JP2023500989A - 甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物及びその医薬組成物 - Google Patents

甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物及びその医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明はバイオ医薬の分野に属し、具体的には標的医薬品の分野に関し、より具体的には、本発明は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物及びその医薬組成物に関し、該化合物は式（１）に示す化合物である。該化合物はホルモン調節失調による疾患の治療及び／又は予防に用いられてもよく、血漿及び肝臓細胞中の脂質を効果的に低減してもよい。式（１）【化１】TIFF2023500989000020.tif40166

Description

本発明はバイオ医薬の分野に属し、具体的には標的医薬品の分野に関し、より具体的には、本発明は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物及びその医薬組成物に関する。
慢性肝疾患として、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は肝細胞内脂質の過度な蓄積、主にトリグリセリド（ＴＧｓ）の過度な蓄積を特徴としている。ＮＡＦＬＤの病変過程は一連の肝臓の病理変化を含み、肝細胞内の簡単なトリグリセリド蓄積（肝脂肪変性）から炎症性及び肝細胞のバルーン性損傷から、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に発展し、最終的に肝線維症及び肝硬変をもたらす。脂肪変性の脂肪性肝炎への転換の正確なメカニズムはまだ明らかではない。ダブルヒットの仮説がある。第一ヒットは、肝細胞におけるＴＧｓの蓄積に関与し、代謝機能障害の悪性ループをもたらす。肝脂肪変性の存在が確定されると、酸化ストレスが重要な役割を果たす第二ヒットに関わる脂肪性肝炎が進行する。現在ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨは世界的な範囲内でますます一般的になっている慢性肝疾患であり、かつ若年化する傾向がある。公開情報は、ＮＡＦＬＤの世界的な発性率が１５％～３０％であり、そのうち１０％～２０％がＮＡＳＨになることを示す。不完全な統計によると、２０１６年、中国では、ＮＡＦＬＤは約２．４億人いるが、２０３０年までに、ＮＡＦＬＤは約３．１億人まで増加し、そのうち肝硬変の患者は約２３０万に達すると予想される。米国の雑誌「ネイチャー」の２０１７年の記事によると、ＮＡＳＨは既に慢性Ｃ型肝炎に続いて肝臓移植の第二の要因となり、かつ２０２０年に追越しを実現することが予想され、アメリカの肝臓移植の主な要因になる。このような局面をもたらす主な要因は、現在のＮＡＳＨに公認の薬理学的治療方法がないこと、及び、人々がこのような疾患を重視しないことである。現在、ＮＡＳＨの既知の主な発症要因は肥満、２型糖尿病、高脂血症及び高血圧等の代謝症候群を含む。グローバルには該適応症に対する治療薬がまだ登場を承認されていない。現在治療介入の方法は主に食事及び運動を含む生活様式の変化に基づいたものであるが、効果が明らかではない。
甲状腺ホルモンＴ４及びＴ３は複数の作用を有し、糖、脂質代謝及び体重を調節する有効な物質である。特に、それらは重要な肝脂質定常作用を発揮する。それらはその特異的な核内受容体、甲状腺ホルモン受容体ＴＲ－α及びＴＲ－βに結合することより生理学的効果を発揮し、全身に広く分布する特定のホルモン受容体ＴＲ－α及びＴＲ－βと相互作用することにより影響を与える。ＴＲ－βは主に肝臓の発現に集中し、脂質代謝に対して、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール及びトリグリセリドの低下や、全身肥満及び体重（Ｐｒａｍｆａｌｋ Ｃ等、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ１８１２：９２９－９３７）の低減を含むような重要な影響を与え、かつ肝臓の脂質代謝量を向上させることにより脂質含有量を低減することができる。Ｐｅｒｒａ Ａなどの研究結果により、Ｔ３は肝細胞脂肪変性を抑制し、かつ脂肪変性した肝細胞（Ｐｅｒｒａ Ａ等、ＦＡＳＥＢＪ ２２：２９８１－２９８９）を修復することができることを示す。しかし、過剰の甲状腺ホルモンは副作用を引き起こしやすく、副作用は甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、心臓及び骨及び筋肉の有害反応（Ｂｒａｖｅｒｍａｎ ＬＥ等、ｅｄｉｔｏｒｓ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ： Ｔｈｅ Ｔｈｙｒｏｉｄ ２０００：５１５－５１７）及び肝機能の損傷を含み、それによってＡＬＴ、ＡＳＴ及びＧＧＴなどの肝酵素の上昇をもたらす。甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）は腺下垂体から分泌されたホルモンである。甲状腺刺激ホルモンの腺下垂体からの分泌は、視床下部から分泌された甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）によって促進されることによって影響される一方、甲状腺ホルモンのフィードバックによって抑制されることによって影響される。両者は互いに拮抗し、視床下部－腺下垂体－甲状腺軸を構成する。
ＴＳＨは主に甲状腺細胞の増殖、甲状腺血液供給及び甲状腺ホルモンの合成及び分泌を調節することを担当し、正常な甲状腺機能を維持するために最も重要な調節作用を果たす。垂体自体の疾患はＴＳＨの合成及び放出に直接的に影響を与えることができる。甲状腺自身の原因により甲状腺ホルモン合成及び分泌が異常を引き起こす場合、垂直体ＴＳＨの分泌及び血清ＴＳＨレベルに影響を与える可能性もある。同様に、視床下部疾患がＴＲＨの分泌に影響する場合に垂体のＴＳＨの分泌と血清ＴＳＨレベルに影響を与えることもある。
ＴＳＨの主な機能は甲状腺を制御することである。それは甲状腺ホルモンの合成、さらに生成された甲状腺ホルモンの血中の放出を促進することができる。それは甲状腺自身の成長及び新陳代謝に対して重要な役割を果たす。外因性の甲状腺ホルモンの体内への進入は、甲状腺ホルモンに甲状腺ホルモンのフィードバックと同様の抑制効果をもたらし、それによって甲状腺ホルモンの正常な分泌に影響を与え、甲状腺機能亢進現象、心拍数の増加又はＴＳＨの低下の現象を引き起こしやすい。臨床において、一つの医薬品は心拍数を１５％増加させかつＴＳＨを３０％低下させると、この医薬品が心臓及び甲状腺に副作用があることを説明する。文献の研究による実証によると、Ｔ３は心拍数の１５％の増加を引き起こすＥＤ１５及びＴＳＨ３０％を抑制するＥＤ３０と高コレステロールＴＣを低下させるＥＤ５０との比はそれぞれ１．５及び０．４（ＧＡＲＹ Ｊなど、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４５（４）：１６５６－１６６１）であるため、外因性甲状腺ホルモンは、良好な脂質低下と肝細胞脂肪変性を抑制する効果が現れるが、それは脂質代謝の臨床の調節又はＮＡＳＨ治療のための医薬品として適していない。甲状腺ホルモンのこれらの悪影響により、その脂質代謝及びＮＡＳＨ治療上のさらなる適用が制限される。甲状腺軸及び心臓及び他の臓器に対する甲状腺ホルモンの副作用を除去するか又は減少させることができれば、予測可能な治療効果を奏することができる。
甲状腺ホルモンβ受容体アゴニストは、甲状腺ホルモンＴ３構造に基づいて改変された新たな化合物又はそれらの前駆体化合物である。甲状腺ホルモンは様々な組織における甲状腺ホルモン受容体ＴＲ－α及びＴＲ－βとの結合により、機体の分化、発達及び代謝バランスを調節する。甲状腺ホルモンβ受容体アゴニストはＴＲ－β１のサブタイプＴＲ－β１に選択的に作用することができ、ＴＲ－αよりもＴＲ－β１に対する親和性及び選択性が遥かに大きい。ＴＲ－β１は、ほとんどの組織に存在し、特に肝臓に存在し、心臓における分布が少ないため、肝臓及び脂肪組織における甲状腺ホルモンの作用を媒介する。甲状腺ホルモンＴ３構造に基づいて改変された新たな化合物又はそれらの前駆体化合物は甲状腺ホルモンの上記作用を維持し、かつ少ないＴＲ－α及び肝臓機能に対する副作用を呈し、現在、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を治療する新薬の重要な開発分野である。
ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを治療するための医薬品の副作用を減少させるために、バイオ医学分野において新たな薬を開発する緊急な必要性がある。該新薬は、他の組織に対応する副作用を招くことがなく、甲状腺ホルモンの肝臓内での脂質代謝作用を維持することができる。
本発明の一つの目的は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物を提供することである。
本発明の他の目的は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物を製造する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物の適用を提供することである。
本発明のさらなる目的は甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物を含む医薬組成物を提供することである。
上記目的を達成するために、本発明の一態様は、式（１）に示される化合物である、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物を提供する。
式（１）
Figure 2023500989000002
 （ここで、ｎは１－１０の整数であり、好ましくは１－３の整数であり、Ｘはカルボニル基であり、Ｙはアミノ基又は酸素原子である。）
本発明の一実施形態において、式（１）に示される化合物は好ましくは化合物ＧＢＬ－０６０３である。
Figure 2023500989000003
 外因性甲状腺ホルモンは体内に入り、全身に分布し、甲状腺軸、心臓、筋肉、骨及び肝臓機能に対する副作用を引き起こす。
Ｎ－アセチルガラクトサミンは、肝臓におけるアシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ、肝細胞特異的発現の受容体）に対して高い親和性を有し、ガラクトサミンを含有する構造を持つ化合物を肝臓への能動的活性化にし、甲状腺ホルモンβ受容体アゴニストを、それ自体が高いＴＲ－β１の親和性及び選択性を有する上、さらに肝臓への能動的活性化にし、さらに他の組織の分布を減少させ、その副作用を減少させることができる。
本発明によって提供される甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物は、左側末端に三つのガラクトサミン構造が含まれ、右側末端がＴ３類似構造であり、エステル化又はアミド化によって接続されることで、化合物全体は、肝臓への標的化にして甲状腺ホルモンβ受容体アゴニストを維持する作用を有するだけでなく、副作用の発生を最大限に減少させる。
本発明の別の態様は、化合物Ａと化合物Ｂ（中間体又は出発材料とする）との間にエステル又はアミド結合を形成させるステップを含む、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物を製造する方法を提供する。
Figure 2023500989000004
 （ここで、ｎは１－１０の整数であり、好ましくは１－３の整数であり、Ｘ１は－ＣＯＯＨであり、Ｙ１はアミノ基又はヒドロキシ基であり、Ｘ１及びＹ１は他の化合物Ａと化合物Ｂとの間にエステル又はアミド結合を形成させる他の基であってもよい。）
本発明の他の態様は、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝及びその肝炎、アルコール性脂肪肝及びその肝炎、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌を含む甲状腺ホルモン調節による疾患を治療及び／又は予防するための医薬品の製造における、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物の適用を提供する。
本発明の好ましい実施形態において、前記疾患は非アルコール性脂肪性肝及びその肝炎である。
本発明のさらなる態様は、甲状腺ホルモン調節による疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、治療有効量の上記の甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物及び任意に薬学的に許容可能な補助材料を含み、前記薬学的に許容可能な補助材料は、中鎖脂肪酸ナトリウム塩、コール酸塩、シクロデキストリン及びその誘導体、カチオン性ポリマー、アニオン性ポリマー及びメルカプト化ポリマーである腸管吸収促進剤を含む。
本発明の一実施形態において、前記中鎖脂肪酸ナトリウム塩はデカン酸ナトリウムであり、好ましくは、前記甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物とデカン酸ナトリウムの重量比率は１：０．２～１：０．７５である。
本発明の好ましい実施形態において、前記医薬組成物の剤形は注射剤、又は即放性又は徐放性の経口製剤である。
本発明によって提供される化合物又は医薬組成物は、ヒト及び動物を含む哺乳動物の臨床的使用に用いてもよく、口、鼻、皮膚、肺又は胃腸管等の経路により投与してもよい。最も好ましい投与経路は経口投与である。最も好ましい日用量は０．０８－１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、１日１回で服用し、又は０．０８－５ｍｇ／ｋｇ体重であり、１日数回服用する。どのような服用方法を採用しても、個人の最適な用量は具体的な治療計画に応じて決定されるべきである。一般的には小さな用量から、最適な用量を見つけるまで用量を徐々に増加させる。
前記のように、本発明によって提供される甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物の利点が２つある。１）Ｎ－アセチルガラクトサミンを利用して肝臓細胞表面のアシアロ糖タンパク質受容体に対して肝臓に対する標的性を高く強化し、それが他の組織での分布を減少させる。２）Ｔ３構造類似体を利用してＴＲ－βに対する高親和性作用を有し、さらに不必要な副作用を低減する。両者を一つの完全な化合物に組み合わせ、それを肝臓細胞に特異的に進入して甲状腺ホルモン受容体アゴニストの作用を発揮し、脂質代謝を調節し、肝臓脂肪の変化及び炎症を逆転させ、肝線維症を緩和することができる。
従来の技術に比べて、本発明によって提供される甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物の技術的効果は以下のとおりである。
現在、国内外の臨床では正式にＮＡＦＬＤやＮＡＳＨの治療に用いられる薬はない。本発明によって提供される甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物は甲状腺ホルモンβ受容体の特性を有し、さらに肝臓への能動的標的化にし、外因性甲状腺ホルモン及び早期甲状腺ホルモンβ受容体アゴニストがβ１受容体に対して高い選択性を有するが、それらに甲状腺軸、心臓、筋肉、骨及び肝機能に対する副作用が存在するという欠陥を克服し、市場潜在力のある医薬品である。本発明によって提供される化合物ＧＢＬ－０６０３はｄｂ／ｄｂマウス血清のコレステロール（ＣＨＯ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、トリグリセリド（ＴＧ）（図３、８）を効果的に低減することができるとともに、化合物ＧＢＬ－０６０３はｄｂ／ｄｂマウス肝内のＣＨＯ及びＴＧを低減することができる（図４、９）。病理組織検査は、肝臓内の脂肪病変が用量の増加に伴って改善されたことを示す（図５）。ｄｂ／ｄｂと正常マウスにいずれも心臓、骨密度、骨のミネラル含有量への影響が現れない（図６、１０、１１、１２）。化合物ＧＢＬ－０６０３はｄｂ／ｄｂマウス肝臓の重量を明らかに減少させることができる。また、本発明者の早期発明の化合物Ｋｙｌｏ－０１０１に比べて、新たに開発された化合物ＧＢＬ－０６０３の肝臓機能への影響はより軽微である（図１５、１６）。各用量におけるＧＢＬ－０６０３の甲状腺軸の各指標は明らかに変動しない（図１７）。
本発明の目的、技術案及び有益な効果をより明確にするために、本発明は以下のような図面の簡単な説明を提供する。
化合物Ｂの高分解能質量スペクトルである。 化合物ＧＢＬ－０６０３の高分解能質量スペクトルである。 実施例２におけるＧＢＬ－０６０３によるｄｂ／ｄｂ肥満モデルマウス血清中のＣＨＯ、ＴＧ及びＬＤＬＣの低減の効果図である。 実施例２におけるＧＢＬ－０６０３によるｄｂ／ｄｂ肥満モデルマウス肝臓組織細胞内のＣＨＯ及びＴＧの低減の効果図である。 実施例２におけるＧＢＬ－０６０３によるＨＥ染色の肝臓切片の病理組織学的変化の例示図である。 実施例２におけるＧＢＬ－０６０３によるｄｂ／ｄｂ肥満モデルマウス心臓重量への影響の図である。 実施例２におけるＧＢＬ－０６０３によるｄｂ／ｄｂ肥満モデルマウス肝臓重量への影響の図である。 実施例３におけるＧＢＬ－０６０３によるｄｂ／ｄｂ肥満モデルマウス血清中のＣＨＯ、ＴＧ及びＬＤＬＣへの影響の図である。 実施例３におけるＧＢＬ－０６０３によるｄｂ／ｄｂ肥満モデルマウス肝臓中のＣＨＯ及びＴＧへの影響の図である。 実施例４におけるＧＢＬ－０６０３による正常マウスの骨密度への影響の図である。 実施例４におけるＧＢＬ－０６０３による正常マウス骨ミネラル量への影響の図である。 実施例４におけるＧＢＬ－０６０３による正常マウス心臓重量への影響の図である。 実施例４におけるＧＢＬ－０６０３による正常マウス肝臓重量への影響の図である。 実施例４におけるＧＢＬ－０６０３による正常マウス体重への影響の図である。 実施例４におけるＧＢＬ－０６０３による正常なマウス肝機能への影響の図である。 実施例４におけるＫｙｌｏ－０１０１による正常なマウス肝機能への影響の図である。 実施例４におけるＧＢＬ－０６０３による正常マウス血清中のＴ３、ｆＴ３、Ｔ４、ｆＴ４、ＴＳＨへの影響の図である。
以下の実施例は本発明によって開示されるいくつかの実施形態を説明するが、これらに限定されるものではない。また、具体的な実施形態を提供する場合、本発明者はそれらの具体的な実施形態の適用、例えば異なる肝源性疾患の治療のための、具体的な同類又は類似の化学構造を有する化合物の適用を予測する。
説明:
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素触媒；
ＴＢＴＵ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド；
ｎ－ＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム；
ＴＩＰＳＣｌ：トリイソプロピルクロロシラン；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド。
本発明に係る２種類の物質の比は、特に断りのない場合にいずれも体積比を指し、
本発明に係る含有量は、特に断りのない場合にいずれも体積パーセント濃度を指す。
実施例１：化合物ＧＢＬ－０６０３の製造
１、化合物Ａの合成
１．１ 化合物Ａ－ｃ１の合成
Figure 2023500989000005
 反応フラスコ内にＤＭＦ（８ｍＬ）、ｃｂｚ－６－アミノカプロン酸（２４ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２１．６ｍｇ）、ｄｌＳＡＮＣ－ｃ１２（８４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（５３．５ｍｇ）を順に添加し、添加が完了し、室温で撹拌して一晩反応させ、ＴＬＣで検出し、反応が合格であれば、反応を停止し、後処理を行い、水を添加して焼き入れ、静止して相分離を行い、水相をＤＣＭで３回、２０ｍＬ／回で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムに通して精製し、白色固体７２．８ｍｇを得た。
１．２ 化合物Ａの合成
Figure 2023500989000006
 反応フラスコ内に化合物Ａ－ｃ１（７２．８ｍｇ）、メタノール１５ｍＬ、Ｐｄ／Ｃ（３．４ｍｇ）を順に加え、真空／水素置換を行い、置換が完了した後、Ｈ２を導入し、４０℃で撹拌して１．０ｈ反応させ、ＴＬＣで分析し、反応が合格であれば、反応を停止し、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を濃縮し、白色固体４７ｍｇを得た。
２、化合物Ｂの合成
２．１ 化合物Ｂ－ｃ１の合成
Figure 2023500989000007
 ２－イソプロピルフェノール（３０．３ｍｇ）を秤量し、アセトニトリルに溶解し（１０ｍＬ）、ＮＢＳ（３４．２ｍｇ）を添加し、３５℃で６ｈ反応させた。反応液を濃縮し、さらに石油エーテル（５０ｍＬ）に溶解し、濾過して不溶物を除去し、濾液をそれぞれ水（４０ｍＬ）及びピリジン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発し、得られた残留物（５０．５ｍｇ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、無水炭酸カリウム（３２．０ｍｇ）、臭化ベンジル（３７．１ｍｇ）を加え、４０℃で５ｈ反応させた。冷却し、濾過し、カラムに通して化合物Ｂ－ｃ１（６３．１ｍｇ）を得た。
２．２ 化合物Ｂ－ｃ２の合成
Figure 2023500989000008
 化合物Ｂ－ｃ１（６３．１ｍｇ）を秤量し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、１．０ｍｏｌ／Ｌのｎ－ＢｕＬｉのノルマルヘキサン溶液（５．０ｍＬ）を滴下し、３ｈ反応させ、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を滴下し、さらに３ｈ反応させた。飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を焼き入れ、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ）、ピリジン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、カラムに通して化合物Ｂ－ｃ２（３３．４ｍｇ）を得た。
２．３ 化合物Ｂ－ｃ３の合成
Figure 2023500989000009
 ４－ブロモ－３、５－ジメチルフェノール（３０．８ｍｇ）を秤量し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（１８ｍｇ）を添加する。冷却し、ＴＩＰＳＣｌ（２５．５ｍｇ）を滴下し、５ｈ反応させた。さらにジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて反応液を希釈し、有機相をそれぞれ水（５０ｍＬ）とピリジン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発し、カラムに通して精製し、化合物Ｂ－ｃ３（３３．４ｍｇ）を得た。
２．４ 化合物Ｂ－ｃ４の合成
Figure 2023500989000010
 化合物Ｂ－ｃ３（３６．１ｍｇ）を秤量し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、１．０ｍｏｌ／Ｌのｎ－ＢｕＬｉのノルマルヘキサン溶液（４ｍＬ）を滴下し、３ｈ反応させた後に化合物Ｂ－ｃ２（３３．４ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下し、さらに３ｈ反応させ、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を焼き入れ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、ピリジン（３０ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、カラムに通して化合物Ｂ－ｃ４（５４．３ｍｇ）を得た。
２．５ 化合物Ｂの合成
Figure 2023500989000011
 化合物Ｂ－ｃ４（５４．３ｍｇ）を秤量し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／ＬのＴＢＡＦ溶液（３ｍＬ）を滴下し、ＴＬＣで表示反応が完了した後に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、水で洗浄し（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発し、白色固体（２３．３ｍｇ）を得て、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、冷却し、炭酸セシウム（４０．４ｍｇ）を添加し、さらにブロモ酢酸ベンジル（１５．９ｍｇ）を添加した。４０℃で４ｈ反応させた後に反応液をＭＴＢＥで希釈し（１０ｍＬ）、濾過し、水（２０ｍＬ）を加え、水相をＭＴＢＥ（２０ｍＬ＊２）で抽出し、ピリジン（２０ｍＬ）で洗浄して合わせた有機相を得た。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸発し、カラムに通し、それを酢酸（５ｍＬ）に溶解し、触媒を１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）添加し、室温で水素化して一晩反応させ、濾過し、回転蒸発し、カラムに通して淡黄色の固体化合物Ｂ（１５ｍｇ）を得て、化合物Ｂの高分解能質量スペクトルは図１に示すとおりである。
３、ＧＢＬ－０６０３の合成
３．１ ＧＢＬ－０６０３－ｃ１の合成
Figure 2023500989000012
 反応フラスコ内にＤＭＦ（３．０ｍＬ）、化合物Ｂ（１５ｍｇ）、ＴＢＴＵ（８．４７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２０．２ｍｇ）を順に加え、６ｈ反応させた。そして、化合物Ａ（４７ｍｇ）を迅速に添加し、室温で２ｈ撹拌した。ＨＰＬＣで検出し、反応が合格であれば、反応が終了した。
３．２ ＧＢＬ－０６０３の合成
Figure 2023500989000013
 ＧＢＬ－０６０３－ｃ１反応液をＨＰＬＣインプロセスコントロールより検出して合格した後、氷浴条件下で、１．０ｍｏｌ／Ｌのアンモニア水溶液で反応液のｐＨ値を８－１０に調節する。料液のｐＨ値が合格した後、氷浴を撤去し、室温で撹拌し、半時間反応させてＨＰＬＣインプロセスコントロールより分析を行い、反応が合格して、氷酢酸調製液のｐＨ値が７．０であり、調製液のｐＨ値が合格した後、濃縮し、反応液中のＤＭＦを留去し、濃縮残留物を３５％アセトニトリル／水で溶解し、濾過し、凍結乾燥し、２９．４７ｍｇの凍結乾燥品を得た。ＧＢＬ－０６０３の高分解能質量スペクトルは図２に示すとおりである。
実施例２： ＧＢＬ－０６０３によるｄｂマウス脂質代謝作用への影響の効果的研究
実験動物と飼育:
雄性、７週齢（ＢＫＳ－ｄｂ）遺伝子肥満マウスモデル３０匹を選択する。実験前のマウスをまず環境に一週間適応させる必要があり、健全マウスを試験動物として選択した。ＩＶＣケージ飼育し、飼育密度は５匹／ケージであり、１週あたりマットを２回交換した。実験動物室へ要求：室温２２～２４℃、相対湿度４０～７０％、自動照明、１２ｈ明暗交替（０８時００分点灯、２０時００分消灯）、実験動物室標準は中華人民共和国国家標準ＧＢ １４９２５－２０１０に合致する。
医薬品の調製方法:
ＧＢＬ－０６０３ ２１０ｍｇを正確に秤量し、３５ｍＬの溶媒に溶解し、６ｍｇ／ｍＬ母液に調製し、各用量群は順に該母液を使用してそれぞれ３倍、１０倍、３０倍、６６．７倍希釈した後に同じ投与量で投与した。３日ごとに１回のＧＢＬ－０６０３母液を調製した。母液を調製した後に４℃で保存して使用に備えた。
群分けと投与プロトコル：
Figure 2023500989000014
実験操作:
実験開始前に、採血は各群のマウスの総コレステロール（ＣＨＯ）を検出し、体重を秤量して体重に基づいてランダムに群分けした。投与期間に毎日マウスの体重を秤量した。最後に投与した後に６ｈ断食し、各群のマウスを安楽死させ、心臓から採血し、血清を分離し、血清中のトリグリセリド（ＴＧ）、総コレステロール（ＣＨＯ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬＣ）、ＡＬＴ及びＡＳＴレベルを検出した。採血後、肝臓重量を秤量し、各群のマウス肝臓中葉の一部を液体窒素で急速冷凍し、－８０℃で保存して使用に備えた。またマウス肝臓中葉を固定した後にパラフィンで包埋した。心臓を取って心臓重量を秤量した。肝組織におけるＣＨＯ及びＴＧの含有量を検出した。肝組織病理学的検出：全てのマウスをスライスしＨＥ染色し、投与前後の肝細胞脂肪化、炎症化及び風船様変性を対照する。
実施例３：促進剤としてデカン酸ナトリウムを添加する薬効の研究
動物飼育は実施例２と同じである。群分けと投与プロトコルは以下のとおりである：
Figure 2023500989000015
 備考：薬剤Ａ処方にはデカン酸ナトリウムを添加せず、Ｂ及びＣ処方にそれぞれ２０％及び７５％の主薬重量のデカン酸ナトリウムを添加する。
実験操作:
Ｇ２／Ｇ３／Ｇ４は医薬品の重量に応じて溶剤体積を計算し、溶剤を添加し、繰り返してスクロールし、完全に溶解した後に使用した。調製が完了した後、一時間内に投与を完了した。
実験開始前に、体重を秤量して体重に基づいてランダムに群分けした。最後に投与した後に６ｈ断食し、各群のマウスを安楽死させ、心臓から採血し、血清を分離し、血清中のトリグリセリド（ＴＧ）、総コレステロール（ＣＨＯ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬＣ）を検出し、肝組織におけるＣＨＯ及びＴＧの含有量を検出した。
実施例４：ＧＢＬ－０６０３及びＫｙｌｏ－０１０１による正常なマウス及び肝酵素への影響の研究
６６匹（雄雌各半）Ｃ５７ＢＬ／６ Ｊマウス。群分けと投与プロトコルは下表に示すとおりである。
Figure 2023500989000016
実験操作:
実験開始前に、体重を秤量して体重に基づいてランダムに群分けした。投与期間に週一回にマウスの体重を秤量した。最後に投与した後に６ｈ断食し、各群のマウスを安楽死させ、心臓から採血し、血清を分離し、血清中のブランク群及びＧＢＬ－０６０３投与群のＴ３、ｆＴ３、Ｔ４、ｆＴ４、ＴＳＨの含有量、骨密度、体重、肝臓及び心臓重量、肝酵素ＡＬＴ、ＡＳＴ及びＧＧＴを検出した。ブランク群とＫｙｌｏ－０１０１投与群の肝酵素ＡＬＴ、ＡＳＴ及びＧＧＴを検出した。
慢性肝疾患として、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は肝細胞内脂質の過度な蓄積、主にトリグリセリド（ＴＧ）の過度な蓄積を特徴としている。ＮＡＦＬＤの病変過程は一連の肝臓の病理変化を含み、肝細胞内の簡単なトリグリセリド蓄積（肝脂肪変性）から炎症性及び肝細胞のバルーン性損傷から、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に発展し、最終的に肝線維症及び肝硬変をもたらす。脂肪変性の脂肪性肝炎への転換の正確なメカニズムはまだ明らかではない。ダブルヒットの仮説がある。第一ヒットは、肝細胞におけるＴＧの蓄積に関与し、代謝機能障害の悪性ループをもたらす。肝脂肪変性の存在が確定されると、酸化ストレスが重要な役割を果たす第二ヒットに関わる脂肪性肝炎が進行する。現在ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨは世界的な範囲内でますます一般的になっている慢性肝疾患であり、かつ若年化する傾向がある。公開情報は、ＮＡＦＬＤの世界的な発性率が１５％～３０％であり、そのうち１０％～２０％がＮＡＳＨになることを示す。不完全な統計によると、２０１６年、中国では、ＮＡＦＬＤは約２．４億人いるが、２０３０年までに、ＮＡＦＬＤは約３．１億人まで増加し、そのうち肝硬変の患者は約２３０万に達すると予想される。米国の雑誌「ネイチャー」の２０１７年の記事によると、ＮＡＳＨは既に慢性Ｃ型肝炎に続いて肝臓移植の第二の要因となり、かつ２０２０年に追越しを実現することが予想され、アメリカの肝臓移植の主な要因になる。このような局面をもたらす主な要因は、現在のＮＡＳＨに公認の薬理学的治療方法がないこと、及び、人々がこのような疾患を重視しないことである。現在、ＮＡＳＨの既知の主な発症要因は肥満、２型糖尿病、高脂血症及び高血圧等の代謝症候群を含む。グローバルには該適応症に対する治療薬がまだ登場を承認されていない。現在治療介入の方法は主に食事及び運動を含む生活様式の変化に基づいたものであるが、効果が明らかではない。
式（１）
Figure 2023500989000041
 （ここで、ｎは１－１０の整数であり、好ましくは１－３の整数であり、Ｘはカルボニル基であり、ＹはＮＨ又は酸素原子である。）
本発明の他の態様は、代謝性疾患、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝疾患、アルコール性脂肪性肝炎、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌を含む甲状腺ホルモン調節失調による疾患を治療及び／又は予防するための医薬品の製造における、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物の適用を提供する。
本発明の好ましい実施形態において、前記疾患は非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎である。
本発明のさらなる態様は、甲状腺ホルモン調節失調による疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、治療有効量の上記の甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物及び任意に薬学的に許容可能な補助材料を含み、前記薬学的に許容可能な補助材料は、中鎖脂肪酸ナトリウム塩、コール酸塩、シクロデキストリン及びその誘導体、カチオン性ポリマー、アニオン性ポリマー及びメルカプト化ポリマーである腸管吸収促進剤を含む。
本発明の一実施形態において、前記中鎖脂肪酸ナトリウム塩はデカン酸ナトリウムであり、好ましくは、前記甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物とデカン酸ナトリウムの重量比は１：０．２～１：０．７５である。
化合物Ｂの高分解能質量スペクトルである。 化合物ＧＢＬ－０６０３の高分解能質量スペクトルである。 実施例２におけるＧＢＬ－０６０３によるｄｂ／ｄｂ肥満モデルマウス血清中のＣＨＯ、ＴＧ及びＬＤＬ－Ｃの低減の効果図である。 実施例２におけるＧＢＬ－０６０３によるｄｂ／ｄｂ肥満モデルマウス肝臓組織細胞内のＣＨＯ及びＴＧの低減の効果図である。 実施例２におけるＧＢＬ－０６０３によるＨＥ染色の肝臓切片の病理組織学的変化の例示図である。 実施例２におけるＧＢＬ－０６０３によるｄｂ／ｄｂ肥満モデルマウス心臓重量への影響の図である。 実施例２におけるＧＢＬ－０６０３によるｄｂ／ｄｂ肥満モデルマウス肝臓重量への影響の図である。 実施例３におけるＧＢＬ－０６０３によるｄｂ／ｄｂ肥満モデルマウス血清中のＣＨＯ、ＴＧ及びＬＤＬＣへの影響の図である。 実施例３におけるＧＢＬ－０６０３によるｄｂ／ｄｂ肥満モデルマウス肝臓中のＣＨＯ及びＴＧへの影響の図である。 実施例４におけるＧＢＬ－０６０３による正常マウスの骨密度への影響の図である。 実施例４におけるＧＢＬ－０６０３による正常マウス骨ミネラル量への影響の図である。 実施例４におけるＧＢＬ－０６０３による正常マウス心臓重量への影響の図である。 実施例４におけるＧＢＬ－０６０３による正常マウス肝臓重量への影響の図である。 実施例４におけるＧＢＬ－０６０３による正常マウス体重への影響の図である。 実施例４におけるＧＢＬ－０６０３による正常なマウス肝機能への影響の図である。 実施例４におけるＫｙｌｏ－０１０１による正常なマウス肝機能への影響の図である。 実施例４におけるＧＢＬ－０６０３による正常マウス血清中のＴ３、ｆＴ３、Ｔ４、ｆＴ４、ＴＳＨへの影響の図である。
実験操作:
実験開始前に、採血は各群のマウスの総コレステロール（ＣＨＯ）を検出し、体重を秤量して体重に基づいてランダムに群分けした。投与期間に毎日マウスの体重を秤量した。最後に投与した後に６ｈ断食し、各群のマウスを安楽死させ、心臓から採血し、血清を分離し、血清中のトリグリセリド（ＴＧ）、総コレステロール（ＣＨＯ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）、ＡＬＴ及びＡＳＴレベルを検出した。採血後、肝臓重量を秤量し、各群のマウス肝臓中葉の一部を液体窒素で急速冷凍し、－８０℃で保存して使用に備えた。またマウス肝臓中葉を固定した後にパラフィンで包埋した。心臓を取って心臓重量を秤量した。肝組織におけるＣＨＯ及びＴＧの含有量を検出した。肝組織病理学的検出：全てのマウスをスライスしＨＥ染色し、投与前後の肝細胞脂肪化、炎症化及び風船様変性を対照する。
実験開始前に、体重を秤量して体重に基づいてランダムに群分けした。最後に投与した後に６ｈ断食し、各群のマウスを安楽死させ、心臓から採血し、血清を分離し、血清中のトリグリセリド（ＴＧ）、総コレステロール（ＣＨＯ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）を検出し、肝組織におけるＣＨＯ及びＴＧの含有量を検出した。

Claims (10)

  1. 式（１）に示される化合物である、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物である。
    式（１）
    Figure 2023500989000017
     （ここで、ｎは１－１０の整数であり、好ましくは１－３の整数であり、Ｘはカルボニル基であり、Ｙはアミノ基又は酸素原子である。）
  2. 化合物ＧＢＬ－０６０３である、請求項１に記載の甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物。
    Figure 2023500989000018
  3. 化合物Ａと化合物Ｂとの間にエステル又はアミド結合を形成させるステップを含む方法である、請求項１又は２に記載の甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物を製造する方法。
    Figure 2023500989000019
     （ここで、ｎは１－１０の整数であり、好ましくは１－３の整数であり、Ｘ１は－ＣＯＯＨであり、Ｙ１はアミノ基又はヒドロキシ基である。）
  4. 甲状腺ホルモン調節失調による疾患又は代謝性疾患を治療及び／又は予防するための医薬品の製造における、請求項１又は２に記載の甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物の適用。
  5. 前記疾患は肥満、高脂血症、高コレステロール血症、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝及びその肝炎、アルコール性脂肪肝及びその肝炎、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患、甲状腺機能低下症、甲状腺癌を含む、請求項４に記載の適用。
  6. 前記疾患は、非アルコール性脂肪性肝及びその肝炎である、請求項４又は５に記載の適用。
  7. 治療有効量の請求項１又は２に記載の甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物及び任意の薬学的に許容可能な補助材料を含む、甲状腺ホルモン調節失調による疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物。
  8. 前記薬学的に許容可能な補助材料は、中鎖脂肪酸ナトリウム塩、コール酸塩、シクロデキストリン及びその誘導体、カチオン性ポリマー、アニオン性ポリマー及びメルカプト化ポリマーである腸管吸収促進剤を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 前記中鎖脂肪酸ナトリウム塩はデカン酸ナトリウムであり、好ましくは、前記甲状腺ホルモン受容体アゴニスト特性を有する肝臓標的化合物とデカン酸ナトリウムとの重量の比率は１：０．２～１：０．７５である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物の剤形は、注射剤、又は即放性又は徐放性の経口製剤である、請求項７－９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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