JP3830723B2 - （ポリ）チアアルキン（酸）型化合物、及びその誘導体、それらを含む組成物、及びその使用 - Google Patents
（ポリ）チアアルキン（酸）型化合物、及びその誘導体、それらを含む組成物、及びその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3830723B2 JP3830723B2 JP2000114168A JP2000114168A JP3830723B2 JP 3830723 B2 JP3830723 B2 JP 3830723B2 JP 2000114168 A JP2000114168 A JP 2000114168A JP 2000114168 A JP2000114168 A JP 2000114168A JP 3830723 B2 JP3830723 B2 JP 3830723B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- acid
- carbon atoms
- thia
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/007—Preparations for dry skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/008—Preparations for oily skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/008—Preparations for oily hair
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規で有用な産業上の製品としての（ポリ）チアアルキン（酸）型化合物に関する。本発明はまた、ヒトまたは獣医学的な医薬における使用を企図した製薬学的組成物、あるいは別法として化粧品組成物におけるこれらの新規な化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明に従って一般式（Ｉ）のこれらの化合物は、ＰＰＡＲ型のレセプター、とりわけＰＰＡＲ−αサブタイプのレセプターのトランス活性化に関する活性を示し、特にリウマチ様動脈炎、狼瘡及び乾癬のような炎症性疾患の治療における応用が見出される。
【０００３】
特に皮膚の脂質の代謝を調節するため、皮膚障壁機能を回復するため、または分化を促進するため、及び表皮の増殖を阻害するために、身体及び毛髪の衛生のための化粧品組成物において、本発明に従った化合物を使用することも可能である。
【０００４】
【従来の技術】
数多くの物質が、挫瘡のような皮膚において、例えば乾癬、湿疹等のような皮膚病において、炎症の進行で重要な役割を果たすことが周知である。プロスタグランジン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸、トロンボキサン及びロイコトリエンといったこれらの物質は、全てアラキドン酸である共通の起源を有する（特に"VOORHEES Leukotrienes and other Lipoxygenase Products in the Pathogenesis and Therapy of Psoriasis and Other Dermathoses" Arch. Dermatol., Vol. 119, July 1983, 541-547参照)。
【０００５】
これらの物質の形成は、表皮中に存在する脂質（例えばリン脂質）に対してエステル結合によって結合したアラキドン酸の、放出後の転換から特に起因する。
【０００６】
皮膚疾患の治療のために、インドメタシン、ビタミンＥ等のようなプロスタグランジンの形成を妨げるシクロオキシゲナーゼ、またはエイコサテトラエン酸のようなリポキシゲナーゼを阻害可能な物質のそれぞれが、以前に推奨されている。
【０００７】
乾癬の治療のために、特に米国特許第US-A-4,190,669号における、5,8,11,14-エイコサテトライン酸、同様に5,8,11-エイコサトリイン酸及びその低級アルキルエステル、または別の物として特に欧州特許出願EP 342 115における、5,8,11-エイコサトリイン酸または5,8,11,14-エイコサテトライン酸の構造中の３位でのメチレン基の、硫黄のようなヘテロ原子あるいはスルホキシドまたはスルホン基での置換が提案されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本出願人は、チアエイコサ（ポリ）イン酸型の不飽和脂肪酸の鎖の長さを短縮することによって、ＰＰＡＲ型のアクチベーター、とりわけＰＰＡＲ−αレセプターのサブタイプに選択的なアクチベーターである生成物を得るという、驚くべき発見をなした。
【０００９】
さらにこれらの酸は、より長い鎖のホモローグよりもずっと有利である価格を有するという利点を有する。
【００１０】
本出願人は、不飽和3-チア脂肪酸の鎖中の８位のメチレン基の、硫黄のようなヘテロ原子あるいはスルホキシドまたはスルホン酸基での置換によって、ＰＰＡＲ型のレセプターのアクチベーター、とりわけＰＰＡＲ−αレセプターのサブタイプに対して選択的なアクチベーターもまた得られるという、驚くべき発見をなした。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
それ故本発明の主題は、新規な酸、同様にエステル及びアミドのようなその誘導体である。
【００１２】
本発明に従った化合物は、以下の一般式（Ｉ）によって表される化合物、及び式（Ｉ）の化合物の光学異性体及び幾何異性体、並びにそれらの塩である：
Ｒ1−Ｙ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｒ2 （Ｉ）
式中、
−Ｙは以下のものを表し：
（ａ）−Ｓ（Ｏ）ｔ基、ｔは０，１または２に等しい整数である、
（ｂ）−ＣＨ2−基、
（ｃ）−Ｃ≡Ｃ−基、
（ｄ）−Ｃ＝Ｃ−基、
−Ｒ1は任意に一つ以上のハロゲン原子で置換された１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基、１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルケニル基、または１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキニル基を表し、Ｒ1は、一つ以上の酸素原子及び／または窒素原子及び／または硫黄原子をさらに含むことが可能であり、
−Ｙが（ｂ）を表す場合、Ｒ1は１から１２の、好ましくは４から１２の、より好ましくは６から１２の原子を含み、
−Ｙが（ｃ）を表す場合、Ｒ1は１から１０の、好ましくは４から１０の、より好ましくは６から１０の原子を含み、
−Ｙが（ｂ）とは異なり、Ｒ1が不飽和基である、またはヘテロ原子を含む場合、Ｒ1の不飽和及び／またはヘテロ原子は、Ｙに関してα位ではあり得ず、
−Ｒ2は以下のものを表し：
（ａ）以下の式のテトラゾリル基、
【化３】
（ｂ）ニトリル基、
（ｃ）以下の式のオキサゾリニル基、
【化４】
（ｄ）−ＣＨ2ＯＲ3基、
（ｅ）−ＣＯ−Ｒ4基、
Ｒ3及びＲ4は以下に与えられた意味を有し、
−Ｒ3は水素原子、低級アルキル基、１から６までの炭素原子を有するモノヒドロキシアルキル基、または２から６までの炭素原子を有するポリヒドロキシアルキル基、３から６までの炭素原子を有するシクロ脂肪族基を表し、Ｒ3はさらにテトラヒドロピラニル基を表すこともでき、
−Ｒ4は以下のものを表し：
（ａ）水素原子、
（ｂ）低級アルキル基、
（ｃ）−ＮＲ'（Ｒ"）基、
Ｒ'及びＲ"は以下に与えられた意味を有し、
（ｄ）−ＯＲ5基、
Ｒ5は以下に与えられた意味を有し、
−Ｒ5は以下のものを表し：
（ａ）水素原子、
（ｂ）１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基、
（ｃ）１から６までの炭素原子を有するモノヒドロキシアルキル基、
（ｄ）２から６までの炭素原子を有し２から５までのヒドロキシル基を含むポリヒドロキシアルキル基、
（ｅ）アリール基、
（ｆ）任意に以下のもので置換されたアラルキル基：
−１から１８までの炭素原子を有する一つ以上の直鎖状または分枝状アルキル基、
−１つ以上の−ＣＯ−Ｒ"'基
−１つ以上の−Ｏ−Ｒ"'基
Ｒ"'は以下に与えられた意味を有し、
−Ｒ'及びＲ"は、同じまたは異なり、水素原子、低級アルキル基、３から４までの炭素原子を有するアルケニル基、３から６までの炭素原子を有するシクロ脂肪族基、任意に置換されたアリールまたはアラルキル基、アミノ酸またはアミノ糖残基を表し、または代わりにそれらは共に複素環を形成し、
−Ｒ"'は水素原子、１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル鎖を表すと解される。
【００１３】
本発明はまた、Ｒ2がカルボン酸基である式（Ｉ）の化合物の塩、並びに式（Ｉ）の上記化合物の幾何異性体及び光学異性体に関する。
【００１４】
本発明に従った化合物が、塩基を有する付加塩の形態で提供される場合、それらはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、若しくは代わりに亜鉛、マグネシウムまたはストロンチウムの塩、有機アミンの塩であり、少なくとも一つの酸基を含む場合、第四級アンモニウム塩でもある。
【００１５】
本発明の化合物が、酸を有する付加塩の形態で提供される場合、それらは無機または有機酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、ヘミコハク酸、マレイン酸及びマンデル酸の付加によって得られる、製薬学的または化粧品的に許容される塩である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明に従って、低級アルキル基は、１から６までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状の基、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシル基を意味するように解される。
【００１７】
アルキル基は、任意に一つ以上のハロゲン原子で置換された１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状の基を意味するように解される。ハロゲン原子の中では、フッ素、塩素または臭素原子が好ましい。
【００１８】
アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルまたは2-エチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ドデカニル、テトラデカニルまたは3,3,4,4,5,5,6,6,7,-7,8,8,8-トリデカフルオロオクチル基から好ましくは選択される。
【００１９】
アルケニル基は、一つ以上の二重結合を含む１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状の基、好ましくはアリル、ブテニル、ヘキセニル、オクテニル、デセニル、ドデセニルまたはテトラデセニル基を意味するように解される。
【００２０】
アルキニル基は、一つ以上の三重結合を含む１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状の基、好ましくはプロピニル、ブチン-2-イル、ペンチン-2-イル、ヘキシン-2-イル、オクチン-2-イル、デシン-2-イルまたは2-ドデシン-2-イル基を意味するように解される。
【００２１】
モノヒドロキシアルキル基は、１から６までの炭素原子を有する基、特に2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピルまたは3-ヒドロキシプロピル基を意味するように解される。
【００２２】
ポリヒドロキシアルキル基は、2,3-ジヒドロキシプロピル、2,3,4-トリヒドロキシブチル、または2,3,4,5-テトラヒドロキシペンチル基のような２から６までの炭素原子及び１から５までのヒドロキシル基を含む基、あるいはペンタエリトリトール残基を意味するように解される。
【００２３】
３から６までの炭素原子を有するシクロ脂肪族基は、好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を意味するように解される。
【００２４】
アリール基は、少なくとも一つの、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ基、ポリエーテル基、または任意にアセチル基で保護され、若しくは任意に少なくとも一つの低級アルキルで置換されたアミノ基で、任意に置換されたフェニル基を意味するように解される。
【００２５】
アラルキル基は、少なくとも一つのハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ基、ポリエーテル基、または任意にアセチル基で保護され、若しくは任意に少なくとも一つの低級アルキルで置換されたアミノ基で、任意に置換されたベンジルまたはフェネチル基を意味するように解される。
【００２６】
アミノ酸残基は、哺乳動物タンパク質を構成するＬまたはＤ立体配置の２０のアミノ酸の一つから得られる残基を意味するように解され、それは好ましくはリシン、グリシンまたはアスパラギン酸から得られた残基である。
【００２７】
アミノ糖残基は、好ましくはグルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミンまたはメグルミンから得られたものを意味するように解される。
【００２８】
複素環は、上述のようなＣ1−Ｃ6アルキルまたはモノ若しくはポリヒドロキシアルキル基で任意に４位が置換された、好ましくはピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノまたはピペラジノ基を意味するように解される。
【００２９】
本発明の範囲内に含まれる上記式（Ｉ）の化合物の中では、以下のものが特に挙げられる：
−3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチル
−3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸、
−3,8-ジチア-5-ドコシン酸メチル、
−3,8-ジチア-5-ドコシン酸、
−3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチル、
−3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸、
−3-チア-5-ヘキサデシン酸
−3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸メチル、
−3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸、
−3-チア-5,8-ヘプタデカジイン酸、
−3-チア-5,8-オクタデカジイン酸、
−3-チア-5,8-ペンタデカジイン酸、
−3-チア-5,8,11-オクタデカトリイン酸、
−3-チア-5-オクタデカイン酸、
−3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸、
−3-チア-5-ヘプタデカイン酸、
−3-チア-5,8,11-ヘキサデカトリイン酸、
−3-チア-5,8-ヘキサデカジイン酸、
−3-チア-5,8,11-ペンタデカトリイン酸、
−3-チア-5-ペンタデカイン酸、
−3-チア-5-テトラデカイン酸、
−3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸。
【００３０】
本発明に従って、特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下の条件の少なくとも一つ、好ましくは全ての特徴を満たすものである：
−Ｒ2は−ＣＯ−Ｒ4基であり、
−Ｒ4はヒドロキシル基であり、
−Ｙは以下のものから選択され、
−（ｃ）基であり、Ｒ1は４から１０の炭素原子を有するアルキル基であり、または
ｔが０に等しい（ａ）基であり、Ｒ1は４から１２までの炭素原子を有するアルキル基であり、または
（ｂ）基であり、Ｒ1は４から１２までの炭素原子を有する一つ以上のフッ素原子で置換されたアルキル基である。
本発明の主題はまた、図１，２，３，４，５，６及び７で与えられた反応スキームに特に従った、式（Ｉ）の化合物の調製法である。
【００３１】
かくして、Ｙがメチレンまたは三重結合に相当する場合、本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、図１及び２で表される二つの方法の一つを使用して調製されてもよい。
【００３２】
第一の方法（図１）は、アルキルハロマグネシウムのような強力な塩基で式（１）のアルキレンのアニオンを調製すること、次いで1-ハロ-2,5-ジイン誘導体（２）を形成するために、過剰な1,4-ジハロブチンでそれを反応させることを含む。例えば1-ヘプチンまたは1-デシンのようないくつかのアルキンが商業的に入手可能である。式Ｒ1−Ｃ≡Ｃ−Ｈの他のアルキンは、相当するハロゲン化物Ｒ1−Ｘでナトリウムアセチリドを反応させることによって調製される。
【００３３】
2,5,8-トリエン誘導体（４）は、プロパルギルアルコールのジアニオンで該誘導体（２）を反応させることによって得られる。かくして得られたトリエンアルコール（３）は、構造式（４）を有する1-ハロ-2,5,8-トリエン誘導体を得るために相当するハロゲン化物に転換される。
【００３４】
アルキンハロゲン化物（２）または（４）は、チオグリコール酸のジアニオンまたはメルカプタンのチオラートでの処理によって、式（Ｉ）の本発明の化合物を導き、式中Ｙは三重結合に相当し、Ｒ1は飽和アルキル基、または特にＹに関してβ位に位置する三重結合で不飽和を含むアルキル基、若しくは代わりにパーフルオロ化アルキル基のいずれかである。
【００３５】
チオグリコール酸のジアニオンは、２当量の塩基で後者を処理することによって形成される。メルカプタンのチオラートは、１当量の塩基で調製される。この塩基は、無機または有機塩基であり、好ましい塩基はハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カリウムまたはナトリウムメトキシドである。
【００３６】
アルキンハロゲン化物でのチオグリコール酸のジアニオンの反応後、式（Ｉ）の3-チアアルキン酸が、固体の場合室温での適切な溶媒からの結晶化によって、またはこの温度で液体である化合物に対するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製される。アルキンハロゲン化物でアルキルメルカプタンのアニオンを反応させた後、得られた3-チアアルキン酸のエステルが、シリカカラムでのクロマトグラフィーによって一般的に精製される。
【００３７】
第二の方法（図２）は、三重結合が鎖の末端に存在する官能基に対して２位であるアルキン中間体を直接的に調製することを含む。
【００３８】
「プロピンモチーフ」は、アルコール（６）が商業的に入手可能ではない場合、式（５）のアルキンハロゲン化物に対するプロパルギルアルコールを介して結合される。アルキニルアルコール（６）は、相当するハロゲン化物（７）が商業的に入手可能ではない場合、（７）に転換される。鎖の伸長は、プロパルギルアルコールのジアニオンを結合させることによって得られる。次いで、得られたアルコールは、図１に従って得られてもよい相当するハロゲン化物（２）に転換される。プロパルギルアルコールのジアニオンで処理された場合、ハロゲン化物（２）は、アルコール（３）を導き、それが次にハロゲン化物（４）に転換される。
【００３９】
例えば、1-ハロ-2,5-テトラデカジインの調製は、仏国特許2,584,400に記載される。
【００４０】
プロパルギルアルコールのジアニオンは、２当量の塩基でこのアルコールを処理することによって調製される。使用される塩基は、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのようなエーテルといった無水溶媒中の、例えばn-ブチルリチウムのような有機リチウム化合物、若しくはエチルまたはプロピルハロゲンマグネシウムのような有機マグネシウム化合物といった強力な塩基である。このジアニオンの反応及び反応媒体の酸性化の後、アルキニルアルコールが蒸留または再結晶化によって精製される。ジクロロメタンまたは1,2-ジクロロエタンのような塩素化溶媒、またはエーテル中で、トリハロゲン化リン、またはテトラハロゲン化炭素、トリフェニルホスフィン混合物で処理される。かくして得られたアルキンハロゲン化物は、蒸留（その安定性が許容する場合には）またはクロマトグラフィーによって、調製物の形態に依存して精製される。
【００４１】
かくして、Ｙが硫黄原子に相当する場合、本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、図３及び４に表される二つの方法の一つを使用して調製されてもよい。
【００４２】
第一の方法（図３）は、モノ置換反応を促進するために大過剰で使用される1,4-ジクロロブチンで反応した、チオグリコール酸メチルのようなチオグリコール酸アルキルのアニオンの反応によって得られたエステル（８）から、本発明の化合物を調製することを含む。かくして得られたハロエステル（８）は次いで、構造式Ｒ1−ＳＨを有するメルカプタンで反応される。これらの反応は、メタノールのようなアルコールまたはテトラヒドロフランのようなエステルといった通例の二極性溶媒中で実施される。
【００４３】
チオラートＲ1Ｓ-は、アルキンＲ1−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌを形成するために、大過剰の1,4-ジクロロ-2-ブチンで反応され得、該アルキンは次いで、構造式（Ｉ）を有する誘導体を形成するために、チオグリコール酸のジアニオンまたはメルカプタンのチオラートで反応され得ると解される（図４）。
【００４４】
構造式（Ｉ）を有するカルボン酸は、カルボン酸をエステルに転換するための通例の方法に従って相当するエステルに転換され得、該方法は、酸性媒体中でのアルコールの反応、または該酸（Ｉ）のカルボン酸ナトリウムまたはカリウム官能基でアルキルハロゲン化物からハロゲンを置換するための反応、若しくは別法としてアルコールＲ5−ＯＨで式（Ｉ）の酸の活性化形態を反応させることによる。活性化形態は、酸性溶液中でのカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または文献で周知の物から選択された、酸の活性化形態を形成することを企図した、いずれかの他の試薬の添加によって形成された中間体を意味するように解される（図５）。
【００４５】
調製の別の経路は、式２，４または７のハロゲン化物で、１当量の塩基で処理したチオグリコール酸アルキルのチオラートを反応させることである。
【００４６】
本発明に従ってＲ2がＣＯＲ4基を表し、Ｒ4がアミノ基−ＮＲ'（Ｒ"）を表す一般式（Ｉ）の定義に含まれるアミドは、有機溶媒中のアミンで、式（Ｉ）の酸の活性化形態を反応させることによって得られる。この酸の活性化形態は、酸の塩化物または無水物または別法として酸性溶液に対して、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または文献で周知の物から選択された、酸の活性化形態を形成することを企図した、いずれかの他の試薬の添加によって形成された中間体のいずれかでもよい。後者の反応は好ましくは、ジメチルホルムアミドのような溶媒媒体、または別法としてジクロロメタン若しくは、1,2-ジクロロエタンのような塩素化溶媒中で実施される。この反応は、図６に与えられた反応スキームに従って生ずる。
【００４７】
チオグリコールアミドが容易に使用可能である場合、該アミドは、チオグリコールアミド（９）から事前に形成されたチオラートで、ハロゲン化物２，４または７を処理することによって式（Ｉ）のこの酸を経て進行することなく直接的に得られてもよい。後者は、チオグリコール酸エチルＨＳ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔに対するアミンＨ−ＮＲ'（Ｒ"）の作用によって調製される（図７）。
【００４８】
この方法は、実際により単純である。一方でハロゲン化物２，４または７，他方でチオグリコールアミン（９）のカリウムまたはナトリウム塩は、メタノールまたはエタノール中で調製される。ハロゲン化物２，４または７は精製されず、その反応混合物は、１当量の塩基で塩化されたチオグリコールアミンの溶液に直接加えられる。
【００４９】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲ型のレセプターの活性化の特性を示す。とりわけ本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−αサブタイプのレセプターの選択的な活性化の特性を示す。
【００５０】
ＰＰＡＲ−α型のレセプターのアクチベーターは、本発明に従って、Kliewer等, Nature 358, 771-774, 1992に記載されたようなトランス活性化試験において、１０μＭ以下のＰＰＡＲ−αに対してＡＣ５０を示すいずれかの化合物を意味するように解される。好ましくは、ＰＰＡＲ−α型のレセプターのアクチベーターは、３．５μＭ以下、有利には３μＭ以下のＰＰＡＲ−αに対するＡＣ５０を示す。
【００５１】
好ましくは、ＰＰＡＲ−α型のレセプターのアクチベーターは選択的であり、つまりそれはＰＰＡＲ−αについてのＡＣ５０の、ＰＰＡＲの他のサブタイプ（ＰＰＡＲ−δまたはＰＰＡＲ−γ）についてのＡＣ５０に対する割合Ｒ１が、１０-1以下を示す。好ましくはＲ１は、０．０５以下であり、より有利には０．０２以下である。
【００５２】
ＡＣ５０は、参照分子の活性の５０％を示すのに必要な「アクチベーター」化合物の濃度である。この活性は、ＰＰＡＲレセプターの一つ、とりわけＰＰＡＲ−α型の一つを介した該化合物による活性化のためのレポーター酵素（ルシフェラーゼ）の補助の下で測定される。
【００５３】
ＰＰＡＲ型のレセプター、とりわけＰＰＡＲ−αサブタイプの活性は、多くの研究の主題をなしている。全ての参考文献は、脂質の代謝及びホメオスタシスの調節におけるＰＰＡＲ型のレセプターの役割を示唆する。参考として、"Differential Expression of Peroxisome Proloferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier等, J. Invest. Dermatol 111, 1998, p. 1116-1121という名称の文献が挙げられ、ＰＰＡＲ型のレセプターに関する数多くの参考文献の目録が掲載されている。
【００５４】
ＰＰＡＲ−αレセプターは、炎症のコントロールに関与する。
【００５５】
障壁機能を回復し、分化を促進し、上皮増殖を阻害するためのＰＰＡＲ−α型のレセプターのアクチベーターの使用は、国際特許出願WO 98/32444に記載されている。
【００５６】
さらに、上皮細胞の分化の異常と関連した皮膚疾患を治療するためのＰＰＡＲ−α及び／またはＰＰＡＲ−γ型のレセプターのアクチベーターの使用は、Michel Rivier等, J. Invest. Dermatol 111, 1998, p 1116-1121による文献に記載されている。上皮細胞の分化の異常と関連する皮膚疾患は、特に乾癬、湿疹、扁平苔癬、狼瘡と関連する皮膚病変、アトピー、脂漏性皮膚炎または日光皮膚炎のような皮膚炎、脂漏性、老年性、化学線性、光誘発性または小胞性角化症のような角化症、尋常性挫瘡、ケロイド、母斑、いぼ、魚鱗癬及び皮膚ガンである。
【００５７】
本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、化粧品分野、特に身体及び毛髪の衛生、とりわけ、皮膚脂質の代謝の調節、挫瘡を生じやすい皮膚のトリートメント、皮膚または毛髪の脂ぎった外観の除去、または生理学的な乾燥肌のトリートメントにおける応用が見出される。
【００５８】
式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物の使用は、皮膚の障壁機能の回復、及び／または分化の促進、及び上皮増殖の阻害を可能とする。以前に周知の製品と比較して、式（Ｉ）のこれらの化合物は、特に抗炎症または滑らかにする特性といった、他の有利な特性を示すという利点を有し、該特性は該化合物をより刺激性ではなく、それ故より優れた耐性を示す化合物とする。
【００５９】
それ故本発明は、化粧品的に許容可能な担体に、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、その光学または幾何異性体の一つ、またはその塩の一つを含む化粧品組成物に関し、この組成物は、クリーム、乳液、ローション、ゲルの形態、脂質またはポリマー性ミクロスフェアまたはナノスフェアまたはベシクルの形態、石鹸またはシャンプーの形態で提供される。
【００６０】
化粧品組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、該組成物の全重量に対して０．０００１から３重量％、好ましくは０．００１から１重量％の間である。
【００６１】
本発明の主題はまた、医薬品としての上述の式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
本発明に従った化合物は、以下の治療分野で特に適している：
１）上皮細胞の分化の異常と関連する皮膚疾患、特に乾癬、湿疹、扁平苔癬、狼瘡と関連する皮膚病変、アトピー、脂漏性皮膚炎または日光皮膚炎のような皮膚炎、脂漏性、老年性、化学線性、光誘発性または小胞性角化症のような角化症、尋常性挫瘡、ケロイド、母斑、いぼ、魚鱗癬及び皮膚ガン；
２）関節炎のような角質化疾患を示さない炎症性疾患。
【００６３】
本発明の主題はまた、少なくとも一つの上述の式（Ｉ）の化合物、その光学または幾何異性体の一つ、またはその塩の一つを含む製薬学的組成物である。
【００６４】
本発明の主題はまた、製薬学的に許容可能な担体に、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、その光学または幾何異性体の一つ、またはその塩の一つを含むことを特徴とする、特に上述の疾患の治療を企図した製薬学的組成物である。
【００６５】
本発明の他の特徴、態様、目的及び利点は、以下の記載、同様に各種の具体的な実施例を参照してより明らかになるであろうが、それらは制限するためのものではなく、本発明を説明することを企図する。
【００６６】
本発明に従った組成物の投与は、腸内、非経口または局所的経路によって実施されてもよい。好ましくは、製薬学的組成物は、局所的経路による適用のために適した形態で包装される。
【００６７】
腸内の投与のために、該組成物、とりわけ製薬学的組成物は、制御された放出を許容する錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、パウダー、顆粒、エマルション、脂質またはポリマー性ミクロスフェアまたはナノスフェアまたはベシクルの形態で提供されてもよい。非経口的投与のために、該組成物は、点滴または注射のための溶液または懸濁液の形態で提供されてもよい。
【００６８】
本発明に従って使用される化合物は、一般的に毎日１から３回の投与の約０．００１ｍｇ／体重のｋｇから１００ｍｇ／体重のｋｇで投与される。
【００６９】
局所的投与のために、本発明に従った製薬学的組成物は、とりわけ皮膚及び粘膜の治療のために企図され、軟膏、クリーム、乳液、ポマード、パウダー、含浸パック、溶液、ゲル、スプレー、ローションまたは懸濁液の形態で提供される。それはまた、制御された放出を許容する脂質またはポリマー性ミクロスフェアまたはナノスフェアまたはベシクルの形態、若しくはポリマー性パッチ及びヒドロゲルの形態で提供されてもよい。局所的投与のためのこの組成物は、無水形態または水性形態のいずれかで提供されてもよい。
【００７０】
局所的経路による該化合物は、該組成物の全重量に対して、一般的に０．００１重量％から１０重量％の間、好ましくは０．０１重量％から１重量％の間である濃度で使用される。
上述の組成物はもちろん、不活性なまたは薬物動態学的に活性な添加剤、またはこれらの添加剤の組み合わせをさらに含んでもよく、これらの添加剤は特に以下のものである：湿潤剤、ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸またはコウジ酸のような脱色素剤；皮膚軟化剤；グリセリン、ＰＥＧ４００、チアモルホリノン及びその誘導体または代わりに尿素のような保湿剤；S-カルボキシルメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、それらの塩またはそれらの誘導体、または過酸化ベンゾイルのような抗脂漏剤または抗挫瘡剤；ケトコナゾールまたは4,5-ポリメチレン-3-イソチアゾリドンのような抗真菌剤；抗細菌剤、カロテノイド及び特にβ−カロチン；アンスラリン及びその誘導体のような抗乾癬剤；5,8,11,14-エイコサテトライン酸及び5,8,11,-エイコサトリイン酸、それらのエステル及びアミド及び最終的にレチノイド。
【００７１】
これらの組成物はまた、増味剤、パラ-ヒドロキシ安息香酸エステルのような防腐剤、安定化剤、湿気調節剤、ｐＨ調節剤、浸透圧修正剤、乳化剤、ＵＶ−Ａ及びＵＶ−Ｂスクリーン剤、α-トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシトルエンのような抗酸化剤を含んでもよい。
【００７２】
もちろん、本発明に本質的に付随する有利な特性が、考慮される添加剤によって改変されないまたは実質的に改変されないように、当業者はこれらの組成物に添加される可能性のある化合物を選択するのに注意を払うであろう。
【００７３】
本発明に従った式（Ｉ）の活性化合物の生産のいくつかの実施例、同様に上記化合物に基づく各種の具体的な製剤は、説明のためにここで与えられ、制限することを意味しない。引き続く内容または先行する内容において、パーセントは他の断り書きがなければ重量で与えられる。
【００７４】
本発明の各種の製品は、実施例１，６，９，１３，１６，１８及び２０で記載された調製によるハロゲン化中間体から調製される。
【００７５】
【実施例】
実施例１：
7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルの調製
４．２２ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で１０℃で、２０ｍｌのメタノール中に２ｍｌのチオグリコール酸メチルの溶液に滴下して加える（温度が１５℃を越えないように）。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、２５ｍｌのメタノール中に６．１ｍｌの1,4-ジクロロ-2-ブチンの溶液に加える。該混合物を室温で６時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた油中で過剰な1,4-ジクロロ-2-ブチンを、減圧下で蒸留によって除去する。得られた油性の蒸留残留物を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2）でクロマトグラフィーにかけ、淡黄色油の形態で２ｇの7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルを得る（収率６５％）。
【００７６】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：２０．１６、３０．４５、３２．４１、５２．４２、７８．２５、８１．６７、１７０．２８
Ｃｌ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ
【００７７】
実施例２：
3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチルの調製
１．５ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、３０ｍｌのメタノール中に３．０２ｇのForalkyl EM6の溶液に滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、１０ｍｌのメタノール中に１．５３ｇの7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルの溶液に加える。該混合物を室温で１２時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた油を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン ５０／４０）でクロマトグラフィーにかけ、淡黄色油の形態で２．３ｇの3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチルを得る（収率７３．５％）。
【００７８】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：２．３０−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１９．８７、２０．２９、２２．３４、３１．１７、３１．６１、３２．０５、３２．３７、５２．３４、７８．６１、１７０．３１（１のアセチレンＣ原子、フッ素含有Ｃ原子のみが排出されない）Ｃ6Ｆ13−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ
【００７９】
実施例３：
3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16,-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸の調製
該酸を、3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチルエステルのけん化によって調製し、短いシリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）における高速クロマトグラフィーによって精製する。該酸は、かくして８７％の収率でベージュのワックスの形態で単離される。
【００８０】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：２．２０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）
【００８１】
実施例４：
3,8-ジチア-5-ドコシン酸メチルの調製
４６０μｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌのメタノール／２ｍｌのＴＨＦ混合物中に６６５μｌのテトラデカンチオールの溶液に加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、５ｍｌのメタノール中に０．４７ｇの7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルを加える。該混合物を室温で８時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られたワックスを、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2）でクロマトグラフィーにかけ、油の形態で１．０５ｇの3,8-ジチア-5-ドコシン酸メチルを得る（定量的な収率）。
【００８２】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８８（ｓ、３Ｈ）、１．１５−１．５０（ｍ、２２Ｈ）、１．５０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０８、１９．７１、２０．６３、２２．６８、２８．８７、２９．０９、２９．２４、２９．３４、２９．５３、２９．６１、２９．６７、３１．８１、３１．９２、３２．５５、５２．４０、７７．５３、８０．０８、１７０．４７
Ｃ14Ｈ29−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ
【００８３】
実施例５：
3,8-ジチア-5-ドコシン酸の調製
該酸を、3,8-ジチア-5-ドコシン酸メチルエステルのけん化によって調製し、沸騰ヘプタンからの再結晶化によって精製する。3,8-ジチア-5-ドコシン酸は、かくして８１．５％の収率で白色固体の形態で単離される。
【００８４】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１５−１．４６（ｍ、２２Ｈ）、１．４６−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０１、１９．５３、２０．５５、２２．５８、２８．７６、２８．９２、２９．１４、２９．２５、２９．４４、２９．５６、３１．６８、３１．８１、３２．２７、８０．３４、１７５．７３
【００８５】
実施例６：
1-クロロ-5-チア-2-トリデシンの調製
６．４６ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、６０ｍｌのメタノール中に５ｇのオクタンチオールの溶液に滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、７０ｍｌのメタノール中に９．３５ｍｌの1,4-ジクロロ-2-ブチンの溶液に加える。該混合物を室温で１２時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた油中で過剰な1,4-ジクロロ-2-ブチンを、減圧下で蒸留によって除去する。得られた油性の蒸留残留物を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2）でクロマトグラフィーにかけ、淡黄色油の形態で７．５ｇの1-クロロ-5-チア-2-トリデシンを得る（収率９４％）。
【００８６】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８２（ｓ、２Ｈ）、１．１−１．３（ｍ、１０Ｈ）、１．３０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．２１、１９．６２、１９．８３、２２．７７、２８．９３、２９．１１、２９．３０、３０．８７、３１．９２、７７．４５、８３．２５
Ｃ8Ｈ17−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【００８７】
実施例７：
3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチルの調製
２．０３ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で１０℃で、１０ｍｌのメタノール中に９８０μｌのチオグリコール酸メチルの溶液に滴下して加える（温度が１５℃を越えないように）。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、３ｍｌのＴＨＦと７ｍｌのメタノールの混合物中に２．５ｇの1-クロロ-5-チア-2-トリデシンの溶液に加える。該混合物を室温で１５時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2）でクロマトグラフィーにかけ、淡オレンジ色の油の形態で２．３ｇの3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチルを得る（収率７１％）。
【００８８】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８１（ｔ、２Ｈ）、０．９０−１．５０（ｍ、１０Ｈ）、１．５０−１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０、１９．５３、２０．４７、２２．５４、２８．７５、２８．９２、２９．０８、３１．６１、３１．７０、３２．３５、５２．３５、７７．３８、７９．９１、１７０．３８
Ｃ8Ｈ17−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ
【００８９】
実施例８：
3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸の調製
該酸を、3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチルエステルのけん化によって調製し、沸騰ヘプタン及び次いでジイソプロピルエーテルからの再結晶化によって精製する。3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸は、かくして６７％の収率でベージュの固体の形態で単離される。
【００９０】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．４５（ｍ、１０Ｈ）、１．４５−１．７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０９、１９．６１、２０．６３、２２．６４、２８．８４、２９．００、２９．１７、３１．７６、３２．３５、８０．５５、１７６．０１
【００９１】
1-ブロモ-2-トリデシン（無色の油）を、ハロゲン化を実施するためにジクロロメタン中のＣＢｒ4／トリフェニルホスフィン混合物を使用して2-トリデシン-1-オールから調製する。1-ブロモ-2-トリデシン（無色の油）をかくして９１％の収率で形成する。
【００９２】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．１５−１．５７（ｍ、１６Ｈ）、２．２０（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、２Ｈ）
Ｃ10Ｈ21−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｂｒ
【００９３】
実施例１０：
3-チア-5-ヘキサデシン酸の調製
２．２０ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌのメタノール中に４２２μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、１０ｍｌのメタノール中に１．５ｇの1-ブロモ-2-トリデシンの溶液に加える。該混合物を室温で１５時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、冷却しながら結晶化する。3-チア-5-ヘキサデシン酸を、ヘプタンから、次いでジイソプロピルエーテルから再結晶化し、２５％の収率で白色塊の形態で単離する。
【００９４】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６５（ｍ、１６Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．１１、１８．７８、２０．８１、２２．６８、２８．７２、２８．８９、２９．１２、２９．３１、２９．５４、３１．９０、３２．３１、７４．１６、８５．０４、１７５．４４
【００９５】
実施例１１：
3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸メチルの調製
２ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、２０ｍｌのメタノール／５ｍｌのＴＨＦ混合物中に２ｍｌのノナンチオールの溶液に加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、２０ｍｌのメタノール中に２ｇの7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルの溶液に加える。該混合物を室温で１５時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた油を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン ８５／１５）においてクロマトグラフィーにかけ、オレンジ色の油の形態で２．１ｇの3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸メチルを得る。
【００９６】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８３（ｔ、３Ｈ）、１．０−１．６５（ｍ、１４Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．１１、１９．６４、２０．５８、２２．６６、２８．８５、２９．０２、２９．２５、２９．４８、３１．７１、３１．８６、３２．４６、５２．４６、７７．４７、８０．０２、１７０．５０
Ｃ9Ｈ19−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ
【００９７】
実施例１２：
3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸の調製
該酸を、3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸メチルエステルのけん化によって調製し、ジイソプロピルエーテルからの再結晶化によって精製する。3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸は、かくして４４％の収率で白色固体の形態で単離される。
【００９８】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．４５（ｍ、１２Ｈ）、１．４５−１．７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．１０、１９．６０、２０．６２、２２．６５、２８．８３、２８．９９、２９．２２、２９．４６、３１．７４、３１．９０、３２．３５、８０．４１、１７６．１０
【００９９】
実施例１３：
1-クロロ-2,5-テトラデカジインの調製
３８ｍｌのＴＨＦ中でエチル臭化マグネシウムの１％溶液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に５ｇの1-デシンの溶液に、室温で滴下して加える。さらに完全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次いで１時間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に冷却し、次いで２８６ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混合物を再び１時間還流下で加熱する。次いでそれを４０から５０℃の間に冷却し、２５ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解した１２．５ｇの1,4-ジクロロ-2-ブチンを加える。該混合物を１時間還流し、次いで室温で１５時間攪拌し続け、２時間還流下で再び加熱する。次いで反応媒体を４℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で注意深く加水分解する。次いで該媒体をジエチルエーテルで３回抽出し、組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジクロロ-2-ブチンを過剰に含む油性残留物を、減圧下でけん化によって精製し、オレンジ色の油の形態で1-クロロ-2,5-テトラデカジイン（ｂ．ｐ．＝１１１−１１４℃、０．３６ミリバール）を得る。
【０１００】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５（ｍ、１２Ｈ）、２．１３（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９２、１４．０５、１８．６２、２２．６２、２８．６２、２８．８４、２９．０６、１９．１４、３０．６８、３１．７９、７２．６８、７４．８７、８１．３９、８１．７１
Ｃ8Ｈ17−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【０１０１】
実施例１４：
3-チア-5,8-ヘプタデカジイン酸の調製
２．０２ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌのメタノール中に３７２μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、６ｍｌのメタノール中に１．２ｇの1-クロロ-2,5-テトラデカジインの溶液に加える。該混合物を室温で２０時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、冷却しながら結晶化する。3-チア-5,8-ヘプタデカジイン酸を、ヘプタンから、次いでヘキサンから、最後にジイソプロピルエーテルから再結晶化する。かくして該酸を、４９．４％の収率でベージュの結晶の形態で単離する。
【０１０２】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．０５−１．５０（ｍ、１２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、９．７５（広いｓ、１Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．８８、１４．０８、１８．６６、２０．５３、２２．６４、２８．６８、２８．８８、２９．０９、２９．１７、３１．８２、３２．３６、７３．３２、７４．６２、７９．１３、８１．１７、１７６．２１
【０１０３】
3-チア-5,8-ヘプタデカジイン酸-1-オールの調製
１．０６ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌの無水メタノール中に３７４μｌの2-メルカプトエタノールの溶液に室温で滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、６ｍｌのメタノール中に１．２ｇの1-クロロ-2,5-テトラデカジインの溶液に加える。該混合物を室温で１５時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた油を、冷却しながら結晶化する。それを、ヘプタン／ペンタン混合物から、次いでヘプタン／ペンタン／ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶化によって精製する。かくして3-チア-5,8-ヘプタデカジイン-1-オールを、６１％の収率で淡黄色の塊の形態で単離する。
【０１０４】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６（ｍ、１２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．８４、１４．０６、１８．６３、１９．３９、２２．６１、２８．６５、２８．８５、２９．０６、２９．１４、３１．７９、３４．８４、６０．２４、７３．３６、７５．８６、７８．２４、８１．１０
Ｃ8Ｈ17−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ
【０１０５】
実施例１６：
1-クロロ-2,5-ペンタデカジインの調製
３４．５ｍｌのＴＨＦ中でエチル臭化マグネシウムの１％溶液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に５ｇの1-ウンデシンの溶液に、室温で滴下して加える。さらに完全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次いで１時間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に冷却し、次いで２６０ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混合物を再び１時間還流下で加熱する。次いで該混合物を室温に冷却し、１１．３ｇの1,4-ジクロロ-2-ブチンを非常に迅速に加える。該混合物を１時間３０分還流し、次いで室温で１５時間攪拌し続け、３時間還流下で再び加熱する。次いで反応媒体を４℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で注意深く加水分解する。次いで該媒体をジエチルエーテルで３回抽出し、組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジクロロ-2-ブチンを過剰に含む油性残留物を、減圧下でけん化によって精製し、３７．８％の収率で無色の油の形態で1-クロロ-2,5-ペンタデカジインを得る。
【０１０６】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５５（ｍ、１４Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９６、１４．１０、１８．６６、２２．６６、２８．６４、２８．８６、２９．１３、２９．２７、２９．４７、３０．７３、３１．８６、７２．６７、７４．９１、８０．８６、８１．７６
Ｃ9Ｈ19−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【０１０７】
実施例１７：
3-チア-5,8-オクタデカジイン酸の調製
３．２ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、７ｍｌのメタノール中に６１１μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、２０ｍｌのメタノール中に２ｇの1-クロロ-2,5-ペンタデカジインの溶液に加える。該混合物を室温で２０時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、冷却しながら結晶化する。3-チア-5,8-オクタデカジイン酸を、ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、かくして２６％の収率で白色固体の形態で単離する。
【０１０８】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６（ｍ、１４Ｈ）、２．１３（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、１０．７８（広いｓ、１Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．８７、１４．１０、１８．６５、２０．５２、２２．６６、２８．６７、２９．１３、２９．２６、２９．４６、３１．８５、３２．３５、７３．３０、７４．６２、７９．１１、８１．１６、１７６．２５
【０１０９】
実施例１８：
1-クロロ-2,5-ドデカジインの調製
３８．１ｍｌのＴＨＦ中でエチル臭化マグネシウムの１％溶液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に４ｇの1-オクチンの溶液に、室温で滴下して加える。さらに完全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次いで１時間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に冷却し、次いで２８７ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混合物を再び１時間還流下で加熱する。次いで該混合物を室温に冷却し、２０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解した９．９５ｍｌの1,4-ジクロロ-2-ブチンを迅速に滴下して加える。該混合物を室温で３０分攪拌し続け、２時間還流下で加熱し、次いでそれを室温で１５時間攪拌し続け、さらに２時間還流下で加熱する。次いで該反応媒体を４℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和無水溶液で注意深く加水分解する。次いで該媒体を、ジエチルエーテルで３回抽出し、組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジクロロ-2-ブチンを過剰に含む油性残留物を、減圧下でけん化によって精製し、淡黄色の油の形態で1-クロロ-2,5-ドデカジインを得る。
【０１１０】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５（ｍ、８Ｈ）、２．１４（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９７、１４．０４、１８．６６、２２．５３、２８．５３、２８．６０、３０．７４、３１．３１、７２．７１、７４．８９、８１．４６、８１．７６
Ｃ6Ｈ13−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【０１１１】
実施例１９：
3-チア-5,8-ペンタデカジイン酸の調製
３．８５ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、８ｍｌのメタノール中に７４２μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、２０ｍｌのメタノール中に２ｇの1-クロロ-2,5-ドデカジインの溶液に加える。該混合物を室温で１５時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、低温で結晶化する。3-チア-5,8-ペンタデカジイン酸を、ジイソプロピルエーテルから再結晶化する。
Ｃ6Ｈ13−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
【０１１２】
実施例２０：
1-クロロ-2,5-ウンデカジインの調製
５４．６ｍｌのＴＨＦ中でエチル臭化マグネシウムの１％溶液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に５ｇの1-ヘプチンの溶液に、室温で滴下して加える。さらに完全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次いで１時間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に冷却し、次いで４１２ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混合物を再び１時間還流下で加熱する。次いで該混合物を室温に冷却し、１４．２ｍｌの1,4-ジクロロ-2-ブチンを非常に迅速に加える。該混合物を１時間３０分還流し、次いで室温で１５時間攪拌し続け、２時間３０分還流下で再び加熱する。次いで反応媒体を４℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で注意深く加水分解する。次いで該媒体をジエチルエーテルで３回抽出し、組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジクロロ-2-ブチンを過剰に含む油性残留物を、減圧下でけん化によって精製し、淡黄色の油の形態で1-クロロ-2,5-ウンデカジインを得る（６９％の収率）。
【０１１３】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５（ｍ、６Ｈ）、２．１３（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９２、１３．９４、１８．５８、２２．１７、２８．３２、３０．７１、３１．０２、７２．６８、７４．８６、８１．３８、８１．７２
Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【０１１４】
実施例２１：
3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸の調製
この合成は、以下の四つの工程で実施される：
・第一の工程は、1,4-ジクロロブチンの縮合によって商業的に入手可能なヘプチンから1-クロロ-2,5-ウンデカジインを調製することを含む（実施例２０参照）。
・第二の工程において、1-クロロ-2,5-ウンデカジインと、プロパルギルアルコールのジアニオンの反応によって、2,5,8-テトラデカトリイノールを得る。
・第三の工程において、三臭化リンの作用によって、2,5,8-テトラデカトリイノールを相当する臭化物に変換する。
・最後に第四の工程において、この臭化物を、チオグリコール酸のジアニオンと反応させる。
【０１１５】
ａ）2,5,8-テトラデカトリイノールの調製
塩化プロピルマグネシウムで、酸性陽子（アルコール及びアセチレン）を交換することによって、プロパルギルアルコールのジアニオンを調製する。１０ｃｍ3の無水ＴＨＦで希釈した４．８ｃｍ3のプロパルギルアルコール（０．０８２モル）の希釈溶液を、１００ｃｍ3のＴＨＦ中の不活性環境下で、０℃で攪拌された２．１当量の塩化プロピルマグネシウムを含む懸濁液に滴下して加える。このオルガノマグネシウム化合物（０．１７モル）を、ＴＨＦ中に４．２ｇのマグネシウムで、１４ｃｍ３のクロロプロパンを反応させることによって調製する。
【０１１６】
一度プロパンの放射を止めてから、温度を２０℃まで上昇させ、次いで該混合物を１時間３０分、溶媒の沸騰温度に加熱する。次いで、媒体中に段階的に溶解した０．７ｇのシアン化銅（Ｉ）を加える。透明な溶液を得、次いで５０℃の温度で、１０ｃｍ３のＴＨＦで希釈した１５ｇの1-クロロ-2,5-ウンデカジイン（０．０８２モル）を、このジアニオンに加え、次いで該混合物を、溶媒の沸騰温度で３時間攪拌しながら加熱し、次いで室温で一晩放置する。
【０１１７】
次いで該反応混合物を、２００ｃｍ3の硫酸の１Ｎ水溶液にゆっくり注ぎ、次いで１００ｃｍ3の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を組み合わせ、塩化アンモニウム溶液の補助の下で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで酢酸エチルを除去する。粗2,5,8-テトラデカトリイノールを、１５０ｃｍ3の沸騰ヘプタンに溶解する。
【０１１８】
次いで該溶液を濾過し、−２０℃に冷却する。形成された結晶を、迅速に抽出して乾燥させる。かくして、７ｇの2,5,8-テトラデカトリイノールを、ベージュの結晶の形態で得る。
Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＯＨ
【０１１９】
ｂ）1-ブロモ-2,5,8-テトラデカトリインの調製
上述の得られたアルコールを、５０ｃｍ3のエチルエーテルに希釈されたこのアルコールに、２ｃｍ3の三臭化リン（０．０２１６モル）を加えることによって相当する臭化物に変換する。不活性環境下で光から保護されて攪拌されたこの混合物を、２時間溶媒の沸騰温度で加熱し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液の補助の下で室温で洗浄する。
【０１２０】
有機相をデカントし、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。３時間後、硫酸マグネシウムを濾過によって除去する。1-ブロモ-2,5,8-テトラデカトリインを含む濾過液を、次の工程で直接使用する。
Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2Ｂｒ
【０１２１】
ｃ）3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸の調製
０．０３４６モルのチオグリコール酸のジアニオンを含む溶液を、不活性環境下で攪拌しながら、かくして得られた濾過液に加える。このジアニオンは、２．４ｃｍ3のチオグリコール酸（０．０３４６モル）を、室温で不活性環境下で、４．２ｇのナトリウムメトキシド（０．０７６モル）で５０ｃｍ3のメタノール中に溶解する処理によって事前に調製される。
【０１２２】
1-ブロモ-2,5,8-テトラデカトリインを含む溶液にこのジアニオンを添加した１時間後、1-ブロモ-2,5,8テトラデカトリインを完全に変換する。
【０１２３】
該反応混合物を、３５０ｃｍ3の氷冷１Ｎ硫酸の溶液に注ぐ。該混合物を、エチルエーテルで３回抽出する。エーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。粘性の液体の形態でかくして得られた粗3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸を、１００ｃｍ3のイソプロピルエーテルに溶解する。獣炭を得られた溶液に加え、該混合物を室温で１５分攪拌し、次いで濾過する。濾過液を約４０ｃｍ３に濃縮し、ヘプタンを濁りが生ずるまで加える。次いで該混合物を−５℃に冷却する。形成された結晶を迅速に濾過し、乾燥させ、０℃で保存する。ベージュ色を有する３ｇの3-チア-2,5,8-ヘプタデカトリイン酸が得られる。
【０１２４】
1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲ スペクトルは、構造式に一致する。
1Ｈ ＮＭＲ ８０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８０（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６５（ｍ、６Ｈ）、２．１５（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、４）、３．４４（ｓ、４Ｈ）、１０．０−１１．０（非溶解複合体、Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ １００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．７６、９．９５、１４．００、１８．６７、２０．５２、２２．２２、２８．４２、３１．０８、３２．４８、７３．５５、７３．７５、７５．０９、７５．２１、７８．３３、８１．０６、１７６．４７
Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
【０１２５】
実施例２２：
この実施例において、本発明に従った化合物に基づく各種の具体的な製剤が説明される。
【０１２６】
Ａ−経口経路
（ａ）０．２ｇの錠剤
−実施例２に化合物 ０．００１ｇ
−デンプン ０．１１４ｇ
−リン酸二カルシウム ０．０２０ｇ
−シリカ ０．０２０ｇ
−ラクトース ０．０３０ｇ
−タルク ０．０１０ｇ
−ステアリン酸マグネシウム ０．００５ｇ
【０１２７】
（ｂ）５ｍｌのアンプル中の経口懸濁液
−実施例３の化合物 ０．００１ｇ
−グリセリン ０．５００ｇ
−７０％のソルビトール ０．５００ｇ
−サッカリン酸ナトリウム ０．０１０ｇ
−パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０４０ｇ
−香味料 ｑｓ
−精製水 ｑｓ ５ｍｌ
【０１２８】
（ｃ）０．８ｇの錠剤
−実施例５の化合物 ０．５００ｇ
−予備ゼラチン化デンプン ０．１００ｇ
−マイクロクリスタリンセルロース ０．１１５ｇ
−ラクトース ０．０７５ｇ
−ステアリン酸マグネシウム ０．０１０ｇ
【０１２９】
（ｄ）１０ｍｌのアンプルの経口懸濁液
−実施例１５の化合物 ０．０５ｇ
−グリセリン １．０００ｇ
−７０％のソルビトール １．０００ｇ
−サッカリン酸アトリウム ０．０１０ｇ
−パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０８０ｇ
−香味料 ｑｓ
−精製水 ｑｓ １０ｍｌ
【０１３０】
Ｂ−局所的経路
（ａ）軟膏
−実施例１０の化合物 ０．０２０ｇ
−ミリスチン酸イソプロピル ８１．７００ｇ
−液体流動パラフィン ９．１００ｇ
−シリカ(DEGUSSA社製の"Aerosil 200") ９．１８０ｇ
【０１３１】
（ｂ）軟膏
−実施例８の化合物 ０．３００ｇ
−ワセリン １００ｇ
【０１３２】
（ｃ）非イオン性油中水型クリーム
−実施例７の化合物 ０．１００ｇ
−乳化ラノリンアルコール、
ワックス及び油の混合物
(BDF社製の"anhydrous eucerin") ３９．９００ｇ
−パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０７５ｇ
−パラ-ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０７５ｇ
−滅菌脱鉱水 ｑｓ １００ｇ
【０１３３】
（ｄ）ローション
−実施例４の化合物 ０．１００ｇ
−ポリエチレングリコール(ＰＥＧ ４００) ６９．９００ｇ
−９５％のエタノール ３０．０００ｇ
【０１３４】
（ｅ）疎水性軟膏
−実施例１４の化合物 ０．３００ｇ
−ミリスチン酸イソプロピル ３６．４００ｇ
−シリコーン油(RHONE-PULENC社製の
"Rhodorsil 47 V 300") ３６．４００ｇ
−ミツロウ １３．６００ｇ
−シリコーン油(GOLDSCHMIDT社製の
"Abil 300,000 cst") １００ｇ
【０１３５】
（ｆ）非イオン性水中油型クリーム
−実施例４の化合物 ０．５００ｇ
−セチルアルコール ４．０００ｇ
−モノステアリン酸グリセリル ２．５００ｇ
−ステアリン酸ＰＥＧ ５０ ２．５００ｇ
−シェーバター ９．２００ｇ
−プロピレングリコール ２．０００ｇ
−パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０７５ｇ
−パラ-ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０７５ｇ
−滅菌脱鉱水 １００ｇ
【０１３６】
実施例２３：
本発明、同様に比較例の化合物の生物学的試験の結果のいくつかが、この実施例に説明されている。
【０１３７】
実施された生物学的試験は、本願に記載されたものに相当する。ＡＣ５０値を測定するために使用された方法は、Kliewer等, Nature 358, 771-774, 1992に記載されたものである。かくして、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γまたはＰＰＡＲ−δの分子を介した活性化力が、トランス活性化試験で評価され、該試験においてＨｅＬａ細胞が、これらのレセプターをコードする発現ベクター、並びにＳＶ４０ウイルスのプロモーターの一部及びルシフェラーゼ遺伝子の上流にクローン化されたＰＰＲＥ応答エレメントを含むレポータープラスミドで共形質転換された。共形質転換細胞を、試験される分子で２４時間処理し、ルシフェラーゼの活性をルミネッセンスによって測定する。
参考１，ＰＰＡＲ−αレセプターに対する参考分子は、[4-クロロ-6-(2,3-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]酢酸である；
参考２，ＰＰＡＲ−δ及びＰＰＡＲ−γに対する参考分子は、5-{4-[2-(メチルピリジン-2-イルアミノ)エトキシ]ベンジル}チアゾリジン-2,4-ジオンである；
比較例１及び２は、欧州特許出願EP 342115から得られるチアエイコサ（ポリ）イン酸型の不飽和脂肪酸である。
比較例１は、3-チア-5,8,11,14-エイコサテトライン酸である。
比較例２は、3-チア-5,8,11-エイコサトリイン酸である。
【０１３８】
ＰＰＡＲ型のレセプターのトランス活性化についての試験で得られた結果は、以下の表に集積される：
【表１】
【０１３９】
これらの結果は、ＰＰＡＲ−α型のレセプターについての本発明の化合物の選択的な活性化を示す。
【０１４０】
これらの結果はまた、欧州特許出願EP 342115から得られたチアエイコサ（ポリ）イン酸型の不飽和脂肪酸が、ＰＰＡＲ−α型のレセプターの選択的な活性化のこの特性を示さないことを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 Ｙがメチレンまたは三重結合に相当する場合の、本発明に従った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す図である。
【図２】 Ｙがメチレンまたは三重結合に相当する場合の、本発明に従った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す図である。
【図３】 Ｙが硫黄原子に相当する場合の、本発明に従った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す図である。
【図４】 Ｙが硫黄原子に相当する場合の、本発明に従った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す図である。
【図５】 構造式（Ｉ）を有するカルボン酸が、カルボン酸をエステルに転換するための通例の方法に従って相当するエステルに転換され得ることを示す図である。
【図６】 本発明に従ってＲ2がＣＯＲ4基を表し、Ｒ４がアミノ基−ＮＲ'（Ｒ"）を表す一般式（Ｉ）の定義に含まれるアミドが、有機溶媒中のアミンで、式（Ｉ）の酸の活性化形態を反応させることによって得られることを示す図である。
【図７】 チオグリコールアミドが、チオグリコール酸エチルＨＳ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔに対するアミンＨ−ＮＲ'（Ｒ"）の作用によって調製されることを示す図である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規で有用な産業上の製品としての（ポリ）チアアルキン（酸）型化合物に関する。本発明はまた、ヒトまたは獣医学的な医薬における使用を企図した製薬学的組成物、あるいは別法として化粧品組成物におけるこれらの新規な化合物の使用に関する。
【０００２】
本発明に従って一般式（Ｉ）のこれらの化合物は、ＰＰＡＲ型のレセプター、とりわけＰＰＡＲ−αサブタイプのレセプターのトランス活性化に関する活性を示し、特にリウマチ様動脈炎、狼瘡及び乾癬のような炎症性疾患の治療における応用が見出される。
【０００３】
特に皮膚の脂質の代謝を調節するため、皮膚障壁機能を回復するため、または分化を促進するため、及び表皮の増殖を阻害するために、身体及び毛髪の衛生のための化粧品組成物において、本発明に従った化合物を使用することも可能である。
【０００４】
【従来の技術】
数多くの物質が、挫瘡のような皮膚において、例えば乾癬、湿疹等のような皮膚病において、炎症の進行で重要な役割を果たすことが周知である。プロスタグランジン、ヒドロキシエイコサテトラエン酸、トロンボキサン及びロイコトリエンといったこれらの物質は、全てアラキドン酸である共通の起源を有する（特に"VOORHEES Leukotrienes and other Lipoxygenase Products in the Pathogenesis and Therapy of Psoriasis and Other Dermathoses" Arch. Dermatol., Vol. 119, July 1983, 541-547参照)。
【０００５】
これらの物質の形成は、表皮中に存在する脂質（例えばリン脂質）に対してエステル結合によって結合したアラキドン酸の、放出後の転換から特に起因する。
【０００６】
皮膚疾患の治療のために、インドメタシン、ビタミンＥ等のようなプロスタグランジンの形成を妨げるシクロオキシゲナーゼ、またはエイコサテトラエン酸のようなリポキシゲナーゼを阻害可能な物質のそれぞれが、以前に推奨されている。
【０００７】
乾癬の治療のために、特に米国特許第US-A-4,190,669号における、5,8,11,14-エイコサテトライン酸、同様に5,8,11-エイコサトリイン酸及びその低級アルキルエステル、または別の物として特に欧州特許出願EP 342 115における、5,8,11-エイコサトリイン酸または5,8,11,14-エイコサテトライン酸の構造中の３位でのメチレン基の、硫黄のようなヘテロ原子あるいはスルホキシドまたはスルホン基での置換が提案されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本出願人は、チアエイコサ（ポリ）イン酸型の不飽和脂肪酸の鎖の長さを短縮することによって、ＰＰＡＲ型のアクチベーター、とりわけＰＰＡＲ−αレセプターのサブタイプに選択的なアクチベーターである生成物を得るという、驚くべき発見をなした。
【０００９】
さらにこれらの酸は、より長い鎖のホモローグよりもずっと有利である価格を有するという利点を有する。
【００１０】
本出願人は、不飽和3-チア脂肪酸の鎖中の８位のメチレン基の、硫黄のようなヘテロ原子あるいはスルホキシドまたはスルホン酸基での置換によって、ＰＰＡＲ型のレセプターのアクチベーター、とりわけＰＰＡＲ−αレセプターのサブタイプに対して選択的なアクチベーターもまた得られるという、驚くべき発見をなした。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
それ故本発明の主題は、新規な酸、同様にエステル及びアミドのようなその誘導体である。
【００１２】
本発明に従った化合物は、以下の一般式（Ｉ）によって表される化合物、及び式（Ｉ）の化合物の光学異性体及び幾何異性体、並びにそれらの塩である：
Ｒ1−Ｙ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｒ2 （Ｉ）
式中、
−Ｙは以下のものを表し：
（ａ）−Ｓ（Ｏ）ｔ基、ｔは０，１または２に等しい整数である、
（ｂ）−ＣＨ2−基、
（ｃ）−Ｃ≡Ｃ−基、
（ｄ）−Ｃ＝Ｃ−基、
−Ｒ1は任意に一つ以上のハロゲン原子で置換された１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基、１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルケニル基、または１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキニル基を表し、Ｒ1は、一つ以上の酸素原子及び／または窒素原子及び／または硫黄原子をさらに含むことが可能であり、
−Ｙが（ｂ）を表す場合、Ｒ1は１から１２の、好ましくは４から１２の、より好ましくは６から１２の原子を含み、
−Ｙが（ｃ）を表す場合、Ｒ1は１から１０の、好ましくは４から１０の、より好ましくは６から１０の原子を含み、
−Ｙが（ｂ）とは異なり、Ｒ1が不飽和基である、またはヘテロ原子を含む場合、Ｒ1の不飽和及び／またはヘテロ原子は、Ｙに関してα位ではあり得ず、
−Ｒ2は以下のものを表し：
（ａ）以下の式のテトラゾリル基、
【化３】
（ｃ）以下の式のオキサゾリニル基、
【化４】
（ｅ）−ＣＯ−Ｒ4基、
Ｒ3及びＲ4は以下に与えられた意味を有し、
−Ｒ3は水素原子、低級アルキル基、１から６までの炭素原子を有するモノヒドロキシアルキル基、または２から６までの炭素原子を有するポリヒドロキシアルキル基、３から６までの炭素原子を有するシクロ脂肪族基を表し、Ｒ3はさらにテトラヒドロピラニル基を表すこともでき、
−Ｒ4は以下のものを表し：
（ａ）水素原子、
（ｂ）低級アルキル基、
（ｃ）−ＮＲ'（Ｒ"）基、
Ｒ'及びＲ"は以下に与えられた意味を有し、
（ｄ）−ＯＲ5基、
Ｒ5は以下に与えられた意味を有し、
−Ｒ5は以下のものを表し：
（ａ）水素原子、
（ｂ）１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基、
（ｃ）１から６までの炭素原子を有するモノヒドロキシアルキル基、
（ｄ）２から６までの炭素原子を有し２から５までのヒドロキシル基を含むポリヒドロキシアルキル基、
（ｅ）アリール基、
（ｆ）任意に以下のもので置換されたアラルキル基：
−１から１８までの炭素原子を有する一つ以上の直鎖状または分枝状アルキル基、
−１つ以上の−ＣＯ−Ｒ"'基
−１つ以上の−Ｏ−Ｒ"'基
Ｒ"'は以下に与えられた意味を有し、
−Ｒ'及びＲ"は、同じまたは異なり、水素原子、低級アルキル基、３から４までの炭素原子を有するアルケニル基、３から６までの炭素原子を有するシクロ脂肪族基、任意に置換されたアリールまたはアラルキル基、アミノ酸またはアミノ糖残基を表し、または代わりにそれらは共に複素環を形成し、
−Ｒ"'は水素原子、１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル鎖を表すと解される。
【００１３】
本発明はまた、Ｒ2がカルボン酸基である式（Ｉ）の化合物の塩、並びに式（Ｉ）の上記化合物の幾何異性体及び光学異性体に関する。
【００１４】
本発明に従った化合物が、塩基を有する付加塩の形態で提供される場合、それらはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩、若しくは代わりに亜鉛、マグネシウムまたはストロンチウムの塩、有機アミンの塩であり、少なくとも一つの酸基を含む場合、第四級アンモニウム塩でもある。
【００１５】
本発明の化合物が、酸を有する付加塩の形態で提供される場合、それらは無機または有機酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、ヘミコハク酸、マレイン酸及びマンデル酸の付加によって得られる、製薬学的または化粧品的に許容される塩である。
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明に従って、低級アルキル基は、１から６までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状の基、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシル基を意味するように解される。
【００１７】
アルキル基は、任意に一つ以上のハロゲン原子で置換された１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状の基を意味するように解される。ハロゲン原子の中では、フッ素、塩素または臭素原子が好ましい。
【００１８】
アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルまたは2-エチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ドデカニル、テトラデカニルまたは3,3,4,4,5,5,6,6,7,-7,8,8,8-トリデカフルオロオクチル基から好ましくは選択される。
【００１９】
アルケニル基は、一つ以上の二重結合を含む１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状の基、好ましくはアリル、ブテニル、ヘキセニル、オクテニル、デセニル、ドデセニルまたはテトラデセニル基を意味するように解される。
【００２０】
アルキニル基は、一つ以上の三重結合を含む１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状の基、好ましくはプロピニル、ブチン-2-イル、ペンチン-2-イル、ヘキシン-2-イル、オクチン-2-イル、デシン-2-イルまたは2-ドデシン-2-イル基を意味するように解される。
【００２１】
モノヒドロキシアルキル基は、１から６までの炭素原子を有する基、特に2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピルまたは3-ヒドロキシプロピル基を意味するように解される。
【００２２】
ポリヒドロキシアルキル基は、2,3-ジヒドロキシプロピル、2,3,4-トリヒドロキシブチル、または2,3,4,5-テトラヒドロキシペンチル基のような２から６までの炭素原子及び１から５までのヒドロキシル基を含む基、あるいはペンタエリトリトール残基を意味するように解される。
【００２３】
３から６までの炭素原子を有するシクロ脂肪族基は、好ましくはシクロプロピル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を意味するように解される。
【００２４】
アリール基は、少なくとも一つの、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ基、ポリエーテル基、または任意にアセチル基で保護され、若しくは任意に少なくとも一つの低級アルキルで置換されたアミノ基で、任意に置換されたフェニル基を意味するように解される。
【００２５】
アラルキル基は、少なくとも一つのハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ基、ポリエーテル基、または任意にアセチル基で保護され、若しくは任意に少なくとも一つの低級アルキルで置換されたアミノ基で、任意に置換されたベンジルまたはフェネチル基を意味するように解される。
【００２６】
アミノ酸残基は、哺乳動物タンパク質を構成するＬまたはＤ立体配置の２０のアミノ酸の一つから得られる残基を意味するように解され、それは好ましくはリシン、グリシンまたはアスパラギン酸から得られた残基である。
【００２７】
アミノ糖残基は、好ましくはグルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミンまたはメグルミンから得られたものを意味するように解される。
【００２８】
複素環は、上述のようなＣ1−Ｃ6アルキルまたはモノ若しくはポリヒドロキシアルキル基で任意に４位が置換された、好ましくはピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノまたはピペラジノ基を意味するように解される。
【００２９】
本発明の範囲内に含まれる上記式（Ｉ）の化合物の中では、以下のものが特に挙げられる：
−3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチル
−3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸、
−3,8-ジチア-5-ドコシン酸メチル、
−3,8-ジチア-5-ドコシン酸、
−3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチル、
−3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸、
−3-チア-5-ヘキサデシン酸
−3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸メチル、
−3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸、
−3-チア-5,8-ヘプタデカジイン酸、
−3-チア-5,8-オクタデカジイン酸、
−3-チア-5,8-ペンタデカジイン酸、
−3-チア-5,8,11-オクタデカトリイン酸、
−3-チア-5-オクタデカイン酸、
−3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸、
−3-チア-5-ヘプタデカイン酸、
−3-チア-5,8,11-ヘキサデカトリイン酸、
−3-チア-5,8-ヘキサデカジイン酸、
−3-チア-5,8,11-ペンタデカトリイン酸、
−3-チア-5-ペンタデカイン酸、
−3-チア-5-テトラデカイン酸、
−3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸。
【００３０】
本発明に従って、特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下の条件の少なくとも一つ、好ましくは全ての特徴を満たすものである：
−Ｒ2は−ＣＯ−Ｒ4基であり、
−Ｒ4はヒドロキシル基であり、
−Ｙは以下のものから選択され、
−（ｃ）基であり、Ｒ1は４から１０の炭素原子を有するアルキル基であり、または
ｔが０に等しい（ａ）基であり、Ｒ1は４から１２までの炭素原子を有するアルキル基であり、または
（ｂ）基であり、Ｒ1は４から１２までの炭素原子を有する一つ以上のフッ素原子で置換されたアルキル基である。
本発明の主題はまた、図１，２，３，４，５，６及び７で与えられた反応スキームに特に従った、式（Ｉ）の化合物の調製法である。
【００３１】
かくして、Ｙがメチレンまたは三重結合に相当する場合、本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、図１及び２で表される二つの方法の一つを使用して調製されてもよい。
【００３２】
第一の方法（図１）は、アルキルハロマグネシウムのような強力な塩基で式（１）のアルキレンのアニオンを調製すること、次いで1-ハロ-2,5-ジイン誘導体（２）を形成するために、過剰な1,4-ジハロブチンでそれを反応させることを含む。例えば1-ヘプチンまたは1-デシンのようないくつかのアルキンが商業的に入手可能である。式Ｒ1−Ｃ≡Ｃ−Ｈの他のアルキンは、相当するハロゲン化物Ｒ1−Ｘでナトリウムアセチリドを反応させることによって調製される。
【００３３】
2,5,8-トリエン誘導体（４）は、プロパルギルアルコールのジアニオンで該誘導体（２）を反応させることによって得られる。かくして得られたトリエンアルコール（３）は、構造式（４）を有する1-ハロ-2,5,8-トリエン誘導体を得るために相当するハロゲン化物に転換される。
【００３４】
アルキンハロゲン化物（２）または（４）は、チオグリコール酸のジアニオンまたはメルカプタンのチオラートでの処理によって、式（Ｉ）の本発明の化合物を導き、式中Ｙは三重結合に相当し、Ｒ1は飽和アルキル基、または特にＹに関してβ位に位置する三重結合で不飽和を含むアルキル基、若しくは代わりにパーフルオロ化アルキル基のいずれかである。
【００３５】
チオグリコール酸のジアニオンは、２当量の塩基で後者を処理することによって形成される。メルカプタンのチオラートは、１当量の塩基で調製される。この塩基は、無機または有機塩基であり、好ましい塩基はハロゲン化ナトリウム、ハロゲン化カリウムまたはナトリウムメトキシドである。
【００３６】
アルキンハロゲン化物でのチオグリコール酸のジアニオンの反応後、式（Ｉ）の3-チアアルキン酸が、固体の場合室温での適切な溶媒からの結晶化によって、またはこの温度で液体である化合物に対するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製される。アルキンハロゲン化物でアルキルメルカプタンのアニオンを反応させた後、得られた3-チアアルキン酸のエステルが、シリカカラムでのクロマトグラフィーによって一般的に精製される。
【００３７】
第二の方法（図２）は、三重結合が鎖の末端に存在する官能基に対して２位であるアルキン中間体を直接的に調製することを含む。
【００３８】
「プロピンモチーフ」は、アルコール（６）が商業的に入手可能ではない場合、式（５）のアルキンハロゲン化物に対するプロパルギルアルコールを介して結合される。アルキニルアルコール（６）は、相当するハロゲン化物（７）が商業的に入手可能ではない場合、（７）に転換される。鎖の伸長は、プロパルギルアルコールのジアニオンを結合させることによって得られる。次いで、得られたアルコールは、図１に従って得られてもよい相当するハロゲン化物（２）に転換される。プロパルギルアルコールのジアニオンで処理された場合、ハロゲン化物（２）は、アルコール（３）を導き、それが次にハロゲン化物（４）に転換される。
【００３９】
例えば、1-ハロ-2,5-テトラデカジインの調製は、仏国特許2,584,400に記載される。
【００４０】
プロパルギルアルコールのジアニオンは、２当量の塩基でこのアルコールを処理することによって調製される。使用される塩基は、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのようなエーテルといった無水溶媒中の、例えばn-ブチルリチウムのような有機リチウム化合物、若しくはエチルまたはプロピルハロゲンマグネシウムのような有機マグネシウム化合物といった強力な塩基である。このジアニオンの反応及び反応媒体の酸性化の後、アルキニルアルコールが蒸留または再結晶化によって精製される。ジクロロメタンまたは1,2-ジクロロエタンのような塩素化溶媒、またはエーテル中で、トリハロゲン化リン、またはテトラハロゲン化炭素、トリフェニルホスフィン混合物で処理される。かくして得られたアルキンハロゲン化物は、蒸留（その安定性が許容する場合には）またはクロマトグラフィーによって、調製物の形態に依存して精製される。
【００４１】
かくして、Ｙが硫黄原子に相当する場合、本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、図３及び４に表される二つの方法の一つを使用して調製されてもよい。
【００４２】
第一の方法（図３）は、モノ置換反応を促進するために大過剰で使用される1,4-ジクロロブチンで反応した、チオグリコール酸メチルのようなチオグリコール酸アルキルのアニオンの反応によって得られたエステル（８）から、本発明の化合物を調製することを含む。かくして得られたハロエステル（８）は次いで、構造式Ｒ1−ＳＨを有するメルカプタンで反応される。これらの反応は、メタノールのようなアルコールまたはテトラヒドロフランのようなエステルといった通例の二極性溶媒中で実施される。
【００４３】
チオラートＲ1Ｓ-は、アルキンＲ1−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌを形成するために、大過剰の1,4-ジクロロ-2-ブチンで反応され得、該アルキンは次いで、構造式（Ｉ）を有する誘導体を形成するために、チオグリコール酸のジアニオンまたはメルカプタンのチオラートで反応され得ると解される（図４）。
【００４４】
構造式（Ｉ）を有するカルボン酸は、カルボン酸をエステルに転換するための通例の方法に従って相当するエステルに転換され得、該方法は、酸性媒体中でのアルコールの反応、または該酸（Ｉ）のカルボン酸ナトリウムまたはカリウム官能基でアルキルハロゲン化物からハロゲンを置換するための反応、若しくは別法としてアルコールＲ5−ＯＨで式（Ｉ）の酸の活性化形態を反応させることによる。活性化形態は、酸性溶液中でのカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または文献で周知の物から選択された、酸の活性化形態を形成することを企図した、いずれかの他の試薬の添加によって形成された中間体を意味するように解される（図５）。
【００４５】
調製の別の経路は、式２，４または７のハロゲン化物で、１当量の塩基で処理したチオグリコール酸アルキルのチオラートを反応させることである。
【００４６】
本発明に従ってＲ2がＣＯＲ4基を表し、Ｒ4がアミノ基−ＮＲ'（Ｒ"）を表す一般式（Ｉ）の定義に含まれるアミドは、有機溶媒中のアミンで、式（Ｉ）の酸の活性化形態を反応させることによって得られる。この酸の活性化形態は、酸の塩化物または無水物または別法として酸性溶液に対して、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または文献で周知の物から選択された、酸の活性化形態を形成することを企図した、いずれかの他の試薬の添加によって形成された中間体のいずれかでもよい。後者の反応は好ましくは、ジメチルホルムアミドのような溶媒媒体、または別法としてジクロロメタン若しくは、1,2-ジクロロエタンのような塩素化溶媒中で実施される。この反応は、図６に与えられた反応スキームに従って生ずる。
【００４７】
チオグリコールアミドが容易に使用可能である場合、該アミドは、チオグリコールアミド（９）から事前に形成されたチオラートで、ハロゲン化物２，４または７を処理することによって式（Ｉ）のこの酸を経て進行することなく直接的に得られてもよい。後者は、チオグリコール酸エチルＨＳ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔに対するアミンＨ−ＮＲ'（Ｒ"）の作用によって調製される（図７）。
【００４８】
この方法は、実際により単純である。一方でハロゲン化物２，４または７，他方でチオグリコールアミン（９）のカリウムまたはナトリウム塩は、メタノールまたはエタノール中で調製される。ハロゲン化物２，４または７は精製されず、その反応混合物は、１当量の塩基で塩化されたチオグリコールアミンの溶液に直接加えられる。
【００４９】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲ型のレセプターの活性化の特性を示す。とりわけ本発明の化合物は、ＰＰＡＲ−αサブタイプのレセプターの選択的な活性化の特性を示す。
【００５０】
ＰＰＡＲ−α型のレセプターのアクチベーターは、本発明に従って、Kliewer等, Nature 358, 771-774, 1992に記載されたようなトランス活性化試験において、１０μＭ以下のＰＰＡＲ−αに対してＡＣ５０を示すいずれかの化合物を意味するように解される。好ましくは、ＰＰＡＲ−α型のレセプターのアクチベーターは、３．５μＭ以下、有利には３μＭ以下のＰＰＡＲ−αに対するＡＣ５０を示す。
【００５１】
好ましくは、ＰＰＡＲ−α型のレセプターのアクチベーターは選択的であり、つまりそれはＰＰＡＲ−αについてのＡＣ５０の、ＰＰＡＲの他のサブタイプ（ＰＰＡＲ−δまたはＰＰＡＲ−γ）についてのＡＣ５０に対する割合Ｒ１が、１０-1以下を示す。好ましくはＲ１は、０．０５以下であり、より有利には０．０２以下である。
【００５２】
ＡＣ５０は、参照分子の活性の５０％を示すのに必要な「アクチベーター」化合物の濃度である。この活性は、ＰＰＡＲレセプターの一つ、とりわけＰＰＡＲ−α型の一つを介した該化合物による活性化のためのレポーター酵素（ルシフェラーゼ）の補助の下で測定される。
【００５３】
ＰＰＡＲ型のレセプター、とりわけＰＰＡＲ−αサブタイプの活性は、多くの研究の主題をなしている。全ての参考文献は、脂質の代謝及びホメオスタシスの調節におけるＰＰＡＲ型のレセプターの役割を示唆する。参考として、"Differential Expression of Peroxisome Proloferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier等, J. Invest. Dermatol 111, 1998, p. 1116-1121という名称の文献が挙げられ、ＰＰＡＲ型のレセプターに関する数多くの参考文献の目録が掲載されている。
【００５４】
ＰＰＡＲ−αレセプターは、炎症のコントロールに関与する。
【００５５】
障壁機能を回復し、分化を促進し、上皮増殖を阻害するためのＰＰＡＲ−α型のレセプターのアクチベーターの使用は、国際特許出願WO 98/32444に記載されている。
【００５６】
さらに、上皮細胞の分化の異常と関連した皮膚疾患を治療するためのＰＰＡＲ−α及び／またはＰＰＡＲ−γ型のレセプターのアクチベーターの使用は、Michel Rivier等, J. Invest. Dermatol 111, 1998, p 1116-1121による文献に記載されている。上皮細胞の分化の異常と関連する皮膚疾患は、特に乾癬、湿疹、扁平苔癬、狼瘡と関連する皮膚病変、アトピー、脂漏性皮膚炎または日光皮膚炎のような皮膚炎、脂漏性、老年性、化学線性、光誘発性または小胞性角化症のような角化症、尋常性挫瘡、ケロイド、母斑、いぼ、魚鱗癬及び皮膚ガンである。
【００５７】
本発明に従った式（Ｉ）の化合物は、化粧品分野、特に身体及び毛髪の衛生、とりわけ、皮膚脂質の代謝の調節、挫瘡を生じやすい皮膚のトリートメント、皮膚または毛髪の脂ぎった外観の除去、または生理学的な乾燥肌のトリートメントにおける応用が見出される。
【００５８】
式（Ｉ）の少なくとも一つの化合物の使用は、皮膚の障壁機能の回復、及び／または分化の促進、及び上皮増殖の阻害を可能とする。以前に周知の製品と比較して、式（Ｉ）のこれらの化合物は、特に抗炎症または滑らかにする特性といった、他の有利な特性を示すという利点を有し、該特性は該化合物をより刺激性ではなく、それ故より優れた耐性を示す化合物とする。
【００５９】
それ故本発明は、化粧品的に許容可能な担体に、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、その光学または幾何異性体の一つ、またはその塩の一つを含む化粧品組成物に関し、この組成物は、クリーム、乳液、ローション、ゲルの形態、脂質またはポリマー性ミクロスフェアまたはナノスフェアまたはベシクルの形態、石鹸またはシャンプーの形態で提供される。
【００６０】
化粧品組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、該組成物の全重量に対して０．０００１から３重量％、好ましくは０．００１から１重量％の間である。
【００６１】
本発明の主題はまた、医薬品としての上述の式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
本発明に従った化合物は、以下の治療分野で特に適している：
１）上皮細胞の分化の異常と関連する皮膚疾患、特に乾癬、湿疹、扁平苔癬、狼瘡と関連する皮膚病変、アトピー、脂漏性皮膚炎または日光皮膚炎のような皮膚炎、脂漏性、老年性、化学線性、光誘発性または小胞性角化症のような角化症、尋常性挫瘡、ケロイド、母斑、いぼ、魚鱗癬及び皮膚ガン；
２）関節炎のような角質化疾患を示さない炎症性疾患。
【００６３】
本発明の主題はまた、少なくとも一つの上述の式（Ｉ）の化合物、その光学または幾何異性体の一つ、またはその塩の一つを含む製薬学的組成物である。
【００６４】
本発明の主題はまた、製薬学的に許容可能な担体に、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、その光学または幾何異性体の一つ、またはその塩の一つを含むことを特徴とする、特に上述の疾患の治療を企図した製薬学的組成物である。
【００６５】
本発明の他の特徴、態様、目的及び利点は、以下の記載、同様に各種の具体的な実施例を参照してより明らかになるであろうが、それらは制限するためのものではなく、本発明を説明することを企図する。
【００６６】
本発明に従った組成物の投与は、腸内、非経口または局所的経路によって実施されてもよい。好ましくは、製薬学的組成物は、局所的経路による適用のために適した形態で包装される。
【００６７】
腸内の投与のために、該組成物、とりわけ製薬学的組成物は、制御された放出を許容する錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、パウダー、顆粒、エマルション、脂質またはポリマー性ミクロスフェアまたはナノスフェアまたはベシクルの形態で提供されてもよい。非経口的投与のために、該組成物は、点滴または注射のための溶液または懸濁液の形態で提供されてもよい。
【００６８】
本発明に従って使用される化合物は、一般的に毎日１から３回の投与の約０．００１ｍｇ／体重のｋｇから１００ｍｇ／体重のｋｇで投与される。
【００６９】
局所的投与のために、本発明に従った製薬学的組成物は、とりわけ皮膚及び粘膜の治療のために企図され、軟膏、クリーム、乳液、ポマード、パウダー、含浸パック、溶液、ゲル、スプレー、ローションまたは懸濁液の形態で提供される。それはまた、制御された放出を許容する脂質またはポリマー性ミクロスフェアまたはナノスフェアまたはベシクルの形態、若しくはポリマー性パッチ及びヒドロゲルの形態で提供されてもよい。局所的投与のためのこの組成物は、無水形態または水性形態のいずれかで提供されてもよい。
【００７０】
局所的経路による該化合物は、該組成物の全重量に対して、一般的に０．００１重量％から１０重量％の間、好ましくは０．０１重量％から１重量％の間である濃度で使用される。
上述の組成物はもちろん、不活性なまたは薬物動態学的に活性な添加剤、またはこれらの添加剤の組み合わせをさらに含んでもよく、これらの添加剤は特に以下のものである：湿潤剤、ヒドロキノン、アゼライン酸、コーヒー酸またはコウジ酸のような脱色素剤；皮膚軟化剤；グリセリン、ＰＥＧ４００、チアモルホリノン及びその誘導体または代わりに尿素のような保湿剤；S-カルボキシルメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン、それらの塩またはそれらの誘導体、または過酸化ベンゾイルのような抗脂漏剤または抗挫瘡剤；ケトコナゾールまたは4,5-ポリメチレン-3-イソチアゾリドンのような抗真菌剤；抗細菌剤、カロテノイド及び特にβ−カロチン；アンスラリン及びその誘導体のような抗乾癬剤；5,8,11,14-エイコサテトライン酸及び5,8,11,-エイコサトリイン酸、それらのエステル及びアミド及び最終的にレチノイド。
【００７１】
これらの組成物はまた、増味剤、パラ-ヒドロキシ安息香酸エステルのような防腐剤、安定化剤、湿気調節剤、ｐＨ調節剤、浸透圧修正剤、乳化剤、ＵＶ−Ａ及びＵＶ−Ｂスクリーン剤、α-トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはブチル化ヒドロキシトルエンのような抗酸化剤を含んでもよい。
【００７２】
もちろん、本発明に本質的に付随する有利な特性が、考慮される添加剤によって改変されないまたは実質的に改変されないように、当業者はこれらの組成物に添加される可能性のある化合物を選択するのに注意を払うであろう。
【００７３】
本発明に従った式（Ｉ）の活性化合物の生産のいくつかの実施例、同様に上記化合物に基づく各種の具体的な製剤は、説明のためにここで与えられ、制限することを意味しない。引き続く内容または先行する内容において、パーセントは他の断り書きがなければ重量で与えられる。
【００７４】
本発明の各種の製品は、実施例１，６，９，１３，１６，１８及び２０で記載された調製によるハロゲン化中間体から調製される。
【００７５】
【実施例】
実施例１：
7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルの調製
４．２２ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で１０℃で、２０ｍｌのメタノール中に２ｍｌのチオグリコール酸メチルの溶液に滴下して加える（温度が１５℃を越えないように）。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、２５ｍｌのメタノール中に６．１ｍｌの1,4-ジクロロ-2-ブチンの溶液に加える。該混合物を室温で６時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた油中で過剰な1,4-ジクロロ-2-ブチンを、減圧下で蒸留によって除去する。得られた油性の蒸留残留物を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2）でクロマトグラフィーにかけ、淡黄色油の形態で２ｇの7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルを得る（収率６５％）。
【００７６】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：２０．１６、３０．４５、３２．４１、５２．４２、７８．２５、８１．６７、１７０．２８
Ｃｌ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ
【００７７】
実施例２：
3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチルの調製
１．５ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、３０ｍｌのメタノール中に３．０２ｇのForalkyl EM6の溶液に滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、１０ｍｌのメタノール中に１．５３ｇの7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルの溶液に加える。該混合物を室温で１２時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた油を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン ５０／４０）でクロマトグラフィーにかけ、淡黄色油の形態で２．３ｇの3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチルを得る（収率７３．５％）。
【００７８】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：２．３０−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８６（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１９．８７、２０．２９、２２．３４、３１．１７、３１．６１、３２．０５、３２．３７、５２．３４、７８．６１、１７０．３１（１のアセチレンＣ原子、フッ素含有Ｃ原子のみが排出されない）Ｃ6Ｆ13−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ
【００７９】
実施例３：
3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16,-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸の調製
該酸を、3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチルエステルのけん化によって調製し、短いシリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）における高速クロマトグラフィーによって精製する。該酸は、かくして８７％の収率でベージュのワックスの形態で単離される。
【００８０】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：２．２０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）
実施例４：
3,8-ジチア-5-ドコシン酸メチルの調製
４６０μｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌのメタノール／２ｍｌのＴＨＦ混合物中に６６５μｌのテトラデカンチオールの溶液に加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、５ｍｌのメタノール中に０．４７ｇの7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルを加える。該混合物を室温で８時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られたワックスを、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2）でクロマトグラフィーにかけ、油の形態で１．０５ｇの3,8-ジチア-5-ドコシン酸メチルを得る（定量的な収率）。
【００８２】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８８（ｓ、３Ｈ）、１．１５−１．５０（ｍ、２２Ｈ）、１．５０−１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．４３−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０８、１９．７１、２０．６３、２２．６８、２８．８７、２９．０９、２９．２４、２９．３４、２９．５３、２９．６１、２９．６７、３１．８１、３１．９２、３２．５５、５２．４０、７７．５３、８０．０８、１７０．４７
Ｃ14Ｈ29−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ
【００８３】
実施例５：
3,8-ジチア-5-ドコシン酸の調製
該酸を、3,8-ジチア-5-ドコシン酸メチルエステルのけん化によって調製し、沸騰ヘプタンからの再結晶化によって精製する。3,8-ジチア-5-ドコシン酸は、かくして８１．５％の収率で白色固体の形態で単離される。
【００８４】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１５−１．４６（ｍ、２２Ｈ）、１．４６−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、４Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０１、１９．５３、２０．５５、２２．５８、２８．７６、２８．９２、２９．１４、２９．２５、２９．４４、２９．５６、３１．６８、３１．８１、３２．２７、８０．３４、１７５．７３
実施例６：
1-クロロ-5-チア-2-トリデシンの調製
６．４６ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、６０ｍｌのメタノール中に５ｇのオクタンチオールの溶液に滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、７０ｍｌのメタノール中に９．３５ｍｌの1,4-ジクロロ-2-ブチンの溶液に加える。該混合物を室温で１２時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた油中で過剰な1,4-ジクロロ-2-ブチンを、減圧下で蒸留によって除去する。得られた油性の蒸留残留物を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2）でクロマトグラフィーにかけ、淡黄色油の形態で７．５ｇの1-クロロ-5-チア-2-トリデシンを得る（収率９４％）。
【００８６】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８２（ｓ、２Ｈ）、１．１−１．３（ｍ、１０Ｈ）、１．３０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．２１、１９．６２、１９．８３、２２．７７、２８．９３、２９．１１、２９．３０、３０．８７、３１．９２、７７．４５、８３．２５
Ｃ8Ｈ17−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【００８７】
実施例７：
3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチルの調製
２．０３ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で１０℃で、１０ｍｌのメタノール中に９８０μｌのチオグリコール酸メチルの溶液に滴下して加える（温度が１５℃を越えないように）。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、３ｍｌのＴＨＦと７ｍｌのメタノールの混合物中に２．５ｇの1-クロロ-5-チア-2-トリデシンの溶液に加える。該混合物を室温で１５時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2）でクロマトグラフィーにかけ、淡オレンジ色の油の形態で２．３ｇの3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチルを得る（収率７１％）。
【００８８】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８１（ｔ、２Ｈ）、０．９０−１．５０（ｍ、１０Ｈ）、１．５０−１．６１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０、１９．５３、２０．４７、２２．５４、２８．７５、２８．９２、２９．０８、３１．６１、３１．７０、３２．３５、５２．３５、７７．３８、７９．９１、１７０．３８
Ｃ8Ｈ17−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ
【００８９】
実施例８：
3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸の調製
該酸を、3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチルエステルのけん化によって調製し、沸騰ヘプタン及び次いでジイソプロピルエーテルからの再結晶化によって精製する。3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸は、かくして６７％の収率でベージュの固体の形態で単離される。
【００９０】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．４５（ｍ、１０Ｈ）、１．４５−１．７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．０９、１９．６１、２０．６３、２２．６４、２８．８４、２９．００、２９．１７、３１．７６、３２．３５、８０．５５、１７６．０１
1-ブロモ-2-トリデシン（無色の油）を、ハロゲン化を実施するためにジクロロメタン中のＣＢｒ4／トリフェニルホスフィン混合物を使用して2-トリデシン-1-オールから調製する。1-ブロモ-2-トリデシン（無色の油）をかくして９１％の収率で形成する。
【００９２】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．１５−１．５７（ｍ、１６Ｈ）、２．２０（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、２Ｈ）
Ｃ10Ｈ21−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｂｒ
【００９３】
実施例１０：
3-チア-5-ヘキサデシン酸の調製
２．２０ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌのメタノール中に４２２μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、１０ｍｌのメタノール中に１．５ｇの1-ブロモ-2-トリデシンの溶液に加える。該混合物を室温で１５時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、冷却しながら結晶化する。3-チア-5-ヘキサデシン酸を、ヘプタンから、次いでジイソプロピルエーテルから再結晶化し、２５％の収率で白色塊の形態で単離する。
【００９４】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６５（ｍ、１６Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．１１、１８．７８、２０．８１、２２．６８、２８．７２、２８．８９、２９．１２、２９．３１、２９．５４、３１．９０、３２．３１、７４．１６、８５．０４、１７５．４４
実施例１１：
3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸メチルの調製
２ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、２０ｍｌのメタノール／５ｍｌのＴＨＦ混合物中に２ｍｌのノナンチオールの溶液に加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、２０ｍｌのメタノール中に２ｇの7-クロロ-3-チア-5-ヘプチン酸メチルの溶液に加える。該混合物を室温で１５時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた油を、シリカゲルカラム（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタン ８５／１５）においてクロマトグラフィーにかけ、オレンジ色の油の形態で２．１ｇの3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸メチルを得る。
【００９６】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８３（ｔ、３Ｈ）、１．０−１．６５（ｍ、１４Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．１１、１９．６４、２０．５８、２２．６６、２８．８５、２９．０２、２９．２５、２９．４８、３１．７１、３１．８６、３２．４６、５２．４６、７７．４７、８０．０２、１７０．５０
Ｃ9Ｈ19−Ｓ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｍｅ
【００９７】
実施例１２：
3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸の調製
該酸を、3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸メチルエステルのけん化によって調製し、ジイソプロピルエーテルからの再結晶化によって精製する。3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸は、かくして４４％の収率で白色固体の形態で単離される。
【００９８】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．４５（ｍ、１２Ｈ）、１．４５−１．７（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ）、３．２７（ｔ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：１４．１０、１９．６０、２０．６２、２２．６５、２８．８３、２８．９９、２９．２２、２９．４６、３１．７４、３１．９０、３２．３５、８０．４１、１７６．１０
実施例１３：
1-クロロ-2,5-テトラデカジインの調製
３８ｍｌのＴＨＦ中でエチル臭化マグネシウムの１％溶液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に５ｇの1-デシンの溶液に、室温で滴下して加える。さらに完全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次いで１時間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に冷却し、次いで２８６ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混合物を再び１時間還流下で加熱する。次いでそれを４０から５０℃の間に冷却し、２５ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解した１２．５ｇの1,4-ジクロロ-2-ブチンを加える。該混合物を１時間還流し、次いで室温で１５時間攪拌し続け、２時間還流下で再び加熱する。次いで反応媒体を４℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で注意深く加水分解する。次いで該媒体をジエチルエーテルで３回抽出し、組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジクロロ-2-ブチンを過剰に含む油性残留物を、減圧下でけん化によって精製し、オレンジ色の油の形態で1-クロロ-2,5-テトラデカジイン（ｂ．ｐ．＝１１１−１１４℃、０．３６ミリバール）を得る。
【０１００】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５（ｍ、１２Ｈ）、２．１３（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９２、１４．０５、１８．６２、２２．６２、２８．６２、２８．８４、２９．０６、１９．１４、３０．６８、３１．７９、７２．６８、７４．８７、８１．３９、８１．７１
Ｃ8Ｈ17−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【０１０１】
実施例１４：
3-チア-5,8-ヘプタデカジイン酸の調製
２．０２ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌのメタノール中に３７２μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、６ｍｌのメタノール中に１．２ｇの1-クロロ-2,5-テトラデカジインの溶液に加える。該混合物を室温で２０時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、冷却しながら結晶化する。3-チア-5,8-ヘプタデカジイン酸を、ヘプタンから、次いでヘキサンから、最後にジイソプロピルエーテルから再結晶化する。かくして該酸を、４９．４％の収率でベージュの結晶の形態で単離する。
【０１０２】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８４（ｔ、３Ｈ）、１．０５−１．５０（ｍ、１２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、２Ｈ）、９．７５（広いｓ、１Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．８８、１４．０８、１８．６６、２０．５３、２２．６４、２８．６８、２８．８８、２９．０９、２９．１７、３１．８２、３２．３６、７３．３２、７４．６２、７９．１３、８１．１７、１７６．２１
3-チア-5,8-ヘプタデカジイン酸-1-オールの調製
１．０６ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、５ｍｌの無水メタノール中に３７４μｌの2-メルカプトエタノールの溶液に室温で滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、６ｍｌのメタノール中に１．２ｇの1-クロロ-2,5-テトラデカジインの溶液に加える。該混合物を室温で１５時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。かくして得られた油を、冷却しながら結晶化する。それを、ヘプタン／ペンタン混合物から、次いでヘプタン／ペンタン／ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶化によって精製する。かくして3-チア-5,8-ヘプタデカジイン-1-オールを、６１％の収率で淡黄色の塊の形態で単離する。
【０１０４】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６（ｍ、１２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｔ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．８４、１４．０６、１８．６３、１９．３９、２２．６１、２８．６５、２８．８５、２９．０６、２９．１４、３１．７９、３４．８４、６０．２４、７３．３６、７５．８６、７８．２４、８１．１０
Ｃ8Ｈ17−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ
【０１０５】
実施例１６：
1-クロロ-2,5-ペンタデカジインの調製
３４．５ｍｌのＴＨＦ中でエチル臭化マグネシウムの１％溶液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に５ｇの1-ウンデシンの溶液に、室温で滴下して加える。さらに完全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次いで１時間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に冷却し、次いで２６０ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混合物を再び１時間還流下で加熱する。次いで該混合物を室温に冷却し、１１．３ｇの1,4-ジクロロ-2-ブチンを非常に迅速に加える。該混合物を１時間３０分還流し、次いで室温で１５時間攪拌し続け、３時間還流下で再び加熱する。次いで反応媒体を４℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で注意深く加水分解する。次いで該媒体をジエチルエーテルで３回抽出し、組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジクロロ-2-ブチンを過剰に含む油性残留物を、減圧下でけん化によって精製し、３７．８％の収率で無色の油の形態で1-クロロ-2,5-ペンタデカジインを得る。
【０１０６】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５５（ｍ、１４Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９６、１４．１０、１８．６６、２２．６６、２８．６４、２８．８６、２９．１３、２９．２７、２９．４７、３０．７３、３１．８６、７２．６７、７４．９１、８０．８６、８１．７６
Ｃ9Ｈ19−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【０１０７】
実施例１７：
3-チア-5,8-オクタデカジイン酸の調製
３．２ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、７ｍｌのメタノール中に６１１μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、２０ｍｌのメタノール中に２ｇの1-クロロ-2,5-ペンタデカジインの溶液に加える。該混合物を室温で２０時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、冷却しながら結晶化する。3-チア-5,8-オクタデカジイン酸を、ジイソプロピルエーテルから再結晶化し、かくして２６％の収率で白色固体の形態で単離する。
【０１０８】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６（ｍ、１４Ｈ）、２．１３（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、１０．７８（広いｓ、１Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．８７、１４．１０、１８．６５、２０．５２、２２．６６、２８．６７、２９．１３、２９．２６、２９．４６、３１．８５、３２．３５、７３．３０、７４．６２、７９．１１、８１．１６、１７６．２５
実施例１８：
1-クロロ-2,5-ドデカジインの調製
３８．１ｍｌのＴＨＦ中でエチル臭化マグネシウムの１％溶液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に４ｇの1-オクチンの溶液に、室温で滴下して加える。さらに完全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次いで１時間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に冷却し、次いで２８７ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混合物を再び１時間還流下で加熱する。次いで該混合物を室温に冷却し、２０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解した９．９５ｍｌの1,4-ジクロロ-2-ブチンを迅速に滴下して加える。該混合物を室温で３０分攪拌し続け、２時間還流下で加熱し、次いでそれを室温で１５時間攪拌し続け、さらに２時間還流下で加熱する。次いで該反応媒体を４℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和無水溶液で注意深く加水分解する。次いで該媒体を、ジエチルエーテルで３回抽出し、組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジクロロ-2-ブチンを過剰に含む油性残留物を、減圧下でけん化によって精製し、淡黄色の油の形態で1-クロロ-2,5-ドデカジインを得る。
【０１１０】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５（ｍ、８Ｈ）、２．１４（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９７、１４．０４、１８．６６、２２．５３、２８．５３、２８．６０、３０．７４、３１．３１、７２．７１、７４．８９、８１．４６、８１．７６
Ｃ6Ｈ13−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【０１１１】
実施例１９：
3-チア-5,8-ペンタデカジイン酸の調製
３．８５ｍｌのメタノール中でナトリウムメトキシドの３０％溶液を、不活性環境下で、８ｍｌのメタノール中に７４２μｌのチオグリコール酸の溶液に滴下して加える。該混合物を３０分攪拌し続け、次いで不活性環境下で、２０ｍｌのメタノール中に２ｇの1-クロロ-2,5-ドデカジインの溶液に加える。該混合物を室温で１５時間攪拌し続け、次いで反応媒体を１００ｍｌの酸性水（９８ｍｌの水＋２ｍｌの濃縮Ｈ2ＳＯ4）に注ぎ、次いでエチルエーテルで３回抽出する。組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。得られた油性の残留物を、低温で結晶化する。3-チア-5,8-ペンタデカジイン酸を、ジイソプロピルエーテルから再結晶化する。
Ｃ6Ｈ13−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
【０１１２】
実施例２０：
1-クロロ-2,5-ウンデカジインの調製
５４．６ｍｌのＴＨＦ中でエチル臭化マグネシウムの１％溶液を、不活性環境下で、１５ｍｌの無水ＴＨＦ中に５ｇの1-ヘプチンの溶液に、室温で滴下して加える。さらに完全に、該混合物を３０分室温で攪拌し続け、次いで１時間３０分還流下で加熱する。該混合物を室温に冷却し、次いで４１２ｍｇの塩化銅（Ｉ）を加え、該混合物を再び１時間還流下で加熱する。次いで該混合物を室温に冷却し、１４．２ｍｌの1,4-ジクロロ-2-ブチンを非常に迅速に加える。該混合物を１時間３０分還流し、次いで室温で１５時間攪拌し続け、２時間３０分還流下で再び加熱する。次いで反応媒体を４℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液で注意深く加水分解する。次いで該媒体をジエチルエーテルで３回抽出し、組み合わせた有機相を、水で３回洗浄し、次いでＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、ロータリー蒸発器中で真空下で乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過及び濃縮する。1,4-ジクロロ-2-ブチンを過剰に含む油性残留物を、減圧下でけん化によって精製し、淡黄色の油の形態で1-クロロ-2,5-ウンデカジインを得る（６９％の収率）。
【０１１３】
1Ｈ ＮＭＲ ２００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．５（ｍ、６Ｈ）、２．１３（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ ５０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．９２、１３．９４、１８．５８、２２．１７、２８．３２、３０．７１、３１．０２、７２．６８、７４．８６、８１．３８、８１．７２
Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃｌ
【０１１４】
実施例２１：
3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸の調製
この合成は、以下の四つの工程で実施される：
・第一の工程は、1,4-ジクロロブチンの縮合によって商業的に入手可能なヘプチンから1-クロロ-2,5-ウンデカジインを調製することを含む（実施例２０参照）。
・第二の工程において、1-クロロ-2,5-ウンデカジインと、プロパルギルアルコールのジアニオンの反応によって、2,5,8-テトラデカトリイノールを得る。
・第三の工程において、三臭化リンの作用によって、2,5,8-テトラデカトリイノールを相当する臭化物に変換する。
・最後に第四の工程において、この臭化物を、チオグリコール酸のジアニオンと反応させる。
【０１１５】
ａ）2,5,8-テトラデカトリイノールの調製
塩化プロピルマグネシウムで、酸性陽子（アルコール及びアセチレン）を交換することによって、プロパルギルアルコールのジアニオンを調製する。１０ｃｍ3の無水ＴＨＦで希釈した４．８ｃｍ3のプロパルギルアルコール（０．０８２モル）の希釈溶液を、１００ｃｍ3のＴＨＦ中の不活性環境下で、０℃で攪拌された２．１当量の塩化プロピルマグネシウムを含む懸濁液に滴下して加える。このオルガノマグネシウム化合物（０．１７モル）を、ＴＨＦ中に４．２ｇのマグネシウムで、１４ｃｍ３のクロロプロパンを反応させることによって調製する。
【０１１６】
一度プロパンの放射を止めてから、温度を２０℃まで上昇させ、次いで該混合物を１時間３０分、溶媒の沸騰温度に加熱する。次いで、媒体中に段階的に溶解した０．７ｇのシアン化銅（Ｉ）を加える。透明な溶液を得、次いで５０℃の温度で、１０ｃｍ３のＴＨＦで希釈した１５ｇの1-クロロ-2,5-ウンデカジイン（０．０８２モル）を、このジアニオンに加え、次いで該混合物を、溶媒の沸騰温度で３時間攪拌しながら加熱し、次いで室温で一晩放置する。
【０１１７】
次いで該反応混合物を、２００ｃｍ3の硫酸の１Ｎ水溶液にゆっくり注ぎ、次いで１００ｃｍ3の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を組み合わせ、塩化アンモニウム溶液の補助の下で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで酢酸エチルを除去する。粗2,5,8-テトラデカトリイノールを、１５０ｃｍ3の沸騰ヘプタンに溶解する。
【０１１８】
次いで該溶液を濾過し、−２０℃に冷却する。形成された結晶を、迅速に抽出して乾燥させる。かくして、７ｇの2,5,8-テトラデカトリイノールを、ベージュの結晶の形態で得る。
Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2ＯＨ
【０１１９】
ｂ）1-ブロモ-2,5,8-テトラデカトリインの調製
上述の得られたアルコールを、５０ｃｍ3のエチルエーテルに希釈されたこのアルコールに、２ｃｍ3の三臭化リン（０．０２１６モル）を加えることによって相当する臭化物に変換する。不活性環境下で光から保護されて攪拌されたこの混合物を、２時間溶媒の沸騰温度で加熱し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液の補助の下で室温で洗浄する。
【０１２０】
有機相をデカントし、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。３時間後、硫酸マグネシウムを濾過によって除去する。1-ブロモ-2,5,8-テトラデカトリインを含む濾過液を、次の工程で直接使用する。
Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2Ｂｒ
【０１２１】
ｃ）3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸の調製
０．０３４６モルのチオグリコール酸のジアニオンを含む溶液を、不活性環境下で攪拌しながら、かくして得られた濾過液に加える。このジアニオンは、２．４ｃｍ3のチオグリコール酸（０．０３４６モル）を、室温で不活性環境下で、４．２ｇのナトリウムメトキシド（０．０７６モル）で５０ｃｍ3のメタノール中に溶解する処理によって事前に調製される。
【０１２２】
1-ブロモ-2,5,8-テトラデカトリインを含む溶液にこのジアニオンを添加した１時間後、1-ブロモ-2,5,8テトラデカトリインを完全に変換する。
【０１２３】
該反応混合物を、３５０ｃｍ3の氷冷１Ｎ硫酸の溶液に注ぐ。該混合物を、エチルエーテルで３回抽出する。エーテル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮する。粘性の液体の形態でかくして得られた粗3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸を、１００ｃｍ3のイソプロピルエーテルに溶解する。獣炭を得られた溶液に加え、該混合物を室温で１５分攪拌し、次いで濾過する。濾過液を約４０ｃｍ３に濃縮し、ヘプタンを濁りが生ずるまで加える。次いで該混合物を−５℃に冷却する。形成された結晶を迅速に濾過し、乾燥させ、０℃で保存する。ベージュ色を有する３ｇの3-チア-2,5,8-ヘプタデカトリイン酸が得られる。
【０１２４】
1Ｈおよび13Ｃ ＮＭＲ スペクトルは、構造式に一致する。
1Ｈ ＮＭＲ ８０ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：０．８０（ｔ、３Ｈ）、１．１−１．６５（ｍ、６Ｈ）、２．１５（ｔ．ｔ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、４）、３．４４（ｓ、４Ｈ）、１０．０−１１．０（非溶解複合体、Ｈ）
13Ｃ ＮＭＲ １００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ3：９．７６、９．９５、１４．００、１８．６７、２０．５２、２２．２２、２８．４２、３１．０８、３２．４８、７３．５５、７３．７５、７５．０９、７５．２１、７８．３３、８１．０６、１７６．４７
Ｃ5Ｈ11−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ
【０１２５】
実施例２２：
この実施例において、本発明に従った化合物に基づく各種の具体的な製剤が説明される。
【０１２６】
Ａ−経口経路
（ａ）０．２ｇの錠剤
−実施例２に化合物 ０．００１ｇ
−デンプン ０．１１４ｇ
−リン酸二カルシウム ０．０２０ｇ
−シリカ ０．０２０ｇ
−ラクトース ０．０３０ｇ
−タルク ０．０１０ｇ
−ステアリン酸マグネシウム ０．００５ｇ
【０１２７】
（ｂ）５ｍｌのアンプル中の経口懸濁液
−実施例３の化合物 ０．００１ｇ
−グリセリン ０．５００ｇ
−７０％のソルビトール ０．５００ｇ
−サッカリン酸ナトリウム ０．０１０ｇ
−パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０４０ｇ
−香味料 ｑｓ
−精製水 ｑｓ ５ｍｌ
【０１２８】
（ｃ）０．８ｇの錠剤
−実施例５の化合物 ０．５００ｇ
−予備ゼラチン化デンプン ０．１００ｇ
−マイクロクリスタリンセルロース ０．１１５ｇ
−ラクトース ０．０７５ｇ
−ステアリン酸マグネシウム ０．０１０ｇ
【０１２９】
（ｄ）１０ｍｌのアンプルの経口懸濁液
−実施例１５の化合物 ０．０５ｇ
−グリセリン １．０００ｇ
−７０％のソルビトール １．０００ｇ
−サッカリン酸アトリウム ０．０１０ｇ
−パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０８０ｇ
−香味料 ｑｓ
−精製水 ｑｓ １０ｍｌ
【０１３０】
Ｂ−局所的経路
（ａ）軟膏
−実施例１０の化合物 ０．０２０ｇ
−ミリスチン酸イソプロピル ８１．７００ｇ
−液体流動パラフィン ９．１００ｇ
−シリカ(DEGUSSA社製の"Aerosil 200") ９．１８０ｇ
【０１３１】
（ｂ）軟膏
−実施例８の化合物 ０．３００ｇ
−ワセリン １００ｇ
【０１３２】
（ｃ）非イオン性油中水型クリーム
−実施例７の化合物 ０．１００ｇ
−乳化ラノリンアルコール、
ワックス及び油の混合物
(BDF社製の"anhydrous eucerin") ３９．９００ｇ
−パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０７５ｇ
−パラ-ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０７５ｇ
−滅菌脱鉱水 ｑｓ １００ｇ
【０１３３】
（ｄ）ローション
−実施例４の化合物 ０．１００ｇ
−ポリエチレングリコール(ＰＥＧ ４００) ６９．９００ｇ
−９５％のエタノール ３０．０００ｇ
【０１３４】
（ｅ）疎水性軟膏
−実施例１４の化合物 ０．３００ｇ
−ミリスチン酸イソプロピル ３６．４００ｇ
−シリコーン油(RHONE-PULENC社製の
"Rhodorsil 47 V 300") ３６．４００ｇ
−ミツロウ １３．６００ｇ
−シリコーン油(GOLDSCHMIDT社製の
"Abil 300,000 cst") １００ｇ
【０１３５】
（ｆ）非イオン性水中油型クリーム
−実施例４の化合物 ０．５００ｇ
−セチルアルコール ４．０００ｇ
−モノステアリン酸グリセリル ２．５００ｇ
−ステアリン酸ＰＥＧ ５０ ２．５００ｇ
−シェーバター ９．２００ｇ
−プロピレングリコール ２．０００ｇ
−パラ-ヒドロキシ安息香酸メチル ０．０７５ｇ
−パラ-ヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０７５ｇ
−滅菌脱鉱水 １００ｇ
【０１３６】
実施例２３：
本発明、同様に比較例の化合物の生物学的試験の結果のいくつかが、この実施例に説明されている。
【０１３７】
実施された生物学的試験は、本願に記載されたものに相当する。ＡＣ５０値を測定するために使用された方法は、Kliewer等, Nature 358, 771-774, 1992に記載されたものである。かくして、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γまたはＰＰＡＲ−δの分子を介した活性化力が、トランス活性化試験で評価され、該試験においてＨｅＬａ細胞が、これらのレセプターをコードする発現ベクター、並びにＳＶ４０ウイルスのプロモーターの一部及びルシフェラーゼ遺伝子の上流にクローン化されたＰＰＲＥ応答エレメントを含むレポータープラスミドで共形質転換された。共形質転換細胞を、試験される分子で２４時間処理し、ルシフェラーゼの活性をルミネッセンスによって測定する。
参考１，ＰＰＡＲ−αレセプターに対する参考分子は、[4-クロロ-6-(2,3-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-2-イルスルファニル]酢酸である；
参考２，ＰＰＡＲ−δ及びＰＰＡＲ−γに対する参考分子は、5-{4-[2-(メチルピリジン-2-イルアミノ)エトキシ]ベンジル}チアゾリジン-2,4-ジオンである；
比較例１及び２は、欧州特許出願EP 342115から得られるチアエイコサ（ポリ）イン酸型の不飽和脂肪酸である。
比較例１は、3-チア-5,8,11,14-エイコサテトライン酸である。
比較例２は、3-チア-5,8,11-エイコサトリイン酸である。
【０１３８】
ＰＰＡＲ型のレセプターのトランス活性化についての試験で得られた結果は、以下の表に集積される：
【表１】
これらの結果は、ＰＰＡＲ−α型のレセプターについての本発明の化合物の選択的な活性化を示す。
【０１４０】
これらの結果はまた、欧州特許出願EP 342115から得られたチアエイコサ（ポリ）イン酸型の不飽和脂肪酸が、ＰＰＡＲ−α型のレセプターの選択的な活性化のこの特性を示さないことを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】 Ｙがメチレンまたは三重結合に相当する場合の、本発明に従った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す図である。
【図２】 Ｙがメチレンまたは三重結合に相当する場合の、本発明に従った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す図である。
【図３】 Ｙが硫黄原子に相当する場合の、本発明に従った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す図である。
【図４】 Ｙが硫黄原子に相当する場合の、本発明に従った式（Ｉ）の化合物の調製方法を示す図である。
【図５】 構造式（Ｉ）を有するカルボン酸が、カルボン酸をエステルに転換するための通例の方法に従って相当するエステルに転換され得ることを示す図である。
【図６】 本発明に従ってＲ2がＣＯＲ4基を表し、Ｒ４がアミノ基−ＮＲ'（Ｒ"）を表す一般式（Ｉ）の定義に含まれるアミドが、有機溶媒中のアミンで、式（Ｉ）の酸の活性化形態を反応させることによって得られることを示す図である。
【図７】 チオグリコールアミドが、チオグリコール酸エチルＨＳ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｅｔに対するアミンＨ−ＮＲ'（Ｒ"）の作用によって調製されることを示す図である。
Claims (23)
- （ポリ）チアアルキン（酸）型化合物であり、以下の一般式
（Ｉ）：
Ｒ1−Ｙ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−Ｒ2 （Ｉ）
［式中、
−Ｙは以下のものを表し：
（ａ）−Ｓ（Ｏ）ｔ基、ｔは０，１または２に等しい整数である、
（ｂ）−ＣＨ2−基、
（ｃ）−Ｃ≡Ｃ−基、
−Ｒ1は任意に一つ以上のハロゲン原子で置換された１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基、１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルケニル基、または１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキニル基を表し、Ｒ1は、一つ以上の酸素原子及び／または窒素原子及び／または硫黄原子をさらに含むことが可能であり、
−Ｙが（ｂ）を表す場合、Ｒ1は１から１２の原子を含み、
−Ｙが（ｃ）を表す場合、Ｒ1は１から１０の原子を含み、
−Ｙが（ｂ）とは異なり、Ｒ1が不飽和基である、またはヘテロ原子を含む場合、Ｒ1の不飽和及び／またはヘテロ原子は、Ｙに関してα位ではあり得ず、
−Ｒ2は以下のものを表し：
（ａ）以下の式のテトラゾリル基、
（ｃ）以下の式のオキサゾリニル基、
（ｅ）−ＣＯ−Ｒ4基、
Ｒ3及びＲ4は以下に与えられた意味を有し、
−Ｒ3は水素原子、低級アルキル基、１から６までの炭素原子を有するモノヒドロキシアルキル基、または２から６までの炭素原子を有するポリヒドロキシアルキル基、３から６までの炭素原子を有するシクロ脂肪族基を表し、Ｒ3はさらにテトラヒドロピラニル基を表すこともでき、
−Ｒ4は以下のものを表し：
（ａ）水素原子、
（ｂ）低級アルキル基、
（ｃ）−ＮＲ'（Ｒ"）基、
Ｒ'及びＲ"は以下に与えられた意味を有し、
（ｄ）−ＯＲ5基、
Ｒ5は以下に与えられた意味を有し、
−Ｒ5は以下のものを表し：
（ａ）水素原子、
（ｂ）１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基、
（ｃ）１から６までの炭素原子を有するモノヒドロキシアルキル基、
（ｄ）２から６までの炭素原子を有し２から５までのヒドロキシル基を含むポリヒドロキシアルキル基、
（ｅ）アリール基、
（ｆ）任意に以下のもので置換されたアラルキル基：
−１から１８までの炭素原子を有する一つ以上の直鎖状または分枝状アルキル基、
−１つ以上の−ＣＯ−Ｒ"'基
−１つ以上の−Ｏ−Ｒ"'基
Ｒ"'は以下に与えられた意味を有し、
−Ｒ'及びＲ"は、同じまたは異なり、水素原子、低級アルキル基、３から４までの炭素原子を有するアルケニル基、３から６までの炭素原子を有するシクロ脂肪族基、少なくとも一つの、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ基、ポリエーテル基、または任意にアセチル基で保護され、若しくは任意に少なくとも一つの低級アルキルで置換されたアミノ基で、任意に置換されたアリールまたは、少なくとも一つのハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ基、ポリエーテル基、または任意にアセチル基で保護され、若しくは任意に少なくとも一つの低級アルキルで置換されたアミノ基で、任意に置換されたアラルキル基、アミノ酸またはアミノ糖残基を表し、または代わりにそれらは共に複素環を形成し、
−Ｒ"'は水素原子、１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル鎖を表す；
と解される］
に相当する化合物、及び式（Ｉ）の上記化合物の光学異性体及び幾何異性体、並びにそれらの塩であることを特徴とする（ポリ）チアアルキン（酸）型化合物。 - アルカリ金属またはアルカリ土類金属、亜鉛、有機アミンまたは無機若しくは有機酸の塩の形態で提供されることを特徴とする請求項１記載の化合物。
- 前記低級アルキル基が、メチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ペンチルまたはヘキシル基から選択されることを特徴とする請求項１または２記載の化合物。
- 任意に一つ以上のハロゲン原子で置換された１から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルまたは2-エチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ドデカニル、テトラデカニルまたは3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-トリデカフルオロオクチル基から選択されることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
- １から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルケニル基が、アリル、ブテニル、ヘキセニル、オクテニル、デセニル、ドデセニルまたはテトラデセニル基から選択されることを特徴とする請求項１から４のいずれか一項記載の化合物。
- １から１８までの炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキニル基が、プロピニル、ブチン-2-イル、ペンチン-2-イル、ヘキシン-2-イル、オクチン-2-イル、デシン-2-イルまたは2-ドデシン-2-イル基から選択されることを特徴とする請求項１から５のいずれか一項記載の化合物。
- １から６までの炭素原子を有するモノヒドロキシアルキル基が、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピルまたは3-ヒドロキシプロピル基から選択されることを特徴とする請求項１から６のいずれか一項記載の化合物。
- ２から６までの炭素原子を有するポリヒドロキシアルキル基が、2,3-ジヒドロキシプロピル、2,3,4-トリヒドロキシブチル、または2,3,4,5-テトラヒドロキシペンチル基、またはペンタエリトリトール残基から選択されることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項記載の化合物。
- アリール基が、少なくとも一つの、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ基、ポリエーテル基、または任意にアセチル基で保護され、若しくは、任意に少なくとも一つの低級アルキルで置換されたアミノ基で、任意に置換されたフェニル基に相当することを特徴とする請求項１から８のいずれか一項記載の化合物。
- アラルキル基が、少なくとも一つの、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ基、ポリエーテル基、または任意にアセチル基で保護され、若しくは、任意に少なくとも一つの低級アルキルで置換されたアミノ基で、任意に置換されたベンジルまたはフェネチル基から選択されることを特徴とする請求項１から９のいずれか一項記載の化合物。
- ３から６までの炭素原子を有するシクロ脂肪族基が、シクロプロピル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基から選択されることを特徴とする請求項１から１０のいずれか一項記載の化合物。
- アミノ酸残基が、リシン、グリシンまたはアスパラギン酸から得られた残基より成る群から選択されることを特徴とする請求項１から１１のいずれか一項記載の化合物。
- アミノ糖残基が、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミンまたはメグルミンから得られた残基よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１から１２のいずれか一項記載の化合物。
- 複素環基が、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはモノ若しくはポリヒドロキシアルキル基で任意に４位が置換された、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノまたはピペラジノ基より成る群から選択されることを特徴とする請求項１から１３のいずれか一項記載の化合物。
- −3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸メチル
−3,8-ジチア-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-トリデカフルオロ-5-ヘキサデシン酸、
−3,8-ジチア-5-ドコシン酸メチル、
−3,8-ジチア-5-ドコシン酸、
−3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸メチル、
−3,8-ジチア-5-ヘキサデシン酸、
−3-チア-5-ヘキサデシン酸
−3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸メチル、
−3,8-ジチア-5-ヘプタデシン酸、
−3-チア-5,8-ヘプタデカジイン酸、
−3-チア-5,8-オクタデカジイン酸、
−3-チア-5,8-ペンタデカジイン酸、
−3-チア-5,8,11-オクタデカトリイン酸、
−3-チア-5-オクタデカイン酸、
−3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸、
−3-チア-5-ヘプタデカイン酸、
−3-チア-5,8,11-ヘキサデカトリイン酸、
−3-チア-5,8-ヘキサデカジイン酸、
−3-チア-5,8,11-ペンタデカトリイン酸、
−3-チア-5-ペンタデカイン酸、
−3-チア-5-テトラデカイン酸、
−3-チア-5,8,11-ヘプタデカトリイン酸
より成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の化合物。 - Ｒ2は−ＣＯ−Ｒ4基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
- Ｒ 2 は−ＣＯ−ＯＨ基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
- Ｙは、
−（ｃ）基であり、Ｒ1は４から１０の炭素原子を有するアルキル基であり、または
−ｔが０に等しい（ａ）基であり、Ｒ1は４から１２までの炭素原子を有するアルキル基であり、または
−（ｂ）基であり、Ｒ1は４から１２までの炭素原子を有する一つ以上のフッ素原子で置換されたアルキル基であることを特徴とする請求項１記載の化合物。 - 化粧品的に許容可能な担体に、請求項１から１８のいずれか一項記載の化合物の少なくとも一つを含むことを特徴とする化粧品組成物。
- 請求項１から１８のいずれか一項記載の化合物の濃度が、組成物全体に対して０．０００１重量％から３重量％の間であることを特徴とする請求項１９記載の組成物。
- 請求項１から１８のいずれか一項記載の化合物を含む医薬品。
- 製薬学的に許容可能な担体に、請求項１から１８のいずれか一項記載の化合物の少なくとも一つを含むことを特徴とする製薬学的組成物。
- 請求項１から１８のいずれか一項記載の化合物の濃度が、組成物全体に対して０．００１重量％から１０重量％の間であることを特徴とする請求項２２記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9904745A FR2792312B1 (fr) | 1999-04-15 | 1999-04-15 | Composes (poly)thia-alcynoiques et leurs derives, compositions les comprenant et leur utilisation |
| FR9904745 | 1999-04-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000344736A JP2000344736A (ja) | 2000-12-12 |
| JP3830723B2 true JP3830723B2 (ja) | 2006-10-11 |
Family
ID=9544453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000114168A Expired - Fee Related JP3830723B2 (ja) | 1999-04-15 | 2000-04-14 | （ポリ）チアアルキン（酸）型化合物、及びその誘導体、それらを含む組成物、及びその使用 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6511670B1 (ja) |
| EP (1) | EP1044966B1 (ja) |
| JP (1) | JP3830723B2 (ja) |
| KR (1) | KR100349043B1 (ja) |
| CN (1) | CN1273239A (ja) |
| AR (1) | AR020563A1 (ja) |
| AT (1) | ATE277006T1 (ja) |
| AU (1) | AU745699B2 (ja) |
| BR (1) | BR0001201A (ja) |
| CA (1) | CA2305933C (ja) |
| DE (1) | DE60013947T2 (ja) |
| ES (1) | ES2231133T3 (ja) |
| FR (1) | FR2792312B1 (ja) |
| NO (1) | NO20001905L (ja) |
| NZ (1) | NZ503514A (ja) |
| SG (1) | SG84577A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200001490B (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO328803B1 (no) * | 2000-03-03 | 2010-05-18 | Thia Medica | Nye fettsyreanaloger |
| NO20004844L (no) * | 2000-09-27 | 2002-05-10 | Thia Medica As | Fettsyre analoger for behandling av proliferative hudsykdommer |
| AU2003278602C1 (en) | 2002-06-20 | 2010-08-12 | Pronova Biopharma Norge As | Sulfur-containing phospholipid derivatives |
| FR2850969B1 (fr) * | 2003-02-12 | 2005-03-25 | Genfit S A | Aminopropanediols acyles et analogues et leurs utilisations therapeutiques |
| US20060165637A1 (en) * | 2003-06-17 | 2006-07-27 | Vollhardt Jurgen H | Topical agent containing phytanic acid or a derivative thereof |
| EP1718602A4 (en) * | 2004-01-30 | 2007-12-12 | Peplin Biolipids Pty Ltd | THERAPEUTIC AND CARRIER MOLECULES |
| ES2733353T3 (es) * | 2007-11-09 | 2019-11-28 | Basf As | Compuestos lípidos para uso en productos cosméticos, como suplemento alimenticio o como un medicamento |
| WO2009149496A1 (en) * | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Central Northern Adelaide Health Service | Treatment of diabetes and complications thereof and related disorders |
| EP2147910A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-27 | Pronova BioPharma Norge AS | Novel lipid compounds |
| US8735436B2 (en) | 2009-05-08 | 2014-05-27 | Pronova Biopharma Norge As | Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas |
| SG10201509127YA (en) | 2010-11-05 | 2015-12-30 | Pronova Biopharma Norge As | Methods of treatment using lipid compounds |
| CN105120842B (zh) | 2013-02-28 | 2020-12-01 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 包含脂质化合物、甘油三酯和表面活性剂的组合物以及使用它们的方法 |
| EP3288550B1 (en) | 2015-04-28 | 2024-06-05 | Basf As | Structurally enhanced fatty acids containing sulphur for their use in treating non-alcoholic steatohepatitis |
| IL308604A (en) | 2017-12-06 | 2024-01-01 | Basf As | Fatty acid antecedents for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease |
| CN110527084B (zh) * | 2019-05-12 | 2022-01-28 | 合肥博朗德纳米技术有限公司 | 一种可生物降解l-结构聚冬氨酸高分子分散剂及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5531778B2 (ja) * | 1973-02-15 | 1980-08-20 | ||
| FR2631339B1 (fr) * | 1988-05-10 | 1990-11-16 | Cird | Nouveaux eicosanoides sulfures et leur application en pharmacie et en cosmetique |
| US5268494A (en) * | 1988-05-10 | 1993-12-07 | Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. | Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics |
-
1999
- 1999-04-15 FR FR9904745A patent/FR2792312B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-21 NZ NZ503514A patent/NZ503514A/xx unknown
- 2000-03-22 SG SG200001723A patent/SG84577A1/en unknown
- 2000-03-22 AU AU22459/00A patent/AU745699B2/en not_active Ceased
- 2000-03-24 ZA ZA200001490A patent/ZA200001490B/xx unknown
- 2000-04-11 BR BR0001201-7A patent/BR0001201A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 AT AT00401002T patent/ATE277006T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-11 EP EP00401002A patent/EP1044966B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-11 DE DE60013947T patent/DE60013947T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-11 ES ES00401002T patent/ES2231133T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-12 NO NO20001905A patent/NO20001905L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-04-13 US US09/548,932 patent/US6511670B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-13 AR ARP000101698A patent/AR020563A1/es unknown
- 2000-04-14 CA CA002305933A patent/CA2305933C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-14 CN CN00106818A patent/CN1273239A/zh active Pending
- 2000-04-14 JP JP2000114168A patent/JP3830723B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-15 KR KR1020000019762A patent/KR100349043B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR020563A1 (es) | 2002-05-15 |
| ATE277006T1 (de) | 2004-10-15 |
| SG84577A1 (en) | 2001-11-20 |
| DE60013947D1 (de) | 2004-10-28 |
| ZA200001490B (en) | 2000-10-24 |
| NO20001905D0 (no) | 2000-04-12 |
| EP1044966A1 (fr) | 2000-10-18 |
| FR2792312A1 (fr) | 2000-10-20 |
| NZ503514A (en) | 2000-08-25 |
| ES2231133T3 (es) | 2005-05-16 |
| AU2245900A (en) | 2000-10-19 |
| EP1044966B1 (fr) | 2004-09-22 |
| CA2305933A1 (fr) | 2000-10-15 |
| DE60013947T2 (de) | 2005-10-06 |
| CN1273239A (zh) | 2000-11-15 |
| US6511670B1 (en) | 2003-01-28 |
| KR20010020748A (ko) | 2001-03-15 |
| CA2305933C (fr) | 2004-03-30 |
| JP2000344736A (ja) | 2000-12-12 |
| NO20001905L (no) | 2000-10-16 |
| AU745699B2 (en) | 2002-03-28 |
| BR0001201A (pt) | 2001-08-21 |
| FR2792312B1 (fr) | 2001-06-08 |
| KR100349043B1 (ko) | 2002-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3830723B2 (ja) | （ポリ）チアアルキン（酸）型化合物、及びその誘導体、それらを含む組成物、及びその使用 | |
| JP2733053B2 (ja) | アダマンチル基を有するバイアロマティック化合物および該化合物を含有する薬用および化粧用組成物並びにその使用 | |
| JP2781146B2 (ja) | 新規な二芳香族プロピニル化合物、それを含む製薬用及び化粧品用組成物、及びその用途 | |
| JP2962699B2 (ja) | アダマンチル基を含むスチルベン化合物、それを含む組成物、およびそれらの使用方法 | |
| AU713781B2 (en) | Triaromatic compounds, compositions containing them and uses thereof | |
| EP0952974B1 (fr) | Derives biphenyliques substitues par un radical aromatique ou heteroaromatique et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| US5910508A (en) | Polycyclic polyenic compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof | |
| RU2141471C1 (ru) | Бициклические ароматические соединения и содержащие их фармацевтические и косметические композиции | |
| JP3665079B2 (ja) | ビ芳香族化合物およびそれらを含む医薬および化粧品組成物 | |
| JP2634394B2 (ja) | ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法 | |
| JPH11507960A (ja) | 二環式芳香族化合物、これらを含有する組成物及びその使用 | |
| NL8700505A (nl) | Benzofuranderivaten, werkwijzen voor het bereiden ervan alsmede geneeskundige en cosmetische preparaten, die dergelijke derivaten bevatten. | |
| JP2957123B2 (ja) | アミド由来のビアロマティック化合物、これを含有する製薬及び化粧品組成物及びその使用 | |
| US5151534A (en) | Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics | |
| EP0952975B1 (fr) | Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| JP3566210B2 (ja) | ジアリールセレン化物化合物、並びにヒト又は動物の医薬及び化粧品における使用 | |
| EP0986537B1 (fr) | Nouveaux composes heteroethynylenes et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant | |
| US5075331A (en) | Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions | |
| US5047575A (en) | Norbornene carboxylic acids and esters | |
| JP2554683B2 (ja) | エイコサテトラインアミド化合物、その製造方法および医薬・化粧品用組成物 | |
| US5268494A (en) | Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics | |
| US4810694A (en) | Benzonorbornene derivatives process, for their preparation and medicinal and cosmetic compositions comprised thereof | |
| MXPA00003371A (en) | (poly)thia-alkyne compounds and their derivatives, compositions containing them and their use | |
| US20130178648A1 (en) | Derivatives of novel peroxides, method of preparation thereof and use thereof in human medicine as well as in cosmetics for the treatment or prevention of acne |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040127 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20040423 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20040520 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040713 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050913 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051212 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060117 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060316 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060613 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060712 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |