CN1137752A - 可用作抗炎药剂的二叔丁基苯酚 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包括下述成分的药物组合物:
(a)一有效量的具有下式的化合物。
式中,n为一1-5的整数,m为一0-3的整数,-R为氢或一直链或支链的C1-C3的链烯基;及(b)一药学上可接受的载体。本发明也涉及一种其特征在于发炎及/或疼痛的疾病的治疗方法,例如,在需要的时候,以对人类和低级动物为安全、有效的剂量,将上述化合物给病人及低级动物使用,以治疗如类风湿性关节炎及骨关节炎等疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种非甾类的抗炎药物,特别是涉及一种可取代的二叔丁基苯酚化合物。
发明背景
二叔丁基苯酚化合物为一类已知用作塑料、油脂的稳定剂的化合物,如1973年1月16日授予Engelhardt,Fruhstorffer,Hesse,Dennler,以及Baumer等人的第3711544号美国专利所所述的。
业已发现,某些二叔丁基苯酚化合物及其它与其结构相关的化合物具有明显的抗炎及/或止痛能力。这样一些化合物,其制造方法及其使用方法已公布于下述的参考文献中:
1974年1月8日授予Tomcugcik,Grassing和Sloboda的第3784701号美国专利,1975年11月4日授予Schmidt的第3917672号美国专利,1978年11月7日授予Moore的第4124725号美国专利,1979年8月21日授予Moore的第4165383号美国专利,1979年10月23日授予Moore的第4172082号美国专利,1982年11月2日授予Moore的第4357345号美国专利,1983年11月29日授予Moore的第4418074号美国专利,1984年4月3日授于katsumi,kando,yamashita,Hidaka,Hosoe,Ariki,Yamashita及Watqnobe等人的第4440784号美国专利,1985年8月13日授予Moore的第4535165号美国专利,1987年6月30日授予Bell &Moore的第4677113号美国专利,1987年11月24日授予Loomans,Matthews,&Miller的第4708966号美国专利,1987年12月22日授予Bell & Moore的第4714776号美国专利,1989年5月23日授予Muchowski,Greenhous,Young & Murthy的第4833155号美国专利,1990年11月6日授予Rustad的第4968710号美国专利,1991年1月1日授予Hudec的第4982006号美国专利,1992年2月4日授予Captis,Conner & Sircar的第5086064号美国专利,1992年4月7日授予Boschelli,Conner,Kostlan,Kramer,Mullican & Sircar的第5102897号美国专利,公布于1987年3月4日的、Riker实验室的第0212848号欧洲专利;皆公布于1983年5月26日的、Riker实验室的WO 83/01774和WO 83/91775的PCT申请专利;公布于1993年4月29日的、Procter &Gamble公司的WO 93/07865的PCT申请专利;Kaffenbeerger,R.M.,T.H.,Eichhold & M.J.Doyle所著“Dermination ofTebufelone(A New Anti-Inflammatory Drug)Strength and Sta-bility in Bulk Drug,Dosage Formulations and Feed Admixtures byReversed-phase high-performance Liquid Chromatography”,《Joumal of Chromatography》,Vol.505(1990),PP349-356,这类化合物已公开,并由Batt,D.G.写有综述,“5-Lipoxygenaselnhibitors and Their Arti-inflammatory Activities”,progress inMedicinal Chemistry,Vol.29(1992),pp.1-15,45-50,及其中的参考资料。
尽管一些二叔丁基苯酚化合物已显示了抗炎活性,但是,也有许多此类化合物显示很低,或几乎不显示抗炎活性。因此,如不进行活性的测试,通常不可能推断该些化合物是否具有足够的抗炎活性。
本发明的目的之一是,提供一种具有有效的抗炎、止痛及/或抗氧化剂活性的化合物。
本发明的再一目的是,提供一种很少产生有害的副作用的上述化合物。本发明的又一目的是,提供一种使用本发明的化合物治疗(处理)炎症及/或疼痛的处理方法。发明简述
本发明涉及包括具有下述结构式的化合物的组合物及其药学上可接受的载体:式中,n为一个1-约5的整数,m为一个0-约3的整数,-R为氢或一直链或支链的C1-C3的链烯基。本发明也涉及一种其特征在于发炎及/或疼痛的疾病的处理(治疗)方法,例如,在需要的时候,以对病人或低级动物为安全、有效的剂量,将上述化合物给病人或低级动物服用,以治疗如类风湿性关节炎及骨关节炎等的疾病。
发明详述
在上述结构式中,n为一个1-约5的整数,较好的为一个1-4的整数,更好地,为一个1或2或3的整数,最好是2。在上述结构式中,m为一个0-约3的整数,较好的为一个0-2的整数,更好地,为一个0或1的整数,最好是0。
在上述结构式中,-R为氢或一直链或支链的具有1-3个碳原子的链烯基。较好地,-R为氢、甲基或乙基,最好是氢。
用于本发明中的优选的化合物为:4-(1,5-二噁己基)-2,6-二-叔丁基苯酚和4-(1,4-二噁戊基)-2,6-二-叔丁基苯酚。
为了测试和评估本发明的化合物的药物活性,可以使用本领域技术人员所熟知的各种鉴定法测试上述化合物在动物体内的活性。本发明的化合物的抗炎活性可由这样一种鉴定方法方便地得以显示,该鉴定法测试出本发明的化合物消除炎症反应所特有的局部浮肿的能力。这些已知的测试方法例子包括大鼠角叉菜胶浮肿测试法、噁唑酮诱发发炎的小鼠耳测试法、花生四烯酸诱发发炎的小鼠耳测试法。止痛活性可本领域已知的方法,例如,在小鼠身上的苯基苯并硅酮诱发的扭动测试法及在大鼠身上的Eandall & Selitto测试法。另一本领域熟知的有用的测试方法为大鼠辅助关节炎测试法。该测试法为一用于评估在慢性病症中,而不是急性病症中的抗炎、抗关节炎及抗吸水性活性的有用的方法。
上述的及其它的合适的、可用于测试药物活性的测试方法公开于及/或可参照下述的文献:
1978年12月19日授予Moore的第4130666号美国专利,1984年2月14日授予katsumi等人的第4431656号美国专利,1984年4月3日授予Katsumi等人的第4440784号美国专利,公开于1985年3月28日、Katsumi等人的85/54315号日本申请专利,公开于1982年9月1日、山之内制药公司的0059090的欧洲申请专利,Opas,E.V.,R.J.Bonny & J.L.Humes著“Prostaglandin and LeukotrieneSynthwsis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic Acid”,《TheJounal of Investigative Dermatology》,Vol.84,No.(1985),pp.253-256;
Swingle,K.F.,R.L.Bell & G.G.I.Moore著“抗氧化剂的抗炎活性”《Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs》,Vol.3,Chaper 4,K.D.Rainsford,编辑.,CRC Press,Inc.,(1985),pp.105-126;Adamkiewicz,V.W.,W.B.Rice & J.D.McColl著“Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalec-tomized Rats”,《Canadian Journal of Biochemistry & Physiology》,Vol.33(1955),pp.332-339;Sellye,H著“Rurther StudiesConcerning the Participation of the Adenal Cortexin the Pathogen-esis of Arthrtis”,《Brirish Medical Journal》,Vol.2(1949),pp.1129-1135;and Winter,C.A.,E.A.Risley & G.W.Nuss著“Carrageenan-lnduced Edema in Hind Paw of the Rats as an As-say for Antiinflammatory Drugs”《Proceedings of society of Exper-imental Biology and Medicine》,Vol.111(1962),pp.544-547;Ottemess,I.,& M.L.Bliven著“Labiratory Methods for TestingNonsteroidal Antiinflammatory Drugs”,《Nonsteroidal Anriinflan-natory Drugs》,Chapter 3,J.G.Lombardino,编辑.,John Wiley& Sons,Inc.(1985),pp.111-252.Hitchens,J.T.,S.gold-stein,L.Shemano & J.M.Beiler著“Analgesic Effects of lrritantsin Three Models of Experimentally-Induced Pain”,《Arch.Int.Pharmacodyn》.Vol.169,No.2(1967)pp.384-393;Milne,G.M.& T.M.Twomey著“The Anlgetic Propertoes of Piroxicam inAnimals and Correlation with Experimentally Determined PlasmsLevels”,《Agents and Actions》,Vol.10,No.1/2(1980),pp.31-37;Randall,L.O.& J.J.Selitto著“A Method for Measure-ment of Analgesic Activity on Inflamed Tissue”,《Arch.Int.Pharmacodyn》,Vol.111,No.4(1957),pp.409-419;Winter,C.A.& L.Faltaker著“Nociceptive Thresholds as Affected byParenteral Administration of lrritants and of Various Antinocicep-tive Drugs”,《J.Pharmacol.Exp.Ther》,Vol.148,No.3(1965),pp.373-379。
许多抗炎药物,特别是非甾类的抗炎药物(NSAIDs)在口服用药时,产生了不希望有的胃肠道副作用,这些副作用包括溃疡和糜烂。上述的副作用通常并不伴有什么症状,但却可严重到足以需要住院治疗的程度,甚至导致死亡。比起以往的NSAIDs来,甚至比起许多其它的二叔丁基苯酚的衍生物来,本发明的化合物一般很少发生这样的胃肠道副作用。
某些NSAIDs,包括某些二叔丁基苯酚的衍生物,在全身性的用药时会导致某些肝药酶在全身水平上的不希望的增加。比起其它的二叔丁基苯酚的化合物来,本发明的化合物一般很少产生上述的肝药酶副作用。本发明的有用的化合物可用下述的一般的反应过程制得:脱水物 格利雅试剂
当m=0时,如实施例1所述,可以使用另一反应过程。实施例14-(1,5-二噁己基)-2,6-二叔丁基苯酚
在-78℃下,在2.06g(10.0mmol)的2。6-二叔丁基苯酚和1.17g(10.ommol)的4-己醇氯化物在20ml的二氯甲烷中的溶液中,加入2.30ml(20.0mmol)的四氯化锡。又在-78℃下搅拌该混合物30分钟,然后,保温至室温,再搅拌30分钟。0℃下,反应液中缓慢加入1N的HCl。搅拌5分钟后,形成分层分离。乙醚萃取水质层,先后以NaHCO3盐水、NaCl盐水水洗混合的有机相,干燥(硫酸镁)。闪蒸色谱法(20%的EtOAc/hex,Rf=0.25)给出2.23g的黑棕色的粘性油产物。从己烷/苯中重结晶,进一步提纯,给出1.85g的纯的4-(1,5-二噁己基)-2,6-二叔丁基苯酚,熔点,100.5-101℃。
本发明的组合物包括一安全、有效量的上述化合物及一药学上可接受的载体。此处所说的“安全、有效量”意指,在所述的治疗条件下,在正确的医疗诊断下,所使用的化合物的量足以显著地导致症状的有效的减轻,但同时,该化合物所用的量又可避免严重的副作用(呈一合理的效益/风险比率)。上述化合物的安全、有效量将根据该药物的使用者的知识范围和实践的经验,依下述的具体因素而变化:具体的治疗条件、接受治疗的病人的年龄及身体状况、病情的严重性、治疗的时间、同时采用的治疗法的性质、具体的使用的药学上可接受的载体,及诸如此类的因素。
本发明的组合物优选地包括约0.1-约99.9%(重量)的化合物,更好地,是包括约20-约80%(重量)的化合物,最好地,是包括约40-约70%(重量)的化合物。
除了上述化合物之外,本发明的组合物也包括一药学上可接受的载体。此处所说的“药学上可接受的载体”一词意指,一种或一种以上的适合于给人或低级动物服用的、可相容的固体或液体填充稀释剂或胶囊物质。此处所说的“相容的”一词意指,组合物中的各成分可与本发明的化合物、及在其相互之间混溶,而不会产生那种在通常的使用条件下可能显著减弱该组合物的药学功效的相互反应。药学上可接受的载体必须,也当然是,具有明显的高纯度和低毒性,以使其更适于给需治疗的病人和低级动物服用药物。
作为可用作药学上可接受的载体或其成分的物质,可举出有:糖类,如乳糖、葡萄糖及黄糖等;如玉米淀粉和土豆淀粉等的淀粉类;如羧甲基钠纤维素、乙基纤维素及乙酸纤维素等的纤维素及其衍生物;粉末黄蓍胶;麦芽;明胶;滑石粉;如硬脂酸、硬脂酸镁等的固体润滑剂;硫酸钙;如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油及可可类油的植物油;如丙二醇、丙三醇、山梨糖醇、甘露糖醇、及聚乙二醇等的多元醇;藻酸;如Tweens的乳化剂;如十二烷基硫酸钠的润湿剂;着色剂;香味剂,赋形剂;成粒剂;稳定剂;抗氧化剂;防腐剂;去染料水;等渗透压盐水;及磷酸盐的缓冲液。
可与本发明的化合物结合使用的药学上可接受的载体的选用,基本上决定于该化合物的用药方式。
如果,本发明的化合物是用于注射的,则该注射最好是非静脉注射;其较好的药学上可接受的载体是与血相容为悬浮剂的、无菌的生理盐水,其pH调节至约为7.4。上述的注射用组合物理想的是含有约1%-50%的本发明的化合物,更好的是含有约5%-25%的本发明的化合物,同样更好的是含有约10mg-600mg的本发明的化合物。
用于表皮使用的合适的药学上可接受的载体包括那些可以洗剂、乳油、凝胶及诸如此类形式使用的物质。所述表皮使用的组合物较好的是包括约1%-约50%的润肤剂,更好地,是包括约5%-约25%的润肤剂。上述的表皮使用的组合物理想的是含有约0.1%-50%的本发明的化合物,更好的是含有约0.5%-10%的本发明的化合物,同样更好的是每一药剂量含有约5mg-3500mg的本发明的化合物。
本发明的化合物的较好的服用方式为口服。本发明的较好的单位剂量的药剂形式为片剂、胶囊剂及诸如此类。该剂量包括一安全、有效量的化合物,较好的是约5mg-3500mg,更好的是约10mg-1000mg,最好的是约25-600mg。可用于制备口服剂形式的单位剂型的药学上可接受的载体已为本领域所熟知。它们的选用有赖于如药味、成本、储存的稳定性等次要的因素的考虑。这些因素对本发明的目的来说,并不是很重要的,且可由本领域的技术人员简单地加以选择。
本发明的许多主题化合物是疏水性的。如果,人们希望提供一种水溶性的组合物,或一种可溶于或混溶于水性介质中的组合物,则所述的组合物中可包括溶解剂。这样的溶解剂并无什么限制,它可包括聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇、及聚氧乙烯(35)蓖麻油。
适用于本发明的组合物的特别优选的口服组合物载体描述于题为“Pharmaceutical Compositions of Tebufelone”的、Kelm & Bruns于1991年7月19日申请的07/732951号的美国专利,以及描述于题为“Solid Dispertion Compositions of Tebufelone”的、Kelm &Dobrozsi于1992年5月19日申请的07/885932号的美国专利,以下参照使用。
本发明的另一方面为一治疗或预防其特征在于发炎的疾病的方法。所述的治疗或预防的方法系在需要时给病人或低级动物使用一安全和有效量的主题化合物。此处所说的“其特征在于发炎的疾病”一词意指,可列为发炎的那些症状,且,所述症状可包括如关节炎(例如,风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣关节炎、青少年关节炎、赖特尔综合症、传染性关节炎、及类风湿性脊椎炎、全身性红斑狼疮、红斑和痛风),以及不论与所述的疾病有否联系而出现的发炎症状。其特征在于发炎的疾病进一步包括口腔内的发炎(例如,因牙龈炎和牙周炎引起的发炎);胃肠消化道的发炎(例如。因溃疡和过敏肠道疾病引起的发炎);因皮肤病引起的发炎(例如,牛皮癣、痤疮、及其它皮肤炎症);以及与呼吸道有关的炎症(例如,哮喘、支气管炎和变态反应)。
本发明的另一方面为一疼痛症状的治疗或预防的方法,所述的治疗或预防的方法系在需要时给病人或低级动物使用一安全和有效量的主题化合物。可经由服用本发明的主题化合物而治疗和预防的疼痛有外周神经痛、月经痛、牙痛及腰背疼痛。
本发明的另一方面为一防止氧化状态和局部缺血情况引起的自由基损伤的方法,所述的治疗或预防的方法系在需要时给病人或低级动物服用一安全和有效量的主题化合物。所述的治疗包括局部缺血性的心脏疾病、动脉粥状硬化、中风、及心脏的局部缺血导致的细胞损伤。
本发明的主题化合物的优选的服用方式为口服。但是,也可用其它已知的用药方式,例如,经皮肤使用(例如,皮肤、直肠等),非肠道使用(例如,皮下注射、肌肉注射、关节内注射、静脉注射等等)。也可包括经眼使用和气雾剂使用。这样,上述的使用的方式并无限制,其使用的方式可以包括口服、皮肤、粘膜、鼻内、肌内、静脉、腹膜内、皮下和表皮使用。
本发明的主题化合物的剂量为约0.2mg/kg-约70mg/kg,更好的是约0.5mg/kg-12mg/kg。本发明的主题化合物的优选的注射剂量包括约0.1mg/kg-10mg/kg。本发明的主题化合物的表皮使用剂量为对表面皮肤的约1-约200mg/cm2。较好的口服剂量为约0.5mg/kg-约25mg/kg。上述的剂量最好是每日使用一至六次,更好地,是每日使用二至四次。下述的实施例说明了本发明,但并未对本发明构成限制。
实施例2
以混合及直接配制等的通常的方法,制得下述配方的片剂形式的药物组合物:
成分 用量(mg/片剂)
4-(1,5-二噁己基)-2,6-二叔丁基苯酚 200
微结晶纤维素 100
乙醇酸钠淀粉 30
硬脂酸镁 3
当每日口服服用二次上述药物时,上述组合物显著减轻了病人因风湿性关节炎引起的炎症。给患有骨关节炎的病人日服二次该组合物,也获得了明显的效果。
实施例3
以通常的方法,制得下述配方的胶囊剂形式的药物组合物:
成分 用量(mg/胶囊剂)
4-(1,5-二噁己基)-2,6-二叔丁基苯酚 200
乳糖 灌满胶囊的容积
对患有类风湿性关节炎和骨关节炎的患者每日口服一次上述的胶囊剂,明显地减轻了关节炎的症状。
在叙述本发明的主题化合物的具体的例子时,很明显的是,对于一个本领域的技术人员来说,可以改变或修改此处所述的组合物,而不背离本发明的精神和范围。在本发明要求的权利要求书的范围内,将包括不偏离本发明的范围的修改。
Claims (8)
1.一种包括下述成分的药物组合物:
(a)一安全、有效量的具有下式的化合物:式中,n为一1-5的整数,m为一0-3的整数,-R为氢或一直链或支链的C1-C3的链烯基;及
(b)一药学上可接受的载体。
3.如权利要求1或2中之任一项所述的组合物,其特征在于,其中,n为2,m为0。
5.如权利要求4所述的使用方法,其特征在于,其中,n为一1-4的整数,较好的为1或2的整数;m为1-2的整数、较好的为0或1;-R为氢;所述化合物以每日1-6次,更好地是以1-4次给人使用,其使用量为0.2-70mg/kg,更好地为0.5-12mg/kg。
6.如权利要求4或5中之任一项所述的使用方法,其特征在于,所述的疾病为类风湿性关节炎或骨关节炎。
7.一种制备用于治疗疼痛药物的的化合物的使用方法,其特征在于,所述化合物具有如下的结构式:式中,n为一1-5的整数,m为一0-3的整数,-R为氢或一直链或支链的C1-C3的链烯基。
8.如权利要求7所述的使用方法,其特征在于,其中,n为一1-4的整数,较好的为1或2的整数;m为0-2的整数,较好的为0-1的整数;-R为氢;所述化合物以每日1-6次,更好地是以1-4次给人使用,其使用量为0.2-70mg/kg,更好地为0.5-12mg/kg。
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