PT776885E - Compostos buaromaticos tendo um grupo adamantilo em orto, composicoes farmacuticas e cosmeticas que os contem e utilizacoes - Google Patents

Compostos buaromaticos tendo um grupo adamantilo em orto, composicoes farmacuticas e cosmeticas que os contem e utilizacoes Download PDF

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PT776885E
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Jean-Michel Bernardon
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSTOS BIAROMÁTICOS TENDO UM GRUPO ADAMANTILO EM ORTO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E COSMÉTICAS QUE OS CONTÊM E
UTILIZAÇÕES A invenção refere-se, a título de produtos industriais novos e úteis, a compostos biaromáticos. Ela refere-se igualmente à utilização destes novos compostos em composições farmacêuticas destinadas a um uso em medicina humana ou veterinária ou ainda em composições cosméticas.
No documento EP-A-232199 (D1), descreveram-se compostos benzamido aromáticos que podem corresponder aos compostos de fórmula (I) apresentados aqui a seguir, nos quais X representa (c), Ar representa (a), R3 representa um radical hidroxilo ou um radical O-alquilo em C1-C10. Estes compostos são excluídos da presente invenção pela condição (1) do disclaimer que precisa que quando X representa a ligação de fórmula (c), então R3 é diferente do radical de fórmula (iii) na qual R8 é um átomo de hidrogénio.
No documento EP-A-325540 (D2), descreveram-se compostos que podem corresponder aos compostos de fórmula (I) apresentados aqui a seguir, nos quais X representa (a) ou (b), Ar representa (a), R3 representa um radical hidroxilo ou um radical O-alquilo inferior. Estes compostos são excluídos da presente invenção pela condição (1) do disclaimer que precisa que quando X representa a ligação de fórmula (a) ou (b), então R3 é diferente do radical de fórmula (iii) na qual R8 é um átomo de hidrogénio.
No documento EP-A-409728 (D3), descreveram-se compostos que podem corresponder aos compostos de fórmula (I) apresentados aqui a seguir, nos quais X representa (a), Ar representa (a), R3 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo em C1-C6, um radical alcenilo, um radical alcenilo-oxi, um radical 0-R12, S- R13, SORu, S02Ri4, em que R12 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo em C1-C6, um radical mono ou poli-hidroxialquilo ou um radical -(CH2)n-COR15; R13 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo em C1-C6;
Ru representa um radical hidroxilo ou um radical alquilo em C1-C6;
Estes compostos são excluídos da presente invenção pelas condições (1) e (2) do disclaimer que precisam que quando X representa a ligação de fórmula (a), então R3 é diferente do radical de fórmula (iii), (iv) ou (v) na qual R8 é um átomo de hidrogénio e 1 quando X representa a ligação de fórmula (a), então R3 é diferente do radical de fórmula
No documento EP 4097289 (D4), descreveram-se compostos que podem corresponder aos compostos de fórmula (I) apresentados aqui a seguir, nos quais X representa (b), Ar representa (a), R3 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo em C1-C6, um radical alcenilo, um radical alcenilo-oxi, um radical 0-R12, S- R13, R12 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo em C1-C6; R13 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo em C1-C6 ou um radical aralquilo;
Estes compostos são excluídos da presente invenção pelas condições (1) e (3) do disclaimer que precisam que quando X representa (b), então R3 é diferente do radical de fórmula (iii), (iv) ou (v) na qual Re é um átomo de hidrogénio e quando X representa a ligação de fórmula (b) e R3 é representa o radical de fórmula (iii) na qual Y representa um átomo de enxofre, então R8 é diferente do radical arilo.
No documento EP-A-552282, descreveram-se compostos que podem corresponder aos compostos de fórmula (I) apresentados aqui a seguir, nos quais X representa (g), R3 representa um átomo de hidrogénio, um radical hidroxilo, um radical alcoxilo em C1-C6, um radical alquilo α-substituído em C3-C12, um radical cicloalquilo tendo de 3 a 12 átomos de carbono, um radical alcenilo, tendo de 2 a 6 átomos de carbono, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical -SH, S-alquilo inferior, SO-alquilo inferior, S02-alquilo inferior,
Estes compostos são excluídos da presente invenção pelas condições (1) e (4) do disclaimer que precisam que quando X representa (g), R3 é diferente do radical de fórmula (iii), (iv) ou (v) na qual R8 é um átomo de hidrogénio e quando X representa a ligação de fórmula (g) e R3 representa o radical de fórmula (v), então R8 é diferente de um radical mono-hidroxialquilo ou poli-hidroxialquilo ou de um radical cicloalifático em C3-C6.
No documento EP-A-514264, descreveram-se compostos que podem corresponder aos compostos de fórmula (I) apresentados aqui a seguir, nos quais X representa (h), (j) ou (k), R3 representa um átomo de hidrogénio, um radical hidroxilo, um radical alcoxilo em C1-C6, um radical cicloalquilo tendo de 3 a 12 átomos de carbono, um radical alcenilo, tendo de 2 a 6 átomos de carbono, um radical mono ou poli-hidroxialquilo. 2
Estes compostos são excluídos da presente invenção pelas condições (1) e (4) do disclaimer que precisam que quando X representa (h), (j) ou (k), então R3 é diferente do radical de fórmula (iii), (iv) ou (v) na qual R8 é um átomo de hidrogénio e quando X representa a ligação de fórmula (h), (j) ou (k) e R3 representa o radical de fórmula (v), então Re é diferente de um radical mono-hidroxialquilo ou poli-hidroxialquilo ou de um radical cicfoalifático em C3-C6.
Os compostos descritos nestes documentos podem ter as mesmas aplicações que as dos compostos de acordo com a invenção.
Os compostos de acordo com a invenção têm uma marcada actividade nos domínios da diferenciação e da proliferação celular e encontram aplicações mais particularmente no tratamento tópico e sistémico das afecções dermatológicas ligadas à desordem da queratinização, das afecções dermatológicas (ou outras) de componente inflamatória e/ou imunoalérgica e das proliferações dérmicas ou epidérmicas quer sejam benignas ou malignas. Este compostos podem além disso ser utilizados no tratamento das doenças de degenerescência do tecido conjuntivo, para lutar contra o envelhecimento da pele, quer seja foto-induzido ou cronológico, e tratar as perturbações da cicatrização. Eles encontram além disso uma aplicação no domínio oftalmológico, especialmente no tratamento das corneopatias.
Podem igualmente utilizar-se os compostos de acordo com a invenção em composições cosméticas para a higiene corporal ou capilar.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser representados pela fórmula geral (I) seguinte:
na qual: (i) o radical -CH3 - Ri representa (ii) o radical -(CH2)n-0-R4 (iii) o radical -0-(CH2)m-(C0)n-R5 (iv) o radical -CO-R6 (v) o radical -CO-O-R7 tendo os valores m e n, bem como os diferentes radicais R4 a R7, o significado dado aqui a seguir, - R2 representa um átomo de hidrogénio, de halogéneo, um radical alquilo linear ou ramificado tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical -OR4, um radical -0-CH2-0-CH2-CH2-0-CH3. - R3 representa: (i) um radical -Y-(CH2)p-Y-(CH2)q-R3 (ii) um radical -(CH2)p-Y-(CH2)q-Re (iii) um radical -Y-(CH2)q-R8 (iv) um radical -CH=CH-(CH2)r-R8 tendo os valores p, q, r e os radicais Y e R3 o significado dado aqui a seguir, X- representa as ligações de fórmulas (a)-(k) seguintes podendo ser lidas nos dois sentidos:
(k) 0 ^0' (a) 0 0 (b) R10 (c) S Λγ Rio W 0 II OH II . (e) ^ \ (f) OH ,h, w (o - Ar representa um radical escolhido entre os radicais de fórmulas (a)-(f) seguintes: 4
'tY s (d) (e) entendendo-se que em tudo o que precede: m é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3 n é um número inteiro igual a 0 ou 1 - p é um número inteiro compreendido inclusivamente entre 1 e 12 - q é um número inteiro compreendido inclusivamente entre 0 e 12 - r é um número inteiro compreendido inclusivamente entre 0 e 10 - t é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2 - Y representa o átomo de oxigénio ou o radical S(0)t - W representa o átomo de oxigénio, o radical S(0)t ou o radical N-R10 - R4 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical -CO-Rn, R5 representa um alquilo inferior ou um heterociclo, - R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical 4 R" na qual R’ e R” representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo eventualmente substituído ou um resíduo de aminoácido ou de péptido ou de açúcar ou ainda, tomados em conjunto, formam um heterociclo, - R7 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical alcenilo, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo ou aralquilo eventualmente substituído ou um resíduo de açúcar ou um resíduo de aminoácido ou de péptido, - R8 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ramificado tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical cicioalifático em C3-C6, um radical mono- 5 hidroxialquilo ou um radical poli-hidroxialquilo cujos hidroxilos estão eventualmente protegidos sob forma de metoxilo ou de acetoxilo ou de acetonído, um radical arilo, um radical alcinilo, um radical -CO-R6, um radical -C0-0-R7, um radical aminoalquilo cuja função amina está eventualmente substituída por um ou dois grupos alquilos inferiores, um heterociclo, tendo R7 0 significado dado acima. - Rg representa um átomo de hidrogénio, de halogéneo, um radical alquilo linear ou ramificado tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical -OR4, um radical -0-CH2- o-ch2-ch2-o-ch3, - R10, idêntico ou diferente, representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, - Rn representa um radical alquilo inferior, sendo dado que quando: - X representa a ligação de fórmula (a), (b), (c), (g), (h), (j) ou (k) então R3 é diferente do radical de fórmula (iii), (iv) ou (v) na qual R8 é um átomo de hidrogénio, - X representa a ligação de fórmula (a) então R3 é diferente do radical de fórmula (iii), - X representa a ligação de fórmula (b) e R3 representa o radical de fórmula (iii), na qual Y representa um átomo de enxofre, então R8 é diferente do radical arilo, - X representa a ligação de fórmula (g), (h), (j) ou (k) e R3 representa o radical de fórmula (v), então R8 é diferente de um radical mono-hidroxialquilo ou poli-hidroxialquilo ou de um radical cicloalifático em C3-C6. A invenção visa igualmente os sais dos compostos de fórmula (I) quando R1 ou R8 representam uma função ácido carboxílico e/ou quando R8 representa uma função amina, os análogos quirais e os isómeros geométricos dos referidos compostos de fórmula (I). Quando os compostos de acordo com a invenção se apresentam na forma de sais, por adição de um ácido, trata-se de sais farmacêutica ou cosmeticamente aceitáveis obtidos por adição de um ácido mineral ou orgânico, em particular 0 ácido clorídrico, sulfúrico, acético, cítrico, fumárico, hemisuccínico, maleico e mandélico. Quando os compostos de acordo com a presente invenção se apresentam na forma de sais por adição de uma base, trata-se de sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou ainda de zinco ou de uma amina orgânica. 6
De acordo com a presente invenção, entende-se por radical alquilo inferior, um radical tendo de 1 a 12, de preferência de 1 a 9, átomos de carbono, com vantagem os radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-tiobutilo, hexilo, nonilo e dodecilo.
Por radical alquilo linear tendo de 1 a 20 átomos de carbono, entende-se especialmente os radicais metilo, etilo, propilo, 2-etil-hexilo, octilo, dodecilo, hexadecilo e octadecilo.
Por radical alquilo ramificado tendo de 1 a 20 átomos de carbono, entende-se especialmente os radicais 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 1-metil-hexilo, 3-metil-heptilo.
Entre os radicais mono-hidroxialquilo prefere-se um radical apresentando 2 ou 3 átomos de carbono, especialmente um radical 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo ou 3-hidroxipropilo.
Entre os radicais poli-hidroxialquilo, prefere-se um radical apresentando de 3 a 6 átomos de carbono e de 2 a 5 grupos hidroxilo, tais como os radicais 2,3-di-hidroxipropilo, 2,3,4-tri-hidroxibutilo, 2,3,4,5-tetra-hidroxipentilo ou o resíduo do pentaeritritol.
Entre os radicais arilo, prefere-se um radical fenilo eventualmente substituído por pelo menos um átomo de halogéneo, um hidroxilo ou uma função nitro.
Entre os radicais aralquilo, prefere-se o radical benzilo ou fenetilo eventualmente substituído por pelo menos um átomo de halogéneo, um hidroxilo ou uma função nitro.
Entre os radicais alcenilo, prefere-se um radical contendo de 1 a 5 átomos de carbono e que apresenta uma ou mais insaturações etilénicas, tal como mais particularmente o radical alilo.
Por resíduo de açúcar, entende-se um resíduo derivando especialmente de glucose, de galactose ou de manose ou ainda do ácido glucurónico.
Por resíduo de aminoácido, entende-se especialmente um resíduo derivando da lisina, da glicina ou do ácido aspártico, e por resíduo de péptido entende-se mais particularmente um resíduo de dipéptido ou de tripéptido resultando da combinação de ácidos aminados. 7
Por heterociclo, por fim, entende-se de preferência um radical piperidino, morfolino, pirrolidino ou piperazino, eventualmente substituído na posição 4 por um radical alquilo em CrC6 ou mono ou poli-hidroxialquilo tais como definidos acima.
Por radical aminoalquilo, entende-se um radical contendo de preferência de 1 a 6 átomos de carbono, especialmente os radicais aminometilo, 3-aminopropilo, 6- amino-hexilo.
Entre os radicais alcinilo, prefere-se um radical tendo de 2 a 6 átomos de carbono, especialmente um radical propargilo.
Entre os radicais cicloalifáticos de 3 a 6 átomos de carbono, pode citar-se mais particularmente o radical ciclopropilo e ciclo-hexilo.
Quando os radicais R2 e R9 representam um átomo de halogéneo, este é de preferência um átomo de flúor, de cloro ou de bromo.
Entre os compostos de fórmula (I) acima, incluídos no quadro da presente invenção, podem citar-se especialmente os seguintes: Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiometil]benzóico. Ácido 4-[3-(1 -adamantil)-4-metoxifenilsulfinilmetil]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilmetilsulfonil]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilmetilsulfinil]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilsulfonilmetil]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiocarboxamido]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilmetiltio]benzóico. Ácido 4-[3-(1 -adamantil)-4-metoxifenilmetilamino]benzóico. Ácido 4-[[3-oxo-3-[3-(1 -adamantil)-4-metoxifenil]-1 -propenil]]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzamido]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzoiloxi]benzóico. Ácido (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil]-1 -propinil]]benzóico. Ácido 4-[[3-hidroxi-3-[3-(1-adamantil)-3-metoxietoximetoxifenil]-1-propinil]]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4- metiloxi)fenilcarboxamido]benzóico. 8 Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,3-di-hidroxipropiloxi)fenilcarboxamido]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxicarbonilmetiloxifenilcarboxamido]benzóico. Ácido 2-[3-( 1 -adamantil)-4-metoxifenoximetil]-4-tiofenocarboxílico. Ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilaminometil]-4-tiofenocarboxílico. Ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiometil]-4-tiofenocarboxílico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi)benzoiloxi]benzóico. Ácido 4-[[3-hidroxi-3-[5-(1 -adamantil)-2,4-dimetoxietoximetoxifenil]-1 -propinil]]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzoiltio]benzóico. Ácido N-metil-4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenilcarboxamido]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifeniltiocarboxamido]benzóico. Ácido (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1 -adamantil)-4-metoximetoxifenil]-1 -propenil]]benzóico. Ácido (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-1-propenil]]benzóico. Ácido (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1 -adamantil)-4-metoxifenil]-1 -propenil]]benzóico. Ácido (E)*4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-(3-hidroxipropiloxi)fenil]-1-propenil]]benzóico. 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzoiloxi]benzaldeído. 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzoiloxi]benzenometanol. (E)-N-etil-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil]-1-propenil]]benzamida. (E)-N-(4-hidroxifenil)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil]-1- propenil]]benzamida. (E)-N-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil]-1-propenil]]fenol.
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula (I) mais particularmente preferidos são os para os quais é respeitada pelo menos uma, e de preferência todas, as seguintes condições: - Rt é o radical -COO-R7 ou -CO-R6. - R3 é 0 radical -Y-(CH2)p-V-(CH2)q-R8. -(CH2)p-Y-(CH2)q-R8. -Y-(CH2)q-R8. - X representa a ligação de fórmula (a), (e), (f), (j) ou (k). - Ar representa 0 radical de fórmula (a) ou (b). A presente invenção tem igualmente por objecto os processos de preparação dos compostos de fórmula (I), em particular segundo os esquemas reaccionais dados nas figuras 1, 2 e 3. 9
Assim, os compostos de fórmula l(a) podem ser obtidos (figura 1) fazendo reagir em meio anidro, num solvente orgânico de preferência o THF e na presença de uma amina terciária (por exemplo trietilamina ou piridina), uma forma activada de um ácido benzóico (2), por exemplo cloreto de ácido (3), sobre um composto fenólico de fórmula (7).
Assim os compostos de fórmula l(b) podem ser obtidos (figura 1) fazendo reagir em meio anidro, num solvente orgânico de preferência o THF e na presença de uma amina terciária (por exemplo trietilamina ou piridina), uma forma activada de um ácido benzóico (2), por exemplo cloreto de ácido (3), sobre um composto trifenólico de fórmula (8).
Assim os compostos de fórmula l(c) podem ser obtidos (figura 1) fazendo reagir em meio anidro, num solvente orgânico de preferência o THF e na presença de uma amina terciária (por exemplo trietilamina ou piridina), uma forma activada de um ácido carboxílico aromático (2), por exemplo cloreto de ácido (3), sobre um composto aminado de fórmula (9).
Assim os compostos de fórmula l(d) podem ser obtidos (figura 1) a partir dos compostos de fórmula 1(c) por reacção com o reagente de Lawesson.
Assim os compostos de fórmula l(e) podem ser preparados (figura 1) a partir dos álcoois benzílicos (5) por transformação em derivados bromados (6) com tribrometo de fósforo, depois reacção na presença de carbonato de potássio ou de um hidreto alcalino (hidreto de sódio) ou por transferência de fase utilizando por exemplo o brometo de tetrabutilamónio como sal quaternário com um composto (10) portador de uma função hidroxi ou tiol ou amino.
Assim os compostos de fórmula l(f) podem ser obtidos (figura 2) a partir dos derivados acetofenona (11) por transformação em derivado bromado (12) com o auxílio de bromo, depois reacção na presença de carbonato de potássio ou de um hidreto alcalino (hidreto de sódio) ou por transferência de fase utilizando por exemplo o brometo de tetrabutilamónio como sal quaternário com um composto (10) portador de uma função hidroxi ou tiol ou amino. Os compostos de fórmula l(g) podem ser obtidos a partir do derivado l(f) por reacção com boro-hidreto de sódio num solvente alcoólico. 10
Assim os compostos de fórmula l(h) podem ser obtidos (figura 2) a partir dos derivados acetofenona (11) por reacção com os derivados aldeído aromáticos (13) na presença de metilato de sódio ou de soda num solvente alcoólico tal como o metanol. A partir destes compostos por reacção com boro-hidreto de sódio na presença de tricloreto de Cério, obtém-se os compostos de fórmula l(i).
Assim os compostos de fórmula l(j) podem ser preparados (figura 2) a partir dos derivados aldeído aromáticos (4) por reacção com trimetilsililacetileneto de lítio, depois desprotecção com o fluoreto de tetrabutilamónio para obter os derivados a-hidroxiacetilénicos (14). Depois acoplamento com os derivados halogenados (15) de preferência iodados na presença de um catalisador de Paládio (por exemplo o cloreto de bis-(trifenilfosfina)paládio(ll)) num solvente tal como a trietilamina. A oxidação destes compostos com quer o dicromato de piridínio quer o óxido de manganésio ou o reagente de Swern conduz aos derivados de fórmula l(k).
Quando R3 representa os radicais -(CH2)p-Y-(CH2)q-R8 ou -CH=CH-(CH2)r-R8, os compostos podem ser obtidos (figura 3 na qual se iguala p a 2) a partir dos derivados fenólicos (16) que se transformam em derivados triflatos (17), depois substituição nucleófíla na presença de um catalisador de paládio de acordo com as condições gerais descritas por: - S. Cacchi et al. Tetrahedron Letter, 1986, 27, 3931-3934. - W. J. Scott et al. J. Org. Chem. 1985, 50, 2302-2308. - J. K. Stille et al. J. Am. Soc; 1987, 109, 5478-5486.
Quando Ri representa o radical -COOH, os compostos são preparados protegendo Ri com um grupo protector de tipo alquilo, alílico, benzílico ou terc-butílico. A passagem à forma livre pode efectuar-se: - no caso de um grupo protector alquilo, por meio de soda ou de hidróxido de lítio num solvente alcoólico tal como o metanol ou em THF. - no caso de um grupo protector alílico, por meio de um catalisador tal como certos complexos de metais de transição na presença de uma amina secundária tal como a morfolina. - no caso de um grupo protector benzílico, por desbenzilação na presença de hidrogénio por meio de um catalisador tal como paládio sobre carbono. 11 - no caso de um grupo protector de tipo terc-butílico por meio de iodeto de trimetilsililo. A presente invenção tem igualmente por objecto a título de medicamento os compostos de fórmula (I) tal como definida acima.
Estes compostos apresentam uma actividade no teste de diferenciação das células (F9) de teratocarcinoma embrionário de rato (Câncer Research 43, p. 5268, 1983) e/ou no teste de inibição de ornitina descarboxilase após indução pelo TPA no rato (Câncer Research 38, p. 793-801, 1978). Estes testes mostram as actividades destes compostos respectivamente nos domínios da diferenciação e da proliferação celular. No teste de diferenciação das células (F9), é possível avaliar uma actividade agonista, como uma actividade antagonista aos receptores do ácido retinóico. Um antagonista é inactivo quando ele está só neste teste, mas inibe parcial ou totalmente o efeito produzido por um retinóide agonista sobre a morfologia e sobre a secreção do activador plasminogene. Alguns destes compostos apresentam portanto igualmente uma actividade num teste que consiste em identificar as moléculas antagonistas dos RARs, tal como descrito no pedido de patente francesa n° 95-07302 depositada em 19 de Junho de 1995 pela Requerente. Este teste compreende as seguintes etapas: (i) aplica-se topicamente sobre uma parte da pele de um mamífero uma quantidade suficiente de uma molécula agonista dos RARs, (ii) administra-se por via sistémica ou tópica sobre esse mesmo mamífero ou sobre esta mesma parte da pele do mamífero, antes, durante ou após a etapa (i) uma molécula susceptível de apresentar uma actividade antagonista dos RARs e (iii) avalia-se a resposta sobre a parte da pele tratada desse modo do mamífero. Assim, a resposta à aplicação tópica sobre a orelha de um mamífero de uma molécula agonista dos RARs, que corresponde a um aumento da espessura desta orelha, pode ser inibida pela administração por via sistémica ou tópica de uma molécula antagonista dos RARs.
Os compostos de acordo com a invenção são particularmente adequados nos domínios de tratamento seguintes: 1) para tratar as afecções dermatológicas ligadas à desordem da queratinização sustentada sobre a diferenciação e sobre a proliferação, especialmente para tratar os acnes vulgares, comedões, polimorfos, rosáceos, os acnes noduloquísticos, conglobata, os acnes senis, os acnes secundários tais como o acne solar, medicamentoso ou profissional, 12 2) para tratar outros tipos de perturbações da queratinização, especialmente as ictioses, os estados ictiosiformes, a doença de Darier, as queratodermias palmoplantares, as leucoplasias e os estados leucoplasiformes, o líquen cutâneo ou mucoso (bucal), 3) para tratar outras afecções dermatológicas ligadas a uma perturbação da queratinização com uma componente inflamatória e/ou imuno-alérgica e, especialmente, todas as formas de psoríase quer seja cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoríatico, ou ainda a atopia cutânea, tal como o equizema, ou a atopia respiratória ou ainda a hipertrofia gengival; os compostos podem igualmente ser utilizados em certas afecções inflamatórias que não apresentam perturbações da queratinização, 4) para tratar todas as proliferações dérmicas ou epidérmicas quer sejam benignas ou malignas, quer sejam de origem virai tais como as verrugas vulgares, as verrugas planas e a epidermodisplasia verruciforme, as papilomatoses orais ou floridas e as proliferações podendo igualmente ser induzidas pelos ultravioleta especialmente no caso dos epitelioma baso e espinocelulares, 5) para tratar outras desordens dermatológicas tais como as dermatoses bolhosas e as doenças do colagéneo, 6) para tratar certas perturbações oftalmológicas, especialmente as corneopatias, 7) para reparar ou lutar contra o envelhecimento da pele, quer seja foto-induzido ou cronológico, ou para reduzir as pigmentações e as queratoses actínicas ou quaisquer outras patologias associadas ao envelhecimento cronológico ou actínico, 8) para prevenir ou curar os estigmas da atrofia epidérmica e/ou dérmica induzida pelos corticosteróides locais ou sistémicos, ou qualquer outra forma de atrofia cutânea, 9) para prevenir ou tratar as perturbações da cicatrização ou para prevenir ou reparar os vergões, 10) para lutar contra as perturbações da função sebácea tais como a hiper-seborreia do acne ou a seborreia simples, 13 11) no tratamento ou na prevenção de estados cancerosos ou pré-cancerosos, 12) no tratamento de afecções inflamatórias tais como a artrite, 13) no tratamento de qualquer afecção de origem virai ao nível cutâneo ou geral, 14) na prevenção ou no tratamento da alopécie, 15) no tratamento de afecções dermatológicas ou gerais com componente imunológica, 16) no tratamento de afecções do sistema cardiovascular tais como a arterioesclorose.
Nos domínios terapêuticos acima mencionados, os compostos de acordo com a invenção podem ser com vantagem utilizados em combinação com outros compostos com actividade de tipo retinóide, com as vitaminas D ou seus derivados, com corticosteróides, com anti-radicais livres, α-hidroxi- ou a-ceto-ácidos ou seus derivados, ou ainda com bloqueadores de canais tónicos. Por vitaminas D ou seus derivados, entende-se por exemplo os derivados da vitamina D2 ou D3 e em particular a 1,25-di-hidroxivitamina D3. Por anti-radicais livres entende-se por exemplo o α-tocoferol, a Super Óxido Dismutase, o Ubiquinol ou certos quelantes de metais. Por α-hidroxi ou a-ceto-ácidos ou seus derivados, entende-se por exemplo os ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tártrico, glicérico ou ascórbico ou seus sais, amidas ou ésteres. Enfim por bloqueadores de canais iónicos entende-se por exemplo o Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidina-3-óxido) e seus derivados. A presente invenção tem igualmente por objecto composições medicamentosas contendo pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definida acima, um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais. A presente invenção tem portanto por objecto uma nova composição medicamentosa destinada especialmente ao tratamento das afecções acima mencionadas e que é caracterizada pelo facto de compreender, num suporte farmaceuticamente aceitável e 14 compatível com o modo de administração retido para esta última, pelo menos um composto de fórmula (I), um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais. A administração dos compostos de acordo com a invenção pode efectuar-se por via entérica, parentérica, tópica ou ocular.
Por via entérica, os medicamentos podem apresentar-se sob forma de comprimidos, de gélulas, de drageias, de xaropes, de suspensões, de soluções, de pós, de granulados, de emulsões, de micro-esferas ou de nano-esferas ou de vesículas lipídicas ou poliméricas permitindo uma libertação controlada. Por via parentérica, as composições podem apresentar-se sob forma de soluções ou de suspensões para perfusão ou para injecção.
Os compostos de acordo com a invenção são geralmente administrados numa dose diária de cerca de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg em peso corporal e isto na razão de 1 a 3 tomas.
Por via tópica, as composições farmacêuticas à base de compostos de acordo com a invenção destinam-se mais particularmente ao tratamento da pele e das mucosas e podem então apresentar-se sob forma de unguentos, de cremes, de leites, de pomadas, de pós, de tampões embebidos, de soluções, de géis, de pulverizadores, de loções ou de suspensões. Elas podem igualmente apresentar-se sob forma de micro-esferas ou nano-esferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas ou de pachos poliméricos ou hidrogéis permitindo uma libertação controlada. Estas composições por via tópica podem além disso apresentar-se quer sobre a forma anidra, quer sobre a forma aquosa de acordo com a indicação clínica.
Por via ocular, são principal mente colírios.
Estas composições de uso tópico ou ocular contêm pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definida acima, ou um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou ainda um dos seus sais, numa concentração de preferência compreendida entre 0,001% e 5% em peso, em relação ao peso total da composição. 15
Os compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção encontram igualmente uma aplicação no domínio da cosmética, em particular na higiene corporal e capilar e especialmente para o tratamento das peles com tendência para o acne, para o crescimento do cabelo, a anti-queda, para lutar contra o aspecto gorduroso da pele ou dos cabelos, na protecção contra os aspectos nefastos do sol ou no tratamento das peles fisiologicamente secas, para prevenir e/ou para lutar contra o envelhecimento foto-induzido ou cronológico.
No domínio cosmético, os compostos de acordo a invenção podem além disso ser utilizados com vantagem em combinação com outros compostos com actividade de tipo retinóide, com as vitaminas D ou seus derivados, com corticosteróides, com anti-radicais livres, α-hidroxi- ou a-ceto-ácidos ou seus derivados, ou ainda com bloqueadores de canais iónicos, sendo todos estes diferentes produtos tais como definidos anteriormente. A presente invenção visa portanto igualmente uma composição cosmética que é caracterizada por compreender, num suporte cosmeticamente aceitável e adequado a uma aplicação tópica, pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definida acima ou um dos seus isómeros ópticos ou geométricos ou um dos seus sais, podendo esta composição especialmente apresentar-se sob forma de um creme, de um leite, de uma loção, de um gel, de micro-esferas ou nano-esferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas, de um sabão ou de um champô. A concentração em composto de fórmula (I) nas composições cosméticas está com vantagem compreendida entre 0,001% e 3% em peso, em relação ao conjunto da composição.
As composições medicamentosas e cosméticas de acordo com a invenção podem conter aditivos inertes ou mesmo farmacodinâmica ou cosmeticamente activos ou combinações destes aditivos e especialmente: agentes molhantes; agentes despigmentantes tais como a hidroquinona, o ácido azeláico, o ácido caféico ou o ácido cójico; emolientes; agentes hidratantes como o glicerol, o PEG 400, a tiamorfolinona e seus derivados ou ainda a ureia; agentes anti-seborréicos ou anti-acnéicos, tais como a S-carboximetilcisteína, a S-benzil-cisteamina, seus sais ou seus derivados ou o peróxido de benzoílo; antibióticos como a eritromicina e seus ésteres, a neomicina, a clindamicina e seus ésteres, as tetraciclinas; agentes antifúngicos tais como o cetoconazol ou as polimetileno-4,5- 16 isotiazolinonas-3; agentes favorecendo o crescimento do cabelo, como o Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pirimidina-3-óxido) e seus derivados, o Diazoxido (7-cloro-3-metil-1,2,4-benzotiadiazina-1,1-dióxido) e a Fenitoína (5,5-difenil-imidazolidina-2,4-diona); agentes anti-inflamatórios não esteroidienos; carotenóides e, especialmente, ο β-caroteno; agentes anti-psoriáticos tais como a antralina e seus derivados; e por fim os ácidos eicosa-5,8,11,14-tetra-inóico e eicosa-5,8,11-tri-inóico, seus ésteres e amidas.
As composições de acordo com a invenção podem igualmente conter agentes de melhoramento do sabor, agentes conservantes tais como os ésteres do ácido para-hídroxibenzóico, os agentes estabilizantes, agentes reguladores da humidade, agentes reguladores de pH, agentes modificadores de pressão osmótica, agentes emulsionantes, filtros de UV-A e UV-B, anti-oxidantes tais como o α-tocoferol, o butil-hidroxianisol ou o butil-hidroxitolueno.
Vai-se agora dar, a título de ilustração e sem nenhum carácter limitativo, vários exemplos de obtenção dos compostos activos de fórmula (I) de acordo com a invenção, bem como diversas formulações concretas às base desses compostos. EXEMPLO 1 Ácido 4-r3-(1-adamantih-4-metoxifeniltiometillbenzóico. (a) 0-3-(1 -adamantil)-4-metoxifenildimetiltiocarbamato.
Num balão e sob corrente de azoto, introduz-se 600 mg (20 mmoles) de hidreto de sódio (80% em óleo) e 50 ml de DMF. Arrefece-se a 0°C e adiciona-se gota a gota uma solução de 5,5 g (20 mmoles) de 3-(1-adamantil)-4-metoxifenol em 100 ml de DMF e agita-se até cessar a libertação de gás, adiciona-se em seguida uma solução de 3,3 g (26 mmoles) de cloreto de dimetiltiocarbamoil em 50 ml de DMF e agita-se à temperatura ambiente durante oito horas. Verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com acetato de etilo, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de hexano (70-30). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 3,1 g (46%) do produto esperado de ponto de fusão 162-4°C. (b) S-3-(1-adamantil)-4-metoxifenildimetiltiocarbamato. 17
Num balão e sob corrente de azoto, introduz-se 3 g (8,7 mmoles) do produto precedente e aquece-se a 300°C durante trinta minutos. Extrai-se o meio reaccional com diclorometano, lava-se com água, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Recolhe-se 2,4 g (80%) do produto esperado de ponto de fusão 154-5°C. (c) 3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiol.
Num balão, introduz-se 2,3 g (6,6 mmoles) do produto precedente e 50 ml de uma solução de soda metanólica (2N) e aquece-se ao refluxo durante três horas. Evapora-se o meio reaccional, retoma-se em água, acidifica-se com ácido clorídrico concentrado, filtra-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de hexano (10-90). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 1,2 g (66%) do derivado tiol esperado de ponto de fusão 149-51°C. (d) ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiometil]benzóico.
Num balão e sob corrente de azoto, introduz-se 1,1 g (36,6 mmoles) de hidreto de sódio (80% em óleo) e 50 ml de DMF. Adiciona-se gota a gota uma solução de 4,2 g (15,2 mmoles) de 3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiol em 20 ml de DMF e agita-se até cessar a libertação de gás. Adiciona-se em seguida uma solução de 3,3 g (15,2 mmoles) de ácido 4-bromometilbenzóico em 20 ml de DMF e agita-se à temperatura ambiente durante oito horas. Verte-se o meio reaccional em água, acidifica-se a pH 1 com ácido clorídrico, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de éter etílico (95-5). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 4,2 g (68%) do produto esperado de ponto de fusão 204-5°C. EXEMPLO 2 Ácido 4-13-( 1 -adamantil)-4-metoxifenilsulfinilmetillbenzóico. (a) 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifeniitiometil]benzoato de metilo. 18
Num balão, introduz-se 5 g (12,3 mmoles) de ácido 4-[3-(1-adamantil)-4- metoxifeniltiometiljbenzóico, 50 ml de metanol e adiciona-se 330 μΙ de ácido sulfúrico concentrado. Aquece-se ao refluxo durante oito horas, depois evapora-se o meio reaccional até à secura. Retoma-se em água, neutraliza-se com bicarbonato de sódio, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de hexano (40-60). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 4,1 g (79%) de 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiometil]benzoato de metilo. (b) 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilsulfinilmetil]benzoato de metilo.
Num balão, introduz-se 844 mg (2 mmoles) de 4-[3-(1-adamantil)-4- metoxifeniltiometil]benzoato de metilo, 20 ml de diclorometano e adiciona-se 386 mg (1,9 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzóico. Agita-se à temperatura ambiente durante duas horas, verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com diclorometano, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de éter etílico (90-10). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 270 mg (30%) do éster esperado de ponto de fusão 121-2°C. (c) ácido 4-[3-(1 -adamantil)-4-metoxifenilsulfinilmetil]benzóico.
Num balão, introduz-se 1,1 g (2,7 mmoles) do éster metílico precedente, 40 ml de THF e 40 ml de uma solução de soda metanólica (2N) e agita-se à temperatura ambiente durante oito horas. Evapora-se o meio reaccional até à secura, retoma-se em água, acidifica-se a pH 1, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Tritura-se o resíduo obtido em hexano, filtra-se e seca-se. Recolhe-se 900 mg (78%) do ácido esperado de ponto de fusão 164-5°C. EXEMPLO 3: Ácido 4-Γ3-( 1 -adamantilM-metoxifenilmetilsulfonillbenzóico. (a) 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilmetilsulfonil]benzoato de metilo. 19
De modo análogo ao exemplo 2(b), por reacção de 4,22 g (10 mmoles) de 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilmetiltio]benzoato de metilo com 10,35 g (30 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzóico, obtém-se 1,66 g (37%) do éster metílico esperado de ponto de fusão 168-70°C. (b) ácido 4-[3-(1 -adamantil)-4-metoxifenilmetilsulfonil]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 2(c), a partir de 3,98 g (8,7 mmoles) do éster metílico precedente, obtém-se 3,13 g (81%) do ácido esperado de ponto de fusão 231-2°C. EXEMPLO 4: Ácido 4-Γ3-( 1 -adamantil)-4-metoxifenilmetilsulfininbenzóico (a) 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilmetilsulfinil]benzoato de metilo.
De modo análogo ao exemplo 2(b), por reacção de 2,96 g (7 mmoles) de 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilmetiltio]benzoato de metilo com 1,42 g (7 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzóico, obtém-se 2,33 g (76%) do éster metílico esperado de ponto de fusão 151-2°C. (b) ácido 4-[3-(1 -adamantil)-4-metoxifenilmetilsulfinil]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 2(c), a partir de 2,7 g (6,2 mmoles) do éster metílico precedente, obtém-se 2,36 g (90%) do ácido esperado de ponto de fusão 192-3°C. EXEMPLO 5: Ácido 4-f3-f 1 -adamantil)-4-metoxifenilsulfonilmetillbenzóico. (a) 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilsulfonilmetil]benzoato de metilo.
Num balão, introduz-se 1,8 g (4,2 mmoles) de 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiometiljbenzoato de metilo, 20 ml de diclorometano e adiciona-se 3,4 g (16,9 mmoles) de ácido meta-cloroperbenzóico. Agita-se à temperatura ambiente durante duas horas, verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com diclorometano, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano 20 e de hexano (90-10). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 1,8 g (93%) do éster esperado de ponto de fusão 166-8°C. (b) ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilsulfonilmetil]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 2(a), a partir de 2,1 g (4 mmoles) do éster etílico precedente, obtém-se 1,3 g (68%) do ácido esperado de ponto de fusão 238-9°C. EXEMPLO 6: Ácido 4-Γ3-( 1 -adamantilM-metoxifeniltiocarboxamidolbenzóico. (a) 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiocarboxamido]benzoato de metilo.
Num balão, introduz-se 6,7 g (16,6 mmoles) de 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilcarboxamido]benzoato de metilo, 60 ml de tolueno e adiciona-se 4,1 g (9,9 mmoles) de reagente de Lawesson. Aquece-se ao refluxo durante três horas, evapora-se o meio reaccional até à secura. Retoma-se o resíduo obtido em água e diclorometano, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com diclorometano. Após evaporação dos solventes, recolhe-se 6 g (83%) de éster esperado de ponto de fusão 198-200°C. (b) ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiocarboxamido]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 2(a), a partir de 6 g (14,3 mmoles) do éster metílico precedente, obtém-se 5,6 g (92%) do ácido esperado de ponto de fusão 255-6°C. EXEMPLO 7: Ácido 4-r3-(1-adamantilM-metoxifenilmetiltiolbenzóico. (a) 3-(1 -adamantil)-4-metoxibenzenometanol.
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 8 g (0,2 moles) de hidreto duplo de lítio e de alumínio e 50 ml de THF anidro. Adiciona-se gota a gota uma solução de 28,6 g (0,1 moles) de ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxíbenzóico em 260 ml de 21 THF anidro e aquece-se ao refluxo durante 16 horas. Arrefece-se o meio reaccional e hidroliza-se com 14,4 ml de uma solução de tartrato duplo de sódio e de potássio. Filtra-se o sal, evapora-se o filtrado, tritura-se o sólido obtido em hexano, filtra-se, seca-se. Recolhe-se 26,2 g (96%) do álcool benzílico esperado de ponto de fusão 134-5°C. (b) brometo de 3-(1-adamantil)-4-metoxibenzilo.
Num balão de três tubuladuras, introduz-se 2,72 g (10 mmoles) do álcool benzílico precedente, 30 ml de tolueno e 800 μΙ (10 mmoles) de piridina. A 0°C, adiciona-se gota a gota uma solução de 940 μΙ (10 mmoles) de tribrometo de fósforo em 9 ml de tolueno e agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Evapora-se o meio reaccional até à secura, retoma-se o resíduo em água e éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Tritura-se o resíduo obtido em hexano, filtra-se e seca-se. Recolhe-se 2,35 g (70%) do brometo de benzilo de ponto de fusão 95-9°C. (c) 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilmetiltio]benzoato de metilo.
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 1,44 g (48 mmoles) de hidreto sódio (80% em óleo) e 25 ml de DMF. Adiciona-se gota a gota uma solução de 6,73 g (40 mmole) de 4-mercaptobenzoato de metilo em 60 ml de DMF e agita-se até cessar a libertação de gás. Adiciona-se em seguida uma solução de 16,1 g (48 mmoles) de brometo de 3-(1-adamantil)-4-metoxibenzilo e agita-se à temperatura ambiente durante oito horas. Verte-se o meio reaccional em água, acidifica-se a pH 1 com ácido clorídrico, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de hexano (40-60). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 16,75 g (99%) do éster metílico esperado de ponto de fusão 143-5°C. (d) ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilmetiltio]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 2(a), a partir de 4,22 g (10 mmoles) do éster metílico precedente, obtém-se 3,15 g (77%) do ácido esperado de ponto de fusão 225-7°C. EXEMPLO 8: 22 Ácido 4-Γ3-( 1 -adamantilM-metoxifenilmetilaminolbenzóico. (a) N-terc-butiloxicarbonil-3-(1-adamantil)-4-metoxífenilmetilaminobenzoato de benzilo.
De modo análogo ao exemplo 7(c), por reacção de 10,6 g (34,6 mmoles) de brometo de 3- (1-adamantil)-4-metoxibenzilo com 8,6 g (26,3 mmoles) de 4-terc-butilcarboxamidobenzoato de benzilo, obtém-se 14 g (91%) do éster benzílico esperado sob forma de um óleo amarelo. (b) 3-(1-adamantil)-4-metoxifenilmetilamino]benzoato de benzilo.
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 13,96 g (24 mmoles) do éster benzílico precedente e 100 ml de tetracloreto de carbono. Adiciona-se gota a gota 5 ml (48 mmole) de iodeto de trimetilsilano e agita-se à temperatura ambiente durante 12 horas. Verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de hexano (55-45). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 6,64 g (57%) do éster benzílico esperado. (c) ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilmetilamino]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 2(a), a partir de 1,44 g (3 mmoles) do éster benzílico precedente, obtém-se 877 mg (75%) do ácido esperado de ponto de fusão 259-60°C. EXEMPLO 9: Ácido 4-ΓΓ3-οχο-3-Γ3-( 1 -adamantil)-4-metoxifenin-1 -propinimbenzóico. (a) 4-trimetilsililetinilbenzoato de metilo.
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 21,5 g (0,1 moles) de 4- bromobenzoato de metilo, 300 ml de trietilamina e uma mistura de 200 mg de acetato de paládio e de 400 mg de trifenilfosfina. Adiciona-se gota a gota 20 g (0,204 moles) de trimetilsililacetileno, aquece-se progressivamente a 90°C durante 1 hora e deixa-se a essa temperatura durante 5 horas. Arrefece-se o meio reaccional, filtra-se o sal e 23 evapora-se o filtrado. Retoma-se o resíduo em 200 ml de ácido clorídrico (5%) e 400 ml de éter etílico. Decanta-se a fase etérea, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com diclorometano. Após evaporação dos solventes, recolhe-se 23 g (100%) do derivado esperado sob forma de um óleo incolor. (b) 4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-1-propinil]]benzoato de metilo.
Num balão, introduz-se 3 g (10 mmoles) de cloreto de 3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoílo, 2,3 g (10 mmoles) do derivado precedente e 100 ml de diclorometano. Adiciona-se a 0°C em pequenas quantidades 4,7 g (35 moles) de AICI3 e agita-se à temperatura ambiente durante 8 horas. Verte-se o meio reaccional em gelo, extrai-se com diclorometano, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de hexano (80-20). Recolhe-se 970 mg (23%) do produto esperado de ponto de fusão 156-8°C. (c) ácido 4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-1-propinil]]benzóico
Num balão, introduz-se 962 mg (2,2 mmoles) do éster metílico precedente, 10 ml de THF e adiciona-se 283 mg (6,7 mmoles) de hidróxido de lítio. Aquece-se ao refluxo durante 5 horas, verte-se o meio reaccional em água, acidifica-se com ácido clorídrico concentrado, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Tritura-se o sólido obtido em hexano, filtra-se, seca-se. Recolhe-se 600 mg (85%) do ácido esperado de ponto de fusão 232^4°C. EXEMPLO 10: Ácido 4-f3-( 1 -adamantiO-4-metoxietoximetoxibenzamidolbenzóico. (a) 3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzeno
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 3,8 g (0,13 moles) de hidreto de sódio (80% em óleo), 50 ml de DMF, adiciona-se gota a gota uma solução de 40 g (0,13 moles) de 2-(1-adamantil)-4-bromofenol em 100 ml de DMF e agita-se até cessar a libertação de gás. Adiciona-se em seguida gota a gota uma solução de 18 ml 24 (0,15 moles) de cloreto de 2-metoxietoximetilo em 20 ml de DMF e agita-se durante quatro horas à temperatura ambiente. Verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de hexano (50-50). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 40,1 g (178%) do produto esperado de ponto de fusão 69-70°C. (b) ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzóico.
Dissolve-se o composto precedente (28,5 g, 72 mmoles) em 200 ml de THF. Adiciona-se gota a gota a solução obtida sobre magnésio (2,4 g, 100 mmoles) e um cristal de iodo. Após introdução, aquece-se ao refluxo durante duas horas, arrefece-se a -78°C e faz passar uma corrente de C02 durante uma hora. Deixa-se subir para a temperatura ambiente, verte-se o meio reaccional numa solução saturada em cloreto de amónio, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Tritura-se o resíduo obtido em hexano, filtra-se e seca-se. Recolhe-se 15,5 g (60%) do ácido esperado de ponto de fusão 115-6°C. (c) cloreto de 3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzoílo
Num balão, introduz-se uma solução de 3 g (8,3 mmoles) de ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzóico em 50 ml de diclorometano anidro, adiciona-se 1,7 ml (8,3 mmoles) de dicloro-hexano e agita-se durante uma hora. Adiciona-se em seguida 600 μΙ (8,3 mmoles) de cloreto de tionilo e agita-se uma hora. Evapora-se até à secura, retoma-se em éter etílico anidro, filtra-se o sal de diciclo-hexilamina e evapora-se o filtrado. Recolhe-se 3,3 g (100%) do cloreto de ácido bruto que será utilizado tal e qual no seguimento da síntese. (d) 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzamido]benzoato de alilo.
Num balão, introduz-se 700 mg (3,95 mmoles) de 4-aminobenzoato de alilo, 1 ml (4,3 mmoles) de trietílamina e 50 ml de THF. Adiciona-se gota a gota uma solução de 1,5 g (3,96 mmoles) de cloreto de 3-(1-adamanti!)-4- metoxietoximetoxibenzoílo e agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de 25 magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com diclorometano. Recolhe-se 1,7 g (83%) do éster alílico esperado sob a forma de um óleo. (e) ácido 4-[3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzamido]benzóico.
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 1,7 g (3,2 mmoles) do éster alílico precedente, 50 ml de THF e 200 mg de tetraquis(trifenilfosfina)Pd(0). Adiciona-se gota a gota uma solução do sal de sódio do malonato de dietilo, preparado a partir de 105 mg (3,5 mmoles) de hidreto de sódio (80% em óleo) e 500 μΙ (3,2 mmoles) de malonato de dietilo e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Evapora-se até à secura o meio reaccional, retoma-se em água, acidifica-se a pH 4, extrai-se com éter com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com éter etílico. Recolhe-se 1,1 g (70%) do ácido esperado de ponto de fusão 150-2°C. EXEMPLO 11: Ácido 4-í3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzoiloxilbenzóico. (a) 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzoiloxi]benzoato de alilo.
De modo análogo ao exemplo 10(d), por reacção de 1,5 g (3,9 mmoles) de cloreto de 3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzoílo com 705 mg (3,9 mmoles) de 4-hidroxibenzoato de alilo, obtém-se 1,45 g (70%) do éster alílico esperado sob forma de um óleo amarelo. (b) ácido 4-[3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzoiloxi]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 10(e), a partir de 1,45 g (2,8 mmoles) do éster alílico precedente, obtém-se 870 mg (65%) do ácido esperado de ponto de fusão 211-3°C. EXEMPLO 12: Ácido (Ε1-4-ΓΓ3-οχο-3-Γ3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenin-1 -propenilUbenzóico. 26 (a) 3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxiacetofenona.
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 15,5 g (43 mmoles) de ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzóico e 300 ml de éter etílico anidro. A -20°C, adiciona-se gota a gota 80 ml (0,13 moles) de metillítio (1,6 M no éter), depois agita-se à temperatura ambiente durante três horas. Verte-se o meio reaccional numa solução aquosa saturada em cloreto de amónio, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Recolhe-se 15,4 g (100%) da acetofenona esperada sob forma de um óleo ligeiramente amarelo. (b) (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil]-1-propenil]]benzoato de metilo.
Num balão, introduz-se1,8 g (5 mmoles) de 3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxiacetofenona, 820 mg (5 mmoles) de 4-formilbenzoato de metilo e 20 ml de metanol. Adiciona-se 10 mg de 18-crown-6 e 200 mg de soda em pastilhas e agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Evapora-se até à secura e purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com diclorometano. Recolhe-se 1,4 g (55%) do éster metílico esperado. (c) ácido (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil]-1-propenil]]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 2(a), a partir de 700 mg (1,4 mmoles) de (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil]-1-propenil]]benzoato de metilo, obtém-se 590 mg (87%) do ácido esperado de ponto de fusão 154-6°C. EXEMPLO 13: Ácido 4-rr3-hidroxi-3-f3-( 1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil1-1 -propinilllbenzóico. (a) 3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenilcarboxaldeído.
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 34 g (89 mmoles) de 3-(1-adamantil)-1-bromo-4-metoxietoximetoxibenzeno e 250 ml de THF. A -78°C, adiciona-se gota a gota 43 ml (106 mmoles) de uma solução de n-butillítio (2,5 M em hexano) e agita-se 30 minutos. Adiciona-se em seguida gota a gota 8,3 ml (106 mmoles) 27 de DMF e deixa-se subir para a temperatura ambiente. Verte-se o meio reaccional numa solução aquosa de cloreto de amónio, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com diclorometano. Após evaporação dos solventes, recolhe-se 17,6 g (58%) do aldeído esperado de ponto de fusão 63-4°C. (b) a-trimetilsililetinil-3-(1-adamantil)-3-metoxietoximetoxifenilmetanol.
Num balão de três tubuladuras, introduz-se 1,7 ml (11,9 mmoles) de trimetilsililacetileno e 25 ml de THF. A -78°C e sob corrente de azoto, adiciona-se gota a gota uma solução de 5 ml (11,9 mmoles) de n-butillítio (2,5 M em hexano) e deixa-se voltar à temperatura ambiente.
Introduz-se esta solução gota a gota numa solução de 3,7 g (10,7 mmoles) de 3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenilcarboxaldeído em 50 ml de THF a -78°C. Deixa-se o meio reaccional voltar à temperatura ambiente, verte-se numa solução aquosa de cloreto de amónio, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Obtém-se 4,7 g (97%) do álcool esperado sob forma de um óleo amarelo. (c) a-etinil-3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenilmetanol.
Num balão, introduz-se 4,7 g (10,5 mmoles) de a-trimetilsililetinil-3-(1-adamantil)-3-metoxietoximetoxifenilmetanol, 50 ml de THF e adiciona-se gota a gota 11,4 ml (12,6 mmoles) de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1,1 M em THF). Agita-se à temperatura ambiente uma hora, verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se.
Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de acetato de etilo e de heptano (30-70). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 2,5 g (64%) de a-etinil-3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenilmetanol. (d) 4-[[3-hidroxi-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil]-1-propinil]]benzoato de metilo. 28
Num balão de três tubuladuras, introduz-se 2,5 g (6,7 mmoles) de a-etinil-3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenilmetanol, 1,2 g (6,7 mmoles) de 4-iodobenzoato de metilo e 50 ml de trietilamina. Gaseia-se o meio reaccional com azoto durante 30 minutos, depois adiciona-se sucessivamente 380 mg (0,5 mmoles) de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) e 190 mg (0,8 mmoles) de iodeto de cobre. Agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas, evapora-se até á secura o meio reaccional, retoma-se em água e éter etílico. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de acetato de etilo e de heptano (20-80). Recolhe-se 2,7 g (79%) de 4-[[3-hidroxi-3-[3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil]-1 -propinil]]benzoato de metilo de ponto de fusão 95-6°C. (e) ácido 4-[[3-hidroxi-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil]-1-propinil]]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 9(c), a partir de 2,66 g (5,3 mmoles) do éster metílico precedente, obtém-se 1,52 g (88%) do ácido esperado de ponto de fusão 148-9°C. EXEMPLO 14: Ácido_4-r3-(1-adamantil)-4-(2.2-dimetil-1.3-dioxolano-4- metiloxi)fenilcarboxamido1benzóico. (a) 3-(1-adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi)benzoato de metilo. A uma solução de 10 g (0,0349 moles) de 3-(1-adamantil)-4-hidroxibenzoato de metilo em 100 ml de DMF contendo 5,31 g (0,0384 moles) de carbonato de potássio, adiciona-se gota a gota uma solução de 12 g (0,0419 moles) de 3-tosiloxi-1,2-propanodiolacetonido. Aquece-se o meio reaccional a 100°C durante doze horas, depois verte-se em água gelada e extrai-se com éter etílico. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de hexano e de acetato de etilo (80-20). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 8,8 g (63%) do produto esperado de ponto de fusão 158-9°C. (b) ácido 3-(1-adamantil)- 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi)benzóico. 29
Num balão, introduz-se 8,8 g (0,022 moles) do éster metílico precedente e 200 ml de uma solução de soda metanólica (2N). Aquece-se ao refluxo durante três horas e evapora-se até à secura. Retoma-se o resíduo numa mistura de éter etílico-água, acidifica-se a pH 3, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Tritura-se o sólido obtido em hexano, filtra-se, seca-se. Recolhe-se 8,3 g (98%) de ácido esperado de ponto de fusão 224-5°C. (c) cloreto de 3-(1-adamantil)- 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi)benzoílo.
Num balão, introduz-se 8,3 g (0,0215 moles) do ácido 3-(1-adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi)benzóico, 80 ml de diclorometano e 4,3 ml (0,0216 moles) de diciclo-hexilamina. Agita-se uma hora à temperatura ambiente, depois introduz-se 1,7 ml (0,0236 moles) de cloreto de tionilo. Agita-se durante quatro horas, evapora-se até à secura, retoma-se em éter etílico, filtra-se o sal de diciclo-hexilamina, evapora-se o filtrado e recolhe-se 8,5 g (100%) de cloreto de ácido que será utilizado tal e qual no seguimento da síntese. (d) 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi)fenilcarboxamido]benzoato de metilo.
Num balão, introduz-se 1,62 g (10,7 mmoles) de 4-aminobenzoato de metilo, 30 ml de THF e 1,65 ml (11,8 mmoles) de trietilamina. Adiciona-se gota a gota uma solução de 4,3 g (10,7 mmoles) de cloreto de 3-(1-adamantil)- 4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi)benzoílo em 30 ml de THF e agita-se à temperatura ambiente durante dezasseis horas. Verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de éter etílico (98-2). Recolhe-se 3,1 g (56%) do éster metílico esperado de ponto de fusão 174-5°C. (e) ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4- metiloxi)fenilcarboxamido]benzóico. 30
De modo análogo ao exemplo 14(b), a partir de 1 g (1,92 mmoles) do éster metílico precedente, recolhe-se 900 mg (93%) do ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,2::dimetiM,3-dioxolano-4-metiloxi)fenilcarboxamido]benzóico esperado de ponto de fusão 245-6°C. EXEMPLO 15: Ácido 4-r3-(1-adamantin-4-(2.3-di-hidroxipropiloxi)fenilcarboxamidolbenzóico. (a) 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,3-di-hidroxipropiloxi)fenilcarboxamido]benzoato de metilo.
Num balão, introduz-se 1,96 g (3,78 mmoles) de 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi)fenilcarboxamido]benzoato de metilo, 70 ml de diclorometano, 8 ml de THF e adiciona-se 7,24 g (38 mmoles) de ácido paratoluenosulfónico. Agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas, verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de acetato de etilo e de diclorometano (90-10). Recolhe-se 1,46 g (81 %) do produto esperado de ponto de fusão 111-2°C. (b) ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,3-di-hidroxipropiloxi)fenilcarboxamido]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 14(b), a partir de 1,42 g (2,96 mmoles) do éster metílico precedente, recolhe-se 650 mg (47%) do ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,3-di-hidroxipropiloxi)fenilcarboxamido]benzóico de ponto de fusão 236-7°C. EXEMPLO 16: Ácido 4-r3-(1-adamanti0-4-metoxicarbonilmetiloxifenilcarboxamidolbenzóico. (a) 3-(1-adamantil)-4-metoxicarbonilmetiloxibenzoato de benzilo.
Num balão de três tubuladuras, introduz-se 2,1 g (5,79 mmoles) de 3-(1-adamantil)-4-hidroxibenzoato de benzilo e 20 ml de DMF e adiciona-se em pequenas quantidades 191 mg (6,34 mmoles) de hidreto de sódio (80% em óleo). Agita-se até cessar a libertação de gás, depois adiciona-se 565 μΙ (5,79 mmoles) de bromoacetato de metilo e agita-se à temperatura ambiente durante doze horas. Verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, 31 evapora-se. Tritura-se o sólido em hexano, filtra-se, seca-se. Recolhe-se 2,36 g (94%) do produto esperado de ponto de fusão 134-5°C. (b) ácido 3-(1-adamantil)-4-metoxicarbonilmetiloxibenzóico.
Num reactor, introduz-se 2,34 g (5,38 mmoles) de 3-(1-adamantil)-4- metoxicarbonilmetiloxibenzoato de benzilo, 40 ml de dioxano, 500 μΙ de ácido acético e 234 mg de paládio (10%). Hidrogena-se a 40°C e sob uma pressão de 7x105 Pa (7 bars) durante três horas. Filtra-se o catalisador, evapora-se até à secura. Tritura-se o sólido obtido em hexano, filtra-se, seca-se. Recolhe-se 1,74 g (94%) do ácido esperado de ponto de fusão 230-1 °C. (c) cloreto de 3-(1-adamantil)-4-metoxicarbonilmetiloxibenzoílo.
Num balão, introduz-se 1,78 g (5 mmoles) de ácido 3-(1-adamantil)-4- metoxicarbonilmetiloxibenzóico, 15 ml de cloreto de tionilo e aquece-se ao refluxo durante uma hora. Evapora-se até à secura e recolhe-se o cloreto de ácido bruto que será utilizado tal e qual no seguimento da síntese. (d) 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxicarbonilmetiloxifenilcarboxamido)]benzoato de benzilo.
De modo análogo ao exemplo 14(d), por reacção de 1,13 g (5 mmoles) de 4-aminobenzoato de benzilo com 1,8 g (5 mmoles) de cloreto de 3-(1-adamantil)-4-metoxicarbonilmetiloxibenzoílo, obtém-se 1,7 g (61%) do éster benzílico esperado de ponto de fusão 95-6°C. (e) ácido 4-[3-(1 -adamantil)-4-metoxicarbonilmetiloxifenilcarboxamido]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 16(b), a partir de 1,69 g (3 mmoles) de 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxicarbonilmetiloxifenilcarboxamido]benzoato de benzilo, obtém-se 1,13 g (80%) do ácido esperado de ponto de fusão 291-2°C. EXEMPLO 17 Ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenoximetil1-4-tiofenocarboxílico. 32 (a) 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenoximetil]-4-tiofenocarboxilato de metilo.
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 210 mg (7 mmoles) de hidreto de sódio (80% em óleo) e 10 ml de DMF. Adiciona-se gota a gota uma solução de 1,8 g (7 mmoles) de uma solução de 3-(1-adamantil)-4-metoxifenol em 20 ml de DMF e agita-se até cessar a libertação de gás. Adiciona-se em seguida uma solução de 1,7 g (7,2 mmoles) de 2-bromometil-4-tiofenocarboxilato de metilo em 15 ml de DMF e agita-se à temperatura ambiente durante duas horas. Verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Tritura-se o sólido obtido em hexano, filtra-se, seca-se. Recolhe-se 2,6 g (90%) do éster metílico esperado de ponto de fusão 97-8°C. (b) ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenoximetil]-4-tiofenocarboxílico.
De modo análogo ao exemplo 14(b), a partir de 2 g (5,6 mmoles) do éster metílico precedente, obtém-se 1,7 mg (88%) do ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenoximetil]-4-tiofenocarboxílico de ponto de fusão 198-200°C. EXEMPLO 18 Ácido 2-í3-(1-adamantil)-4-metoxifenilaminometil1-4-tiofenocarboxílico. (a) 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilaminometil]-4-tiofenocarboxilato de metilo.
De modo análogo ao exemplo 17(a), por reacção de 2,4 g (6,8 mmoles) de 3-(1-adamantil)-4-metoxitrifluoroacetanilida com 1,6 g (6,8 mmoles) de 2-bromometil-4-tiofenocarboxilato de metilo, obtém-se 2,6 g (75%) do éster metílico esperado sob forma de um óleo amarelo. (b) ácido 2-[3-(1 -adamantil)-4-metoxifenilaminometil]-4-tiofenocarboxílico.
De modo análogo ao exemplo 14(b), a partir de 2,6 g (5,1 mmoles) do éster metílico precedente, obtém-se 1,5 g (74%) do ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilaminometil]-4-tiofenocarboxílico de ponto de fusão 212-4°C. EXEMPLO 19 33 Ácido 2-Γ3-( 1 -adamantilM-metoxifeniltiometill-4-tiofenocarboxílico. (a) 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilaminometil]-4-tiofenocarboxilato de metilo.
De modo análogo ao exemplo 17(a), por reacção de 800 mg (2,9 mmoles) de 3-(1-adamantil)-4-metoxitiofenol com 690 mg (2,9 mmoles) de 2-bromometil-4-tiofenocarboxilato de metilo, obtém-se 700 mg (56%) do éster metílico esperado sob forma de um óleo incolor. (b) ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiometil]-4-tiofenocarboxílico.
De modo análogo ao exemplo 14(b), a partir de 700 mg (1,6 mmoles) do éster metílico precedente, obtém-se 460 mg (68%) do ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiometil]-4-tiofenocarboxílico de ponto de fusão 154-6°C. EXEMPLO 20: Ácido 4-r3-(1-adamantil)-4-(2,2-dimetil-1.3-dioxolano-4-metiloxi)benzoiloxnbenzóico. (a) 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi)benzoiloxi]benzoato de alilo.
De modo análogo ao exemplo 14(d), por reacção de 4,3 g (10,7 mmoles) de cloreto de 3-(1-adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi)benzoílo com 1,9 g (10,7 mmoles) de 4-hidroxibenzoato de alilo, obtém-se 4,24 g (72%) do éster alílico esperado de ponto de fusão 106-7°C. (b) ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi)benzoiloxi]benzóico.
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 1 g (1,83 mmoles) do éster alílico precedente, 10 ml de THF e 104 mg de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0). Adiciona-se gota a gota 1,6 ml (18,3 mmoles) de morfolina e agita-se à temperatura ambiente durante três horas. Verte-se o meio reaccional em água gelada, acidifica-se a pH 3, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo (50-50). Após 34 evaporação dos solventes, recolhe-se 435 mg (47%) de ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi)benzoiloxi]benzóico de ponto de fusão 238-40°C. EXEMPLO 21 Ácido 4-r3-hidroxi-3-f5-(1-adamantil)-2.4-dimetoxietoximetoxifenil1-1-propininibenzóico. (a) 5-(1-adamantil)-2,4-di-hidroxibenzaldeído.
Num balão, introduz-se 40 g (0,29 moles) de 2,4-di-hidroxibenzaldeído, 600 ml de diclorometano, 46,4 g (0,34 moles) de 1-adamantanol e adiciona-se 24 ml de ácido sulfúrico concentrado. Agita-se à temperatura ambiente durante doze horas, verte-se o meio reaccional em água, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com diclorometano. Recolhe-se 50,8 g (64%) do aldeído esperado de ponto de fusão 259-61°C. (b) 5-(1 -adamantil)-2,4-dimetoxietoximetoxibenzaldeído.
De modo análogo ao exemplo 17(a), por reacção de 25 g (91,9 mmoles) de 5-(1-adamantil)-2,4-di-hidroxibenzaldeído com 26,2 ml (0,23 moles) de cloreto de 2-metoxietoximetilo, obtém-se 31 g (75%) do produto esperado sob forma de um óleo amarelo. (c) a-trimetilsililetinil-5-(1-adamantil)-2,4-dimetoxietoximetoxibenzenometanol.
Num balão de três tubuladuras, introduz-se 450 μΙ (3,2 mmoles) de trimetilsililacetileno e 50 ml de THF. A -78°C e sob corrente de azoto, adiciona-se gota a gota uma solução de 1,3 ml (3,2 mmoles) de n-butillítio (2,5 M em hexano) e deixa-se voltar à temperatura ambiente.
Introduz-se esta solução gota a gota numa solução de 1,3 g (2,9 mmoles) de 5-(1-adamantil)-2,4-di-metoxietoximetoxibenzaldeído em 50 ml de THF a -78°C. Deixa-se o meio reaccional voltar à temperatura ambiente, verte-se numa solução aquosa de cloreto de amónio, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Obtém-se 1,6 g (100%) do álcool esperado sob forma de um óleo amarelo. 35 (d) a-etinil-5-(1-adamantil)-2,4-dimetoxietoximetoxibenzenornetanol.
Num balão, introduz-se 1,6 g (2,9 mmoles) de a-trimetilsililetinil-5-(1-adamantil)-2,4-dimetoxietoximetoxibenzenometanol, 50 ml de THF e adiciona-se gota a gota 3,2 ml (3,5 mmoles) de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1,1 M em THF). Agita-se à temperatura ambiente uma hora, verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com uma mistura de diclorometano e de éter etílico (95-5). Após evaporação dos solventes, recolhe-se 760 mg (55%) do produto esperado sob forma de um óleo amarelo. (e) 4-[3-hidroxi-3-[5-(1-adamantil)-2,4-dimetoxietoximetoxifenil]-1-propinil]]benzoato de metilo.
Num balão de três tubuladuras, introduz-se 760 mg (1,6 mmoles) de a-etinil-5-(1-adamantil)-2,4-dimetoxietoximetoxibenzenometanol, 420 mg (1,6 mmoles) de 4-iodobenzoato de metilo e 20 ml de trietilamina. Gaseia-se o meio reaccional com azoto durante 30 minutos, depois adiciona-se sucessivamente 90 mg de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) e 37 mg de iodeto de cobre. Agita-se à temperatura ambiente durante quatro horas, evapora-se até à secura o meio reaccional, retoma-se o resíduo obtido em água e éter etílico. Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com diclorometano, recolhe-se 800 mg (82%) do éster metílico esperado sob forma de um óleo castanho. (f) ácido 4-[3-hidroxi-3-[5-(1-adamantil)-2,4-dimetoxietoximetoxifenil]-1-propinil]]benzóico.
Num balão, introduz-se 800 mg (1,3 mmoles) do éster metílico precedente, 340 mg (7,8 mmoles) de hidróxido de lítio e 50 ml de THF e aquece-se ao refluxo durante doze horas. Evapora-se até à secura, retoma-se em água, acidifica-se a pH 1, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por cromatografia sobre coluna de sílica eluída com éter etílico. Recolhe-se 420 mg (54%) do ácido 4-[3-hidroxi-3-[5-(1-adamantil)-2,4-dimetoxietoximetoxifenil]-1-propinil]]benzóico de ponto de fusão 79-81°C. 36 EXEMPLO 22 Ácido 4-Γ3-( 1 -adamantilM-metoxietoximetoxibenzoiltiolbenzóico.
Num balão, introduz-se 1,54 g (10 mmoles) de ácido 4-mercaptobenzóico e 40 ml de piridina. Adiciona-se gota a gota uma solução de 3,75 g (10 mmoles) de cloreto de 3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzoilo preparado no exemplo 10(c) e agita-se à temperatura ambiente durante seis horas. Evapora-se até à secura, retoma-se em água e éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Recristaliza-se o sólido obtido numa mistura de éter di-isopropílico-metanol, filtra-se, seca-se. Recolhe-se 2,94 g (59%) do ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzoiltio]benzóico de ponto de fusão 187-8°C. EXEMPLO 23 Ácido N-metil-4-r3-( 1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenilcarboxamido1benzóico. (a) N-metil-4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzamÍdo]benzoato de alilo.
De modo análogo ao exemplo 16(a), por reacção de 1,35 g (2,6 mmoles) de 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzamido]benzoato de alilo preparado no exemplo 10(d) com 190 μΙ (3,1 mmoles) de iodometano, obtém-se 1,38 g (100%) do éster alílico esperado. (b) ácido N-metil-4-[3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenilcarboxamido]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 20(b), a partir de 1,32 g (2,5 mmoles) do éster alílico precedente, obtém-se 740 mg (60%) do ácido N-metil-4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenilcarboxamido]benzóico de ponto de fusão 159-60°C. EXEMPLO 24 Ácido 4-Γ3-( 1 -adamantih-4-metoxietoximetoxifeniltiocarboxamidolbenzóico. (a) 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifeniltiocarboxamido]benzoato de alilo. 37
De modo análogo ao exemplo 6(a), por reacção de 2 g (3,9 mmoles) de 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzamido]benzoato de alilo com 940 mg (2,3 mmoles) de reagente de Lawesson, obtém-se 1,93 g (92%) do éster alílico esperado. (b) ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifeniltiocarboxamido]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 20(b), a partir de 1,9 g (3,5 mmoles) do éster alílico precedente, obtém-se 50 mg (29%) do ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifeniltiocarboxamido]benzóico de ponto de fusão 98-9°C. EXEMPLO 25: Ácido (Ε)-4-ΓΓ3-οχο-3-Γ3-( 1 -adamantih-4-metoximetoxifenil1-1 -propenilllbenzóico. (a) 3-(1-adamantil)-4-metoximetoxibenzoato de metilo.
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 9 g (0,3 moles) de hidreto de sódio (80% em óleo) e 50 ml de DMF. Adiciona-se gota a gota uma solução de 71,6 g (0,25 moles) de 3-(1-adamantil)-4-hidroxibenzoato de metilo em 500 ml de DMF e agita-se até cessar a libertação de gás. Adiciona-se em seguida 22,8 ml (0,3 moles) de cloreto de metoximetilo e agita-se à temperatura ambiente uma hora. Verte-se o meio reaccional em água, extrai-se com éter etílico, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Recolhe-se 67,7 g (82%) do produto esperado sob forma de um óleo. (b) ácido 3-(1-adamantil)-4-metoximetoxibenzóico.
De modo análogo ao exemplo 14(b), a partir de 67,7 g (0,2 moles) do éster metílico precedente, obtém-se 59 g (91%) do ácido 3-(1-adamantil)-4-metoximetoxibenzóico. (c) 3-(1 -adamantíl)-4-metoximetoxiacetofenona.
Num balão de três tubuladuras e sob corrente de azoto, introduz-se 58 g (0,183 moles) de ácido 3-(1-adamantil)-4-metoximetoxibenzóico 500 ml de éter etílico. A -20°C, adiciona-se gota a gota 252 ml (0,4 moles) de metillítio (1,6 M em éter), depois agita-se à temperatura ambiente durante três horas. Verte-se o meio reaccional numa solução 38 aquosa saturada em cloreto de amónio, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Recolhe-se 59,6 g (100%) da acetofenona esperada sob forma de um óleo ligeiramente amarelo. (d) (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoximetoxifenil]-1-propenil]]benzoato de metilo.
Num balão, introduz-se 40,9 g (0,13 moles) de 3-(1-adamantil)-4-metoximetoxiacetofenona, 23,47 g (0,143 moles) de 4-formilbenzoato de metilo e 600 ml de metanol. Adiciona-se 24,8 ml (0,13 moles) de uma solução de metilato de sódio (5,25M) e agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Evapora-se até à secura, retoma-se numa mistura de água-acetato de etilo, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Purifica-se o resíduo obtido por trituração numa mistura de hexano e de acetato de etilo, filtra-se, seca-se. Recolhe-se 46,1 g (77%) de (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoximetoxifenil]-1-propenil]]benzoato de metilo de ponto de fusão 170-1°C. (e) ácido (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoximetoxifenil]-1-propenil]]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 2(a), a partir de 5 g (10,8 mmoles) de (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoximetoxifenil]-1-propenil]]benzoato de metilo, obtém-se 3 g (62%) do ácido esperado de ponto de fusão 205-6°C. EXEMPLO 26:
Acido (EM-IT3-oxo-3-r3-(1-adamantilM-hidroxifenin-1-propenimbenzóico· (a) (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-1-propenil]]benzoato de metilo.
Num balão, introduz-se 40,2 g (87,4 mmoles) de (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoximetoxifenil]-1-propenil]]benzoato de metilo, um litro de metanol e 300 ml de THF. Adiciona-se 50 ml de ácido sulfúrico concentrado e aquece-se ao refluxo durante quatro horas. Evapora-se o meio reaccional, retoma-se numa mistura de acetato de etilo-água, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio, evapora-se. Tritura-se o sólido obtido numa mistura de acetato de etilo-hexano (30-70). Recolhe-se 32,1 g (88%) do éster metílico esperado de ponto de fusão 256-7°C. 39 (b) ácido (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1 -adamantil)-4-hidroxifenil]-1 -propenil]]benzóico.
De modo análogo ao exemplo 2(a), a partir de 5 g (12 mmoles) do éster metílico precedente, obtém-se 4,8 g (100%) do ácido (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-hidroxifenil]-1-propenil]]benzóico de ponto de fusão > 300°C com decomposição. EXEMPLO 27
Neste exemplo, ilustraram-se diversas formulações concretas à base dos compostos do invento.
A - VIA ORAL (a) Comprimido de 0,2 g - Composto do exemplo 1 0,001 g -Amido 0,114 g - Fosfato bicálcico 0,020 g - Sílica 0,020 g - Lactose 0,030 g -Talco 0,010 g - Estearato de magnésio 0,005 g (b) Suspensão bebível em ampolas de 5 ml - Composto do exemplo 2 0,001 g - Glicerina 0,500 g - Sorbitol a 70% 0,500 g - Sacarinato de sódio 0,010 g - Para-hidroxibenzoato de metilo 0,040 g - Aroma q.s. - Água purificada q.s.p. 5 ml (c) Comprimido de 0,8 g 40 - Composto do exemplo 6 0,500 g
Amido pregelatinizado 0,100 g - Celulose microcristalina 0,115 g - Lactose 0,075 g - Estearato de magnésio 0,010 g (d) Suspensão bebível em ampolas de 10 ml - Composto do exemplo 4 0,05 g - Glicerina 1,000 g - Sorbitol a 70% 1,000 g - Sacarinato de sódio 0,010 g - Para-hidroxibenzoato de metilo 0,080 g - Aroma q.s. - Água purificada q.s.p. 10 ml
B - VIA TÓPICA (a) Unguento - Composto do exemplo 1 0,020 g - Miristato de isopropilo 81,700 g - Óleo de vaselina fluída 9,100 g - Sílica (“Aerosil 200” vendida por DEGUSSA) 9,180 g (b) Unguento - Composto do exemplo 6 0,300 g - Vaselina branca codex 100 g (c) Creme Água-em-Óleo não iónico - Composto do exemplo 1 - Mistura de alcoóis de lanolina emulsivos, de ceras 0,100 g e de óleos (“Eucerine anhydre” vendida por BDF) 39,900 g 41 0,075 g 0,075 g 100 g qsp - Para-hidroxibenzoato de metilo - Para-hidroxibenzoato de propilo - Água desmineralizada estéril (d) Loção - Composto do exemplo 1 0,100 g - Polietilenoglicol (PEG 400) 69,900 g - Etanol a 95% 30,000 g (e) Unguento hidrófobo - Composto do exemplo 2 0,300 g - Miristato de isopropilo 36,400 g - Óleo de silicone (“Rhodorsil 47 V 300” vendido por RHÔNE POULENC) 36,400 g - Cera de abelha 13,600 g - Óleo de silicone (“Abil 300.000 cst” vendido por GOLDSCHMIDT) 100 g (f) Creme Óleo-em-Água não iónico - Composto do exemplo 4 0,500 g - Álcool cetílico 4,000 g - Monoestearato de glicol 2,500 g - Estearato de PEG 50 2,500 g - Manteiga de karité 9,200 g - Propilenoglicol 2,000 g - Para-hidroxibenzoato de metilo 0,075 g - Para-hidroxibenzoato de propilo 0,075 g - Água desmineralizada estéril 100 g
Lisboa, 14 JAN. 2000
Por CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES GALDERMA (C.I.R.D. GALDERNA)
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Claims (28)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos bicíclicos aromáticos, caracterizados por corresponderem à fórmula geral (I) seguinte:
    na qual: - R, representa (i) o radical -CH3 (ii) o radical -(CH2)n-0-R4 (iii) o radical -0-(CH2)m-(C0)n-R5 (iv) o radical -CO-R6 (v) o radical -CO-O-R7 tendo os valores m, n, bem como os diferentes radicais R4 a R7, o significado dado aqui a seguir, - R2 representa um átomo de hidrogénio, de halogéneo, um radical alquilo linear ou ramificado tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical -01¾. um radical -0-CH2-0- CH2-CH2-0-CH3. - R3 representa: (i) um radical -Y-(CH2)p-Y-(CH2)q-R8 (ii) um radical -(CH2)p-Y-(CH2)q-R8 (iii) um radical -Y-(CH2)q-R8 (iv) um radical -CH=CH-(CH2)r-R8 (v) um radical -(CH2)q-R8 tendo os valores p, q, r e os radicais Y e R8 o significado dado aqui a seguir, - X representa as ligações de fórmulas (a)-(k) seguintes podendo ser lidas nos dois sentidos: S Λ (a) (c) ‘10 (d) (b)
    '10
    (f) 1 ο (g) G) OH
    W (,) - Ar representa um radical escolhido entre os radicais de fórmulas (a)-(f) seguintes:
    entendendo-se que em tudo o que precede: - m é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3 n é um número inteiro igual a 0 ou 1 p é um número inteiro compreendido inclusivamente entre 1 e 12 - q é um número inteiro compreendido inclusivamente entre 0 e 12 - r é um número inteiro compreendido inclusivamente entre 0 e 10 - t é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2 - Y representa o átomo de oxigénio ou o radical S(0)t W representa o átomo de oxigénio, o radical S(0)t ou o radical N-R10 R4 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical -CO-Rn, R5 representa um alquilo inferior ou um heterociclo, - R6 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um radical (ver fórmula, p. 39) 2 na qual R’ e R” representam um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo eventualmente substituído ou um resíduo de aminoácido ou de péptido ou de açúcar ou ainda, tomados em conjunto, formam um heterociclo, - R7 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo linear ou ramificado tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical alcenilo, um radical mono ou poli-hidroxialquilo, um radical arilo ou aralquilo eventualmente substituído ou um resíduo de açúcar ou um resíduo de aminoácido ou de péptido, - Rb, idêntico ou diferente, representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo ramificado tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical cicloalifático em C3-C6, um radical mono-hidroxialquilo ou um radical poli-hidroxialquilo cujos hidroxilos estão eventualmente protegidos sob forma de metoxilo, acetoxilo ou acetonido, um radical arilo, um radical alquinilo, um radical -CO-Re, um radical -CO-O-R7, um radical aminoalquilo cuja função amina está eventualmente substituída por um ou dois grupos alquilos inferiores, um heterociclo, tendo R7 o significado dado acima. - R9, idêntico ou diferente, representa um átomo de hidrogénio, de halogéneo, um radical alquilo linear ou ramificado tendo de 1 a 20 átomos de carbono, um radical -OR4, um radical -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, - R10, idêntico ou diferente, representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, - Rn representa um radical alquilo inferior, sendo dado que quando: - X representa a ligação de fórmula (a), (b), (c), (g), (h), (j) ou (k), então R3 é diferente do radical de fórmula (iii), (iv) ou (v) na qual R8 é um átomo de hidrogénio, - X representa a ligação de fórmula (a), então R3 é diferente do radical (iii), - X representa a ligação de fórmula (b) e R3 representa 0 radical de fórmula (iii), na qual Y representa um átomo de enxofre, então R8 é diferente do radical arilo, 3 - X representa a ligação de fórmula (g), (h), (j) ou (k) e R3 representa o radical de fórmula (v), então R8 é diferente de um radical mono-hidroxialquilo ou poli-hidroxialquilo ou de um radical cicloalifático em C3-C6. bem como os seus sais e seus isómeros ópticos e geométricos.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por se apresentarem sob forma de sais de um metal alcalino ou alcalino-terroso ou ainda de zinco ou de uma arnina orgânica.
  3. 3. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizados por os radicais alquilo inferior serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo, terc-tiobutilo, hexilo, nonilo e dodecilo.
  4. 4. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por os radicais alquilo lineares ou ramificados tendo de 1 a 20 átomos de carbono serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais metilo, etilo, propilo, 2-etil-hexilo, octilo, dodecilo, hexadecilo e octadecilo.
  5. 5. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por os radicais mono-hidroxialquilo serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo ou 3-hidroxipropilo.
  6. 6. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por os radicais poli-hidroxialquilo serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais 2,3-di-hidroxipropilo, 2,3,4-tri-hidroxibutilo, 2,3,4,5-tetra-hidroxipentilo ou o resíduo do pentaeritritol.
  7. 7. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por o radical arilo ser um radical fenilo eventualmente substituído por pelo menos um átomo de halogéneo, um hidroxilo ou uma função nitro.
  8. 8. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por os radicais aralquilo serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais benzilo ou fenetilo, 4 eventualmente substituídos por pelo menos um átomo de halogéneo, um hidroxilo ou uma função nitro.
  9. 9. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por os radicais alcenilo serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais contendo de 1 a 5 átomos de carbono e apresentando uma ou mais insaturações etilénicas, em particular o radical alilo.
  10. 10. Compostos de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizados por os resíduos de açúcar serem escolhidos no grupo constituído pelos resíduos de glucose, de galactose, de manose ou de ácido glucurónico.
  11. 11. Compostos de acordo uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por os resíduos de aminoácido serem escolhidos no grupo constituído pelos resíduos que derivam da lisina, da glicina ou do ácido aspártico.
  12. 12. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por os resíduos de péptidos serem escolhidos no grupo constituído pelos resíduos de dipéptidos ou de tripéptidos.
  13. 13. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por os radicais heterocíclicos serem escolhidos no grupo constituído pelos radicais piperidino, morfolino, pirrolidino ou piperazino, eventualmente substituídos na posição 4 por um radical alquilo em C^Ce ou mono ou poli-hidroxialquilo.
  14. 14. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por os átomos de halogéneo serem escolhidos no grupo constituído pelo flúor, o cloro e o bromo.
  15. 15. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por o radical alquilo ramificado tendo de 1 a 20 átomos de carbono ser escolhido entre os radicais 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, 1-metil-hexilo, 3-metil-heptilo. 5
  16. 16. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por o radical aminoalquilo ser escolhido entre os radicais aminometilo, 3-aminopropilo, 6-amino-hexilo.
  17. 17. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por o radical alcinilo apresentar de 2 a 6 átomos de carbono.
  18. 18. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes, caracterizados por os radicais cicloalifáticos de 3 a 6 átomos de carbono serem escolhidos entre o radical ciclopropilo e o radical ciclo-hexilo. 10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem tomados no grupo constituído por: Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiometil]benzóico. Ácido 4-[3-(1 -adamantil)-4-metoxifenilsulfinilmetil]benzóico. Ácido 4-[3-(1 -adamantil)-4-metoxifenilmetilsulfonil]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilmetilsulfinil]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilsulfonilmetil]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiocarboxamido]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilmetiltio]benzóico. Ácido 4-[3-(1 -adamantil)-4-metoxifenilmetilamino]benzóico. Ácido 4-[[3-oxo-3-[3-(1 -adamantil)-4-metoxifenil]-1 -propenil]]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzamido]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzoiloxi]benzóico. Ácido (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1 -adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil]-1 -propinil]]benzóico. Ácido 4-[[3-hidroxi-3-[3-(1-adamantil)-3-metoxietoximetoxifenil]-1-propinil]]benzóico. Ácido 4-[3-(1 -adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4- metiloxi)fenilcarboxamido]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,3-di-hidroxipropiloxi)fenilcarboxamido]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxicarbonilmetiloxifenilcarboxamido]benzóico. Ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenoximetil]-4-tiofenocarboxílico. Ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenilaminometil]-4-tiofenocarboxílico. Ácido 2-[3-(1-adamantil)-4-metoxifeniltiometil]-4-tiofenocarboxílico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metiloxi)benzoiloxi]benzóico. 6 Ácido 4-[[3-hidroxi-3-[5-(1 -adamantil)-2,4-dimetoxietoximetoxifenil]-1 -propinil]]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzoiltio]benzóico. Ácido N-metil-4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenilcarboxamido]benzóico. Ácido 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifeniltiocarboxamido]benzóico. Ácido (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1 -adamantil)-4-metoximetoxifenil]-1 -propenil]]benzóico. Ácido (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1 -adamantil)-4-hidroxifenil]-1 -propenil]]benzóico. Ácido (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-1-propenil]]benzóico.
  19. Ácido (E)-4-[[3-oxo-3-[3-(1 -adamantil)-4-(3-hidroxipropiloxi)fenil]-1 -propenil]]benzóico. 4-[3-(1-adamantii)-4-metoxietoximetoxibenzoiloxi]benzaldeído. 4-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxibenzoiloxi]benzenometanol. (E)-N-etil-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil]-1-propenil]]benzamida. (E)-N-(4-hidroxifenil)-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil]-1- propenil]]benzamida. (E)-N-4-[[3-oxo-3-[3-(1-adamantil)-4-metoxietoximetoxifenil]-1-propenil]]fenol.
  20. 20. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por apresentarem pelo menos uma das características seguintes: - R! é o radical -COO-R7 e -CO-R6. - R3 é 0 radical -Y-(CH2)p-Y-(CH2)q-R8. -(CH2)p-(Y)n-(CH2)q-R8. -Y-(CH2)q-R8. - X representa uma ligação de fórmula (a), (e), (f), G) ou (k). - Ar representa o radical de fórmula (a) ou (b).
  21. 21. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações precedentes para uma utilização como medicamento.
  22. 22. Compostos de acordo com a reivindicação 21 para uma utilização como medicamento destinado ao tratamento das afecções dermatológicas, reumáticas, respiratórias, cardiovasculares e oftalmológicas.
  23. 23. Utilização de pelo menos um dos compostos definidos nas reivindicações 1 a 20 para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento das afecções dermatológicas, reumáticas, respiratórias, cardiovasculares e oftalmológicas. 7
  24. 24. Composição farmacêutica caracterizada por compreender, num suporte farmaceuticamente aceitável, pelo menos um dos composto tais como definidos numa qualquer das reivindicações 1 a 20.
  25. 25. Composição de acordo com a reivindicação 24, caracterizada por a concentração em composto(s) de acordo com uma das reivindicações 1 a 16 estar compreendida entre 0,001% e 5% em peso, em relação ao conjunto da composição.
  26. 26. Composição cosmética caracterizada por compreender, num suporte cosmeticamente aceitável, pelo menos um dos composto tais como definidos numa qualquer das reivindicações 1 a 20.
  27. 27. Composição de acordo com a reivindicação 26, caracterizada por a concentração em composto(s) de acordo com uma das reivindicações 1 a 20 estar compreendida entre 0,001% e 3% em peso, em relação ao conjunto da composição.
  28. 28. Utilização de uma composição cosmética tal como definida numa das reivindicações 26 ou 27 para a higiene corporal ou capilar. Lisboa* JÂN. ?Wf) Por CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES DERMATOLOGIQUES GALDERMA (C.I.R.D. GALDERNA)
    Agente Oficial da Propriedade Industrial Arco da Conceição. 3,1Ϊ- 1100 LISBOA 8 RESUMO COMPOSTOS BIAROMÁTICOS TENDO UM GRUPO ADAMANTILO EM ORTO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E COSMÉTICAS QUE OS CONTÊM E UTILIZAÇÕES A invenção refere-se a novos compostos biaromáticos que apresentam como fórmula geral (I):
    bem como a utilização destes últimos em composições farmacêuticas destinadas a um uso em medicina humana ou veterinária (afecções dermatológicas, reumáticas, respiratórias, cardiovasculares e oftalmológicas, especialmente) ou ainda em composições cosméticas.
PT96402424T 1995-12-01 1996-11-13 Compostos buaromaticos tendo um grupo adamantilo em orto, composicoes farmacuticas e cosmeticas que os contem e utilizacoes PT776885E (pt)

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