KR102526791B1 - 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물 및 그 약물 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 생체 의학 분야에 속하며 특히 표적 약물 분야에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물 및 그 약물 조합물에 관한 것이며 상기 화합물은 화학식（1）에 표시된 화합물이다. 상기 화합물은 갑상선 호르몬 조절 실조에 의해 유발되는 질환을 치료 및/예방하는데 사용되며 혈장 및 간세포중 지질을 효과적으로 감소할 수 있다.
화학식（1）
화학식（1）
Description
본 발명은 생체 의학 분야에 속하며, 특히 표적 약물 분야에 관한 것이고, 더 구체적으로 본 발명은 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물 및 그 약물 조합물에 관한 것이다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD: non-alcoholic fatty liver disease)은 만성 간 질환이며, 주로 간세포에 트리글리세리드(triglycerides)(TG)와 같은 지질이 과도하게 축적되는 것을 특징으로 한다. NAFLD의 병리학적 과정은 간세포 내에 단순한 트리글리세리드의 축적(간 지방 변성)에서 염증유발 및 간세포 풍선 손상에 이르기까지 간의 일련의 병리학적 변화를 포함하며, 이는 비알코올성 지방간염(NASH: non-alcoholic steatohepatitis)을 유발시키고 결국 간 섬유증 및 간경화로 진행된다. 지방증에서 지방간염으로 이행하는 정확한 매커니즘은 알려져 있지 않았지만 이중 타격 가설이 있다. 첫 번째 타격은 간세포에 TG가 축적되어 대사 기능 장애의 악순환을 초래하는 것이다. 간 지방 변성의 존재가 확인되면, 지방간염으로의 진행은 산화 스트레스가 중요한 역할을 하는 두 번째 타격을 수반한다. 현재 NAFLD/NASH는 전 세계적으로 점점 더 흔해지고 있고 환자 연령이 젊어지는 경향이 있는 만성 간 질환이다. 공개 정보에 따르면, NAFLD의 전 세계 발병률은 15%~30%이며, 이 중 10%~20%가 NASH로 발전된다. 불완전한 통계에 따르면, 2016년 중국의 NAFLD 환자수는 약 2억 4천만 명이었다. 2030년까지 NAFLD 환자수는 약 3억 1천만 명으로 증가할 것으로 예상되며, 그 중 간경변증 환자의 수는 약 230만 명에 이른다. 미국에서는 2017년 네이처(Nature) 저널에 실린 기사에서 NASH가 만성 C형 간염에 이어 간이식의 두 번째 주요 원인이 되었으며, 2020년에는 미국 간 이식의 주요 원인으로 이를 추월할 것으로 예상하고 있다고 지적했다. 이러한 상황의 주된 이유는 현재 NASH에 대해 인정된 약리학적 치료 방법이 없고 사람들이 이러한 종류의 질병에 주의를 기울이지 않기 때문이다. 현재 NASH의 주요 발병 요인으로는 비만, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고혈압 및 기타 대사 증후군이 있다. 전 세계적으로 승인된 이 적응증에 대한 치료 약물은 아직 나타나지 않았다. 현재 치료 개입 방법은 주로 식이요법과 운동을 포함한 생활 방식 변화에 기반을 두고 있으며 거의 효과가 없다.
갑상선 호르몬 T4, T3은 다양한 효과를 가지고 있으며 당, 지질 대사 및 체중 조절에 효과적인 물질이다. 특히, 간 지질 항상성에 중요한 역할을 한다. 갑상선 호르몬 T4, T3은 특정 핵 수용체인 갑상선 호르몬 수용체 TR-α 및 TR-β에 결합하여 생리학적 효과를 발휘한다. 몸 전체에 널리 분포하는 특정 호르몬 수용체 TR-α 및 TR-β와의 상호 작용을 통해 발생한다. TR-β는 주로 간에서 발현되며 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤과 트리글리세리드를 포함하는 지질대사에 중요한 영향을 미치며 전신 비만과 체중을 줄이는 등 작용이 있으며 (Pramfalk C 등，Biochim Biophys Acta 1812: 929-937) 간의 지질 대사율을 증가시켜 지질 함량을 감속시킬수 있다. Perra A 등의 연구에 따르면 T3는 간세포 지방 변성을 억제하고 이미 지방 변성된 간세포를 복구할수 있다（Perra A 등，FASEB J 22: 2981-2989）. 그러나 갑상선 호르몬을 과다하게 투여하는 것은 갑상선 자극 호르몬(TSH), 심장, 골격 및 근육에 대한 부작용（Braverman LE 등，editors. Lippincott: The Thyroid 2000:515-517） 및 간 기능 손상을 일으키기 쉬우며 ALT, AST 및 GGT 와 같은 간 효소의 상승을 초래할 수 있다. 갑상선 자극 호르몬（TSH）은 뇌하수체에서 분비되는 호르몬이다. 뇌하수체가 분비하는 갑상선 자극 호르몬은 한편으로는 시상하부에서 분비되는 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬（TRH）에 의해 자극을 받고, 다른 한편으로는 갑상선 호르몬의 피드백 억제에 의해 영향을 받으며, 양자는 길항하여 시상하부-뇌하수체-갑상선 축을 형성한다.
TSH는 주로 갑상선 세포의 증식, 갑상선 혈액 공급, 및 갑상선 호르몬의 합성과 분비를 조절하는 역할을 하며, 정상 갑상선 기능을 유지하는데 가장 중요한 조절 역할을 한다. 뇌하수체 자체의 질병은 TSH의 합성 및 방출에 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 갑상선 자체가 비정상적인 갑상선 호르몬 합성 및 분비를 유발하면 뇌하수체 TSH의 분비와 혈청 TSH 수준에도 영향을 줄 수 있다. 마찬가지로, TRH 분비에 영향을 미치는 시상하부 질환은 뇌하수체 TSH 분비 및 혈청 TSH 수준에도 영향을 미친다.
TSH의 주요 역할은 갑상선을 조절하는 것이다. TSH는 갑상선 호르몬의 합성을 촉진할 수 있으며, 또한 혈액으로 생성된 갑상선 호르몬의 방출을 촉진할 수 있다. 또한, TSH는 갑상선 자체의 성장과 대사에 중요한 역할을 한다. 외인성 갑상선 호르몬이 체내로 유입되면, 갑상선 자극 호르몬이 갑상선 호르몬과 유사한 피드백 억제효과를 일으켜 갑상선 자극 호르몬의 정상 분비에 영향을 미칠 수 있으므로 갑상선 기능 항진증을 쉽게 유발할 수 있고, 심박수가 증가하거나 TSH가 감소하는 현상이 나타난다. 임상에 있어서, 약물이 심박수를 15% 증가시키고 TSH를 30% 감소시키면 이 약물은 심장과 갑상선에 부작용이 있다는 것을 알 수 있다. 문헌 연구에 따르면, 심박수를 15% 증가시키기 위한 갑상선 호르몬 T3의 ED15 및 TSH의 30% 억제를 위한 ED30 와 높은 콜레스테롤 TC를 낮추기 위한 ED50의 비율은 각각 1.5 및 0.4이다(GARY J 등, Endocrinology 145 (4):1656-1661). 따라서, 외인성 갑상선 호르몬은 지질을 낮추고 간세포 지방 변성을 억제할 수 있는 효과가 우수하지만, 지질 대사의 임상 조절 또는 NASH 치료 약물에는 적합하지 않다. 갑상선 호르몬의 이러한 부작용은 지질 대사 및 NASH 치료에 대한 추가 적용을 제한한다. 갑상선 축, 심장 및 기타 장기에 대한 갑상선 호르몬의 부작용을 제거하거나 줄일 수 있다면 예측 가능한 치료 효과를 얻을 수 있다.
갑상선 호르몬 β수용체 작동약은 갑상선 호르몬 T3 구조에 의해 변형된 새로운 화합물 또는 그 전구체 화합물이다. 갑상선 호르몬은 다양한 조직에서 갑상선 호르몬 수용체 TR-α 및 TR-β에 결합하여 신체의 분화, 발달 및 대사 항상성을 조절한다. 갑상선 호르몬 β수용체 작동약은 TR-β1의 아형인 TR-β1에 선택적으로 작용할 수 있으며, TR-α보다 TR-β1에 대한 친화도와 선택성이 훨씬 더 높다. TR-β1은 대부분의 조직, 특히 간에 존재하며, 심장에는 더 적은 양으로 존재하며 간 및 지방 조직에서 갑상선 호르몬의 작용을 매개한다. 갑상선 호르몬 T3에 기반하여 구조적 변형된 새로운 화합물 또는 그 전구체 화합물은 앞서 언급한 갑상선 호르몬의 효과를 유지하고 TR-α 및 간 기능에 대한 부작용이 적으며 현재 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD)을 치료하는 중요한 개발 분야이다.
NAFLD 또는 NASH를 치료하는 약물의 부작용을 줄이기 위해 생체의학 분야에서는 갑상선 호르몬의 간에서의 지질 대사를 유지하면서 다른 조직에 상응하는 부작용을 일으키지 않는 신약 개발이 시급히 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물의 응용을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물의 약물 조합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 양태에 의하면 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물을 제공하며 화학식（1）에 표시된 바와 같은 화합물을 제공한다:
화학식（1）
여기서, n은 1-10의 정수이고 ，바람직하게는 1-3의 정수이고; X는 카르보닐기이고; Y는 NH 또는 산소 원자이다.
본 발명의 하나의 실시예에 있어서, 화학식（1）에 표시된 화합물은 바람직하게 화합물 GBL-0603이다:
외인성 갑상선 호르몬은 체내에 진입해 전신에 분포하여 갑상선축, 심장, 근육, 골격 및 간 기능에 부작용을 일으킨다.
N-아세틸갈락토사민（N-acetylgalactosamine)은 간장중 아시알로당단백질 수용체 （ASGPR，간세포에 의해 특이적으로 발현되는 수용체)에 대해 높은 친화성을 가지므로 구조에 갈락토사민을 함유하는 화합물로 하여금 능동적인 간 표적성을 가지도록 할수 있으며, 갑상선 호르몬 β수용체 작동약으로 하여금 자체가 높은 TR-β1의 친화성 및 선택성을 가질 뿐만아니라 능동적인 간 표적성을 또한 가지도록 할 수 있으며, 나아가 다른 조직의 분포를 감소하고 부작용을 감소한다.
본 발명이 제공하는 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물에 있어서, 좌측 말단에는 3개의 갈락토사민 구조를 포함하고, 우측 말단에는 하나의 갑상선 호르몬 T3과 유사한 구조를 포함하며, 에스테르화 또는 아미드화에 의해 연결되어 전체 화합물로 하여금 간 표적성 및 갑상선 호르몬 β수용체 작동약의 작용을 유지하는 작용을 가지게 할 뿐만아니라 부작용의 발생을 최소화 한다.
본 발명의 또 다른 일 측면에는 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물의 방법을 제공하며, 상기 방법은 화합물 A 및 화합물 B（중간체 또는 출발물질로서）사이에 에스테르 또는 아미드를 형성하도록 하는 단계를 포함한다：
화합물 A 화합물 B
여기서, n은 1-10의 정수이고, 바람직하게는 1-3의 정수이고; X1은 -COOH이고; Y1은 아미노기 또는 히드록실기이고; X1 및 Y1은 또한 화합물 A 및 화합물 B 사이에 에스테르 또는 아미드를 형성하도록 하는 다른 원자단 일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 갑상선 호르몬 조절 실조에 의해 유발되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약물 제조에 있어서 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물의 응용을 제공한다. 여기서, 상기 질환은 대사성 질환, 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 비알코올성 지방성 간질환, 비알코올성 지방성 간염, 알코올성 지방성 간질환, 알코올성 지방성 간염, 동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선 기능 저하증, 갑상선암을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 질환은 비알코올성 지방성 간질환 및 비알코올성 지방성 간염이다.
본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 치료학적 유효량의 상기 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물 및 임의로 선택되는 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 갑상선 호르몬 조절 실조에 의해 유발되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물 조합물을 제공한다. 여기서 상기 약학적으로 허용 가능한 부형제는 중쇄 지방산 나트륨염, 담즙염, 시클로덱스트린 및 그 유도체, 양이온성 중합체, 음이온성 중합체 및 티올화 중합체를 포함하는 장흡수 촉진제를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 중쇄 지방산 나트륨염은 나트륨 카프레이트(caprate)이며，바람직하게는 상기 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물과 나트륨 카프레이트의 중량비가 1:0.2~1:0.75이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 상기 약물 조합물의 제형은 주사제 또는 속방성 또는 서방성 경구제제이다.
본 발명에서 제공하는 화합물 또는 약물 조합물은 인간 및 동물을 포함하는 포유동물에서 임상적 사용에 사용될수 있고 경구, 비강, 피부, 폐 또는 위장 경로를 통해 투여될수 있다. 가장 바람직한 1일 용량은 단일 용량의 경우 0.08-10mg/kg 체중이며, 분할 용량의 경우 0.08-5mg/kg 체중이다. 투여 방법에 관계없이 개인에 대한 최적의 용량은 특정 치료 요법에 따라 다르다. 소량으로 시작하여 가장 적합한 용량을 찾을 때까지 점차적으로 증량하는 것이 일반적이다.
요약하면, 본 발명이 제공하는 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물은 두가지 이점이 있다: 1）간 세포 표면의 아시알로당단백질 수용체에 대한 N-아세틸갈락토사민의 높은 친화력은 간에 대한 표적화를 강화하고 다른 조직에서의 분포를 감소시킨다; 2）T3구조 유사체의 사용은 TR-β에 대한 친화력이 높아 불필요한 부작용을 줄인다. 이 두 가지를 결합하여 간 세포에 특이적으로 들어가서 갑상선 호르몬 수용체 작동약의 역할을 하고 지질 대사를 조절하며 간 지방증과 염증을 역전시키고 간 섬유화를 늦출 수 있는 완전한 화합물을 형성한다.
종래 기술과 비교하여, 본 발명이 제공하는 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 갖는 간 표적 화합물의 기술적 효과는 다음과 같다:
현재까지 중국국내 및 해외에는 NAFLD 또는 NASH 치료에 공식적으로 사용되는 의약품이 없다. 본 발명에서 제공하는 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물은 갑상선 호르몬 β수용체의 특성을 가지고 또한 능동적인 간 표적성을 가지며, 외인성 갑상선 호르몬 및 초기 갑상선 호르몬 β-수용체 작동약의 결점을 극복하고, β1 수용체에 대한 선택성이 높지만 갑상선축, 심장, 근육, 골격 및 간 기능에 대한 부작용은 아직 남아있는 시장 잠재력이 큰 약물이다. 본 발명에서 제공하는 화합물 GBL-0603은 db/db마우스의 혈청에서 콜레스테롤(CHO), 저밀도 지단백질 콜레스테롤（LDL-C）, 트리글리세리드（TG）를 효과적으로 감소시킬 수 있고(도3, 8)； 동시에 화합물 GBL-0603은 db/db마우스 간에서 CHO 및 TG를 감소시킬 수 있고（도 4, 9）；병리학적 검사는 용량 증가에 따라 간의 지방 병변이 개선되었음을 보여주었다（도 5）; db/db와 정상 마우스 모두에 심장, 골밀도 및 골 무기질 함량에 대한 영향을 미치지 않았다（도6, 10, 11, 12）； 화합물 GBL-0603은 db/db마우스의 간 중량을 상당히 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명자들이 이전에 발명한 화합물 Kylo-0101과 비교하여 새롭게 개발될 화합물 GBL-0603은 간 기능에 대한 영향이 적다（도 15, 16）；GBL-0603의 각 용량에서 갑상선축의 각 지표는 유의한 변화가 관찰되지 않았다（도 17）.
본 발명의 목적, 기술방안 및 유익효과를 보다 명확하게 하기 위하여 본 발명은 도면을 다음과 같이 설명한다:
도 1은 화합물 B의 고해상도 질량 스펙트럼이다；
도 2는 화합물 GBL-0603의 고해상도 질량 스펙트럼이다；
도 3은 실시예 2에서 db/db비만 모델 마우스 혈청 내 CHO, TG 및 LDL-C 감소에 대한 GBL-0603의 효과를 나타내는 그래프이다；
도 4는 실시예 2에서 db/db비만 모델 마우스 간 조직 세포에서 CHO 및 TG 감소에 대한 GBL-0603의 효과를 나타내는 그래프이다;
도 5는 실시예 2에서 HE염색된 간 절편의 조직 병리학적 변화에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 예시도이다；
도 6는 실시예 2에서 db/db비만 모델 마우스 심장 중량에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다；
도 7은 실시예 2에서 db/db비만 모델 마우스 간 중량에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 8은 실시예 3에서 db/db비만 모델 마우스 혈청에서 CHO, TG 및 LDL-C에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다；
도 9는 실시예 3에서 db/db비만 모델 마우스 간에서 CHO 및 TG에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 10은 실시예 4에서 정상 마우스 골 밀도에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 11은 실시예 4에서 정상 마우스 골 무기질 함량에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 12는 실시예 4에서 정상 마우스 심장 중량에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 13은 실시예 4에서 정상 마우스 간 중량에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 14는 실시예 4에서 정상 마우스 체중에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 15는 실시예 4에서 정상 마우스 간 기능에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 16은 실시예 4에서 정상 마우스 간 기능에 대한 Kylo-0101의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 17은 실시예 4에서 정상 마우스 혈청중 T3, fT3, T4, fT4, TSH에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다.
도 1은 화합물 B의 고해상도 질량 스펙트럼이다；
도 2는 화합물 GBL-0603의 고해상도 질량 스펙트럼이다；
도 3은 실시예 2에서 db/db비만 모델 마우스 혈청 내 CHO, TG 및 LDL-C 감소에 대한 GBL-0603의 효과를 나타내는 그래프이다；
도 4는 실시예 2에서 db/db비만 모델 마우스 간 조직 세포에서 CHO 및 TG 감소에 대한 GBL-0603의 효과를 나타내는 그래프이다;
도 5는 실시예 2에서 HE염색된 간 절편의 조직 병리학적 변화에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 예시도이다；
도 6는 실시예 2에서 db/db비만 모델 마우스 심장 중량에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다；
도 7은 실시예 2에서 db/db비만 모델 마우스 간 중량에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 8은 실시예 3에서 db/db비만 모델 마우스 혈청에서 CHO, TG 및 LDL-C에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다；
도 9는 실시예 3에서 db/db비만 모델 마우스 간에서 CHO 및 TG에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 10은 실시예 4에서 정상 마우스 골 밀도에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 11은 실시예 4에서 정상 마우스 골 무기질 함량에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 12는 실시예 4에서 정상 마우스 심장 중량에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 13은 실시예 4에서 정상 마우스 간 중량에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 14는 실시예 4에서 정상 마우스 체중에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 15는 실시예 4에서 정상 마우스 간 기능에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 16은 실시예 4에서 정상 마우스 간 기능에 대한 Kylo-0101의 영향을 나타내는 그래프이다;
도 17은 실시예 4에서 정상 마우스 혈청중 T3, fT3, T4, fT4, TSH에 대한 GBL-0603의 영향을 나타내는 그래프이다.
아래의 실시예는 본 발명의 일부 실시예를 예시하는 것으로 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 특정 실시예가 제공될 때, 본 발명자들은 그러한 특정 실시예의 적용을 고려한다. 예를 들어 특정 균질 또는 유사한 화학 구조를 가진 화합물은 다양한 간 유래 질환의 치료에 사용된다.
설명:
DMF의 한글이름은 N,N-디메틸 포름아미드(N,N-dimethylformamide)이다;
HOBt의 한글이름은 1-하이드록시 벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole)이다;
DIPEA의 한글이름은 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)이다;
Pd/C의 한글이름은 활성탄 상 팔라듐 (palladium on activated carbon)이다;
TBTU의 한글이름은 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우레아 테트라플루오로보레이트(O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethylurea tetrafluoroborate)이다;
DCM의 한글이름은 디클로로메탄(dichloromethane)이다;
NBS의 한글이름은 N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide)이다;
n-BuLi의 한글이름은 n-부틸리튬(n-butyl lithium)이다;
TIPSCl의 한글이름은 트리이소프로필클로로실란(triisopropylchlorosilane)이다;
THF의 한글이름은 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)이다;
MTBE의 한글이름은 메틸 tert-부틸 에테르(methyl tert-butyl ether)이다;
TBAF의 한글이름은 테트라부틸암모늄 플루오라이드(tetrabutylammonium fluoride)이다.
본 발명에 관련된 두 물질의 비율은 달리 명시되지 않는 한 부피비를 의미한다.
본 발명에 관련된 함량은 달리 명시되지 않는 한 부피 퍼센트 농도를 의미한다.
실시예 1：화합물 GBL-0603의 제조
1. 화합물 A의 합성
1.1 화합물 A-c1의 합성
DMF（8mL）, cbz-6-아미노카프로산(cbz-6-aminocaproic acid)（24mg）, HOBt（21.6mg）, dlSANC-c12（84mg） 및 DIPEA（53.5mg）를 차례로 반응 플라스크에 넣고 첨가완료 후, 실온에서 교반시켜 하룻 밤동안 반응한다. TLC검출에서 반응이 적격이면 반응을 중지한다. 후처리를 진행하고 물로 
하고 정지시켜 상분리 한다. 수상을 DCM으로 20mL/회씩 세번 추출하고, 유기상을 합병하고 포화 염화나트륨(sodium chloride) 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨(sodium sulfate)으로 건조하고 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 72.8mg을 얻었다.
1.2 화합물 A의 합성
화합물 A-c1（72.8mg）, 메탄올（methanol） 15mL, Pd/C（3.4mg）를 반응 플라스크에 차례로 넣고 진공/수소 치환을 수행하고, 치환 완료되면 H2를 주입시키고 40℃에서 1.0h 교반하면서 반응한다. TLC 분석 결과 반응이 적격이면 반응을 중지하고 여과하며, Pd/C를 제거한다. 여액을 농축하여 47mg의 백색 고체를 얻었다.
2. 화합물 B의 합성
2.1 화합물 B-c1의 합성
2-아이소프로필페놀(2-isopropylphenol)(30.3mg)을 칭량하여 아세토니트릴(acetonitrile)(10mL)에 용해하고 NBS(34.2mg)를 넣고 35℃에서 6h 반응한다. 반응액을 농축하고 석유 에테르(petroleum ether) (50mL)에 다시 용해하고 여과시켜 불용물을 제거한다. 여액을 물(40mL)과 피리딘(pyridine)(40mL)으로 각각 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하며 회전 증발시킨다. 생성된 잔류물(50.5mg)을 아세토니트릴(40mL)에 용해하고 무수 탄산칼륨(potassium carbonate)(32.0mg), 브롬화벤질(benzyl bromide)(37.1mg)을 넣고 40℃에서 5h 반응한다. 냉각하고 여과하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-c1(63.1mg)을 얻었다.
2.2 화합물 B-c2의 합성
화합물 B-c1(63.1mg)을 칭량하여 무수 THF(10mL)에 용해하고 ice bath에서 냉각시키고 1.0mol/L의 n-헥산(n-hexane)에 녹인 n-BuLi용액 (5.0mL)을 적가하고 3h 반응하며 DMF(1.5mL)를 적가하고 3h 더 반응한다. 포화 염화암모늄(ammonium chloride)(5mL)으로 
하고 에틸 아세테이트(ethyl acetate)(10mL)로 추출하고 피리딘(10mL)으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조하고 여과하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-c2(33.4mg)를 얻었다.
2.3 화합물 B-c3의 합성
4-브로모-3,5-디메틸페놀(4-bromo-3,5-dimethylphenol)(30.8mg)을 칭량하여 디클로로메탄(50mL)에 용해하고 이미다졸(imidazole)(18mg)을 넣는다. 냉각하고 TIPSCl (25.5mg)를 적가하고 5h 반응시킨다. 디클로로메탄(50mL)을 추가하여 반응액을 희석하고 물(50mL)과 피리딘(50mL)으로 유기상을 각각 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 회전 증발시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-c3(33.4mg)를 얻었다.
2.4 화합물 B-c4의 합성
화합물 B-c3(36.1mg)을 칭량하여 THF(60mL)에 용해하고 ice bath에서 냉각하고 1.0mol/L의 n-헥산에 녹인 n-BuLi용액(4mL)을 적가하고 3h 반응한 후 화합물 B-c2(33.4mg)의 THF용액 (5mL)을 적가하고 3h 더 반응하였다. 포화 염화암모늄(20mL)으로 
하고 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하고 피리딘(30mL)으로 유기상을 세척한다. 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조하고 여과하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 B-c4(54.3mg)을 얻었다.
2.5 화합물 B의 합성
화합물 B-c4(54.3mg)을 칭량하고 THF(50mL)에 용해하고 1mol/L TBAF용액(3mL)을 적가하고 TLC에 반응이 완료되었다고 표시되면 에틸 아세테이트(50mL)를 추가하고, 물(20mL) 및 피리딘(20mL)으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 회전 증발시켜 백색 고체(23.3mg)를 얻었다. DMF(5mL)에 용해하고 냉각하고 탄산세슘(cesium carbonate)(40.4mg)을 추가하고 벤질 브로모아세테이트(benzyl bromoacetate) (15.9mg)를 더 추가한다. 40℃에서 4h 반응후 반응액을 MTBE(10mL)로 희석하고 여과하고 물(20mL)을 추가하고 수성상을 MTBE(20mL*2)로 추출하고 합병된 유기상을 피리딘(20mL)으로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하고 회전 증발시키며 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 아세트산(acetic acid)(5mL)에 용해하고 촉매10% Pd/C(0.2g)를 추가하고 실온에서 수소를 추가하고 하룻밤 동안 반응한다. 여과하고 회전 증발시키며 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체 화합물 B(15mg)를 얻었다. 화합물 B의 고해상도 질량 스펙트럼은 도 1에 표시된 바와 같다.
3. GBL-0603의 합성
3.1 GBL-0603-c1의 합성
DMF（3.0mL）, 화합물 B（15mg）, TBTU（8.47mg） 및 DIPEA（20.2mg）를 반응 플라스크에 차례로 넣고 6h 반응한다. 이어서 화합물 A（47mg）를 빠르게 추가하고 실온에서 2h 교반한다. HPLC 측정결과 반응이 적격이면 반응을 완료한다.
3.2 GBL-0603의 합성
GBL-0603-c1반응액을 HPLC 검출 결과 적격이면 ice bath 조건에서 1.0mol/L의 암모니아 용액（ammonia solution）으로 반응액 pH값을 8-10으로 조정한다. 반응액의 pH값이 적격된 후 ice bath를 제거하고 실온에서 교반하고 반시간 반응하고 HPLC Middle controlled Analysis를 수행하고 반응이 적격이면 반응 용액 pH값을 빙초산으로 7.0로 조정하고 반응 용액 pH값이 적격된 후 농축하고 반응액중 DMF를 증발시켜 제거하고 농축된 잔류물을 35% 아세토니트릴/물에 용해시키고 여과하고 동결 건조하여 29.47mg의 동결 건조된 생성물을 수득하였고 GBL-0603의 고해상도 질량 스펙트럼은 도 2에 표시된 바와 같다.
실시예 2： db 마우스에서 지질 대사에 대한 GBL-0603의 효과에 대한 용량 효능 연구
실험동물 및 사육:
30마리 수컷 7주령(BKS-db）유전적으로 비만한 마우스 모델이 선택되었다. 실험 전 마우스는 일주일 동안 환경에 적응해야 하고 건강한 마우스를 실험동물로 선택했다. IVC 케이지는 케이지당 5마리의 사육 밀도로 사육되었으며, 깔짚은 일주일에 두 번 교체되었다. 실험동물실 요구조건은 실온 22~24℃이고，상대습도 40~70%이며，자동조명이고, 12h 명암교대（08:00 점등, 20:00 소등）를 진행하였다. 실험동물실 기준은 중국 국가 표준 GB14925-2010을 준수한다.
약물 조제방법 ：
210mg의 GBL-0603을 정밀히 달아 용매 35mL에 용해하고 6mg/mL 모액으로 조제하였다. 각 투여군에 따라 모액을 3배, 10배, 30배, 66.7배로 희석하고 동일한 량으로 투약한다. GBL-0603 모액은 3일마다 조제하였고 모액을 조제후 나중에 사용하기 위해 4℃에서 보관했다.
그룹화 및 투여 방법：
실험 작업:
실험을 시작하기 전에 각 그룹 마우스의 총 콜레스테롤（CHO）을 검출하기 위해 혈액을 채취하고 마우스의 체중을 측정하고 무작위로 그룹으로 나누었다. 투약 기간 매일 마우스 체중을 측량했다. 마지막 투약후 6시간 금식하고 각 그룹의 마우스를 안락사 시키고 심장에서 혈액을 채취하여 혈청을 분리하고 혈청중 트리글리세리드（TG）, 총 콜레스테롤（CHO）, 저밀도 지단백질 콜레스테롤（LDL-C）, ALT 및 AST 수치를 측정하였다. 채혈 후 간의 무게를 측정하고 각 그룹 마우스 간 중엽 일부를 액체 질소（liquid nitrogen）에 급속 냉동하고 차후 사용을 위해 -80℃에 보관하였다. 또한 마우스 간의 중엽을 고정하여 파라핀에 포매하였다. 심장을 취하여 무게를 측정하였다. 간 조직에서 CHO 및 TG의 함량을 측정하였다. 간 조직 병리학적 검출: 전부 마우스를 절편 및 HE 염색하고 투약 전후 간세포 지방 변성, 염증 및 풍선형을 대조하였다.
실시예 3：나트륨 카프레이트 촉진제의 약력학 연구 추가
동물 사육은 실시예 2와 같다. 그룹화 및 투약 방법은 다음과 같다:
비고: 약 A처방에서 나트륨 카프레이트를 첨가하지 않았고, B 및 C 처방에서 20% 및 75% 주약의 중량 기준으로 나트륨 카프레이트를 각각 첨가하였다.
시험작업:
G2/G3/G4 약물 중량에 따라 용매의 부피를 계산하고 용매를 추가하고 볼텍스(vortex)를 반복하고 완전히 용해된 후 사용한다. 조제 완료후 한시간내에 투약을 완성한다.
실험을 시작하기 전에 체중을 측정하고 체중을 기준으로 그룹으로 무작위 배정했다. 마지막 투약 후 6시간 금식하고 각 마우스를 안락사 시키고 심장에서 채혈하고 혈청을 분리하고 혈청중 트리글리세리드（TG）, 총 콜레스테롤（CHO）, 저밀도 지단백질 콜레스테롤（LDL-C）을 검출하였으며 간 조직내 CHO 및 TG의 함량을 측정하였다.
실시예 4： 정상 마우스 갑상선 및 간 효소에 대한 GBL-0603 및 Kylo-0101의 영향에 대한 연구
66마리（반은 수컷, 반은 암컷） C57BL/6J 마우스. 그룹화 및 투약방법은 다음 표와 같다:
시험 작업:
실험을 시작하기 전에 체중을 측량하고 체중을 기준으로 그룹으로 무작위 배정했다. 투약기간 동안 매주 일회씩 마우스 체중을 측량했다. 마지막 투약 후 6시간동안 금식시키고 각 그룹 마우스를 안락사 시키고 심장에서 채혈하고 혈청을 분리하고 혈청중 대조군 및 GBL-0603 투약군의 T3, fT3, T4, fT4, TSH의 함량; 골밀도, 체중, 간장 및 심장 중량; 간 효소 ALT, AST 및 GGT를 측정하였다. 대조군 및 Kylo-0101 투약군의 간 효소 ALT, AST 및 GGT를 측정하였다.
Claims (14)
- 화학식 (1）에 표시된 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물에 있어서,
화학식 (1)
여기서, n은 1-10의 정수이고; X는 카르보닐기이고; Y는 NH 또는 산소 원자인 것을 특징으로 하는 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물. - 제1항에 있어서,
여기서, n은 1-3의 정수인 것을 특징으로 하는 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물은 화합물 GBL-0603인 것을 특징으로 하는 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물.
- 제1항에 따른 상기 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물을 제조하는 방법에 있어서,
상기 방법은 화합물 A 및 화합물 B 사이에 에스테르 또는 아미드를 형성하도록 하는 단계를 포함하며;
화합물 A 화합물 B
여기서, n은 1-10의 정수이고; X1은 -COOH이고; Y1은 아미노기 또는 히드록실기인 것을 특징으로 하는 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물의 제조방법. - 제4항에 있어서,
여기서, n은 1-3의 정수인 것을 특징으로 하는 간 표적 화합물의 제조방법. - 제1항 또는 제2항에 따른 상기 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물을 함유하면서, 갑상선 호르몬 조절 실조에 의해 유발되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물 조합물로서, 상기 질환은 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 비알코올성 지방성 간질환, 비알코올성 지방간염, 알코올성 지방성 간질환, 알코올성 지방간염, 동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선 기능 저하증, 갑상선암인, 약물 조합물.
- 삭제
- 삭제
- 제6항에 있어서,
상기 질환은 비알코올성 지방성 간질환 또는 알코올성 지방성 간질환인 것을 특징으로 하는 약물 조합물. - 삭제
- 제6항에 있어서,
상기 약물 조합물은 임의의 약학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하고, 상기 약학적으로 허용되는 부형제는 중쇄 지방산 나트륨염, 담즙염, 시클로덱스트린, 양이온형 중합체, 음이온성 중합체 또는 티올화 중합체인 장흡수 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조합물. - 제11항에 있어서,
상기 중쇄 지방산 나트륨염은 나트륨 카프레이트인 것을 특징으로 하는 약물 조합물. - 제12항에 있어서,
상기 갑상선 호르몬 수용체 작동약 특성을 가지는 간 표적 화합물과 나트륨 카프레이트의 중량비가 1:0.2~1:0.75인 것을 특징으로 하는 약물 조합물. - 제6항에 있어서,
상기 약물 조합물의 제형은 주사제거나 속방성 또는 서방성의 경구제제인 것을 특징으로 하는 약물 조합물.
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