TW425382B - Topically administrable compositions containing 3-benzoylphenylacetic acid derivatives for treatment of ophthalmic inflammatory disorders - Google Patents

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TW425382B
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Gustav Graff
Mark R Hellberg
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Description

4253 8 2 A7 B7 五、發明説明（） 發明顧 本發明傜關於用於發炎性障礙之治療的可周部投藥的 眼組成物。待別是•本發明偽關於包含有供眼發炎性障礙 之治療的3-苯甲醯苯乙酸衍生物之非-刺激性、局部可投 藥的組成物。 * 發明背畏 、 \ - 3-苯甲醯苯乙酸以及其某些衍生物係習知為具有抗一 發炎性活性。美國專利第4,254,146號、4,Οίδ,576號、4, 126,“5號叫4,503,073號，以及英國專利申請案第2,071, 086Α和2,083,027號，'偽教示具有抗-發炎性活性之各種不 同的3 -苯甲醯苯乙酸，其链類和酯類•以及此等之水合 物。美國專利第4,313^949號偽教示具有抗-發炎性活性之 2-胺基-3-苯乙醯基-苯乙醯胺。 經濟部中央棣準扃貝工消费合作杜印製 (婧先闞讀背面之注意事項再填寫本頁) 以上所列出的專利案或專利申請案之任一 •盡皆金部 或部分授權予Α.Η.羅賓斯（A.H. Robins)，在有關其3-苯 甲醯苯乙酸或酸衍生物的配製方面，偽包含相同之掲露内 容。上述之任一 •在有開於其藥物配製劑的投藥途徑方面 ，亦包含相同之掲露内容。於該等授權予A.H.羅賓斯之專 利案或專利申謫案中，其僅有的配製劑實施例係為腰囊、 錠劑和$可注射式-2 %無菌溶液"，而所提及的投藥途 徑僅為口服（當以膠囊或錠劑時）、非經賜道（以無菌溶液 或懸浮液之形式時），以及在某些例子中·靜豚内 <以無菌 溶液之形式）。局部投橥並未被任一上述之專利案或專利 申請案所教示。 -4 — 本紙張尺度通用中國國家棵準（CNS ) Λ4说格（2Ι〇Χ^7公釐） 4253 82 A7 B7 五、發明説明（） 為了試圖要發現於口服投藥時*對胃臈具有最少或完 A沒有副作用的非固醇類抗-發炎性藥物前體，2-胺基-3-苯甲醯基苯乙酸（阿姆費S克· amfenac)以及2-胺基-3“（4 -氮-苯甲醯基）苯乙酸之某些衍生物已被渥許等人（Walsh H al)於藥物化學期刊33 :2296-2304 (1990)評估過。 ' 相反地\美國專利第4,6.83,242號偽教示2-胺基^3-苯 甲醯基苯乙酸類、其鹽類和酯類以及水合物和醇化物之經 皮投藥，以控制發炎症狀並緩和疼痛。 美國專利第4,910,225號係教示某些用於局部投藥以 .控制眼、#和耳的發炎症的苯甲醯基苯乙酸。只有乙酸類 .被掲示於該’ 225號專利中，並無任何gg類或醛胺類被提及 或教示為用於局部投^於眼、赛和耳之抗-發炎劑。 雖然苯甲醯基苯乙酸類對於抑制眼部發炎偽為有效， 由於其通過角膜普遍缓慢的穿透速率，其全部的抗-發炎 性潛力尚未被探討。為了要達到足以提供有效的眼内藥物 濃度的雨膜穿透速率，常常箱要相當高濃度之此等藥物。 如此高之藥物濃度通常傜非恰當者*因其可能會引起眼部 刺激和不適。 經濟部中失標準局負工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 另外•該’225號專利中所教示的乙酸類化合物係難以 配製於水性溶液中者。該’225號專利藉由加入一水溶性聚 合物和亞硫酸鹽*並且將pH值調至約6.0至9.0，較佳為約 7.8-8.5來解決此一問題。該’225號專利所教示之水溶性 聚合物係包含聚乙烯吡咯啶阐、羧丙基鐵維素、羥乙基纖 雒素、羥丙基娥維素、聚乙烯醇和聚丙烯酸之納鹽類等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 425382 A7 B7 五、發明説明（） 聚乙烯吡咯啶_傜為較適宜者。水溶性聚合物的濃度偽於 0. 1至lOw/wSS之範圍。亞碕酸鹽僳包含納、鉀、鎂和鈐之 亞硫酸鹽。其濃度係於0.〗至lOw/銘之範圍。 所需求者偽為額外之穩定的、於治療劑置非刺激性的 且在抑制眼部發炎方面至少與3-苯甲醯苯乙酸類同樣有 ' 效的非固醇_、可局f投藥的抗-發炎劑。 發明大意 目前已發現，某些新穎的和某些已知的3 -苯甲醯苯 乙酸衍生物*愾為有用的用於治療眼發炎性障礙之局部可' 投藥的抗-發炎性化合物。將游離的乙酸官能基轉變為一 酯或一醯胺，可藉由減慢内醯胺形成之速率，而增進化合 物的安定性。除了其4的因素之外，本發明係基於某些3 -苯甲醯苯乙酸衍生物在生髏外並未顯現任何的抗-發炎性 活性*而事實上*當局部投藥至眼睛時，係具有活性或甚 至比母3-苯甲醯苯乙酸更具活性者的發現。 因此·本發明像針對3-苯甲醯苯乙酸化合物之新穎 衍生物。本發明亦針對包含一抗-發炎性有效量之一種3-苯甲醯苯乙酸衍生物的藥學組成物，以及一治療限發炎性 障礙的方法，其包含將一 3-苯甲醯苯乙酸衍生物局部地 投藥至眼部。 發明之詳細說明 在此所使用之w (非）分枝的〃傜指任擇性分枝的，而 "(未）被取代的"係指任擇性被取代的。 本發明之新穎的3-苯甲醯苯乙酸衍生物化合物，係 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4规格（210X297公釐） <精先閱讀背面之注項再填寫本頁) 訂 A7 B7 425382 五、發明説明（） 具有以下之結構式：
R
(I) 請 先 閱 面 之 注
I R = Η、（^-4(未）分枝的烷基、CP3、SR4 ; Y = OR5 ' HR5RB ；
Rs= -(CHiJr-Z^fCHzJr^A ^ -(CH2)r-Z3-(CH8)r'A r = 2-6 ； r0-6 ；
Za= Ο ' C = 0 ' 0C( = 0) ' C( = 0)NR3 ' NR3C(=0) ^ -S(0)r8CHi-、S、CHOR3、NR3 ; Z =無物、-CHP、-CR4R“ ； rB= 1 > 2 ； R3= H、Cn (未）分枝的烷基、（未）取代的芳基（取代傜由 以下之X所定義）、（未）取代的雜環（取代偽由以下之 X所定義）； A = Η、0H、（未〉取代的芳基（取代傜由以下之X所定義）、 (未）取代的雜環、-(CHa)r〇R3 ; Α’= Η、OH、（未）取代的芳基（取代係由以下之X所定義）、 (未）取代的雜環（取代傺由以下之X所定義>、 -7 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 訂 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 4 253 8 2 A7 B7 經濟部中央標準扃負工消费合作杜印裝 五、發明説明（） -(CHa)rOR3 ； r\= Cn (未）分枝的烷基； Rs= Η 、 Οϋ7 ; R7= H、（^-6(未）分枝的烷基、（未）取代的芳基（取代偽由 以下之X所定義）； ’ X和 X’分別為Η、F、pi、Br、I、OR7、CN、OH、S(0)n：：R4、 CF3 - Rd ' ΗΟϊ ； ui r 0 - 3 i mf - 0-5 ； nz= 0*2 0 較適宜之新穎的3_苯甲醯苯乙酸衍生物偽為其中 气 y = η ； R = Η 、 CHj ; Ϋ = NRSRS - -ΗΗΟΗ ； R5= -(CH2)r-Z：!-(CH2)riA' -(CHz)r-Z3-(CH2)r Ά' i r = 2-4 ; r '= 0-2 ； Zz= 0 ； Z3=無物； A = H ; /T=(未）取代的芳基（取代愾由以下之X所定義） Rs= Η 、 OR7 ; R7= Η、z烷基； X和 X，分別為=Η、F、Cl、Br、CF3、S (0) naR*、OR7 ; (请先聞讀背面之注^^項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） 425382 A7 B7 五、發明説明（） a - 0-2 ； ·'' b '= 0-3 ； η2 = 0 ° 有用於本發明之可局部投藥的眼用組成物的3 -笨甲 醯苯乙酸衍生物化合物，係由以下之結構式所表示，其同 ’ 時包含已知$衍生物，以及本發明之新穎衍生物：，
R
(婊先Μ讀背面之注項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標率扃貝工消費合作社印製 R = Η、Ci-4(未）分枝的烷基、CF3、SR4 ; Y = OR' ' NR"R '； ΙΓ= Η(但當Υ = 01Γ時除外）、Ci-H (未）分枝的烷基、（未）取 代的芳基（取代係由以下之X所定義）、（未）取代的雜 環（取代傜由以下之X所定義）、- (CH2)n-Zz-(CH2)nfA 卞 η = 2-6 ； η'= 1-6 ； Ζ =無物、D、ΟΟ、0C( = 0卜 C(=0)NR3、NR3C( = 0)、 -S⑻n2 、 CHOR3 、 NR3 ; n2= 0-2 ； R3= H、Ci - s (未）分枝的烷基、（未）取代的芳基（取代係由 本纸張尺度速用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公嫠） Λ· 425382 經濟部中央梂準局負工消f合作社印製 A7 B7_五、發明说明（） 以下之X所定義）、（未）取代的雜琛（取代係由以下之X 所定義）； A = Η、0H (未）取代的芳基（取代偽由以下之X所定義）、 (未）取代的雜環、-(CH2)n〇R3 ; R’’= Η ' OH ^ OR '； 'X和)(’分別為、=H、F、Cl、Br、I、OR1、CN、OH、S(0)neR4、 N〇2 -· R4= Ci-s (未）分枝的院基； b = 0-3 ； m ' = 0-5 ； W = 0、H ° 用於本發明之藥4組成物或方法之較適宜的化合物偽 為如結構式I者，其中ί R = Η、C. -a烷基； Y = HR 'R" i R’= H、C丨-6(未）分枝的烷基、-(CHiOn-ZiaHdn'A; Z =無物、0、CHOR3、NR3 ; R3= H ; A = H、OH、（未）取代的芳基（取代係由以下之X所定義）； X和 X’分別為=Η、F、Cl、Br、OR·、SR4、R4 ; r = η ; R4= Ci-e(未）分枝的烷基； in = 0-2 : m，= 0-2 ; (請先聞讀背面之注^^項再填寫本頁} kl 訂_ 本紙張尺度逍用t國國家揉準（CNS ) A0規格（210X297公釐） 425382 A7 B7 — '五、發明説明（） η = 2-4 i n，= 0-3。 關於結構式I之化合物的製備，結構式Π、結構式VII 和結構式IX可籍由概述於以下之流程圖中之反應所完成： 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂
νπ IX 其中，X, Y, R, R4, Rs, Rs, m, m'和V條如前述所定義 。此用以製備結構式I和結構式IV之化合物的通用的方法（ 其中Y偽使該化合物為一醅胺衍生物•而W傜為氫），係詳 w__- 11 -_ 本紙張尺度逋用中國襴家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） {請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) A. 4 253 8 2 A7 B7 五、發明説明（） 述於授權予A.H_羅賓斯之美國專利第4,313,949號。用以 ^備結構式V之化合物，並且詳述結構式V之化合物變為結 構式VII之化合物的轉化之通用的方法，傺被描述於美國 專利第4,045,576號、第4,503,073號和第4,126,635號（皆 授權予ΑΗ羅賓斯）|且藉由渥許等人之方法（藥物化學期刊 ' ，第27卷，1,984，一九八四，第1379-δ8頁和藥物化學期 邗，第33卷，100 *第2296-2304頁）。其X'為一諸如C1, Br, I或有機磺酸鹽（甲磺酸鹽，甲苯磺酸盥）之適宜的脫 離基且Rs偽如上所敘述者之結構式VI的化合物•可由一熟 習此一技藝者所製備。結構式IX之醯胺類可藉由使結構式 V 11之酯類（較诖為乙基或甲基酯類）與適當的結構式V 111 之胺類反應而産生（淨反應或在介於0和1501之溫度，於 一諸如二甲基甲醛胺、二甲基亞理或乙腈之溶劑存在下） 。結構式VIII之胺類可由熟習此轾者製備之。 结構式I之化合物以及結構式X之羧酸（其W為氧）之合 成，傜詳述於授權予AH羅賓斯之美國專利第4,254,146號 •且概述於后。所須的胺或醇（結構式ΧΠ，係可由市面上 獲得或可輕易地被熟習此藝者所製備。 (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) ^· 訂 經濟部中央標準扃貝工消费合作社印製
-12 - 本紙張尺度適用中國圉家梂準（CNS) A4规格（2丨0><297公釐） 4253 82 A7 B7 五、發明説明（） 熟習此鏟者所採用之適當的保護基蘭和去保護步驟’ i於結構式I、結構式IV、結構式V III、結構式IX之化合 物和所須的中間産物可能偽為必須者。 本發明將藉由以下諸實例（係為例示，而非限制）而進 一步例示説明之。
化合物1 2-胺基-3-(4-氣苯甲醯基） -ct - (η-丙硫基）-苯乙醛胺 I 1^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ϋ m .^ϋ t (锖先閱讀背面之注$項再填寫本頁)
化合物2 2-胺基-3-苯甲醯基-- (η-丙硫基 > -苯乙醯胺 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製
化合物3 2-胺基- 3-(4-氮苯甲酵基） -σ - (n -丙硫基）-苯乙_胺
-13 本紙伕尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 425382 A7 B7 五、發明説明（）
NH, 化合物4 2-胺基-3-苯甲醯基-5-氣-ct -(甲硫基）-苯乙醯胺
v〇ch3 化合物5 、 2-胺基-3-(4-氟苯甲醯基）-α -(甲碕基）-N-(2-甲氣基） 乙基乙醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T
OMe OMe 化合物6 2-胺基-3-U-氟苯甲醯基） -«-(甲硫基）-}<-3-(3,4-二 甲氣基笨基）丙基苯乙醯胺 經濟部中央揉準局貞工消费合作社印裂
nh2 化合物7 2-胺基-3-(4-氟苯甲醅基） -苯乙醛胺 -14 - 本紙張尺度適用中國圃家標準（CNS > Α<»洗格（210Χ297公釐） 425382 A7 B7 五、發明説明（）
NH, 化合物8 2-胺基-3-苯甲醯基-苯乙 醯胺
化合物9 2-胺基-3- (4-氯苯甲醯基 )-苯乙醯胺 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) k. 訂
化合物1 0 2-胺基-3-苯甲醯基-5-氯苯乙醯胺 經濟部中央標準扃員工消费合作社印装
ΌΜθ 化合物1 1 2-胺基-3-U-氟苯甲醯 基）-Ν-(2-甲氧基）乙基 苯乙醯胺 15 - 本紙張尺度逋用中國國家樣隼（CNS > A4規格（210X29T公釐} A7
〇 425382 B7 五、發明説明（） ΟΜβ OMe 化合物1 2 2- 胺基-3- (4-氟苯甲醯 基）-N-3-(3,4-二甲氧基 苯基）丙基苯乙醯胺. 化合物1 3 3- 苯甲醯基-2-硝基苯 基-H-3-(3,4-二甲氧基 苯基）丙基乙醯胺 化合物1 4 乙基-2-胺基-3-(4-溴苯 甲醯基）-苯乙酸酯 化合物1 5 2-胺基-3-(4-溴苯甲醯 基）-苯乙醯胺 _-16 -_ 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
425382 A7 B7 五、發明説明（）
,ΝΗΜθ 化合物1 6 2-胺基-3-(4-溴苯甲醯 基卜N-甲基-苯乙醛胺 製備1 經濟部中央標準扃負工消费合作社印製 2-胺基-3- (4-氣苯甲醯基）-α-(η-丙硫基）-苯乙醯胺， 化合物1 將一 21.5g (0. 1契耳）的4 '-氟-2-胺基二苯基_於400 m 1之二氯甲烷的溶液冷凍至-70°C，且於保持低於-661C的 溫度下，在一15分鐘之期間内，加入u.5g(〇.l莫耳）之95 %恃_丁基次氣酸。一\3.3g之2-n-丙硫基乙醯胺溶於50ml 二氮甲烷的溶液’在一 10分鐘之期間内被加入此溶液中。 此溶液於-65至-70t：被摄拌1小時，然後回溫至〇〇，於此 溫度下加入10.2g (0,1莫耳）之三乙胺。此溶液被搜拌10分 鐘然後以水清洗之。其有機溶液於硫酸镁上乾燥。在減壓 下濃縮後，其殘留物被以異丙醇結晶，並乾燥之，以獲得 19.5^(56%)，熔點140-142T：之黃色結晶。 分析：以 CieHisNaOiSF 計：C,62.41; H,5.53; N,8.09。 結果：C, 62.34; Η,5.58; N, 8.04。 製備II 2-胺基-3-苯甲醯基-(n-丙硫基）-苯乙醯胺，化合物2 以與裂備I所用之相同的方式，2-胺基-3-苯甲醯基-α - (η-丙硫基卜苯乙醯胺，化合物2，偽由2-胺基二苯基 17 - 本紙張尺度適用中國困家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) Α. 訂. 425382 A 7 B7 五、發明説明（） _、待-丁基次氛酸和2 -η -丙硫基乙醯胺所製備。
^ 備 III 2-胺基-3-(4-氣苯甲醯基）-cr - (η-丙碕基）-苯乙醯胺， 化合物3 以與製備I所用之相同的方式· 2-胺基-3-(4-氨苯甲 • 醯基卜α 丙硫基）-苯乙醯胺，化合物3，偽由4’.-氛-2-胺基二苯基酮、待-丁基次氣酸和2-η-丙硫基乙醯胺所 製備。 製備IV ‘ 2-胺基-3-苯甲醯基-5-氣-ct-(甲硫基）-苯乙醯胺，化合物4 在氤氣氣氛下，將溶於20ml二氛甲烷之6.0g(0.552M 耳）特-丁基次氛酸* λ入一 12.77g(0.055莫耳）2-胺基-5-氯二苯基酮於300ml之二氛甲烷的冷凍溶液（-70T) )中。反 應终止後，再多ί«拌15分鐘，加入5.8g(0.055莫耳）之ct -(甲硫基）乙醯胺於150πι 1二氛甲烷的溶液。此混合物於-65 t被搜拌1小時。三乙胺（5.6g, 0.055契耳）被加入，然後 此溶液被回溫至室溫。此反應混合物被以水萃取之|然後 其有機層被乾燥於硫酸鎂上。此溶液之體積於真空中被減 少至約200ml，且其産物被結晶為一黃色固體，沸點173.5 -174.51C。産物為 6.86g(37%)。 分析：UCtcHtsNiiOiiSCl 計：C,57.40; Η,4·52; N,8.368。 結果：C, 57.38; Η, 4.50; N,8.51。
製備V 2-胺基-3-(4-氣苯甲醯基）-ct -(甲硫基）-N-(2-甲氣基） 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > 規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉率局貝工消費合作社印製 經濟部中央梂準局員工消費合作社印裝 425382 A7 ____B7_____ 五、發明説明（） 乙基乙醯胺，化合物5 *1 將11.5g(〇.l莫耳）之95%特-丁基次氯酸，在15分鐘 内，加人一 21.5g(0.1莫耳）2-胺基-4'-氟-二苯基酮於400 m 1之二氯甲镔瑢液（冷凍至-70υ )中，保持其溫度低於 C。在一 10分鐽之期間内，加入一 α -(甲硫基）-Η-(2-甲 * 氣基乙基）乙\酷胺（0·1莫耳）於50b丨二氮甲烷的溶液至此溶 液中。此混合物於-65至-7〇υ被攢拌1小時，然後回溫至 室溫。三乙胺（0.1莫耳）被加入，然後所産生的溶液被以，
V 水清洗。其有機溶液被以硫酸鎂乾燥之，然後於真空中被 濃縮。其産物於標準狀況下被分離。
製備VI 2-胺基-3-(4苯甲 έ基）-Ct -(甲硫基）-Ν-3-(3,4-二甲 氣基苯基）丙基苯乙醯胺，化合物6 將lK5s(〇.l其耳）之95%特-丁基次氛酸，在15分鐘 内，加入一 2l5g(0.：l奠耳）2-胺基-4’-氩-二苯基酮於400 el之二氯甲烷溶液（冷凍至-700中，保持其溫度低於-66 υ。在一 1〇分鐘之期間内•加入一 Ct-(甲硫基）-N-3-(3,4 -二甲氣基苯基）丙基苯乙醯胺（0.1莫耳）於50ml二氯甲烷 的溶液至此溶液中。此溶液於-65至-7〇υ被搜拌1小時， 然後回溫至室溫》三乙胺（0.1某耳）被加入，然後所産生 的溶液被以水清洗。其有機溶液被以碕酸鎂乾燥之，然後 於真空中被濃縮。其産物於標準狀況下被分離。
製備VII 2-胺基-3- (4-氟苯甲醯基）-苯乙醯胺，化合物7 _ 19 一 本紙張尺度適用中國國家橾準（CMS > Α4规格（210Χ297公釐） (锖先閱讀背面之注項再填寫本頁) 訂 425382 A7 B7 經濟部中央標準扃貝工消费合作社印製 五、發明説明（） 一 24.2g (0.07莫耳）之2-胺基-3-(4-氟苯甲醯基）-α -丙硫基）-苯乙酵胺於300ml四氫呋喃的溶液，被以過量 之潮濕的蘭尼氏錁（被以水洗過三次，並以四氫呋喃洗Η 次）處理。此混合物被攪拌1小時並過濾之。其濾液於減壓 下被濃縮，且其殘留物被以95%酒精結晶之，以獲得14.8 'g(73%)之黃0針狀物，熔點184-186t。 分析：以 ClsH13Hs0sF 計：C,66.n; H，4,81; N,10.29。 結果：C, 66.32; Η,4.81; N,10.48。
製備VIII 2-胺基-3-苯甲醒基-苯乙醯胺，化合物8 以與製備VII所用之相同方式，2-胺基-3-苯甲酸基-苯乙醯胺係由2-胺基-3-(4-氣苯甲醯基）-α - (η-丙硫基）-苯乙醯胺所製備。 製備1乂 2-胺基-3-U-氣苯甲醯基）-苯乙醯胺*化合物9 以與製備Vil所用之相同方式，2-胺基-3-(4-氣苯甲 醯基）-苯乙醯胺傜由2-胺基-3 - (4-氟苯甲醯基）-α - (n-丙 硫基）-苯乙醯胺所製備。
製備X 2-胺基-3-苯甲醯基-5-氛苯乙醯胺，化合物1 〇 一 21.34g (0-0639莫耳）之2-胺基-3-苯甲醯基-5-氛-α-(甲硫基）-苯乙酵胺和過量的蘭尼氏鎳之混合物，於一 900ml絶對酒精和200ml二甲基甲_胺的温合物中，於室溫 下被搜拌45分鐘。此混合物被經由沸石過濾以除去蘭尼氏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (婧先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁〕 ,冬_ ,ιτ 425382 A7 B7_ 五、發明说明（） 鎳。其溶劑在減壓下被除去，以獲得一黃色固體，再結晶 ά産生一熔點213.5-215.01C的固體。 分析：以 ClsH13Na〇3Cl計：C，62.40; Η,4.Μ; Ν.9.70。 結果：C,62.35 ; Η,4.58; Ν,9.74。
製備XI ' 2-胺基-3-(γ氟苯甲醯基）-Ν-(2-甲氣基）乙基苯乙醯.胺， 化合物1 1 一0.07莫耳之2-胺基-3-(4-氟苯甲醯基）-α -(甲硫基 ) -Ν- (2-甲氧基）乙基苯乙醯胺於300m 1四氫D夫喃的溶液， 被以過量之潮濕的蘭尼氏錁（被以水洗過三次，並以四氳 »夫喃洗三次）處理。此混合物被攪拌1小時並過濾之。其濾 液於減壓下被嬝縮，i其殘留物被以標準程序純化之*以 獲得其産物。 製備ΧΪΙ 2- 胺基-3-(4-氟苯甲醯基）-H-3-(3,4*二甲氧基苯基）丙基 苯乙醯胺，化合物1 2 一0.07冥耳之2-胺基-3-U-氟苯甲醯基）-α -(甲碕基 )-N-3-(3,4-二甲氣基苯基）丙基乙醯胺於300ml四簠呋喃 的混合物，被以過量之潮濕的蘭尼氏鎳（被以水洗過三次 ，並以四氫呋喃洗三次）處理。此混合物被报拌1小時並過 濾之。其濾液於減壓下被濃縮*且其殘留物被以標準程序 純化之*以獲得其産物。 製備xm 3- 苯甲醯基-2-硝基苯基-N-3-(3,4-二甲氣基苯基）丙基 -21 ~ 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -----------^ V--Λ {請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標窣局負工消費合作社印裝 426382 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印31 A7 B7_五、發明説明（） 乙醛胺，化合物1 3 一 0.028莫耳之3-苯甲醯基-2-硝基苯乙酸、50nil之氣 化硫醯基和50m 1之苯的混合物於迴流中被加熱。此暗溶液 偽於真空下被濃縮。其殘留物被以苯稀釋並於真空下被濃 縮（兩次）。於四氫呋喃中之酸氯的一部份（0.013莫耳）， ' 被加入至一3\-胺基（3,4-二甲氧基苯基）丙烷（0.015契.耳） 的溶液中。此混合物於室溫下被襯拌，然後加入至20〇β 1 的冰水中。所産生的混合物被以乙醚萃取之。其組合的萃 取物被以水清洗，於硫酸鈉上乾燥，然後於減壓下被濃縮‘ 。其殘留物利用檫準程序純化以獲得其産物。 製備XIV 乙基-2-胺基-3-(4-溴'苯甲醯基）-苯乙酸酯，化合物1 4 —35.6g (0.1契耳）之2-胺基-3-(溴苯甲醯基）-苯乙酸 於500bI二甲基甲醯胺之漿液，被以32.0g(0.2莫耳）的碘 化乙基處理，並於室溫下攪拌24小時。此混合物被過濾， 且其濾液被倒入3.1公升之水中。所沈澱的固體被以過濾 收集、以水淸洗然後自絶對酒精中再結晶|以獲得26.8s % (74%)之此標題化合物，呈針狀，熔點107-l〇9t：。 分析：以 Ci，HieBrN〇3計：C，56,37; Η,4.45; Ν.3.δ7。 結果：C，56.22; Η,4·42; Ν.3.87。 製備XV 胺基-3 ~ (4·溴苯甲醯基）-苯乙醯胺I化合物1 5 氨被冷凝於一含有的管中。此管被密封且其反應混合 物被加溫。此密封管被冷卻並打開。其溶劑被蒸發掉|而 _- 22 - _ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4说格（2丨OXM7公釐） (請先Μ讀背面之注意事磺再填寫本頁) 訂_ 425382 A7 _B7__ 五、發明説明（） 其殘留物由標準方法純化以獲得化合物1 5。
▲備 XVI 2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基）-Ν-甲基-苯乙醯胺*化合物1 6 以與製備XV相同的方式，2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基）_ Η-甲基-苯乙醯胺，化合物1 6傜由2-胺基-3-U-溴苯甲 ’ 醛基）苯乙酸\、乙酯和甲胺所製備。 I. 生體外抗-發炎性試驗 2-胺基-3-苯甲醯基-苯乙醯胺類似物之生體外抗-發 炎性活性|係藉由極譜監控以攝護腺Η合成酶（璟氣化酶） 催化花生烯酸至攝護腺素。之轉換於耗氧率上的抑制作用 <柯克別.，福持0.和藍玆^^1分析生物化學96:341， 1979)。環氣酶傜由將之脂肪-耗竭之線羊精囊微小體 粉末（葛拉弗G，史帝芬生JH等人，生物化學期刊253:7662 • 1976)安定化於l.OuL包含50mM磷酸鹽、5mH二乙基二硫 代胺基甲酸和2/i Μ血基質的緩衝液（PH7.4)。其培育葆在 301C，與一 YSI-氣監測器（53型）於50ηΜ磷酸馥/0.5mH酚 缓衝液（pH7.4)中進行，如描述於他處者。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I〕 II. 活體外抗-發炎性試驗 2-胺基-3-苯甲醯基-苯乙醯胺類似物之活體外抗-發 炎性活性，偽於首次用作實驗的紐西蘭白化種（NZA)兔中 進行評估。於此試驗中•動物偽被以一單一50 λ L等分試 置之載劑、配製試驗和參考化合物的0.1%溶液/懸浮液 予以並行投藥。在60分鐘之處理後，動物被施行安死，迅 _-23 -_ 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS > ( 210Χ297公釐> 經濟部中央標準局—工消资合作社印裂 425382 A7 '_B7_ 五、發明説明（） 速切下其虹膜/睫狀體（ICB)並置於冰凍的PBS緩衝液（pH /.4)中。此組織接著被稱重、於50mM磷酸鹽/0.5ϋΜ酚緩 衝液（ΡΗ7.4)中被均質化並於371C下與ΙΟ// Μ之[l-14C]-20 :4培育10分鐘。培育終止時，反應産物（攝護脬素）偽被有 機溶劑萃取而予以分離（伯萊· E. G.和戴爾，W. J .，加拿 ' 大生化生理_期刊37:911，1959) »且以C1B-HPLC定量之 0 III.活體内抗-發炎性試驗 2-胺基-3-笨甲醯基-苯乙醯胺類似物之活體内抗-發 炎性活性，傜於紐西闌白化種（NZA)兔中之血液-眼房水-障壁之創傷-誘發性崩'解。動物被以一單一 50 W L等分試量 之配製試驗和參考化合物的0.1%溶液/懸浮液予以並行 投藥之前，先被施予麻醉。在45分鐘之處理後，藉由穿剌 術而誘發眼部的創傷。穿刺後經三+分鐘，動物被施行安 死且眼房水被取出，以供蛋白質（布拉德福HM，分析生物 化學72:248, 1976)和PGEz分析（放射免疫檢定，HEN-研究 産品，E.I* Du Pont de Nemours，波士頓.，MA)之用。 結果 來自生賭外、活體外和活體内之抗-發炎性試驗的結 果偽被簡列於表1中。具有游離的羧酸官能基之非豳化和 囱化2-胺基-3-苯甲醯基-苯乙醯胺類似物，包含參考化合 物二氣胺苯乙酸鹽，僳線羊精囊環氣酶活性之為有效的生 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2I0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本X)
V 訂 4253 82 經濟部中央標率局員Μ消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（） 體外抑制劑，其IC5(t值涵蓋0.029至0.250以Μ之範圍。當 \ 於活體内測試時，其可於活體内有效地抑制PGE3之由創傷 所誘發的累積“985；) ·以及血漿蛋白匯流入眼房水。以該 參考化合物可獲得相似的結果，其不綸在生體内或活體内 皆略遜於氛-或溴-取代的2-胺基-3-苯甲醯基-苯乙酸之效 力。 ' 相反的，2-胺基-3-苯甲醯基-苯乙酸之未取代和單一 、取代的醯胺類似物（化合物7，8，9，15和16)在生體外棒 為d數量级的環氧化酶之較無效的抑制劑，其ic s。值涵蓋 16至133 w Μ之範圍。雄然其於生體外對於環氣化酶的抑制 作用微弱，其於抑制抑制血漿蛋白匯流入眼前房（62至72 %.)，以及眼房水PGE2累積（>93SO方面，與游離的羧基類 似物相較傜同樣有效*或於一例子中（化合物7)係更加有 效。有趣的是，其二甲基取代的醯胺類似物在生體外或活 體内的試驗皆無效。 雖然生體外的效力，可藉由2-按基-3-苯甲醯基-苯乙 酸之苯申醯基環的4-位置之鹵化而被明顯地提髙，然而在 活體内對於此一與結構相關的效應則只有少許的証據。 當測試活髖外抗-發炎性活性時，化合物3倦為虹膜/ 睫狀體攝護腺素合成之最有效的抑制劑。耪由虹膜/睫狀 體所産生的攝護腺素之合成僳被抑制至一相似的程度。此 一抑制之幅度，係與具有游離的羧酸官能基之2-胺基-3-苯甲醯基-苯乙酸類似物之壓倒性地抑制PGE2生産的效應 相反。 __- 25 -_ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） --------- ¥------1T------/ '- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 425382 A7 B7 五、發明说明（） 溴胺苯乙酸鹽（bromofenac)之游離羧酸官能基画變為 ^乙酯之轉化（化合物14)，亦可導致在生體外琛氧化酶抑 制活性方面一 >3數量级之降低。然而，當檢測局部眼睛抗 -發炎性活性時，其乙酯以減低血漿蛋白外滲至眼房水近 60%，而顯示顯著的抑制活性。 ---------τ,π------訂 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4*t格（210X297公釐） 425382 A7 B7 五、發明説明（）
*琳辎·妇到45味麒— «0.1凌撇漥琺瀋\镄磲漭^姻1挪鹄識岫- ;h»^^(N^li-^^i5ltf^^fFii:)#H:^ctlf(THHVOltar-enopthallBiciTM)J ίΗ4ϋ!Ι蒎\稱茺雕Φ鸛.y到6 0忒揶丨酿0.1次撒叇砑离\璨¾淨Nf«·丨挪¾¾ W Η-* <〇 〇〇 at 货 Η-» ί—1 α> οι 2r 0CH0H3 μ|^ I ί I 05 Ο ^ t^· I I \ CO 03» D3 11-3 翅唞跗iig祕IN驟 2 I 4'-F, r—cl 猫菏辨N賻豳 4--ΒΓ
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05 〇i〇5-jcn cna> C?T 〇 rf^oiroH-» hofo^k roroto*—1 ^ ffi繭a*S0 蝴nl·衄冶镟 M苕缠(次)· 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4 2 δ 3 8 2 Α7 Β7五、發明説明（） 本發明之3-苯甲鹺基苯乙酸衍生物化合物•偽有用於 制眼發炎性障礙和眼部疼痛。此等障礙包括，但不限於 Μ萄膜炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、角膜炎、外科-誘發的發 炎和眼内炎。 該等3-苯甲醯基苯乙酸衍生物可被配製成各種尺同的 ' 可局部投藥^眼用組碼物*諸如溶液、懸浮液、膠體.或軟 畜。 包含結構式I之化合物 > 任擇性包含一供作多劑量用 途的保存劑和其他傳統上採用的眼科佐劑|包含一調整通’ 溶液透性的鹽類物質的水性溶液態藥學組成物可被採用之 。最佳的投藥方式偽藉由眼藥水；但•其最终的待定形式 為一膠體或軟蕾，亦^被採用而以傳統的技術配製之。本 發明之眼用組成物·典型地包含一或多種結構式I之化合 物，其含量自約0.001至約4.0% U/v)，較佳.為自約〇.〇1 至約 0.5% (w/v) ° 另外，其他的治療劑，包含固醇類•如地塞米松（ dexaaethasone);抗生素，如麽大撇素；抗感染劑，如横 胺類；抗過敏劑，如抗組織胺類，可被添加至本發明之眼 用組成物。 該組成物可包含保存劑，如水楊酸乙汞、氡丁醇、氣 化苯甲烴銨、歐勒契M (onamer M)或洗必太（chlorhexi-dine);緩衝劑•如磷酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽和擰様酸鹽 :以及增厚劑|如高分子量羧乙烯聚合物*例如B.F.葛得 里區（B.F, Goodrich)化學公司之商檫，以卡巴波（Carbopol) (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
V 本紙張尺度逋用中國固家搮準（CNS > A4规格（2丨0X297公釐） 425382 A7 B7 五、發明说明（） 之名所販售者、羥乙基纖維素或聚乙烯醇。 ·' 該組成物偽藉由將各種不同的成分溶於所需量之水中 ，以摄拌確保所有的成分溶解。本發明之水性組成物可為 溶液、懸浮液或膠體。在溶液、懸浮液或膠體之製備後， 該組成物接著被包裝於適於此眼用組成物之投藥的分配器 中。' 以下之眼用組成物的實施例係例示本發明可被實施的 方式。此等實施例應被視為例示，且非為限制本發明之金 部範圍。其百分比率傜以重量/體積為基準來表示。w活 性劑〃意指一或多種結構式I之化合物。 配方1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 活性劑 聚山梨酸酷80 氣化苯甲烴銨 EDTA 二納 一元碟酸納 二元磷酸鈉 氣化鈉 以NaOH和/或HC1調整pH值 水 活性劑 配方2 0.01-0.5¾0.01¾ 0.0U + 103：過量 0.1¾ 0.03¾ 0.1¾ q , s . 290_300in0sDi/Kg PH4.2-7.4 q.s.100¾ 01-0.5¾ 29 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > 格（210X297公釐> 425382 A7 B7 五、發明説明（） 羥丙基甲基纖雒素 i山梨酸酯so 氯化苯甲烴銨 EDTA 二鈉 二元磷酸鈉 氣化納 、 \ 以NaOf丨和/或HC1調整pH值 水 0.5¾ 0.01¾ 0.0U + 5H:過童 0.01¾0.2% q.s.29〇-30〇BiOsm/Kg PH4.2-7.4 q.S.100¾ ^n- - ΐ m· m ^11 .·· I ^^^1 ml I— -In ^^^1 r Λ (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局負工消費合作社印製 -30 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS } Α4規格（210XW7公釐）

Claims (1)

  1. 425382 S9. \2. Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第084105686號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正日期：89年12月 1. 一種用以治泰眼發炎性障礙和眼部疼痛之可局部投藥 的目艮用組成物，其包含一抗-發炎性有效量的3 -苯甲酿 苯乙酸衍生物，其中該3 -苯甲醯笨乙酸衍生物係擇自下 列群組： 2-胺基- 3-(4-1笨甲酿基）-£ϊ-(ιι -丙硫基）-笨乙酿胺、 2-胺基-3-笨曱醯基-(η-丙硫基）-苯乙醯胺、 2 -按基- 3- (4 -氣苯曱酿基）-(II -丙硫基）-苯乙酿胺、 2-胺基-3-苯曱醯基-5-氯-α-(甲硫基）-苯乙醯胺、 2-胺基-3-(4-氟苯甲醯基:-(甲硫基）-Ν-(2-甲氧基） 乙基乙醯胺、 2-胺基-3-(4-氟苯曱醯基）-α-(曱硫基）-Ν-3-(3,4-二甲 氧基苯基）丙基乙醯胺、 2-胺基-3-(4-氟笨甲醯基）-苯乙醯胺、 2-胺基-3-(4-苯曱醞基）-苯乙醯胺、 ' 2-胺基-3-(4-氯苯曱醯基）-苯乙醯胺、 2-胺基-3-苯曱醞基-5-氯苯乙醯胺、 2-胺基-3-(4-氟苯曱醯基）-N-(2-甲氧基）乙基苯乙酿 胺、 2- 胺基-3-(4-氟笨甲醯基）-N-3-(3,4-二甲氧基苯基）丙 基苯乙醯胺、 3- 苯甲醯基-2-硝基苯基-N-3-(3,4-二曱氧基苯基）丙基 乙醯胺、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8BSC8D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 乙基-2-胺基-3-(4-溴苯f醯基）_苯乙酸酯、 2-胺基-3-(4-溴苯甲醯基）-苯乙醯胺’以及 2-胺基-3-(·4-溴苯甲醯基）-N_f基苯乙醯胺。 2. 如申請專利範團第1項之組成物，其中該3·苯甲醯笨乙酸 衍生物係擇自下列群組： 2-胺基-3-(4-氟苯甲醯基丙硫基）-苯乙醯胺' 2-胺基-3-(4-氯笨甲醯基）· α -(η-丙硫基）-苯乙醯胺、 2-胺基-3-笨甲醯基-5-氯-α-(曱硫基）-苯乙酿胺、 2-胺基-3-(4-氟苯甲醯基）-笨乙醞胺， 2-胺基-3-苯甲醯基-苯乙醯胺、 .2-胺基-3-(4-氣苯甲醯基）-苯乙醯胺、 2-胺基-3-笨甲醯基-5-氣苯乙醯胺，以及 2-胺基-3-(4-溴笨甲醯基）-笨乙醯胺。 3. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中該3-苯曱醯苯乙 酸衍生物係擇自下列群組： 2-胺基-3-(4-氟苯甲醯基）-苯乙醯胺、2-胺基-3-苯甲 醯基-苯乙醯胺和2-胺基-3-(4-氣苯甲醯基）-苯乙醢胺a 4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該3-苯曱醯笨乙酸 衍生物之量係自約0.001至約4.0%(w/v)。 5. 如申請專利範圍第4項之組成物，其中該3 -苯甲醯苯乙酸 衍生物之量係自約0.01至約〇.5%(w/v)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ --------訂·--------線· 425382 S9. \2. Λ8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 第084105686號專利再審查案申請專利範圍修正本 修正日期：89年12月 1. 一種用以治泰眼發炎性障礙和眼部疼痛之可局部投藥 的目艮用組成物，其包含一抗-發炎性有效量的3 -苯甲酿 苯乙酸衍生物，其中該3 -苯甲醯笨乙酸衍生物係擇自下 列群組： 2-胺基- 3-(4-1笨甲酿基）-£ϊ-(ιι -丙硫基）-笨乙酿胺、 2-胺基-3-笨曱醯基-(η-丙硫基）-苯乙醯胺、 2 -按基- 3- (4 -氣苯曱酿基）-(II -丙硫基）-苯乙酿胺、 2-胺基-3-苯曱醯基-5-氯-α-(甲硫基）-苯乙醯胺、 2-胺基-3-(4-氟苯甲醯基:-(甲硫基）-Ν-(2-甲氧基） 乙基乙醯胺、 2-胺基-3-(4-氟苯曱醯基）-α-(曱硫基）-Ν-3-(3,4-二甲 氧基苯基）丙基乙醯胺、 2-胺基-3-(4-氟笨甲醯基）-苯乙醯胺、 2-胺基-3-(4-苯曱醞基）-苯乙醯胺、 ' 2-胺基-3-(4-氯苯曱醯基）-苯乙醯胺、 2-胺基-3-苯曱醞基-5-氯苯乙醯胺、 2-胺基-3-(4-氟苯曱醯基）-N-(2-甲氧基）乙基苯乙酿 胺、 2- 胺基-3-(4-氟笨甲醯基）-N-3-(3,4-二甲氧基苯基）丙 基苯乙醯胺、 3- 苯甲醯基-2-硝基苯基-N-3-(3,4-二曱氧基苯基）丙基 乙醯胺、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5976566A (en) * 1997-08-29 1999-11-02 Macrochem Corporation Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin
US6066671A (en) * 1997-12-19 2000-05-23 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides
US6646001B2 (en) 1997-12-19 2003-11-11 Alcon Manufacturing, Ltd. Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension
US20030086899A1 (en) * 2000-03-14 2003-05-08 Jafari Masoud R. Chondroitin sulfate containing viscoelastics for use in treating joints
AR030346A1 (es) 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes neurodegenerativos de la retina y cabeza de nervio optico
AR030345A1 (es) * 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis
AU2002247284A1 (en) 2001-04-02 2002-10-15 Alcon, Inc. Method of treating ocular inflammatory and angiogenesis-related disorders using an amide derivative of flubiprofen or ketorolac
US20040132773A1 (en) * 2001-08-13 2004-07-08 Gamache Daniel A Method of treating neurodgenerative disorders of the retina and optic nerve head
AU2003231730A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-17 Alcon, Inc. Method of treating vascular endothelial growth factor mediated vascular disorders using amfenac or nepafenac
JP4500261B2 (ja) * 2003-01-21 2010-07-14 千寿製薬株式会社 ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性液剤
US20030187072A1 (en) * 2003-02-14 2003-10-02 Kapin Michael A. Method of treating angiogenesis-related disorders
JP2007500250A (ja) * 2003-06-13 2007-01-11 アルコン，インコーポレイテッド 病的な眼の新脈管形成を処置するための非ステロイド性抗炎症剤の処方物
PL1683526T3 (pl) 2003-11-14 2012-09-28 Senju Pharma Co Preparat wodnego roztworu zawierający antybiotyk aminoglikozydowy i bromfenak
US8372814B2 (en) 2004-06-07 2013-02-12 Ista Pharmaceuticals, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof
US8748402B2 (en) 2004-06-07 2014-06-10 Bausch & Lomb Pharma Holdings Corp. Ophthalmic formulations and uses thereof
TWI358290B (en) 2004-12-02 2012-02-21 Alcon Inc Topical nepafenac formulations
KR20080011310A (ko) * 2005-05-10 2008-02-01 알콘, 인코퍼레이티드 폴록사머 또는 메록사폴 계면활성제 및 글리콜을유효성분으로 함유하는 현탁제, 안질환 치료용 의약의제조를 위한 그의 용도
SI1906916T1 (sl) * 2005-05-10 2009-02-28 Alcon Inc Oftalmična suspenzija, ki obsega oftalmično zdravilo, poloksamin in glikolno sredstvo za naravnavo toničnosti, uporaba sestavka za pripravo zdravila za zdravljenje oftalmičnih motenj
US20100130580A1 (en) * 2006-01-25 2010-05-27 Aciex Therapeutics, Inc. Formulations and Methods for Treating Dry Eye
WO2007087609A2 (en) * 2006-01-25 2007-08-02 Aciex, Inc. Formulations and methods for treating dry eye
TW200812575A (en) * 2006-04-28 2008-03-16 Alcon Inc Formulations containing amide derivatives of carboxylic acid NSAIDs for topical administration to the eye
US20080153819A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Bingaman David P Methods for treating macular edema and pathologic ocular angiogenesis using a neuroprotective agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor
US20080153818A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Bingaman David P Methods for preventing inflammation during surgery
US20090105245A1 (en) * 2006-12-21 2009-04-23 Bingaman David P Methods for treating macular edema and ocular angiogenesis using an anti-inflammatory agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor
UY31058A1 (es) * 2007-05-01 2008-10-31 Alcon Res Ltd Formulaciones de aminoacido n-halogenado con compuestos antiinflamatorios
CA2687717A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-18 Aciex Therapeutics, Inc. Formulations and methods for treating dry eye
CN101889017B (zh) 2007-10-05 2013-11-27 奥克塞拉有限公司 用于治疗疾病的烷氧基化合物
US20100292289A1 (en) * 2007-11-30 2010-11-18 Ampla Pharmaceuticals Inc. Treatment of metabolic syndrome with novel amides
US20090239909A1 (en) * 2008-03-24 2009-09-24 Ampla Pharmaceuticals Inc. Treatment of metabolic syndrome with lactams
US20100234469A1 (en) * 2009-03-12 2010-09-16 Medichem, S.A. New Crystals Of A Benzoylbenzeneacetamide Derivative
EP2448569B1 (en) 2009-07-02 2021-10-27 Acucela, Inc. Pharmacology of visual cycle modulators
PL2586426T3 (pl) 2009-12-03 2016-01-29 Alcon Res Ltd Zawiesiny zawierające nanocząsteczkowe polimery karboksywinylowe
US9630909B2 (en) 2013-06-27 2017-04-25 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of nepafenac

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1226344A (zh) * 1967-07-31 1971-03-24
SE400966B (sv) * 1975-08-13 1978-04-17 Robins Co Inc A H Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror
US4318949A (en) * 1976-09-16 1982-03-09 Toray Industries, Inc. Composite nap sheet and process for preparing the same
US4313949A (en) * 1979-09-26 1982-02-02 A. H. Robins Company, Inc. Method of producing an inhibitory effect on blood platelet aggregation
US4254146A (en) * 1979-10-18 1981-03-03 A. H. Robins Company, Inc. 3-Benzoyl-2-nitrophenylacetic acids, metal salts, amides and esters
IL61945A (en) * 1980-02-19 1984-09-30 Robins Co Inc A H 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)phenylacetic acids,esters and amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3026402A1 (de) * 1980-07-11 1982-02-04 Syntex Corp., Palo Alto, Calif. Die verwendung analgetischer und nicht-hormonaler, entzuendungshemmender mittel bei der behandlung von mikrovaskulaeren erkrankungen
US4503073A (en) * 1981-01-07 1985-03-05 A. H. Robins Company, Incorporated 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids
IL64724A0 (en) * 1981-02-17 1982-03-31 Robins Co Inc A H 2-amino-3-(halobenzoyl)-methylphenylacetic acids and esters and salts thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4568695A (en) * 1983-12-07 1986-02-04 A. H. Robins Company, Incorporated 2-Amino-3-benzoyl-phenethylalcohols and intermediates therefor
US4851443A (en) * 1985-03-14 1989-07-25 Smith Kline Dauelsberg, Gmbh Carboxylic acid amides, compositions and medical use thereof
DE3668450D1 (de) * 1985-03-14 1990-03-01 Smithkline Dauelsberg 5-aminosalicylsaeurederivate von nicht-steroidalen entzuendungshemmenden sauren.
US4683242A (en) * 1985-10-28 1987-07-28 A. H. Robins Company, Incorporated Transdermal treatment for pain and inflammation with 2-amino-3-aroylbenzeneacetic acids, salts and esters
US4910225A (en) * 1988-01-27 1990-03-20 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Locally administrable therapeutic composition for inflammatory disease

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Publication number Publication date
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