PT89480B

PT89480B - Processo para a preparacao de esteres e tio-esteres/aromaticos e sua utilizacao em medicina humana ou veterinaria e em cosmetica

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Publication number: PT89480B
Application number: PT89480A
Authority: PT
Original assignee: Cird
Priority date: 1988-01-20
Filing date: 1989-01-19
Publication date: 1994-08-31
Also published as: FI890291A; NO170009C; AU613445B2; PT89480A; NO170009B; FI890291A0; ZA89441B; JP2753300B2; NZ227666A; EP0325540A1; DE68905929D1; FI93352C; IE68445B1; NO890252L; EP0325540B1; NO890252D0; CA1338561C; IE890152L; JPH029841A; ATE88175T1

Description

Descrição

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÉSTERES E TIO-ÉSTERES AROMÁTICOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E COSMÉTICAS QUE OS CONTÊM presente invento tem por objecto novos ésteres e tio-ésteres aromáticos, seu processo de preparação e sua utilização em medicina humana e veterinária e em cosmética.

Estes novos ésteres e tio-ésteres aromáticos encontram aplicação no tratamento tópico e sistémico das afecções dermatológicas ligadas a uma desordem da queratinização (diferenciação-proliferação) e de afecções dermatológicas, ou outras, com componentes inflamatórias e ou imuno-alérgicas e nas doenças de degenerescência do tecido conjuntivo, e apresentam uma actividade antitumoral. Além disso, estes compostos podem ser utilizados no tratamento da atopia, quer cutânea quer respiratória e da psoríase reumatóide.

Encontram igualmente aplicação no domínio oftalmológico, particularmente no tratamento das corneopatias.

Os ésteres e tio-ésteres de acordo com o invento podem ser representados pela fórmula geral seguinte :

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Série 37 3 CIRD

Benzoyloxythio 334 ' t X ^19

(I) na qual:

X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre,

R^ representa: -CH₂0H, -0Η(0Η)-0Η₃, -COOR^ ou -CON r' representando R^ um átomo de hidrogénio, um radial alqu:. lo ou alcenilo inferior ou um radial mono ou polihidroxialquio, r· θ r representam um átomo de hidrogénio, um radial alquilo inferior, um radial mono ou polihidroxialquilo, um ra dial arilo ou benzilo eventualmente substituído(s), um residuc de aminoácido ou de açúcar aminado ou, tomados em conjunto, formam um heterociclo,

R₂ representa um radial alquiloc^, disubstituido ten do de 4 a 12 átomos de carbono ou um radial cicloalquilo mono ou policiclico tendo de 5 a 12 átomos de carbono, cujo carbono de ligaçao é trisubstituido,

R^ representa um átomo de hidrogénio, um radial alquilo inferior, ou o radial -Si(CH₃)₂ ^'3» representando R'^ um radial alquilo inferior, e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radial alquilo inferior, os sais referidos ésteres e tioésteres aromáticos de fórmula (i) quando R^ representa um átomo de hidrogénio.

Quando os compostos de acordo com o invento se apresentam sob a forma de sais, pode tratar-se de sais de um tnetal alcalino ou alcalino-terroso ou ainda de zinco ou de

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Série 37 3 CIRD

Benzoyloxythio 334

uma amina orgânica.

Por radial alquilo inferior, deve entender-se um radial com de 1 a 6 átomos de carbono particularmente os ra dicais metilo, etilo, isopropilo, butilo e terciobutilo.

Por radical alquilo , ' disubstituido com de 4 a 12 átomos de carbono deve entender-se particularmente um radical terc-butilo, 1,1-dimetil propilo, 1-metil 1-etil pro pilo, 1-metil 1-etil propilo, 1-metil 1—etil hexilo ou 1,1-dimetil decilo.

Por radical monohidroxialquilo, deve entender-se um radical com 2 ou 3 átomos de carbono, particularmente um radical 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo ou 3-hidroxipropilo.

Por radical polihidroxialquilo, deve entender-se um radical contendo de 3 a 6 átomos de carbono e de 2 a 5 grupos hidroxilo tais como os radicais 2,3-dihidroxipropilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, 2,3,4,5-tetrahidroxipentilo ou o radical do pentaeritritol.

Por radical arilo, deve entender-se um radical fenilo eventualmente substituido por um átomo de halogéneo, um hidroxilo ou uma funçSo nitro.

Por radical cicloalquilo mono ou policíclico com de 5 a 12 átomos de carbono, culo carbono de ligaçSo é trisubstituído, deve entender-se o radical 1-metil ciclohexilo ou 1-adamantilo.

Por radical de aminoácido deve entender-se um ra dical derivado, por exemplo, da lisina ou da glicina.

Por radical de um açúcar aminado, deve entender-se um radical derivado, por exemplo, de glucosamina, de galactosamina ou demanosamina.

Quando os radicais r' e r tomados em conjunto, formam um heterocíclo, este é, de preferência, um radical piperidino, piperazino, morfolino, pirrolidino ou (2-hidroxiet il)-4-piperazino.

Entre os compostos de fórmula (i) abaixo, podem ser citados, em particular, os seguintes:

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Benzoyloxythio 334

- ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi] benzôicc,

- ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoilt io J benzôicq

- ácido 4-/^3-( 1-met ilciclohexil )-4-metoxibenzoiloxi./ber; zôico,

- ácido 4-/3-(1-metilciclohexil)-4-metoxibenzoiltio_/ber zôico,

- ácido 4-/3-(1 ,1-dimetildecil)-4-metoxibenzoiloxi /'ben zôico,

- ácido 4-/3-(1,1-dimet ildecil)-4-met oxibenzoiltio./ben zôico,

- ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-hidroxibenzoiloxi_7benzôico,

- ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-hidroxibenzoiltio_/benzôico,

- 4-/*3-(l-adamantil )-4-metoxibenzoiloxi J benzoato de etilo,

- 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltioJ benzoato de etilo,

- N-etil 4-/3- (l-adamant il )-4-metoxibenzoil oxi/'benzamida,

- morfolida do ácido 4-[£- (l-adamant il)-4-met oxibenzoi_l tio Jbenzôico,

- 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi_/benzoato de etilo,

- ácido 4-/^-terc-but il-4-metoxibenzoiltioJ benzôico,

- 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio Jbenzoato de metilo,

- N-etil 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltioJ benzamida,

- 4-/~3-(l-adamant il )-4-metoxibenzoiltio_7benzoato de

2-hidroxietilo,

- ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-terc-butildimetilsililoxi benzoiltio £/ benzôico,

- 4-/3-(l-adamantil)-4-hidroxibenzoiloxi/7 benzoato de alilo,

- 4 60.577

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Série 373 CIRD

Benzoyloxythio 334

- ácido 3-met il-4-/~3-(1-adamant il )-4-metoxibenzoiloxi J benzóico,

- aldéido 4-/~3-(l-adamant il )-4—metoxibenzoiloxi_7benz6ico,

- álcool 4-/f3-( l-adamant il)-4-metoxibenzoiloxiJ benzílico, e

- ácido 3-terc-but Í1-4-/V (l-adamant il )-4-metoxibenzoiloxi_/benzóico.

presente invento tem igualmente por objec to o processo de preparaçSo dos compostos de fórmula (i) segundo o esquema de reacção seguinte:

base

A etapa principal desta preparaçao consiste em fazer reagir em meio anidro, num solvente orgânico tal como o tetrahidrofurano ou o cloreto de metileno contendo uma amina terciária (piridina ou trietilamina), uma forma activada

- 4.J

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Benzoyloxythio 334 y

• V tz

JAN.É8ÍT de um ácido benzôico substituído, por exemplo um cloreto de ácido (l), ou um anidrido misto, sobre um ácido p-hidroxi ou p-tio benzôico eventualmente substituído na posição 3 (2), sendo a reacção conduzida à temperatura ambiente e sob agita ção.

Os ácidos (la) assim obtidos podem ser convertidos, de maneira conhecida’, no cloreto de ácido correpondente que, tratados por um álcool (R^OH) r' ou uma amina HN , dão o éster (lb) ou a amina (Ic) cor \_r« respondente.

Os compostos de fôrmuls (ia) na qual X represen ta um átomo de oxigénio podem igualmente ser preparados segundo o esquema de reacção seguinte:

A acç2o do cloreto de ácido (l) com um p-hidroxibenzoato de alilo (_3), eventualmente substituido na posição 3, na presença de uma amina terciária tal como a piridina ou a trietilamina, conduz aos ésteres alílicos (lb). A

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Benzoyloxythio 334 passagem ao ácido livre pode ser efectuada por meio de um catalisador tal como alguns complexos de metais de transição por exemplo o cloreto tris (trifenilfosfina)ródio (l) ou o tetrakis (trifenilfosfina)paládio (o) na presença de uma amina secundária .

presente invento tem igualmente por objecto, a título de medicamento, os compostos de fórmula (i) tal como definido acima.

Os compostos de acordo com o invento apresentam uma boa estabilidade à luz e ao oxigénio.

Estes compostos apresentai uma boa actividade no teste de inibição da ornitina descarboxilase apôs indução por tape stripping no rato pelado. (M. Bouclier et coll, DERMATOLÓGICA 169 NS 4, 1984) . Este teste é aceite como medida da acção inibidora de alguns compostos sobre os fenómenos da pro liferaçSo celular.

Apresentam igualmente uma boa actividade no teste de diferenciação das células de teratocarcinoma embrionário do retinho (células F9) (Câncer Research 43, p5268, 1983).

Finalmente , os novos compostos caracterizam-se pela introdução na estrutura química de uma ligação éster ou tioéster altamente sensível à acção de diversas esterases in vivo, que conduzem à inactivação rápida das moléculas por conversão em fragmentos biologicamente inactivos.

Os compostos de acordo com o invento convém particularmente bem aos domínios de tratamento seguintes:

1) para tratar as afecçóes dermatológicas ligadas a uma desor dem da queratinização centrada sobre a diferenciação e sobre a proliferação, particularmente para tratar os acnes vulgares, cravos, polimorfos, os acnes nôdulo-quistosos, conglobados, os acnes senis, os acnes secundários tais como o acne solar, medicamentoso, profissional;

2) para tratar outros tipos de pertubação da queratinização, particularmente as ictioses, os estados ictiosiformes, a doença de Darier, as queratodermatoses palmoplantares, as

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leucoplasias e os estados leucoplassiformes, o líquen;

3) para tratar outras afecções dermatológicas ligadas a uma perturbaçSo da queratinizaçSo com uma componente inflamatória e/ou imuno-alérgica e, particularmente, todas as formas de psoriase quer seja cutânea, mucosa ou ungueal, e mesmo o reumatismo psoriasico, ou ainda a atopia cutânea, tal como o eczema, ou a atopia respiratória; os compostos podem igualmente ser utilizados em certas afecções inflamatórias n3o apre sentando a perturbaçSo da queratinizaçSo.

4) para tratar todas as proliferaçOes dérmicas ou epidérmicas quer sejam benignas ou malignas, sejam de origem virai, tais como as verrugas.vulgares, as ver rugas planas e a epidermodisplasia verruciforme, as proliferaçOes podem igualmente ser induzidas por ultra-violetas particularmente no caso dos epiteliomas baso e spino celulares;

5) para tratar outras desordens dermatológicas tais como dermatoses bolhosas e as doenças do colagénio;

6) para tratar certas perturbações oftalmológicas, particularmente as corneopatias;

7) para combater o envelhecimento da pele, quer seja fo toinduzido ou quer nâo;

8) para prevenir ou curar os estigmas da atrofia epidér mica e/ou dérmica, induzida pelos corticoesterôides locais ou sistémicos, e qualquer outra forma de atro fia cutânea.

presente invento tem assim igualmente por objecto as composições medicamentosas contendo pelo menos um composto de fórmula (i), tal como definido atrás, ou um dos seus sais.

presente invento tem assim também por objec to uma nova composição medicamentosa, destinada particularmen te ao tratamento da afecções atrás mencionadas, caracterizada pelo facto de comportar', num suporte farmacêutico aceitável,

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Benzoyloxythio 334 ' ή/1# f U'9'JMS

LS pelo menos um composto de fórmula (i) e/ou um dos seus sais.

Os compostos de acordo com o invento s3o geralmente administrados numa dose diária de cerca de 0,01mg/Kg a lOOmg/Kg de peso corporal.

Como suporte das composições, pode utilizar-se qualquer suporte convencional, encontrando-se o composto acti vo, quer no estado dissolvido, quer no estado disperso num veículo.

A administraçSo pode ser efectuada por via entérica, parentérica, tópica ou ocular. Por via entérica, os medicamentos podem ser apresentados sob a forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, suspensões, soluções, pós, granulados, emulsões. Por via parentérica, as composições podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para perfusSo ou para injecção.

Por via tópica, as composições farmacêuticas à base de compostos de acordo com o invento apresentam-se sob a forma de unguentos, tinturas, crêmes, pomadas, pós selos, tampões embebidos, soluções, loções, geles, aerossois, ou ainda suspensões.

Estas composições por via tópica podem ser apre sentadas, quer sob a forma anidra, quer sob a forma aquosa, conforme indicaçSo clínica.

Por via ocular s3o principalmente os colírios.

Estas composições contêm pelo menos um composto de fórmula (i), tal como definido atrás, ou um dos seus sais, numa concentraçSo de preferência compreendida entre 0,0001 e 5% por produto ou peso total da composição.

Os compostos de fórmula (i), de acordo com o in vento,encontram igualmente uma aplicaçSo no domínio cosmético, em particular na higiene corporal e capilar e particular mente para o tratamento de peles com tendência para o acne, para renovação dos cabelos, anti-queda, para combater o aspecto de pele e cabelos gordurosos, na protecçSo contra os efeitos nefastos do sol ou no tratamento de peles fisiologi9

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camente secas .

presente invento visa pois, igualmente, uma composição cosmética contendo, num suporte cosméticamente aca tável, pelo menos um composto de fórmula (i) ou um dos seus sais, apresentando-se esta composição particular mente sob a forma de loção, gel, sabão ou champô.

A concentração do composto de fórmula (i), em composições cosméticas está compreendida entre 0,0001 e 0,1% em peso e de preferência entre 0,001 e 0,01% em peso.

As composiçOes medicamentosas e cosméticas de acordo com o invento podem conter aditivos inertes ou mesmo farmacodinamicamente ou cosméticamente activos e particularmente: agentes hidratantes como a tiamorfolinona e seus derivados ou a ureia; agentes antiseborreicos ou antiacneicos, ta is como a S-carboximetilcisteina, a S-benzil-cisteamina, os seus sais e seus derivados, a tioxolona ou o peróxido de benzoilo; os antibióticos como a eritromicina e seus ésteres, a neomicina, as tetraciclinas ou as polimetileno-4,5 isotiazolinonas-3; os agentes que favorecem a renovação dos cabelos, como o Minoxidil (óxido de 2,4-diamino-6-piperidino-3) e seus derivados, o Diazoxido (dióxido de 7-cloro 3-metil 1,2,^ -benzothiazina 1,1) e a Fenitoina (5-5-difenil- imidazolidina 2,4-diona); agentes anti-inflamatórios esteróides e não este róides; carotenóides e, particularmente o^-caroteno; agentes anti-psoríasicos tais como a antralina e seus derivados e os ácidos eicosatetrainoíco-5,8,11,14 e triinóico-5,8,11, seus ésteres e suas amidas.

As composições de acordo com o invento podem igualmente conter agentes melhoradores do sabor, agentes conservantes, agentes estabilizadores, agentes regularores da humidade, agentes reguladores de pH, agentes modificadores de pressão osmótica, agentes emulsionantes, filtros UV-A e UV-B, anti-oxidantes tais como o o(-tocoferol, o butilhidroxianisol ou o butil-hidroxi tolueno.

Apresentam-se agora a titulo ilustrativo e sem

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Benzoyloxythio 334 qualquer carácter limitativo, alguns exemplos de preparação dos compostos activos de fórmula (i) de acordo com o invento, assim como exemplos de composiçOes contendo os mesmos.

EXEMPLO 1

Preparação de 4-/3-(l-adamant il )-4-metoxibenzoiloxi 7 benzoato de alilo

2,86g (lOmmoles) de ácido 3-(l-adamantil )-4-metoxibenzôico descrito na patente francesa Ne. 85 13747 (2.570.337) no exemplo 26 e 10 ml de cloreto de tionilo (SOC1₂) são aquecidos a refluxo até cessar a libertação de gás. Evapora-se a seco, retorna-se com 20 ml de tetrahidrofurc no (THF) e a solução assim obtida é adicionada gota a gota a uma solução de p-hidroxibenzoato de alilo (l,78g, 10 mmoles) e de trietilamina (1,5 ml, 11 mmoles), em THF (50 ml).

Agita-se 4h a 20ec, lança-se em égua, extrai-se com éter, seca-se sobre sulfato de magnésio, evaporam-se os solventes e o resíduo é cromatografado sobre coluna de sílice (eluente CH₂Cl₂-hexano l/l). Obtem-se assim 3,0g (68% do pro duto alcançado com um ponto de fusão de : 109-llOSC.

EXEMPLO 2

2,8g (6,2 mmoles) do éster preparado no exemplo são dissolvidos em 100 ml de uma mistura de etanol e égua (9/l) . 75 mg de complexo tris (trifenil-fosfina) cloreto de ródio são adicionados e aquecidos a refluxo 12 h . Arrefece-se, filtra-se o sólido que se dissolve numa mistura de diclorometano e de THF (9/1). Lava-se com égua, seca-se (MgSO^) depois evaporam-se os solventes.

sólido é retomado com 50 ml de éter etílico pa ra dar lg (40%) de ácido 4-/~3-adamant il )-4-metoxibenzoiloxi__v,

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Benzoyloxythio 334 benzôico com ponto de fusão: 265-^26720

EXEMPLO 3

Preparação do ácido 4-/3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoiltio ./benzôico

Num balão, introduzem-se 1,7 g (11 mmoles) de áci do 4-mercaptobenzôico, 20 ml de piridina e adicionam-se gota a gota uma solução de 3,4 g (ll,17 mmoles) de cloreto de ácido 3-(l-adamantil)-4-metoxibenzôico em 50 ml de diclorometano. Agita-se à temperatura ambiente durante 8 horas, evapora-se a seco, recupera-se com 100 ml de água, acidificado a pH5 com ácido clorídrico IN. 0 sólido é filtrado, lavado com água e seco a 6090 no vácuo, depois recristalizado em dioxano. Obtem -se 3,3 g (75%) de ácido 4-/~3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltioJ7 benzôico de ponto de fusão: 2642C.

EXEMPLO 4

Preparação do ácido 4-/~3-(l-metilciclohexil)-4-metoxi benzoiltio 7 benzôic© (a) 4-bromo-2-(l-metilciclohexil)fenol.

Num balão, introduzem-se 11,42 g (100 mmoles) de

1-metilciclohexanol, 50 ml de heptano e 270 pl de ácido sulfô rico concentrado. Adicionam-se gota a gota 10,8 ml (117 mmoles) de anidrido acético e agita-se à temperatura ambiente dt rante 18 horas. Adiciona-se seguidamente 2,7 ml (50 mmoles) de ácido sulfúrico concentrado e em pequenas porçOes (l7,3g (100 mmoles) de 4-bromofenol. Agita-se â temperatura ambiente durante 24 horas, evapora-se a seco, retoma-se com 200 ml de água, ajusta-se a pH7 com bicarbonato de sódio e extrai-se com éter etílico. A fase orgânica é decantada, seca sobre sul fato de magnésio e evaporada. 0 resíduo é purificado por cro matografia sobre coluna de sílica utilizando-se como eluente

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”Benzoyloxythio 334 uma mistura de diclorometano e hexano (40/60). Evaporam-se os solventes e obtem-se 8,97 g (66%) de 4-bromo-2-(l-metilciclohexil) fenol sob a forma de um óleo amarelado.

(b) 4-bromo-2-(l-metilciclohexil)anisol.

Dissolve-se o 4-bromo-2-(l-metilciclohexil)fenol (9,26 g, 34,4 mmoles) em 50 ml de THF. Arrefece-se a 09C e adiciona-se em pequenas porçOes, 1,14 g (37,8 mmoles) de hidx: to de sódio (80% em óleo). Agita-se trinta minutos à temperatura ambiente e adiciona-se gota a gota 5,37 g (37,8 mmoles) de iodeto de metilo. Mantem-se a agitaçSo durante 16 horas, adiciona-se água (300 ml) e extrai-se com éter etilico (3x300 ml). A fase orgânica é decantada e lavada com uma soly çao saturada de bicarbonato de sódio, depois uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se (MgSO^), filtram-se e evy poram-se os solventes. 0 resíduo é purificado por cromatogra fia sobre coluna de sílica, eluido com uma mistura composta de diclorometano e hexano (20/80). Obtem-se assim 9g (92%) de 4-bromo-2-(l-metilciclohexil)anisol sob a forma de um ólec incolor.

(c) Acido 3-(l-metilciclohexil)-4-metoxibenzóico.

composto obtido em 4(b) (9g, 31,8 mmoles) é dissolvido em 50 ml de THF seco. A solução obtida é adiciona da gota a gota sobre magnésio (850 mg, 35 mmoles) e um cristal de iodo. Após a introdução dos 5 primeiros mililitros, aquece-se a refluxo e mantem-se este durante 15 minutos depois de terminada a adição. Arrefece-se entáo a -4020 e faz-se passar uma corrente de CO^ durante uma hora, depois vazy -se a mistura em ácido clorídrico 6N, extrai-se com éter eti lico (3x300 ml). A fase orgânica é decantada, lavada com água até à neutralidade, seca (MgSO^), e evaporada. 0 residuo obtido é triturado em hexano; filtrado e seco. Obtem-se assim

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Benzoyloxythio 334

6,50g (82%) de ácido 3-(l-metilciclohexil)-4-metoxibenzóico de ponto de fusSo: 199^0.

(d) Cloreto de ácido 3-(l-metilciclohexil)-4-metoxiben zôico.

1,24 g (5 mmoles) de ácido 3-(l-metilciclohexjl -4-metoxibenzôico e 15 ml de cloreto de tionilo s2o aquecidce a refluxo até a libertaçSo de gás. Evapora-se a seco e obtem -se l,32g (100%) de cloreto de ácido 3-(l-metilciclohexil)-4-metoxibenzôico bruto que é utilizado tal e qual para a continuaçSo da síntese.

(e) Acido 4-/3-(l-metilciclohexil)-4-metoxibenzoiltio7 benzóico.

Num balSo introduzem-se 771 mg (5 mmoles) de ácido 4-mercaptobenzôico, 8 ml de piridina e adiciona-se gota a gota uma soluçSo de 1,32 g (5 mmoles) de cloreto do áci. do obtido em 4)d) dissolvido em 20 ml de diclorometano e ag_i ta-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Evapora-se a seco, retoma-se com água, acidifica-se a pH5 com ácido clorí drico IN e extrai-se com éter etílico (500 ml). Decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora -se a seco. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluido por uma mistura composta de diclorometano e éter etílico (80/20). Obtem-se assim 1,55 g (81%) de ácido 4-/”3-(l-metilciclohexil )-4-metoxibenzoiltio J benzóico de ponto de fusSo: 216-218?C .

EXEMPLO 5

Preparação do ácido 4-/3-(1,1-dimetildecil)-4-metóxi benzoiltio 7 benzóico cloreto de ácido 3-(l,l-dimetildecil)-4-metc

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Benzoyloxythio 334 Lx / xibenzôico bruto, preparado a partir de 1,6 g (5 mmoles) de ácido 3-(l,l-dimetildecil)-4-metoxibenzôico, descrito no pedi do de patente Europeia NS . 0.232.199 no exemplo 11, é dissolvido em 20 ml de diclorometano. A solução é adicionada gota í. gota sobre uma mistura de 771 mg (5 mmoles) de ácido 4-mercaj: tobenzôico e de 8 ml de piridina. Agita-se à temperatura ambiente durante 8 horas, evapora-se a sêco, retoma-se com águ2 acidifica-se a pH5 com ácido clorídrico IN e extrai-se com éter etílico (500 ml). Decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se a sêco. O residuo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de silica, utilizando-se como eluente éter etílico. Obtem-se assim 1,92 g (84%) de ácido 4-/^rS-(l,l-dimetildecil)--4-metoxibenzoiltio_/benz6ico, de ponto de fusão 186-1872C.

EXEMPLO 6

cloreto de ácido 3-(terc-butil)-4-met oxibenzôj. co bruto, preparado a partir de 1,04 g (5 mmoles) de ácido

3-(terc-butil)-·4-metoxibenzôico, descrito na patente francesa NS . 85 13747 (2.570.377) no exemplo 35, é dissolvido em 15 ml de diclorometano. A soluçSo é adicionada gota a gota sobre uma mistura de 771 mg (5mmoles) de ácido 4-mercaptoben zôico e de 8 ml de piridina. Agita-se a temperatura ambiente durante 8 horas, evapora-se a seco, retoma-se com água, acidifica-se a pH5 com ácido clorídrico IN e extraí-se com éter etílico. Decanta-se a fase orgânica, lava-se com água seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se a sêco. 0 residuo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de silica (eluente éter etílico) . Evapora-se o solvente obtido 530 mg (32%) de ácido 4-/^-terc-but il-4-metoxi-benzoiltioJTbenzôicq de ponto de fusSo: 220-221SC.

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EXEMPLO 7

PreparaçSo de 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio_7 benzoato de metilo (a) Cloreto de ácido 4-/3-( l-adamant il)-4—metoxibenzoil-

Num balSo , introduzem-se 3,80 g (9 mmoles) de ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio_/benzôico, 40 ml de diclorometano, 1,8 ml (9 mmoles) de diciclohexilamina, e agita-se durante 1 hora. A solução assim obtida, adicionam-se 720 ul (o,o mmoles) de cloreto de tionilo e agita-se à temperatura ambiente durante 2 horas. Evapora-se a seco retoma-se com 500 ml de éter etílico, filtra-se o cloreto de diciclohexilamónio, depois evapora-se o solvente. Obtém-se assim 3,79g (100%) de cloreto de 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltioJ benzoilo bruto que é utilizado tal a qual para a continuação da síntese .

(b) 4-/3-(l-afamantil)-4-metoxibenzoiltio_7benzoato de me tilo.

Uma solução de l,28g (2,9 mmoles) de cloreto de ácido obtido no exemplo 7(a) em 30 ml de THF, é adiciona- | da gota a gota a uma mistura de 240 μΐ (5,8 mmoles) de álcool· metílico e de 404 pl (2,9 mmoles) de trietilamina em 20 ml de THF. A mistura é agitada durante 8 horas, depois vazada eni água e extraida com éter etílico (500 ml). A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e depois evaporada. 0 resíduo assim obtido é purificado por cro matografia sobre coluna de sílica, eluido Com uma mistura de diclorometano e de hexano (40-60). Evaporam-se os solventes e obtém-se 890 mg (70%) do éster pretendido, de ponto de fusão: 138-14050.

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A .//¾ ‘/l9 JÍN.lfe //

EXEMPLO 8

Preparação do N-etil 4-/3-(l-adamantil )-4-metoxibenzoilt io 7 benz amida

Uma solução de l,28g (2,9 mmoles) do cloreto de ácido obtido no exemplo 7(a) em 30 ml de THF é adicionada gota a gota a uma solução de 395 y.1 (5,8 mmoles) de etilamine em 20 ml de THF. A mistura é agitada durante 4 horas,depois vazada em água e extraída com 'éter etílico (500 ml). A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo obtido é purificado por cromatograf ia sobre coluna de silica, eluído com uma mistura de éter etílico e de diclorometano (20/80). Evaporam-se os solventes e obtém-se 820 mg (61%) da amida esperada de ponto de fusSo : 185-18620.

EXEMPLO 9

Preparação da morfolida de ácido 4-/~3-(l-adamantil )-4-metoxibenzoilt io 7benz6ico

Uma solução de 1,28 g (2,9 mmoles) de cloreto de ácido obtido no exemplo 7(a) em 30 ml de THF, é adicionada gota a gota a uma mistura de 510 pl (5,8 mmoles) de morfolina em 30 ml de THF. A mistura é agitada durante 16 horas depois vazada em água e extraída com éter etílico (800 ml).

A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sul fato de magnésio e evaporada a sêco. 0 resíduo obtido é triturado em 30 ml de éter etílico, filtrado e sêco. Recolhem-se 960 mg (68%) de amida de ponto de fusão : 17 8-18020.

EXEMPLO 10

Preparaçao do 4-/^-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio7 benzoato de 2-hidroxietilo

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Benzoyloxythio 334

Uma solução de 1,28 g (2,9 mmoles) de cloreto de ácido obtido no exemplo 7(a) em 30 ml de THF é adicionada gota a gota a uma mistura de 1,62 ml (29 mmoles) de etileno gl_i col e de 235 yl (2,9 mmoles) de piridina em 20 ml de THF. A mistura é agitada durante 16 horas, depois despejada em água e extraída com áter etílico (500 ml). A fase orgânica é decar tada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo obtido é recristalizado numa mistura de éter isopropílico e ciclohexano (80/20). Recolhem-se 783 mg (58%) do éster pretendido de ponto de fusSo; 115-117^SC.

EXEMPLO 11

Preparaçao do ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-terc-butildimetilsililoxibenzoiltio 7benzóico cloreto de ácido 3-(1-adamantil)-4-terc-butildimetilsililoxibenzôico bruto, preparado a partir de 3,8g (9,95 mmoles) do ácido correspondente, descrito no pedido de patente europeia NS. 0.232.199 no exemplo 3, é dissolvido em 40 ml de diclorometano. A solução é adicionada gota a gota sobre uma mistura de 1,54 g (9,95 mmoles) de ácido 4-mercaptobenzôico e de 15 ml de piridina. Agita-se à temperatura ambiente durante 12 horas, evapora-se a sêco, retoma-se com água, acidifica-se a pH5 com ácido clorídrico IN. 0 sólido é filtrado, lavado com água, triturado com 50 ml de éter etíl_i co e sêco a 6030 no vácuo. Recolhem-se 5g (96%) de um pó bra: co de ponto de fusão: 232-233^0.

EXEMPLO 12

Preparaçâo do ácido (1-adamantil)-4-hidroxiben-

Num balão, introduzem-se 3,66g (7 mmoles) do ácido obtido no exemplo 11 e 50 ml de THF. Adicionam-se gota a gota 7,7 ml (7,7 mmoles) de fluoreto de tetrabutilamónio (1M

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Benzoyloxythio 334 em THF) e agita-se à temperatura ambiente durante uma hora. Despeja-se o meio reaccional em água, extraí-se com diclorome tano, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os solventes. Tritura-se o sólido obtj do em 100 ml de acetato de etilo a refluxo, arrefece-se e fil tra-se. Obtém-se assim l,28g (45%) de ácido 4-/3-(l-adamantif -4-hidroxibenzoiltio J benzóico, de ponto de fusão: 272-2742C

EXEMPLO 13

PreparaçSo do 4-/3-(1-adamantil )-4-hidroxibenzoiloxi/ benzoato de alilo (a) 4-/3-(1-adamant il)-4-terc-but ildimet ilsililoxibenzoiloxi/ benzoato de alilo.

cloreto de ácido 3-(1-adamantil)-4-terc-buti dimetilsililoxibenzôico bruto, preparado a partir de 3,7 g (9,6 mmoles) do ácido correspondente, é dissolvido em 33 ml de THF. A solução é adicionada gota a gota sobre uma mistura de 1,72 g (9,6 mmoles) de 4-hidroxibenzoato de alilo, 1,5 ml (10,6 mmoles) de trietilamina e 25 ml de THF. Agita-se à tem peratura ambiente durante 12 horas, despeja-se o meio reaccio nal em água, extraí-se com éter etílico. Decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, utilizando-se como eluente wt. mistura de diclorometano e de hexano (50/50). Recolhem-se assim 3,96 g (75%) de éster alílico de ponto de fusSo : 118-1202C .

(b) 4-/3-(1-adamantil)-4-hidroxibenzoiloxi_/benzoato de alilo.

Num balão, introduzem-se 3,91g (7,15 mmoles)

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Benzoyloxythio 334 do éster de etilo obtido no exemplo 13(a) e 50 ml de THF. Ad_i ciona-se gota a gota 7,9 ml (7,9 mmoles) de fluoreto de tetra butilamônio (lM em THF) e agita-se à temperatura ambiente durante duas horas. Despeja-se o meio reaccional em água, extraí -se com diclorometano, decanta-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo obtido é pu rificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluido por uma mistura de diclorometano e de hexano (80-20). Após evaporaçSo dos solventes, obtem-se 2,88g (93%) de 4-/3-(l-adamantil)-4-hidroxibenzoiloxi^benzoato de alilo de ponto de fusSo : 175-177SC.

EXEMPLO 14

Preparação do ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-hidroxibenzoiloxi .7benzóico

Num balSo, introduzem-se 2,16 g (5 mmoles) do éster obtido no exemplo 13(b) e 30 ml de THF. Sob corrente de azoto, adicionam-se 290 mg de tetrakis (trifenilfosfina) pa ládio (0), depois introduzem-se gota a gota 4,35 ml (50 mmoles) de morfolina. Agita-se à temperatura ambiente duas horas, evapora-se a seco, tritura-se o resíduo em éter e filtra -se o sólido. Introduz-se o sólido em 100 ml de água, acidifica-se a pHl, extraí-se com 800 ml de éter etílico. Decanta -se a fase orgânica, lava-se com água,seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo é triturado em 50 ml de éter etílico, filtrado e seco. Obtém-se 1,05 g (54%) do ácido esperado de ponto de fusão: 269-271⁹C.

EXEMPLO 15

Preparaçao do ácido 3-met il-4/3-(l-adamantil )-4-meto xibenzoiloxiT^benzóico (a) 4—hidroxi-3-metilbenzoato de alilo.

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Benzoyloxythio 334

Num balSo introduzem-se 9,5 g (62 mmoles) de áci do 4-hidroxi-3-metilbenzôico e 70 ml de álcool alilico. Adicio na-se 1,8 ml de ácido sulfúrico concentrado e aquece-se a 1002C durante 8 horas. Evapora-se a seco, adicionam-se 200ml de água, neutraliza-se com bicarbonato de sódio e extraí-se com diclorometano. A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo obtido é purificado por filtraçao simples sobre silica (eluente diclorometano). Após evaporaçSo dos solventes, obtém-se 8,76 g (92%) do éster alcançado de ponto de fusSo: 66-68SC.

(b) 3-metil-4-/*3-(1-adamantil )-4-metoxibenzoiloxi_7benzoato de alilo.

Num balSo, introduzem-se 1,92 g (10 mmoles) do éster obtido em 15(a), 1,5 ml (ll mmoles) de trietilamina e 50 ml de THF. Adiciona-se gota a gota uma soluçSo de 3,04 g (10 mmoles) de cloreto de ácido 3-(1-adamant il)-4-metoxibenzóico em 20 ml de THF e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. 0 meio reaccional é despejado em água e extraí do com áter etílico. A fase orgânica é decantada, lavada com água bicarbonatada, depois com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo obtido é purificado por croma tografia sobre coluna de sílica eluindo com uma mistura de di clorometano e de hexano (50/50). Recolhem-se 3g (65%) de 3-me tÍ1-4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi_7benzoato de alilo de ponto de fusSo: 138-1392C.

(c) ^cido 3-meti1-4/3-(1-adamantil)-4—metoxibenzoiloxi? benzôico

2,3 g (5 mmoles) do éster preparado no exemplo 15(b) sSo dissolvidos em 50 ml de THF. Sob corrente de azoto, adicionam-se 78,3 mg de tetrakis (trifenilfosfina)paládio(o), depois introduzem-se gota a gota 4,4 ml (50 mmoles) de morfõ

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lina. Agita-se à temperatura ambiente 2 horas, evapora-se a seco, tritura-se o resíduo em éter etílico e filtra-se o sólido. Introduz-se o sólido em 100 ml de água, acidifica-se a pHl, extraí-se com uma mistura de éter etílico e de THF (3/l). Decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo é triturado em 50 ml de éter etílico, filtra-se e seca-se. Obtém-se 1,6 g (70%) do ácido alcançado de ponto de fusão: 276-27750.

EXEMPLO 16

Preparação do aldéido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxiben zoiloxi 7benzóico

Num balão, introduzem-se 1,22 g (10 mmoles) de 4—hidroxibenzaldéido, 1,53 ml (ll mmoles) de trietilamina e 50 ml de THF. Adiciona-se gota a gota uma solução de 3,04g (10 mmoles) de cloreto de ácido 3-(l-adamantil)-4-metoxibenzóico em 20 ml de THF e agita-se durante 18 horas à temperatura ambiente. 0 meio reaccional é despejado em água e extrefl do com éter etílico. A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílic^ eluida com diclorometano. Evaporam-se os solventes e obtém-se 2,4 g (62%) de aldéido de ponto de fusão: 243-24550.

EXEMPLO 17

Preparação do álcool 4-/~3-(l-adamantil )-4-metoxiben' zoiloxi-7benzÍlico

2,1 g (5,4 mmoles) de aldéido obtido no exemplo 16 são dissolvidos em 30 ml de metanol e tratados com 310 mg (8,2 mmoles) de borohidreto de sódio. A mistura é agi tada à temperatura ambiente durante 2 horas, despejada em água e extraída com éter etílico. A fase orgânica é decanta

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da, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evapora da. 0 resíduo assim obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, utilizando-se como eluente uma mistura de diclorometano e de éter etílico (90/10). Recolhem-se assim 1,45 g (68%) do álcool alcançado de ponto de fusSo : 168-1695;

EXEMPLO 18

PreparaçSo do ácido 3-terc-butil-4-/~3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi J⁷benzóico (a) 4-hidroxi-3-terc-butil-butilbenzoato de alilo.

Num balSo, introduzem-se 9,7 lg (50 mmoles) de ácj do 4-hidroxi-3-terc-butilbenzóico e 55 ml de álcool alílico. Adiciona-se 1,3 ml de ácido sulfúrico concentrado e aquece-se a 1009C durante 18 horas. Evapora-se a sêco, adicionam-se 200 ml de água, neutraliza-se com bicarbonato de sódio e extraí-se com éter etílico. A fase orgânica é decantada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica eluindo com diclorometano. Após evaporaçSo dos solventes, obtém-se 9,78 g (83%) do éster esperado de ponto de fusSo : 131-132SC.

(b) 3-terc-butil-4-/~3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi benzoato de alilo.

Num balSo, introduzem-se 2,34 g (10 mmoles) do éster obtido no exemplo I8(a), 1,53 ml (11 mmoles) de trieti. lamina e 30 ml de THF. Adiciona-se gota a gota uma solução de 3,04 g (10 mmoles) de cloreto de ácido 3-(l-adamantil)-4-metoxibenzóico em 20 ml de THF e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente. 0 meio reaecional é despejado em água e extraído com éter etílico. A fase orgânica é decantada, lavada com água bicarbonatada depois com água, sêca so- 23 -

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Benzoyloxythio 334 bre sulfato de magnésio e evaporeda. 0 resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, eluindo com uma mistura de diclorometano e de hexano (40-60). Recolhem-se 2,8g (56%) de 3-terc-butil-4-^~3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi_/benzoato de alilo de ponto de fusSo; 113-115^SC.

(c) Acido 3-terc-butÍ1-4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi _/benzôico.

2,51g (5 mmoles) do éster preparado no exemple·

18(b) sSo dissolvidos em 25 ml de THF. Sob corrente de azoto, adicionam-se 145 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paládio (θ' depois introduzem-se gota a gota 4,4 ml (50 mmoles) de morfolina. .Agita-se à temperatura ambiente durante uma hora, evapora-se a seco, retoma-se o resíduo em éter etílico e filtra-se o sal de morfolina formado. Introduz-se este sam em 100 ml de água, acidifica-se a pHl com o ácido clorídrico concentrado e extraí-se com éter etílico . Decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se. 0 resíduo é retomado em 50 ml de éter etílico, filtrado e seco. Obtém-se 1,6 g (70%) do ácido esperado de ponto de fusSo; 260-26290.

EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO

A. VIA ORAL (a) comprimido de 0,2 g

- Acido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio__7b_enzóicó 0,001g

Amido ................................

Fosfato bicálcico ....................

Sílicio ..............................

Lactose ..............................

- Talco ...............

- Estearato de magnésio

0,114g 0,020g 0,020g 0,030g 0,010g 0,005g

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Benzoyloxythio 334

(b) Suspensão bebível em ampolas de 5ml

- Acido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxi benzoiloxi £benzóico

0,001g

- Glicerina ............................ 0,500g

- Sorbitol. a.70% ...................... 0,500g

- Sacarinato de sódio .................. 0,010g

- Parahidroxibenzoato de metilo ........ 0,040g

- Aroma qb .............................

- Agua purificada qbp ..................... 5 ml (c) Comprimido de 0,8 g

Acido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi_/benzóico ..

0,500g

Amido pré-gelatinizado ................ 0,100g

Celulose microcristalina .............. 0,115g

Lactose ............................... O,O75g

Estearato de magnésio ................. 0,010g no exemplo (c), o ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi_7 benzóico, pode ser substituido pelo ácido 3-met Í1-4-/3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi_7^be^nz6ico.

(d) SuspensSo bebível em ampolas de lOml

Acido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxiJbenzóico...

0,200g

Glicerina ........................... l,000g

Sorbitol a 70% ...................... l,000g

Sacarinato de sódio ................. 0,010g

Parahidroxibenzoato de metilo ....... 0,080g

Aroma qb

Agua purificada qbp 10,000ml

No exemplo (d), o ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxi

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Benzoyloxythio 334

benzoiloxi_7benzôico pode ser substituido pela mesma quantidade de morfolida do ácido 4-/3-(l-adamantil )-4-metoxibenzoi tioJ benzóico.

B. VIA TÓPICA (a) Unguento

- Acido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxi benzo iltio/⁷ benzóico .............................. 0,020g

- Miristato de isopropilo ............... 8l,700g

-Oleo de vaselina fluida ............... 9,100g

- Sílica vendida pela Sociedade DEGUSSA..

- sob a designaçSo Aérosil 200 ........ 9.l80g (b) Unguento

Acido 4-/3-(l-metilciclohexil)-4-metoxibenzoiltio_/ benzóico .............................. 0,300g

Vaselina branca codex qbp 100,000g no exemplo (b), o ácido 4-/3-(l-metilciclohexil)-4-metoxiben zoiltio_7benzóico pode ser substituido pela mesma quantidade de ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio/7benzóico ou de 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltioj7benzoato de 2-hidr xiet ilo.

(c) Creme água-em-6leo n5o iónico

Acido 4-/3-(l-adamantil)-4-hidroxibenzoiloxi_7benzôico . .

0,100g

Eucerina anidra .................... 39,9OOg

Para-hidroxibenzoato de metilo ..... O,O75g

Para-hidroxibenzoato de propilo .... O,O75g

Agua desmineralizada estéril ....qbp 100,OOg no exemplo (c), o ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-hidroxibenzoilc xi_7benzóico pode ser substituido pela mesma quantidade de

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Benzoyloxythio 334 ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltioJbenzóico.

(d) Creme 6leo em água aniónica

Acido 4-/3-( l-metilciclohexil)-4-metoxibenzoiltio J benzóico ............................... l,000g

Dodecil sulfato de sódio ............... 0,772g

1,2 propanodiol ........................ l,540g

Álcool cetílico ........................ 19,3OOg ôleo de vaselina espesso ............... l9,3OOg

Para-hidroxibenzoato de metilo ......... O,O75g

Para-hidroxibenzoato de propilo ........ O,O75g

Agua desmineralizada estéril qbp 100,000g no exemplo (d), o ácido 4-/3-(l-metilciclohexil)-4-metoxiben zoiltio/benzóico pode ser substituido pela mesma quantidade de ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio/benzóico.

(e) LoçSo

Acido 4—/*3-(l-adamant il)-4— hidroxibenzoiloxi ./benzóico..

0,100g

PEG 400 .............................. 69,9OOg

Etanol 95% ........................... 30,000g no exemplo (e), o ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-hidroxibenzoilo xi/benzóico pode ser substituido pela mesma quantidade de ácido 4-/3-(1-adamantil )-4-metoxibenzoiltio/benzóico .

(f) Gel etanólico

Acido 4-/3-(l-metileiclohexil)-4-metoxibenzoiltio/ benzóico ................................ 0,300g

Hidroxipropilcelulose ................... 2,000g

Etanol 95% ........................ qbp·. 100,000g

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Benzoyloxythio 334

(g) Unguento hidrófobo

Acido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio_/benzoato de metilo ................................. 0,300g

Miristato de isopropilo ................ 36,400g

Oleo de silicone vendido pela Sociedade RHONE-POULENC sob a denominação Rhodorsil 47 V 300........ 36,400g

Cera de abelhas ........................ 13,6OOg ôleo de sílica vendido pela Sociedade GOLDSCHMIDT sob a denominação Abil 300.000 cst qbp. 100,000g (h) Gel aquoso

Acido 4-/3-(1-adamant il)-4-metoxibenzoiltio_/ benzóico ................................ 0,300g

Poloxamer 162 ........................... 0,200g

Propileno glicol ........................ 4,000g

Polímero de ácido acrílico vendido pela Sociedade GOORICH sob a denominação Carbopol 940... 0,800g

EDTA dissódica .......................... 0,100g

Para-hidroxibenzoato de metilo .......... 0,100g

NaOH a 10% em água ...................... l,250g

Agua desmineralizada estéril qbp 100,000g

No exemplo (h), o ácido 4-/3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoiltio_/benzóico pode ser substituido pela mesma quantidade de ácido 4-/3- (1-adamant il)-4-metoxibenzoiloxi /^benzóico .

(i) Gel anidro

Acido 4-/3-(1-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi J benzóico .............................. 0,100g

Silica vendida pela Sociedade DEGUSSA sob a denominação

Aérosil 200 ........................... 7,000g

Miristato de isopropilo qbp 100,000g

19 JA/l98^

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Benzoyloxythio 334 (j) Créme ôleo-em-água não iônica

Acido 4-/73-(l-adamant il )-4-metoxibenzoil oxi J benzôico ............................. l,000g

Álcool cetílico ...................... 4,000g

Monoestearato de glicerol ............ 2,500g

Estearato de PEG 50 .................. 2,500g

Manteiga de Karité .................. 9,200g

Propileno glicol ..................... 2,000g

Para-hidroxibenzoato de metilo ....... O,O75g

Para-hidroxibenzoato de propilo ...... O,O75g

Agua desmineralizada estéril ......qbp 100,000g (k) Película flexível

Acido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio_7benzôico. .

0,100g

Elastômero de silicone vendido pela Sociedade RHONE-POULENC sob a denominação Rhodorsil

RTV 141 A .......................... 89,900g

Catalisador de frio vendido pela Sociedade RHONE-POULENC sob a denominação RTV 141 B 10,000g

C. ADMINISTRAÇÃO INJECTÁVEL

Ampola injectável por via intravenosa

Acido 4-/3-(l-adamantil)-4-hidroxibenzoiloxi_7 benzôico micronisado ........................ 0,003g

Agua para preparação injectável ......... qbp 3 ml no exemplo anterior, o ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-hidroxibenzoiloxi_/benzôico pode ser substituído pela mesma quantidade de ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-hidroxibenzoiltioJ7benzôico.

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Benzoyloxythio 334 depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado em Luxemburgo em 20 de Janeiro de 1988 sob o N° . 87 109.

Claims

-RE IVINDICAÇOES13. - Processo para a preparaçao de compostos de fórmula geral (I) em que:

X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre,

R₁ representa: -CH₂0H, -CH(0H)-CH₃ , -C00R₅ ou

-CON r

Rç. representa um átomo de hidrogénio, um radial alqui lo ou alcenilo inferior ou um radial mono ou poli-hidroxialquilo, r' e r representam um átomo de hidrogénio, um radial alqui lo inferior, um radial mono ou poli-hidroxialquilo, um radial arilo ou benzilo eventualmente substituido (s), um radial de aminoácido ou de açúcar aminado ou tomados em conjunto formam um hetero- 30 60.577

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Benzoyloxythio 334 ciclo,

R₂ representa um radial alquilo of, or' dissubstituído tendo de 4 a 12 átomos de carbono ou um radical cicloalquilo mono ou policiclico tendo 5 à 12 átomos de carbono cujo carbono de ligaçao é tri-susbt ituido,

R^ representa um átomo de hidrogénio, um radial alquilo inferior, ou o radial -Si (CH^^R'^, representando R'₃ um radial alquilo inferior a R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior, earacterizado por se fazer r^i gir, num solvente orgânico, na presença de uma amina terciária, uma forma activada de um ácido benzóico subs tituído particularmente um cloreto de ácido de fórmula:

com um ácido p-hidroxi ou p-tio benzóico de fórmula:

em que :

X, R₂, R^ e R^ tem os significados definidos atrás sendo a reacção conduzida à temperatura ambiente sob agitação, e de se proceder se necessário à formação do cloreto de

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Benzoyloxythio 334 ácido correspondente e à transformação subsequente do referido cloreto quer em éster por acção de um álcool (R^OH) quer em amida por acção de uma amina
2? . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os compostos de fórmula (i) prepara dos se apresentarem em forma de sais tais como sais de um me tal alcalino ou alcalino—terroso ou ainda de zinco ou de uma amina orgânica.
3^ . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o radical alquilo inferior possuir de 1 a 6 átomos de carbono e ser tomado do grupo constituído pelos radicais metilo, etilo, isopropilo, butilo e terci-butilo.
4? . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o radical alquilo oç, ctf dissubstituído ser tomado do grupo constituído por: um radical terci-butilo, 1,1-dimetil-prOpilo, 1-metil-l-etil-propilo, 1-metil-l-etil-hexilo e 1-, 1-dimetil-decilo.
5^ . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o radical mono-hidroxialquilo. ser um radical 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo ou 3-hidroxipropilo.
6? . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o radical poli-hidroxialquilo comportar de 3 a 6 átomos de carbono e de 2 a 5 grupos hidroxilo e ser tomado do grupo constituído pelo radical 2,3-di-hidroxipropilo, 2,3,4-tri-hidroxibutilo, 2,3,4,5-tetra-hidroxi-pentilo e o radical de pentaeritritol.
7? . - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o radical arilo ser um radical fe32 60.577

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Benzoyloxythio 334 λ γ Ur j y i3 jw

K.

nilo eventualmente substituído por um átomo de halogêneo, um hidroxilo ou uma função nitro.

85. _ Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, caracterizado por o radical cicloalquilo mono ou policíclico possuindo de 5 z 12 átomos de carbono cujo carbono de ligaçSo é tri-substituido ser o radical 1-metilciclo-hexilo ou l-adamant ilo .

95 . - Processo de acordo com a re ivindicaçSo 1, caracterizado por o resíduo de amino ácido ser um radical derivado de lisina ou de glicina.

105. - Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, caracterizado por o resíduo de um açúcar aminado ser um radical derivado de glucosamina, de galactosamina ou de manosamina.

115. - Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, caracterizado por os radicais r' e r tomados em conjunto for marem um heterociclo tomado do grupo constituído por um radical piperidino, piperazino, morfolino, pirrolidino ou (2-hidroxiet il)-4-piperazino.

125. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se prepararem compostos tomados do grupo constituído por:

- ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi /benzôico,

- ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio /benzôico,

- ácido 4-/3-(l-metilciclo-hexil)-4-metoxibenzoiloxi Jbenzôir,

- ácido 4—/3-(l-metilciclo-hexil)-4-metoxibenzoiltio_7benzôioq

- ácido 4-/3-(l, 1-dimet ildecil )-4-metoxibenzoi loxi/benzôico,

- ácido 4-/3-(1,1-dimetildecil)-4-metoxibenzoiltio/benzôico,

- ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-hidroxibenzoiloxi /benzóico,

- ácido 4-/3-(l-adamantil)-4—hidroxibenzoiltio/benzóico,

- 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxiJbenzoato de etilo,

- 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio ./benzoato de etilo,

- N-etil-4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi /benzamida,

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Benzoyloxythio 334

- morfolida do ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltioJ benzôico,

- 4-/”3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi_7benzoato de alilo,

- ácido 4-/3-terc-butil-4-metoxibenzoiltio/benzôico,

- 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoilt io/benzoato de metilo,

- N-etil 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio /benzamida,

- 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiltio/benzoato de 2-hidroxietilo,

- ácido 4-/3-(l-adamantil)-4-terc-butildimetilsililoxi benzoiltio/benzôico,

- 4-/3-(l-adamantil)-4-hidroxibenzoiloxi/benzoato de alilo,

- ácido 3-met il-4-/3-(l-adamantil )-4-metoxibenzoiloxi/benzói co,

- aldéido 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi/benzóici,

- álcool 4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi/benzílico, e

- ácido 3-terc-butil-4-/3-(l-adamantil)-4-metoxibenzoiloxi_7 benzôico.

13^. - Processo para a preparaçao de compostos de fórmula (i) em que X representa um átomo de oxigénio de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se fazer reagir, na presença de uma amina terciária, um cloreto de ácido de fórmula:

com um p-hidroxibenzoato de alilo de fórmula:

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Benzoyloxythio 334 em que:

^K2’ ^K3* ^{e K}4 ^{os s}Í9ⁿi-^i^ca^^os definidos na reivindicação 1, em . se transformar o éster alílico obtido no ácido correspondente na presença, como catalisador, de um com plexo de metais de transição, e de se proceder, se necessáriç à formação do cloreto de ácido correspondente e à transformação subsequente do referido cloreto quer em éster por acçSo de um álcool (R^OH) quer em amida por acçSo de uma amina.

14?. - Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar um veículo apropriado para uma administração por via entérica, paren térica, tópica ou ocular e pelo menos um composto de fórmula (i) quando preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores.

15³ . - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por se incorporar uma quantidade compreendida entre 0,0001 e cerca de 5% em peso de um composto de fórmula (I).

165 . - Processo para a preparaçao de uma compo siçao cosmética para a higiene corporal e capilar, caracteri zado por se incorporar um veículo cosmético apropriado, pelo

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Benzoyloxythio 334 menos um composto de fórmula (i) quando preparado de acordo com qualquer uma das reivindicaçOes anteriores.

17ê. - Processo de acordo com a reivindicaçSo 16, caracterizado por se incorporar o composto de fórmula (i) numa concentração compreendida entre 0,0001 e 0,1 % e de preferência entre 0,001 e 0,01 % em peso.