CN116354934A - 一类喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体地，本发明提供了一种如式(I)所示的化合物，及其立体异构体、氘代化合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药以及其药物组合物。本发明还提供了上述化合物的制备方法，以及在制备由甲状腺激素受体介导的疾病的药物中的用途。相关疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝病，动脉粥样硬化，冠心病，高血压，高胆固醇血症，高脂血症，高甘油三酯症，血脂异常，肥胖，糖尿病，代谢紊乱，脂质代谢紊乱，1A型糖原贮积病，甲状腺功能减退症或甲状腺癌等疾病。

Description

一类喹啉类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一种喹啉类化合物及其立体异构体、氘代化合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或者前药以及其药物组合物、制备方法，以及在制备由甲状腺激素受体介导的疾病的药物中的用途。相关疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝病，动脉粥样硬化，冠心病，高血压，高胆固醇血症，高脂血症，高甘油三酯症，血脂异常，肥胖，糖尿病，代谢紊乱，脂质代谢紊乱，1A型糖原贮积病，甲状腺功能减退症或甲状腺癌等疾病。
背景技术
甲状腺激素队友正常生长和发育以及维持代谢平衡是关键的(Paul M.Yen,生理学评论(Physiological review)),81(3)卷:1097-1126页(2001))。人体内循环系统中的甲状腺激素有两种主要的存在形式：三碘甲状腺原氨酸(T3)和四碘甲状腺原氨酸(T4)。尽管T4是甲状腺分泌的主要形式，但是T3具有更高的生理活性。在人体内，T4经由甲状腺分泌释放进入循环系统中后，通过组织特异性脱碘酶转化为T3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但是主要存在于肝和肾中。
甲状腺激素TH发挥其生理作用主要通过甲状腺激素受体TR进行。TR属于核受体超家族的一员，是配体T3诱导的转录因子，在介导配体T3的作用过程中处于核心地位。TR被T3激活后，对人体的生理功能和基础代谢产生重要作用。其中TR受体存在两种亚型，在人体内存在组织和功能差异，α亚型主要分布在心脏，主要用于调节心率。β亚型主要分布在肝脏，和肝脏胆固醇代谢以及垂体分泌促甲状腺激素(TSH)有关。
已经观察到在甲状腺功能亢进患者中，存在心动过速、心律不齐、心脏衰竭以及疲劳感、呼吸急促和骨骼肌减少、骨质疏松等现象，相对的还观察到对于代谢性疾病如血液中胆固醇含量降低和基础代谢率上升的有益现象。反之，在通过垂体障碍和先天性功能障碍引起的甲状腺功能减退中观察到心率下降、血液中胆固醇增加和体重增加。这也是天然的甲状腺激素存在心脏毒性使其治疗用途受限的原因。
甲状腺激素已经被证实可以降低血清低密度脂蛋白水平。甲状腺激素通过增加肝LDL受体的表达刺激胆固醇向胆汁酸代谢。在动物模型中，甲状腺激素已经显示出具有增加HDL胆固醇和apo A-1(HDL的主要脱辅基脂蛋白之一)的表达提高LDL向HDL的转化率的有益效果。
非酒精性脂肪性肝病与甲状腺激素也有密切关系。一方面，NAFLD患者对甲状腺激素的转化灭活等功能有影响，可能导致血清甲状腺激素水平下降；另一方面甲状腺激素水平的下降进一步造成脂质代谢紊乱，糖代谢紊乱，加重NAFLD的病程。研究表明，使用胆碱-蛋氨酸缺乏饮食诱导大鼠脂肪肝形成，再使用T3给药可以观察到脂肪肝的逆转。
然而内源性甲状腺激素是非选择性的，存在副作用，常见的会造成甲状腺功能亢进，特别是心血管毒性有关的副作用。因此开发能够避免甲状腺功能亢进，避免甲状腺功能亢进的副作用甲状腺激素类似物具有重要意义，能够拓宽高脂血症，高胆固醇血症，糖尿病，肝脂肪变性，非酒精性脂肪性肝病，动脉粥样硬化，心血管疾病，甲状腺功能减退，甲状腺癌，甲状腺疾病以及其他相关病症的治疗途径。
发明内容
本发明提供了一类对甲状腺激素β受体具有较好的激动活性的化合物，此类化合物及其组合物可以制备用于预防治疗或者减轻患者非酒精性脂肪性肝病，动脉粥样硬化，冠心病，高血压，高胆固醇血症，高脂血症，高甘油三酯症，血脂异常，肥胖，糖尿病，代谢紊乱，脂质代谢紊乱，1A型糖原贮积病，甲状腺功能减退症或甲状腺癌的药物。
本发明还涉及一种药物组合物，其特征在于，含有本发明前面任意一项所述的式(Ⅰ)化合物，其立体异构体、氘代化合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的辅料和\或载体。
本发明还涉及本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于激动甲状腺激素受体；或用于预防、治疗或减轻甲状腺激素受体调节的疾病。所述的甲状腺激素受体介导的疾病为非酒精性脂肪性肝病，动脉粥样硬化，冠心病，高血压，高胆固醇血症，高脂血症，高甘油三酯症，血脂异常，肥胖，糖尿病，代谢紊乱，脂质代谢紊乱,1A型糖原贮积病，甲状腺功能减退症或甲状腺癌。
本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物在激动甲状腺激素受体的方法，或用于预防、治疗或减轻由甲状腺激素受体调节的疾病的方法，所述方法是给予又需要的个体所述化合物或所述药物组合物的有效治疗量。并且，本发明提供的上述化合物或其药物组合物可以与其他疗法或治疗剂共同使用。使用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
本发明的第一方面，提供了一种具有式(Ⅰ)所示结构的化合物，或其立体异构体，氘代化合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐，共晶或前药：
Figure BDA0003439904030000021
其中，
Figure BDA0003439904030000022
Rb、Rc和R7各自独立地位于喹啉环的任意可取代环原子上；
Rb和Rc各自独立地选自下组：氘，氚，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，3-8元杂环基，苯基，C5-C7杂芳基，C5-C6取代杂芳基；且Rb与Rc为不同取代基；
R7为位于喹啉苯环上的一个或多个(如1个、2个、3个或4个)选自下组的取代基：H、氘、氚、卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基；
X选自下组：-O-、-CH2-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-S-；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO2、-OR1a、-NR1bR1c、-SR1b、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C5-C6芳基，或5-6元杂芳基；
R5选自下组：H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO2、-OR1a、-NR1bR1c、-SR1b、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-NHS(O)2R1a、-C(O)R1a、-OC(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-NHC(O)R1a、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C5-C6芳基或5-6元杂芳基；
R6选自下组：H、氘、氚、卤素、C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-SR1b、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1aR1b、-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c；
除非特别说明，上述的各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：氘、氚、卤素、-CN、-OH、氧代、-OR1a、-NR1bR1c、-SR1b、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-NHS(O)2R1a、-C(O)R1a、-OC(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-NHC(O)R1a、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C5-C6芳基或5-6元杂芳基。
在另一优选例中，所述的Rb选自下组：C1-C6卤代烷基，C3-C8环烷基，3-8元杂环基，苯基，C5-C7杂芳基；且所述的苯基或杂芳基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：氘、氚、卤素、-CN、-OH、氧代、-OR1a、-NR1bR1c、-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
所述的Rc选自下组：卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，C1-C6氘代烷基。
在另一优选例中，所述的Rb选自下组：苯基，C5-C7杂芳基。
在另一优选例中，所述的Rb选自下组：苯基，吡啶基
所述的Rc选自下组：卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，C1-C6氘代烷基。
在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式Ia所示的结构：
Figure BDA0003439904030000031
在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式Ib或Ic所示的结构：
Figure BDA0003439904030000032
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、D、卤素、C1-C4烷基。
在另一优选例中，R3、R4各自独立地选自H、氘；且R1、R2各自独立选自H、D、卤素、C1-C4烷基。
在另一优选例中，R3、R4各自独立地选自H，R1、R2各自独立地选自卤素。
在另一优选例中，R6选自H、氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、羟基取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，R6选自H、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基。
在另一优选例中，R6选自H、氘、C1-C6烷基。
在另一优选例中，R6选自H、氘。
在另一优选例中，R1a、R1b、R1c各自独立地选自H、氘、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个或多个氘、卤素取代。
在另一优选例中，R1a、R1b、R1c各自独立地选自H、C1-C6烷基，所述的烷基任选地被一个或多个氘或卤素取代；较佳地被一个或多个氘取代。
在另一优选例中，所述的R5选自下组：H、D、卤素、-CN、NHR1b；其中，所述的R1b选自H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；所述的R6为H或D。
在另一优选例中，R5选自H、D、卤素、-CN。
在另一优选例中，R5选自D、卤素。
在另一优选例中，R5选自-CN。
在另一优选例中，各个R7各自独立地为H。
本发明的第二方面，提供了一种具有式(ⅠI)所示结构的化合物，或其立体异构体，氘代化合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐，共晶或前药：
Figure BDA0003439904030000041
其中，
Rd和Re各自独立地选自下组：H、卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基；且Rd和Re中至少一个为卤素；
R7为位于喹啉苯环上的一个或多个(如1个、2个、3个或4个)选自下组的取代基：H、卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基；
X选自下组：-O-、-CH2-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-S-；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO2、-OR1a、-NR1bR1c、-SR1b、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C5-C6芳基，或5-6元杂芳基；
R5选自下组：H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO2、-OR1a、-NR1bR1c、-SR1b、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-NHS(O)2R1a、-C(O)R1a、-OC(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-NHC(O)R1a、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C5-C6芳基或5-6元杂芳基；
R6选自下组：H、氘、C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-SR1b、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1aR1b、-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c；
除非特别说明，上述的各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：氘、卤素、-CN、-OH、氧代、-OR1a、-NR1bR1c、-SR1b、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-NHS(O)2R1a、-C(O)R1a、-OC(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-NHC(O)R1a、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C5-C6芳基或5-6元杂芳基。
在另一优选例中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、D、卤素、C1-C4烷基。
在另一优选例中，R3、R4各自独立地选自H、氘；且R1、R2各自独立选自H、D、卤素、C1-C4烷基。
在另一优选例中，R3、R4各自独立地选自H，R1、R2各自独立地选自卤素。
在另一优选例中，R6选自H、氘、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、羟基取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，R6选自H、氘、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基。
在另一优选例中，R6选自H、氘、C1-C6烷基。
在另一优选例中，R6选自H、氘。
在另一优选例中，R1a、R1b、R1c各自独立地选自H、氘、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基，所述的烷基、环烷基、杂环烷基任选地被一个或多个氘、卤素取代。
在另一优选例中，R1a、R1b、R1c各自独立地选自H、C1-C6烷基，所述的烷基任选地被一个或多个氘或卤素取代；较佳地被一个或多个氘取代。
在另一优选例中，所述的R5选自下组：H、D、卤素、-CN、NHR1b；其中，所述的R1b选自H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；所述的R6为H或D。
在另一优选例中，R5选自H、D、卤素、-CN。
在另一优选例中，R5选自D、卤素。
在另一优选例中，R5选自-CN。
在另一优选例中，各个R7各自独立地为H。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括如本发明第一方面或第二方面所述的化合物，其立体异构体、氘代化合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的辅料和\或载体。
本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一或第二方面所述的化合物，或其立体异构体、氘代化合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药在制备药物中的用途；其中，所述药物用于激动甲状腺激素受体，或用于预防、治疗或减轻甲状腺激素受体调节的疾病。
在另一优选例中，所述的甲状腺激素受体介导的疾病选自下组：非酒精性脂肪性肝病，动脉粥样硬化，冠心病，高血压，高胆固醇血症，高脂血症，高甘油三酯症，血脂异常，肥胖，糖尿病，代谢紊乱，脂质代谢紊乱,1A型糖原贮积病，甲状腺功能减退症，或甲状腺癌。
本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物在激动甲状腺激素受体的方法，或用于预防、治疗或减轻由甲状腺激素受体调节的疾病的方法，所述方法是给予又需要的个体所述化合物或所述药物组合物的有效治疗量。并且，本发明提供的上述化合物或其药物组合物可以与其他疗法或治疗剂共同使用。使用方式可以为同时、顺序或以一定时间间隔进行。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为化合物体外评价体系THRβ激动曲线；
图2为肝脏组织中THRβ下游基因表达结果；
图3为心脏组织中THRβ下游基因表达结果；
图4为小鼠慢性给药TC结果；
图5为金黄地鼠急性给药血清TC/TGL/DL-C结果。
具体实施方式
Figure BDA0003439904030000061
本发明所涉及的化合物均可以使用以上所示路线进行制备，使用相应的6-甲氧基喹啉化合物获得或直接购买市售的6-羟基喹啉化合物为起始原料，与碳酸钾或碳酸铯在DMF中与相应的对氟取代硝基苯化合物搅拌数小时后获得步骤2的原料：随后在适合的条件下进行硝基还原获得相应的氨基化合物：所得的氨基化合物在盐酸和亚硝酸钠的条件下进行重氮化并与N氰基乙酰尿烷进行偶合：最后将化合物在醋酸和醋酸钠中在高温下进行回流，最终获得各实施例。
本领域技术人员可以结合文献以及已知的有机合成技术制备本发明的化合物。其起始原料为市售和货品和(或)化学文献中所述的化合物。“市售化合物”是从正规商业来源获得的，供应商包括：毕得医药，皓鸿生物，泰坦科技，国药集团，药明康德，百灵威科技以及韶远化学科技等公司。测试方法包括核磁(NMR)和质谱(MS)等。
术语
在本发明未特殊说明的情况下，本发明的术语具有以下含义：
“卤素”在本文中是指F,Cl,Br,I、或者它们的同位素。
“卤代”或“卤素取代”是指被一个以上选自F,C1,Br,I、或者它们的同位素取代，卤素取代基数量的上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，卤素取代基数量为1至该上限之间的任意整数，当卤素取代基数量大于1时，可以是相同或不同的卤素进行取代。
“烷基”是指一价的直链或支链饱和脂肪族烃基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以进一步被任意取代基取代。
“氘代”是指烷基、环烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基等基团上的氢原子被至少一个同位素氖取代的情形，氖代的数量上限等于被取代基团可被取代的氢数之和，在未作特殊限定下，氖代数量为1至该上限之间的任意整数，优选1-20个氖原子取代，更优选为1-10个氖原子取代，更优选为1-6个氖原子取代，进一步优选为1-3个氖原子取代。
“炔基”是指直链或支链的、含有一个以上碳碳三键的一价不饱和烃基，除非特殊说明，炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性地的实施例为乙炔基、丙炔基、炔丙基等。
“烯基”是指直链或支链的、含有一个以上碳碳双键的一价不饱和烃基，除非特殊说明，炔基含有2-6个碳原子，优选含有2-4个碳原子，非限制性地的实施例为乙烯基、丙烯基、烯丙基、2-丁烯基、1-丁烯基等。
“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基等。
“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的烷氧基。非限制性实施例包括一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙基氧基等。
“烷基氨基”或“烷氨基”是指被单个或两个烷基取代的氨基，也写作一N-(烷基)z或一NH-烷基，后者也写作单烷基氨基。非限制实施例包括二甲氨基、单甲基氨基、二乙氨基、单乙氨基等。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如:“任选被F取代的烷基”指可以但不必须被F取代，说明包括被F取代的情形和不被F取代的情形。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或共晶，与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
“载体”指的是:不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
“赋形剂”指的是:其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于:(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)PH缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐与分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂形成的物质。当溶剂为水时，则为水合物。
“共晶”是指活性药物成分((API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中AP工和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：2-(3,5-二氯-4-((2-(2-氟吡啶-4-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
Figure BDA0003439904030000081
步骤1制备6-甲氧基-4-甲基-2-(4-氟吡啶)喹啉
使用市售的原料6-甲氧基-4-甲基-2-氯喹啉(2g，1eq)加入催化量的四三苯基膦钯和过量的2-氟吡啶4-硼酸酯，再加入过量碳酸钠，在20ml的二氧六环和5ml的水的混合溶液中于氮气保护下在100℃下过夜，反应结束后用乙酸乙酯稀释，过滤除去固体，有机相用饱和食盐水洗涤三次，加入无水硫酸钠干燥过滤减压浓缩，柱层析得到白色粉末6-甲氧基-4-甲基-2-苯基喹啉
步骤2制备6-羟基-4-甲基-2-(4-氟吡啶)喹啉
将6-甲氧基-4-甲基-4-(2-氟吡啶)喹啉置于20ml的48％氢溴酸水溶液中于90℃下反应三天，反应结束后，使用碳酸氢钠水溶液调节PH至8-9，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥过滤减压浓缩，获得黄色油状化合物6-羟基-4-甲基-2-(4-氟吡啶)喹啉，无需纯化直接进行下一步
步骤3制备6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-甲基-4-(2-氟吡啶)喹啉
将6-羟基-4-甲基-2-(4-氟吡啶)喹啉和3,5-二氯-对氟硝基苯(1.48g，0.0070mol)溶于20mlDMF中，加入5g碳酸钾与常温下搅拌6小时后，加入200ml水淬灭反应，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥过滤减压浓缩后使用柱层析纯化得淡黄色化合物6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-甲基-2-(4-氟吡啶)喹啉
步骤4制备3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(4-氟吡啶)喹啉-6-基)氧基)苯胺
将6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-甲基-2-苯基喹啉加入到15ml的乙酸乙酯和15ml的乙醇中，再加入过量氯化亚锡和催化量盐酸，常温搅拌过夜后反应完成。使用碳酸钠水溶液调节PH至9-10，过滤除去沉淀，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤三次，加入无水硫酸钠过滤减压浓缩获得淡黄色固体3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(4-氟吡啶)喹啉-6-基)氧基)苯胺
步骤5制备(E)-(2-氰基-2-((3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(4-氟吡啶)喹啉-6-基)氧基)苯基)二烯基)乙酰基)氨基甲酸乙酯
在装有3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(4-氟吡啶)喹啉-6-基)氧基)苯胺的瓶中加入10ml水，以及10ml盐酸，于0℃下滴加亚硝酸钠的3ml水溶液；在另一个圆底烧瓶中加入15ml吡啶和10ml水，加入N-氰基乙酰尿烷(483.93mg，0.0031mol)，两相均在0℃下保温30分钟，随后将重氮盐滴加到另一相中，滴加完毕后保温30分钟后用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗涤干燥减压浓缩得红色固体制备(E)-(2-氰基-2-((3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(4-氟吡啶)喹啉-6-基)氧基)苯基)二烯基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.2g，83.8％)，粗品无须纯化直接用于下一步
步骤6制备2-(3,5-二氯-4-((2-三氟甲基-2-(4-氟吡啶)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
将橙色的(E)-(2-氰基-2-((3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(4-氟吡啶)喹啉-6-基)氧基)苯基)二烯基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.2g，83.8％)加入至10ml醋酸中，加入1g的乙酸钠，于120℃下加热2小时，随后加水析出红色的化合物粗品，过滤干燥后由高效制备液相分离纯化得到白色的2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氟吡啶)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈，1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.55(s,1H),8.91(s,1H),8.58(s,1H),7.97(d,J＝26.8Hz,2H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例2：2-(3,5-二氯-4-((2-苯基-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用苯硼酸酯，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率22％)M/Z＝534.02(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,1H),8.33(s,2H),7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.57(d,J＝15.0Hz,4H),7.49(s,2H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例3：2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氟苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用4-氟苯硼酸酯，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率22％)M/Z＝534.02(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.53(s,2H),8.25(s,4H),7.92(s,2H),7.67(s,2H),7.58(s,4H),7.49(s,3H),7.31(s,3H),6.63(s,2H),2.69(s,6H).
实施例4：2-(3,5-二氯-4-((2-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用4-三氟甲基苯硼酸酯，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率18％)M/Z＝538.04(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.57(s,10H),7.94(d,J＝20.0Hz,31H),7.74(d,J＝1.8Hz,2H),7.74–7.50(m,55H),7.58(s,26H),7.58(s,20H),7.49(s,10H),6.63(s,10H),2.69(s,30H).
实施例5：2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氯苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用4-氯苯硼酸酯，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率15％)M/Z＝550.02 1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.53(s,1H),8.36(s,2H),7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.59(d,J＝10.0Hz,4H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例6：2-(3,5-二氯-4-((2-(4-溴苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用4-溴苯硼酸酯，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率23％)M/Z＝593.97(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.53(s,1H),8.17(s,2H),7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.57(d,J＝15.0Hz,4H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例7：2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氰基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用4-氰基苯硼酸酯，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率15％)M/Z＝541.05(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.57(s,1H),8.34(s,2H),7.91(d,J＝5.0Hz,3H),7.67(s,1H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例8：2-(3,5-二氯-4-((2-(2-异丙基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-(3-氯-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率17％)M/Z＝568.01(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,16H),8.13(s,16H),7.92(s,18H),7.88(s,13H),7.73(d,J＝60.0Hz,32H),7.59(s,1H),7.58(s,32H),7.49(s,16H),6.63(s,16H),2.69(s,48H).
实施例9：2-(3,5-二氯-4-((2-(2-异丙基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-(2-异丙基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率16％)M/Z＝558.1(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.54(s,6H),8.02(s,6H),7.92(s,6H),7.67(s,6H),7.61–7.47(m,23H),7.47(s,1H),7.39(s,6H),7.27(s,4H),6.63(s,6H),2.87(s,2H),2.69(s,18H),1.17(s,37H).
实施例10：2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-(4-氟-3-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率17％)M/Z＝548.06(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.57(s,1H),8.34(s,2H),7.91(d,J＝5.0Hz,3H),7.67(s,1H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H).
实施例11：2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氰基-3-氟苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯腈，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率13％)M/Z＝559.04(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.57(s,1H),8.34(s,2H),7.91(d,J＝5.0Hz,3H),7.67(s,1H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H).
实施例12：2-(3,5-二氯-4-((2-(2-氰基-4-氟苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用4-三氟甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯腈，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率18％)M/Z＝609.04(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.57(s,1H),8.34(s,2H),7.91(d,J＝5.0Hz,3H),7.67(s,1H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H).
实施例13：2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氟-3,5-二氯苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率22％)M/Z＝601.97(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.58(s,1H),8.22(s,2H),7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例14：2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-(3,5-二甲基-4-氯苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率19％)M/Z＝578.05(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.58(s,1H),8.22(s,2H),7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例15：2-(3,5-二氯-4-((2-(呋喃-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-(呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率20％)M/Z＝506.03(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.58(s,1H),8.22(s,2H),7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例16：2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-(4-甲基呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率21％)M/Z＝520.05(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.95(d,J＝20.0Hz,2H),5.94(s,1H),2.69(s,3H),2.25(s,3H).
实施例17：2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-环丙基呋喃-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-(4-环丙基呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率21％)M/Z＝520.05(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.95(d,J＝20.0Hz,2H),5.94(s,1H),2.69(s,3H),2.25(s,3H).
实施例18：2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-氰基-5甲基呋喃-3-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)呋喃-2-腈，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率29％)M/Z＝545.05(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.95(d,J＝20.0Hz,2H),5.94(s,1H),2.69(s,3H),2.25(s,3H).
实施例19：2-(3,5-二氯-4-((2-(噻吩-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-(呋喃-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率26％)M/Z＝522.01(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.95(d,J＝20.0Hz,2H),5.94(s,1H),2.69(s,3H),2.25(s,3H).
实施例20：2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(4-氯噻吩-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-(4-氯噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率13％)M/Z＝555.97(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.95(d,J＝20.0Hz,2H),5.94(s,1H),2.69(s,3H),2.25(s,3H).
实施例21：2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-氰基噻吩-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻吩-2-腈，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率15％)M/Z＝547.01(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.95(d,J＝20.0Hz,2H),5.94(s,1H),2.69(s,3H),2.25(s,3H).
实施例22：2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-甲基噻吩-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-(5-甲基噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率39％)M/Z＝536.03(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),7.02(d,J＝55.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.44(s,3H).
实施例23：2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-三氟甲基噻吩-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率17％)M/Z＝590.00(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),7.02(d,J＝55.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.44(s,3H).
实施例24：2-(3,5-二氯-4-((2-(吡啶-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率16％)M/Z＝517.05(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),7.02(d,J＝55.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.44(s,3H).
实施例25：2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率17％)M/Z＝531.07(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),7.02(d,J＝55.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.44(s,3H).
实施例26：2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率19％)M/Z＝535.04(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),7.02(d,J＝55.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.44(s,3H).
实施例27：2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-氯吡啶-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率22％)M/Z＝551.01(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.54(s,1H),8.97(s,1H),8.46(s,1H),7.94(s,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.77(s,1H),2.69(s,3H).
实施例28：2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-溴吡啶-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用5-溴-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率11％)M/Z＝594.96(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.54(s,1H),8.97(s,1H),8.46(s,1H),7.94(s,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.77(s,1H),2.69(s,3H).
实施例29：2-(3,5-二氯-4-((2-(吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率17％)M/Z＝517.05(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.54(s,1H),8.97(s,1H),8.46(s,1H),7.94(s,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.77(s,1H),2.69(s,3H).
实施例30：2-(3,5-二氯-4-((2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用6-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率14％)M/Z＝531.07(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.54(s,1H),8.97(s,1H),8.46(s,1H),7.94(s,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.77(s,1H),2.69(s,3H).
实施例31：2-(3,5-二氯-4-((2-(6-氟吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用6-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率15％)M/Z＝535.05(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.54(s,1H),8.97(s,1H),8.46(s,1H),7.94(s,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.77(s,1H),2.69(s,3H).
实施例32：2-(3,5-二氯-4-((2-(6-氯吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用6-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率11％)M/Z＝551.01(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.53(s,1H),9.37(s,1H),8.54(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.48(d,J＝10.0Hz,2H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例33：2-(3,5-二氯-4-((2-(6-溴吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用6-溴-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率20％)M/Z＝594.96(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.53(s,1H),9.37(s,1H),8.54(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.48(d,J＝10.0Hz,2H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例34：2-(3,5-二氯-4-((2-(6-三氟甲基吡啶-3-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用6-三氟甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率17％)M/Z＝585.04(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.53(s,1H),9.37(s,1H),8.54(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.48(d,J＝10.0Hz,2H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例35：2-(3,5-二氯-4-((2-(吡啶-4-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-4-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率18％)M/Z＝517.05(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.53(s,1H),9.37(s,1H),8.54(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.48(d,J＝10.0Hz,2H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例36：2-(3,5-二氯-4-((2-(2-甲基吡啶-4-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-4-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率18％)M/Z＝531.07(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.53(s,1H),9.37(s,1H),8.54(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.48(d,J＝10.0Hz,2H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例37：2-(3,5-二氯-4-((2-(2-氯吡啶-4-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-4-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率19％)M/Z＝551.01(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.55(s,1H),9.08(s,1H),8.91(s,1H),8.37(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例38：2-(3,5-二氯-4-((2-(2-氟吡啶-4-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
Figure BDA0003439904030000151
步骤1：制备6-甲氧基-4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉
使用市售的对甲氧基苯胺(10g，0.0801mol)，三氟乙酰丙酮(15g，0.9744mol)加入到多聚磷酸和甲苯的混合溶剂中在110℃下反应48小时。反应结束后，冷却反应液后加到2L的冰水混合物中，加入碳酸氢钠水溶液调节PH至8-9后用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥过滤减压浓缩后经柱层析纯化获得白色晶体6-甲氧基-4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉(9g，产率45.95％)
步骤2：制备6-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉
将6-甲氧基-4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉(2g，0.0083mol)加入20ml48％的氢溴酸的水溶液中在90℃下回流三天，反应结束后使用碳酸氢钠水溶液调节PH至8-9后使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用无水硫酸钠干燥过滤减压浓缩得到黄色油状化合物6-甲氧基-4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉(1.6g，84％)，粗品无需纯化直接用于下一步
步骤3：制备6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉
将6-甲氧基-4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉(1.6g，0.0070mol)与3,5-二氯-对氟硝基苯(1.48g，0.0070mol)溶于20mlDMF中，加入5g碳酸钾与常温下搅拌6小时后，加入200ml水淬灭反应，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后使用饱和氯化钠溶液洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥过滤减压浓缩后使用柱层析纯化得淡黄色化合物6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉(1.5g,51％)
步骤4：制备3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氧基)苯胺
将6-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉(1.5g,0.0031mol)加入到15ml的乙酸乙酯和15ml的乙醇中，再加入过量氯化亚锡和催化量盐酸，常温搅拌过夜后反应完成。使用碳酸钠水溶液调节PH至9-10，过滤除去沉淀，使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤三次，加入无水硫酸钠过滤减压浓缩获得淡黄色固体3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氧基)苯胺(1g,71.8％)
步骤5制备(E)-(2-氰基-2-((3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氧基)苯基)二烯基)乙酰基)氨基甲酸乙酯
在装有3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氧基)苯胺(1g，0.0026mol)的瓶中加入10ml水，以及10ml盐酸，于0℃下滴加亚硝酸钠(213mg，0.0031mol)的3ml水溶液；在另一个圆底烧瓶中加入15ml吡啶和10ml水，加入N-氰基乙酰尿烷(483.93mg，0.0031mol)，两相均在0℃下保温30分钟，随后将重氮盐滴加到另一相中，滴加完毕后保温30分钟后用乙酸乙酯萃取，有机相用食盐水洗涤干燥减压浓缩得红色固体制备(E)-(2-氰基-2-((3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氧基)苯基)二烯基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.2g，83.8％)，粗品无须纯化直接用于下一步
步骤6制备2-(3,5-二氯-4-((2-三氟甲基-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
将橙色的(E)-(2-氰基-2-((3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氧基)苯基)二烯基)乙酰基)氨基甲酸乙酯(1.2g，83.8％)加入至10ml醋酸中，加入1g的乙酸钠，于120℃下加热2小时，随后加水析出红色的化合物粗品，过滤干燥后由高效制备液相分离纯化得到白色的2-(3,5-二氯-4-((2-三氟甲基-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈，即实施例1(200mg)LCMS m/z＝508.01(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.53(s,1H),8.00(s,1H),7.67(s,1H),7.57(d,J＝10.0Hz,3H),7.31(s,1H).
实施例39：2-(3,5-二氯-4-((2-(2-溴吡啶-4-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-溴-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-4-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率15％)M/Z＝594.96(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.55(s,1H),9.08(s,1H),8.91(s,1H),8.37(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例40：2-(3,5-二氯-4-((2-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用2-三氟甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-4-基)吡啶，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率16％)M/Z＝585.04(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.55(s,1H),9.08(s,1H),8.91(s,1H),8.37(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例41：2-(3,5-二氯-4-((2-氯-4-甲基喹啉-6-基)氧)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率13％)M/Z＝473.98(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,1H),7.93(s,1H),7.58(s,2H),7.51(s,1H),7.42(d,J＝15.0Hz,2H),2.57(s,3H).
实施例42：2-(3,5-二氯-4-((4-氯喹啉-6-基)氧)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率11％)M/Z＝459.97(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.53(s,1H),8.75(s,1H),7.95(s,1H),7.91(s,1H),7.58(s,2H),7.52(s,1H),7.42(s,1H).
实施例43：2-(3,5-二氯-4-((4-氯喹啉-6-基)氧)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率17％)M/Z＝503.92(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.54(s,1H),8.64(s,1H),7.96(s,1H),7.88(s,1H),7.79–7.37(m,4H).
实施例44：2-(3,5-二氯-4-((4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氧)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率23％)M/Z＝527.96(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.54(s,1H),7.99(d,J＝20.0Hz,2H),7.78–7.55(m,4H).
实施例45：2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-4-苯基喹啉-6-基)氧)苯基-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率26％)M/Z＝516.06(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,4H),7.97(s,4H),7.79(s,8H),7.58(s,8H),7.43(t,J＝12.5Hz,16H),7.36(s,1H),7.32(d,J＝40.0Hz,7H),2.69(s,12H).
实施例46：2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-乙烯基喹啉-6-基)氧)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率22％)M/Z＝466.04(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,1H),7.90(s,1H),7.57(d,J＝15.0Hz,3H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),7.21(s,1H),6.50(s,1H),5.71(s,1H),2.69(s,3H).
实施例47：2-(3,5-二甲基-4-((4-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧)苯基-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率17％)M/Z＝476.16(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.57(s,1H),8.33(s,2H),7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.55(s,2H),7.49(s,2H),7.43(s,2H),6.63(s,1H),2.69(s,3H),2.15(s,6H).
实施例48：2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)氧)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率17％)M/Z＝509.08(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.55(s,103H),7.64(d,J＝60.0Hz,321H),7.56–7.44(m,4H),7.31(s,105H),7.08(s,108H),6.88(s,103H),3.51(s,355H),2.55(s,309H),1.90(s,289H).
实施例49：2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-基)氧)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率11％)M/Z＝509.08(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.55(s,4H),7.86(s,4H),7.76(s,4H),7.58(s,8H),7.38(s,4H),7.03(s,4H),3.41(s,14H),2.53(s,12H),1.93(s,11H).
实施例50：2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-4-乙烯基喹啉-6-基)氧)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率12％)M/Z＝466.04(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.54(s,2H),7.92(s,2H),7.58(s,4H),7.44–7.36(m,6H),7.08(s,1H),6.19(s,2H),5.68(s,2H),2.68(s,6H).
实施例51：2-(3,5-二氯-4-((2-氯-3-甲基喹啉-6-基)氧)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率11％)M/Z＝476.16(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.57(s,1H),8.07(s,1H),7.83(d,J＝10.0Hz,3H),7.58–7.40(m,7H),2.56(s,3H),2.15(s,6H).
实施例52：2-(3,5-二氯-4-((2-氯-3-甲基喹啉-6-基)氧)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率10％)M/Z＝473.98(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,9H),7.79(d,J＝55.0Hz,17H),7.74–7.70(m,1H),7.58(s,5H),7.49(d,J＝85.0Hz,21H),7.34(s,9H),2.40(s,26H).
实施例53：2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧)苯基-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率29％)M/Z＝516.06(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.55(s,1H),8.07(s,1H),7.83(d,J＝10.0Hz,3H),7.58(s,2H),7.58–7.41(m,5H),2.56(s,3H).
实施例54：2-(3,5-二氟-4-((4-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率15％)M/Z＝484.11(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.57(s,1H),8.33(s,2H),7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.55(s,2H),7.51(dd,J＝3.4,1.5Hz,1H),7.41(d,J＝80.0Hz,4H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例55：2-(3-溴-5-甲基-4-((4-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧)苯基-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率16％)M/Z＝540.06(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.57(s,1H),8.33(s,2H),7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.64–7.43(m,5H),7.40(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H),2.15(s,3H).
实施例56：2-(3-溴-5-氯-4-((3-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氧)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率13％)M/Z＝560.00(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.56(s,40H),8.33(s,83H),7.92(s,42H),7.67(s,41H),7.65(s,3H),7.56(t,J＝37.5Hz,199H),7.38(s,41H),6.63(s,40H),2.69(s,120H).
实施例57：2-(3,5-二氯-4-((4-氯喹啉-6-基)氧)苯基)-3,5-二氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-腈
使用市售的4-溴-6甲氧基喹啉为原料，使用实施例1所述方法进行制备分离纯化(总产率17％)M/Z＝585.92(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.54(s,1H),7.90(s,1H),7.60(t,J＝37.5Hz,3H),7.38(s,1H),2.45(s,3H).
实施例58：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
步骤1制备2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸
使用实施例1所述的方法获得产物实施例1，以实施例1为原料，加入醋酸和浓盐酸的混合溶液中于120℃下加热一小时，冷却后加入水过滤析出的固体，真空干燥获得白色粉末2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸
步骤2制备6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-甲基-2-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
将2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-3,5-二氧-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-羧酸加入叔丁醇中，加入三乙胺和DPPA，于80℃下加热24小时，反应结束后，减压除去叔丁醇，用乙酸乙酯萃取三次，合成有机相用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥过滤减压浓缩，随后加入三氟乙酸搅拌一小时脱除保护基，减压除去三氟乙酸后用氢氧化钠水溶液碱化后萃取减压浓缩，由高效制备液相分离纯化获得白色粉末化合物：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮，即实施例58M/Z＝498.03(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.55(s,1H),9.08(s,1H),8.91(s,1H),8.37(s,1H),7.94(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例59：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氯苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例2为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝506.07(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,1H),8.33(s,2H),7.76(dd,J＝132.2,37.9Hz,6H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝45.0Hz,3H),7.56(d,J＝15.0Hz,4H),7.49(s,2H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例60：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氟苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例3为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氟苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝524.06(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,1H),8.33(s,2H),7.76(dd,J＝132.2,37.9Hz,6H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝45.0Hz,3H),7.56(d,J＝15.0Hz,4H),7.49(s,2H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例61：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例4为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-三氟甲基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝574.06(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,1H),8.33(s,2H),7.76(dd,J＝132.2,37.9Hz,6H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝45.0Hz,3H),7.56(d,J＝15.0Hz,4H),7.49(s,2H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例62：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氯苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例5为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氯苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝540.03(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,1H),8.33(s,2H),7.76(dd,J＝132.2,37.9Hz,6H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝45.0Hz,3H),7.56(d,J＝15.0Hz,4H),7.49(s,2H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例63：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-溴苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例6为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-溴苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝583.98(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,1H),8.33(s,2H),7.76(dd,J＝132.2,37.9Hz,6H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝45.0Hz,3H),7.56(d,J＝15.0Hz,4H),7.49(s,2H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例64：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氰基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例7为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氰基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝531.07(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.07(s,1H),8.34(s,2H),7.94–7.85(m,5H),7.67(s,1H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例65：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(3-氯-5-氟苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例8为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(3-氯-5-氟苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝558.02(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.07(s,1H),8.34(s,2H),7.94–7.85(m,5H),7.67(s,1H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例66：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(2-异丙基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例9为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(2-异丙基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝548.12(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.07(s,1H),8.34(s,2H),7.94–7.85(m,5H),7.67(s,1H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例67：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例10为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝538.02(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.07(s,1H),8.34(s,2H),7.94–7.85(m,5H),7.67(s,1H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例68：4-(6-(4-(6-氨基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-4-甲基喹啉-2-基)-2-氟苯腈
以实施例11为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到4-(6-(4-(6-氨基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-4-甲基喹啉-2-基)-2-氟苄腈M/Z＝549.06(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.07(s,1H),8.34(s,2H),7.94–7.85(m,5H),7.67(s,1H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例69：2-(6-(4-(6-氨基-3,5-二氧基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)基)-2,6-二氯苯氧基)-4-甲基喹啉-2-基)-5-(三氟甲基)苯腈
以实施例12为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到2-(6-(4-(6-氨基-3,5-二氧基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)基)-2,6-二氯苯氧基)-4-甲基喹啉-2-基)-5-(三氟甲基)苯腈M/Z＝599.05(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.10(s,1H),8.27(d,J＝5.0Hz,2H),8.00(s,1H),7.75(dd,J＝129.7,40.4Hz,6H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝45.0Hz,3H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例70：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)二酮
以实施例13为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(3,5-二氯-4-氟苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)二酮M/Z＝591.98(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.10(s,1H),8.27(d,J＝5.0Hz,2H),8.00(s,1H),7.75(dd,J＝129.7,40.4Hz,6H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝45.0Hz,3H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例71：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例14为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氯-3,5-二甲基苯基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝568.06(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.10(s,1H),8.27(d,J＝5.0Hz,2H),8.00(s,1H),7.75(dd,J＝129.7,40.4Hz,6H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝45.0Hz,3H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例72：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(呋喃-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3，5(2H,4H)-二酮
以实施例15为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(呋喃-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3，5(2H,4H)-二酮M/Z＝496.05(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.10(s,1H),8.27(d,J＝5.0Hz,2H),8.00(s,1H),7.75(dd,J＝129.7,40.4Hz,6H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝45.0Hz,3H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例73：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例16为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝510.07(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.10(s,1H),8.27(d,J＝5.0Hz,2H),8.00(s,1H),7.75(dd,J＝129.7,40.4Hz,6H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝45.0Hz,3H),7.58(s,2H),7.49(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H).
实施例74：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例17为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝510.07(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.07(s,1H),7.94(s,1H),7.85(s,2H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),7.27(s,1H),6.97(s,1H),6.42(s,1H),2.69(s,3H),2.25(s,3H).
实施例75：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例18为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝535.06(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.12(s,1H),8.11–7.60(m,4H),7.61(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.97(s,1H),6.37(s,1H),2.69(s,3H),2.25(s,3H).
实施例76：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例19为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(噻吩-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝512.03(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,2H),8.12–7.56(m,16H),7.66(s,2H),7.74–7.56(m,8H),7.60(d,J＝15.0Hz,6H),7.47(s,2H),7.19(s,1H),6.97(s,2H),2.69(s,6H).
实施例77：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氯噻吩-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例20为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(4-氯噻吩-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝545.99(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,2H),8.12–7.56(m,16H),7.66(s,2H),7.74–7.56(m,8H),7.60(d,J＝15.0Hz,6H),7.47(s,2H),7.19(s,1H),6.97(s,2H),2.69(s,6H).
实施例78：5-(6-(4-(6-氨基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-4-甲基喹啉-2-基)噻吩-2-腈
以实施例21为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到5-(6-(4-(6-氨基-3,5-二氧-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)-2,6-二氯苯氧基)-4-甲基喹啉-2-基)噻吩-2-腈M/Z＝537.02(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,2H),8.12–7.56(m,16H),7.66(s,2H),7.74–7.56(m,8H),7.60(d,J＝15.0Hz,6H),7.47(s,2H),7.19(s,1H),6.97(s,2H),2.69(s,6H).
实施例79：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(5-甲基噻吩-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例22为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(5-甲基噻吩-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝526.04(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,2H),8.12–7.56(m,16H),7.66(s,2H),7.74–7.56(m,8H),7.60(d,J＝15.0Hz,6H),7.47(s,2H),7.19(s,1H),6.97(s,2H),2.69(s,6H).
实施例80：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例23为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(5-三氟甲基噻吩-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝580.01(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,1H),8.12–7.61(m,5H),7.61(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),7.02(d,J＝55.0Hz,2H),2.69(s,3H).
实施例81：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例24为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(吡啶-2-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝507.07(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.18(s,1H),9.09(s,1H),8.55(s,1H),7.94(s,1H),7.86(s,2H),7.74(d,J＝5.0Hz,2H),7.59(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),7.23(s,1H),2.69(s,3H).
实施例82：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例25为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(5-甲基吡啶-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝521.08(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,1H),8.69(s,1H),8.33(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,2H),7.75(s,1H),7.59(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(d,J＝5.0Hz,2H),2.69(s,3H),2.32(s,3H).
实施例83：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例26为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝525.06(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.10(s,84H),8.76(s,45H),8.33(s,87H),7.91(d,J＝33.8Hz,252H),7.86–7.85(m,6H),7.75(s,84H),7.60(d,J＝15.0Hz,256H),7.46(d,J＝14.1Hz,166H),2.69(s,251H).
实施例84：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例27为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(5-氯吡啶-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝541.03(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.10(s,1H),8.97(s,1H),8.46(s,1H),8.12–7.52(m,7H),7.75(s,1H),7.85–7.52(m,4H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.77(s,1H),2.69(s,3H).
实施例85：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例28为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到即6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-(5-溴吡啶-2-基)-4-甲基喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝584.98(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.11(d,J＝11.3Hz,2H),8.52(s,1H),7.94(s,1H),7.87(s,2H),7.74(d,J＝5.0Hz,2H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),2.69(s,3H).
实施例86：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例29为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(吡啶-3-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝507.07(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.63(s,2H),9.08(s,2H),8.71(d,J＝10.0Hz,4H),7.94(s,2H),7.86(s,4H),7.59(d,J＝15.0Hz,6H),7.47(s,3H),6.97(s,2H),2.69(s,6H).
实施例87：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例30为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝521.08(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.33(s,1H),9.07(s,1H),8.36(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,2H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),7.20(s,1H),6.97(s,1H),2.69(s,3H),2.61(s,3H).
实施例88：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(6-氟吡啶-3-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例31为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(6-氟吡啶-3-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝525.06(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.12(d,J＝3.0Hz,8H),8.64(s,4H),7.94(s,4H),7.85(s,8H),7.60(d,J＝15.0Hz,12H),7.44(d,J＝25.6Hz,8H),7.39(s,1H),6.97(s,4H),2.69(s,12H).
实施例89：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(6-氯吡啶-3-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例32为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(6-氯吡啶-3-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝541.03(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.38(s,1H),9.09(s,1H),8.52(s,1H),7.94(s,1H),7.86(s,2H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.48(d,J＝10.0Hz,2H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例90：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(6-溴吡啶-3-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例33为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(6-溴吡啶-3-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝584.98(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.22(s,1H),9.09(s,1H),8.46(s,1H),7.94(s,1H),7.86(s,2H),7.71(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例91：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(6-溴吡啶-3-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例34为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(6-溴吡啶-3-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝575.05(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.48(s,2H),9.10(s,2H),8.37(s,2H),7.91(d,J＝33.5Hz,7H),7.61(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,6H),7.39(d,J＝80.0Hz,4H),6.97(s,2H),2.69(s,6H).
实施例92：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例35为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝507.07(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.09(s,1H),8.75(s,2H),8.28(s,2H),7.94(s,1H),7.86(s,2H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例93：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例36为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝521.08(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,1H),8.88(s,1H),8.63(s,1H),8.22(s,1H),7.94(s,1H),7.86(s,2H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.97(s,1H),2.69(s,6H).
实施例94：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-氯吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例37为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-氯吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝541.03(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(d,J＝4.3Hz,2H),8.91(s,1H),8.37(s,1H),7.90(d,J＝35.0Hz,3H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例95：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例38为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-氟吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝525.06(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.07(s,3H),8.91(s,3H),8.58(s,3H),8.15–7.61(m,13H),7.61(s,1H),7.60(d,J＝15.0Hz,9H),7.47(s,3H),6.97(s,3H),2.69(s,9H).
实施例96：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-溴吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例39为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-溴吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝584.98(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.03(d,J＝49.6Hz,2H),8.73(s,1H),8.48(s,1H),7.94(s,1H),7.86(s,2H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例97：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-三氟甲基吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例40为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(2-三氟甲基吡啶-4-基)喹啉-6-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝575.05(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,1H),8.80(d,J＝5.0Hz,2H),8.33(s,1H),7.94(s,1H),7.86(s,2H),7.60(d,J＝15.0Hz,3H),7.47(s,1H),6.97(s,1H),2.69(s,3H).
实施例98：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-氯-4-甲基喹啉-6-基)氧)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例41为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-氯-4-甲基喹啉-6-基)氧)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝464.00(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,1H),7.93(s,1H),7.84(s,2H),7.58(s,2H),7.51(s,1H),7.42(d,J＝15.0Hz,2H),2.57(s,3H).
实施例99：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-氯喹啉-6-基)氧)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例42为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(4-(4-溴喹啉-6-基)氧)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝451.66(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.07(s,18H),8.75(s,19H),8.13–7.83(m,74H),7.86(s,36H),7.86(s,36H),7.60(s,1H),7.55(d,J＝30.0Hz,55H),7.42(s,18H).
实施例100：6-氨基-2-(4-(4-溴喹啉-6-基)氧)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例43为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(4-(4-溴喹啉-6-基)氧)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝493.93(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.07(s,1H),8.64(s,1H),7.96(s,1H),7.86(d,J＝15.5Hz,3H),7.72–7.37(m,4H).
实施例101：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氧)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例44为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-氯-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氧)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝517.97(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.07(s,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.87(s,2H),7.78–7.55(m,4H).
实施例102：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-4-苯基喹啉-6-基)氧)苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例45为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-4-苯基喹啉-6-基)氧)苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝506.07(M+1)1HNMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,1H),7.97(s,1H),7.84(s,2H),7.79(s,2H),7.58(s,2H),7.56–7.39(m,4H),7.36(s,1H),7.28(s,1H),2.69(s,3H).
实施例103：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-乙烯基喹啉-6-基)氧)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例46为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-乙烯基喹啉-6-基)氧)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝456.06(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,4H),7.88(d,J＝16.1Hz,12H),7.57(d,J＝15.0Hz,12H),7.35(d,J＝56.1Hz,9H),7.27(s,1H),7.21(s,2H),6.50(s,4H),5.71(s,4H),2.69(s,12H).
实施例104：6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((4-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧)苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例47为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((4-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧)苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝466.18(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.05(s,1H),8.33(s,2H),7.92(s,1H),7.84(s,2H),7.67(s,1H),7.55(s,2H),7.46(d,J＝30.0Hz,4H),6.63(s,1H),2.69(s,3H),2.15(s,6H).
实施例105：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例48为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((4-甲基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝499.10(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.10(s,66H),7.84(s,132H),7.64(d,J＝60.0Hz,208H),7.39(s,3H),7.31(s,67H),7.08(s,69H),6.88(s,66H),3.51(s,227H),2.55(s,198H),1.90(s,185H).
实施例106：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例49为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)喹啉-6-氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝499.10(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.07(s,2H),7.86(d,J＝3.1Hz,6H),7.76(s,2H),7.58(s,4H),7.38(s,2H),7.03(s,2H),3.41(s,7H),2.53(s,6H),1.93(s,6H).
实施例107：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-4-乙烯基喹啉-6-基)氧)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例50为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-甲基-4-乙烯基喹啉-6-基)氧)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝456.06(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.10(s,2H),7.88(d,J＝37.5Hz,6H),7.58(s,4H),7.44–7.36(m,6H),7.08(s,1H),6.19(s,2H),5.68(s,2H),2.68(s,6H).
实施例108：6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((3-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧)苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例51为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二甲基-4-((3-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧)苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝466.18(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.05(s,1H),8.07(s,1H),7.83(t,J＝5.0Hz,5H),7.58–7.40(m,7H),2.56(s,3H),2.15(s,6H).
实施例109：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-氯-3-甲基喹啉-6-基)氧)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例52为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((2-氯-3-甲基喹啉-6-基)氧)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝464.00(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,1H),7.84(d,J＝6.6Hz,3H),7.74(s,1H),7.58(s,2H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),2.40(s,3H).
实施例110：6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧)苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例53为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氯-4-((3-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧)苯基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝506.07(M+1)1HNMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,1H),8.07(s,1H),7.88–7.74(m,5H),7.58(s,2H),7.56–7.41(m,5H),2.56(s,3H).
实施例111：6-氨基-2-(3,5-二氟-4-((4-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例54为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3,5-二氟-4-((4-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝474.13(M+1)1HNMR(500MHz,Chloroform)δ9.10(s,2H),8.33(s,4H),7.92(s,2H),7.84(s,4H),7.67(s,2H),7.55(s,4H),7.52–7.51(m,1H),7.41(d,J＝80.0Hz,8H),6.63(s,2H),2.69(s,6H).
实施例112：6-氨基-2-(3-溴-5-甲基-4-(4-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例55为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3-溴-5-甲基-4-(4-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝530.07(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.06(s,1H),8.33(s,2H),8.10–7.58(m,4H),7.67(s,1H),7.67(s,1H),7.55(s,2H),7.48(d,J＝10.0Hz,3H),7.40(s,1H),6.63(s,1H),2.69(s,3H),2.15(s,3H).
实施例113：6-氨基-2-(3-溴-5-氯-4-(4-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例56为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3-溴-5-氯-4-(4-甲基-2-苯基喹啉-6-基)氧苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝550.02(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,2H),8.33(s,4H),8.10–7.56(m,11H),7.65(d,J＝15.0Hz,5H),7.65(d,J＝15.0Hz,4H),7.55(s,3H),7.49(s,5H),7.38(s,2H),6.63(s,2H),2.69(s,6H).
实施例114：6-氨基-2-(3-溴-5-氯-4-((3-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氧苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮
以实施例57为原料，使用实施例58所述方法进行制备得到6-氨基-2-(3-溴-5-氯-4-((3-氯-4-甲基-2-(三氟甲基)喹啉-6-基)氧苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮M/Z＝575.94(M+1)1H NMR(500MHz,Chloroform)δ9.08(s,1H),8.08–7.55(m,5H),7.65(d,J＝10.0Hz,2H),7.65(d,J＝10.0Hz,2H),7.45(d,J＝65.0Hz,2H),2.45(s,3H).
生物测试实验
1.1体外分子水平THRβ激动活性评价
在分子水平，我们通过AlphaScreen检测方式来测定化合物与甲状腺激素受体β(THRβ)的结合能力。首先，构建重组GST-THRβ融合蛋白，后在384孔板中进行化合物与受体结合的反应。将重组蛋白、激动剂、辅调节因子、
Figure BDA0003439904030000301
受体微珠和/>
Figure BDA0003439904030000302
供体微珠的混合液在Tris-HCl(pH7.4)缓冲液中进行反应，若化合物能够与受体蛋白发生结合，/>
Figure BDA0003439904030000303
受体微珠和/>
Figure BDA0003439904030000304
供体微珠的相对位置发生改变，则会发出特定波长的荧光。我们通过荧光检测仪Envision检测荧光信号强度以表征化合物与THRβ的结合活性。并通过软件Graphpad Prism 7计算化合物EC50。
1.2体外细胞水平THRβ激动活性评价
在细胞水平检测其结合时，利用FH-THRα/β表达质粒、pal-luciferase报告质粒和RL-TK质粒，将三者共转染至293T细胞后接种于96孔平底微孔板，培养细胞24h确保质粒表达。加入待测TRα/β激动剂，18h后利用双荧光试剂检测试剂盒(Dual-Luciferase ReporterAssay System)检测，以萤火虫荧光素酶为报告基因，以海肾荧光素酶为内参基因。通过荧光检测仪Envision检测生物荧光强度，即可反映化合物对TRα/β受体的激活效率。
1.3药代动力学研究
主要是对上述研究获得的活性优良的目标化合物进行小鼠或大鼠的初步药代动力学研究，详细考察化合物口服、腹腔和静脉给药下的药代动力学性质，计算其体内暴露量(AUC)、峰浓度(Cmax)、达峰时间(Tmax)、半衰期(T1/2)和其生物利用度(F)等参数，为化合物的进一步结构修饰与优化提供线索，同时为体内给药剂量设计提供依据。
1.4体内药效评价
1.4.1急性药效学评价
采用小鼠或大鼠单次口服给药，给药后3个时间点取肝脏和心脏，检测靶器官-肝脏THRβ受体下游基因(DIO1、ME、CYP7α1、LDLR)的表达，检测毒副作用涉及器官-心脏THRβ受体下游基因(DIO1、MHCα)的表达。
1.4.2慢性药效学评价
采用高脂饲料诱导obob小鼠建立NAFLD模型及高脂高果糖饮食诱导的NASH模型，受试物及阳性化合物MGL-3196长期给药3周后，检测肝脏中TC、TG含量。
1.5体内安全性评价
正常SD大鼠，进行甲状腺切除后，恢复1-2周，按体重分组后给予受试物及阳性化合物MGL-3196，于给药6h后安乐死后取心脏组织，考察单次给药心脏αMHC基因的表达。
实验结果
2.1体外THRβ激动活性及选择性测试
在分子水平和细胞水平分别对上述合成的化合物进行了初步的体外THRβ激动活性测试。结果发现多个化合物均具有良好的THRβ激动活性，并且对THRα有较好的选择性，其中化合物38和95的EC50值分别为13.2nM和2.5nM(如表1)，比Ⅲ期临床药物Resmetirom(MGL-3196)激动活性(EC50＝129.5nM)提高2.5倍和39倍。目前我们通过体外活性评价以及构效关系研究已获得三类激动剂：1)THRβ全激动，THRα部分激动，有选择性，2)THRβ部分激动，THRα不激动，高选择性，3)THRβ全激动，THRα全激动，低选择性。分子实验结果如图1所示。
随后在细胞水平测试该类化合物对THRβ和THRα的激动活性，结果如图2所示，该类化合物的细胞结果与分子结果一致，在细胞实验中发现，化合物2、3和38细胞的EC50分别为1026nM、911nM和165.9nM，对比MGL-3196的3415nM具有明显的激动活性。化合物2与化合物3的特点尤为突出，几乎完全不激活THRα受体，选择性在1000倍以上，远远优于MGL-3196的17倍，同时具有部分激动剂的特征。而化合物38的选择性达到了40倍，也显著优于MGL-3196，并且保持了完全激动能力。该类化合物极具开发前景。
其中化合物3，42和43是部分激动剂，对THRβ的激动活性小于70％，同时具有良好的选择性，提示该类化合物是THRβ部分激动剂并具有良好的THRα选择性。
表1化合物体外分子评价体系活性数据
Figure BDA0003439904030000311
Figure BDA0003439904030000321
表2化合物体外细胞评价体系活性数据
Figure BDA0003439904030000322
2.2药代动力学测试
基于化合物38良好的体外TRβ激动活性和选择性，我们选择38进行初步成药性评价，开展小鼠药代动力学性质的研究。如表3所示，化合物38具有良好的药代动力学性质，其半衰期达到4.44小时，体内暴露量较高，达到156427h*ng/mL，生物利用度达到75.8％。
表3. 38药代动力学数据
Figure BDA0003439904030000323
为了进一步评价化合物的初步成药性，我们开展小鼠的组织分布研究，如表4所示，化合物38组织分布数据显示出肝里分布多，且心脏里分布少的特点,肝脏中药物浓度是心脏中药物浓度的23倍，体现出良好的肝脏靶向性，提示该化合物对心脏毒性的影响较弱。
表4.小鼠10mg/kg口服给药化合物38，组织分布数据
Figure BDA0003439904030000331
2.3体内药效研究
我们选择高活性选择性好化合物进行体内的急性药效学评价，采用C57小鼠，考察单次给药后靶器官-肝脏组织内THRβ受体下游基因的表达，结果显示，阳性对照组T3(内源性的高活性无选择性甲状腺激素；0.5mg/kg)给药8h后能显著上调肝脏中CYP7α1及LDLR基因表达；给药8、24h后能显著上调肝脏中DIO1基因表达；38(10mg/kg)给药24h后能显著上调肝脏中CYP7α1、ME2、LDLR基因表达；给药8、24h后能显著上调肝脏中DIO1基因表达，优于同剂量MGL3196(见图2)。
甲状腺摘除大鼠中心脏下游基因表达，化合物2、3和MGL3196对心脏DIO1及MHCα基因作用均不明显(见图3)，说明化合物2和3在20mg/kg剂量下无毒性。
化合物对CDAHFD饲料诱导的NAFLD模型小鼠的药效学评价，受试物及阳性化合物MGL-3196长期给药2周和4周后，血浆中TC含量均下降，化合物38的1mg/kg和10mg/kg剂量组均能下降血浆中TC含量(见图4)。
化合物对高脂饲料诱导的金黄地鼠模型小鼠的急性药效学评价,受试物给药21天后，化合物38在10mg/kg剂量下使得血清TC/TG水平及LCL-C水平显著下降(见图5)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种具有式(Ⅰ)所示结构的化合物，或其立体异构体，氘代化合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐，共晶或前药：
Figure FDA0003439904020000011
其中，
Figure FDA0003439904020000012
Rb、Rc和R7各自独立地位于喹啉环的任意可取代环原子上；
Rb和Rc各自独立地选自下组：氘，氚，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，3-8元杂环基，苯基，C5-C7杂芳基，C5-C6取代杂芳基；且Rb与Rc为不同取代基；
R7为位于喹啉苯环上的一个或多个(如1个、2个、3个或4个)选自下组的取代基：H、氘、氚、卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基；
X选自下组：-O-、-CH2-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-S-；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO2、-OR1a、-NR1bR1c、-SR1b、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C5-C6芳基，或5-6元杂芳基；
R5选自下组：H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO2、-OR1a、-NR1bR1c、-SR1b、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-NHS(O)2R1a、-C(O)R1a、-OC(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-NHC(O)R1a、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C5-C6芳基或5-6元杂芳基；
R6选自下组：H、氘、氚、卤素、C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-SR1b、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1aR1b、-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c；
除非特别说明，上述的各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：氘、氚、卤素、-CN、-OH、氧代、-OR1a、-NR1bR1c、-SR1b、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-NHS(O)2R1a、-C(O)R1a、-OC(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-NHC(O)R1a、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C5-C6芳基或5-6元杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体，氘代化合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐，共晶或前药，其特征在于，所述的Rb选自下组：C1-C6卤代烷基，C3-C8环烷基，3-8元杂环基，苯基，C5-C7杂芳基；且所述的苯基或杂芳基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：氘、氚、卤素、-CN、-OH、氧代、-OR1a、-NR1bR1c、-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
所述的Rc选自下组：卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷基，C1-C6氘代烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体，氘代化合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐，共晶或前药，其特征在于，所述的式I化合物具有如下式Ia所示的结构：
Figure FDA0003439904020000021
4.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体，氘代化合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐，共晶或前药，其特征在于，所述的式I化合物具有如下式Ib或Ic所示的结构：
Figure FDA0003439904020000022
5.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体，氘代化合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐，共晶或前药，其特征在于，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、D、卤素、C1-C4烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体，氘代化合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐，共晶或前药，其特征在于，所述的R5选自下组：H、D、卤素、-CN、NHR1b；其中，所述的R1b选自H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；所述的R6为H或D。
7.如权利要求1所述的化合物，包含其立体异构体，氘代化合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐，共晶或前药：
Figure FDA0003439904020000023
Figure FDA0003439904020000031
Figure FDA0003439904020000041
Figure FDA0003439904020000051
Figure FDA0003439904020000061
Figure FDA0003439904020000071
Figure FDA0003439904020000081
Figure FDA0003439904020000091
Figure FDA0003439904020000101
/>
Figure FDA0003439904020000111
/>
Figure FDA0003439904020000121
/>
Figure FDA0003439904020000131
/>
Figure FDA0003439904020000141
/>
Figure FDA0003439904020000151
8.一种具有式(ⅠI)所示结构的化合物，或其立体异构体，氘代化合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐，共晶或前药：
Figure FDA0003439904020000152
其中，
Rd和Re各自独立地选自下组：H、卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基；且Rd和Re中至少一个为卤素；
R7为位于喹啉苯环上的一个或多个(如1个、2个、3个或4个)选自下组的取代基：H、卤素，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基；
X选自下组：-O-、-CH2-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-S-；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自下组：H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO2、-OR1a、-NR1bR1c、-SR1b、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C5-C6芳基，或5-6元杂芳基；
R5选自下组：H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-NO2、-OR1a、-NR1bR1c、-SR1b、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-NHS(O)2R1a、-C(O)R1a、-OC(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-NHC(O)R1a、C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C5-C6芳基或5-6元杂芳基；
R6选自下组：H、氘、C1-C6烷基、氨基取代的C1-C6烷基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、-SR1b、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1aR1b、-C(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c；
除非特别说明，上述的各个烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可任选地具有1-3个选自下组的取代基：氘、卤素、-CN、-OH、氧代、-OR1a、-NR1bR1c、-SR1b、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1aR1b、-S(O)2NR1aR1b、-NHS(O)2R1a、-C(O)R1a、-OC(O)R1a、-C(O)OR1b、-C(O)NR1bR1c、-NHC(O)R1a、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；
R1a、R1b和R1c各自独立地选自H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、C5-C6芳基或5-6元杂芳基。
9.如权利要求1所述的化合物，包含其立体异构体，氘代化合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐，共晶或前药，其特征在于，R1、R2、R3、R4各自独立地选自H、D、卤素、C1-C4烷基。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括如权利要求1或8任一所述的化合物，其立体异构体、氘代化合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及药学上可接受的辅料和\或载体。
11.如权利要求1或8任一所述的化合物，或其立体异构体、氘代化合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药在制备药物中的用途；其中，所述药物用于激动甲状腺激素受体，或用于预防、治疗或减轻甲状腺激素受体调节的疾病。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的甲状腺激素受体介导的疾病选自下组：非酒精性脂肪性肝病，动脉粥样硬化，冠心病，高血压，高胆固醇血症，高脂血症，高甘油三酯症，血脂异常，肥胖，糖尿病，代谢紊乱，脂质代谢紊乱，1A型糖原贮积病，甲状腺功能减退症，或甲状腺癌。
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