CZ299285B6 - Benzimidazoly a benzoxazoly, léciva s jejich obsahem a jejich farmaceutické použití - Google Patents
Benzimidazoly a benzoxazoly, léciva s jejich obsahem a jejich farmaceutické použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299285B6 CZ299285B6 CZ20004095A CZ20004095A CZ299285B6 CZ 299285 B6 CZ299285 B6 CZ 299285B6 CZ 20004095 A CZ20004095 A CZ 20004095A CZ 20004095 A CZ20004095 A CZ 20004095A CZ 299285 B6 CZ299285 B6 CZ 299285B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- ocf
- compounds
- spiro
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 113
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 22
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- -1 methoxy, ethoxy, cyclopropylmethoxy Chemical group 0.000 claims description 59
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VHVGFEDTMPYCSX-UHFFFAOYSA-N [1-[[2,2-dimethyl-3-[[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]methoxy]propoxy]methyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1COCC(C)(C)COCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 VHVGFEDTMPYCSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- QIZBJGJDALUIEN-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-benzoxazole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N=COC2=C1 QIZBJGJDALUIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N propionic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- WJBOXEGAWJHKIM-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OC=NC2=C1 WJBOXEGAWJHKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRNTUFQKHQMLSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N=COC2=C1 FRNTUFQKHQMLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VHLBJWCXFIGALN-UHFFFAOYSA-N methyl 1,3-benzoxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2OC=NC2=C1 VHLBJWCXFIGALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- YOCRMABISPGUSN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(O)C(N)=C1 YOCRMABISPGUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 COYPLDIXZODDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100135867 Caenorhabditis elegans pde-3 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanin Chemical compound CSCCC(NC=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- DMJBUAAUSMMJFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C(O)=C1 DMJBUAAUSMMJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- CEPDWEWFQRUWPP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C(N)=C1 CEPDWEWFQRUWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJHHIVYNOVTVGY-UHFFFAOYSA-N methyl 3h-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 WJHHIVYNOVTVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCZXDVNSNDITBS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(O)=C1 OCZXDVNSNDITBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEYNNQVBVKSMPV-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2OC=NC2=C1 DEYNNQVBVKSMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTCGJNTZJOZMCS-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2N=COC2=C1 HTCGJNTZJOZMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000004804 1-methylmethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:2])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical class C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQSRDBFTKHVMKV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzoxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2OC=NC2=C1 MQSRDBFTKHVMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKLVEQBHQUNTP-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethyl 1,3-benzoxazole-6-carboxylate Chemical compound N1(CCOCC1)CCOC(=O)C1=CC2=C(N=CO2)C=C1 VBKLVEQBHQUNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 3h-benzimidazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2NC=NC2=C1 FNLQDVXHDNFXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001050985 Disco Species 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019345 Heat stroke Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N Orthoform Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 VNQABZCSYCTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007180 Sunstroke Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWUQPSOUPSUZAF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-benzoxazol-5-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C2OC=NC2=C1 FWUQPSOUPSUZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-diaminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(N)=C1 IOPLHGOSNCJOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Predmetem vynálezu jsou slouceniny vzorce I pro lécení onemocnení dýchacích cest a kožních onemocnení.
Description
Vynález se týká nových benzimidazolů a benzoxazolů, které se používají ve farmaceutickém průmyslu k výrobě léčiv.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/12461 jsou mezi jiným popsány 2-(substituovaný fenyljbenzimidazolyjako selektivní inhibitory fosfodiesterázy typu 4.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 96/11917 se objevují 2-ýsubstituovaný fenyl)benzdiazoly jako selektivní PDE 4 inhibitory.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že následně blíže popsané nové sloučeniny obecného vzorce I mají zvláště výhodné vlastnosti.
Předmětem vynálezu jsou tedy sloučeniny vzorce I,
R4
R3 kde
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,
Rl znamená l-4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy, benzyloxy, nebo zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1—4C-alkoxy,
R2 znamená vodík nebo l-4C-alkyl a
R3 znamená vodík nebo 1—4C—alkyl, nebo kde
R2, R3 představují společně a včetně obou atomů uhlíku, na které jsou navázány, spirovazebný 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový cyklus, který může být přerušen atomem kyslíku,
R4 znamená C(O)R5, C(O)R6, -CnH2n-C(O)R5 nebo -CnH2n-C(O)R6, přičemž
- 1 CZ 299285 B6
R5 znamená hydroxy, l-7C-alkoxy, 3-7C-alkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy, H2N-CmH2m-Onebo R51(R52)N-CpH2p-O-, přičemž
R51 znamená vodík, 1-7C-Alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7-cykloalkylmethyl a
R52 znamená 1-7C-Alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalky!methyl, nebo přičemž
R51 a R52 znamenají společně a včetně atomu dusíku, na který jsou oba vázány, 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový cyklus, který může být přerušen skupinou -N(R7ý- nebo atomem kyslíku,
R6 znamená N(R61)R62, přičemž R61 a R62 znamenají nezávisle na sobě vodík, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl,
R7 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, m je 2,3 nebo 4, n je 1,2, 3 nebo 4, p je 1,2, 3 nebo 4, a soli těchto sloučenin.
—4C-alky 1 jsou alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Například můžeme jmenovat zbytek butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, izopropyl, ethyl a methyl.
l-7C-a!kyl jsou alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku. Například můžeme jmenovat zbytek heptyl, izoheptyl (5-methylhexyl), hexyl, izohexyl (4-methylpentyl), neohexyl (3,3-dimethylbutyl), pentyl, izopentyl (3-methylbutyl), neopentyl (2,2-dimethylpropyl), butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, propyl, izopropyl, ethyl a methyl.
l-4C-alkoxy jsou zbytky, které vedle atomu kyslíku obsahují také alkylové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Například můžeme jmenovat zbytek butoxy, izobutoxy, sekbutoxy, terc-butoxy, propoxy, izopropoxy, a s výhodou ethoxy a methoxy.
3-7C-cykloalkoxy jsou cyklopropyloxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a cykloheptyloxy, ze kterých mají přednost cyklopropyloxy, cyklobutyloxy a cyklopentyloxy.
3-7C-cykloalkylmethoxy jsou cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy, cyklohexylmethoxy a cykloheptylmethoxy, ze kterých mají přednost cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy a cyklopentylmethoxy.
Jako zcela nebo převážně fluorem substituovaný l-4C-alkoxy můžeme například jmenovat zbytek 2,2,3,3,3-pentafluorpropoxy, perfluorethoxy, 1,2,2-trifluorethoxy, zvláště 1,1,2,2-tetrafluorethoxy, 2,2,2-trifluormethoxy, trifluormethoxy a přednostně difluormethoxy.
Jako spirovazebný 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový cyklus, který může být přerušen atomem kyslíku, můžeme například jmenovat cyklus cyklopentan, cyklohexan, cykloheptan, tetrahydrofuran a tetrahydropyran.
Jako zbytky -CnH2n- a CpH2p- přicházejí v úvahu zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Například můžeme jmenovat zbytek butylen, izobutylen, propylen, izopropylen, ethylen, 1-methylmethylen a methylen.
·>
Jako zbytky -CmH2m- přicházejí v úvahu zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 2 až 4 atomy uhlíku. Například můžeme jmenovat zbytek butylen, izobutylen, propylen, izopropylen, ethylen a 1-methylmethylen.
l-7C-alkoxy jsou zbytky, které obsahují vedle atomu kyslíku také alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 7 atomy uhlíku. Například můžeme jmenovat zbytek heptyloxy, izoheptyloxy (5-methylhexyloxy), hexyloxy, izohexyloxy (4-methylpentyloxy), neohexyloxy (3,3-dimethylbutoxy), pentyloxy, izopentyloxy (3-methylbutoxy), neopentyloxy (2,2—dimethylpropoxy), butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, propoxy a přednostně izopropoxy, ethoxy a methoxy.
Jako příklady pro seskupení R51(R52)N-, ve kterém R51 a R52 společně a včetně atomu dusíku, na který jsou oba vázány, znamenají 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový cyklus, který může být přerušen skupinou -N(R7)- nebo atomem kyslíku, můžeme uvést zbytek 4-methyl-l-piperazinyl, 1-piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 1-hexahydroazepinyl a 4-morfolinyl.
3-7C-cykloalkyl je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl, ze kterých mají přednost cyklopropyl, cyklobutyl a cyklopentyl.
3-7C-cykloalkylmethyl je methylový zbytek, který je substituován jedním z předem definovaných 3-7C-cykIoalkyI-zbytků. Jako 3-5C-cykíoaIkymethyIové zbytky můžeme jmenovat cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl a cyklopentylmethyl.
Jako soli sloučenin vzorce I přicházejí do úvahy - podle substituce - všechny adiční soli s kyselinami a soli s bázemi. Zvláště jsou zmíněny farmakologicky přijatelné soli anorganických a organických kyselin, které se obvykle v galenice používají. Jako takové jsou vhodné na jedné straně ve vodě rozpustné a nerozpustné adiční soli s kyselinami jako například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina D-glukonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina oxalová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová nebo kyselina 3-hydroxy-2-naftenová, přičemž se při výrobě soli používají kyseliny v ekvimolámím nebo od něho odchylném množstevním poměru. To závisí na tom, zda se jedná o jedno nebo vícemocnou kyselinu a na tom, jaká sůl je požadována.
Na druhé straně přicházejí v úvahu také soli s bázemi. Jako příklad solí s bázemi můžeme zmínit alkalické(lithné, sodné, draselné) nebo vápenaté, hlinité, hořečnaté, soli titanu, soli amonné, megluminové nebo guanidinové soli, přičemž se také při výrobě soli používají zásady v ekvimolámím nebo od něho odchylném množstevním poměru.
Farmako logicky přijatelné soli, které mohou při výrobě sloučenin podle vynálezu v průmyslovém měřítku vznikat jako technologické produkty, se odborníkům známým postupem převádějí na farmakologicky přijatelné.
Odborníkům je známo, že sloučeniny podle vynálezu stejně tak jako jejich soli mohou obsahovat různá množství rozpouštědel, kupříkladu jsou-li izolovány v krystalické formě.
Vynález zahrnuje proto také všechny solváty a zvláště všechny hydráty sloučenin vzorce I, stejně tak všechny solváty a zvláště všechny hydráty solí sloučenin vzorce I.
- j CZ 299285 B6
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou takové, kde
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,
RI znamená l-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy nebo zcela nebo převážně fluorem substituovaný l-2C-alkoxy,
R2 znamená 1—4C—alkyl a
R3 znamená vodík nebo 1—4C—alkyl, nebo kde
R2 a R3 znamenají společně a včetně obou atomů uhlíku, na který jsou vázány, spirovazebný cyklopentan-, cyklohexan-, tetrahydrofuran- nebo tetrahydropyranový cyklus,
R4 znamená C(O)R5, C(O)R6, -CnH2n-C(O)R5 nebo -C„H2n-C(O)R6, přičemž
R5 znamená hydroxy, l-7C-alkoxy, 3-7C-cykloxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy, H2N-CmH2n)O-nebo R51(R52)N-CpH2p-O-, přičemž
R51 znamená vodík nebo 1-4C-alkyl a
R52 znamená 1—4C-alky 1 nebo přičemž
R51 a R52 společně a včetně atomu dusíku, na který jsou oba vázány, znamenají 5-, 6- nebo 7-élenný uhlovodíkový cyklus, který může být přerušen skupinou -N(R7)- nebo atomem kyslíku,
R6 znamená N(R61)R62, přičemž R61 a R62 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo 1—4C—alkyl,
R7 znamená vodík nebo 1 -4C-aIkyl, m je 2, 3 nebo 4, n je 1 nebo 2, p je 1,2,3 nebo 4, a soli těchto sloučenin.
Ještě výhodnější sloučeniny vzorce 1 jsou takové, kde
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,
RI znamená methoxy, ethoxy, cyklopropylmethoxy nebo zcela nebo převážně fluorem substituovaný l-2C-alkoxy,
R2 a R3 znamenají společně a včetně obou atomů uhlíku, na který jsou vázány, spirovazebný cyklopentan-, cyklohexan-, tetrahydrofuran- nebo tetrahydropyranový cyklus,
R4 znamená C(O)R5, C(O)R6, -C„H2n-C(O)R5 nebo -CnH2n-C(O)R6, přičemž
R5 znamená hydroxy, l-4C-alkoxy nebo R51(R52)N-CpH2p-O-, přičemž
-4CZ 299285 Β6
R51 znamená vodík nebo 1-4C-alkyl a
R52 znamená l-4C-alkyl, nebo přičemž
R51 a R52 znamenají společně a včetně atomu dusíku, na který jsou oba vázány, 6-členný uhlovodíkový cyklus, který může být přerušen skupinou -N(R7)- nebo atomem kyslíku,
R6 znamená N(R61)R62, přičemž R61 a R62 nezávisle na sobě znamenají vodík nebo 1-4Calkyl,
R7 znamená vodík nebo 1—4C—alkyl, n znamená 1 nebo 2, p znamená 1,2, 3 nebo 4 a soli těchto sloučenin.
Ještě výhodnější sloučeniny vzorce I jsou takové, ve kterých
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,
R1 znamená methoxy,
R2 a R3 znamenají společně a včetně obou atomů uhlíku, na které jsou vázány, spirovazebný cyklopentan- nebo tetrahydropyranový cyklus,
R4 znamená karboxyl, karboxymethyl, karboxymethylmethyl, methoxy karbony lmethyl, methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonyl, aminokarbonyl nebo morfolin-4-ylethylenoxykarbonyl, a soli těchto sloučenin.
Zvláště výhodné sloučeniny vzorce 1 jsou takové, ve kterých
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,
R1 znamená methoxy,
R2 a R3 znamenají společně a včetně obou atomů uhlíku, na který jsou vázány, spirovazebný cyklopentanový cyklus,
R4 znamená karboxyl, karboxymethyl, karboxymethylmethyl, methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonylmethylmethyl, methoxykarbonyl, aminokarbonyl nebo morfolin-4-ylethylenoxykarbonyl, a soli těchto sloučenin.
- 5 CZ 299285 B6
Příklady sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulkách:
Tabulka 1
Sloučeniny vzorce I, kde Y=NH, R4=C(O)OH (v poloze 5 benzimidazolového cyklu), s následujícími dalšími významy substituentů:
| R1 | R2 | R3 |
| och3 | ch3 | H |
| oc2h5 | ch3 | H |
| ocf2h | ch3 | H |
| ocf3 | ch3 | H |
| och3 | c2h5 | ch3 |
| oc2h5 | c2h5 | ch3 |
| ocf2h | c2h5 | ch3 |
| ocf3 | c2h5 | ch3 |
| och3 | ch2ch2ch2 | |
| oc2h5 | ch2ch2ch2 | |
| ocf2h | ch2ch2ch2 | |
| ocf3 | ch2ch2ch2 | |
| och3 | ch2ch2ch2ch2 | |
| oc2h5 | ch2ch2ch2ch2 | |
| ocf2h | ch2ch2ch2ch2 | |
| ocf3 | ch2ch2ch2ch2 | |
| och3 | ch2-o-ch2 | |
| OC2H5 | ch2-o-ch2 | |
| ocf2h | ch2-o-ch2 |
6CZ 299285 B6
Pokračování tabulky 1
R1_R2_R3
| OCF3 | ch2-o-ch2 |
| och3 | ch2ch2-o |
| oc2h5 | ch2ch2-o |
| ocf2h | ch2ch2-o |
| ocf3 | ch2ch2-o |
| och3 | ch2ch2-o-ch2 |
| oc2h5 | ch2ch2-o-ch2 |
| ocf2h | ch2ch2-o-ch2 |
| ocf3 | CH2CH2-O-CH2 |
Tabulka 2
Sloučeniny vzorce I, kde Y=O, R4=C(O)OH (v poloze 5 benzoxazolového cyklu), s následujícími dalšími významy substituentů:
| R1 | R2 | R3 |
| och3 | ch3 | H |
| oc2h5 | ch3 | H |
| ocf2h | ch3 | H |
| ocf3 | ch3 | H |
| och3 | c2h5 | ch3 |
| oc2h5 | c2h5 | ch3 |
| ocf2h | C2Hs | ch3 |
| ocf3 | c2h5 | ch3 |
och3 ch2ch2ch2
-7CZ 299285 B6
Pokračování tabulky 2
R1_R2_R3
| oc2h5 | ch2ch2ch2 |
| ocf2h | ch2ch2ch2 |
| ocf3 | c.h2ch2ch2 |
| och3 | ch2ch2ch2ch2 |
| oc2h5 | ch2ch2ch2ch2 |
| ocf2h | ch2ch2ch2ch2 |
| ocf3 | ch2ch2ch2ch2 |
| OCH3 | ch2-o-ch2 |
| oc2h5 | ch2-o-ch2 |
| ocf2h | ch2-o-ch2 |
| ocf3 | ch2-o-ch2 |
| 0CH3 | ch2ch2-o |
| OC7H5 | ch2ch2-o |
| ocf2h | ch2ch2-o |
| ocf3 | ch2ch2-o |
| och3 | ch2ch2-o-ch2 |
| OC2H5 | ch2ch2-o-ch2 |
| ocf2h | ch2ch2-o-ch2 |
| OCF3 | ch2ch2-o-ch2 |
Tabulka 3
Sloučenin vzorce I, kde Y-O, R4=C(O)OH (v poloze 5 benzoxazolového cyklu), s následujícími dalšími významy substituentů:
| R1 | R2 | R3 |
| OCH3 | ch3 | H |
| OC2H5 | ch3 | H |
| ocf2h | ch3 | H |
| ocf3 | ch3 | H |
| och3 | c2h5 | ch3 |
| oc2h5 | c2h5 | ch3 |
| ocf2h | c2h5 | ch3 |
| ocf3 | c2h5 | ch3 |
| och3 | CH2CH2CH2 | |
| OC2Hs | CH2CH2CH2 | |
| ocf2h | ch2ch2ch2 | |
| ocf3 | CH9CH2CH2 | |
| och3 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | CH2CH2CH2CH2 | |
| ocf2h | ch2ch2ch2ch2 | |
| ocf3 | ch2ch2ch2ch2 | |
| och3 | CH2-O-CH2 | |
| oc2h5 | ch2-o-ch2 | |
| ocf2h | CH2-O-CH2 | |
| ocf3 | CH2-O-CH2 | |
| och3 | ch2ch2-o | |
| oc2h3 | ch2ch2-o | |
| ocf2h | CH2CH2-O | |
| OCF3 | CH2CH2-O |
-9CZ 299285 B6
Pokračování tabulky 3
R1_R2_R3
| och3 | CH2CH2-O-CH2 |
| oc2h5 | CH2CH2-O-CH2 |
| ocf2h | CH2CH2-O-CH2 |
| ocf3 | CH2CH2-O-CH2 |
Tabulka 4
Sloučenin vzorce I, kde Y=NH, R4=C(O)OCH3 (v poloze 5 benzimidazolového cyklu), s následujícími dalšími významy substituentů:
| R1 | R2 | R3 |
| och3 | ch3 | H |
| OC2Hs | ch3 | H |
| ocf2h | ch3 | H |
| ocf3 | ch3 | H |
| och3 | C2H5 | ch3 |
| OC2H5 | c2h5 | ch3 |
| OCF2H | c2h5 | ch3 |
| ocf3 | c2h5 | ch3 |
| och3 | ch2ch2ch2 | |
| OC2Hs | ch2ch2ch2 | |
| ocf2h | ch2ch2ch2 | |
| ocf3 | ch2ch2ch2 | |
| och3 | ch2ch2ch2ch2 |
10CZ 299285 B6
Pokračování tabulky 4
R1_R2_R3
| oc2h5 | ch2ch2ch2ch2 |
| ocf2h | ch2ch2ch2ch2 |
| ocf3 | ch2ch2ch2ch2 |
| och3 | ch2-o-ch2 |
| oc2h5 | ch2-o-ch2 |
| ocf2h | ch2-o-ch2 |
| ocf3 | ch2-o-ch2 |
| och3 | ch2ch2-o |
| oc2h5 | ch2ch2-o |
| ocf2h | ch2ch2-o |
| ocf3 | ch2ch2-o |
| och3 | ch2ch2-o-ch2 |
| oc2h5 | ch2ch2-o-ch2 |
| ocf2h | ch2ch2-o-ch2 |
| ocf3 | ch2ch2-o-ch2 |
Tabulka 5
Sloučenin vzorce I, kde Y=O, R4=C(O)OCH3 (v poloze 5 benzoxazolového cyklu), s následujícími dalšími významy substituentů:
R1_R2_R3 och3 ch3 h oc2h5 ch3 h
- 11 CZ 299285 B6
Pokračování tabulky 5
| Rl | R2 | R3 |
| ocf2h | ch3 | H |
| OCF3 | CH3 | H |
| och3 | c2h5 | ch3 |
| OC2Hs | c2h5 | ch3 |
| ocf2h | c2h5 | ch3 |
| OCF3 | c2h5 | ch3 |
| OCH3 | ch2ch2ch2 | |
| OC2H5 | ch2ch2ch2 | |
| ocf2h | ch2ch2ch2 | |
| OCF3 | ch2ch2ch2 | |
| OCH3 | CH2CH2CH2CH2 | |
| OC2H5 | ch2ch2ch2ch2 | |
| ocf2h | ch2ch2ch2ch2 | |
| ocf3 | ch2ch2ch2ch2 | |
| 0CH3 | ch2-o-ch2 | |
| OC2H5 | ch2-o-ch2 | |
| ocf2h | ch2-o-ch2 | |
| ocf3 | ch2-o-ch2 | |
| 0CH3 | ch2ch2-o | |
| OC2Hs | ch2ch2-o | |
| ocf2h | ch2ch2-o | |
| OCF3 | ch2ch2-o | |
| 0CH3 | ch2ch2-o-ch2 |
Pokračování tabulky 5
RI_R2_R3
| OC2H5 | ch2ch2-o-ch2 |
| ocf2h | ch2ch2-o-ch2 |
| ocf3 | ch2ch2-o-ch2 |
Tabulka 6
Sloučenin vzorce I, kde Y=O, R4=C(O)OCH3 (v poloze 5 benzoxazolového cyklu), s následujícími dalšími významy substituentů:
| RI | R2 | R3 |
| och3 | ch3 | H |
| oc2h5 | ch3 | H |
| ocf2h | ch3 | H |
| ocf3 | ch3 | H |
| och3 | c2h5 | ch3 |
| oc2h5 | c2h5 | ch3 |
| ocf2h | c2h5 | ch3 |
| ocf3 | c2h5 | ch3 |
| och3 | ch2ch2ch2 | |
| oc2h5 | ch2ch2ch2 | |
| ocf2h | ch2ch2ch2 | |
| ocf3 | ch2ch2ch2 | |
| och3 | ch2ch2ch2ch2 | |
| OC2Hs | ch2ch2ch2ch2 |
- 13 CZ 299285 B6
Pokračování tabulky 6
R1_R2_R3
| ocf2h | ch2ch2ch2ch2 |
| ocf3 | ch2ch2ch2ch2 |
| och3 | CH2-O-CH2 |
| oc2h5 | CH2-O-CH2 |
| ocf2h | ch2-o-ch2 |
| ocf3 | ch2-o-ch2 |
| och3 | CH2CH2-O |
| oc2h5 | CH2CH2-O |
| ocf2h | ch2ch2-o |
| ocf3 | ch2ch2-o |
| och3 | ch2ch2-o-ch2 |
| oc2h5 | ch2ch2-o-ch2 |
| ocf2h | ch2ch2-o-ch2 |
| ocf3 | ch2ch2-o-ch2 |
Tabulka 7
Sloučenin vzorce I, kde Y=NH, R4=C(O)NH2 (v poloze 5 benzimidazolového cyklu), s následujícími dalšími významy substituentů:
| R1 | R2 | R3 |
| och3 | ch3 | H |
| OC2Hs | ch3 | H |
| ocf2h | ch3 | H |
14CL 299285 B6
Pokračování tabulky 7
| R1 | R2 | R3 |
| ocf3 | ch3 | H |
| och3 | C2Hs | ch3 |
| oc2h5 | c2h5 | ch3 |
| ocf2h | c2h5 | ch3 |
| ocf3 | c2h5 | ch3 |
| och3 | ch2ch2ch2 | |
| oc2h5 | ch2ch2ch2 | |
| ocf2h | ch2ch2ch2 | |
| ocf3 | ch2ch2ch2 | |
| och3 | ch2ch2ch2ch2 | |
| OC2Hs | ch2ch2ch2ch2 | |
| ocf2h | ch2ch2ch2ch2 | |
| ocf3 | ch2ch2ch2ch2 | |
| och3 | ch2-o-ch2 | |
| oc2h5 | ch2-o-ch2 | |
| ocf2h | ch2-o-ch2 | |
| ocf3 | ch2-o-ch2 | |
| OCH3 | ch2ch2-o | |
| OC2H5 | ch2ch2-o | |
| ocf2h | CH2CH2-O | |
| ocf3 | CH2CH2-O | |
| och3 | CH2CH2-O-CH2 | |
| OC2H5 | ch2ch2-o-ch2 |
- 15 CZ 299285 B6
Pokračování tabulky 7
R1_R2_R3 ocf2h ch2ch2-o-ch2 ocf3 ch2ch2-o-ch2
Tabulka 8
Sloučenin vzorce I, kde Y=O, R4=C(O)NH2 (v poloze 5 benzoxazolového cyklu), s následujícími dalšími významy substituentů:
| R1 | R2 | R3 |
| och3 | ch3 | H |
| oc2h5 | ch3 | H |
| ocf2h | ch3 | H |
| ocf3 | ch3 | H |
| och3 | c2h5 | ch3 |
| oc2h5 | c2h5 | ch3 |
| ocf2h | c2h5 | ch3 |
| ocf3 | c2h5 | ch3 |
| och3 | ch2ch2ch2 | |
| oc2h5 | ch2ch2ch2 | |
| ocf2h | ch2ch2ch2 | |
| ocf3 | ch2ch2ch2 | |
| och3 | ch2ch2ch2ch2 | |
| oc2h5 | ch2ch2ch2ch2 | |
| ocf2h | ch2ch2ch2ch2 |
16CZ 299285 B6
Pokračování tabulky 8
R1_R2_R3
| ocf3 | ch2ch2ch2ch2 |
| och3 | ch2-o-ch2 |
| oc2h5 | CH2-O-CH2 |
| ocf2h | ch2-o-ch2 |
| ocf3 | ch2-o-ch2 |
| och3 | ch2ch2-o |
| OC2Hs | ch2ch2-o |
| ocf2h | ch2ch2-o |
| ocf3 | ch2ch2-o |
| OCHs | ch2ch2-o-ch2 |
| oc2h5 | ch2ch2-o-ch2 |
| ocf2h | ch2ch2-o-ch2 |
| ocf3 | ch2ch2-o-ch2 |
Tabulka 9
Sloučenin vzorce 1, kde Y=O, R4=C(O)NH2 (v poloze 6 benzoxazolového cyklu), s následujícími dalšími významy substituentů:
| R1 | R2 | R3 |
| 0CH3 | ch3 | H |
| oc2h5 | ch3 | H |
| OCF2H | ch3 | H |
17CZ 299285 B6
Pokračování tabulky 9
| R1 | R2 | R3 |
| OCFj | ch3 | H |
| och3 | C2Hs | ch3 |
| OC2Hs | c2h5 | ch3 |
| ocf2h | c2h5 | ch3 |
| ocf3 | c2h5 | ch3 |
| och3 | ch2ch2ch2 | |
| oc2h5 | ch2ch2ch2 | |
| ocf2h | ch2ch2ch2 | |
| ocf3 | ch2ch2ch2 | |
| och3 | ch2ch2ch2ch2 | |
| OC2H5 | ch2ch2ch2ch2 | |
| ocf2h | ch2ch2ch2ch2 | |
| ocf3 | ch2ch2ch2ch2 | |
| och3 | CHrO-CH2 | |
| oc2h5 | ch2-o-ch2 | |
| ocf2h | ch2-o-ch2 | |
| ocf3 | ch2-o-ch2 | |
| och3 | ch2ch2-o | |
| OC2Hs | ch2ch2-o | |
| ocf2h | ch2ch2-o | |
| ocf3 | ch2ch2-o | |
| och3 | ch2ch2-o-ch2 | |
| oc2h5 | ch2ch2-o-ch2 |
- 18CZ 299285 B6
Pokračování tabulky 9
RI
R2
R3 ocf2h ocf3 ch2ch2-o-ch2 ch2ch2-o-ch2 a soli v tabulkách uvedených sloučenin.
U sloučenin vzorce 1 se může jednat o tautomery, pokud Y znamená NH, nebo o chirální sloučeniny, pokud nejsou substituenty -R2 a -CH2R3 identické. Vynález proto zahrnuje jak čisté tautomery a enantiomery tak jejich směsi v každém poměru, věetně racemátů. Enantiomery se mohou známým způsobem separovat (například při výrobě a dělení odpovídajících diastereoizomemích sloučenin).
Upřednostněny jsou totiž sloučeniny vzorce I, ve kterých jsou substituenty -R2 a -CH2R3 identické, nebo ve kterých představují R2 a R3 společně a včetně obou atomů uhlíku, na které jsou vázány, spirovazebný 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový cyklus.
Upřednostňovány jsou mimo jiné sloučeniny vzorce I, ve kterých R2 a R3 společně včetně obou atomů uhlíku, na které jsou vázány, znamenají spirovazebný 4'-tetrahydropyranový cyklus.
Substituent R4 může být navázán na benzimidazolový nebo benzoxazolový cyklus v poloze 4, 5, 6 nebo 7; upřednostněny jsou sloučeniny vzorce 1, ve kterých je substituent navázán v poloze 5 nebo 6.
Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce I a jejich solí.
Postup (schéma 1) je charakterizován tím, že sloučeniny vzorce II, ve kterých Rl, R2 a R3 mají výše uvedený význam a Z znamená vhodnou odstupující skupinu, reagují se sloučeninami vzorce III, kde Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH a R4 má výše uvedený význam.
- 19CZ 299285 B6
Schéma 1
Na základě odborných znalostí je snadné určit vhodné odstupující skupiny Z. Vychází se například z vhodného halogenidu vzorce II (Z=C1 nebo Br).
Reakce sloučenin vzorce II se sloučeninami vzorce III probíhá přednostně za přítomnosti báze jako např. pyridin nebo triethylamin a ve vhodném inertním rozpouštědle, např. v cyklickém uhlovodíku jako je toluen nebo xylen nebo v jiném inertním rozpouštědle jako je dioxan nebo bez dalšího rozpouštědla s výhodou při zvýšené teplotě.
Sloučeniny vzorce IV, které nejdříve vznikají při reakci, kde Rt, R2, R3, R4 a Y mají výše uvedený význam, zreagují vnitřní kondenzací na odpovídající sloučeniny vzorce I. Tato vnitřní kondenzace může například probíhat termicky jednoduše zahřátím; přednostně však probíhá za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla jako např. thionylchloridu nebo fosforoxidchloridu ve vhodném inertním rozpouštědle nebo bez dalšího rozpouštědla za použití přebytku kondenzačního činidla, především za zvýšené teploty, zvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla, příp. kondenzačního činidla.
-20CZ 299285 B6
Reakce probíhá například tak, jak je v následujících příkladech popsáno, nebo odborníkovi známým způsobem, např. tak, jak je popsáno v mezinárodní patentové přihlášce WO 94/12461.
Získané sloučeniny vzorce 1 mohou být následně převedeny na své soli a získané soli sloučenin vzorce 1 ve volné sloučeniny.
Sloučeniny vzorce II, kde Z znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu a Rl, R2 a R3 mají výše uvedený význam, se dají vyrobit, jak je popsáno v následujících příkladech, nebo odborníkovi známým způsobem, zodpovídajících sloučenin vzorce II, kde Z znamená hydroxyskupinu a Rl, R2 a R3 mají výše uvedené významy.
Sloučeniny vzorce II, kde Z znamená hydroxyskupinu a Rl, R2 a R3 mají výše uvedené významy, mohou být získány podle WO 96/03399 nebo podle odborníkovi známých metod a technik.
Sloučeniny vzorce lil jsou známé nebo mohou být vyrobeny za použití obvyklých postupů známých odborníkům v oboru.
Odborníkovi je mimo jiné známo, že v případě více reaktivních center na výchozí sloučenině nebo na meziproduktu může být nutné jedno nebo více reaktivních center přechodně blokovat pomocí ochranných skupin, aby se docílilo reakce na žádaném reakčním centru.
Podrobný popis použití mnoha osvědčených ochranných skupin se nachází například v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991.
Podle potřeby mohou být získané sloučeniny vzorce I převedeny derivatizací na další sloučeniny vzorce I. Tímto způsobem mohou být ze sloučenin vzorce I, kde Rl, R2 a R3 mají výše uvedené významy a R4 obsahuje esterovou skupinu, například získány kyselým nebo alkalickým zmýdelněním odpovídající kyseliny (R4-C„H2n-COOH, COOH) nebo reakcí s aminy vzorce HN(R61)R62, kde R61 a R62 mají výše uvedené významy, odpovídající amidy. Reakce probíhají analogicky podle v oboru známých metod, jak je popsáno v následujících příkladech.
Izolování a čištění substancí probíhá obecně známým způsobem, například tak, že se ve vakuu oddestiluje rozpouštědlo a získaný zbytek vykrystalizuje z vhodného rozpouštědla nebo se podrobí obvyklé čisticí metodě, jako například sloupcové chromatografii na vhodném nosiči.
Soli získáme rozpuštěním volných sloučenin ve vhodném rozpouštědle (např. v ketonu, jako je aceton, methylethylketon nebo methylizobutylketon, v etheru, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, v chlorovaném uhlovodíku, jako je methylenchlorid nebo chloroform, nebo v nízkomolekulámím alifatickém alkoholu jako je ethanol nebo izopropanol), které obsahuje potřebné kyseliny a zásady, nebo ke kterému mohou být potřebné kyseliny příp. zásady přidány.
Soli jsou získány filtrací, srážením, vysrážením rozpouštědlem, ve kterém se sůl nerozpouští, nebo odpařením rozpouštědla. Získané soli mohou být převedeny alkalizací příp. okyselením na volné sloučeniny, které mohou být opět převedeny na soli. Tímto způsobem se dají farmakologicky nepřijatelné soli přeměnit na farmakologicky přijatelné.
Následující příklady slouží bližšímu objasnění vynálezu aniž by ho omezily.
Stejně tak mohou být další sloučeniny vzorce 1, jejichž výroba není explicitně popsána, vyrobeny analogicky nebo odborníkům známým způsobem za použití obvyklých postupů.
V příkladech znamená t.t.-teplotu tání, h - hodina, min - minuta, PT - pokojová teplota, SV sumární vzorec, a Mh - molová hmotnost. Sloučeniny a jejich soli uvedené v příkladech jsou prvořadým předmětem vynálezu.
- 71 .
Příklady provedení vynálezu
Výsledné produkty:
1. 2-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l '-cyklopentan-4-yl)benzimidazol-5karboxylová kyselina
3,44 g (9,1 mmol) 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-yl)benzimidazol-5-methylester karboxylové kyseliny (sloučenina 13) se zahřívá 3 h v 50 ml 4M hydroxidu sodného k refluxu. Ochladí se, zředí 100 ml vody a nakape se pomalu za míchání 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Produkt se filtruje a suší ve vakuu. Získá se 3,06 g v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 235 až 240 °C.
2. Amid kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-yl)benzimidazol-5-karboxylové
500 mg (1,37 mmol) 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan—4-yl)benzimidazol-5-karboxylová kyselina (sloučenina 1) se zahřívá 45 min v 10 ml thionylchloridu k refluxu. Odstraní se přebytečný thionylchlorid ve vakuu a koevaporuje několikrát s toluenem. Zbytek se suspenduje v 5 ml acetonu a za chlazení ledem se přikape 5 ml koncentrovaného amoniaku. Následně se ochladí na pokojovou teplotu. Po ukončení reakce (kontrola DC) se zředí 50 ml vody a extrahuje ethylacetátem.
Izolují se organické fáze, suší se nad síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se krystalizuje z methanolu a získá se 180 mg v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 245 °C.
3. 2-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l '-cyklopentan—4-yl)benzoxazol-5karboxylová kyselina
Suspenze 120 mg (0,32 mmol) methylesteru kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2spiro-l'-cyklopentan-4-yl)benzoxazol-5-karboxylové (sloučenina 14) ve směsi 10 ml vody a 10 ml ethanolu se smíchá se 40 mg (0,83 mmol) hydroxidu lithného a 24 h míchá při teplotě 60 °C. Neutralizuje se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se s 2x20 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší přes síran hořečnatý a koncentrují k začínající krystalizaci. Krystalová kaše se odsaje, a suší a získá se 70 mg v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání větší než 250 °C.
4. 2-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklopentan-4-yl)benzoxazol-5yloctová kyselina
100 mg (0,25 mmol) methylesteru kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'cyklopentan-4-yl)benzoxazol-5-yloctové (sloučenina 15) a 30 mg hydroxidu lithného (1,25 mmol) se při pokojové teplotě přes noc míchají ve směsi z 5 ml vody a 5 ml ethanolu. Zředí se 10 ml vody a smíchá s 1 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Po extrakci s 2x 30 ml ethylacetátu se suší spojené organické fáze nad síranem hořečnatým, zkoncentruje se a zbytek se vymíchá v diethyletheru. Získá se 80 mg v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 220 °C.
5. 2-(2-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-A—yl)benzoxazol-5yljpropionová kyselina
K roztoku 200 mg (0,53 mmol) 2-(2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-yl)benzoxazol-5-yl]propionnitrilu (výchozí sloučenina Al) v 50 ml methanolu se za chlazení ledem až do nasycení zavede chlorovodík. Reakční směs se nechá 5 dní stát v ledničce.
-22CZ 299285 B6
Potom se ve vakuu odstraní methanolický zasolený kyselý roztok a dvakrát odpaří s toluenem. Pohltí se v 10 ml glycerinu, smíchá se s 500 mg hydroxidu draselného a zahřeje se 1 h na 160 °C. Následně se okyselí 20 ml 1M kyseliny chlorovodíkové, extrahuje ethylacetátem, organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zkoncentrují. Zbytek se rozpustí v 10 ml 0,lM hydroxidu sodném, roztok se vyčeří křemelinou a v 15 ml 0,lM kyseliny chlorovodíkové produkt vypadává. Získáme 145 mg v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 90 až 105 °C.
6. 2-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4-yl)benzoxazol-5karboxylová kyselina
Suspenze 1,16 g (2,8 mmol) methylesteru kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2spiro-4'-tetrahydropyran-4-yl)benzoxazol-5-karboxylové ve směsi ze 100 ml vody a 20 ml ethanolu se smíchá s 540 mg (22,4 mmol) hydroxidu lithného a 48 h míchá při pokojové teplotě. Ethanol se zkoncentruje, přidá se dalších 30 ml vody a za míchání a chlazení ledem se přikapáním 2M kyseliny chlorovodíkové reakční směs okyselí na pH 1 až 2. Sraženina se odsaje a suší nad hydroxidem draselným. Získá se 1,04 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 251 až 253 °C.
7. Amid kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4-yl)benzoxazol-5-karboxylové
300 mg (0,69 mmol) kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4-yl)benzoxazol-5-karboxylové se zahřívá 30 min v 1 ml thionylchloridu k refluxu. Ve vakuu se odstraní přebytečný thionylchlorid a odpařuje se několikrát s toluenem. Zbytek se suspenduje ve 20 ml acetonu a za chlazení ledem se přikape 6 ml koncentrovaného amoniaku. Následně se ochladí na pokojovou teplotu.
Po ukončení reakce (kontrola DC) se aceton oddestiluje a reakční směs se zředí 10 ml vody. Sraženina se odfiltruje, vymyje se studenou vodou a studeným acetonem a suší se nad hydroxidem draselným. Získá se 260 mg v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 238 až 240 °C.
8. 2-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklopentan-4-y l)benzoxazol-6karboxylová kyselina
1,8 g (4,75 mmol) methylesteru kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'cyklopentan-4-yl)benzoxazol-6-karboxylové (sloučenina 17) se zahřívá ve 30 ml 4M hydroxidu sodného a 30 ml methanolu 1 h při teplotě 80 °C. Nechá se ochladit, zředí se 300 ml vody a přikape se za míchání pomalu 20 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové. Produkt se odfiltruje a ve vakuu vysuší. Získá se 0,95 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání větší než 250 °C.
9. 2-Morfolin-4-ylethylester kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'cyklopentan-4—yl)benzoxazol-6-karboxylové
1,5 g (4,1 mmol) 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cykIopentan-6-karboxylové kyseliny (sloučenina 8) se zahřívá v 10 ml thionylchloridu 45 min k refluxu.
Ochladí se, zkoncentruje a několikrát odpařuje s toluenem. Zbytek je v průběhu 15 min po částech přidáván k roztoku 1,49 ml (12,3 mmol) N-(2-hydroxyethyl)morfolinu a 33 μΐ (0,41 mmol) pyridinu v 30 ml dioxanu. Po 20 min se filtruje a filtrát zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje [ethylacetát] přes silikagel. Produkt krystalizuje z acetonitrilu. Získá se 1,49 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 143 až 144 °C.
- >3 CZ 299285 B6
10. 2-(2-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l '-cyklopentan-4-yl)benzoxazoi-6yljpropionová kyselina
1,3 g (3 mmol) ethylesteru kyseliny 2-{4-[(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'cyklopentan-4-karbonyl)amino]-3-hydroxyfenyl}propionové (výchozí surovina A8) se zahřívá 4 h na 240 °C. Reakční směs se chromatografuje [toluen:ethylacetát 5:1] přes silikagel. Produkt ethylester kyseliny 2-(2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l '-cyklopentan-4-yl)benzoxazol-6-yl]propionové se rozpustí ve 20 ml ethanolu a 10 ml vody a roztok smíchá s 240 mg (10 mmol) hydroxidu lithného. Míchá se 16 h při pokojové teplotě, oddestiluje se ethanol a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým, zkoncentruje se a zbytek vykrystalizuje z 5 ml ethanolu. Získá se 430 mg v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 172 až 174 °C.
11. 2-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4-yl)benzoxazol-6karboxylová kyselina
Suspenze 1,36 g (3,29 mmol) methylesteru kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2spiro—4'-tetrahydrofuranX-yl)benzoxazol-6-karboxylové (sloučenina 18) ve směsi 100 ml vody a 20 ml ethanolu se smíchá s 630 mg (26,2 mmol) hydroxidu lithného a míchá 48 h při pokojové teplotě. Ethanol se zkoncentruje, přidá se dalších 30 ml vody a za míchání a chlazení ledem se přikapáním 2M kyseliny chlorovodíkové reakční roztok okyselí na pH 1 až 2. Sraženina se odsaje a suší nad hydroxidem draselným. Získá se 1,21 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání větší než 260 °C.
12. Amid kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-3-spiro-4'-tetrahydropyran-4-yl)benzoxazol-6-karboxylové
300 mg (0,79 mmol) kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4-yl)benzoxazol-6-karboxylové (sloučenina 11) se zahřívá 30 min v 1 ml thionylchloridu v refluxu. Ve vakuu se odstraní přebytečný thionylchlorid a odpaří se několikrát s toluenem. Zbytek se suspenduje ve 20 ml acetonu a za chlazení ledem se přikape 6 ml koncentrovaného amoniaku. Sraženina se odfiltruje, promyje studeným acetonem a vysuší nad hydroxidem draselným. Získá se 220 mg v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 262 až 264 °C.
13. Methylester kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4yl)benzimidazol-5-karboxylové
5,92 g (14,95 mmol) methylesteru kyseliny 3-amino-4-[(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2spiro-l'-cyklopentan-4-karbonyl)amino]benzoové (výchozí sloučenina A2) se zahřívá 90 min ve 20 ml thionylchloridu k refluxu. Reakční směs se zkoncentruje a odpařuje několikrát s toluenem. Přidá se 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje s 2x 30 ml dichlormethanu, spojené organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se. Produkt krystalizuje z ethylacetátu. Získá se 3,54 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 203 °C.
14. Methylester kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4yl)benzimidazol-5-karboxylové
2,96 g (7,45 mmol) methylesteru kyseliny 2-[(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'cyklopentan-4-karbonyl)amino]-4—hydroxybenzoové (výchozí sloučenina A3) se zahřívají 3 h v 15 ml thionylchloridu k refluxu. Reakční směs se zkoncentruje a odpařuje několikrát s toluenem. Přidá se 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se 2x 30 ml dichlormethanu, organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a zkoncentrují se. Produkt krystalizuje z ethylacetátu. Získá se 1,95g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 167 až 169 °C.
-24CZ 299285 B6
15. Methylester kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzoťuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4y I )benzoxazo l-5-y loctové
1,1 g (2,8 mmol) methylesteru kyseliny 3-[(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-T5 cyklopentan-4-karbonyl)amino]-A-hydroxyfenyloctové (výchozí sloučenina A4, surovina) se zahřívá 6 h v 10 ml thionylchloridu k refluxu. Reakční směs se koncentruje a odpařuje několikrát s toluenem. Přidá se 25 ml 2M hydroxidu sodného, extrahuje lx 30 ml dichlormethanu, organické fáze se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se. Produkt se chromatografuje [toluemethylacetát 20:1] přes silikagel a krystalizuje z izopropanolu. Získá se 200 mg v názvu ío uvedené sloučeniny o teplotě tání 130 až 131 °C.
16. Methylester kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydrofuran4-yl)benzoxazol-5-karboxylové
2,0 g (4,83 mmol) methylesteru kyseliny 3-[(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'tetrahydropyran-4-karbonyl)amino]-4-hydroxybenzoové (výchozí sloučenina A6) se zahřívá 3 h v 15 ml thionylchloridu na 75 °C. Reakční směs se koncentruje a několikrát odpařuje s toluenem. Surový produkt vykrystalizuje z acetonitrilu. Získá se 1,16 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 180 až 181 °C.
17. Methylester kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cykIopentan^ty l)benzoxazo 1-6-karboxy lové
750 mg (1,9 mmol) methylesteru kyseliny 3-[(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'25 cyklopentan^l-karbonyl)amino]-3-hydroxybenzoové (výchozí sloučenina A7) se zahřívá 6 h ve 4 ml thionylchloridu k refluxu. Reakční směs se koncentruje a několikrát odpařuje s toluenem. Přidá se 10 ml 2M NaOH, extrahuje 2x 30 ml dichlormethanu, spojené organické fáze se promyjí v 10 ml vody a potom v 10 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se. Produkt krystalizuje z ethylacetátu. Získá se 170 mg v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 178 °C.
18. Methylester kyseliny 2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran4-yl)benzoxazol-6-karboxylové
2,0 g (4,83 mmol) methylesteru kyseliny 4-[(2,3-díhydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'tetrahydropyran-4-karbonyl)amino]-3-hydroxybenzoové (výchozí sloučenina A9) se zahřívají
4,5 h v 15 ml thionylchloridu na 75 °C. Reakční směs se koncentruje a odpařuje několikrát s toluenem. Surový produkt vykrystalizuje v acetonitrilu. Získá se 1,36 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 215 až 225 °C.
Výchozí sloučeniny:
A1. 2-[2-(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l '-cyklopentan-A-yl)-5-yl]propionitril
800 mg (2,0 mmol) 2-{3-[(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4karbonyl)amino]-4-hydroxyfenyl}propionitril (výchozí sloučenina A5) se zahřívá 1 h v 10 ml thionylchloridu k refluxu. Reakční směs se koncentruje a odpařuje několikrát s toluenem. Zbytek se chromatografuje [toluen] přes silikagel a produkt vykrystalizuje z 5 ml methanolu. Získá se 330 mg v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 129 až 132 °C.
-25CZ 299285 B6
A2. Methylester kyseliny 3-amino-4-[(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karbony I )am ino] benzoové
4,6 g (18,5 mmol) 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-oyklopentan-4-karboxylové kyseliny se zahřívá 45 min v 10 ml thionylchloridu k refluxu. Následně se koncentruje a odpařuje několikrát s toluenem. Chlorid kyseliny se rozpustí v 50 ml dioxanu a při 40 °C se přikapá k roztoku 4,3 g (25,9 mmol) methylesteru kyseliny 3,4-diaminobenzoové a 3,6 ml (25,9 mmol) triethylaminu v 100 ml pyridinu. Reakční směs se zahřeje na 60 °C. Po ukončení reakce (kontrola DC) se zkoncentruje a několikrát odpařuje s toluenem. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Produkt krystalizuje z toluenu. Získá se 4,74 g v názvu uvedené sloučeniny.
A3. Methylester kyseliny 3[(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-r-cyklopentan-4karbonyl)amino]-4-hydroxybenzoové
1,5 g (6,1 mmol) 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karboxyové kyseliny (výchozí sloučenina A10) se zahřívá 45 min v 5 ml thionylchloridu k refluxu. Následně se koncentruje a odpařuje několikrát s toluenem. Chlorid kyseliny se rozpustí v 40 ml pyridinu a roztok se smíchá s 1,16 g (6,96 mmol) methylesteru kyseliny 3-amino-4-hydroxybenzoové. Míchá se přes noc při pokojové teplotě a zahřívá se dalších 5 h na 70 °C. Po ukončení reakce se zkoncentruje a několikrát odpařuje s toluenem. Zbytek se chromatografuje [toluen:ethylacetát 9:1] přes silikagel. Produkt krystalizuje z methanolu. Získá se 820 mg v názvu uvedené sloučeniny.
A4. Methylester kyseliny 3-[(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-r-cyklopentan-4karbonyl)amino]^l·-hydroxyfenyloctové
690 mg (2,8 mmol) 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karboxylové kyseliny (výchozí sloučenina A10) se zahřívá 60 min v 5 ml thionylchloridu k refluxu. Následně se koncentruje a odpařuje několikrát s toluenem. Chlorid kyseliny se rozpustí ve 20 ml pyridinu, roztok se smíchá s 540 mg (2,64 mmol) methylesteru kyseliny 3-amino-4-hydroxyfenyloctové (výchozí sloučenina A12).
Míchá se přes noc při pokojové teplotě. Po ukončení reakce se zkoncentruje a několikrát odpařuje s toluenem. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organické fáze se suší nad síranem hořečnatým. Surový produkt reaguje bez dalšího čištění.
A5. 2 {3-[(2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1 '-cyklopentan-4-karbonyl)amino]-4hydroxyfenyl} propionitril
985 mg (4,0 mmol) 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-r-cyklopentan-4-karboxylové kyseliny (výchozí sloučenina A10) se zahřívá 2 h v 5 ml thionylchloridu k refluxu. Následně se zkoncentruje a několikrát odpařuje s toluenem. Chlorid kyseliny se rozpustí v 5 ml dioxanu a při pokojové teplotě se přikape do roztoku 650 mg (4,0 mmol) 2-(3-amino-4-hydroxyfenyl)propionitril (výchozí sloučenina A13) a 0,34 ml (4,2 mmol) pyridinu v 5 ml dioxanu. Po 3 h míchání při pokojové teplotě se zkoncentruje a produkt krystalizuje z 5 ml methanolu. Získá se 1,18 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 151 až 153 °C.
A6. Methylester kyseliny 3-[(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran4-karbony 1 )am i no]-4-hydroxy benzoové
2,22 g (8,4 mmol) 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (výchozí sloučenina Al 1) se zahřívá 75 min v 10 ml thionylchloridu k refluxu. Následně se zkoncentruje a odpařuje několikrát s toluenem. Chlorid kyseliny se rozpustí ve 40 ml dioxanu a při 10°C se přikape k roztoku 1,4 g (8,4 mmol) methylesteru kyseliny 3-amino-4-26CZ 299285 B6 hydroxybenzoové a 0,68 ml (8,4 mmol) pyridinu v 20 ml dioxanu. Po 90 min míchání při pokojové teplotě se zkoncentruje a produkt krystalizuje ze 100 ml methanolu. Získá se 2,6 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 258 až 260 °C.
A7. Methylester kyseliny 3-[(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-1'-cy klopen tan—4karbonyl)amino]-3-hydroxybenzoové
4,0 g (16,1 mmol) 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karboxylová kyselina (výchozí sloučenina A10) se zahřívá 60 min v 10 ml thionylchloridu k refluxu. Následně se zkoncentruje a odpařuje několikrát s toluenem. Chlorid kyseliny se rozpustí v 80 ml pyridinu a roztok se smíchá s 3,1 g (18,6 mmol) methylesteru kyseliny 4-amino-3-hydroxybenzoové. Míchá se 4 h pří pokojové teplotě a zahřívá se dalších 5 h na 70 °C. Po skončení reakce se zkoncentruje a několikrát odpařuje s toluenem. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým. Produkt krystalizuje při odpaření rozpouštědla a získá se 2,96 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání větší než 230 °C.
A8. Ethylester kyseliny 2-{4—[(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4— karbony l)amino]-3-hydroxyfenyl} propionové
2,48 g (10,0 mmol) 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karboxylová kyselina (výchozí sloučenina A10) se zahřívá 1 h v 5 ml thionylchloridu k refluxu. Následně se zkoncentruje a odpařuje několikrát s toluenem. Chlorid kyseliny se rozpustí ve 20 ml dioxanu a při teplotě menší než 20 °C se nakape do roztoku 2,1 g (10,0 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(4amino-3-hydroxyfenyl)propionové (výchozí sloučenina A14) a 1,2 ml (15,0 mmol) pyridinu ve 20 ml dioxanu. Míchá se 2 dny při pokojové teplotě. Po ukončení reakce se zkoncentruje a několikrát odpařuje s toluenem. Zbytek se chromatografuje [toluen:ethylacetát 4:1] přes silikagel. Produkt krystalizuje z 20 ml methanolu. Získá se 3,1 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 170 až 172 °C.
A9. Methylester kyseliny 4-[(2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran4-karbony 1 )am ino]-3-hydroxy benzoové
2,34 g (9,0 mmol) 2,3-dihydro-7-methoxybenzofuran_2-spiro-4'-tetrahydropyran-4_karboxylové kyseliny se zahřívá 75 min v 10 ml thionylchloridu k refluxu. Následně se zkoncentruje a odpařuje několikrát s toluenem. Chlorid kyseliny se rozpustí ve 40 ml dioxanu a při 10 °C se nakape do roztoku 1,51 g (9,0 mmol) methylesteru kyseliny 4-amino-3-hydroxybenzoové a 0,73 ml (9,0 mmol) pyridinu v 80 ml dioxanu. Po 90 min míchání při pokojové teplotě se zkoncentruje a produkt se vymíchá ve 100 ml teplého methanolu. Získá se 3,27 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání větší než 260 °C.
Al0. 2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-l'-cyklopentan-4-karboxylová kyselina Výroba v názvu uvedené sloučeniny je popsána v WO 96/03399
Al 1.2,3-Dihydro-7-methoxybenzofuran-2-spiro-4'-tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina Výroba v názvu uvedené sloučeniny je popsána v WO 96/03399 A12. Methylester kyseliny 3-amino-4-hydroxyfenyloctové
Lit.: D. R. Shridharet. al.: Indián J. Chem. Séct. B:20 (1981) 311-313
-27CZ 299285 B6
A13. 2-(3-Amino-4-hydroxyfenyl)propionitril
Lit.: D. W. Dunwell, D. Evans, T. A. Hicks: J. Med. Chem. 10 (1975) 53-58 A14. Ethylester kyseliny 2-(4-amino-3-hydroxyfenyl)propionové Lit.: D. W. Dunwell, D. Evans: J. Med. Chem. 20 (1977) 797-801
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti, které umožňují jejich průmyslové zhodnocení. Jako selektivní PDE inhibitoiy (fosfodiesteráza cyklického nukleotidu typu 4) jsou na jedné straně vhodné jako bronchiální terapeutika (k léčení obtíží dýchacích cest na základě jejich dilatačních, ale také stimulačních účinků) a k odstranění erektilní dysfunkce na základě dilatačního účinku na cévy. Na druhé straně jsou také vhodné především k léčení onemocnění, zvláště zánětlivé povahy, např. dýchacích cest (profylaxe astmatu), kůže, centrálního nervového systému, střev, očí a kloubů, které jsou zprostředkovány mediátory jako jsou histamin, PAF (aktivační faktor krevních destiček), deriváty kyseliny arachidonové, jako leukotrieny a prostaglandiny, cytokiny, interleukiny, chemokiny, alfa-, beta- a gama-interferony, tumor nekrotizující faktor, kyslíkové radikály a proteázy. Zároveň se sloučeniny podle vynálezu vyznačují nepatrnou toxicitou, dobrou enterální resorpcí (vysokou biologickou dostupností), velkou terapeutickou šíří a nepřítomností podstatných vedlejších účinků.
Na základě PDE-inhibičních účinků se mohou vynalezené sloučeniny uplatnit v humánní a veterinární medicíně jako terapeutika, přičemž mohou být příkladně použity k léčení a profylaxi následujících onemocnění; akutní a chronické onemocnění dýchacích cest (zvláště zánětlivého a alergeny indukovaného charakteru) různých chorob (bronchitida, alergická bronchitida, bronchiální astma, emphysema, COPD); dermatosy (především proliferativního, zánětlivého a alergického druhu) jako např. psoriasis (vulgaris), toxický a alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seborrhoický ekzém, lichen simplex, úpal, pruitus v genitální a anální oblasti, alopecia areata, hypertrofní jizvy, diskoidní lupus erythematodes, folikulámí a plošné pyodermie, endogenní a exogenní akné, akné rosacea stejně tak jiné proliferatívní, zánětlivá a alergická kožní onemocnění, která se zakládají na zvýšeném uvolňování TNF a leukotrienů, tak např. onemocnění z oblasti arthritis (reumatoidní arthritis, spondylitis, osteoarthritis a ostatní arthritické stavy), onemocnění imunitního systému (AIDS, sklerosa), reakce hostitele na štěp, reakce odmítnutí transplantátu, projevy šoku [septický šok, endotoxický šok, gram-negativní sepsis, toxický šokový syndrom a ARDS (adult respirátory distress syndrom)] stejně tak generál izo váné záněty v trávicím traktu (Crohnova a colitis ulcerosa); onemocnění, která se zakládají na alergických a/nebo chronických, imunologických reakcích v oblasti horních cest dýchacích (hltan, nos) a sousedících regionech (vedlejší nosní dutina, oči), jako např. alergický rhinitis/sinusitis, chronický rhinitis/sinusitis, alergický conjunctivis i nosní polypy; ale také onemocnění srdce, která se mohou léčit PDE-inhibičními látkami, jako např. srdeční nedostatečnost, nebo onemocnění, která mohou být léčena na základě relaxačních účinků PDE-inhibičních látek na tkáň, jako např. erektilní dysfunkce nebo koliky ledvin a močových cest v souvislosti s ledvinovými kameny. Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu použity k léčení diabetes insipidus a onemocnění souvisejících s látkovou výměnou mozku, jako např. cerebrální senilita, senilní demence (Alzheimerova demence), multiinfarktová demence nebo onemocnění CNS, jako např. deprese nebo arteriosklerotická demence.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčby savců včetně lidí, kteří onemocněli některou z výše uvedených nemocí. Postup se vyznačuje tím, že se nemocným savcům podává terapeuticky účinné a farmakologicky přijatelné množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.
-28C'Z 299285 B6
Dalším předmětem vynálezu je využití vynalezených sloučenin k léčbě nebo profylaxi onemocnění, zvláště uvedených onemocnění.
Stejně tak se vynález týká využití sloučenin podle vynálezu k výrobě léčiv, která se použijí k léčbě a/nebo profylaxi uvedených onemocnění.
Dále jsou předmětem vynálezu léčiva k léčení a/nebo profylaxi uvedených onemocnění, která obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.
Dalším předmětem vynálezu je obchodní produkt sestávající z obvyklého sekundárního balení, primárního balení obsahující léčivo (příkladně ampule nebo blister) a příbalový leták, přičemž léčivo projevuje antagonistické účinky proti fosfodiesterázám cyklických nukleotidů typu 4 (PDE4) a vede k oslabení symptomů onemocnění, která související s fosfodiesterázami cyklických nukleotidů typu 4, přičemž se v příbalovém letáku a na sekundárním balení obchodního produktu upozorňuje na vhodnost léčiva k profylaxi nebo léčení onemocnění, která souvisejí s fosfodiesterázami cyklických nukleotidů typu 4 a přičemž léčivo obsahuje jednu nebo více sloučenin podle vynálezu vzorce 1. Sekundární balení, primární balení obsahující léčivo a příbalový leták odpovídají tomu, co by považoval odborník pro léčivo tohoto druhu za standard.
Léčiva se budou vyrábět podle známých a odborníkům běžných postupů. Jako léčiva se budou sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) používat jako takové, nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, např. ve formě tablet, dražé, kapsli, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, přičemž se obsah působící látky pohybuje mezi 0,1 a 95%.
Které pomocné látky jsou pro formulaci léčiv vhodné, je odborníkům díky jejich odborným znalostem známo. Vedle rozpouštědel, gelů, mastí a jiných nosičů se mohou např. uplatnit antioxidanty, dispergační prostředky, emulgátory, konzervační prostředky, látky umožňují rozpouštění nebo látky podporující pronikání do tkání.
Pro léčení onemocnění respiračního traktu aplikujeme sloučeniny podle vynálezu přednostně také inhalačně. Zde se budou podávat buď přímo jako prášek (s výhodou v mikronizované formě) nebo převedením roztoků nebo suspenzí na mlhu s jejich obsahem. Pokud jde o přípravu a formu podávání je možné se například odkázat na evropský patent 163 969.
Při léčení kožních onemocnění se léčení provádí použitím sloučenin podle vynálezu v takové formě léku, která je vhodná pro místní aplikaci. Při výrobě léčiv se sloučeniny podle vynálezu (= účinné látky) smíchají s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a dále zpracují do vhodné lékové formulace. Jako vhodné lékové formulace můžeme například uvést pudry, emulze, suspenze, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gely nebo roztoky.
Sloučeniny podle vynálezu se budou vyrábět podle známých postupů. Dávkování účinných látek se provádí v množství obvyklém pro PDE-inhibiční látky. Tak budou obsahovat aplikační formy pro místní podávání (jako např. masti) pro léčení kožních onemocnění účinné látky o koncentracích například od 0,1 do 99 %. Dávky pro inhalační aplikace obsahují obvykle mezi 0,1 a 3 mg na den. Obvyklé dávky pro systémovou terapii (p.o. nebo i.v.) leží mezi 0,03 a 3 mg na kg a den. Biologický výzkum
Při výzkumu inhibice PDE 4 na celulámí úrovni nabývá na významu aktivace zánětlivých buněk. Jako příklad můžeme uvést produkci superoxidu neutrofilními granulocyty indukovanou FMLP (N-formyl-methionyl-leucyl-fenyl alanin) kterou můžeme měřit luminolem zesílenou chemoluminiscencí. [Mc Phail LC, Strun SL, Leone PA a Sozzani S, The neutrophil respirátory buřt mechanism. „Immunology Series“ 1992, 57, 47-76; ed. Coffey RG (Marcel Decker, lne., New York-Basel-Hong Kong)].
-29CZ 299285 B6
Substance, které inhibují chemoluminiscenci, sekreci cytokinů a sekreci mediátorů zesilujících záněty v zánětlivých buňkách, zvláště v neutrofilních a eosinofilních granulocytech, T-lymfocytech, monocytech a makrofázích, jsou takové, které inhibují PDE 4. Tento isoenzym ze skupiny fosfadiesteráz se nachází zvláště v granulocytech. Jeho inhibice vede ke zvýšení koncentrace intracelulámího cyklického AMP a tím k inhibicí celulámí aktivace. Inhibice PDE 4 látkami podle vynálezu je tak centrálním indikátorem pro potlačení zánětlivých procesů. (Giembycz MA, Could isoenzyme-selective phosphodiesterase inhibitors render bronchodilatory therapy redutant in the treatment of bronchial asthma? Biochem. Pharmacol. 1992, 43, 2041-2051: Thorpy TJ et al., Phosphodiesterase inhibitors: new opportunities for treatment of asthma. Thorax 1991, 46, 512-523: Schudt C. et al., Zardeverine: a cyclic AMP PDE 3/4 inhibitor. V „New Drugs Asthma Therapy“, 379-402, Birkhauser Verlag Basel 1991: Schudt C et al,, Influence of selektive phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil function and levels of cAMP a Ca: NaunynSchmiedebergs Arch. Pharmacol. 1991, 344, 682-690: Tenor H. a Schudt C„ Analysis of PDE isoenzyme profiles in cells and tissues ba pharmacological methods. V „Phosphodiesterase Inhibitors“, 21-40, „The Handbook of Immunopharmacology“, Academie Press, 1996: Hatzelmann A et. al., Enzymatic and functional aspects of dualselective PDE 3/4-inhibitors. V „Phosphodiesterase Inhibitors“, 147-160, „The Handbook of Immunopharmacology“, Academie Press. 1996.
Inhibice aktivity PDE 4
Metodika
Test aktivity byl proveden podle metody Bauer a Schwabe, která byla uzpůsobena na mikrotitrační destičky (Naunyn-Schmiedebergš Arch. Pharmacol. 980, 311, 193-198). V prvním kroku následuje PDE - reakce. Ve druhém kroku se štěpí vzniklý 5'-nukleotid pomocí 5' - nukleotidázy, hadího jedu od Crotalus atrox na nenabitý nukleosid.
Ve třetím krokuje nukleosid oddělen na iontoměničových kolonách od zbývajícího nabitého substrátu. Kolony jsou eluovány 2 ml 30mM mravenčanu amonného přímo do minizkumavek, do kterých se ještě přidají 2 ml scintilační kapaliny pro počítání.
Stanovené inhibiční hodnoty [inhibiční koncentrace jako log lC5o (mol/1)] sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce A, kde čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.
Tabulka A
Inhibice PDE 4 - aktivity
Sloučenina - log ICýn
7,87
7,69
7,65
7,05
6,8
8,21
6,90
6,85
6,42
-30CZ 299285 B6
PATENTOVÉ
Claims (9)
1. Sloučeniny vzorce I,
R4
R3 kde
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,
R1 znamená 1—4C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy, benzyloxy, nebo zcela nebo převážně fluorem substituovaný 1—4C-alkoxy,
R2 znamená vodík nebo 1-4C-alky 1 a
R3 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, nebo kde
R2, R3 znamenají společně a včetně obou atomů uhlíku, na které jsou navázány, spirovazebný 5-, 6— nebo 7-členný uhlovodíkový cyklus, který může být přerušený atomem kyslíku,
R4 znamená C(O)R5, C(O)R6, -CnH2n-C(O)R5 nebo -C„H2n-C(O)R6, přičemž
R5 znamená hydroxy, l-7C-alkoxy, 3-7C-alkoxy, 3-7C-cykloaIkylmethoxy, H2N-CmH2m-Onebo R51 (R52)N-CpH2p-O-, přičemž
R51 znamená vodík, 1-7C-Alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7-cykloalkylmethyl a
R52 znamená 1-7C-alkyl, 3-7C-cykloaIkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl, nebo
R51 a R52 znamenají společně a včetně atomu dusíku, na který jsou oba vázány, 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový cyklus případně navíc přerušen skupinou -N(R7)- nebo atomem kyslíku,
R6 znamená N(R61)R62, přičemž R61 a R62 znamenají nezávisle na sobě vodík, 1-7C-alkyl, 3-7C-cykloalkyl nebo 3-7C-cykloalkylmethyl,
R7 znamená vodík nebo 1—4C~aIkyl, m je 2, 3 nebo 4, n je 1,2, 3 nebo 4, p je 1,2, 3 nebo 4, a soli těchto sloučenin.
2. Sloučeniny pole nároku 1 vzorce I, ve kterém
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,
R1 znamená l-4C-alkoxy, 3-5C-cykloalkoxy, 3-5C-cykloalkylmethoxy, nebo zcela nebo převážně fluorem substituovaný l-2C-alkoxy,
R2 znamená 1 —4-alkyl a
R3 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, nebo kde
R2 a R3 znamenají společně a včetně obou atomů uhlíku, na které jsou navázány, spirovazebný cyklopentan-, cyklohexan- tetrahydrofuran- nebo tetrahydropyranový cyklus,
R4 znamená C(O)R5, C(O)R6, -CnH2n-C(O)R5 nebo -C„H2n-C(O)R6, přičemž
R5 znamená hydroxy, l-7C-alkoxy, 3-7C-cykloalkoxy, 3-7C-cykloalkylmethoxy, H2NCn,H2m-O- nebo R51(R52)N-CpH2p-O-, přičemž
R51 znamená vodík nebo 1—4C-alkyl a
R52 znamená 1 -4C-alkyl nebo
R51 R52 znamenají společně a včetně atomu dusíku, na který jsou oba vázány, 5-, 6- nebo 7-členný uhlovodíkový cyklus případně navíc přerušený skupinou -N(R7)- nebo atomem kyslíku,
R6 znamená N(R61)R62, přičemž R61 a R62 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo 1—4C—alkyl,
R7 znamená vodík nebo l-4C-alkyl, m je 2, 3 nebo 4, n je 1 nebo 2, p je 1, 2, 3 nebo 4, a soli těchto sloučenin.
3. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce 1, ve kterém
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,
R1 znamená methoxy, ethoxy, cyklopropylmethoxy nebo zcela nebo převážně fluorem substituovaný l-2C-alkoxy,
R2 a R3 znamenají společné a včetně obou atomů uhlíku, na který jsou vázány, spirovazebný cyklopentan-, cyklohexan-, tetrahydrofuran- nebo tetrahydropyranový cyklus,
R4 znamená C(O)R5, C(O)R6, -CnH2n-C(O)R5 nebo -CnH2n-C(O)R6, přičemž
R5 znamená hydroxy, l-4C-alkoxy nebo R51 (R52)N-CpH2p-O, přičemž
R51 znamená vodík nebo l-4C-alkyl a
R52 znamená 1—4C-alkyl nebo
R51 R52 znamenají společně a včetně atomu dusíku, na který jsou oba vázány, 6-členný uhlovodíkový cyklus případně přerušený skupinou -N(R7)- nebo atomem kyslíku,
R6 znamená N(R61)R62, přičemž R61 a R62 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo 1-4Calkyl,
R7 znamená 1—4C—alkyl, n je 1 nebo 2, p je 1, 2, 3 nebo 4, a soli těchto sloučenin.
4. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce I, ve kterém
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,
R1 znamená methoxy,
R2 a R3 znamenají společně a včetně obou atomů uhlíku, na který jsou vázány, spirovazebný cyklopentan-, nebo tetrahydropyranový cyklus,
R4 znamená karboxyl, karboxymethyl, karboxymethyl, methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonylmethylmethyl, methoxykarbonyl, aminokarbonyl nebo morfolin-4-ylethylenoxykarbonyl, a soli těchto sloučenin.
5. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce I, ve kterém
Y znamená atom kyslíku nebo skupinu NH,
R1 znamená methoxy,
R2 a R3 znamenají společně a včetně obou atomů uhlíku, na který jsou vázány, spirovazebný cyklopentanový cyklus,
R4 znamená karboxyl, karboxymethyl, karboxymethylmethyl, methoxykarbonylmethyl, methoxykarbonylmethylmethyl, methoxykarbonyl, aminokarbonyl nebo morfolin-4-ylethylenoxykarbonyl, a soli těchto sloučenin.
6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle nároku 1 společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
7. Sloučeniny podle nároku 1 vzorce I, pro použití jako léčiva.
-33 CZ 299285 B6
8. Použití sloučenin podle nároku 1 k výrobě léčiv pro léčení onemocnění dýchacích cest
9. Použití sloučenin podle nároku 1 k výrobě léčiv pro léčení kožních onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98108125 | 1998-05-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004095A3 CZ20004095A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ299285B6 true CZ299285B6 (cs) | 2008-06-04 |
Family
ID=8231881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004095A CZ299285B6 (cs) | 1998-05-05 | 1999-04-29 | Benzimidazoly a benzoxazoly, léciva s jejich obsahem a jejich farmaceutické použití |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6294564B1 (cs) |
| EP (1) | EP1075476B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002513791A (cs) |
| AT (1) | ATE242239T1 (cs) |
| AU (1) | AU758194C (cs) |
| CA (1) | CA2331037A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299285B6 (cs) |
| DE (1) | DE59905847D1 (cs) |
| DK (1) | DK1075476T3 (cs) |
| EE (1) | EE04641B1 (cs) |
| ES (1) | ES2201712T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0101678A3 (cs) |
| IL (1) | IL139317A0 (cs) |
| PL (1) | PL198759B1 (cs) |
| PT (1) | PT1075476E (cs) |
| SI (1) | SI1075476T1 (cs) |
| WO (1) | WO1999057115A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200006251B (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA83620C2 (ru) | 2001-12-05 | 2008-08-11 | Уайт | Замещенные бензоксазолы и их аналоги как эстрогенные агенты |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0012291A1 (de) * | 1978-12-13 | 1980-06-25 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolylbenzofuranen |
| US4250317A (en) * | 1976-07-26 | 1981-02-10 | Ciba-Geigy Corporation | Benzofuranyl-benzimidazoles |
| WO1996003399A1 (de) * | 1994-07-22 | 1996-02-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Dihydrobenzofurane |
| DE3546907C2 (de) * | 1984-09-19 | 1998-06-10 | Cird | Aromatische, heterocyclische Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen und Arzneimittel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE234270T1 (de) | 1992-12-02 | 2003-03-15 | Pfizer | Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel |
| US5814651A (en) | 1992-12-02 | 1998-09-29 | Pfizer Inc. | Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors |
| US5998428A (en) * | 1995-05-31 | 1999-12-07 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5665737B1 (en) | 1994-10-12 | 1999-02-16 | Euro Celtique Sa | Substituted benzoxazoles |
| FI971489L (fi) * | 1994-10-12 | 1997-06-05 | Euro Celtique Sa | Uusia bentsoksatsoleja |
| DE59711147D1 (de) | 1996-11-11 | 2004-01-29 | Altana Pharma Ag | Neue Imidazo- und Oxazolopyridine als Phosphodiesterase Inhibitoren. |
-
1999
- 1999-04-29 CZ CZ20004095A patent/CZ299285B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-29 ES ES99920814T patent/ES2201712T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-29 AT AT99920814T patent/ATE242239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-29 DE DE59905847T patent/DE59905847D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-29 EP EP99920814A patent/EP1075476B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-29 EE EEP200000647A patent/EE04641B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-29 DK DK99920814T patent/DK1075476T3/da active
- 1999-04-29 JP JP2000547085A patent/JP2002513791A/ja not_active Withdrawn
- 1999-04-29 HU HU0101678A patent/HUP0101678A3/hu unknown
- 1999-04-29 PT PT99920814T patent/PT1075476E/pt unknown
- 1999-04-29 US US09/673,650 patent/US6294564B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-29 CA CA002331037A patent/CA2331037A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-29 PL PL343848A patent/PL198759B1/pl unknown
- 1999-04-29 WO PCT/EP1999/002900 patent/WO1999057115A1/de active IP Right Grant
- 1999-04-29 AU AU38250/99A patent/AU758194C/en not_active Ceased
- 1999-04-29 SI SI9930373T patent/SI1075476T1/xx unknown
- 1999-04-29 IL IL13931799A patent/IL139317A0/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-02 ZA ZA200006251A patent/ZA200006251B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4250317A (en) * | 1976-07-26 | 1981-02-10 | Ciba-Geigy Corporation | Benzofuranyl-benzimidazoles |
| EP0012291A1 (de) * | 1978-12-13 | 1980-06-25 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolylbenzofuranen |
| DE3546907C2 (de) * | 1984-09-19 | 1998-06-10 | Cird | Aromatische, heterocyclische Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen und Arzneimittel |
| WO1996003399A1 (de) * | 1994-07-22 | 1996-02-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Dihydrobenzofurane |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EE200000647A (et) | 2002-06-17 |
| CZ20004095A3 (cs) | 2001-04-11 |
| ZA200006251B (en) | 2002-02-27 |
| DK1075476T3 (da) | 2003-09-29 |
| SI1075476T1 (en) | 2003-10-31 |
| HUP0101678A2 (hu) | 2002-05-29 |
| ATE242239T1 (de) | 2003-06-15 |
| EP1075476B1 (de) | 2003-06-04 |
| CA2331037A1 (en) | 1999-11-11 |
| PT1075476E (pt) | 2003-10-31 |
| IL139317A0 (en) | 2001-11-25 |
| AU3825099A (en) | 1999-11-23 |
| PL343848A1 (en) | 2001-09-10 |
| EE04641B1 (et) | 2006-06-15 |
| JP2002513791A (ja) | 2002-05-14 |
| HUP0101678A3 (en) | 2002-06-28 |
| DE59905847D1 (de) | 2003-07-10 |
| AU758194C (en) | 2004-04-08 |
| AU758194B2 (en) | 2003-03-20 |
| US6294564B1 (en) | 2001-09-25 |
| ES2201712T3 (es) | 2004-03-16 |
| EP1075476A1 (de) | 2001-02-14 |
| PL198759B1 (pl) | 2008-07-31 |
| WO1999057115A1 (de) | 1999-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4555684B2 (ja) | Ｐｄｅ４阻害剤としての、ピロリジンジオンにより置換されたピペリジン−フタラゾン | |
| US6306869B1 (en) | N-oxides | |
| ES2217575T3 (es) | Nuevos derivados de tetrazol. | |
| US20060166995A1 (en) | Piperidine-n-oxide-derivatives | |
| EP1537086A2 (en) | Novel phenanthridines | |
| US6054475A (en) | Substituted dihydrobenzofuran-based phosphodiesterase 4 inhibitors useful for treating airway disorders | |
| ES2206909T3 (es) | Derivados de tetrazol. | |
| US6436952B1 (en) | Benzonaphthyridine-N-oxides comprising a PDE3 and PDE4 inhibiting activity | |
| US6214839B1 (en) | Substituted 6-alkylphenanthridines | |
| CZ20002218A3 (cs) | Dihydrobenzofuranové deriváty | |
| ES2236288T3 (es) | 6-heteroarilfenantridinas. | |
| CZ299285B6 (cs) | Benzimidazoly a benzoxazoly, léciva s jejich obsahem a jejich farmaceutické použití | |
| US6306867B1 (en) | Imidazo- and oxazolopyridines | |
| EP1537109B1 (en) | Novel benzonaphthyridines | |
| US8198295B2 (en) | Benzonaphthyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090429 |