NO172848B

NO172848B - Kosmetiske blandinger

Info

Publication number: NO172848B
Application number: NO920208A
Authority: NO
Inventors: Braham Shroot; Jecques Eustache; Jean-Michel Bernardon
Original assignee: Cird
Priority date: 1988-01-20
Filing date: 1992-01-16
Publication date: 1993-06-07
Also published as: NO172848C; NO920208L; NO920208D0

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler nye aromatiske estere og tioestere, en fremgangsmåte for fremstilling av disse, samt deres bruk i kosmetiske blandinger.

Esterne og tioesterne i henhold til foreliggende oppfinnelse kan representeres ved følgende formel:

hvor

X representerer oksygen eller svovel,

Ri representerer -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -COOR5 eller

R5 representerer hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, monohydroksyalkyl eller polyhydroksyalkyl,

r<1> og r" representerer hydrogen, lavere alkyl, en glykosylgruppe, eller r<1> og r<1>' danner sammen med nitrogen-atomet, til hvilket de er bundet, en morfolinogruppe,

R2 representerer cx,a'-disubstituert alkyl med 4-

12 karbonatomer eller mono- eller polycyklisk cykloalkyl med 5-12 karbonatomer, hvis karbonbindinger er trisubstituert,

R3 representerer hydrogen, lavere alkyl, Qg

R4 representerer hydrogen eller lavere alkyl, samt salter av slike aromatiske estere og tioestere av formel (I) når R5 representerer hydrogen, fortrinnsvis salter av et alkalimetall, et jordalkalimetall, sink eller et organisk amin, og hvor de lavere alkylgrupper fortrinnsvis omfatter metyl, etyl, isopropyl, butyl eller tert.butyl.

Når forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse fore-ligger i form av salter, gjelder dette salter av et alkalimetall eller et jordalkalimetall eller et sinksalt eller et organisk aminsalt.

Med lavere alkyl menes et radikal med 1-6 karbonatomer og i hovedsak metyl, etyl, isopropyl, butyl og tert.butyl.

Med a,a'-disubstituert alkyl med 4-12 karbonatomer menes i hovedsak et tert.butyl-, 1,1-dimetylpropyl-, 1-metyl-l-etylpropyl-, 1-metyl-l-etylheksyl- eller 1,1-dimetyldecyl-radikal.

Med mono- eller polycyklisk cykloalkyl med 5-12 karbonatomer, hvis karbonbinding er trisubstituert, menes l-metyl-cykloheksyl eller 1-adamantyl.

Representative forbindelser av formel (I) ovenfor inn-befatter i hovedsak de følgende: 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzosyre, 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre, 4-[3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzosyre,

4-[3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre, 4-[3-(1,1-dimetyldecyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzosyre, 4-[3-(1,1-dimetyldecyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre, 4-[3-(l-adamantyl)-4-hydroksybenzoyloksy]benzosyre, 4-[3-(l-adamantyl)-4-hydroksybenzoyltio]benzosyre, etyl-4-[3-(l-adamanty1)-4-metoksybenzoyloksy]benzoat, etyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzoat, N-etyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzamid, morfolidet av 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]-benzosyre,

allyl-4-[3-(l-adamanty1)-4-metoksybenzoyloksy]benzoat, 4-[3-tert.butyl-4-metoksybenzoyltio]benzosyre, metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzoat, N-etyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzamid, 2-hydroksyetyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybehzoyltio]-benzoat,

4-[3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimetylsilyloksybenzoyl-tio]benzosyre,

allyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksybenzoyloksy]benzoat, 3- metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzosyre,

4- [3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzoaldehyd,

4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzylalkohol, og

3-tert.butyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenz oy1oksy]-benzosyre.

Nedenfor er det beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) i henhold til følgende reaksj onsskj erna:

Hovedtrinnet ved denne fremstilling består i å omsette i et vannfritt medium i et organisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller metylenklorid inneholdende et tertiært amin (pyridin eller trietylamin), en aktivert form av en substituert benzosyre, f.eks. et syreklorid (1) eller et blandet anhydrid med en p-hydroksy- eller p-tiobenzosyre, eventuelt substituert i posisjon 3 (2.) , hvor reaksjonen utføres ved romtemperatur og under omrøring.

(Ia)-syrene således erholdt kan omdannes på kjent måte til

et tilsvarende syreklorid som, når det blir behandlet med en

alkohol (R5OH) eller et amin

gir den tilsvarende

ester (Ib) eller amid (Ic).

Forbindelsene av formel (Ia), hvor X representerer oksygen, kan også fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema:

Reaksjonen til syrekloridet (1) med et allyl-p-hydroksybenzoat (3.) , eventuelt substituert ved 3-posisjonen i nærvær av et tertiært amin, så som pyridin eller trietylamin, fører til allylestere (Id). Syntese av den frie syre kan utføres ved hjelp av en katalysator, så som visse overgangsmetall-komplekser, f.eks. tris(trifenylfosfin)rodium(l)klorid eller tetrakis(trifenylfosfin)palladium (o), i nærvær av et sekundært amin.

Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse opp-viser god stabilitet overfor lys og oksygen.

Foreliggende oppfinnelse angår også kosmetiske blandinger som inneholder minst én forbindelse av formel (I) som definert ovenfor, eller et av dens salter.

Når de tilføres utvortes, kan de kosmetiske blandinger basert på forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse tilføres i form av oljer, tinkturer, kremer, salver, pulvere, puter, impregnerte tamponger, oppløsninger, lotioner, geler, sprayer eller suspensjoner.

Forbindelsene ifølge formel I i henhold til foreliggende oppfinnelse er anvendelige innen det kosmetiske område, og spesielt i kropps- og hårhygieneblandinger, og i hovedsak for behandling av hud med tendenser til kviser for å for-bedre veksten av hår, dvs. for å fremme hårveksten i de eksisterende hårfollikler for å bekjempe tap av hår og bekjempe et oljeaktig utseende av huden eller håret for å forhindre eller behandle skadelige effekter fra solen, eller for å behandle fysiologisk tørr hud.

Foreliggende oppfinnelse omhandler således en kosmetisk blanding inneholdende i et kosmetisk akseptabelt bæremiddel en effektiv mengde av minst én forbindelse av formel I eller et av dens salter, idet denne blanding tilføres i hovedsak i form av en lotion, gel, såpe eller sjampoo.

Konsentrasjonen av forbindelsen ifølge formel I i disse kosmetiske blandinger ligger mellom 0,0001 og 0,1 vekt% og fortrinnsvis mellom 0,001 og 0,01 vekt%, basert på den totale vekt av blandingen.

De kosmetiske blandinger i henhold til foreliggende oppfinnelse kan inneholde inerte eller kosmetisk aktive additiver, og i hovedsak: hydrerende midler, så som tiamorfolin og dets derivater eller urea; antiseborreiske eller antiaknemidler, så som S-karboksymetylcystein, S-benzylcysteamin, deres salter og deres derivater, tioksolon eller benzoylperoksyd; antibiotika, så som erytromycin og dets estere, neomycin, tetracykliner eller 4,5-polymetylen-3-isotiazolinoner; midler som fremmer hårvekst, så som "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidino-3-pyrimidinoksyd) og dets derivater, "Diazoxide" (7-klor-3-metyl-1,2,4-benzo-tiadiazin-1,1-dioksyd) og "Phenytoin" (5,5-difenyl-2,4-imidazolidindion); steroide og ikke-steroide antiinflam-matoriske midler; karotenoider og i hovedsak 3-karoten; antipsoriatiske midler, så som antralin og dets derivater og 5,8,11,14-eicosatetrayn- og 5,8,11-eicosatriynsyrer og deres estere og amider.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også inn-befatte smaksforbedrende midler, preservativer, stabili-satorer, fuktighetsregulerende midler, pH-regulerende midler, osmotisk trykk-regulerende midler, emulgatorer, UV-A- og UV-B-filtre og antioksydanter, så som oc-tocoferol, butylhydroksyanisol eller butylhydroksytoluen.

De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer frem-stillingen av de aktive forbindelser av formel I i henhold til foreliggende oppfinnelse, så vel som blandinger inneholdende disse forbindelser.

Eksempler på fremstilling

Eksempel l - Fremstilling av allyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksyben z ovloksy] benzoat

2,86 g (10 mmol) 3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzosyre, beskrevet i fransk patent nr. 85 13747 (2.570.377) i eksempel 26, og 10 ml tionylklorid (S0C12) blir varmet under tilbake-løp inntil gassutvikling opphører. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, tas opp i 20 ml tetrahydrofuran (THF), og oppløsningen således erholdt tilsettes sakte en opp-løsning av allyl-p-hydroksybenzoat (1,78 g, 10 mmol) og trietylamin (1,5 ml, 11 mmol) i THF (50 ml).

Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved 20°C, helles opp i vann, ekstraheres med eter og tørkes over magnesiumsulfat.

Løsningsmidlene inndampes, og residuet krornatograferes på en silikakolonne (elueringsmiddel: 1/1-blanding av CH2Cl2/heksan). 3,0 g (68 % utbytte) av det ventede produkt med et smeltepunkt på 109-110'C erholdes.

Eksempel 2 - Fremstilling av 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzovloksy1benzosyre

2,8 g (6,2 mmol) av esteren fremstilt i eksempel 1 oppløses i 100 ml av en 9/1-blanding av etanol og vann. 75 mg av et tris(trifenylfosfin)rodiumkloridkompleks tilsettes, og reaksjonsblandingen oppvarmes til koking under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, og det faste materiale filtreres og oppløses derpå i en 9/1-blanding av diklormetan og THF. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, tørkes (MgS04), og løsningsmidlene inndampes.

Det faste materiale tas opp i 50 ml etyleter for å gi 1 g (40 % utbytte) 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]-benzosyre med et smeltepunkt på 265-267'C.

Eksempel 3 - Fremstilling av 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzoyltiolbenzos<y>re

I en rundbunnet flaske innføres 1,7 g (11 mmol) 4-merkaptobenzosyre og 20 ml pyridin. Derpå tilsettes sakte en opp-løsning av 3,4 g (11,17 mmol) 3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzosyreklorid i 50 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 8 timer, inndampes til tørrhet, tas opp i 100 ml vann og surgjøres til pH 5 med 1 N HC1. Det faste materiale filtreres, vaskes med vann og tørkes ved 60"C under vakuum, hvorpå det rekrystalliseres i dioksan. 3,3 g (75 % utbytte) 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyl-tio] benzosyre med et smeltepunkt på 264"C erholdes.

Eksempel 4 - Fremstilling av 4-[3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzoyltio] benzosyre

(a) 4-brom-2-(1-metylcykloheksyl)fenol

I en rundbunnet flaske innføres 11,42 g (100 mmol) 1-metyl-cykloheksanol, 50 ml heptan og 270 pl konsentrert svovelsyre.

Det blir derpå tilsatt 10,8 ml (117 mmol) eddiksyreanhydrid, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. 2,7 ml (50 mmol) konsentrert svovelsyre blir så tilsatt, og i små porsjoner 17,3 g (100 mmol) 4-bromfenol. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer, inndampes til tørrhet og tas opp i 200 ml vann. pH justeres til 7 med natriumbikarbonat og ekstraheres med etyleter. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet renses ved kromatografering på en silikakolonne ved å bruke som elueringsmiddel en 40/60-blanding diklormetan og heksan. Løsningsmidlene inndampes, og 8,97 g (33 % utbytte) 4-brom-2-(1-metylcykloheksyl)fenol i form av en gul olje erholdes.

(b) 4-brom-2-(1-metylcykloheksyl)anisol

4-brom-2-(1-metylcykloheksyl)fenol (9,26 g, 34,4 mmol) opp-løses i 50 ml THF. Oppløsningen avkjøles til 0°C, og 1,14 g (37,8 mmol) natriumhydrid (80 % i olje) tilsettes i små porsjoner. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 min. ved romtemperatur, og 5,37 g (37,8 mmol) metyljodid tilsettes sakte. Omrøringen fortsettes i 16 timer, og 300 ml vann tilsettes. Reaksjonsblandingen blir så ekstrahert med etyleter (3 x 300 ml). Den organiske fase dekanteres og vaskes med en mettet oppløsning av natriumbikarbonat og derpå med en mettet oppløsning natriumklorid.

Reaksjonsblandingen tørkes (MgS04), filtreres, og løsnings-midlene inndampes. Residuet renses ved kromatografering på en silikakolonne eluert med en 20/80-blanding bestående av diklormetan og heksan. 9 g (92 % utbytte) 4-brom-2-(1-metyl-cykloheksyl) anisol i form av en fargeløs olje erholdes.

(c) 3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzosyre

Forbindelsen erholdt i trinn 4 (b) ovenfor (9 g, 31,8 mmol) oppløses i 50 ml tørr THF. Den resulterende oppløsning tilsettes sakte over magnesium (850 mg, 35 mmol) og en jod-krystall. Etter innføring av de første 5 ml oppvarmes reaksjonsblandingen til koking ved tilbakeløp og holdes ved denne tilstand i 15 min. etter at tilsetningen er avsluttet. Reaksjonsblandingen avkjøles til 40"C, og en strøm av C02 passeres gjennom denne i 1 time. Reaksjonsblandingen blir så helt opp i 6 N HC1 og ekstraheres med etyleter (3 x 300 ml). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann inntil den er nøytral, tørkes (MgS04) og inndampes. Det resulterende residuum males i heksan, filtreres og tørkes. 6,50 g (82 % utbytte) 3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzosyre med et smeltepunkt på 199°C erholdes.

(d) 3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzosyreklorid

1,24 g (5 mmol) 3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzosyre og 15 ml tionylklorid varmes opp ved tilbakeløp inntil gass-utviklingen har opphørt. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet. 1,32 g (100 % utbytte) av grov 3-(1-metylcyklo-heksyl) -4-metoksybenzosyreklorid, som brukes som sådan i den følgende syntese, erholdes.

(e) 4-[3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzoyltio]-benzosyre

I en rundbunnet flaske innføres 771 mg (5 mmol) 4-merkaptobenzosyre og 8 ml pyridin. En oppløsning av 1,32 mg (5 mmol) av syrekloridet erholdt i trinn 4 (d) ovenfor, oppløst i 20 ml diklormetan, tilsettes sakte. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 5 timer. Den blir så inndampet til tørrhet, tas opp i vann, surgjøres til pH 5 med 1 N HC1 og ekstraheres med etyleter (500 ml). Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne eluert med en 80/20-blanding bestående av diklormetan og etyleter. 1,55 g (81 % utbytte) 4-[3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre med et smeltepunkt på 216-218"C erholdes.

Eksempel 5 - Fremstilling av 4-[3-(1,1-dimetyldecyl)-4-metoksyben z oy11 io1benzosyre

Grov 3-(1,1-dimetyldecyl)-4-metoksybenzosyre, fremstilt ved å starte med 1,6 g (5 mmol) 3-(1,1-dimetyldecyl)-4-metoksy-benzosyre beskrevet i eksempel 11 av europeisk patent nr.

0.232.199, oppløses i 20 ml diklormetan. Oppløsningen settes sakte til en blanding av 771 mg (5 mmol) 4-merkaptobenzosyre og 8 ml pyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 8 timer, inndampes til tørrhet, tas opp i vann, sur-gjøres til pH 5 med 1 N HC1 og ekstraheres med etyleter

(500 ml). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det resulterende residuum renses ved krornatografering på en silikakolonne ved å bruke som elueringsmiddel etyleter.

1,92 g (84 % utbytte) 4-[3-(1,1-dimetyldecyl)-4-metoksy-benzoyltio] benzosyre hvis smeltepunkt er 186-187 °C erholdes.

Eksempel 6 - Fremstilling av 4-[3-tert.butyl-4-metoksy-benzoyltio1benzosyre

Grov 3-(tert.butyl)-4-metoksybenzosyre, fremstilt ved å starte med 1,04 g (5 mmol) 3-(tert.butyl)-4-metoksybenzosyre beskrevet i eksempel 35 av fransk patent nr. 85 13747 (2.570.377), oppløses i 15 ml diklormetan. Oppløsningen tilsettes sakte til en blanding av 771 mg (5 mmol) av 4-merkaptobenzosyre og 8 ml pyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 8 timer, inndampes til tørrhet, tas opp i vann, surgjøres til pH 5 med 1 N HC1 og ekstraheres med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne (elueringsmiddel: etyleter). Løsningsmidlet inndampes, og 530 mg (32 % utbytte) 4-[3-tert.butyl-4-metoksybenzoyltio]benzosyre hvis smeltepunkt er 220-221°C erholdes.

Eksempel 7 - Fremstilling av metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksvbenzoyltio] benzoat

(a) 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzo-syreklorid

I en rundbunnet flaske innføres 3,80 g (9 mmol) 4-[3-(l-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre, 40 ml diklormetan og 1,8 ml (9 mmol) dicykloheksylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time. Til den resulterende oppløsning tilsettes 720 yil (9,9 mmol) tionylklorid, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Den inndampes derpå til tørrhet og tas opp i 500 ml etyleter. Dicykloheksylammonium-kloridet filtreres, og løsningsmidlet inndampes. 3,97 g (100 % utbytte) av grov 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyl-tio ]benzosyreklorid, som brukes som sådan i den følgende syntese, erholdes.

(b) metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]-benzoat

En oppløsning av 1,28 g (2,9 mmol) av syrekloridet erholdt i trinn 7 (a) ovenfor, oppløst i 30 ml THF, tilsettes sakte til en blanding av 240 pl (5,8 mmol) metylalkohol og 404 pl (2,9 mmol) trietylamin i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres i 8 timer og tas deretter opp i vann og ekstraheres med etyleter (500 ml). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne eluert med en 40/60-blanding bestående av diklormetan og heksan. Løsningsmidlene inndampes, og 890 mg (70 % utbytte) av den ventede ester med et smeltepunkt på 138-140°C erholdes.

Eksempel 8 - Fremstilling av N-etyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio] benzamid

En oppløsning av 1,28 g (2,9 mmol) av syrekloridet erholdt i eksempel 7 (a), oppløst i 30 ml THF, tilsettes sakte til en oppløsning av 395 pl (5,8 mmol) etylamin i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer og tas deretter opp i vann og ekstraheres med etyleter (500 ml). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne eluert med en 20/80-blanding bestående av etyleter og diklormetan. Løsnings-midlene inndampes, og 820 mg (61 % utbytte) av det ventede amid hvis smeltepunkt er 185-186°C erholdes.

Eksempel 9 - Fremstilling av morfolidet av 4-[3-(1-adamantyl) - 4- metoksybenzoyltio] benzosyre

En oppløsning av 1,28 g (2,9 mmol) av syrekloridet erholdt i eksempel 7 (a), oppløst i 30 ml THF, tilsettes sakte til en blanding av 510 pl (5,8 mmol) morfolin i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer og tas deretter opp i vann og ekstraheres med etyleter (800 ml). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det resulterende residuum males i 30 ml etyleter, filtreres og tørkes. 960 mg (68 % utbytte) av amidet hvis smeltepunkt er 178-180°C gjenvinnes.

Eksempel 10 - Fremstilling av 2-hydroksyetyl-4-[3-(l-adamantyl)- 4- metoksvbenzovltiolbenzoat

En oppløsning av 1,28 g (2,9 mmol) av syrekloridet erholdt i eksempel 7 (a), oppløst i 30 ml THF, tilsettes sakte til en blanding av 1,62 ml (29 mmol) etylenglykol og 235 pl (2,9 mmol) av pyridin i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer og tas deretter opp i vann og ekstraheres med etyleter (500 ml). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum rekrystalliseres i en 80/20-blanding av isopropyleter og cykloheksan. 783 mg (58 % utbytte) av den ventede ester hvis smeltepunkt er 115-117°C gjenvinnes.

Eksempel 11 - Fremstilling av 4-[3-(1-adamantyl)-4-tert.-butvldimetvlsilyloksybenzoyltiolbenzosyre

Grov 3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimetylsilyloksybenzosyre, fremstilt ved å starte med 3,8 g (9,95 mmol) av den tilsvarende syre beskrevet i eksempel 3 av europeisk patent nr. 0.232.199, oppløses i 40 ml diklormetan. Oppløsningen tilsettes sakte til en blanding av 1,54 g (9,95 mmol) 4-merkaptobenzosyre og 15 ml pyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 12 timer, inndampes til tørrhet, tas opp i vann og surgjøres til pH 5 med 1 N HC1. Det faste materiale filtreres, vaskes med vann, males med 50 ml etyleter og tørkes ved 60°C under vakuum. 5 g (96 % utbytte) av et hvitt pulver hvis smeltepunkt er 232-233°C gjenvinnes.

Eksempel 12 - Fremstilling av 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksy-benzoyltio1benzosyre

I en rundbunnet flaske innføres 3,66 g (7 mmol) av syren erholdt i eksempel 11 og 50 ml THF. 7,7 ml (7,7 mmol) av tetrabutylammoniumfluorid (1 M i THF) tilsettes sakte, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen helles opp i vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase dekanteres og tørkes over magnesiumsulfat. Løsningsmidlene inndampes, og det resulterende faste materiale males i 100 ml etylacetat ved tilbakeløp, avkjøles og filtreres. 1,28 g (45 % utbytte) 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksybenzoyltio]benzosyre hvis smeltepunkt er 272-274"C erholdes.

Eksempel 13 - Fremstilling av allyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksybenz ovl oksv ~| benz oat

(a) allyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimety1-silyloksybenzoyloksy]benzoat

Grov 3-(l-adamantyl)-4-tert.butyldimetylsilyloksybenzosyre-klorid, fremstilt ved å starte med 3,7 g (9,6 mmol) av den tilsvarende syre, oppløses i 35 ml THF. Oppløsningen tilsettes sakte til en blanding av 1,72 g (9,6 mmol) allyl-4-hydroksybenzoat, 1,5 ml (10,6 mmol) av trietylamin og 25 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i

12 timer, tas deretter opp i vann og ekstraheres med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne ved å bruke som elueringsmiddel en 50/50-blanding bestående av diklormetan og heksan. 3,96 g (75 % utbytte) av allylesteren hvis smeltepunkt er 118-129'C gjenvinnes. (b) allyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksybenzoyl-oksy]benzoat 1 en rundbunnet flaske innføres 3,91 g (7,15 mmol) av allylesteren erholdt i trinn 13 (a) ovenfor og 50 ml THF. 7,9 ml (7,9 mmol) tetrabutylammoniumfluorid (1 M i THF) tilsettes sakte, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles opp i vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne eluert med en 80/20-blanding av diklormetan og heksan. Etter inndamping av løsningsmidlene erholdes 2,88 g (93 % utbytte) allyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksybenzoyloksy]benzoat hvis smeltepunkt er 175-177°C.

Eksempel 14 - Fremstilling av 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksy-benzovloksvlbenzosyre

I en rundbunnet flaske innføres 2,16 g (5 mmol) av esteren erholdt i eksempel 13 (b) og 30 ml THF. Under en strøm av nitrogen tilsettes 290 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0), og deretter innføres sakte 4,35 ml (50 mmol) morfolin. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og inndampes til tørrhet. Residuet males i eter, og det resulterende faste materiale filtreres. Det faste materiale inn-føres så i 100 ml vann, surgjøres til pH 1 og ekstraheres med 800 ml etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet males i 50 ml etyleter, filtreres og tørkes. 1,05 g (54 % utbytte) av den ventede syre hvis smeltepunkt er 269-271°C erholdes.

Eksempel 15 - Fremstilling av 3-metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksvbenzovloksvlbenzosyre

(a) ally1-4-hydroksy-3-metylbenzoat

I en rundbunnet flaske innføres 9,5 g (62 mmol) 4-hydroksy-3-metylbenzosyre og 70 ml allylalkohol. 1,8 ml konsentrert svovelsyre tilsettes, og blandingen varmes opp til 100"C i 8 timer. Reaksjonsblandingen inndampes så til tørrhet, nøytraliseres med natriumbikarbonat og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses enkelt ved filtrering over silika (elueringsmiddel: diklormetan). Etter inndamping av løsnings-midlene erholdes 8,76 g (92 % utbytte) av den ventede ester hvis smeltepunkt er 66-68°C.

(b) allyl-3-metyl-4-[3-(l-adamantyl)-4-metoksy-benzoyloksy ] benzoat

I en rundbunnet flaske innføres 1,92 g (10 mmol) av esteren erholdt i trinn 15 (a), 1,5 ml (11 mmol) trietylamin og 50 ml THF. En oppløsning av 3,04 g (10 mmol) 3-(1-adamantyl) -4-metoksybenzosyreklorid i 20 ml THF tilsettes sakte, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles så opp i vann og ekstraheres med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes først med vann med bikarbonat og derpå med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne under eluering med en 50/50-blanding av diklormetan og heksan. 3 g (65 % utbytte) allyl-3-metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzo-at med et smeltepunkt på 138-139°C gjenvinnes.

(c) 3-metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyl-oksy ] benzosyre

2,35 g (5 mmol) av esteren fremstilt i trinn 15 (b) ovenfor oppløses i 50 ml THF. Under en strøm av nitrogen tilsettes

78,3 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) og derpå

4,4 ml (50 mmol) morfolin sakte. Reaksjonsblandingen omrøres så ved romtemperatur i 2 timer og inndampes til tørrhet. Residuet males i etyleter, og det faste materiale filtreres. Det faste materiale innføres så i 10 ml vann, surgjøres til pH 1, ekstraheres med en 3/1-blanding av etyleter og THF. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet males i 50 ml etyleter, filtreres og tørkes. 1,6 g (70 % utbytte) av den ventede syre med smeltepunkt 276-277°C erholdes.

Eksempel 16 - Fremstilling av 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzoyloksvlbenzoaldehvd

I en rundbunnet flaske innføres 1,22 g (10 mmol) 4-hydroksy-benzaldehyd, 1,53 ml (11 mmol) trietylamin og 50 ml THF. En oppløsning av 3,04 g (10 mmol) 3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzosyreklorid i 20 ml THF tilsettes sakte, og blandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles så opp i vann og ekstraheres med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne eluert med diklormetan. Løsningsmidlene inndampes, og 2,4 g (62 % utbytte) av aldehydet hvis smeltepunkt er 243-245°C erholdes.

Eksempel 17 - Fremstilling av 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzoyloksvlbenzylalkohol

2,1 g (5,4 mmol) av aldehydet erholdt i eksempel 16 oppløses i 30 ml metanol og behandles med 310 mg (8,2 mmol) natrium-borhydrid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, helles opp i vann og ekstraheres med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne ved å bruke som elueringsmiddel en 90/10-blanding bestående av diklormetan

og etyleter. 1,45 g (68 % utbytte) av den ventede alkohol hvis smeltepunkt er 168-169'C gjenvinnes.

Eksempel 18 - Fremstilling av 3-tert.butyl-4-[3-(1-adamantyl) - 4- metoksybenzovloksvlbenzosyre

(a) allyl-4-hydroksy-3-tert.butylbenzoat

I en rundbunnet flaske innføres 9,71 g (50 mmol) 4-hydroksy-3-tert.butylbenzosyre og 55 ml allylalkohol. 1,3 ml konsentrert svovelsyre tilsettes, og blandingen oppvarmes til 100<*>C i 18 timer. Reaksjonsblandingen inndampes så til tørr-het, og 200 ml vann tilsettes. Blandingen blir så nøytrali-sert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne under eluering med diklormetan. Etter inndamping av løsningsmidlene erholdes 9,78 g (83 % utbytte) av den ventede ester med et smeltepunkt på 131-132°C.

(b) allyl-3-tert.butyl-4-[3-(l-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzoat

I en rundbunnet flaske innføres 2,34 g (10 mmol) av esteren erholdt i trinn 18 (a) ovenfor, 1,53 ml (11 mmol) trietylamin og 30 ml THF. En oppløsning av 3,04 g (10 mmol) 3-(l-adamantyl)-4-metoksybenzosyreklorid i 20 ml THF tilsettes sakte, og reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir så helt opp i vann og ekstrahert med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes først med vann med bikarbonat og derpå med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne under eluering med en 40/60-blanding av diklormetan og heksan. 2,8 g (56 % utbytte) allyl-3-tert.butyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzoat med et smeltepunkt på 113-115°C erholdes på denne måte.

(c) 3-tert.butyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzoyloksy] benzosyre

2,51 g (5 mmol) av esteren fremstilt i trinn 18 (b) ovenfor oppløses i 25 ml THF. Under en strøm av nitrogen tilsettes 145 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0). Derpå innføres sakte 4,4 ml (50 mmol) morfolin. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og inndampes til tørrhet. Residuet tas opp i etyleter, og morfolinsaltet som dannes filtreres. Dette salt blir så ført inn i 100 ml vann, surgjort til pH 1 med konsentrert HC1 og ekstrahert med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet tas opp i 50 ml etyleter, filtreres og tørkes. 1,6 g (70 % utbytte) av den ventede syre med et smeltepunkt på 260-262°C erholdes.

Kosmetiske blandinger

I eksempel (b) ovenfor kan 4-[3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre erstattes med den samme mengde 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre eller 2-hydroksyetyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzoat. I eksempel (c) ovenfor kan 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksy-benzoyloksy]benzosyre erstattes med den samme mengde 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre.

I eksempel (d) ovenfor kan 4-[3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre erstattes med den samme mengde 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre.

I eksempel (e) ovenfor kan 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksy-benzoyloksy]benzosyre erstattes med den samme mengde 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre.

I eksempel (h) ovenfor kan 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzoyltio] benzosyre erstattes med den samme mengde 4-[3-(l-adamanty1)-4-metoksybenzoyloksy]benzosyre.

Claims

1. Aromatiske estere og tioestere, karakterisert ved at de har formel hvor X representerer oksygen eller svovel, R^ representerer -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -COOR5 eller hvor R5 representerer hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, monohydroksy-lavere alkyl, r<*> og r<1>• representerer hydrogen, lavere alkyl, en glukosylgruppe, eller danner sammen en morfolinogruppe, R2 representerer Å,Å'-disubstituert alkyl med fra 4-12 karbonatomer eller mono- eller polycyklisk cykloalkyl med 5-12 karbonatomer, hvis bindende karbon er trisubstituert, R3 representerer hydrogen eller lavere alkyl og R4 representerer hydrogen eller lavere alkyl, samt salter av slike aromatiske estere og tioestere av formel (I) når R5 representerer hydrogen, fortrinnsvis salter av et alkalimetall, et jordalkalimetall, sink eller et organisk amin, og hvor de lavere alkylgrupper fortrinnsvis omfatter metyl, etyl, isopropyl, butyl eller tert.butyl.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de er valgt fra gruppen 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksybenz oy1oksy]benz osyre, 3-tert-butyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]-benzosyre, 3- metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzosyre, 4- [3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzaldehyd, 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzylalkohol, N-etyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzamid.

3. Kosmetisk blanding for kropps- og hårhygiene, karakterisert ved at den omfatter et kosmetisk akseptabelt bæremiddel, samt en effektiv mengde av minst én forbindelse av formel (I) ifølge krav 1.

4. Kosmetisk blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) er til stede i en mengde fra 0,0001 til 0,1 vekt%, basert på den totale vekt av blandingen.

5. Kosmetisk blanding ifølge krav 3, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I) er til stede i en mengde fra 0,001 til 0,01 vekt%, basert på den totale vekt av blandingen.