣었습니다. 혼합물을 118 ℃로 가열하고 118 ℃에서 3시간 동안 교반했습니다. 반응 용액을 60 ℃로 냉각하고 감압 하에서 건조되도록 농축했습니다. 농축액을 C18 컬럼(이동상: 아세토니트릴: 0.1% 수성 중탄산암모늄 = 20%-80%)에서 예비 액상 정제로 정제하여 22% 수율의 1.05 g의 생성물을 얻었습니다.MS (ESI) m/z: 391.4 [M + H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.40 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)，2.15 (s, 6H).
예 8 2-(3,5-디브로모-4-(4-하이드록시-3-(이소프로페닐)페녹시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴(화합물 8)
1단계 4-(2,6-디브로모-4-니트로페녹시)-2-(이소프로페닐)페놀
아세토니트릴(50 mL)에 2-아이소프로페닐벤젠-1,4-디올(3.00 g, 20.0 mmol), 탄산나트륨(7.57 g, 71.4 mmol), 1,3-디브로모-2-플루오로-5 니트로벤젠(4.28 g, 14.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 48 ℃로 가열하고 48℃에서 8시간 동안 교반했습니다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거했습니다. 농축액에 물(50mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 10% 수용성 HCl로 pH를 2~3로 조정했습니다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하고 유기상을 결합했습니다. 유기상을 포화 수용성 염화나트륨 용액(10 mL)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했습니다. 여과액을 감압 하에서 건조되도록 농축하여 4-(2,6-디브로모-4-니트로페녹시)-2-(이소프로페닐)페놀의 조 생성 물을 얻었습니다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 석유 에테르/에틸아세테 이트=20:1~15:1)로 정제하여 60% 수율로 3.68 g의 생성물을 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 430.1 [M + H]+。
2단계 4-(4-아미노-2,6-디브로모페녹시)-2-(이소프로페닐)페놀
반응 플라스크에 테트라하이드로푸란(20 mL), 무수 메탄올(20 mL), 4-(2,6-디브로모-4-니트 로페녹시)-2-(이소프로페닐)페놀(3.59 g, 8.38 mmol), 염화암모늄 수용액(4.48 g, 83.8 mmol)(20 mL) 및 철 분말(2.82 g, 50.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 70 ℃에서 3시간 동안 교반했습니다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰습니다. 물(50mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(30 mL), 에틸 아세테이트(50 mL)를 반응 용액에 첨가하고 10분간 교반한 후 여과했습니다. 여과액을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고 유기상을 결합했습니다. 유기상을 포화 염화나트륨(50 mL)으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고여과했 습니다. 여과액을 감압 상태에서 건조되도록 농축하여 3.18 g의 제품을 95% 수율로 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 400.1 [M + H]+.
3단계 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디브로모-4-(4-하이드록시-3-아이소프로페닐페녹시)페닐)히드라지 닐리덴)아세틸)카바메이트
반응 플라스크에 무수 에탄올(30 mL), 6 M 수용성 염산(40 mL), 4-(4-아미노-2,6-디브로 모페녹시)-2-(이소프로페닐)페놀(3.09 g, 7.74 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 5℃로 냉각하고 아질산나트륨 수용액(534 mg, 7.74 mmol)(3mL)을 혼합물에 한 방울씩 첨가했습니다. 피리딘 용액(30 mL), 에틸 시아노 아세틸 카르바메이트(1.12 g, 7.74 mmol)의 물(40 mL)을 반응 용액에 한 방울씩 첨가하고 혼합물을 5 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되면 물(30 mL)을 반응 용액에 첨가했습니다. 필터링 후 필터 케이크에 물(10 mL x 3)을 적셨습니다. 필터 케이크를 감압 건조하여 74%의 수율로 3.24 g의 생성물을 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 567.2 [M + H]+.
4단계 2-(3,5-디브로모-4-(4-하이드록시-3-(이소프로페닐)페녹시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트 라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카본니트릴
반응 플라스크에 빙초산(30 mL), (2-시아노-2-(2-(3,5-디브로모-4-(4-하이드록시-3-아이소프로 페닐페녹시)페닐)히드라지닐리덴)아세틸)카르바믹산 에틸 에스테르(3.20 g, 5.66 mmol), 아세트산 나트륨(928 mg, 11.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 118 ℃로 가열하고 118 ℃에서 3시간 동안 교반했습니다. 반응 용액을 60℃로 냉각하고 감압 하에서 건조되도록 농축했습니다. 농축액을 C18 컬럼(이동상: 아세토니트릴: 0.1% 수성 중탄산암모늄 = 20%-80%)을 통한 예비 액상 정제로 정제하여 45% 수율의 1.32 g의 생성물을 얻었습니다.MS (ESI) m/z: 521.1 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 13.35 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.91 (s, 1H) , 5.10 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
예 9 2-(4-(4-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라 하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴(화합물 9)
1단계 (2,6-디메틸-4-니트로페닐)(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
2-브로모-1,3-디메틸-5-니트로벤젠(2.83 g, 12.3 mmol)을 테트라하이드로푸란(80 mL)에첨가하 고 -70℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(10 mL, 24.5 mmol)을 위 반응 용액에 한 방울씩 첨가하고 -70℃에서 20분간 교반하고, 4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(3.0 g, 14.7 mmol)를 위 반응 용액에 한 방울씩 첨가합니다, 4- 메 톡시 -3- (트리 플루오로 메틸) 벤즈 알데히드 (3.0 g, 14.7 mmol), 테트라 하이드로 푸란 (20 mL)을 상기 반응 용액에 한 방울 씩 첨가하고 -70 ℃에서 60 분 동안 교반하고 반응이 완료된 후 반응 용액을 포화 수성 염화 암모늄 용액 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (150 mL * 2)로 추출하고 유기 상을 결합하고 유기 상을 포화 수성 염화 나트륨 (200 mL)으로 세척하고 무수 황산 마그네슘을 건조시키고 여과하고 여과액을 감압으로 농축하여 건조시켰다. 농축액을 역상 조제 액상 정제(이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 구배: 10-95%(%B))로 정제하여 2.84 g의 제품을 얻었고 수율은 65%였습니다. MS (ESI) m/z: 336.3 [M + H]+.
2단계 2-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-1,3-디메틸-5-니트로벤젠
디클로로 메탄 (40 mL)에 (2,6- 디메틸 -4- 니트로 페닐) (4- 메 톡시 -3- (트리 플루오로 메틸) 페닐) 메탄올 (2.75 g, 7.74 mmol), 트리 플루오로 아세트산 (10 mL); 트리 에틸 실란 (20 mL)을 실온에서 상기 혼합물에 방울 단위로 가하고 반응은 실온에서 밤새 수행되었다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 수용성 중탄산 나트륨 용액에 붓고 디클로로 메탄 (300 mL * 2)으로 추출하고, 유기상을 결합하고, 유기상을 포화 수용성 염화나트륨 용액 (250 mL)으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과 액을 감압하에 건조 농축하고, 역상 준비 액상 정제 (이동상 A : 물, 이동상 B : 아세토 니트릴, 그라데이션 : 5-85 % (% B))로 정제하여 다음을 얻는다. 제품 1.58 g, 수율 60%. MS (ESI) m/z: 340.3 [M + H]+.
3단계 4-(2,6-디메틸-4-니트로벤질)-2-(트리플루오로메틸)페놀
2- (4- 메 톡시 -3- (트리 플루오로 메틸) 벤질) -1,3- 디메틸 -5- 니트로 벤젠 (1.41 g, 4.15 mmol) 및 피리딘 염산염 (17.0 g)을 160 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 반응이 완료된 후 온도를 실온으로 낮추고 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하고 반응을 30 분 동안 교반하고 액체를 분할하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출했다. 100 mL); 유기상을 결합하고, 유기상을 포화 수성 염화나트륨 (200 mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 건조 농축하고, 농축액을 역상 조제 액상 정제 (이동상 A : 물, 이동상 B : 아세토 니트릴, 구배 : 5-75 % (% B))로 정제하고, 생성물을 70 % 수율로 945 mg으로 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 326.3 [M + H]+.
4단계 4-(4-아미노-2,6-디메틸벤질)-2-(트리플루오로메틸)페놀
반응 플라스크에 테트라하이드로푸란(20 mL), 무수 메탄올(20 mL), 4-(2,6-디메틸-4-니트로벤 질)-2-(트리플루오로메틸)페놀(2.73 g, 8.38 mmol), 염화암모늄 수용액(4.48 g, 83.8 mmol)(20 mL) 및 철 분말(2.82 g, 50.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 70℃에서 3시간 동안 교반했습니다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰습니다. 물(50 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(30 mL), 에틸 아세테이트(50 mL)를 반응 용액에 첨가하고 10분간 교반한 후 여과했습니다. 여과액을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고 유기상을 결합했습니다. 유기상을 포화 염화나트륨(50 mL)으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고여과 했습니다. 여과액을 감압 상태에서 건조되도록 농축하여 93%의 수율로 2.30 g의 제품을얻었 습니다. MS (ESI) m/z: 296.3 [M + H]+.
5단계 (에틸 2-시아노-2-(2-(4-(4-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,5-디메틸페닐)히드 라지닐리덴)아세틸)카바메이트
반응 플라스크에 무수 에탄올(30 mL), 6M 수용성 염산(40 mL), 4-(4- 아미노-2,6-디메틸벤질)-2-(트리플루오로메틸)페놀(2.29 g, 7.74 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 5 ℃로 냉각하고아질산나 트륨 수용액(534 mg, 7.74 mmol)(3 mL)을 혼합물에 한 방울씩 첨가했습니다. 피리딘 용액(30 mL), 에틸 시아노 아세틸 카르바메이트(1.12 g, 7.74 mmol)의 물(40 mL)을 반응 용액에 한 방울씩 첨가하고 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되면 물(30 mL)을 반응 용액에 첨가했습니다. 필터링 후 필터 케이크에 물(10mL x 3)을 적셨습니다. 필터 케이크를 감압 건조하여 75%의 수율로 2.68 g의 생성물을 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 463.4 [M + H]+。
6단계 2-(4-(4-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴
반응 플라스크에 빙초산(30 mL), (2-시아노-2-(2-(2-(4-(4-하이드록시-3-(트리플루오로메틸) 벤질)-3,5-디메틸페닐)히드라지닐리덴)아세틸)카르바믹산 에틸 에스테르(2.62 g, 5.66 mmol), 아세 트산 나트륨(928 mg, 11.3 mmol)을 넣었습니다. 혼합물을 118 ℃로 가열하고 118 ℃에서 3시간 동안 교반했습니다. 반응 용액을 60℃로 냉각하고 감압 하에서 건조되도록 농축했습니다. 농축액을 C18 컬럼(이동상: 아세토니트릴: 0.1% 수성 중탄산암모늄 = 20%~80%)을 통한 예비 액상 정제로 정제하여 50% 수율의 1.18 g의 생성물을 얻었습니다.MS (ESI) m/z: 417.4 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.95 (br s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.42(s, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.76(d1H), 3.96(s, 2H), 2.18 (s, 6H).
예 10 2-(4-(4-하이드록시-3-(데우테로메틸)벤질)-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이 드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴(화합물 10)
1단계 (2,6-디메틸-4-니트로페닐)(4-메톡시-3-(데우테로메틸)페닐)메탄올
2-브로모-1,3-디메틸-5-니트로벤젠(2.83 g, 12.3 mmol)을 테트라하이드로푸란(80 mL)에 넣고 -70 ℃로 식힌 후, 위 혼합물에 n-부틸리튬(10 mL, 24.5 mmol)을 한 방울씩 넣고 20분간 따뜻하게 교반하고, 위 반응액에 4-메톡시-3-(데테로메틸)벤즈알데히드(2.25 g, 14.7 mmol), 테트라하이드로 푸란(20 mL) 혼합물을 한 방울씩 넣고 -70 ℃에서 60분 동안 교반합니다. 4- 메 톡시 -3- (데 우테로 메틸) 벤즈 알데히드 (2.25 g, 14.7 mmol), 테트라 하이드로 푸란 (20 mL) 혼합물을 상기 반응 용액에 한 방울 씩 첨가하고 -70 ℃에서 60 분 동안 교반 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 수용성 염화 암모늄 용액 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (150 mL * 2)로 추출하고 유기 상을 결합하고 포화 수용성 염화 나트륨 (200 mL)으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 여과액을 감압하에 농축하여 건조하고 역상 준비로 농축액을 제조했습니다. 건조; 농축액을 역상 조제 액상 정제 (이동상 A : 물, 이동상 B : 아세토니트릴, 구배 : 10-95 % (% B))에 의해 정제하여 2.55 g의 생성물, 수율 68 %를산출했습 니다. MS (ESI) m/z: 305.4 [M + H]+.
2단계 2-(4-메톡시-3-(데우테로메틸)벤질)-1,3-디메틸-5-니트로벤젠
디클로로 메탄 (40 mL)에 (2,6- 디메틸 -4- 니트로 페닐) (4- 메 톡시 -3- (데 테오 메틸) 페닐) 메탄올 (2.36 g, 7.74 mmol), 트리 플루오로 아세트산 (10 mL); 트리 에틸 실란 (20 mL)을실온 에서 상기 혼합물에 방울 단위로 첨가하고 반응은 실온에서 밤새 수행되었다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 수용성 중탄산 나트륨 용액에 붓고 디클로로 메탄 (300 mL * 2)으로 추출하고, 유기상을 결합하고, 유기상을 포화 수용성 염화나트륨 용액 (250 mL)으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과 액을 감압하에 건조 농축하고, 역상 준비 액상 정제 (이동상 A : 물, 이동상 B : 아세토 니트릴, 그라데이션 : 5-85 % (% B))로 정제하여 다음을 얻는다. 제품 1.45g, 수율 65%. MS (ESI) m/z: 289.4 [M + H]+.
3단계 4-(2,6-디메틸-4-니트로벤질)-2-(듀테로메틸)페놀
2- (4- 메 톡시 -3- (데 우테로 메틸) 벤질) -1,3- 디메틸 -5- 니트로 벤젠 (1.20 g, 4.15 mmol) 및 피리딘 염산염 (17.0 g)을 160 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 반응이 완료된 후 온도를 실온 으로 낮추고 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (200 mL)을 첨가하고 반응을 30 분 동안 교반하고 액체를 분할하고 수성 상을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출했다. 100mL); 유기상을 결합하고, 유기상을 포화 수성 염화나트륨 (200mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압하에 건조 농축하고, 농축액을 역상 조제 액상 정제 (이동상 A : 물, 이동상 B : 아세토 니트릴, 구배 : 5-75 % (% B))로 정제하고, 생성물을 수율 80 %에서 910 mg으로 얻었습니다.MS (ESI) m/z: 275.3 [M + H]+.
4단계 4-(4-아미노-2,6-디메틸벤질)-2-(듀테로메틸)페놀
반응 플라스크에 테트라하이드로푸란(20 mL), 무수 메탄올(20 mL), 4-(2,6-디메틸-4-니트로 벤질)-2-(디테로메틸)페놀(2.3 g, 8.38 mmol), 염화암모늄(4.48 g, 83.8 mmol) 수용액(20 mL) 및 분말 철(2.82 g, 50.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 70℃로 가열하고 70℃에서 3시간 동안교반 했습니다. 반응이 완료된 후 반응 용액을 실온으로 냉각했습니다. 물(50 mL), 포화중탄산나트 륨 수용액(30 mL), 에틸 아세테이트(50 mL)를 반응 용액에 첨가하고 10분간 교반한 후 여과했습니다. 여과액을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고 유기상을 결합했습니다. 유기 상을 포화 염화나트륨(50 mL)으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과했습니다. 여과액을 감압 상태에서 건조되도록 농축하여 1.95 g의 제품을 95% 수율로 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 245.3 [M + H]+.
5단계 (에틸 2-시아노-2-(2-(4-(4-하이드록시-3-(듀테로메틸)벤질)-3,5-디메틸페닐)히드라지닐 리덴)아세틸)카바메이트
반응 플라스크에 무수 에탄올(30 mL), 6M 수용성 염산(40 mL), 4-(4- 아미노-2,6-디메틸벤질)-2-(디테로메틸)페놀(1.90 g, 7.74 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 5 ℃로 냉각하고 아질산나트륨 수용액(534 mg, 7.74 mmol)(3 mL)을 혼합물에 한 방울씩 첨가했습니다. 피리딘 용액(30 mL), 에틸 시아노 아세틸 카르바메이트(1.12 g, 7.74 mmol)의 물(40 mL)을 반응 용액에 한 방울씩 첨가하고 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되면 물(30 mL)을 반응 용액에 첨가했습니다. 필터링 후 필터 케이크에 물(10 mL x 3)을 적셨습니다. 필터 케이크를 감압건조 하여 76%의 수율로 2.42 g의 생성물을 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 412.5[M + H]+.
6단계 2-(4-(4-하이드록시-3-(듀테로메틸)벤질)-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이 드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴
반응 플라스크에 빙초산(30 mL), (2-시아노-2-(2-(2-(4-(4-하이드록시-3-(데우테로메틸)벤질)-3,5-디메틸페닐)히드라지닐리덴)아세틸)카르바믹산 에틸 에스테르(2.33 g, 5.66 mmol), 아세트산 나트륨(928 mg, 11.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 11 8℃로 가열하고 118 ℃에서 3시간 동안 교반했습니다. 반응 용액을 60 ℃로 냉각하고 감압 하에서 건조되도록 농축했습니다. 농축액을 C18 컬럼(이동상: 아세토니트릴: 0.1% 수성 중탄산암모늄 = 20%-80%)에서 예비 액상 정제를 통해 정제하여 53%의 수율로 1.1 g의 생성물을 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 366.4 [M + H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 12.87 (br s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.42(s, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.71(d，1H), 3.96(s, 2H), 2.10 (s, 6H).
예 11: 2-(3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-(알릴)페녹시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드 로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴(화합물 11)
1단계: 4-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(알릴)페놀
아세토니트릴(50 mL)에 2-알릴벤젠-1,4-디올(3.00 g, 20.0 mmol), 탄산나트륨(7.57 g, 71.4 mmol), 1,3-디클로로-2-플루오로-5 니트로벤젠(3.00 g, 14.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 48 ℃로가열 하고 48 ℃에서 8시간 동안 교반했습니다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압 농축하여 아세토니트릴을 제거했습니다. 농축액에 물(50 mL)과 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고 10% 수용성 HCl로 pH를 2~3로 조정했습니다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하고 유기상을 결합했습니다. 유기상을 포화 수용성 염화나트륨 용액(10 mL)으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과했습니다. 여과액을 감압 하에서 건조되도록 농축하여 4-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(알릴)페놀의 조 생성물을 얻었습니다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 석유 에테르/에틸 아세테이트=20:1~15:1)로 정제하여 59% 수율로 2.85 g의 생성물을 얻었습니다.[M+H]+: 340.0.
2단계: 4-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(알릴)페놀
반응 플라스크에 테트라하이드로푸란(20 mL), 무수 메탄올(20 mL), 4-(2,6-디클로로-4-니트 로페녹시)-2-(알릴)페놀(2.85 g, 8.38 mmol), 염화암모늄 수용액(4.48 g, 83.8 mmol)(20 mL) 및철분 (2.82 g, 50.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 70℃에서 3시간 동안교반 했습니다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰습니다. 물(50 mL), 포화 중탄산나트륨 수용액(30 mL), 에틸 아세테이트(50 mL)를 반응 용액에 첨가하고 10분간 교반한 후 여과했습니다. 여과액을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고 유기상을 결합했습니다. 유기상을 포화 염화나트륨(50 mL)으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과했습니다. 여과액을 감압 상태에서 건조되도록 농축하여 93%의 수율로 2.42 g의 제품을 얻었습니다. [M+H]+: 310.1 .
3단계: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-알릴페녹시)페닐)히드라지닐리덴) 아세틸)카바메이트
반응 플라스크에 무수 에탄올(30 mL), 6 M 수용성 염산(40 mL), 4-(4- 아미노-2,6-디클로로페 녹시)-2-(알릴)페놀(2.40 g , 7.74 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 5℃로 냉각하고 아질산나트륨 수용액(534 mg, 7.74 mmol)(3 mL)을 혼합물에 한 방울씩 첨가했습니다. 피리딘 용액(30 mL), 에틸 시아노 아세틸 카르바메이트(1.12 g, 7.74 mmol)의 물(40 mL)을 반응 용액에 한 방울씩 첨가하고 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되면 물(30 mL)을 반응 용액에 첨가했습니다. 필터링 후 필터 케이크에 물(10mL x 3)을 적셨습니다. 필터 케이크를 감압 건조하여 73%의 수율로 2.7 g의 생성물을 얻었습니다.[M+H]+: 477.1.
4단계: 2-(3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-(알릴)페녹시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드 로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴
반응 플라스크에 빙초산(30 mL), (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-알릴페녹시) 페닐)히드라존)아세틸)카르바믹산 에틸에스테르(2.70 g, 5.66 mmol), 아세트산 나트륨(928 mg, 11.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 118 ℃로 가열하고 118 ℃에서 3시간 동안 교반했습니다. 반응 용액을 60℃로 냉각하고 감압 상태에서 농축하여 건조시켰습니다. 농축액을 C18컬럼 (이동상: 아세토니트릴: 0.1% 수성 중탄산암모늄 = 20% ~ 80%)을 통한 예비 액상 정제로 정제하여 43% 수율의 1.05 g의 생성물을 얻었습니다. [M-H]-: 431.0.
예 12 2-(4-(4-하이드록시-3-(알릴)벤질)-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴(화합물 12)
1단계 (2,6-디메틸-4-니트로페닐)(4-알록시페닐)메탄올
2-브로모-1,3-디메틸-5-니트로벤젠(2.83 g, 12.3 mmol)을 테트라하이드로푸란(80 mL)에 넣고 -70°C로 식히고, n-부틸리튬(10mL, 24.5mmol)을 위 혼합물에 한 방울씩 첨가하고 20분 동안 교반하면서 따뜻하게 유지하고, 4-알록시벤잘데히드(3.0 g, 14.7 mmol), 테트라하이드로푸란( 20 mL)을 위 반응액에 한 방울씩 넣고 -70℃에서 60분 동안 교반합니다. 20 mL)를 상기 반응 용액에 한 방울씩 첨가하고 -70 ℃에서 60 분 동안 교반 하였다. 반응 후, 반응 용액을 포화 수용성 염화 암모늄 용액 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (150 mL * 2)로 추출하고 유기 상을 결합하고 포화 수용성 염화나트륨 용액 (200 mL)으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 여과액을 감압하에 건조 농축하고 역상 준비 액상 정제에 의해 농축액을 정제했습니다. 역상 조제 액상 정제 후 (이동상 A : 물, 이동상 B : 아세토 니트릴, 구배 : 10-95 % (% B)), 2.84 g의 생성물을 얻었으며 수율은 65 %입니다.MS (ESI) m/z: 314.1 [M + H]+.
2단계 2-(4-알록시)벤질-1,3-디메틸-5-니트로벤젠
디클로로 메탄 (40 mL)에 (2,6- 디메틸 -4- 니트로 페닐) (4- 알릴 록시 페닐) 메탄올 (2.75 g, 7.74 mmol), 트리 플루오로 아세트산 (10 mL); 트리 에틸 실란 (20 mL)을 실온에서 상기 혼합물에 방울 단위로 첨가하고 반응은 실온에서 밤새 수행되었다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 수용성 중탄산 나트륨 용액에 붓고 디클로로 메탄 (300 mL * 2)으로 추출하고, 유기상을 결합하고, 유기상을 포화 수용성 염화나트륨 용액 (250 mL)으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여과 액을 감압하에 건조 농축하고, 역상 준비 액상 정제 (이동상 A : 물, 이동상 B : 아세토 니트릴, 그라데이션 : 5-85 % (% B))로 정제하여 다음을 얻는다. 제품 1.58 g, 수율 60%. MS (ESI) m/z: 298.2 [M + H]+.
3단계 4-(2,6-디메틸-4-니트로벤질)-2-(알릴)페놀
2- (4- 알릴 옥시) 벤질 -1,3- 디메틸 -5- 니트로 벤젠 (1.41 g, 4.15 mmol)을 디클로로 메탄 (20 mL)에 용해시키고 디 에틸 염화 알루미늄 (1.2 eq)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반 하였다. 혼합물을 물 ( 5 mL)을 첨가하여 냉각시키고 30 분 동안 교반하고 액체를 분할하고 수성 상은 디클로로 메탄 (100 mL)으로 추출하고 유기 상은 결합하고 포화 수성 염화 나트륨 용액 (200 mL)으로 세척했습니다. 유기상을 포화 수용성 염화나트륨 용액 (200 mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고; 여과하고 여과액을 감압 하에서 건조 농축하고; 농축액을 역상 조제 액상 정제 (이동상 A : 물, 이동상 B : 아세토니트릴, 구배 : 5-75 % (% B))로 정제하고, 생성물을 70 % 수율로 945mg으로 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 298.2 [M + H]+.
4단계 4-(4-아미노-2,6-디메틸벤질)-2-(알릴)페놀
반응 플라스크에 테트라하이드로푸란(20 mL), 무수 메탄올(20 mL), 4-(2,6-디메틸-4-니트로벤 질)-2-(트리플루오로메틸)페놀(2.73 g, 8.38 mmol), 염화암모늄 수용액(4.48 g, 83. 8 mmol)(20 mL) 및 철 분말(2.82 g, 50.3 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 70 ℃에서 3시간 동안 교반했습니다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시켰습니다. 물(50 mL), 포화중탄 산나트륨 수용액(30 mL), 에틸 아세테이트(50 mL)를 반응 용액에 첨가하고 10분간 교반한 후 여과했습니다. 여과액을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하고 유기상을 결합했습니다. 유기상을 포화 염화나트륨(50 mL)으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과했습니다. 여과액을 감압 상태에서 건조되도록 농축하여 93%의 수율로 2.30 g의 제품을 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 268.2 [M + H]+.
5단계 (에틸 2-시아노-2-(2-(4-(4-하이드록시-3-(알릴)벤질)-3,5-디메틸페닐)히드라지닐리덴) 아세틸)카바메이트
반응 플라스크에 무수 에탄올(30 mL), 6M 수용성 염산(40 mL), 4-(4- 아미노-2,6-디메틸벤질)-2-(알릴)페놀(2.29 g, 7.74 mmol)을 첨가했습니다. 혼합물을 5℃로 냉각하고 아질산나트륨 수용액(534 mg, 7.74 mmol)(3 mL)을 혼합물에 한 방울씩 첨가했습니다. 피리딘 용액(30 mL), 에틸 시아노 아세틸 카르바메이트(1.12 g, 7.74 mmol)의 물(40 mL)을 반응 용액에 한 방울씩 첨가하고 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응이 완료되면 물(30 mL)을 반응 용액에 첨가했습니다. 필터링 후 필터 케이크에 물(10 mL x 3)을 적셨습니다. 필터 케이크를 감압 건조하여 75%의 수율로 2.68 g의 생성물을 얻었습니다. MS (ESI) m/z: 435.2 [M + H]+.
6단계 2-(4-(4-하이드록시-3-(알릴)벤질)-3,5-디메틸페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보닛트릴
반응 플라스크에 빙초산(30 mL), (2-시아노-2-(2-(2-(4-(4-하이드록시-3-(알릴)벤질)-3,5-디메 틸페닐)히드라지닐리덴)아세틸)카르바믹산 에틸 에스테르(2.62 g, 5.66 mmol), 아세트산나트륨 (928 mg, 11.3 mmol)을 넣었습니다. 혼합물을 118 ℃로 가열하고 118 ℃에서 3시간 동안교반 했습니다. 반응 용액을 60 ℃로 냉각하고 감압 하에서 건조되도록 농축했습니다. 농축액을 C18 컬럼(이동상: 아세토니트릴: 0.1% 수성 중탄산암모늄 = 20%~80%)을 통한 예비 액상 정제로 정제하여 50% 수율의 1.18 g의 생성물을 얻었습니다.MS (ESI) m/z: 389.2 [M + H]+.
효과 구현 예시
효과 예시 1：TR-FRET(시간 분해 형광 공명 에너지 전달) 갑상선 수용체 동시 활성화 검사실험 방법：
（1）Thermofisher에서 구입한 TRFRET Coregulator Buffer C에 1M DTT를 첨가하여 5M DTT의 완전한 TRFRET Coregulator Buffer C를 제조
（2）측정대기 화합물, 매 구멍마다 100 nL, 농도 200X 대조군일 경우 100 nL의 DMSO
（3） 각 구멍에 10μL가 첨가된 완전한 TRFRET Coregulator Buffer C
（4）사전 냉각된 Complete TRfret Coregulator Buffer C를 사용하여 4X의 TRLBD(갑상선 호르몬 배합체 결합 도메인) 준비
（5）실험판에 5μL의 4X의 TRLBD를 첨가한 완전한 TRFRET Coregulator Buffer C를 사용하여 실온에서 0.4μM의 형광효소SRC2-2 (Thermofisher사에서 구입)(4배)와 8nM의 Tb antiGST (Thermofisher사에서 구입)(4배)를 함유한 용액 준비실험판에 5μL의 4X 펩타이드/4X 항체 용액 첨가 (Thermofisher사에서 구매)
（6）384공판을 락커에서 가볍게 혼합하고, 실온에서 피광부육2h의 기기를 사용하며, 파장은 520nm와 495nm이며, 구체적인 매개변수는 다음과 같이 설정한다:
테스트 화합물：티록신 T3(양성 대조군), MGL3196(양성 화합물), 본 발명의 실시예의 화합물.
실험 결과：
그 결과, 본 발명의 화합물 1 및 3은 TRα 및 TRβ 모두에 대한 작용 활성을 보였으며, 이는 이미 양성 대조군인 T3에 근접하였고, TRβ에 대한 작용 효과는 T3의 작용 효과의 90% 이상에 도달하였다. 또한 두 화합물 모두 화합물 MGL3196보다 유의하게 높은 EC50 값과 TRα 및 TRβ에 대한 작용 효과를 보여주었습니다.
유효성 예시 2: HEK293/TRβ-luc 세포를 기반으로 한 루시페라제인 기능 테스트
（1）복합 플레이트를 준비하고 분석 플레이트의 각 웰에 125 nL의 HEK293/TRβ-luc 세포를 첨가했습니다. 세포 밀도를 계수하여 측정하고 세포 현탁액을 4 × 105/mL의 세포 밀도로 완전한 배지로 희석했습니다.
（2）웰당 25uL의 세포를 테스트할 화합물이 들어 있는 분석 플레이트에 분배하고 37°C 및 5% CO2에서 24시간 동안 배양했습니다.
（3）각 웰에 25 uL의Steady-Glo（Promega회사）。
（4）기포를 제거하기 위해 2분간 2000RPM으로 원심분리합니다.
（5）실온에서 10분간 부육, Envision(Envision 모델 2105, PerkinElmer) 판독
시험 대상 화합물: 부갑상선 T3(양성 대조), MGL3196(양성 대조), 시험 대상 실시례 화합물
실험 결과:
그 결과, 본 발명의 화합물 1은 TRα 및 TRβ 모두에 대해 작용 활성을 보였으며, 화합물 MGL3196보다 유의하게 높은 EC50 값을 보였고, TRβ 세포에 대한 TRα 세포에 대한 22.2배의 선택성 또한 MGL3196보다 유의하게 높은 것으로 나타났습니다.
유효성 예시 3: NASH 동물 모델 효능 및 안전성 테스트
생후 6주부터 CDAA-HFD 식단(콜린 결핍 레불린 아미노산 고지방 식단)을 지속적으로 먹인 C57BL/6J 수컷 마우스를 6주(42일) 후 성공적으로 모델링했습니다. 이 모델은 VLDL(초저밀도 지단백질)을 통한 간 중성지방 분비를 손상시켰고, 쥐의 혈청 ALT와 AST 수치가 상승했으며, 3주 이내에 지방증과 염증이 발생하고 5~6주에는 간 섬유화가 발생했습니다. 이 모델은 24주 이내에 간경변, 문맥고혈압, 간부전으로 발전했으며, CDAA-HFD 식이는 비만, 고혈당, 고중성지방혈증과 같은 대사증후군의 특징 없이 단기간에 간 지방증과 섬유화를 유도해 NASH 질환 연구에 매우 유익한 것으로 평가됩니다. 이번 사례의 경우, 이 CDAA-HFD 모델을 사용하여 NASH의 병리학적 과정과 생리적 상태를 시뮬레이션하고 초기 및 중기 NASH에 대한 화합물의 치료 효능을 테스트했습니다.
구체적인 구현 프로그램：
참고: p.o, 경구 복용(위)에 약을 투여한다; q.d 하루에 한 번
성공적인 모델링 42일째부터 그룹을 분류한 후 42일 동안 투여 요법에 따라 투여했습니다.
약물 준비: 각 투여 그룹은 적절한 양의 샘플 분말의 무게를 측정하고 5mL 원심분리기 튜브에 넣고 적절한 양의 0.5% MC, 와류 충격 혼합을 추가하여 해당 농도의 용액으로 준비하여 사용할 준비가 되었습니다.
각 투여 시마다 동물의 상태를 관찰하고 기록했으며, 폐사한 동물은 부검을 실시하고 내부 장기의 이상 유무를 육안으로 관찰하고 기록했습니다. 실험 기간 동안 동물의 체중은 일주일에 두 번 측정했습니다. 42일 동안 투여한 동물의 체중 곡선은 그림 1에 나와 있습니다.
2.
병리학 점수
모든 마우스의 체중을 적절한 시점에 측정한 후, 고농도의 이산화탄소를 주입하여 안락사시켰습니다. 심장 천자를 통해 혈액을 채취하고 혈장을 7000rpm에서 10분간 원심분리한 후 즉시 드라이아이스 위에 올려 -80°C로 옮겨 보관했습니다. 이후 총 콜레스테롤(TCHO), 저밀도 지단백질(LDL)을 포함한 혈액 생화학 파라미터를 검사했습니다.
간을 채취하고, 무게를 측정하고, 간 일부 (각 동물에서 동일한 위치)를 잘라 4 % 파라 포름 알데히드에 고정하여 조직 병리학 적 분석 (H-E 염색 및 시리우스 레드 염색) : 간 지방 및 염증 세포 침윤 정도, 섬유증 및 NAS 점수 (NAS 점수 시스템의 경우 중국 의학 협회의 "비 알코올성 지방간 질환의 진단 및 치료 지침 (2010 개정) 참조, Ishak 점수 시스템의 경우Journal of Hepatology 47 (2007) 598-607, Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases.））.
3. 통계 분석
데이터는 평균 + SEM으로 표시되었습니다. 그룹 간 차이에 대한 통계적 분석은 일원 분산 분석(ANOVA)과 SPSS 통계 소프트웨어를 사용한 더넷 테스트를 사용하여 수행했으며, P값이 0.05 미만이면 두 데이터 그룹 간에 통계적 유의성이 있음을 나타냅니다. 이 사례의 그래프에서 *는 P < 0.05, **는 P < 0.01, ***는 P < 0.001을 나타냅니다.
4. 결과
4. 1 화합물 1의 지질 저하 효과
그림 2는 총 콜레스테롤, 그림 3은 저밀도 지단백질(LDL)을 나타낸 것입니다. 화합물 1은 일반 식이 그룹, 모델 그룹 및 페노피브레이트 그룹에 비해 유의미한 감소를 보여 간 지방 감소에 대한 THR-베타 억제제로서의 화합물 1의 효과를 확인했습니다.
4. 2 화합물 1의 간세포 부풀어 오름 및 염증 점수
간세포 팽창은 간 지방 축적의 심각성을 나타낼 수 있습니다. 그림 4에서 볼 수 있듯이 화합물 1은 간세포 팽창 점수를 유의하게 감소시켰으며, NASH의 또 다른 주요 지표는 간 염증 세포 침윤 정도입니다. 그림 5에서 볼 수 있듯이 화합물 1은 간 염증 억제 및 역전 효과가 우수하여 화합물 1이 NASH를 치료할 수 있는 잠재력이 있음을 시사합니다.
4. 3 화합물 1의 섬유화 및 NAS 점수
간 섬유화 점수는 그림 6에, NAS 점수는 그림 7에 표시되어 있으며, 화합물 1은 간 NAS 점수와 섬유화를 유의하게 개선했습니다.
화합물 2의 지질 저하 효과는 상기와 동일한 방법으로 시험한 결과, 화합물 2는 정상식이군, 모델군 및 페노피브레이트군과 비교하여 유의한 감소를 나타내어, 화합물 2가 THR-베타 저해제로서 간 지방을 효과적으로 감소시킬 수 있음을 확인하였습니다. 화합물 2의 간세포 풍선 모양 변화 및 염증 점수도 위에서 설명한 것과 동일한 방법으로 테스트 한 결과, 화합물 2는 간 염증을 억제하고 역전시키는 좋은 효과를 보였습니다.
효과 예시 4：최대 허용 선량 테스트
24마리의 수컷 및 암컷 C57BL/6J 마우스에 0.1% tween80 + 0.5% MC 수용액에 화합물 1을 30, 100 및 300 mg/kg씩 1회 경구 투여했습니다. 투여 후 3일 동안 매일 1회씩 임상 징후와 체중을 기록했습니다. 4일째에 안락사를 실시하고 혈액학적 및 혈액 생화학적 검사를 위해 혈액을 채취했습니다.
체중 결과는 그림 8에 나와 있습니다. 생쥐는 화합물 1에 대한 내약성이 좋았으며 실험 중 체중이나 임상 징후에 심각한 이상이 관찰되지 않았습니다. 혈액학 및 혈액 생화학 결과도 비정상적이지 않았습니다. 최대 내약 용량(MTD)은 300 mg/kg 이상으로, 화합물 1의 안전성 프로파일이 양호한 것으로 나타났습니다.
효과 구현 예시 5: hERG 테스트
완전 자동화된 멤브레인 클램프 Q패치 기법을 사용하여 CHO 세포에서 hERG 칼륨 전류에 대한 화합물 1의 억제 효과를 테스트했습니다.
구체적인 구현 프로그램:
1. 세포 준비
CHO-hERG 세포를 175cm2 배양 플라스크에서 배양하고 세포 밀도가 60~80%까지 증가하면 배양액을 제거하고 7mL의 PBS(인산 완충 식염수)로 세척한 다음 3mL의 디타친을 첨가하여 소화시켰습니다. 소화가 완료되면 배양액 7mL를 추가하여 세포를 중화시킨 다음 원심분리하고 상층액을 흡인한 후 배양액 5mL를 추가하여 세포 밀도가 2~5×106/mL가 되도록 다시 현탁시켰습니다.
2. 전기생리학적 기록 과정
단일 세포 고임피던스 밀봉 및 전체 세포 패턴 형성 과정은 모두 Qpatch 기기에 의해 자동화되었으며, 전체 세포 기록 패턴을 얻은 후 세포를 -80mV로 클램핑하고 -50mV 사전 조정 전압을 50ms 동안 부여한 후 5초간 +40mV 탈분극 자극을 주고 -50mV로의 재분극을 5초간 유지한 후 -80mV로 복귀했습니다. 이 전압 자극을 15초마다 적용하고 2분 동안 기록한 후 투약 과정을 시작하기 전에 5분 동안 세포 외액 기록을 진행했습니다. 화합물 1의 최고 테스트 농도는 40.00 M이었고, 40.00, 13.33, 4.44, 1.48, 0.49, 0.16 M 순으로 6가지 농도가 있었습니다. 최종 테스트 농도에는 0.2% 이상의 DMSO가 포함되어 있지 않았으며, 이 농도의 DMSO는 hERG 칼륨 채널에 영향을 미치지 않았습니다. 화합물 농도는 가장 낮은 시험 농도부터 시작하여 시험 농도당 2.5분 동안 투여하고 모든 농도가 연속적으로 투여된 후 양성 대조군 화합물인 시사프리드를 투여했습니다. 각 농도에서 최소 3개의 세포(n≥3)를 테스트했습니다.
3. 데이터 분석
실험 데이터는 GraphPad Prism 5.0 소프트웨어로 분석했습니다.
4. 결과
참고: 화합물 1 세포는 40M 농도에서 정상적인 밀봉을 유지할 수 없었습니다. 이 농도의 데이터는 통계에 포함되지 않았습니다.
결과는 화합물 1이 CHO 세포의 hERG 칼륨 전류에 미치는 영향이 적다는 것을 보여주며, 이는 심장 안전성 문제가 발생할 가능성이 적다는 것을 시사합니다.
Claims (10)
- 식 I에 표시된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같은 구조를 가진다：
그 중에서 A는 O 또는 CH2입니다；
M은 또는 ;
X와 Y는 독립적으로 염소, 브롬, 아이오딘, "I의 동위원소 124I 또는 131I" 또는 C1~C6 알킬을 나타냅니다;
R1은 수소, C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, "하나 이상의 불소로 치환된 C1~C6 알킬", "하나 이상의 불소로 치환된 C2~C6 알케닐", "하나 이상의 중수소로 치환된 C1~C6 알킬" 또는 "하나 이상의 중수소로 치환된 C2~C6 알케닐";
R2는 C2~C6 알케닐, "하나 이상의 불소 치환 C1~C6 알킬", "하나 이상의 불소 치환 C2~C6 알케닐", "하나 이상의 중수소 치환 C1~C6 알킬" 또는 "하나 이상의 중수소 치환 C2~C6 알케닐"입니다. - 권리 요건 1에 명시된 식I에 표시된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염은, X와 Y가 독립적으로 염소, 브롬, 요오드 또는 CH3라는 특징을 가진다;
및/또는, R1은 C2~C6 알케닐 또는 "하나 이상의 불소로 치환된 C1~C6 알킬"입니다;
및/또는 R2는 "하나 이상의 불소로 치환된 C1~C6 알킬기"입니다. - 화학식 I에 도시된 화합물 또는 제2항에 청구된 약학적으로 허용되는 이의 염으로서, R1이 C2~C6 알케닐기일 때, 상기 C2~C6 알케닐기는 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 、、、、、、또는；예를 들어또는；
및/또는, R1이 C1~C6 알킬인 경우, 상기 C1~C6 알킬은 메틸, 에틸, 엔-프로필, 이소프로필, 엔-부틸, 이소부틸, 세컨-부틸 또는 티르-부틸, 바람직하게는 이소프로필입니다;
및/또는, R1이 "하나 이상의 불소로 치환된 C1~C6 알킬기"인 경우, 상기 C1~C6 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세컨-부틸 또는 테르-부틸이고, 상기 "하나 이상"은 하나 또는 셋이며, 바람직하게는 다음과 같다 또는 ;
및/또는, R1이 "하나 이상의 중수소로 치환된 C1~C6 알킬기"인 경우, 상기 C1~C6 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세컨-부틸 또는 티르-부틸이고; 상기 "하나 이상"은 1 또는 3이며, 바람직하게는 ;
및/또는, R1이 "하나 이상의 불소로 치환된 C2~C6 알케닐기"인 경우, 상기 C2~C6 알케닐기는 다음과 같습니다、、、、、、또는；
및/또는, R1이 "하나 이상의 중수소로 치환된 C2~C6 알케닐기"인 경우, 상기 C2~C6 알케닐기는 다음과 같습니다、、、、、、또는；여기서 말하는 '하나 이상'은 하나 또는 세 개입니다;
및/또는 R2가 C2~C6 알케닐기일 때, 상기 C2~C6 알케닐기는 다음과 같습니다.、、、、、、또는；예를 들어；
및/또는, R2가 "하나 이상의 불소로 치환된 C1~C6 알킬기"인 경우, 상기 C1~C6 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세컨-부틸 또는 티르-부틸이고; 상기 "하나 이상"은 하나 또는 셋이며, 바람직하게는 다음과 같다 또는 ;
및/또는, R2가 "하나 이상의 중수소로 치환된 C1~C6 알킬기"인 경우, 상기 C1~C6 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세컨-부틸 또는 티르-부틸이고; 상기 "하나 이상"은 1 또는 3, 바람직하다 ;
및/또는, R2가 "하나 이상의 불소로 치환된 C2~C6 알케닐기"인 경우, 상기 C2~C6 알케닐기는 다음과 같습니다、、、、、、또는；여기서 말하는 '하나 이상'은 하나 또는 세 개입니다;
및/또는, R2가 "하나 이상의 중수소로 치환된 C2~C6 알케닐기"인 경우, 상기 C2~C6 알케닐기는 다음과 같습니다、、、、、、또는；여기서 말하는 '하나 이상'은 하나 또는 세 개입니다;
및/또는, X가 C1~C6 알킬기인 경우, 상기 C1~C6 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이며, 바람직하게는 메틸입니다;
및/또는, Y가 C1~C6 알킬기인 경우, 상기 C1~C6 알킬기는 메틸, 에틸, 엔-프로필, 이소-프로필, 엔-부틸, 이소-부틸, 세컨-부틸 또는 테르-부틸이며, 바람직하게는 메틸입니다. - 화학식 I에 도시된 화합물 또는 청구항 1-3 중 어느 하나에 청구된 약학적으로 허용되는 이의 염으로서, 다음 중 어느 하나에 기술된 바와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물:
옵션 1
여기서 A는 O 또는 CH2입니다;
X와 Y는 독립적으로 염소, 브롬, 요오드 또는 C1~C6 알킬입니다;
M은 ；R1은 수소, C1~C6 알킬, C2~C6 알케닐, "하나 이상의 불소 치환 C1~C6 알킬", "하나 이상의 불소 치환 C2~C6 알케닐", "하나 이상의 탈수소 치환 C1~C6 알킬" 또는 "하나 이상의 탈수소 치환 C2~C6 알케닐"입니다;
또는 M은 ；R2는 "하나 이상의 불소로 치환된 C1~C6 알킬기"입니다;
옵션2
여기서 A는 O이고, X와 Y는 독립적으로 염소, 브롬 또는 요오드입니다;M은 ；R1은 C2~C6 알케닐 또는 "하나 이상의 불소로 치환된 C1~C6 알킬"입니다;
옵션3
여기서 A는 O이고 X와 Y는 독립적으로 염소 또는 브롬입니다; M은 ; R1은 C2~C6 알케닐 또는 "불소로 치환된 C1~C6 알킬"입니다. - 화학식 I에 도시된 화합물 또는 청구항 4에 청구된 약학적으로 허용되는 이의 염으로서, R1이 다음을 특징으로 하는 것 、、、또는；
및/또는，、、、、、、 、 또는 ;
보다 바람직하게는, 화학식 I에 도시된 상기 화합물은 다음 화합물 중 임의의 화합물이다:
- 화학식 I에 도시된 화합물을 제조하는 방법은, 용매에서, 염기의 존재하에, 화학식 II-a에 도시된 화합물을 아래에 도시된 바와 같은 고리 폐쇄 반응을 거쳐 화학식 I에 도시된 화합물을 얻는 단계, 즉; 여기서 M, X, Y 및 A는 청구항 1-5 중 어느 하나에 기재된 바와 같이 정의되고, R6은 C1-C6 알킬인 것을 특징으로 한다;
. - 화학식 II-a에 도시된 바와 같은 화합물로서, 여기서 M, A, X 및 Y는 청구항 1-5 중 어느 하나에 청구된 바와 같이 정의되고, R6은 청구항 6에 청구된 바와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는 화합물;
;
보다 바람직하게는, 화학식 II-a에 도시된 상기 화합물은 다음 화합물 중 임의의 화합물이다;
- 물질 A 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물; 상기 물질 A는 화학식 I에 도시된 화합물 또는 청구항 1-5 중 어느 하나에 청구된 바와 같이 약학적으로 허용되는 그의 염이다.
- THR-β의 활성제 제조에 사용되는 물질 B는 청구항 1-5에 기술된 수식 I로 나타낸 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염, 또는 청구항 8에 기술된 약물 조합물 중 하나로 특징짓는다.
- THR-β과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 의약품의 제조에 있어서, 상기 물질 B의 적용; 상기 물질 B는 화학식 I에 도시된 화합물 또는 청구항 1-5 중 어느 하나에 청구된 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 청구항 8에 청구된 약학 조성물; 보다 바람직하게는, 상기 질병은 비알콜성 지방간 질환, 비만, 간 섬유증, 제2형 당뇨병 및 원발성 고콜레스테롤혈증 중 하나 이상인 것을 특징으로 하는 것.
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