CN1088992C - 治疗眼炎的含3－苯甲酰基苯乙酸衍生物的局部给药组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了新的3-苯甲酰基苯乙酸酯和酰胺衍生物以及这些新的衍生物和某些已知衍生物在局部给药组合物医治疗眼炎的用途。

Description

治疗眼炎的含3-苯甲酰基苯乙酸衍生物的局部给药组合物
本发明涉及治疗炎症的局部给药组合物，具体地说，本发明涉及治疗眼炎的含3-苯甲酰基苯乙酸衍生物的非过敏性局部给药组合物。
众所周知，3-苯甲酰基苯乙酸和它的某些衍生物具有抗炎活性，USP № 4,254,146，№ 4,045,576，№ 4,126,635及№ 4,503,073和UK专利申请№ 2,071,086及№ 2,093,027指出了3-苯甲酰基苯乙酸，其盐，酯以及它们的水合物具有抗炎活性，USP№ 4,568,695指出2-氨基-3-苯甲酰基苯乙醇具有抗炎活性，USP № 4,313,949指出2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺具有抗炎活。
上述全部或部分转让给A.H.Robins的每一专利或专利申请都同样公开了关于3-苯甲酰基苯乙酸或其衍生物的药剂，每个上述专利还同样公开了该药剂的给药方法。但在A.H.Robins的专利或专利申请中的药剂实例仅是胶囊，片剂及“注射的-2％无菌溶液”，所述给药方法也仅是口服(胶囊和片剂)非肠道(无菌溶液或悬浮液)及某种情况下的静脉给药(无菌溶液形式)，在上述任何专利或专利申请中均未提出过局部给药。
某些2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸(苯酰高灭酸)和2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)苯乙酸衍生物也以被Walsh等人评述(J.MedChem.，33：2296-2304，1990)，并企图发现口服给药时最小限度或无肠胃副反应的非甾体类抗炎前体药。
USP № 4,683,242阐明了局部给药的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸，其盐，酯以及它们的水合物及醇盐能控制炎症和减轻疼痛。
USP № 4,910,225阐明了局部给药的某些苯甲酰基苯乙酸能控制眼，鼻或耳的炎症，在′225中，作为局部给药的眼，鼻或耳的抗炎剂，只有乙酸被公开，没有提到或指出其酯或酰胺。
虽然苯甲酰基苯乙酸可以有效地制止眼炎，但由于它们透过角膜的速度一般较慢，因此其抗炎效果还不能充分发挥出来，通常需要这种药有相对高的浓度，以便达到足够的角膜透过速度，使其在眼睛内达到有效的药物浓度。这样高的药物浓度通常是不理想的，因为这将引起眼睛过敏及不适。
另外，′225专利所述的化合物很难配制成稳定的水溶液，通过加入水溶性聚合物和亚硫酸盐并将pH调节到约6.0-9.0，优选7.5-8.5，′225专利解决了这一问题，′225专利所述的水溶性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮，羧丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯醇，聚丙烯酸钠盐等，优选聚乙烯吡咯烷酮，水溶性聚合物浓度范围是0.1-10W/W％。亚硫酸盐包括钠，钾，镁和钙亚硫酸盐，浓度范围是0.1-10W/W％。
需要得到另外一种非甾体局部给药抗炎药剂，它是稳定的，在治疗剂量时是不过敏的，并且至少能像苯甲酰基苯乙酸那样有效地制止眼炎。
目前已经发现，某些新的及某些已知的3-苯甲酰基苯乙酸衍生物可用作治疗眼炎的透皮给药抗炎化合物，通过减慢形成内酰胺的速度将游离酸官能基转变成酯或酰胺可以增加化合物稳定性。另一方面，本专利发现了，在体外无较大抗炎活性的某些3-苯甲酰基苯乙酸衍生物，当对眼睛局部给药时，事实上和3-苯甲酰基苯乙酸同样活泼或更活泼。
因此，本发明涉及新的3-苯甲酰基苯乙酸化合物的衍生物，本发明还涉及适于含抗炎有效量的3-苯甲酰基苯乙酸衍生物的眼睛局部给药的药物组合物以及治疗眼炎的方法，它包括用3-苯甲酰基苯乙酸对眼睛局部给药。
在本文中，“(非)支链”意思是可以是支链的，也可以是非支链的：“(未)取代”意思是可以是取代的，也可以是未取代的。
本发明的新的3-苯甲酰基苯乙酸衍生物具有以下结构式：
Figure C9519052100141
W＝O，HR＝H，Cl-(非)支链烷基，CF3，SR4Y＝OR5，NR5R6R5＝-(CH2)r-Z2-(CH2)r′A，-(CH2)rZ3-(CH2)r′A′r＝2-6，r′＝0-6Z2＝O，C＝O，OC(＝O)，C(＝O)NR3，NR3C(＝O)，-S(O)r2CH2-，S，CHOR3，NR3z3＝无，-CHR4-，-CR4R4-r2＝1，2R3＝H，C1-6(非)支链烷基，(未)取代芳基(取代基定义如下述X)，(未)取代杂环基(取代基定义如下述X)A＝H，OH，(未)取代芳基(取代基定义如下述X)，(未)取代杂环基，-(CH2)rOR3，A′＝OH，(未)取代芳基(取代基定义如下述X)，(未)取代杂环基(取代基定义如下述X)，-(CH2)rOR3，R4＝C1-6(非)支链烷基R6＝H，OR7R7＝H，C1-6(非)支链烷基，(未)取代芳基(取代基定义如下述X)X和X′分别为H，F，Cl，Br，I，OR7，CN，OH，S(O)n2R4，CF3，R4，NO2，m＝0-3m′＝0-5n2＝0-2
优选的新的3-苯甲酰基苯乙酸衍生物是：W＝HR＝H，CH3Y＝NR5R6，-NHOHR4＝C1-4(非)支链烷基R5＝-(CH2)r-Z2-(CH2)r′A，-(CH2)rZ3-(CH2)r′A′r＝2-4r′＝0-2Z2＝Oz3＝无A＝HA′＝(未)取代芳基(取代基定义如下述X)R6＝H，OR7R7＝H，C1-2烷基X和X′分别为H，F，Cl，Br，S(O)n2R4，CF3，OR7m＝0-2m′＝0-3n2＝0
用于本发明眼睛局部给药组合物的3-苯甲酰基苯乙酸衍生物用下述结构式表示，包括已知衍生物和本发明的新的衍生物：其中：R＝H，C1-4(非)支链烷基，CF3，SR4Y＝OR′，NR″R′R′＝H(除了当Y＝OR′时)，C1-10(非)支链烷基，(未)取代芳基(取代基定义如下述X)，(未)取代杂环基(取代基定义如下述X)，-(CH2)n-Z-(CH2)n′An＝2-6，n′＝1-6Z＝无，O，C＝O，OC(＝O)，C(＝O)O，C(＝O)NR3，NR3C(＝O)，-S(O)n2，CHOR3，NR3n2＝0-2R3＝H，C1-6(非)支链烷基，(未)取代芳基(取代基定义如下述X)，(未)取代杂环基(取代基定义如下述X)A＝H，OH，任选的(未)取代芳基(取代基定义如下述X)，(未)取代杂环基(取代基定义如下述X)，-(CH2)nOR3R″＝H，OH，OR′X和X′分别为H，F，Cl，Br，I，OR′，CN，OH，S(O)n2R4，CF3，R4，NO2，R4＝C1-6(非)支链烷基m＝0-3m′＝0-5W＝O，H
用于本发明药物组合物和本发明方法的优选的化合物是式I化合物：其中R＝H，C1-2烷基Y＝NR″R′R′＝H，C1-6(非)支链烷基，-(CH2)n-Z-(CH2)n′Az＝无，O，CHOR3，NR3R3＝HA＝H，OH，(未)取代芳基(取代基定义如下述X)X和X′分别为H，F，Cl，Br，，CN，CF3，OR′，SR4，，R4R″＝HR4＝C1-4(非)支链烷基m＝0-2m′＝0-2W＝Hn＝2-4n′＝0-3
用于本发明组合物和本发明方法的最优选的化合物是2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)苯基乙酰胺。
式I，VII，IX化合物的制备可用下述反应完成：其中X，Y，R，R4，R5，R6，m，m′和W定义如上。对于制备其中Y是使该化合物是酰胺衍生物及W是氢的式I和式IV化合物的一般方法如转让给H.Robin的USP 4,313,949所述。制备式V化合物及将式V化合物转变成式VII化合物的一般方法如均属于H.Robin的USP 4,045,576；4,503,073；4,182,774和4,126,635所述以及如Walsh等人的方法所述(J.Medicinal Chemistry 27，1984，pp1379-88；J.Medicinal Chem-istry 33，100，pp2296-2304)。本领域的技术人员可以制备其中X′是合适的离去基如Cl，Br，I或有机磺酸酯(甲磺酸酯，对甲苯磺酸酯)及R5定义如上的式VI化合物。使式VII的酯(优选甲酯或乙酯)和式VIII的适当的胺在有或无溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜或乙腈存在下于温度0-150℃之间反应可以制备式IX的酰胺，本领域的技术人员可以制备式VIII的胺。
式I化合物及其中W是氧的式X的羧酸的合成如转让给H.Robin的USP 4,254,146所述并记载如下。所需的胺或醇(式XI)可以买到或者本领域的技术人员很容易制备。
Figure C9519052100201
本领域技术人员使用的适当的保护基和脱保护步骤的操作对于制备式I，IV，VIII，IX化合物及所需中间体是必须的。
本发明进一步用下述实施例阐明，但这些实施例仅用于说明本发明，并不是对本发明的限制。化合物1：2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，化合物2：2-氨基-3-苯甲酰基-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，化合物3：2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，化合物4：2-氨基-3-苯甲酰基-5-氯-α-(甲硫基)-苯基乙酰胺，化合物5：2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(甲硫基)-N-(2-甲氧基)乙基乙酰胺，化合物6：2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(甲硫基)-N-3-(3，4-二甲氧苯基)丙基苯基乙酰胺，化合物7：2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-苯基乙酰胺，化合物8：2-氨基-3-苯甲酰基-苯基乙酰胺，化合物9：2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-苯基乙酰胺，化合物10：2-氨基-3-苯甲酰基--5-氯苯基乙酰胺，化合物11：2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-(2-甲氧基)乙基苯基乙酰胺，化合物12：2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基苯基乙酰胺，化合物13：3-苯甲酰基-2-硝基苯基-N-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基乙酰胺，化合物14：2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸乙酯，化合物15：2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酰胺，化合物16：2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)-N-甲基-苯基乙酰胺。
Figure C9519052100231
Figure C9519052100261
制备例12-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，化合物1
将于400ml二氯甲烷中的21.5g(0.1mole)4′-氟-2-氨基二苯甲酮溶液冷却到-70℃，并于15分钟内加入11.5g(0.1mole)95％叔丁基次氯酸酯，保持温度低于-66℃，于10分钟将于50ml二氯甲烷中的13.3g 2-n-丙硫基乙酰胺加入到该溶液中，于-65到-70℃搅拌1小时，温热至0℃，加入10.2g(0.1mole)三乙胺，搅拌溶液10分钟，用水洗涤，有机溶液用硫酸镁干燥，减压浓缩后残留物从异丙醇中结晶并干燥，得到19.5g(56％)黄色晶体，熔点140-142℃。元素分析(C18H19N2O2SF)：
计算值：C，62.41；H，5.53；N，8.09测定值：C，62.34；H，5.58；N，8.04制备例2：2-氨基-3-苯甲酰基-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，化合物2
按照和制备例1相同的方法，从2-氨基二苯甲酮，叔丁基次氯酸酯和2-n-丙硫基乙酰胺制备2-氨基-3-苯甲酰基-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，化合物2。制备例3：2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，化合物3
按照和制备例1相同的方法，从4′-氯-2-氨基二苯甲酮，叔丁基次氯酸酯和2-n-丙硫基乙酰胺制备-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，化合物3。制备例4：2-氨基-3-苯甲酰基-5-氯-α-(甲硫基)-苯基乙酰胺，化合物4
于氮气氛下，将于20ml二氯甲烷中的6.0g(0.552mole)叔丁基次氯酸酯加入到冷却至-70℃的12.77g(0.055mole)2-氨基-5-氯二苯甲酮的二氯甲烷(300ml)溶液中，将反应搅拌15分钟，加入于150ml二氯甲烷中的5.8g(0.055mole)α-(甲硫基)乙酰胺悬浮液，将混合物于-65℃搅拌1小时，加入5.6g(0.055mole)三乙胺，将溶液温热至室温，反应混合物用水萃取，有机相用硫酸镁干燥，于真空下将溶液体积减少到200ml，结晶出产品，黄色固体，熔点173.5-174.5℃。产量6.86g(37.3％)。元素分析(C16H15N2O2SCl)：
计算值：C，57.40；H，4.52；N，8.36测定值：C，57.38；H，4.50；N，8.51制备例5：2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(甲硫基)-N-(2-甲氧)乙基乙酰胺，化合物5
于15分钟内，往冷却至-70℃的于400ml二氯甲烷中的21.5g(0.1mole)2-氨基-4′-氟-二苯甲酮溶液中加入11.5g(0.1mole)95％叔丁基次氯酸酯，保持温度低于-66℃，于10分钟内将于50ml二氯甲烷中的α-(甲硫基)-N-(2-甲氧乙基)乙酰胺(0.1mole)加入到该溶液中，于-65到-70℃搅拌1小时，温热至0℃，加入0.1mole三乙胺，用水洗涤所得溶液，有机溶液用硫酸镁干燥，真空浓缩，用标准条件游离产品。制备例6：2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(甲硫基)-N-3-(3，4-二甲氧苯基)丙基乙酰胺，化合物6
于15分钟内，往冷却至-70℃的于400ml二氯甲烷中的21.5g(0.1mole)2-氨基-4′-氟-二苯甲酮溶液中加入11.5g(0.1mole)95％叔丁基次氯酸酯，保持温度低于-66℃，于10分钟内将于50ml二氯甲烷中的α-(甲硫基)-N-3-(3，4二甲氧苯基)丙基乙酰胺(0.1mole)加入到该溶液中，于-65到-70℃搅拌1小时，温热至0℃，加入0.1mole三乙胺，用水洗涤所得溶液，有机溶液用硫酸镁干燥，真空浓缩，用标准条件游离产品。制备例7：2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-苯基乙酰胺，化合物7
于300ml四氢呋喃中的24.2g(0.07mole)2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺溶液用过量的瑞尼镍(用于水洗涤3次，用四氢呋喃洗涤3次)处理，搅拌混合物1小时并过滤，减压浓缩滤液，残留物用95％乙醇结晶，得到14.8(78％)黄色针状物，熔点184-186℃。元素分析(C15H13N2O2F)：
计算值：C，66.17；H，4.81；N，10.29测定值：C，66.32；H，4.81；N，10.48制备例8：2-氨基-3-苯甲酰基-苯基乙酰胺，化合物8
按照和制备例7相同的方法，从2-氨基-3-苯甲酰基-α-(n-丙硫基)苯基乙酰胺制备2-氨基-3-苯甲酰基-苯基乙酰胺。制备例9：2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-苯基乙酰胺，化合物9
按照和制备例7相同的方法，从2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)苯基乙酰胺制备2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-苯基乙酰胺。制备例10：2-氨基-3-苯甲酰基--5-氯苯基乙酰胺，化合物10
将21.34g(0.0639mole)2-氨基-苯甲酰基-5-氯-α-(甲硫基)苯基乙酰胺和过量的瑞尼镍在900ml无水乙醇和200ml二甲基甲酰胺混合物中的混合物于室温搅拌45分钟，用硅藻土过滤混合物除去瑞尼镍，减压除去溶剂，得到黄色固体，经重结晶，得到固体，熔点：213.5-215.0℃(分解)。元素分析(C15H13N2O3Cl)：
计算值：C，62.40；H，4.54；N，9.70测定值：C，62.35；H，4.58；N，9.74制备例11：2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-(2-甲氧基)乙基苯基乙酰胺，化合物11
将于300ml四氢呋喃中的0.07mole 2-氨基-(4-氟苯甲酰基)-α-(甲硫基)-N-(2-甲氧基)乙基乙酰胺用过量的湿瑞尼镍(用水洗涤3次，用四氢呋喃洗涤3次)处理，将混合物搅拌1小时并过滤，减压浓缩滤液，用标准方法提纯残留物，得到产品。制备例12：2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基苯基乙酰胺，化合物12
将于300ml四氢呋喃中的0.07mole 2-氨基-(4-氟苯甲酰基)-α-(甲硫基)-N-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基乙酰胺用过量的湿瑞尼镍(用水洗涤3次，用四氢呋喃洗涤3次)处理，将混合物搅拌1小时并过滤，减压浓缩滤液，用标准方法提纯残留物，得到产品。制备例13：3-苯甲酰基-2-硝基苯基-N-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基乙酰胺，化合物13
将0.028mole 3-苯甲酰基-2-硝基苯乙酸，50ml二氯亚硫酰和50ml苯的混合物回流加热，真空浓缩暗色的溶液，残留物用苯稀释并真空浓缩(2次)，将一部分于四氢呋喃中的上述酸的酰氯(0.013mole)加入到3-氨基(3，4-二甲氧基苯基)丙烷(0.015mole)的溶液中，于室温搅拌混合物，然后加入到200ml冷水中，用乙醚萃取所得混合物，用水洗涤合并的萃取液，用硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用标准方法提纯，得到产品。制备例14：2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸乙酯，化合物14
将于500ml二甲基甲酰胺中的35.6g(0.1mole)2-氨基-3-(溴苯甲酰基)苯乙酸用32.0g(0，2mole)乙基碘处理并于室温搅拌24小时，过滤混合物，将滤液倒入3.5升水中，过滤收集沉出的固体，用水洗涤，从无水乙醇中重结晶，得到26.8g(74％)标题化合物，金色针状物，熔点：107-109℃。元素分析(C17H16BrNO3)：
计算值：C，56.37；H，4.45；N，3.87测定值：C，56.22；H，4.42；N，3.87制备例15：2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酰胺，化合物15
将氨浓缩于含2-氨基-3-(溴苯甲酰基)苯乙酸乙酯的试管中，封闭试管，将反应混合物温热，冷却，打开封管，蒸发除去溶剂，残留物用标准方法提纯，得到化合物15。制备例16：2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)-N-甲基苯基乙酰胺，化合物16
按照和制备例15相同的方法，从2-氨基-3-(溴苯甲酰基)苯乙酸乙酯和甲胺得到2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)-N-甲基苯基乙酰胺，化合物16。抗炎试验：I.体外抗炎试验
2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类似物的体外抗炎活性通过极谱法测定用前列腺素H合酶(环氧合酶)将花生四烯酸转化成前列腺素H2时消耗氧的抑制速度来进行(Cook NW.，Ford G.，and LandWEM，Anal.Biochem.96：341，1979)。环氧合酶通过将20mg非脂类羊泡状腺粒体粉末(Graff G，Stephenson JH，et al.，J.Biol.Chem.253：7662 1978)溶解于1.0ml含50mM磷酸盐，5mM二乙基硫代氨基甲酸和2μM正铁血红素(pH7.4)的缓冲液中制备。保温在YSI-氧监测器(Model53)中于50mM磷酸盐/0.5mM苯酚缓冲液(pH7.4)中30℃下进行，如上述(Graff G，and Anderson LA，Prostaglandins 38：473，1989)。II离体抗炎试验
2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类似物的离体抗炎活性用天真的New Zealand Albino(NZA)兔评价，在试验中，用于50μL赋形剂，试验化合物及参考化合物的0.1％溶液/悬浮液对该动物给药，平行作2份。处置60分钟后将动物处死，迅速切除iris/ciliary体(ICB)，放入冰冷却的PBS缓冲液中(pH7.4)，将组织在冰冷却的50mM磷酸盐/0.5mM苯酚缓冲液(pH7.4)中称重，匀化，和10μM[I-14C]-20：4一起于37℃保温10分钟，保温后通过用有机溶剂萃取游离反应产物(前列腺素)(Bligh，E.G.and Dyer，W.J.，Can.J.Biochem.Physiol.37：911，1959)，用C18-HPLC定量(Powell，W.S.，Anal.Biochem.148：59，1985)。III体内抗炎试验
2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类似物的体内抗炎活性用NewZealand Albino(NZA)兔由血-水屏破裂引起的创伤模型评价，在将动物麻醉前，用50μL剂量的试验化合物及参考化合物的0.1％溶液/悬浮液对动物局部给药，平行作2份。45分钟后通过穿刺诱发眼创伤，穿刺后30分钟将动物处死，取出含水体液进行蛋白质和PGE2分析(Radio immune NEN-Research Products E.I. Du Pont de Nemours，Boston，MA)。
体外，离体及体内抗炎试验的结果列于表1。带游离羧基的未卤代和卤代的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类似物，包括参考化合物双氯高灭酸，在体外都是羊泡状腺粒体环氧合酶活性有效的抑制剂，IC50为0.029-0.250μm。在体内试验中，它们有效地抑制了创伤诱发的PGE2积累(大于或等于98％)并且抑制体内血浆蛋白质流入体液。用参考化合物双氯高灭酸也得到类似的结果，它比氯代或溴代2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸在体外及体内的效果稍差。
相反，2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸的未取代或单取代类似物(化合物7，9，15，16)在体外比环氧合酶活性有效的抑制剂小3个数量级或更多，IC50为16-133μM或更多。虽然它们在体外对于环氧合酶的抑制效果不好，但它们在抑制血浆蛋白质流入前眼房(62-72％)和体液PGE2的积累方面比游离羧酸类似物有效或在某一情况下(化合物7)更有效。有趣的是二甲基取代的酰胺类似物在体外及体内均无活性。
虽然在2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸的苯甲酰环的4-位进行卤代能明显增加体外活性，但在体内试验中未得到证实。
当进行离体抗炎试验时，化合物8是ICB前列腺素合成最有效的抑制剂被ICB诱导的所有的前列腺素的合成都被抑制到类似的程度。上述抑制谱不同于带游离羧基的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类似物，后者极大地抑制PGE2的产生。
溴代高灭酸的羧基转换为乙酯基(化合物14)也使体外环氧合酶抑制活性降低大于3个数量级，但是对于眼局部抗炎活性试验，乙酯显示了极大的抑制活性，能减少血浆蛋白流入体液60％。
Figure C9519052100351
表1
抗炎试验结果
化合物     取代基   体外环氧合酶的抑制IC50(uM) 离体ICB总前列腺素合成的抑制％*** 体内含水体液PGE2积累的抑制(％)* 体内穿刺蛋白外渗抑制(％)*
    X     Y
双氯高灭酸**苯酰高灭酸--溴代高灭酸#15#16-#8#7#9#15#14     -4′-H4′-F4′-Cl4′-Br4′-Br4′-Br4′-BrH4′-F4′-Cl4′-Br4′-Br     -OHOHOHOHNH2NHCH3N(CH3)2NH2NH2NH2NH2OCH2CH3     0.1200.250.1710.0700.0291916＞＞10064133＞＞10019＞＞25     50---44-48-8127292333     97--99989793-2798989897     5441427262646226172656460
*  穿刺前45分钟，单剂量局部给药0.1％溶液/悬浮液** 双氯高灭酸(Voltaren Opbhalmic，TM)作为参考标准***ICB游离前60分钟，单剂量局部给药0.1％溶液/悬浮液
本发明的3-苯甲酰基苯乙酸衍生物用于控制眼炎和眼痛，这些疾病包括，但不限于眼色素层炎，巩膜炎，巩膜外层炎，角膜炎，外科引起的炎症和内眼炎。
3-苯甲酰基苯乙酸衍生物可以配制成各种眼睛局部给药组合物，如溶液，悬浮液，凝胶和软膏。
药物组合物包括式I化合物的水溶液，可任意含有多剂量给药时的防腐剂及其他通常使用的眼药添加剂，包括盐以便调节溶液的张力，最优选的药剂是滴剂。但是也可采用最终是凝胶和软膏剂的形式，并可用常规技术配制。本发明的眼药组合物一般含有一种或多种式I化合物，数量为约0.001-4.0％(W/V)优选约0.01-0.5％(W/V)。
还可以加入其他药剂包括类固醇如地塞米松，抗生素如庆大霉素，抗炎剂如磺胺类药，抗变态反应药如甲氧苄二胺，以便补充本发明的眼药组合物。
该组合物可以含有防腐剂如硫柳汞，三氯叔丁醇，氯化苄烷铵，Onamer M或洗必太；缓冲剂如磷酸盐，硼酸盐，碳酸盐和柠檬酸盐；增稠剂如高分子量羧基乙烯基聚合物如以名称Caebopol出售的B.F.Goodrich Chemical Company的商品，羟乙基纤维素或聚乙烯醇。
将各种组份溶在所需量的水中并搅拌保证所有组份溶剂以制备上述组合物，本发明的含水组合物可以是溶液，悬浮液或凝胶，制备溶液，悬浮液或凝胶后，将其装入合适的容器中以便于使用该眼药组合物。下述眼药组合物的实施例说明实现本发明的方法，这些实施例仅用于说明，但不限制本发明的范围，百分比为重量/体积百分比，“活性物质”指一种或多种式I化合物。制剂例1：活性物质                            0.01-0.5％吐温80                              0.01％氯化苄烷铵                          0.01％+10％过量EDTA二钠                            0.1％磷酸二氢钠                          0.03％磷酸氢二钠                          0.1％氯化纳                              q.s.290-300mOsm/Kg用NaOH或HCl调节                 pH4.2-7.4pH水                                  q.s.100％制剂例2：活性物质                            0.01-0.5％羟丙基纤维素                        0.5％吐温80                              0.01％氯化苄烷铵                          0.01％+5％过量EDTA二钠                            0.01％磷酸氢二钠                          0.2％氯化纳                              q.s.290-300mOsm/Kg用NaOH或HCl调节                 pH4.2-7.4pH水                                  q.s.100％

Claims (17)

1.如下式的3-苯甲酰基苯乙酸衍生物：
Figure C9519052100021
其中：W＝HR＝H，C1-4支链或非支链烷基，CF3，SR4Y＝NR5R6R5＝-(CH2)r-Z2-(CH2)r′A，-(CH2)rZ3-(CH2)r′A′r＝2-6，r′＝0-6Z2＝O，C＝O，OC(＝O)，C(＝O)NR3，NR3C(＝O)，-S(O)r2CH2-，S，CHOR3，NR3z3＝无，-CHR4-，-CR4R4-r2＝1，2R3＝H，C1-6支链或非支链烷基，取代或未取代芳基，取代基定义如下述X，取代或未取代杂环基，取代基定义如下述X，A＝H，OH，取代或未取代芳基，取代基定义如下述X，取代或未取代杂环基，-(CH2)rOR3，A′＝OH，取代或未取代芳基，取代基定义如下述X，取代或未取代杂环基，取代基定义如下述X，-(CH2)rOR3，R4＝C1-6支链或非支链烷基R6＝H，X和X′分别为H，F，Cl，Br，I，OR7，CN，OH，S(O)n2R4，CF3，R4，NO2，m＝0-3m′＝0-5n2＝0-2。
2.权利要求1的3-苯甲酰基苯乙酸衍生物：W＝HR＝H，CH3Y＝NR5R6，R4＝C1-4支链或非支链烷基R5＝-(CH2)r-Z2-(CH2)r′A，-(CH2)rZ3-(CH2)r′A′r＝2-4，r′＝0-2Z2＝Oz3＝无，A＝HA′＝取代或未取代芳基，取代基定义如下述X，R6＝H，X和X′分别为H，F，Cl，Br，S(O)n2R4，CF3，OR7m＝0-2m′＝0-3n2＝0。
3.权利要求1的3-苯甲酰基苯乙酸衍生物，选自：
2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(甲硫基)-N-(2-甲氧基)乙基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(甲硫基)-N-3-(3，4-二甲氧苯基)丙基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-(2-甲氧基)乙基苯基乙酰胺，和2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基苯基乙酰胺。
4.治疗眼炎和眼痛的局部给药眼药组合物，它包括抗炎有效量的如下式的3-苯甲酰基苯乙酸衍生物：
Figure C9519052100041
其中：R＝H，C1-4支链或非支链烷基，CF3，SR4Y＝NR″R′R′＝H，C1-10支链或非支链烷基，取代或未取代芳基，取代基定义如下述X，取代或未取代杂环基，取代基定义如下述X，-(CH2)n-Z-(CH2)n′An＝2-6，n′＝1-6Z＝无，O，C＝O，OC(＝O)，C(＝O)O，C(＝O)NR3，NR3C(＝O)，-S(O)n2，CHOR3，NR3n2＝0-2R3＝H，C1-6支链或非支链烷基，取代或未取代芳基，取代基定义如下述X，取代或未取代杂环基，取代基定义如下述X，A＝H，OH，任选的取代或未取代芳基，取代基定义如下述X，取代或未取代杂环基，取代基定义如下述X，-(CH2)nOR3，R″＝H，X和X′分别为H，F，Cl，Br，I，OR′，CN，OH，S(O)n2R4，CF3，R4，NO2，R4＝C1-6支链或非支链烷基m＝0-3m′＝0-5W＝H。
5.权利要求4的组合物，其中的3-苯甲酰基苯乙酸衍生物是：R＝H，C1-2烷基Y＝NR″R′R′＝H，C1-6支链或非支链烷基，-(CH2)n-Z-(CH2)n′Az＝无，O，CHOR3，NR3R3＝HA＝H，OH，取代或未取代芳基，取代基定义如下述X，X和X′分别为H，F，Cl，Br，CN，CF3，OR′，SR4，R4R″＝HR4＝C1-4支链或非支链烷基m＝0-2m′＝0-2W＝Hn＝2-4n′＝0-3。
6.权利要求4的组合物，其中的3-苯甲酰基苯乙酸选自：
2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-5-氯-α-(甲硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(甲硫基)-N-(2-甲氧基)乙基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(甲硫基)-N-3-(3，4-二甲氧苯基)丙基苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-5-氯苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-(2-甲氧基)乙基苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)-N-甲基-苯基乙酰胺。
7.权利要求6的组合物，其中的3-苯甲酰基苯乙酸选自：
2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-5-氯-α-(甲硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-5-氯苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酰胺。
8.权利要求7的组合物，其中的3-苯甲酰基苯乙酸选自：2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-苯基乙酰胺。
9.权利要求4的组合物，其中3-苯甲酰基苯乙酸的数量为0.001-4.0％W/V。
10.权利要求9的组合物，其中3-苯甲酰基苯乙酸的数量为0.01-0.5％W/V。
11.下式的抗炎有效量的3-苯甲酰基苯乙酸在制备治疗眼炎和眼痛的药物组合物的用途：
Figure C9519052100081
其中：R＝H，C1-4支链或非支链烷基，CF3，SR4Y＝NR″R′R′＝H，C1-10支链或非支链烷基，取代或未取代芳基，取代基定义如下述X，取代或未取代杂环基，取代基定义如下述X，-(CH2)n-Z-(CH2)n′An＝2-6，n′＝1-6Z＝无，O，C＝O，OC(＝O)，C(＝O)O，C(＝O)NR3，NR3C(＝O)，-S(O)n2，CHOR3，NR3n2＝0-2R3＝H，C1-6支链或非支链烷基，取代或未取代芳基，取代基定义如下述X，取代或未取代杂环基，取代基定义如下述X，A＝H，OH，任选的取代或未取代芳基，取代基定义如下述X，取代或未取代杂环基，取代基定义如下述X，-(CH2)nOR3R″＝H，X和X′分别为H，F，Cl，Br，I，OR′，CN，OH，S(O)n2R4，CF3，R4，NO2，R4＝C1-6支链或非支链烷基m＝0-3m′＝0-5W＝H。
12.权利要求11的用途，其中的3-苯甲酰基苯乙酸衍生物是：R＝H，C1-2烷基Y＝NR″R′R′＝H，C1-6支链或非支链烷基，-(CH2)n-Z-(CH2)n′Az＝无，O，CHOR3，NR3R3＝HA＝H，OH，取代或未取代芳基，取代基定义如下述X，X和X′分别为H，F，Cl，Br，CN，CF3，OR′，SR4，R4R″＝HR4＝C1-4支链或非支链烷基m＝0-2m′＝0-2W＝Hn＝2-4n′＝0-3，
13.权利要求11的用途，其中的3-苯甲酰基苯乙酸选自：
2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-5-氯-α-(甲硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(甲硫基)-N-(2-甲氧基)乙基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(甲硫基)-N-3-(3，4-二甲氧苯基)丙基苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-5-氯苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-(2-甲氧基)乙基苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-N-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙基苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)-N-甲基-苯基乙酰胺。
14.权利要求13的用途，基中的3-苯甲酰基苯乙酸选自：
2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-α-(n-丙硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-5-氯-α-(甲硫基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-5-氯苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯基乙酰胺。
15.权利要求14的用途，其中的3-苯甲酰基苯乙酸选自：2-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-苯基乙酰胺，2-氨基-3-苯甲酰基-苯基乙酰胺，2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-苯基乙酰胺。
16.权利要求11的用途，其中3-苯甲酰基苯乙酸的数量为0.001-4.0％W/V。
17.权利要求16的用途，其中3-苯甲酰基苯乙酸的数量为0.01-0.5％W/V。
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