JP3071421B2 - ［６―（置換メチル）―３―シクロヘキセニル］ホルムアミド誘導体及び養毛剤、皮膚外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は[6-(置換メチル)-3-
シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体、特に養毛効果
に優れた[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルム
アミド誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、禿や脱毛の原因としては、毛根、
皮脂腺などの器官に於ける男性ホルモンの活性化、毛包
への血流量の低下、皮脂の分泌過剰、過酸化物の生成な
どによる頭皮の異常が考えられている。このため、従来
より頭髪の発毛・育毛を促進し、脱毛を防止することを
目的とした養毛剤（育毛剤、発毛促進剤ということもあ
る）には前記の原因を取り除いたり、又は、軽減する作
用を有する化合物又は組成物が一般に配合されている。

【０００３】すなわち、現在、養毛剤に配合されている
薬剤としては各種の作用を有する化合物あるいは生薬抽
出物があり、それらが各種の組み合わせにおいて用いら
れている。その作用としては、血行促進作用、局所刺激
作用、毛包賦活作用、抗男性ホルモン作用、抗脂漏作用
などがある。血行促進作用を有する薬剤としては、セン
ブリエキス、ビタミンE及びその誘導体、ニコチン酸ベ
ンジルエステル等があり、局所刺激作用により血液循環
を促進する薬剤としてはトウガラシチンキ、カンタリス
チンキ、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド等がある。
毛包賦活作用を有する薬剤としては、ヒノキチオール、
プラセンタエキス、感光素、パントテン酸及びその誘導
体等が用いられる。抗男性ホルモン作用を有する薬剤と
しては、エストラジオール、エステロンがある。抗脂漏
作用を有する薬剤としてイオウ、チオキソロン、ビタミ
ンＢ_６等がある。

【０００４】その他、フケの発生を防止するために角質
溶解作用、殺菌作用を有するサリチル酸、レゾルシン等
が、頭皮の炎症を防止するためにグリチルリチン酸、メ
ントール等が、さらには、毛包への栄養補給、酵素活性
の賦活のためにアミノ酸、ビタミン、生薬エキス等が配
合される。一方、最近の特許においては、例えば D (L)
-パントラクトン（特開平8-26942号公報）、2(1H)-ピリ
ドン誘導体（特開平8-20521号公報）、N^G-ニトロ-L-ア
ルギニン等（特開平7-316023号公報）、3-メチレンイソ
インドリン-1-オン誘導体（特開平7-316022号公報）、
インドール誘導体（特開平7-304736号公報）等が発毛効
果、育毛効果、脱毛予防効果等を有する薬剤として開示
されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、このよ
うな薬剤が配合されているにも関わらず、従来の養毛剤
ではその発毛促進効果等は必ずしも充分なものではなか
った。本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたもの
であり、その目的はヒトの頭髪の発毛促進など養毛効果
に優れる化合物及びそれを有効成分とする養毛剤を提供
することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】前記目的を達成するため
に本発明者らが鋭意検討を進めた結果、ある種の[6-(置
換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及
びその塩が優れた発毛促進効果、育毛効果を有すること
を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発
明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホル
ムアミド誘導体及びその塩は、下記一般式(I)で示され
ることを特徴とする。

【０００７】

【化４】 （上記一般式 (I) 中、Ａ、Ｂの何れか一方はＲ^１で示
されるＣ_{１０-３０}の炭化水素基であり、他方は−(ＣＨ
_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で示される基である。

【０００８】Ｚは−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ^６
−、又は−ＮＲ^６−を意味する。Ｒ^２、Ｒ^３は水素原
子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基である
か、あるいはＲ^２、Ｒ^３が一緒になって３〜７員の複素
環を形成するが、Ａが−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３である
場合には、−ＮＲ^５−Ａは下記一般式で示される基Ｗで
あってもよく、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ^６−(ＣＨ_２)n
−ＮＲ^２Ｒ^３又は−ＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で
ある場合には、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ−Ｗ又は基Ｗであっ
てもよい。

【０００９】

【化５】 （基Ｗ中、環Ｅは２個の窒素原子を含む６又は７員の複
素環を意味し、Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル基、又はベンジル基を意味する。）

【００１０】Ｒ^４はハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル
基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、低級
アルコキシ基、又は低級アシロキシ基を意味する。Ｒ^５
は、水素原子、低級アルキル基、低級アシル基、又は低
級アルキルカルバモイル基を意味するが、Ａが−(ＣＨ
_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３である場合には、−ＮＲ ^５−Ａは前記
基Ｗであってもよい。

【００１１】Ｒ^６は、水素原子、低級アルキル基、低級
アシル基、又は低級アルキルカルバモイル基を意味する
が、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ
^３又は−ＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３である場合に
は、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ−Ｗ又は基Ｗであってもよい。
ｍは０〜２の整数を意味する。ｎは０〜５の整数を意味
する。）

【００１２】一般式(I)の化合物において、ＡがＲ^１で
示される基で、Ｂが−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で示され
る基であることが好適である。また、一般式(I)の化合
物において、Ａが−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で示される
基で、ＢがＲ^１で示される基であることが好適である。
また、一般式(I)の化合物において、Ｚが−ＯＣＯＮＲ
^６−であることが好適である。さらには、Ｒ^６が水素原
子であることが好適である。また、一般式(I)の化合物
において、下記一般式(IA)で示されることが好適であ
る。

【００１３】

【化６】 （一般式(IA)中、環Ｅは２個の窒素原子を含む６又は７
員の複素環を意味し、Ｒ ^２は水素原子、低級アルキル
基、フェニル基、又はベンジル基を意味する。Ｒ^１、Ｒ
^４、Ｒ^５及びｍは、前記一般式(I)の定義の通りであ
る。）

【００１４】また、一般式(I)の化合物において、Ｚが
−ＮＲ^６−であることが好適であり、さらには、Ｒ^６が
水素原子であることが好適である。また、一般式(I)の
化合物において、Ｚが−Ｏ−であることが好適である。
また、一般式(I)の化合物において、Ｒ^１がＣ_{１０-３０}
のアルキル基であることが好適である。また、一般式
(I)の化合物において、ｍが０であることが好適であ
る。また、一般式(I)の化合物において、Ｒ^５が水素原
子であることが好適である。

【００１５】本発明にかかる養毛剤は、前記の何れかに
記載の[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムア
ミド誘導体ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分
とすることを特徴とする。また、本発明にかかる皮膚外
用剤は、前記の何れかに記載の[6-(置換メチル)-3-シク
ロヘキセニル]ホルムアミド誘導体ないしその薬理的に
許容できる塩を配合したことを特徴とする。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明化合物において、Ｒ^１に見
られるＣ_{１０-３０}の炭化水素基とは、炭素数１０〜３
０の直鎖若しくは分岐状のアルキル基、炭素数１０〜３
０の直鎖若しくは分岐状のアルケニル基、炭素数１０〜
３０の直鎖若しくは分岐状のアルキニル基を意味し、Ｒ
^１中には飽和環あるいは芳香環を有してもよい。前記直
鎖アルキル基としては、例えば、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、
ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、イコシル、ヘニコシル、ドコシル、テトラコシル、
ヘキサコシル、オクタコシル等が挙げられる。

【００１７】前記分岐状アルキル基としては、6-メチル
デシル、9-メチルデシル、6-エチルノニル、5-プロピル
オクチル、11-メチルドデシル、12-メチルトリデシル、
4-メチルテトラデシル、13-メチルテトラデシル、14-エ
チルヘキサデシル、10-メチルオクタデシル、15-エチル
ヘプタデシル、10-メチルドコシル、2-ペンチルオクタ
デシル、22-メチルトリコシル、12-ヘキシルオクタデシ
ル、6-メチルテトラコシル、24-メチルヘプタコシル、2
-デシルヘキサデシル、2-ノニルオクタデシル、2-ドデ
シルオクタデシル等が挙げられる。

【００１８】炭素数１０〜３０の直鎖若しくは分岐状の
アルケニル基、炭素数１０〜３０の直鎖若しくは分岐状
のアルキニル基としては、例えば、4-デセニル、7-ドデ
セニル、9-オクタデセニル、3-ドデシニル等の上記アル
キル基に対応するアルケニル基、アルキニル基が挙げら
れる。また、Ｒ^１中に飽和環あるいは芳香環を有する炭
化水素基としては、例えば、12-シクロヘキシルドデシ
ル、4-ブチルフェニル、8-フェニルオクチル、ビフェニ
リル等が挙げられる。

【００１９】これらのうち、Ｒ^１としては、好ましく
は、炭素数１０〜３０の直鎖又は分岐アルキル基であ
り、さらに好ましくは炭素数１０〜２０の直鎖又は分岐
アルキル基であり、特に好ましくはオクタデシル基であ
るが、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯ−Ｒ^１の場合にはＲ^１はヘプ
タデシル基が好適である。Ｒ^１の炭素数が小さすぎると
養毛効果が低下する傾向がある。

【００２０】Ｒ^２、Ｒ^３は同一又は異なって、水素原
子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基である
か、あるいはＲ^２、Ｒ^３が一緒になって３〜７員の複素
環を形成することができる。また、Ａが−(ＣＨ_２)n−
ＮＲ^２Ｒ^３である場合には、−ＮＲ^５−Ａは前記基Ｗで
あってもよく、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ^６−(ＣＨ_２)n
−ＮＲ^２Ｒ^３又は−ＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で
ある場合には、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ−Ｗ又は基Ｗであっ
てもよい。

【００２１】Ｒ^２及びＲ^３において、低級アルキル基と
は炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐状のアルキル基で、
例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロ
ピル、イソブチル、1-メチルプロピル、tert-ブチル、
ペンチル、1-エチルプロピル、イソアミル、ヘキシル等
を挙げることができる。好ましくは、メチル基、エチル
基である。なお、本発明において特に記載のない限り、
低級アルキル基の定義はこれと同じである。

【００２２】また、Ｒ^２及びＲ^３における低級アルキル
基は水酸基で置換されていてもよい。このようなヒドロ
キシ低級アルキル基としては、例えば2-ヒドロキシエチ
ル基等が挙げられる。Ｒ^２及びＲ^３において、フェニル
基、ベンジル基は、それぞれハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルコ
キシ基、低級アシロキシ基で置換されていても良い。こ
こでいう各置換基の定義は以下の通りである。

【００２３】ハロゲン原子とは、塩素、臭素、ヨウ素、
フッ素を意味する。低級アルキル基の定義は前記の通り
であり、好ましくは、メチル基、エチル基である。低級
アシル基とは、炭素数２〜７の直鎖若しくは分岐状のア
シル基、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ピバロイル等、あるいはベンゾイル基を
挙げることができる。

【００２４】低級アルコキシカルボニル基とは、低級ア
ルキル基によりその水素原子が置換されたカルボキシル
基を意味し、好ましい低級アルコキシカルボニル基はメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。低
級アルキルアミノ基とは、１ないしは２個の同一又は異
なる低級アルキル基によりその水素原子が置換されたア
ミノ基を意味し、好ましい低級アルキルアミノ基はメチ
ルアミノ基、ジメチルアミノ基である。

【００２５】低級アルコキシ基とは、低級アルキル基に
よりその水素原子が置換された水酸基を意味し、好まし
い低級アルコキシ基はメトキシ基、エトキシ基である。
低級アシロキシ基とは、低級アシル基によりその水素原
子が置換された水酸基を意味し、ここでいう低級アシル
基とは前記の通りである。好ましい低級アシロキシ基は
アセトキシ基、プロピオニルオキシ基である。

【００２６】Ｒ^２及びＲ^３において、Ｒ^２、Ｒ^３が一緒
になって形成する３〜７員の複素環とは、Ｒ^２、Ｒ^３が
結合している窒素原子を含んで形成される飽和又は不飽
和の３〜７員の複素環を意味し、該窒素原子の他に窒素
原子、酸素原子などのヘテロ原子をその環中に含有して
いても良い。例えば、アジリジン環、アゼチジン環、ピ
ロリジン環、ピペリジン環、ホモピペリジン環、ピペラ
ジン環、モルホリン環、ピロール環、ピラゾール環、イ
ミダゾール環等が挙げられる。このうち、好ましくは、
ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリ
ン環である。該複素環は１個又は２個の同一又は異なる
置換基で置換されていてもよく、その置換基としては、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アシル基、ニ
トロ基からなる群より選択することができる。なお、こ
こでいう低級アルキル基として、好ましくはメチル基、
エチル基である。また、低級アルコキシ基として、好ま
しくはメトキシ基、エトキシ基である。低級アシル基と
して、好ましくはアセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基である。

【００２７】前記基Ｗにおいて、６又は７員の複素環Ｅ
はＲ^３とＲ^５、又はＲ^３とＲ^６とにより形成され、２つ
の窒素原子を含む。なお、このときＲ^２は水素原子、低
級アルキル基、フェニル基、又はベンジル基であるが、
好ましくはメチル基又はベンジル基である。また、複素
環Ｅとして、好ましくはピペラジン環である。これらの
うち、Ｒ^２、Ｒ^３としては、低級アルキル基、３〜７員
の複素環、又は基Ｗを形成していることが好適である。

【００２８】Ｒ^４はハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アシル基、ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル
基、低級アルキルアミノ基、低級アシルアミノ基、低級
アルコキシ基、又は低級アシロキシ基とすることができ
る。Ｒ^４において、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキ
ルアミノ基、低級アルコキシ基及び低級アシロキシ基は
前記Ｒ^２及びＲ^３における定義と同一である。

【００２９】Ｒ^４において低級アルキルカルバモイル基
とは、低級アルキル基によりその水素原子が１つ又は２
つ置換されたカルバモイル基を意味し、好ましい低級ア
ルキルカルバモイル基としてはメチルカルバモイル基、
エチルカルバモイル基が挙げられる。Ｒ^４において低級
アシルアミノ基とは、低級アシル基によりその水素原子
が１つ又は２つ置換されたアミノ基を意味する。なお、
ここでいう低級アシル基とは前記の通りである。好まし
い低級アシルアミノ基としては、アセチルアミノ基、プ
ロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基が挙げられ
る。これらのうち、Ｒ^４として、好ましくは低級アルキ
ル基であり、さらに好ましくはメチル基である。

【００３０】Ｒ^５は、水素原子、低級アルキル基、低級
アシル基、又は低級アルキルカルバモイル基を意味する
が、Ａが−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３の場合には、−ＮＲ
^５−Ａは前記基Ｗであっても良い。なお、Ｒ^５として、
好ましくは水素原子である。Ｒ^６は、水素原子、低級ア
ルキル基、低級アシル基、又は低級アルキルカルバモイ
ル基を意味するが、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ^６−(ＣＨ
_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３の場合、又は−ＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−
ＮＲ^２Ｒ^３の場合には、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ−Ｗ、又は
基Ｗであっても良い。なお、Ｒ^６としては、水素原子、
又は基Ｗを形成していることが好ましい。

【００３１】なお、Ｒ^５、Ｒ^６の定義において、低級ア
ルキル基、低級アシル基とは、各々、前記Ｒ^２及びＲ^３
における定義と同一であり、低級アルキルカルバモイル
基とは、前記Ｒ^４における定義と同一である。Ｚは−Ｏ
−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ^６−、又は−ＮＲ^６−で
示される２価の基を意味するが、好ましくは−ＯＣＯＮ
Ｒ^６−、−ＮＲ^６−、−Ｏ−であり、特に好ましくは−
ＯＣＯＮＲ^６−である。ｍは０〜２の整数を意味する
が、好ましくは０である。ｎは０〜５の整数であるが、
安定性などの点から好ましくは２〜５の整数である。

【００３２】なお、一般式(I)で示される本発明化合物
は、その分子中に２個またはそれ以上の不斉炭素を有す
る。本発明はこのような不斉炭素に基づく光学異性体の
他、幾何異性体、配座異性体等、その他の異性体の全て
を包含し、また、これらの混合物であることができる。
本発明で提供される化合物(I)は、公知の反応を用いて
製造することができる。以下その代表的な合成例を示す
が、本発明がこれらに限定されるものではない。なお、
以下の製造方法において特に明記しない限り、Ｒ^１、Ｒ
^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｍ及びｎは上記一般式
(I)の定義の通りである。

【００３３】本発明化合物(I-1) （Ａ＝Ｒ^１、Ｂ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｚ＝−Ｏ
ＣＯＮＲ^６−）

【化７】

【００３４】本発明化合物（I-1)は、図１の反応式ＡＡ
のように、化合物(II)をアミン(III)と反応させること
により合成することができる。本反応は、例えば、クロ
ロ炭酸フェニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲ
ン、ジ−２−ピリジルケトン等を用いて、化合物(II)を
その対応するカーボネート誘導体へと変換した後、アミ
ン(III)と反応させることにより行うことができる。添
加剤として、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム等の
塩基が用いられる。溶媒としては、例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒ
ドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類等が用いら
れる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬
に応じて変化させれば良いが通常、−１５℃から２００
℃の範囲で行われる。具体的には、例えば、添加剤とし
てピリジン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等を用
い、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、−１５
℃から室温の範囲で化合物(II)をクロロ炭酸フェニル、
トリホスゲン等と反応させる。得られた対応するカーボ
ネート誘導体を、無溶媒あるいはクロロホルム、ジクロ
ロメタン等の溶媒中、室温から１００℃の範囲でアミン
(III)との反応を行なうことにより目的を達する。

【００３５】なお、本反応において、Ｒ^６が水素原子の
化合物を合成する場合には、化合物(II)と対応するイソ
シアネート ＯＣＮ−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３との付加反
応によっても合成することができる。本付加反応は、化
合物(II)の水酸基にイソシアネート基が付加することに
よりカルバモイルオキシ基 −ＯＣＯＮＨ−を形成する
反応である。添加剤として、例えば、三フッ化ホウ素、
塩酸、塩化アルミニウム、二塩化ジアルキルスズ、酢酸
ジアルキルスズ等の酸、あるいは、トリエチルアミン、
N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチ
ルモルホリン、N−メチルピペリジン、酢酸ナトリウム
等の塩基が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒ
ドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、N,N−ジ
メチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド等の
アミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用す
る原料化合物、試薬に応じて変化させれば良いが通常、
０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的に
は、例えば、添加剤としてトリエチルアミンを用いてジ
クロロメタン等の溶媒中にて、０℃から室温の範囲で化
合物(II)とイソシアネートとの反応を行なうことにより
目的を達する。

【００３６】このようなイソシアネートは、商業上入手
可能であるか、または、対応するアミン(III)にホスゲ
ン、ジホスゲン、トリホスゲン等を塩基存在下又は非存
在下で反応させるか、あるいは、対応するカルボン酸
ＨＯ_２Ｃ−(ＣＨ_２)n−ＮＲ ^２Ｒ^３にジフェニルホスホ
リルアジド等を塩基存在下で反応させることにより得ら
れる。本反応における塩基としては、例えば、トリエチ
ルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン等の有機塩基が用いられる。溶媒としては、例えば、
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル
類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセト
アミド等のアミド類等が用いられる。

【００３７】なお、この水酸基とイソシアナートによる
カルバモイルオキシ結合の形成反応は、後述する反応式
ＡＢ〜ＡＣ、ＥＡ〜ＥＣにおいても用いることが可能で
あり、各々において用いられるイソシアナートも上記と
同様に合成することができる。また、本発明化合物(I-
1)は、図２の反応式ＡＢのように、化合物(II)とアミン
(IV)から化合物(V)を合成し、これをアミン(VI)と反応
させることにより合成することもできる。なお、Ｌ^１は
窒素と容易に置換する原子又は基を意味し、例えば、ハ
ロゲン原子、トシルオキシ基、メシルオキシ基等が挙げ
られる。Ｌ^１の定義は以下においても同じである。

【００３８】反応式ＡＢの第１段階は、反応式ＡＡに準
じて行うことができる。反応式ＡＢの第２段階の反応は
塩基の存在下で行うことができる。塩基としては、例え
ば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。溶媒として
は、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、アセト
ン、N,N-ジメチルホルムアミド等が用いられる。具体的
には、例えば、塩基として炭酸カリウムを用い、アセト
ン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温
から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目
的を達する。

【００３９】また、本発明化合物(I-1)においてＲ^２、
Ｒ^３が水素原子である化合物(I-1a)は、図３の反応式Ａ
Ｃのように、化合物(II)とアミン(VII)から化合物(VII
I)を合成し、これを脱保護反応に付すことにより合成す
ることもできる。なお、反応式ＡＣにおいて、Ｌ^２、Ｌ
^３はそのいずれか一方がtert-ブチルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメ
チルオキシカルボニル基等のウレタン型保護基、２−
（トリメチルシリル）エタンスルホニル基等のスルホニ
ル型保護基、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジフ
ェニルエタンスルフェニル基等のスルフェニル型保護
基、ベンジル基、トリチル基、９−フェニルフルオレニ
ル基等のアルキル型保護基等のアミノ保護基で、他方が
水素原子であるか、あるいは、Ｌ^２、Ｌ^３が一緒になっ
てフタルイミド型アミノ保護基を形成することができ
る。また、本反応式の目的に反しない限りその他のアミ
ノ保護基も使用可能である。Ｌ^２、Ｌ^３の定義は以下に
おいても同じである。

【００４０】反応式ＡＣの第１段階は、前記反応式ＡＡ
に準じて行うことができる。反応式ＡＣの第２段階の脱
保護反応は、アミノ保護基Ｌ^２、Ｌ^３の種類により公知
の各種の方法を用いることができる。具体的には、例え
ば、Ｌ^２、Ｌ^３が一緒になって形成されるフタルイミド
型アミノ保護基の場合には、脱保護剤としてヒドラジン
を用い、エタノール中にて室温から溶媒の還流温度の範
囲で反応を行なうことにより目的を達する。

【００４１】本化合物(I-1a)は、図４に示す反応式ＡＤ
のように、塩基の存在下、約１当量のハロゲン化物(IX)
と反応させることにより、本発明化合物(I-1b)とするこ
とができ、さらに化合物(I-1b)を同様にハロゲン化物
(X)と反応させることにより、本発明化合物(I-1)とする
ことができる。Ｘはハロゲン原子を表し、Ｘの定義は以
下においても同じである。

【００４２】本反応は、Ｒ^２、Ｒ^３が低級アルキル基、
フェニル基、ベンジル基の場合には、塩基として、例え
ば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的には、
例えば、塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン、N,
N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温から溶
媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達
する。

【００４３】また、本反応式ＡＤと同様にして本発明化
合物(I-1a)を約２当量のハロゲン化物(IX)と塩基の存在
下で反応させることにより、本発明化合物(I-1)におい
てＲ ^２とＲ^３ が同一である化合物を得ることができ
る。また、化合物(I-1a)を対応するジハロゲン化物と反
応させることにより、本発明化合物(I-1)において
Ｒ^２、Ｒ^３が一緒になって３〜７員の複素環を形成して
いる化合物が得られる。

【００４４】なお、本発明化合物(I-1)においてＲ^５及
び／又はＲ^６が低級アルキル基、低級アシル基又は低級
アルキルカルバモイル基である化合物は、上記反応式に
よって合成することもできるが、化合物(I-1)において
Ｒ^５及び／又はＲ^６が水素原子である化合物を上記反応
式によって合成し、これを対応するアルキルハライド、
アシルハライド、アルキルカルバモイルハライド等のハ
ロゲン化物と塩基存在下又は塩基非存在下にて反応させ
ることにより合成することもできる。これは、以下の化
合物(I-2)〜(I-8)の合成においても同様である。

【００４５】反応式ＡＡ〜ＡＣの原料化合物(II)は図５
〜６の反応式ＡＥ〜ＡＦにより合成することができる。
反応式ＡＥにおいて、酸無水物(XI)とアミン（XII)から
イミド(XIII)を合成し、これを水素化ホウ素ナトリウム
を用いて開環ならびに還元することにより、化合物(II)
においてＲ^５が水素原子である化合物(XIV)が得られ
る。

【００４６】反応式ＡＥの第１段階の反応は、無溶媒
下、あるいは溶媒存在下にて行うことができる。溶媒と
しては、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどのハ
ロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピ
リジンなどの芳香族類、テトラヒドロフラン、1,4-ジオ
キサンなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、
N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類が用いられる。反応温
度は室温〜１５０℃の範囲で行うことができる。好まし
くは無溶媒下室温〜１００℃にて反応を行う。

【００４７】第２段階の水素化ホウ素ナトリウムによる
反応は、例えば水、又は水とエタノール、２−プロパノ
ール等のアルコールとの混合溶媒中で行うことができ
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に
応じて変化させれば良いが通常、室温から溶媒の還流温
度の範囲で行われる。

【００４８】原料化合物(II)においてＲ^５が低級アルキ
ル基、低級アシル基、又は低級アルキルカルバモイル基
である化合物(XVIII)は、反応式ＡＥで得られた化合物
(XIV)から合成することができる。例えば、反応式ＡＦ
のように、化合物(XIV)の水酸基を保護した後、ハロゲ
ン化物(XVI)と反応させてＲ^５’を導入し、ついで脱保
護反応を行うことにより、化合物(XVIII)が得られる。
なお、Ｒ^５’は低級アルキル基、低級アシル基、又は低
級アルキルカルバモイル基であり、Ｒ^５’の定義は以下
においても同じである。

【００４９】反応式ＡＦの第１段階において、水酸基の
保護基Ｌ^４としては、塩基性下で安定な保護基を用いる
ことができ、例えば、トリチル基、テトラヒドロピラニ
ル基（ＴＨＰ）等が挙げられる。トリチル基で保護する
場合には、トリチルブロマイド等のハライドを、塩基存
在下、化合物(XIV)と反応させる。塩基としては、炭酸
カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化
ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン
等の有機塩基が用いられる。具体的には、例えば塩基と
して炭酸カリウムを用い、アセトンやN,N-ジメチルホル
ムアミド等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範
囲で反応を行うことにより、化合物(XV)が得られる。Ｔ
ＨＰで保護する場合には、2,3-ジヒドロ-4H-ピランを酸
性条件下、化合物(XIV)と反応させればよい。

【００５０】反応式ＡＦの第２段階では、化合物(XV)
を、対応するアルキルハライド、アシルハライド、アル
キルカルバモイルハライド等のハライド(XVI)と塩基存
在下又は塩基非存在下にて反応させることにより、行う
ことができる。反応式ＡＦの第３段階の脱保護反応は、
保護基Ｌ^４の種類により公知の各種方法を用いることが
できる。例えばＬ^４がトリチル基あるいはＴＨＰの場合
には、酸処理によって脱保護することができる。具体的
には、酸としてp-トルエンスルホン酸を用い、エタノー
ル等の溶媒中にて室温から溶媒の還流温度の範囲で反応
を行うことにより、目的を達することができる。

【００５１】本発明化合物(I-2) （Ａ＝Ｒ^１、Ｂ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｚ＝−Ｏ
−）

【化８】

【００５２】本発明化合物(I-2)は、図７の反応式ＢＡ
のように、化合物(II)の水酸基をアルキル化して化合物
(XXIII)を合成し、これをアミン(VI)と反応させること
によって合成することができる。反応式ＢＡの第１段階
の反応は、化合物(II)とハロゲン化物(XX)またはスルホ
ン酸エステル(XXI)との置換反応によって達成される。

【００５３】ハロゲン化物(XX)との置換反応は、化合物
(II)を金属ナトリウム、水素化ナトリウム等を用いて対
応するアルコキシドにした後にハロゲン化物(XX)と反応
させるか、または、化合物(II)とハロゲン化物(XX)を塩
基の存在下直接反応させることができる。この場合の塩
基としては、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、水酸化
ナトリウム、酸化バリウム、酸化銀等が用いられる。溶
媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエ
ーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチル
アセトアミド、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミ
ド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等が用い
られる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試
薬に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還
流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、アセト
ン中、化合物(II)とハロゲン化物(XX)を、炭酸カリウム
の存在下、室温から還流温度にて反応させることにより
目的を達する。

【００５４】スルホン酸エステル(XXI)との置換反応
は、溶媒としてベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4-ジ
オキサン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ジクロロメタン、水等が用いられる。反応温
度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化
させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で
行われる。スルホン酸エステル(XXI)は対応するアルコ
ール体と塩化p-トルエンスルホニルとから、ピリジン等
の塩基の存在下容易に合成される。具体的には、例え
ば、０℃から室温にて対応するアルコール体と塩化p-ト
ルエンスルホニルの1,4-ジオキサン溶液を水酸化ナトリ
ウム水溶液に加え、次いで、化合物(II)を加えることに
より目的を達する。なお、スルホン酸エステル(XXI)
中、Ａｒは4-メチルフェニル基あるいはナフチル基を表
し、これは以下のＡｒの定義においても同じである。

【００５５】また、本方法において、スルホン酸エステ
ル(XXI)の代わりにこれ以外のエステル系化合物を用い
て同様に置換反応を行うことによっても本発明化合物(I
-2)を得ることができる。例えば、化合物(XXI)に対応す
る炭酸エステル、トリクロロアセトイミド酸エステルな
どを用いることができる。反応式ＢＡの第２段階の反応
は、反応式ＡＢの第２段階に準じて行うことができる。

【００５６】また、本発明化合物(I-2)においてＲ^２、
Ｒ^３が水素原子である化合物(1-2a)は、図８に示す反応
式ＢＢのように、化合物(II)の水酸基をアルキル化して
化合物(XXVII)を合成し、これを脱保護反応に付すこと
により合成することができる。反応式ＢＢの第１段階の
アルキル化反応は反応式ＢＡの第１段階に準じて行うこ
とができ、第２段階の脱保護反応は、反応式ＡＣの第２
段階に準じて行うことができる。また、化合物(I-2a)は
上記反応式ＡＤと同様にして本発明化合物(I-2)へと導
くことができる。

【００５７】本発明化合物(I-3) （Ａ＝Ｒ^１、Ｂ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｚ＝−Ｏ
ＣＯ−）

【化９】

【００５８】本発明化合物（I-3)は、図９の反応式ＣＡ
のように、化合物(II)の水酸基をアシル化することによ
り合成することができる。本反応は、化合物(II)とカル
ボン酸化合物(XXVIII)との脱水縮合反応、酸ハロゲン化
物(XXIX)との反応、あるいはエステル化合物(XXX)との
エステル交換反応などにより行うことができる。

【００５９】カルボン酸(XXVIII)との脱水縮合反応に
は、両化合物を、通常、酸触媒存在下に直接反応させる
方法、カルボン酸(XXVIII)を活性エステルへと変換した
後に化合物(II)と反応させる方法等がある。前者におい
ては塩酸、硫酸、ホウ酸等の鉱酸、芳香族スルホン酸等
の有機酸、三フッ化ホウ素等のLewis酸等の酸触媒が用
いられる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、1,4-ジオ
キサン等のエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素等が用い
られる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試
薬に応じて変化させれば良いが、通常、０℃から溶媒の
還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、化合
物(II)とカルボン酸(XXVIII)のジクロロエタン溶液に濃
硫酸を加え、室温から溶媒の還流温度にて反応を行う、
あるいは、化合物(II)、カルボン酸(XXVIII)及び三フッ
化ホウ素の混合物を室温から溶媒の還流温度にて反応さ
せることにより目的を達する。

【００６０】後者のカルボン酸(XXVIII)の活性エステル
を経由する方法の場合には、トリフルオロ酢酸無水物、
N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)等を用いて
カルボン酸(XXVIII)を対応する活性エステルへと変換し
た後、化合物(II)と反応させる。溶媒としては、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン等が用いられる。反応温度、反応時
間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良
いが、通常、０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われ
る。具体的には、例えば、カルボン酸(XXVIII)のベンゼ
ン溶液に０℃から室温にてトリフルオロ酢酸無水物を加
え対応する活性エステルへと変換した後、化合物(II)と
反応させることにより目的を達する。

【００６１】酸ハロゲン化物(XXIX)との反応は、通常、
塩基の存在下に実施される。塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の無機塩基あるいはピリジ
ン、ジメチルアニリン、トリエチルアミン等の有機塩基
が用いられる。溶媒としては、ベンゼン、テトラヒドロ
フラン、1,4-ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド
等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化
合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常、０℃か
ら溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例え
ば、化合物(II)とピリジンを含むジクロロメタン溶液に
酸ハロゲン化物(XXIX)を加え、０℃から室温にて反応を
行う、あるいは、化合物(II)と酸ハロゲン化物(XXIX)の
混合物に水酸化ナトリウム水溶液を滴下することにより
目的を達する。

【００６２】エステル化合物(XXX)とのエステル交換反
応においては、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の酸ある
いはカリウムアルコキシド、チタン(IV)アルコキシド等
の塩基が触媒として用いられる。反応は溶媒の存在下ま
たは非存在下に行われ、反応の性質上、化合物(II)とエ
ステル化合物(XXX)のいずれか一方を大過剰に用いる
か、又は生成するアルコールＬ^５ＯＨを反応系中から除
去するのが好ましい。溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N−ジメ
チルホルムアミド、ジクロロメタン等が用いられる。反
応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて
変化させれば良いが、通常、０℃から２００℃、好まし
くは室温から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的
には、例えば、化合物(II)とエステル化合物(XXX)のベ
ンゼン溶液にチタン(IV)アルコキシドを加え室温から溶
媒の還流温度で反応することにより目的を達する。な
お、エステル化合物(XXX)中のＬ^５は、本エステル交換
反応に通常使用され得るエステルを形成する基ならばど
の様なものでも良く、例えば、メチル基、エチル基等の
アルキル基を挙げることができる。以下におけるＬ^５の
定義も同じである。

【００６３】本発明化合物(I-3)は、図１０の反応式Ｃ
Ｂのように、化合物(II)の水酸基をアシル化して化合物
(XXXIV)を合成し、これをアミン(VI)との反応に付すこ
とにより合成することもできる。本反応の第１段階は、
反応式ＣＡに準じて行うことができ、第２段階は、反応
式ＡＢの第２段階に準じて行うことができる。

【００６４】また、本発明化合物(I-3)においてＲ^２、
Ｒ^３が水素原子である化合物(1-3a)は、図１１の反応式
ＣＣのように、化合物(II)の水酸基をアシル化して化合
物(XXXVIII)を合成し、これを脱保護反応に付すことに
より合成することができる。反応式ＣＣにおいて、第１
段階のアシル化反応は反応式ＣＡに準じて行うことがで
き、第２段階の脱保護反応は、反応式ＡＣの第２段階に
準じて行うことができる。また、化合物(I-3a)は上記反
応式ＡＤと同様にして本発明化合物(I-3)へと導くこと
ができる。

【００６５】本発明化合物(I-4) （Ａ＝Ｒ^１、Ｂ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｚ＝−Ｎ
Ｒ^６−）

【化１０】

【００６６】本発明化合物（I-4)は、図１２の反応式Ｄ
Ａのように、化合物(II)の水酸基を窒素と容易に置換す
る原子又は基Ｌ^１に置換して化合物(XXXIX)とし、これ
をアミン(III)と反応させることにより合成することが
できる。反応式ＤＡの第１段階において、Ｌ^１がハロゲ
ン原子の場合には、例えば五塩化リン、三塩化リン、塩
化チオニル等を用いることができる。添加剤として、例
えばトリエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン
などの有機塩基などが用いられる。溶媒としては、例え
ばジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの
芳香族類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,
4-ジオキサンなどのエーテル類、N,N-ジメチルホルムア
ミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類、あるいはそれ
らの混合溶媒が用いられる。反応温度、反応時間は使用
する原料化合物に応じて変化させれば良いが、通常０℃
から溶媒の還流温度の範囲で行われる。

【００６７】Ｌ^１がトシルオキシ基、メシルオキシ基等
の場合には、化合物(II)と塩化p-トルエンスルホニル、
塩化メチルスルホニル等を、ピリジン等の塩基の存在下
で反応させることにより行うことができる。具体的に
は、例えば、０℃から室温にて化合物(II)と塩化p-トル
エンスルホニルの1,4-ジオキサン溶液を水酸化ナトリウ
ム水溶液に加えることにより目的を達する。反応式ＤＡ
の第２段階は、反応式ＡＢの第２段階に準じて行うこと
ができる。

【００６８】また、本発明化合物(I-4)においてＲ^２、
Ｒ^３が水素原子である化合物(1-4a)は、図１３の反応式
ＤＢのように、化合物(XXXIX)をアミン(VII)と反応させ
て化合物(XL)を合成し、これを脱保護反応に付すことに
より合成することができる。反応式ＤＢの第１段階の反
応は反応式ＤＡの第２段階に準じて行うことができ、第
２段階の脱保護反応は、反応式ＡＣの第２段階に準じて
行うことができる。また、化合物(I-4a)は上記反応式Ａ
Ｄと同様にして本発明化合物(I-4)へと導くことができ
る。

【００６９】なお、反応式ＤＡの中間体である化合物(X
XXIX)において、Ｒ^５が低級アルキル基、低級アシル
基、低級アルキルカルバモイル基である化合物は、前記
反応式ＡＥで得られる化合物(XIV)の水酸基をＬ^１に変
換し、次いでＲ^５’を導入することによっても合成可能
である。前者の反応は反応式ＤＡの第１段階、後者の反
応は反応式ＡＦの第２段階に準じて行うことができる。

【００７０】本発明化合物(I-5) （Ａ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｂ＝Ｒ^１、Ｚ＝−Ｏ
ＣＯＮＲ^６−）

【化１１】

【００７１】本発明化合物（I-5)は、図１４の反応式Ｅ
Ａのように、化合物(XLI)とアミン（XLII)から合成する
ことができる。本反応は、反応式ＡＡに準じて行うこと
ができる。また、本発明化合物(I-5)は、図１５の反応
式ＥＢのように、化合物(XLIII)とアミン(XLII)から化
合物(XLIV)を合成し、これをアミン(VI)と反応させるこ
とにより合成することもできる。反応式ＥＢの第１段階
は、反応式ＡＡに準じて行うことができ、第２段階は反
応式ＡＢの第２段階に準じて行うことができる。

【００７２】また、本発明化合物(I-5)においてＲ^２、
Ｒ^３が水素原子である化合物(I-5a)は、図１６に示す反
応式ＥＣのように、化合物(XLV)とアミン(XLII)から化
合物(XLVI)を合成し、これを脱保護反応に付すことによ
り合成することもできる。反応式ＥＣの第１段階は、反
応式ＡＡに準じて行うことができ、第２段階の脱保護反
応は、反応式ＡＣの第２段階に準じて行うことができ
る。また、化合物(I-5a)は上記反応式ＡＤと同様にして
本発明化合物(I-5)へと導くことができる。

【００７３】なお、反応式ＥＡ〜ＥＣの原料化合物(XL
I)、(XLIII)、(XLV)は、反応式ＡＥのアミン(XII)の代
わりにアミン Ｈ_２Ｎ−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｈ_２
Ｎ−(ＣＨ_２)n−Ｌ^１、Ｈ_２Ｎ−(ＣＨ_２)n−ＮＬ^２Ｌ^３
をそれぞれ用いて、反応式ＡＥ〜ＡＦと同様に反応を行
うことにより合成することができる。

【００７４】本発明化合物(I-6) （Ａ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｂ＝Ｒ^１、Ｚ＝−Ｏ
−）

【化１２】 本発明化合物（I-6)は、図１７〜１８の反応式ＦＡ〜Ｆ
Ｂのようにして合成することができる。これらの反応は
それぞれ反応式ＢＡ〜ＢＢに準じて行うことができる。

【００７５】本発明化合物(I-7) （Ａ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｂ＝Ｒ^１、Ｚ＝−Ｏ
ＣＯ−）

【化１３】

【００７６】本発明化合物（I-7)は、図１９〜２１の反
応式ＧＡ〜ＧＣのようにして合成することができる。こ
れらの反応はそれぞれ反応式ＣＡ〜ＣＣに準じて行うこ
とができる。なお、酸無水物(LIV)を用いる方法は、酸
ハロゲン化物(LIII)を用いる場合と同様に行うことがで
きる。

【００７７】本発明化合物(I-8) （Ａ＝−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３、Ｂ＝Ｒ^１、Ｚ＝−Ｎ
Ｒ^６−）

【化１４】

【００７８】本発明化合物（I-8)は、図２２〜２３の反
応式ＨＡ〜ＨＢのようにして合成することができる。反
応式ＨＡは、反応式ＤＡに準じて行うことができる。反
応式ＨＢの第１段階、第２段階は、それぞれ反応式ＤＡ
の第１段階、第２段階に準じて行うことができ、第３段
階の脱保護反応は反応式ＡＣの第２段階に準じて行うこ
とができる。また、Ｒ^２、Ｒ^３が水素原子である化合物
(I-8a)は上記反応式ＡＤと同様にして本発明化合物(I-
8)へと導くことができる。

【００７９】なお、反応式ＨＡの中間体(LVIII)におい
て、Ｒ^５が低級アルキル基、低級アシル基、低級アルキ
ルカルバモイル基である化合物(LXVI)は、図２４に示す
反応式ＨＣによっても合成することができる。すなわ
ち、反応式ＡＥに準じた反応により、化合物(XI)から化
合物(LXIV)を合成し、ついで反応式ＤＡの第１段階、反
応式ＡＦの第２段階に準じた反応を順次行うことによ
り、合成可能である。

【００８０】また、反応式ＨＢの中間体(LIX)におい
て、Ｒ^５が低級アルキル基、低級アシル基、低級アルキ
ルカルバモイル基である化合物も、反応式ＨＣにおいて
アミン(LXII)の代わりにアミンＨ_２Ｎ−(ＣＨ_２)n−Ｎ
Ｌ^２Ｌ^３を用いて同様に反応を行うことにより合成可能
である。

【００８１】また、本発明化合物(I-5)〜(I-8)において
−ＣＯＮＲ^５-(ＣＨ_２)ｎ−ＮＲ^２Ｒ^３が−ＣＯ−Ｗで
ある化合物は、例えば、図２５の反応式ＩＡで化合物(L
XIX)を合成し、本化合物(LXIX)から上記の反応式に準じ
た反応を行うことにより、製造することができる。反応
式ＩＡにおいて、化合物(LXIX)は化合物(XI)を還元した
後、アミン(LXVIII)と反応させることにより合成するこ
とができる。

【００８２】第１段階の反応は、還元剤として例えば、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウ
ム、塩化ルテニウム等が用いられる。溶媒としては、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テト
ロヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、エタ
ノール、2-プロパノール等のアルコール等が用いられ
る。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、還元剤
に応じて変化させれば良いが、通常、−７８℃から溶媒
の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、水
素化ホウ素ナトリウムの2-プロパノール溶液に化合物(X
I)を加え、室温から溶媒の還流温度にて反応させること
により目的を達する。

【００８３】第２段階のアミン(LXVIII)との反応は、無
溶媒下、あるいは溶媒存在下にて行うことができる。溶
媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素、テトロヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジ
メチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシ
ド等のスルホキシド類が用いられる。反応温度、反応時
間は使用する原料化合物に応じて変化させれば良いが、
通常、室温から１５０℃の範囲で行われる。好ましくは
無溶媒下、室温から１００℃にて反応を行う。なお、上
記の各反応式において用いられている原料化合物で、前
述していない化合物は商業上入手可能であるか、あるい
は公知の方法を用いて対応する原料から容易に合成する
ことができる。

【００８４】本発明で提供される[6-(置換メチル)-3-シ
クロヘキセニル]ホルムアミド誘導体(I)は、必要に応じ
て酸付加塩とすることができる。酸付加塩としては、例
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との
塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、
マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。これらの塩は通
常の方法により容易に製造することができる。

【００８５】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロ
ヘキセニル]ホルムアミド誘導体は、その作用機作は明
らかではないが、優れた発毛促進効果、育毛効果を有す
る。よって、これを頭皮に塗布することにより、脱毛の
治療・改善、脱毛の予防をはかることができる。

【００８６】本発明の[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセ
ニル]ホルムアミド誘導体を含有する養毛剤は、いわゆ
る男性型脱毛症や男性ホルモン性脱毛といわれるうす毛
や脱毛の他、円形脱毛症、粃糠性脱毛症、脂漏性脱毛症
等の病的脱毛症に適用することができる。本発明の[6-
(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体
の使用量としては、性別、年齢、脱毛やうす毛等の症状
の程度等によって適宜決定されるべきものであるが、通
常、０．０１〜２０ｍｇ／ｃｍ^２を成人一人当たり一日
一回または数回に分けて頭皮に塗布する。

【００８７】また、本発明の[6-(置換メチル)-3-シクロ
ヘキセニル]ホルムアミド誘導体を発毛促進、育毛促
進、脱毛予防等の養毛効果を目的とした医薬品、医薬部
外品あるいは化粧品として用いる場合、その剤型は本発
明の効果を発揮できる剤型であれば任意に選択すること
ができ、例えば、トニック、ローション、乳液、クリー
ム、軟膏、ジェル、スプレー、ムース等が挙げられる。

【００８８】そして、これらの製剤中には本発明にかか
る[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド
誘導体の他に、医薬品、医薬部外品、化粧品の分野で通
常養毛剤に配合可能な成分を配合することができる。例
えば、薬効成分としては、血行促進作用を有する薬剤と
して、センブリエキス、ビタミンＥ及びその誘導体、ニ
コチン酸ベンジルエステル等のニコチン酸エステル類な
どが挙げられる。局所刺激作用により血液循環を促進す
る薬剤としてはトウガラシチンキ、カンタリスチンキ、
カンフル、ノニル酸ワニリルアミド等が挙げられる。毛
包賦活作用を有する薬剤としては、ヒノキチオール、プ
ラセンタエキス、感光素、パントテン酸及びその誘導体
等が挙げられる。抗男性ホルモン作用を有する薬剤とし
ては、エストラジオール、エストロン等のホルモン剤な
どが挙げられる。抗脂漏作用を有する薬剤としてイオ
ウ、チオキソロン、ビタミンＢ₆等が挙げられる。

【００８９】その他、フケの発生を防止するために角質
溶解作用、殺菌作用を有するサリチル酸、レゾルシン等
が挙げられ、頭皮の炎症を防止するためにグリチルリチ
ン酸及びその誘導体、メントール等が、さらには、毛包
への栄養補給、酵素活性の賦活のためにセリン、メチオ
ニン、アルギニン等のアミノ酸類、ビオチン等のビタミ
ン類、生薬エキス等が挙げられる。

【００９０】また、アルテア、ヨクイニン、ペパーミン
ト、ヨウテイ、トウガラシ、アロエ、クコ、ヨモギ、イ
ネ、マンケイシ、マンネンロウ、コッサイホ、エニシ
ダ、リンドウ、タンジン、ヘチマ、キキョウ、マツ、ク
ジン、トウキ、ベニバナ、メギ、ビンロウジ、ユーカ
リ、カゴソウ、モクツウ、ゴシツ、サイコ、チャ、カン
ゾウ、ホップ、キク、セネガ、ゴマ、センキュウ、カシ
ュウ、カッコン、マイカイカ、サフラン、ローズマリ
ー、ジオウ、ゼニアオイ等の植物抽出物を配合すること
もできる。

【００９１】また、アルコキシカルボニルピリジンN-オ
キシド、塩化カルプロニウム、アセチルコリン誘導体等
の血管拡張剤；セファランチン等の皮膚機能亢進剤；ヘ
キサクロロフェン、ベンザルコニウムクロリド、セチル
ピリジニウムクロリド、ウンデシレン酸、トリクロロカ
ルバニド、ビチオノール等の抗菌剤；亜鉛及びその誘導
体；乳酸又はそのアルキルエステル；クエン酸等の有機
酸類；トラネキサム酸等のプロテアーゼ阻害剤等を配合
することもできる。

【００９２】また、エタノール、イソプロピルアルコー
ル等のアルコール類；グリセリン、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類；高
級脂肪酸、高級アルコール、炭化水素油、天然油脂、エ
ステル油、シリコーン油等の油分；界面活性剤；香料；
キレート剤；1,3-ブチレングリコール、ヒアルロン酸及
びその誘導体、マルチトール、アテロコラーゲン、乳酸
ナトリウム等の保湿剤；マルメロ粘質物、カルボキシビ
ニルポリマー、キサンタンガム等の増粘剤；酸化防止
剤；紫外線吸収剤；色素；水；安定化剤等、通常養毛料
に配合される成分を本発明の効果を損なわない範囲で配
合することができる。

【００９３】以下に、具体例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。 発毛試験 １）試験方法 発毛試験は、毛周期の休止期にあるC3H / HeNCrjマウス
を用い、小川らの方法（ノーマル アンド アブノーマル
エピダーマル ディファレンシェーション Normal and
Abnormal Epidermal Differentiation、M. Seiji およ
び I. A. Bernstein 編集、159〜170頁、1982年、東大
出版）により行った。

【００９４】すなわち、マウスを１群１０匹とし、バリ
カンおよびシェーバーでマウスの背部を３×４ｃｍ剃毛
し、エタノール（陰性対照）および各被験化合物のエタ
ノール溶液を１日１回、0.1 mlずつ塗布した。各被験化
合物の発毛効果は、マウス背部の発毛部分の面積を測定
し、剃毛部分の面積に対する発毛部分の面積比を毛再生
面積率（％）として評価した。 ２)結果 下記被験化合物による毛再生面積率を表１に示す。

【００９５】化合物１：[6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プ
ロピル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミド

【化１５】

【００９６】化合物２：[6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プ
ロピル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミド 塩酸塩

【化１６】

【００９７】化合物３：[6-[[N-(3-モルホリノプロピ
ル)カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-
N-オクタデシルホルムアミド

【化１７】

【００９８】化合物４：[6-[[N-(3-モルホリノプロピ
ル)カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-
N-オクタデシルホルムアミド 塩酸塩

【化１８】

【００９９】化合物５：{6-[(オクタデシルアミノ)カル
ボニル]-3-シクロヘキセニル}メチル4-メチルテトラヒ
ドロ-1(2H)-ピラジンカルボキシレート

【化１９】

【０１００】化合物６：{6-[(オクタデシルアミノ)カル
ボニル]-3-シクロヘキセニル}メチル4-メチルテトラヒ
ドロ-1(2H)-ピラジンカルボキシレート 塩酸塩

【化２０】

【０１０１】

【表１】 化合物 化合物濃度 毛再生面積測定日 毛再生面積率 (w/v%) （%） 無添加（陰性対照） − 25日後 0 化合物１ 0.1 24日後 96 化合物２ 0.1 24日後 95 化合物３ 0.1 25日後 100 化合物４ 0.1 23日後 100 化合物５ 0.1 25日後 100 化合物６ 0.1 24日後 100

【０１０２】上記の表１から明らかなように、本発明に
関る[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミ
ド誘導体及びその薬理的に許容される塩は、優れた発毛
促進、育毛効果を示した。

【０１０３】

【実施例】以下、本発明にかかる実施例及び配合例につ
いて説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 実施例１ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホ
ルムアミド（化合物１）

【０１０４】１）2-オクタデシル-4,7,3a,7a-テトラヒ
ドロイソインドール-1,3-ジオン 4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオン
(3.00 g)にオクタデシルアミン(5.31 g)を加え、110℃
で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル 80 g、クロロホルム）に
て精製し、黄色結晶の標題化合物(7.85 g)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.35 (30H, m), 1.51 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.61 (2
H, m), 3.05 (2H, m), 3.45 (2H, t, J=7.3 Hz), 5.89
(2H, m).

【０１０５】２）[6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキ
セニル]-N-オクタデシルホルムアミド 2-オクタデシル-4,7,3a,7a-テトラヒドロイソインドー
ル-1,3-ジオン(5.00 g)を2-プロパノール(90 ml)及び水
(15 ml)の混液に懸濁させ、室温で、水素化ホウ素ナト
リウム(2.34 g)を加えた。室温で46時間撹拌後、希塩酸
を加えて酸性とし濃縮した。残渣にクロロホルムを加
え、希塩酸、水、飽和重曹水で順次洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル 80 g、クロロホルム：
メタノール＝50:1〜10:1）にて精製し、白色結晶の標題
化合物(4.32 g)を得た。

【０１０６】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (30H, m), 1.48 (2H, m), 1.85 (1H,
m), 2.10 - 2.42 (4H, m), 2.84 (1H, m), 3.19 (1H, d
dd,J=20.0, 7.3, 5.9 Hz), 3.29 (1H, ddd, J=20.0, 7.
3, 5.9 Hz), 3.52 (1H, brs), 3.62 (2H, m), 5.76 (2
H, m), 5.99 (1H, brt).

【０１０７】３）[6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-
N-オクタデシルホルムアミド [6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミド(1.58 g)の塩化メチレン懸濁液(15
ml)に、氷冷下、ピリジン(0.47 ml)とクロロ炭酸フェニ
ル(0.54 ml)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を
クロロホルムで希釈、飽和重曹水、水で順次洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にN,N-ジメチ
ル-1,3-プロパンジアミン(0.54 ml)を加え、70℃で4時
間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル 50 g、クロロホルム：メタノー
ル＝20:1〜10:1）にて精製し、白色ワックス状の標題化
合物(1.93 g)を得た。

【０１０８】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (30H, m), 1.49 (2H, m), 1.66 (2H,
m), 2.02 - 2.37 (7H, m), 2.23 (6H, s), 2.66 (1H,
m), 3.24 (4H, m), 3.98 (1H, dd, J=10.3, 8.7 Hz),
4.13 (1H, dd, J=10.3, 8.7 Hz), 5.61 (1H, brt), 5.7
3 (2H, m), 6.22 (1H, brt).

【０１０９】実施例２ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホ
ルムアミド 塩酸塩（化合物２） [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホ
ルムアミド(0.20 g)の酢酸エチル溶液(4 ml)に、氷冷
下、4N塩酸/酢酸エチル溶液(0.19 ml)を加え、10分間撹
拌した。エタノールを加えて析出した結晶を溶解後、濃
縮した。残渣を酢酸エチルより結晶化させ、白色結晶の
標題化合物(0.21 g)を得た。

【０１１０】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (30H, m), 1.49 (2H, m), 2.02 - 2.4
0 (7H, m), 2.70 (1H, m), 2.82 (3H, s), 2.83 (3H,
s), 3.15 (2H, m), 3.23 (2H, m), 3.36 (2H, m), 4.05
(2H, m), 5.73 (2H, m), 5.93 (1H, brt), 6.14 (1H,
brt), 12.06 (1H, brs).

【０１１１】実施例３ [6-[[N-(3-モルホリノプロピル)カルバモイルオキシ]メ
チル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミ
ド（化合物３） [6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミド(1.01 g)の塩化メチレン懸濁液(10
ml)に、氷冷下、ピリジン(0.30 ml)とクロロ炭酸フェニ
ル(0.34 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をク
ロロホルムで希釈、飽和重曹水、水で順次洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にN-(3-アミノ
プロピル)モルホリン(0.40 ml)を加え、70℃で4時間撹
拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル 30 g、クロロホルム：メタノール＝5
0:1）にて精製し、白色ワックス状の標題化合物(1.22
g)を得た。

【０１１２】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (30H, m), 1.49 (2H, m), 1.67 (2H,
m), 2.02 - 2.50 (11H, m), 2.65 (1H, m), 3.24 (4H,
m),3.71 (4H, t, J=4.6 Hz), 3.98 (1H, dd, J=10.8,
6.3 Hz), 4.14 (1H, dd, J=10.8, 6.3 Hz), 5.73 (2H,
m), 5.76 (1H, brt), 6.28 (1H, brt).

【０１１３】実施例４ [6-[[N-(3-モルホリノプロピル)カルバモイルオキシ]メ
チル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミ
ド 塩酸塩（化合物４） [6-[[N-(3-モルホリノプロピル)カルバモイルオキシ]メ
チル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミ
ド(0.30 g)の酢酸エチル溶液(4 ml)に、4N塩酸/酢酸エ
チル溶液(0.26 ml)を加え、室温で10分間撹拌した。反
応液を濃縮した。残渣を酢酸エチルより結晶化させ、白
色結晶の標題化合物(0.26 g)を得た。

【０１１４】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (30H, m), 1.48 (2H, m), 1.98 - 2.3
3 (7H, m), 2.70 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.13 (2H,
m), 3.23 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.99
(2H, m), 4.01 (1H, dd, J=10.7, 7.3 Hz), 4.08 (1H,
dd, J=10.7, 7.3 Hz), 4.29 (2H, m), 5.74 (2H, m),
5.87 (1H, brt), 6.07 (1H, brt), 12.59 (1H, brs).

【０１１５】実施例５ {6-[(オクタデシルアミノ)カルボニル]-3-シクロヘキセ
ニル}メチル 4-メチルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカ
ルボキシレート（化合物５） [6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミド(12.92 g)の塩化メチレン溶液(100
ml)に、氷冷下、ピリジン(3.84 ml)とクロロ炭酸フェニ
ル(4.37 ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液をク
ロロホルムで希釈し、１N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。
残渣に N-メチルピペラジン(3.87 ml)を加え、70℃で14
時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル 200 g、クロロホルム：メタ
ノール＝50:1〜10：1）にて精製し白色固体の標題化合
物(16.43 g)を得た。

【０１１６】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (30H, m), 1.49 (2H, m), 2.05 (1H,
m), 2.18 - 2.43 (8H, m), 2.30 (3H, s), 2.66 (1H, d
dd,J=6.8, 6.8, 3.4 Hz), 3.24 (2H, m), 3.49 (4H, t,
J=4.9 Hz), 4.02 (1H, dd,J=10.8, 7.8 Hz), 4.19 (1
H, dd, J=10.8, 5.9 Hz), 5.72 (1H, m), 5.75 (1H,m),
6.13 (1H, brt).

【０１１７】実施例６ {6-[(オクタデシルアミノ)カルボニル]-3-シクロヘキセ
ニル}メチル 4-メチルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカ
ルボキシレート 塩酸塩（化合物６） {6-[(オクタデシルアミノ)カルボニル]-3-シクロヘキセ
ニル}メチル 4-メチルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカ
ルボキシレート(16.43 g)の酢酸エチル溶液(150 ml)に4
N塩酸/酢酸エチル溶液(11.5 ml)を加え、室温で10分間
撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチル-エタノ
ール混液から再結晶し、白色固体の標題化合物(14.69
g)を得た。

【０１１８】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (30H, m), 1.47 (2H, m), 2.02 (1H，
m), 2.20 - 2.35 (3H, m), 2.41 (1H, m), 2.67 (1H,
m), 2.76 - 2.90 (2H, m), 2.80 (3H, d, J=4.9 Hz),
3.24 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.72 (2H, m), 4.0 - 4.
4 (4H, m), 5.75 (2H, m), 5.88 (1H, brt), 13.28 (1
H,brs).

【０１１９】実施例７ {6-[(オクタデシルアミノ)カルボニル]-3-シクロヘキセ
ニル}メチル 4-ベンジルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジン
カルボキシレート（化合物７）

【化２１】

【０１２０】[6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミド(2.400 g)の塩化メチ
レン溶液(24 ml)に、氷冷下、ピリジン(0.72 ml)とクロ
ロ炭酸フェニル(0.82 ml)を加え、室温で2.5時間撹拌し
た。反応液をクロロホルムで希釈し、１N塩酸、飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後濃縮した。残渣に 1-ベンジルピペラジン(1.14 ml)
を加え、75℃で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100g、クロ
ロホルム：酢酸エチル＝5:1〜2：1）にて精製し白色固
体の標題化合物(3.219 g)を得た。

【０１２１】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.6
Hz), 1.2 - 1.4 (30H, m), 1.48 (2H, m), 2.05 (1H，
m), 2.15 - 2.45 (4H, m), 2.40 (4H, m), 2.65 (1H, d
dd, J=6.8, 6.8, 3.4 Hz), 3.23 (2H, m), 3.47 (4H,
t, J=4.9 Hz), 3.51 (2H, s),4.00 (1H, dd, J=10.8,
7.8 Hz), 4.19 (1H, dd, J=10.8, 5.9 Hz), 5.71 (1H,
m), 5.74 (1H, m), 6.14 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.24 -
7.34 (5H, m).

【０１２２】実施例８ {6-[(オクタデシルアミノ)カルボニル]-3-シクロヘキセ
ニル}メチル 4-ベンジルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジン
カルボキシレート 塩酸塩（化合物８）

【化２２】

【０１２３】{6-[(オクタデシルアミノ)カルボニル]-3-
シクロヘキセニル}メチル 4-ベンジルテトラヒドロ-1
(2H)-ピラジンカルボキシレート(2.600 g)の酢酸エチル
溶液(26 ml)に4N塩酸/酢酸エチル溶液(1.28 ml)を加
え、室温で0.5時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を
酢酸エチル-エタノールから再結晶し、白色固体の標題
化合物(2.412 g)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.4 (30H, m), 1.46 (2H, m), 1.98 (1H，m), 2.18 -
2.30 (3H, m), 2.38 (1H, m), 2.6 - 2.9 (3H, m), 3.1
8 (2H, m), 3.35 (2H, d, J=11.7 Hz), 3.78 (2H, m),
4.09 (2H, m), 4.16 (4H, m), 5.72 (1H, m), 5.75 (1
H, m), 5.91 (1H, brt), 7.46 (3H, m), 7.64 (2H, m),
13.26 (1H, brs).

【０１２４】実施例９ {6-[(テトラデシルアミノ)カルボニル]-3-シクロヘキセ
ニル}メチル 4-メチルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカ
ルボキシレート（化合物９）

【化２３】

【０１２５】１）6-(ヒドロキシメチル)-N-テトラデシ
ル-3-シクロヘキセン-1-カルボキサミド シス-4-シクロヘキセン-1,2-ジカルボン酸無水物(2.50
g)に1-テトラデシルアミン(3.51 g)を加え、140℃で5時
間攪拌した。反応物を2-プロパノール(125 ml)と水(21
ml)の混液に懸濁させ、室温で水素化ホウ素ナトリウム
(3.11 g)を加えた。室温で67.5時間攪拌後、希塩酸を加
えて酸性とした。析出した固体を吸引濾取し水で洗浄、
次いで乾燥し白色固体の標題化合物(5.38 g)を得た。

【０１２６】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (22H, m), 1.48 (2H, m), 1.85 (1H,
m), 2.09 - 2.43 (4H, m), 2.84 (1H, ddd, J=5.4, 5.
4, 3.9 Hz), 3.19 (1H, m), 3.30 (1H, m), 3.54 (1H,
brs), 3.62 (2H, m), 5.74 (1H, m), 5.78 (1H, m), 5.
98 (1H, brt).

【０１２７】２）{6-[(テトラデシルアミノ)カルボニ
ル]-3-シクロヘキセニル}メチル 4-メチルテトラヒド
ロ-1(2H)-ピラジンカルボキシレート 6-(ヒドロキシメチル)-N-テトラデシル-3-シクロヘキセ
ン-1-カルボキサミド(2.400 g)のクロロホルム溶液(24
ml)に、氷冷下、ピリジン(0.83 ml)とクロロ炭酸フェニ
ル(0.95 ml)を加え、室温で2.5時間撹拌した。反応液を
クロロホルムで希釈し、１N塩酸、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し
た。残渣に N-メチルピペラジン(0.84 ml)を加え、70℃
で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル 100g、酢酸エチル(260 m
l)、次いでクロロホルム：メタノール＝40:1〜30：1）
にて精製し白色固体の標題化合物(2.946 g)を得た。

【０１２８】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.6
Hz), 1.2 - 1.35 (22H, m), 1.49 (2H, m), 2.05 (1H,
m), 2.16 - 2.48 (4H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (4H,
t, J=4.9 Hz), 2.66 (1H, ddd, J=6.8, 6.8, 3.4 Hz),
3.24 (2H, m), 3.48 (4H, t,J=4.9 Hz), 4.02 (1H, dd,
J=10.7, 7.8 Hz), 4.19 (1H, dd, J=10.7, 5.9 Hz),5.
71 (1H, m), 5.75 (1H, m), 6.14 (1H, brt).

【０１２９】実施例１０ {6-[(テトラデシルアミノ)カルボニル]-3-シクロヘキセ
ニル}メチル 4-メチルテトラヒドロ-1(2H)-ピラジンカ
ルボキシレート 塩酸塩（化合物１０）

【化２４】

【０１３０】{6-[(テトラデシルアミノ)カルボニル]-3-
シクロヘキセニル}メチル 4-メチルテトラヒドロ-1(2
H)-ピラジンカルボキシレート(2.500 g)の酢酸エチル溶
液(25 ml)に、4N塩酸/酢酸エチル溶液(1.58 ml)を加
え、室温で30分間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢
酸エチル-エタノールから再結晶し、白色固体の標題化
合物(2.147 g)を得た。

【０１３１】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (22H, m), 1.47 (2H, m), 2.01 (1H,
m), 2.22 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.68
(1H, m), 2.81 (3H, s), 2.8 - 3.0 (2H, m), 3.23 (2
H, m), 3.42 (2H, m), 3.71(2H, m), 4.0 - 4.4 (4H,
m), 5.76 (2H, m), 5.91 (1H, brt), 13.21 (1H, brs).

【０１３２】実施例１１ [6-[[(2-ピペリジノエチル)アミノ]カルボニル]-3-シク
ロヘキセニル]メチルN-オクタデシルカルバメート（化
合物１１）

【化２５】

【０１３３】１）6-(ヒドロキシメチル)-N-(2-ピペリジ
ノエチル)-3-シクロヘキセン-1-カルボキサミド シス-4-シクロヘキセン-1,2-ジカルボン酸無水物(2.50
g)にN-(2-アミノエチル)ピペリジン(2.11 g)を加え、14
0℃で6時間攪拌した。反応物を2-プロパノール(125 ml)
と水(21 ml)の混液に溶解させ、室温で水素化ホウ素ナ
トリウム(3.12g)を加えた。室温で68時間攪拌後、希塩
酸を加えて酸性とし濃縮した。残渣に飽和重曹水及び1N
水酸化ナトリウムを加えてｐH９とし、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後濃縮し、褐色シロップ状の標題化合物を粗成
物(3.34 g)として得た。

【０１３４】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (2H, m), 1.58
(4H, m), 1.88 (1H, m), 2.1 - 2.5(10H, m), 2.85 (1
H, ddd, J=5.9, 5.9, 3.9 Hz), 3.34 (2H, m), 3.62 (2
H, d, J=6.8 Hz), 5.73 (1H, m), 5.76 (1H, m), 6.71
(1H, brt).

【０１３５】２）[6-[[(2-ピペリジノエチル)アミノ]カ
ルボニル]-3-シクロヘキセニル]メチル N-オクタデシ
ルカルバメート 6-(ヒドロキシメチル)-N-(2-ピペリジノエチル)-3-シク
ロヘキセン-1-カルボキサミド(1.65 g)の塩化メチレン
溶液(22 ml)にトリエチルアミン(0.96 ml)とイソシアン
酸オクタデシル(2.2 ml)を加え、室温で15時間攪拌し
た。トリエチルアミン(0.96 ml)とイソシアン酸オクタ
デシル(2.2 ml)を追加し、さらに室温で5時間攪拌し
た。不溶物を吸引濾去しクロロホルムで洗浄した。濾・
洗液を合し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100 g、クロロホ
ルム：メタノール＝30:1〜10：1）にて精製し白色固体
の標題化合物(2.59 g)を得た。

【０１３６】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.35 (30H, m), 1.45 (4H, m), 1.56 (4H,
m), 2.04 (1H, m), 2.15 - 2.46 (10H, m), 2.70 (1H,
ddd,J＝6.4, 6.4, 3.4 Hz), 3.14 (2H, m), 3.33 (2H,
m), 4.06 (2H, d, J=7.3 Hz), 4.75 (1H, brt), 5.72
(1H, m), 5.75 (1H, m), 6.56 (1H, brt).

【０１３７】実施例１２ [6-[[(2-ピペリジノエチル)アミノ]カルボニル]-3-シク
ロヘキセニル]メチルN-オクタデシルカルバメート 塩
酸塩（化合物１２）

【化２６】

【０１３８】[6-[[(2-ピペリジノエチル)アミノ]カルボ
ニル]-3-シクロヘキセニル]メチルN-オクタデシルカル
バメート(2.431 g)の酢酸エチル溶液(50 ml)に4N塩酸/
酢酸エチル溶液(1.30 ml)を加え、室温で30分間撹拌し
た。反応液を濃縮し、残渣をメタノール−イソプロピル
エーテル混液から再結晶し、白色固体の標題化合物(2.4
07 g)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.35 (30H, m), 1.50 (2H, m), 1.6 - 2.4 (11H, m),
2.66 (2H, m), 2.88 (1H, m), 3.13 (4H, m), 3.62 (3
H, m), 3.78 (2H, m), 4.23 (1H, m), 5.67 (1H, m),
5.70 (1H, m), 5.77(1H, brt), 8.32 (1H, t, J=5.4 H
z), 11.23 (1H, brs).

【０１３９】実施例１３ {6-[(ドデシルアミノ)カルボニル]-3,4-ジメチル-3-シ
クロヘキセニル}メチルN-(2-ピペリジノエチル)カルバ
メート（化合物１３）

【化２７】

【０１４０】１）N-ドデシル-6-(ヒドロキシメチル)-3,
4-ジメチル-3-シクロヘキセン-1-カルボキサミド 4,5-ジメチル-4-シクロヘキセン-1,2-ジカルボン酸無水
物(0.500 g)にドデシルアミン(0.518 g)を加え、140℃
で4時間攪拌した。反応物を2-プロパノール(22ml)と水
(3.7 ml)の混液に溶解させ、室温で水素化ホウ素ナトリ
ウム(0.529 g)を加えた。室温で68時間攪拌後、3N塩酸
を加えて酸性とした。反応混合物に水を加えて攪拌し、
析出した固体を吸引濾取し水で洗浄、次いで乾燥し白色
固体の標題化合物 (0.913 g)を得た。

【０１４１】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.2 - 1.4 (18H, m), 1.45 (2H, m), 1.64 (3H,
s), 1.67 (3H, s), 1.75 (1H, m), 2.01 (1H, m), 2.16
(1H,m), 2.23 (2H, m), 2.82 (1H, m), 3.15 (1H, m),
3.28 (1H, m), 3.55 (1H, dd, J=11.7, 9.3 Hz), 3.6
1 (1H, dd, J=11.7, 4.9 Hz), 5.91 (1H, brt).

【０１４２】２）{6-[(ドデシルアミノ)カルボニル]-3,
4-ジメチル-3-シクロヘキセニル}メチル N-(2-ピペリ
ジノエチル)カルバメート N-ドデシル-6-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチル-3-シ
クロヘキセン-1-カルボキサミド(0.855 g)の塩化メチレ
ン溶液(9 ml)に、氷冷下、ピリジン(0.30 ml)とクロロ
炭酸フェニル(0.34 ml)を加え、室温で1.5時間撹拌し
た。反応液をクロロホルムで希釈し、１N塩酸、飽和重
曹水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後濃縮した。残渣に N-(2-アミノエチル)ピペリジン
(0.39 ml)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50
g、 クロロホルム：メタノール＝50:1〜10：1）にて精
製し白色固体の標題化合物(0.975 g)を得た。

【０１４３】¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.6
Hz), 1.2 - 1.4 (18H, m), 1.45 (4H, m), 1.57 (4H,
m), 1.64 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.79 (1H, m), 1.92
(1H,m), 2.09 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.22 (1H, m),
2.37 (4H, m), 2.41 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.65 (1H,
m), 3.16 - 3.30 (4H, m), 3.95 (1H, dd, J=10.7, 7.8
Hz), 4.10 (1H, dd, J=10.7, 6.4 Hz), 5.27 (1H, br
t), 6.10 (1H, brt).

【０１４４】実施例１４ {6-[(ドデシルアミノ)カルボニル]-3,4-ジメチル-3-シ
クロヘキセニル}メチルN-(2-ピペリジノエチル)カルバ
メート 塩酸塩（化合物１４）

【化２８】

【０１４５】{6-[(ドデシルアミノ)カルボニル]-3,4-ジ
メチル-3-シクロヘキセニル}メチルN-(2-ピペリジノエ
チル)カルバメート(0.850 g)の酢酸エチル溶液(9 ml)に
4N塩酸/酢酸エチル溶液(0.51 ml)を加え、室温で30分間
撹拌した。反応液を濃縮し白色固体の標題化合物(0.870
g)を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.2 -
1.4 (18H, m), 1.48 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.64 (3
H, s), 1.8 - 2.6 (11H, m), 2.7 - 2.85 (3H, m), 3.1
- 3.3 (4H, m), 3.55 - 3.75 (4H, m), 4.01 (2H, d,
J=7.3 Hz), 6.42(1H, brt), 7.01 (1H, brt), 11.27 (1
H, brs).

【０１４６】 配合例１ 育毛トニック 本発明化合物（化合物１） ０．５重量％ ジオクタン酸ピリドキシン ０．１ パントテニルエチルエーテル ０．２ ヒノキチオール ０．０５ ポリオキシエチレン(12)ポリオキシプロピレン(6) デシルテトラデシル １．０ ｌ−メントール ０．１ 殺菌剤 適 量 1,3-ブチレングリコール ３．０ エタノール ７０．０ 精製水 残 余 ＜調製方法＞常温でエタノール可溶成分をエタノールに
攪拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶か
して、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、
濾過した。

【０１４７】 配合例２ 発毛促進用液剤 本発明化合物（化合物３） ０．２重量％ 塩化カルプロニウム １．０ パントテニルエチルエーテル ０．５ 塩酸ジフェンヒドラミン ０．１ ヒノキチオール ０．１ 酢酸dl-α-トコフェロール ０．１ サリチル酸 ０．２ ｌ−メントール ０．２ グリチルリチン酸 ０．１ dl-ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 １．０ エタノール ７０．０ 精製水 残 余 ＜調製方法＞常温でエタノール可溶成分をエタノールに
攪拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶か
して、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、
濾過した。

【０１４８】 配合例３ ヘアートニック 本発明化合物（化合物２） ０．１重量％ シャクヤク抽出物(1,3-ブチレングリコール抽出液) ０．０１ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥアセテート ０．０２ メントール ０．２ センブリエキス １．０ サリチル酸 ０．１ マイカイカ抽出物(エタノール抽出液) ０．５ プロピレングリコール ２．０ ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７５％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７５％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。

【０１４９】 配合例４ ヘアートニック ボタンピ抽出物（エタノール抽出液） ５．０重量％ 本発明化合物（化合物５） ０．０５ 本発明化合物（化合物６） ０．０５ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥアセテート ０．０２ メントール ０．２ サリチル酸 ０．１ カッコン抽出物(エタノール抽出液) ０．５ プロピレングリコール ２．０ ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７５％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７５％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。

【０１５０】 配合例５ ヘアートニック 本発明化合物（化合物４） ０．０５重量％ ９５％エタノール ５０．０ グリチルリチン酸モノアンモニウム ０．０５ ボタンピ抽出物（エタノール抽出液） ０．０５ シャクヤク抽出物（1,3-ブチレングリコール溶液） ０．０２ サフラン抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ローズマリー抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ペパーミント抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ トウキ抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ アルテア抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ジオウ抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ヨクイニン抽出物（エタノール抽出液） ０．０２ ラウリル硫酸ナトリウム ０．１ N,N-シ゛メチル-2-テ゛シルテトラテ゛シルアミンオキシト゛ ０．５ 硬化ヒマシ油エチレンオキシト゛(40モル)付加物 ０．５ コハク酸 適 量 香料及び色素 適 量 精製水 残 余 ＜調製方法＞配合例１に準じてヘアートニックを調製し
た。

【０１５１】 配合例６ ヘアローション ９５％エタノール ９０．０ 重量％ ビタミンＥアセテート ０．０５ 本発明化合物（化合物７） ０．０１ ラウリル硫酸ナトリウム ０．０６ プロピレングリコール ０．１ 硬化ヒマシ油エチレンオキシト゛(40モル)付加物 ０．５ 乳酸 適 量 乳酸ナトリウム 適 量 香料及び色素 適 量 精製水 残 余 ＜調製方法＞９５％エタノールに硬化ヒマシ油エチレン
オキシド（４０モル）付加物および香料を溶解させ、こ
れに精製水を添加後、他の成分を添加し、攪拌溶解して
透明液状のローションを得た。

【０１５２】 配合例７ ヘアートニック 本発明化合物（化合物８） ０．１重量％ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥアセテート ０．０２ メントール ０．２ センブリエキス １．０ サリチル酸 ０．１ プロピレングリコール ２．０ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７５％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７５％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。

【０１５３】 配合例８ ヘアートニック 本発明化合物（化合物９） ０．５重量％ 本発明化合物（化合物１０） ０．１ ヒノキチオール １．０ ビタミンＢ６ ０．２ ビタミンＥ ０．０２ メントール ０．２ サリチル酸 ０．１ プロピレングリコール ２．０ ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１ ホ゜リオキシエチレン(10モル)モノステアレート ２．０ ７０％エタノール 残 余 ＜調製方法＞７０％エタノールに各成分を順次添加し、
攪拌溶解して、ヘアートニックを得た。

【０１５４】 配合例９ Ｏ／Ｗ型乳液 （Ａ相） ホ゜オキシエチレン(60モル)付加硬化ヒマシ油 ２．０重量％ グリセリン １０．０ ジプロピレングリコール １０．０ 1,3-ブチレングリコール ４．０ 本発明化合物（化合物１１） ０．１ ポリエチレングリコール１５００ ５．０ （Ｂ相） オクタン酸イソセチル １０．０ スクワラン ５．０ ワセリン ２．０ プロピルパラベン ２．０ （Ｃ相） カルボキシビニルポリマー１％水溶液 ３０．０ ヘキサメタリン酸ソーダ ０．０３ イオン交換水 ８．３５ （Ｄ相） イオン交換水 ４．５ （Ｅ相） 水酸化カリウム ０．１２ イオン交換水 残 余 ＜調製方法＞Ａ相およびＢ相をそれぞれ６０℃で加熱溶
解し、混合してホモミキサー処理し、ゲルを調製した。
このゲルにＤ相を徐々に添加してホモミキサーで分散さ
せた。次に、このゲル分散物に、予め溶解させたＣ相を
添加し、さらに予め溶解させたＥ相を添加してホモミキ
サーで乳化し、Ｏ／Ｗ型乳液を得た。

【０１５５】 配合例１０ クリーム （Ａ相） N,N-シ゛メチル-2-テトラテ゛シルアミンオキシト゛ ２．５重量％ 流動パラフィン ５．０ セトステアリルアルコール ５．５ グリセリルモノステアレート ３．０ ホ゜リオキシエチレン(20モル)2-オクチルト゛テ゛シルエーテル ３．０ プロピルパラベン ０．３ 香料 ０．１ （Ｂ相） 本発明化合物（化合物１２） １．０ グリセリン ８．０ ジプロピレングリコール ２０．０ ポリエチレングリコール４０００ ５．０ ヘキサメタリン酸ソーダ ０．００５ イオン交換水 残 余 ＜調製方法＞Ａ相およびＢ相をそれぞれ加熱溶解して混
合し、ホモミキサーで乳化してクリームを得た。

【０１５６】 配合例１１ エアゾールスプレー （原液処方） ９５％エタノール ５０．０重量％ グリチルリチン酸 ０．１ 本発明化合物（化合物１３） ０．５ センブリエキス ０．１ ラウリル硫酸ナトリウム ０．１ 硬化ヒマシ油エチレンオキシト゛(40モル）付加物 ０．５ 乳酸 適 量 乳酸ナトリウム 適 量 香料 適 量 イオン交換水 残 余 （充填処方） 原液 ５０．０ 液化石油ガス ５０．０ ＜調製方法＞原液成分を溶解して原液を調製した。この
原液を缶に充填し、バルブ装着後、ガスを充填してエア
ゾールスプレーを得た。

【０１５７】 配合例１２ シャンプー (1)ココイルメチルタウリンナトリウム ２．０重量％ (2)ホ゜リオキシエチレン(8モル)オレイルアルコールエーテル ２．０ (3)ラウリン酸ジエタノールアミド ４．０ (4)エチレングリコール脂肪酸エステル １．０ (5)グリセリン ０．２ (6)メントール ０．１ (7)本発明化合物（化合物１４） ０．１ (8)エデト酸２ナトリウム ０．１ (9)香料 適 量 (10)精製水 残 余 ＜調製方法＞（10）を７０℃に加熱し、これに（１）〜
（９）の成分を順次添加し、攪拌混合して溶解後、冷却
してシャンプーを得た。

【０１５８】 配合例１３ リンス (1)ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド １．５重量％ (2)ジメチルポリシロキサン（２０ｃｓ） ３．０ (3)ホ゜リオキシエチレン(10モル)オレイルアルコールエーテル １．０ (4)グリセリン ５．０ (5)本発明化合物（化合物１） ０．５ (6)4-tert-ブチル-4'-メトキシシ゛ヘ゛ンソ゛イルメタン 適 量 (7)紫外線吸収剤 適 量 (8)精製水 残 余 ＜調製方法＞（８）に（１）、（３）、及び（４）を加
え、７０℃に加温して水相とした。その他の成分を加熱
融解して７０℃に加温し、油相とした。水相に油相を加
え、乳化機により攪拌混合後、冷却してリンスを得た。

【０１５９】 配合例１４ スカルプトリートメント （原液処方） (1)流動パラフィン ２７．０重量％ (2)ステアリン酸 ５．０ (3)セタノール ５．０ (4)ソルビタンモノオレエート ２．０ (5)ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛タンモノオレエート ３．０ (6)本発明化合物（化合物５） ０．１ (7)1,3-ブチレングリコール ５．０ (8)防腐剤 適 量 (9)精製水 残 余 （充填処方） 原液 ５０．０ 液化石油ガス ５０．０ ＜調製方法＞成分（５）〜（６）を成分（１）〜（４）
に溶解し、８０℃に加熱して均一に溶解した後、３０℃
に冷却した。これを、３０℃にした成分（７）〜（９）
の混合液に添加し、攪拌混合して原液を調製した。この
原液を液化石油ガスとともに缶に充填し、スカルプトリ
ートメントを得た。

【０１６０】 配合例１５ スカルプトリートメント （原液処方） (1)ヒノキチオール ０．１重量％ (2)センブリエキス １．０ (3)ビタミンＢ６ ０．１ (4)ビタミンＥ ０．０１ (5)メントール ０．１ (6)サリチル酸 ０．００１ (7)本発明化合物（化合物３） ０．１ (8)ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛タンモノオレエート ０．１ (9)プロピレングルコール ２．０ (10)７５％エタノール 残 余 （充填処方） 原液 ５０．０ ジメチルエーテル ５０．０ ＜調製方法＞配合例１４と同様にして、スカルプトリー
トメントを得た。

【０１６１】以下、本発明化合物ならびにその製造方法
を例示する。 化合物１５ [6-[[N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイルオキ
シ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホル
ムアミド

【化２９】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりにN,N-ジメチルエチレンジアミンを用いるこ
とにより、標題化合物を得る。

【０１６２】化合物１６ [6-[[N-(ジメチルアミノ)カルバモイルオキシ]メチル]-
3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミド

【化３０】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりに1,1-ジメチルヒドラジンを用いることによ
り、標題化合物を得る。

【０１６３】化合物１７ [6-[[N-[3-(1-イミダゾリル)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホ
ルムアミド

【化３１】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりに1-(3-アミノプロピル)イミダゾールを用い
ることにより、標題化合物を得る。

【０１６４】化合物１８ [6-[[N-(2-ピペラジニルエチル)カルバモイルオキシ]メ
チル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミ
ド

【化３２】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりに1-(2-アミノエチル)ピペラジンを用いるこ
とにより、標題化合物を得る。

【０１６５】化合物１９ [6-[[N-(2-アミノエチル)カルバモイルオキシ]メチル]-
3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミド

【化３３】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりにエチレンジアミンを用いることにより、標
題化合物を得る。

【０１６６】化合物２０ [6-[[N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]カルバモイルオキ
シ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホル
ムアミド

【化３４】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりにN,N-ジエチルエチレンジアミンを用いるこ
とにより、標題化合物を得る。

【０１６７】化合物２１ [6-[[N-[3-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピ
ル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-
N-オクタデシルホルムアミド

【化３５】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりにN-(3-アミノプロピル)ジエタノールアミン
を用いることにより、標題化合物を得る。

【０１６８】化合物２２ [6-[[N-[3-(N-メチル-N-フェニルアミノ)プロピル]カル
バモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オク
タデシルホルムアミド

【化３６】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりにN-(3-アミノプロピル)-N-メチルアニリン
を用いることにより、標題化合物を得る。

【０１６９】化合物２３ [6-[[N-[3-(ジベンジルアミノ)プロピル]カルバモイル
オキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシル
ホルムアミド

【化３７】 実施例１において、N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミ
ンの代わりにN,N-ジベンジル-1,3-プロパンジアミンを
用いることにより、標題化合物を得る。

【０１７０】化合物２４ [4-クロロ-6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバ
モイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミド

【化３８】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに5-クロロ-4,7,3a,7a-テト
ラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いることに
より、標題化合物を得る。

【０１７１】化合物２５ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-4-メチル-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミド

【化３９】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに5-メチル-4,7,3a,7a-テト
ラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いることに
より、標題化合物を得る。

【０１７２】化合物２６ [5-アセチル-6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カル
バモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オク
タデシルホルムアミド

【化４０】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに4-アセチル-4,7,3a,7a-テ
トラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いること
により、標題化合物を得る。

【０１７３】化合物２７ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-2-ニトロ-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミド

【化４１】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに4-ニトロ-4,7,3a,7a-テト
ラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いることに
より、標題化合物を得る。

【０１７４】化合物２８ [2-シアノ-6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバ
モイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミド

【化４２】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに4-シアノ-4,7,3a,7a-テト
ラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いることに
より、標題化合物を得る。

【０１７５】化合物２９ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-5-メトキシカルボニル-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミド

【化４３】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに4-メトキシカルボニル-4,
7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを
用いることにより、標題化合物を得る。

【０１７６】化合物３０ [5-カルバモイル-6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]
カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-
オクタデシルホルムアミド

【化４４】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに4-カルバモイル-4,7,3a,7
a-テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いる
ことにより、標題化合物を得る。

【０１７７】化合物３１ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-5-(N-メチルカルバモイル)-3-シクロヘキ
セニル]-N-オクタデシルホルムアミド

【化４５】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに4-(N-メチルカルバモイ
ル)-4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジ
オンを用いることにより、標題化合物を得る。

【０１７８】化合物３２ [3-(ジメチルアミノ)-6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロ
ピル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミド

【化４６】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに5-(ジメチルアミノ)-4,7,
3a,7a-テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用
いることにより、標題化合物を得る。

【０１７９】化合物３３ [3-(ベンゾイルアミノ)-6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プ
ロピル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミド

【化４７】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに5-(ベンゾイルアミノ)-4,
7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを
用いることにより、標題化合物を得る。

【０１８０】化合物３４ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-3-メトキシ-3-シクロヘキセニル]-N-オク
タデシルホルムアミド

【化４８】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに5-メトキシ-4,7,3a,7a-テ
トラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いること
により、標題化合物を得る。

【０１８１】化合物３５ [5-アセトキシ-6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カ
ルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-オ
クタデシルホルムアミド

【化４９】 実施例１において、4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾ
フラン-1,3-ジオンの代わりに4-アセトキシ-4,7,3a,7a-
テトラヒドロイソベンゾフラン-1,3-ジオンを用いるこ
とにより、標題化合物を得る。

【０１８２】化合物３６ [6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイルオ
キシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-N-メチル-N-オクタ
デシルホルムアミド

【化５０】

【０１８３】実施例１の２）で得られた[6-(ヒドロキシ
メチル)-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムア
ミドをアセトン中、炭酸カリウム存在下にてトリチルブ
ロマイドと反応させることにより、N-オクタデシル-[6-
(トリチルオキシメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムア
ミドを得る。本化合物をアセトン中、炭酸カリウム存在
下にてメチルブロマイドと反応させることにより、N-メ
チル-N-オクタデシル-[6-(トリチルオキシメチル)-3-シ
クロヘキセニル]ホルムアミドを得る。

【０１８４】本化合物を、p-トルエンスルホン酸存在
下、エタノール中還流温度にて反応を行うことにより、
[6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニル]-N-メチル
-N-オクタデシルホルムアミドを得る。実施例１の３）
において、[6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミドの代わりに本化合物を
用いることにより、標題化合物を得る。

【０１８５】化合物３７ N-アセチル-[6-[[N-アセチル-N-[3-(ジメチルアミノ)プ
ロピル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニ
ル]-N-オクタデシルホルムアミド

【化５１】 実施例１で得られる[6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-
N-オクタデシルホルムアミドをアセチル化することによ
り、標題化合物を得る。

【０１８６】化合物３８ [6-[[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-(メチルカル
バモイル)]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキ
セニル]-N-(メチルカルバモイル)-N-オクタデシルホル
ムアミド

【化５２】 実施例１で得られる[6-[[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピ
ル]カルバモイルオキシ]メチル]-3-シクロヘキセニル]-
N-オクタデシルホルムアミドをメチルカルバモイル化す
ることにより、標題化合物を得る。

【０１８７】化合物３９ [6-[[4-(ジメチルアミノ)ブトキシ]メチル]-3-シクロヘ
キセニル]-N-メチル-N-オクタデシルホルムアミド

【化５３】

【０１８８】化合物３６で得られる[6-(ヒドロキシメチ
ル)-3-シクロヘキセニル]-N-メチル-N-オクタデシルホ
ルムアミドをアセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流
温度にて1-ブロモ-4-クロロブタンと反応させることに
より[6-(4-クロロブトキシメチル)-3-シクロヘキセニ
ル]-N-メチル-N-オクタデシルホルムアミドを得る。本
化合物とジメチルアミンを、アセトン中、炭酸カリウム
の存在下、還流温度で反応させることにより標題化合物
を得る。

【０１８９】化合物４０ N-メチル-[6-[[4-(モルホリノ)ブトキシ]メチル]-3-シ
クロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミド

【化５４】

【０１９０】化合物３６で得られる[6-(ヒドロキシメチ
ル)-3-シクロヘキセニル]-N-メチル-N-オクタデシルホ
ルムアミドをアセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流
温度にて1-ブロモ-4-クロロブタンと反応させることに
より[6-(4-クロロブトキシメチル)-3-シクロヘキセニ
ル]-N-メチル-N-オクタデシルホルムアミドを得る。本
化合物とモルホリンを、アセトン中、炭酸カリウムの存
在下、還流温度で反応させることにより標題化合物を得
る。

【０１９１】化合物４１ [6-(N-オクタデシルカルバモイル)-3-シクロヘキセニ
ル]メチル 4-(ジメチルアミノ)ブチレート

【化５５】 [6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニル]-N-オクタ
デシルホルムアミドと、4-(N,N-ジメチルアミノ)酪酸の
N,N-ジメチルホルムアミド溶液に、DCCを加え、室温で
反応させることにより、標題化合物を得る。

【０１９２】化合物４２ [6-[[3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ]メチル]-3-シ
クロヘキセニル]-N-メチル-N-オクタデシルホルムアミ
ド

【化５６】

【０１９３】化合物３６で得られる[6-(ヒドロキシメチ
ル)-3-シクロヘキセニル]-N-メチル-N-オクタデシルホ
ルムアミドと塩化p-トルエンスルホニルの1,4-ジオキサ
ン溶液を水酸化ナトリウム溶液に加え、室温で反応させ
ることにより、N-メチル-N-オクタデシル-[6-(トシルオ
キシメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミドを得
る。本化合物とN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン
を、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反
応させることにより標題化合物を得る。

【０１９４】化合物４３ N-メチル-[6-[[(3-モルホリノプロピル)アミノ]メチル]
-3-シクロヘキセニル]-N-オクタデシルホルムアミド

【化５７】

【０１９５】化合物３６で得られる[6-(ヒドロキシメチ
ル)-3-シクロヘキセニル]-N-メチル-N-オクタデシルホ
ルムアミドと塩化p-トルエンスルホニルの1,4-ジオキサ
ン溶液を水酸化ナトリウム溶液に加え、室温で反応させ
ることにより、N-メチル-N-オクタデシル-[6-(トシルオ
キシメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミドを得
る。本化合物と1-(3-アミノプロピル)モルホリンを、ア
セトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応させ
ることにより標題化合物を得る。

【０１９６】化合物４４ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-{6-[(N-オクタデシル
カルバモイルオキシ)メチル]-3-シクロヘキセニル}ホル
ムアミド

【化５８】

【０１９７】実施例１１の１）において、N-(2-アミノ
エチル)ピペリジンの代わりにN,N-ジメチル-1,3-プロパ
ンジアミンを用いることにより、N-[3-(ジメチルアミ
ノ)プロピル]-6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセン
-1-カルボキサミドを得る。実施例１１の２）におい
て、6-(ヒドロキシメチル)-N-(2-ピペリジノエチル)-3-
シクロヘキセン-1-カルボキサミドの代わりに本化合物
を用いることにより、標題化合物を得る。

【０１９８】化合物４５ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチル-[6-(オクタ
デシルオキシメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミ
ド

【化５９】

【０１９９】実施例１の１）において、オクタデシルア
ミンの代わりに1-アミノ-3-クロロプロパンを用いるこ
とにより、2-(3-クロロプロピル)-4,7,3a,7a-テトラヒ
ドロイソインドール-1,3-ジオンを得る。本化合物を実
施例１の２）と同様に水素化ホウ素ナトリウムとの反応
に付し、N-(3-クロロプロピル)-[6-(ヒドロキシメチル)
-3-シクロヘキセニル]ホルムアミドを得る。

【０２００】本化合物をアセトン中、炭酸カリウムの存
在下、還流温度にて1-ブロモオクタデカンと反応させる
ことによりN-(3-クロロプロピル)-[6-(オクタデシルオ
キシメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミドを得
る。本化合物をアセトン中、炭酸カリウムの存在下、還
流温度にてブロモメタンと反応させることによりN-(3-
クロロプロピル)-N-メチル-[6-(オクタデシルオキシメ
チル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミドを得る。本化
合物とジメチルアミンを、アセトン中、炭酸カリウムの
存在下、還流温度で反応させることにより標題化合物を
得る。

【０２０１】化合物４６ [6-[N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイル]-3-
シクロヘキセニル]メチル オクタデカノエート

【化６０】 化合物４４で得られるN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]
-[6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムア
ミドと、ステアリン酸のN,N-ジメチルホルムアミド溶液
に、DCCを加え、室温で反応させることにより、標題化
合物を得る。

【０２０２】化合物４７ N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N-メチル-[6-(オクタ
デシルアミノメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミ
ド

【化６１】

【０２０３】化合物４５で得られるN-(3-クロロプロピ
ル)-[6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセニル]ホル
ムアミドとブロモメタンを、アセトン中、炭酸カリウム
の存在下、還流温度で反応させることにより、N-(3-ク
ロロプロピル)-[6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロヘキセ
ニル]-N-メチルホルムアミドを得る。本化合物と塩化p-
トルエンスルホニルの1,4-ジオキサン溶液を水酸化ナト
リウム溶液に加え、室温で反応させることにより、N-(3
-クロロプロピル)-N-メチル-[6-(トシルオキシメチル)-
3-シクロヘキセニル]ホルムアミドを得る。

【０２０４】本化合物とオクタデシルアミンを、アセト
ン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応させるこ
とにより、N-(3-クロロプロピル)-N-メチル-[6-(オクタ
デシルアミノメチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミ
ドを得る。本化合物とジメチルアミンを、アセトン中、
炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応させることによ
り標題化合物を得る。

【０２０５】化合物４８ N-メチル-[6-(オクタデシルアミノメチル)-3-シクロヘ
キセニル]-N-[3-(ピペリジノ)プロピル]ホルムアミド

【化６２】 化合物４７で得られるN-(3-クロロプロピル)-N-メチル-
[6-(オクタデシルアミノメチル)-3-シクロヘキセニル]
ホルムアミドとピペリジンを、アセトン中、炭酸カリウ
ムの存在下、還流温度で反応させることにより標題化合
物を得る。

【０２０６】化合物４９ {6-[(4-メチルピペラジニル)カルボニル]-3-シクロヘキ
セニル}メチル N-オクタデシルカルバメート

【化６３】

【０２０７】水素化ホウ素ナトリウムの2-プロパノール
溶液に、室温にて4,7,3a,7a-テトラヒドロイソベンゾフ
ラン-1,3-ジオンを加え、反応させることにより4,7,3a,
7a-テトラヒドロイソベンゾフラン-1(3H)-オンを得る。
本化合物とN-メチルピペラジンを無溶媒下、７０℃にて
反応させることにより6-(ヒドロキシメチル)-3-シクロ
ヘキセニル 4-メチルピペラジニル ケトンを得る。実
施例１１の２）において、6-(ヒドロキシメチル)-N-(2-
ピペリジノエチル)-3-シクロヘキセン-1-カルボキサミ
ドの代わりに本化合物を用いることにより、標題化合物
を得る。

【０２０８】

【発明の効果】本発明の[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体は、優れた発毛促進効果、
育毛効果を有し、ヒトの毛髪の脱毛の治療・改善、脱毛
の予防に非常に有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す図
である。

【図２】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す図
である。

【図３】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す図
である。

【図４】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す図
である。

【図５】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の原料化合物の製造方法の
一例を示す図である。

【図６】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の原料化合物の製造方法の
一例を示す図である。

【図７】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す図
である。

【図８】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す図
である。

【図９】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘキ
セニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す図
である。

【図１０】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。

【図１１】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。

【図１２】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。

【図１３】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。

【図１４】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。

【図１５】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。

【図１６】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。

【図１７】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。

【図１８】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。

【図１９】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。

【図２０】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。

【図２１】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。

【図２２】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。

【図２３】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の製造方法の一例を示す
図である。

【図２４】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の中間体の製造方法の一
例を示す図である。

【図２５】本発明にかかる[6-(置換メチル)-3-シクロヘ
キセニル]ホルムアミド誘導体の原料化合物の製造方法
の一例を示す図である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 237/24 Ｃ０７Ｃ 237/24 271/12 271/12 271/20 271/20 271/64 271/64 275/60 275/60 Ｃ０７Ｄ 233/61 １０２ Ｃ０７Ｄ 233/61 １０２ 295/08 295/08 Ｚ 295/12 295/12 Ａ Ｚ (72)発明者 小林 孝次 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株式会社 資生堂 第一リサーチセンタ ー内 (56)参考文献 特開 平11−35427（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (15)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式 (I) で示される[6-(置換メ
   チル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びそ
   の塩。 【化１】 （上記一般式 (I) 中、Ａ、Ｂの何れか一方はＲ^１で示
   されるＣ_{１０-３０}の炭化水素基であり、他方は−(ＣＨ
   _２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で示される基である。Ｚは−Ｏ−、−
   ＯＣＯ−、−ＯＣＯＮＲ^６−、又は−ＮＲ^６−を意味す
   る。Ｒ^２、Ｒ^３は水素原子、低級アルキル基、フェニル
   基、ベンジル基であるか、あるいはＲ^２、Ｒ^３が一緒に
   なって３〜７員の複素環を形成するが、Ａが−(ＣＨ_２)
   n−ＮＲ^２Ｒ^３である場合には、−ＮＲ^５−Ａは下記一
   般式で示される基Ｗであってもよく、−Ｚ−Ｂが−ＯＣ
   ＯＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３又は−ＮＲ^６−(ＣＨ
   _２)n−ＮＲ^２Ｒ^３である場合には、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ
   −Ｗ又は基Ｗであってもよい。 【化２】 （基Ｗ中、環Ｅは２個の窒素原子を含む６又は７員の複
   素環を意味し、Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、フェ
   ニル基、又はベンジル基を意味する。） Ｒ^４はハロゲン原子、低級アルキル基、低級アシル基、
   ニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カ
   ルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アル
   キルアミノ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシ
   基、又は低級アシロキシ基を意味する。Ｒ^５は、水素原
   子、低級アルキル基、低級アシル基、又は低級アルキル
   カルバモイル基を意味するが、Ａが−(ＣＨ_２)n−ＮＲ
   ^２Ｒ^３である場合には、−ＮＲ ^５−Ａは前記基Ｗであっ
   てもよい。Ｒ^６は、水素原子、低級アルキル基、低級ア
   シル基、又は低級アルキルカルバモイル基を意味する
   が、−Ｚ−Ｂが−ＯＣＯＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ
   ^３又は−ＮＲ^６−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３である場合に
   は、−Ｚ−Ｂは−ＯＣＯ−Ｗ又は基Ｗであってもよい。
   ｍは０〜２の整数を意味する。ｎは０〜５の整数を意味
   する。）
2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物において、ＡがＲ
   ^１で示される基で、Ｂが−(ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で示
   される基であることを特徴とする[6-(置換メチル)-3-シ
   クロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びその塩。
3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物において、Ａが−
   (ＣＨ_２)n−ＮＲ^２Ｒ^３で示される基で、ＢがＲ^１で示
   される基であることを特徴とする[6-(置換メチル)-3-シ
   クロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びその塩。
4. 【請求項４】 請求項１〜３の何れかに記載の化合物に
   おいて、Ｚが−ＯＣＯＮＲ^６−であることを特徴とする
   [6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘
   導体及びその塩。
5. 【請求項５】 請求項４記載の化合物において、Ｒ^６が
   水素原子であることを特徴とする[6-(置換メチル)-3-シ
   クロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びその塩。
6. 【請求項６】 請求項４記載の化合物において、下記一
   般式(IA)で示されることを特徴とする[6-(置換メチル)-
   3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びその塩。 【化３】 （一般式(IA)中、環Ｅは２個の窒素原子を含む６又は７
   員の複素環を意味し、Ｒ ^２は水素原子、低級アルキル
   基、フェニル基、又はベンジル基を意味する。Ｒ^１、Ｒ
   ^４、Ｒ^５及びｍは、前記一般式(I)の定義の通りであ
   る。）
7. 【請求項７】 請求項１〜３の何れかに記載の化合物に
   おいて、Ｚが−ＮＲ ^６−であることを特徴とする[6-(置
   換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及
   びその塩。
8. 【請求項８】 請求項７記載の化合物において、Ｒ^６が
   水素原子であることを特徴とする[6-(置換メチル)-3-シ
   クロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びその塩。
9. 【請求項９】 請求項１〜３の何れかに記載の化合物に
   おいて、Ｚが−Ｏ−であることを特徴とする[6-(置換メ
   チル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びそ
   の塩。
10. 【請求項１０】 請求項１〜９の何れかに記載の化合物
    において、Ｒ^１がＣ _{１０-３０}のアルキル基であること
    を特徴とする[6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホ
    ルムアミド誘導体及びその塩。
11. 【請求項１１】 請求項１〜１０の何れかに記載の化合
    物において、ｍが０であることを特徴とする[6-(置換メ
    チル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体及びそ
    の塩。
12. 【請求項１２】 請求項１〜１１の何れかに記載の化合
    物において、Ｒ^５が水素原子であることを特徴とする[6
    -(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導
    体及びその塩。
13. 【請求項１３】 請求項１〜１２の何れかに記載の化合
    物において、ｎが２〜５の整数であることを特徴とする
    [6-(置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘
    導体及びその塩。
14. 【請求項１４】 請求項１〜１３の何れかに記載の[6-
    (置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体
    ないしその薬理的に許容できる塩を有効成分とする養毛
    剤。
15. 【請求項１５】 請求項１〜１３の何れかに記載の[6-
    (置換メチル)-3-シクロヘキセニル]ホルムアミド誘導体
    ないしその薬理的に許容できる塩を配合した皮膚外用
    剤。