CN102438979A - 苯甲酰基苯乙酰胺衍生物的新型晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有降低的荷电率的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺(即奈帕芬胺)晶体、其制备方法及其用于制备药物制剂的用途。

Description

苯甲酰基苯乙酰胺衍生物的新型晶体
发明背景
奈帕芬胺(化合物I)是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺的国际普遍认可名称，并具有经验式C15H14N2O2，和254.28的分子量。
奈帕芬胺是具有止痛活性的非甾体抗炎活性药物。在美国，奈帕芬胺以名称NevanacTM在市场上出售，且配制成悬浮液并标明眼用。
在美国专利第4,313,949号中公开了奈帕芬胺及相似化合物的制备。具体地，美国专利第4,313,949号的实施例2描述了奈帕芬胺的合成，奈帕芬胺在从异丙醇中结晶后以黄色针状物的形式被分离。
然而，众所周知针状形状的晶体具有高静电性质，其导致加工性问题，即由静电引起的粘着、不紧密、过滤困难等等。同样，当制备固体药物组合物时，这样的静电性质的晶体不但难于处理，而且有严重的危险，因此需要使用特定的安全措施。具体地，本发明人如美国专利第4,313,949号的实施例2所描述从异丙醇中进行了结晶(参见本发明的对比实施例1)，且其中获得的奈帕芬胺的黄色针状物已被证明具有高荷电率，即该黄色针状物存储静电荷的高度倾向。
同样，已知针状形状的晶体是不期望的，因为，例如，已知这样的针状晶体的悬浮液的过滤是困难的，且含有这样的针状晶体的疏松物质在称重、处理和运输装置中可易于阻塞或易于桥连。
因此，由以上看来，需要提供具有降低的或最小化的荷电率的奈帕芬胺晶体。
此外，已知奈帕芬胺实际上不溶于水，并因此药物被配制成通过局部眼部途径应用的悬浮液。因此，还需要提供可适合于制备眼用的奈帕芬胺悬浮液的奈帕芬胺晶体。
附图简述
图1描述了从2-丙醇中结晶获得的具有针状形状的奈帕芬胺晶体。
图2描述了从2-丙醇中结晶获得的具有针状形状的奈帕芬胺晶体。
图3描述了从2-丙醇中结晶获得的具有针状形状的奈帕芬胺晶体。
图4描述了从2-丙醇∶水90∶10的混合物中结晶获得的具有片状形状的奈帕芬胺晶体。
图5描述了从2-丙醇∶水90∶10的混合物中结晶获得的具有片状形状的奈帕芬胺晶体。
图6描述了从2-丙醇∶水90∶10的混合物中结晶获得的具有片状形状的奈帕芬胺晶体。
图7描述了在回流温度下奈帕芬胺在2-丙醇和在2-丙醇与至高40％水的不同混合物中的溶解度曲线(mg/mL)。
图8描述了在具有片状形状的奈帕芬胺晶体的微粉化后获得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体。
图9描述了通过喷雾干燥(如实施例10中所述)和通过微粉化(与实施例8中所述相似)获得的具有小粒度的奈帕芬胺的粉末X射线衍射图。
发明概述
本发明涉及具有降低的荷电率的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺晶体(即奈帕芬胺晶体)、其制备方法和其用于制备药物制剂的用途。
具体地，本发明涉及具有降低的比表面积并因此具有降低的荷电率的具有片状形状的奈帕芬胺晶体，及其制备方法。本发明还涉及由降低本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体的粒度而获得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体，其与通过降低具有针状形状的奈帕芬胺晶体的粒度而获得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体相比，显示了改善的流动性(即改善的Hausner比)。
本发明还提供了具备改善的性质(即均匀的粒子形状、提高的球形度、改善的流动性、针对眼用的降低的碾磨性、改善的粒度和改善的结晶性)的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体，其特征在于所述晶体已通过机械粉碎(即用于降低粒度的任何常规的机械方法)而获得。
发明详述
在一方面，本发明涉及具有片状形状的奈帕芬胺晶体。已观察到本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体展示了降低的比表面积，和由此的降低的荷电率。
借助于它们的“长宽比”，本发明的具有片状形状的晶体明显不同于通过现有技术方法获得的具有针状形状的晶体。晶体的“长宽比”定义为其最长的尺寸与其最短的尺寸的比。如本文所用的，“长宽比”是晶体的长度除以宽度的商数。晶体的长宽比可通过一批晶体的显微照片获得(参见一般实验条件.光学显微术)。通过现有技术方法获得的奈帕芬胺的针状形状晶体显示了高于5.6的长宽比。反之，已发现本发明的奈帕芬胺的片状形状晶体显示了约5.6或低于5.6，优选地5.0或低于5.0，更优选地4.0或低于4.0，更加优选地约3.6或低于3.6，且仍然更加优选地3.1或低于3.1的长宽比。
固体形式的药物物质可通过由粒子之间的相互作用或粒子和含有粒子的表面之间的相互作用引起的接触或摩擦起电(摩擦起电效应)而受到静电充电的影响。这些相互作用可影响配制、生产、粉末流动和包装行为。此外，已报道静电电荷还导致混合均匀性的问题。干粉变为带静电荷的净正电或净负电趋势被称作荷电率。
没有用于测量干粉的荷电率的标准设备(参见AAPS PharmSciTech2006，7，文章103)。通常以荷质比为基础报道摩擦电荷，因为可容易地测量净电荷和质量。然而，与体积或质量相比，摩擦电荷和感应起电与粒子的表面积更密切相关。那么，众所周知的是在干粉荷电率中粒子的表面积起着关键作用，因而具有较高的比表面积的粒子可带有更多的电荷。
本发明的作者已惊奇地发现，尽管与通过现有技术方法获得的具有针状形状的晶体相比，本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体显示了高度相似的平均粒度直径(按体积计)(即约180μm的D[4，3])，但其显示出更加降低的比表面积，并因此显示出降低的荷电率。换句话说，本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体显示了小于0.800m2/g，优选地小于0.780m2/g，更优选地小于0.760m2/g，更加优选地小于0.740m2/g，且仍然更加优选地小于0.720m2/g的比表面积。
本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体具有以下粒度分布，其中总体积的约10％包括具有约80μm或低于80μm，优选地约50μm或低于50μm，且更优选地约40μm或低于40μm的直径的粒子；总体积的约50％包括具有约400μm或低于400μm，优选地约300μm或低于300μm，且更优选地约200μm或低于200μm的直径的粒子；和总体积的约90％包括具有约1000μm或低于1000μm，优选地约700μm或低于700μm，且更优选地约500μm或低于500μm的直径的粒子。
在另一方面，本发明提供了用于制备本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体的创造性方法。具体地，制备本发明的具有片状形状的奈帕芬胺的方法包括在2-丙醇与至高40％的水，优选地与0.1％-40％之间的水，更优选地与1％-39％之间的水，更加优选地与5％-35％之间的水，且仍然更加优选地与10％-30％之间的水的混合物中结晶奈帕芬胺。
应该注意的是，以上本发明的方法不仅被证明提供了具有料想不到的形态学(即片状形状)、料想不到的比表面积和低静电性质的奈帕芬胺，还被证明显示了料想不到的结果。
就这一点而言，奈帕芬胺显示了低溶解度特征且其利用结晶的纯化方法需要使用大量的醇溶剂，诸如2-丙醇。本发明人计算了在奈帕芬胺的回流温度时的溶解度曲线，并证实了奈帕芬胺在回流温度下略溶于2-丙醇(即溶解度＝21mg/mL)并微溶于水(溶解度＝0.7mg/mL)。令人惊奇地，观察到在回流温度下，奈帕芬胺更溶于2-丙醇与至高40％的水的混合物(即溶解度＝30-80mg/mL)。参见图7。
因此，本发明人已发现2-丙醇(适度溶解奈帕芬胺的溶剂)与至高40％的水(奈帕芬胺的低效溶剂)的组合令人惊奇地提供了可用于溶解和结晶奈帕芬胺的溶剂。此外，通过此方法获得的奈帕芬胺显示了料想不到的形态学，即片状形状，具有降低的静电性质。本发明的方法中使用优选的水的范围
另外，以上本发明的方法适合于工业实施。
在另一方面，本发明涉及具有本发明的片状形状的奈帕芬胺晶体用于制备奈帕芬胺的药物组合物的用途。
在又一另外方面，本发明涉及具有本发明的片状形状的奈帕芬胺晶体作为起始原料用于制备具有小尺寸的奈帕芬胺晶体的用途。因为具有片状形状的奈帕芬胺晶体显示了降低的静电性质，通过常规的机械方法诸如碾磨来降低其尺寸的方法也是更简单和更安全的。
在又一另外方面，本发明涉及由降低本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体的尺寸而获得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体(参见图8)。在这点上，应该注意的是，公知用于碾磨的起始原料的形态学可影响碾磨的固体的性质(Eur.J.Pharm.Sci.2006，27，19-26)。
如本文所用的术语“具有小尺寸的晶体”意图表示由小晶体形成的物质，通常地是具有小于约150μm，通常地小于约100μm，更通常地小于约80μm，更加通常地小于约40μm，且仍然更加通常地小于约20μm的D90粒度的奈帕芬胺晶体。
此外，本发明人已发现与由降低现有技术方法的具有针状形状的奈帕芬胺晶体的尺寸而获得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体相比，由降低本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体的尺寸而获得的所述具有小尺寸的奈帕芬胺晶体令人惊奇地具有改善的流动性。
在加工成药品的过程中流动性影响处理物质的难易。即，当流动性很差时，在配制过程中发生处理和加工的问题。可利用Hausner比测量奈帕芬胺的流动性，Hausner比是奈帕芬胺的拍实堆积密度除以奈帕芬胺的自由沉积堆积密度计算出的值。自由沉积堆积密度通过将已知重量的物质倒入量筒并记录体积来计算。拍实堆积密度通过轻叩量筒表面指定的次数并再次记录新的体积来计算。参见Henry H.Hausner，“Friction Conditions in aMass of Metal Powders(大量金属粉末的摩擦条件)”，Int.J.Powder Metall.第3卷，1967，第7-13页。
低Hausner比表示高的流动性。在这点上，人们通常认为Hausner比等于或高于1.46表示非常差的流动材料，其很少可接受用于生产目的。因此，Hausner比小于1.46表示可接受的流动材料。
本发明的作者已发现由降低现有技术方法的具有针状形状的奈帕芬胺晶体的尺寸而获得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体具有不期望的极其差的流动性(即具有等于约1.79的Hausner比，参见实施例7)。另一方面，已惊奇地发现由降低本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体的尺寸而获得的小尺寸晶体具有小于1.46的Hausner比(即1.43。参见实施例8)，因此显示为可接受的流动材料。因为两种类型的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体具有相当的粒度分布，由降低本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体的尺寸而获得的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体的改善的流动性是完全没料想到的。
在又一另外方面，本发明提供了由具有片状形状的奈帕芬胺晶体制备的奈帕芬胺的小尺寸晶体，其显示了改善的流动性(即具有小于1.46的Hausner比)并因此可接受用于生产目的。
由本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体制备的奈帕芬胺的小尺寸晶体具有改善的流动性，并因此在产品的配制过程中更好处理和加工。因此，由本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体制备的奈帕芬胺的小尺寸晶体更适合于药物制剂用途。
Hausner比的测量是现有技术中熟知的，并例如由Mersmann；Crystallization Technology Handbook(结晶技术手册，A.Mersmann编，第二版，Marcel Dekker)所描述。在本发明中，利用Pharma Test的TP-TD1轴头式光密度计(tapped densitometer)测定每个奈帕芬胺样品的堆积密度和拍实密度。奈帕芬胺样品的Hausner比通过拍实堆积密度除以堆积密度而计算。
在又一另外方面，本发明涉及制备所述具有小尺寸及改善的流动性的所述奈帕芬胺晶体的方法，其由具有片状形状的奈帕芬胺晶体制备，所述方法包括降低具有片状形状的奈帕芬胺晶体的粒度。
粒度的降低可通过降低粒子尺寸的任何常规的机械方法来实现(即机械粉碎)，其包括切割、削、磨碎、压碎、碾磨、微粉化和研磨中的任何一种或多种。可使用使粒度降低的其它可选择的和/或补充的方法，诸如在控制条件下的喷雾干燥或晶体。
在这点上，根据Pharm.Dev.Technol.2004，9，1-13，生产小粒度的药物的最通常的方法是利用碾磨方法诸如喷射碾磨、珠球碾磨或高压均化先前形成的较大的粒子的粉碎。然而，在此参考文献中描述了机械粉碎是大体上不受控制的且不便的方法。高能量输入影响得到的产品的表面性质，和最后的体积性质。高能量输入还可引起粒子表面上晶格的破坏并产生缺陷，诸如在粉末X射线衍射中导致峰变宽的无定形区的形成。即，具有热力学活性表面的机械微粉化粉末显示了下降的粉末流动。此外，机械粉碎通常导致广泛的粒度分布和不均匀的粒子形状。因此，在此参考文献中描述了由于碾磨方法的不便，使药物能够直接以所需的粒度生产的药物粒子工程技术如喷雾干燥代表了令人感兴趣的选择。因为奈帕芬胺被配制成用于眼用的悬浮液，因此应需要均匀的粒子形状、降低的粒度及窄粒度分布，并因此考虑Pharm.Dev.Technol.2004，9，1-13，喷雾干燥的奈帕芬胺应被预期为最优选的预期用作药物用途的具有小尺寸的产品以避免机械碾磨化合物的通常的缺点。
然而，本发明人还发现，由喷雾干燥方法获得的小尺寸的奈帕芬胺晶体与通过机械粉碎获得的小尺寸的奈帕芬胺的晶体相比，显示了不期望的特性，因此后者是药物制剂更期望的。
在这点上，发明人已发现通过喷雾干燥奈帕芬胺的溶液而获得的小尺寸的奈帕芬胺晶体具有约0.82的球形度比，然而通过常规的机械方法(例如微粉化)降低奈帕芬胺尺寸而获得的小尺寸的奈帕芬胺晶体显示了约1.0的球形度比，因此表明粒子形状与球形粒子更接近(参见实施例11)。这些值表明通过粉碎获得的小尺寸的奈帕芬胺晶体比通过喷雾干燥获得的奈帕芬胺晶体令人惊奇地显示了均匀的粒子形状和更好的流动性。同样，这些球形度值表明通过喷雾干燥获得所述小尺寸的奈帕芬胺晶体的形状比通过常规机械降低方法获得的小尺寸的奈帕芬胺晶体的形状更不规则且更不均匀，因为后者的粒子形状更接近于球形粒子。通过粉碎获得的小粒度的奈帕芬胺晶体的较高的球形性质表示用于奈帕芬胺药物制剂的相关优势，因为奈帕芬胺被配制成悬浮液并通过局部眼部途径应用，并因此所述奈帕芬胺晶体较小可能地损坏角膜(即粒子越偏离球体，用于眼用的制剂越粗糙)。另外，通过机械粉碎(例如微粉化)获得的小粒度的奈帕芬胺比通过喷雾干燥获得的奈帕芬胺显示了更小的粒度。并且，与通过喷雾干燥获得的奈帕芬胺相比，通过粉碎(例如微粉化)获得的奈帕芬胺通过粉末X-射线衍射显示了更窄的峰(参见图9)，因此表明更高的结晶度。另外，通过粉碎获得的具有小尺寸和改善的球形度的所述奈帕芬胺晶体可适合于药物制剂。
最通常的表示粒子的不规则程度的方法之一是通过球形度系数(Ψw)，其通常被定义为具有与粒子相同体积的球体的表面积和粒子的表面积之间的比：
Figure BDA0000107617140000081
其中dv和ds分别是相等的体积和表面直径(Part.Part.Syst.Charact.1996，13，386-373)。
因为不是计算每个粒子而是计算粒子的集合的球形度系数，所以其必须基于平均尺寸。因此，球形度系数则将通过以下等式给出：
Ψ W = 6 S W · ρ · D MVS
其中Sw是粉末比表面积，ρ是粒子密度且DMVS是表面积平均直径，还称为平均体积-表面、Sauter直径或D[3，2]。Sauter直径被定义为具有与感兴趣的粒子相同的体积/表面积比的球体的直径。重要的是，注意以上等式的精确度不取决于任何假设，仅被实验条件限制。
1.0的球形度系数描述了最容易流动的完美的球体(Encapsulated andpowdered foods(包胶的和粉末的食物)，CRC出版社2005)。粒子越偏离球体(即球形度系数从1.0减少)，摩擦力和内聚力越强，因此导致流动性降低。
真密度指固体物质的质量除以其无孔隙率的精确体积。真密度可基于化合物的晶体结构直接计算，如通过X-射线晶体学所测定的(参见F.M.Richards，P.F.Lindley，Determination of the density of solids，InternationalTables for Crystallography(固体密度的测定，国际晶体学表)，Springer，2006)。因此相同的多晶型形式的任何晶体形状将显示相同的密度值。如果得不到晶体结构，也可利用比重计实验测量真密度。也可通过Immirzi和Perini预测方法获得计算值，其已显示以很低的平均百分误差预测API的真密度，特别是在1.2至1.5之间密度值的范围中(参见Iht.J.Pharm.2008，355，231-237)。
实验上发现奈帕芬胺的真密度是1.33g/cm3。实验值与用Immirzi和Perini预测方法计算的值非常接近(1.29g/cm3)。
因此，通过喷雾干燥获得的奈帕芬胺的球形度系数值基本上比通过机械粉碎获得的产品的球形度系数值低，即使考虑两个值可能含有与测量密度、粒度(通过表面积与体积的平均直径)和比表面积相关的一些实验误差之后(参见实施例11)。因此，通过机械粉碎(例如微粉化)获得的小粒度的奈帕芬胺比通过喷雾干燥获得的奈帕芬胺显示了更好的流动性质，即更均匀的粒子形状、改善的球形度、改善的流动性、降低的碾磨性、改善的粒度和改善的结晶度。
因此，在另一方面，本发明提供了适合于药物用途的小粒度的奈帕芬胺，特征是球形度系数大于0.90，优选地大于0.95，更优选地大于0.98，且更加优选地约为1.0。
在又一另外方面，本发明提供了适合于药物用途的小粒度的奈帕芬胺，特征在于所述小粒度的奈帕芬胺已通过粉碎(即降低粒度的机械方法)制备。
在又一另外方面，本发明提供了制备适合于本发明的药物用途的小粒度的奈帕芬胺的方法，所述方法包括(i)提供奈帕芬胺晶体，和(ii)通过常规机械降低方法降低奈帕芬胺晶体的尺寸。
在一个优选的实施方案中，以上方法的步骤(i)的奈帕芬胺晶体是本发明的具有片状形状的奈帕芬胺晶体。因此，获得的奈帕芬胺显示了改善的流动性，即改善的Hausner比和改善的球形度且更适合于药物配制和使用。
以上方法的步骤(ii)的通过常规机械降低方法降低奈帕芬胺晶体的尺寸可包括降低粒子尺寸的任何常规机械方法，其包括切割、削、磨碎、压碎、碾磨、微粉化和研磨中的任何一种或多种。作为替代，在控制条件下通过结晶进行奈帕芬胺晶体的粒度的降低。
在一个实施方案中，本发明提供了制备具有小尺寸的奈帕芬胺晶体的方法，所述方法包括通过机械降低方法降低具有片状形状的奈帕芬胺晶体的尺寸。优选地，机械降低方法包括微粉化。
当考虑用于降低奈帕芬胺晶体的尺寸的方法的种类时，鉴于得到的有缺陷的奈帕芬胺粒子球形度，必须避免喷雾干燥。
本发明的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体具有以下粒度分布，其中总体积的约10％包括具有约40μm或低于40μm，优选地约20μm或低于20μm，更优选地约10μm或低于10μm，更加优选地约5μm或低于5μm，且仍然更加优选地约2μm或低于2μm的直径的粒子。
本发明的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体具有以下粒度分布，其中总体积的约50％包括具有约100μm或低于100μm，优选地约50μm或低于50μm，更优选地约30μm或低于30μm，更加优选地约15μm或低于15μm，且仍然更加优选地约7μm或低于7μm的直径的粒子。
本发明的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体具有以下粒度分布，其中总体积的约90％包括具有约150μm或低于150μm，优选地约100μm或低于100μm，更优选地约80μm或低于80μm，更加优选地约40μm或低于40μm，且仍然更加优选地约20μm或低于20μm的直径的粒子。
本发明的小尺寸的奈帕芬胺晶体作为起始原料用于制备奈帕芬胺的药物组合物是特别有用的。
包含具有片状形状或小粒度的奈帕芬胺晶体及任选地，至少一种附加的药学可接受的赋形剂或载体的药物制剂是本发明的另一个优选的实施方案。特别地，包含具有大于0.90的球形度系数的奈帕芬胺晶体的用于眼用的悬浮液制剂是优选的。
而且，在本发明中还提出了具有片状形状或小粒度的奈帕芬胺晶体作为抗炎药物的用途。
本发明的另一个实施方案包括炎症疾病的预防和/或治疗的方法，包括向受治疗者施用治疗有效量或剂量的含有片状形状或小粒度的奈帕芬胺晶体的制剂。
具体实施例
以下实施例进一步说明了本发明，但是，当然，不应解释为以任何方式限制其范围。
一般实验条件
粒度分布方法：
利用具有MS1-小体积样品离差单元搅拌室的Malvern Mastersizer S粒度分析仪测量奈帕芬胺的粒度。使用300RF mm透镜和2.4mm梁长(beamlength)。分析的样品通过用0.5mL 1％Igepal CA-630的去离子水溶液将称出重量的奈帕芬胺(约50mg)润湿，并分散于20mL去离子水中而制备。声处理1分钟后，悬浮液逐滴递送到之前提供背景并校正的、用分散剂(去离子水)填充的测量室直到模糊(obscuration)达到期望的水平。获得三次体积分布。测量完成后，倒空并清理样品室，用悬浮介质再填充，并再次重复采样程序。为了表征，具体地列出了D10、D50和D90(按体积计)、D[4，3](按体积计平均直径)和D[3，2](按表面积对体积计平均直径，或Sauter直径)的值，每个值是对每个表征参数可得的六个值的平均值。
符号DX表示粒子的X％具有小于指定的直径D的直径。因此100μm的D90[或D(v，0.9)]表示粒子的90％具有小于100μm的直径。
光学显微术
固体样品(含有针状形状或片状形状的奈帕芬胺晶体)或浸镜油悬浮液(含有小尺寸的奈帕芬胺晶体)安装在载玻片上，并利用Olympus BX41显微镜分析。以40X放大率拍摄显微照片。
由一批晶体的显微照片获得晶体的长宽比。显微照片用ImageJ 1.42q软件处理。测量了至少100个代表性晶体的长度和宽度(即，对于40X放大率图像具有大于500μm2的面积)，并通过晶体长度除以晶体宽度计算每个晶体的长宽比。通过晶体长宽比的总和除以测量的晶体的数量测定每批的平均长宽比。
比表面积方法：
利用MicromeriticsTM GEMINI V设备(GEMINI CONFIRM V2.00SoftwareTM)测量了奈帕芬胺的BET(Brunauer，Emmett和Teller)比表面积。分析的样品在30℃下脱气10分钟并在140℃下脱气一小时。对称出重量的奈帕芬胺(即，约0.5g)在0.02至0.2的范围中的相对压力测量，确定在77K下N2的吸附。
密度：
在25℃下利用50mL玻璃比重计测定了奈帕芬胺样品的密度。预称重的约0.5g至1g量的奈帕芬胺加入到比重计中，并用正庚烷填充体积，其中在工作温度下奈帕芬胺是几乎不溶的。奈帕芬胺样品的密度(ρs)可由正庚烷的已知密度(ρH：0.685g/cm3)、仅以正庚烷填充的比重计的重量
Figure BDA0000107617140000121
含奈帕芬胺和正庚烷的填充的比重计的重量(WS+H)和奈帕芬胺的重量(WS)测定：
ρ S = W S · ρ H W H 0 + W S - W S + H
测定奈帕芬胺样品的密度三次，对每个样品有效的三个值的平均值是所列的结果。
还通过Immirzi和Perini方法计算了奈帕芬胺的密度，利用以下公式：
ρ = 1.645 · M V S
其中M是奈帕芬胺的分子量(254.28g/mol)且VS是单个分子的计算的晶体体积(埃3/分子)，VS通过以下等式表示：
V S = Σ j m j · v j
其中mj是相关化学计算多样性且vj是元素或离子的体积增量(埃3)。对于奈帕芬胺，利用以下体积增量(vj)计算VS：
Figure BDA0000107617140000134
且，因此：
ρ = 1.645 · 254.28 325.0 = 1.287 g / c m 3
对比实施例1和实施例1至4：在不同结晶条件下2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺(即奈帕芬胺)的不同晶体的制备
一般程序：在磁力搅拌下且在回流下将奈帕芬胺溶解于溶剂中(参见表1)。在搅拌下将溶液冷却至室温。将固体过滤并干燥。以下表1中描述了不同的条件和获得的结果。
Figure BDA0000107617140000141
表1
对比实施例1中获得的奈帕芬胺显示了针状形状的晶体(图1)。当用金属材料处理这些晶体时观察到了高荷电率。
实施例1-4中获得的奈帕芬胺显示了片状形状的晶体(图4)。当用金属材料处理这些晶体时，与针状晶体相比，观察到了降低的荷电率。长宽比：3.04(实施例1)。
对比实施例2：针状形状的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺(即，奈帕芬胺)晶体的制备
使3200mL热2-丙醇中的55.4g奈帕芬胺的溶液冷却至室温。将固体过滤并在60℃下真空干燥，得到45.9g奈帕芬胺黄色固体。
光学显微术：针状晶体(图2)。长宽比：5.67。
对比实施例3：针状形状的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺(即，奈帕芬胺)晶体的制备
在回流温度下将22.50g 2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺溶解于1100mL2-丙醇中。在搅拌下在3小时内将溶液冷却至20℃。将固体过滤并在40℃下真空干燥，得到20.7g奈帕芬胺黄色固体。
粒度分布：D10：23.6μm，D50：85.8μm，D90：491.1μm；D[4，3]：178.4μm。比表面积(BET)：0.8256±0.0270m2/g。光学显微术：针状晶体(图3)。
实施例5：片状形状的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺(即，奈帕芬胺)晶体的制备
在回流温度下在机械搅拌下将310g奈帕芬胺溶解于7.5L 2-丙醇∶水混合物90∶10中。将溶液冷却至20℃并在此温度下搅拌。将固体过滤并在60℃下真空干燥直到恒重。
获得的奈帕芬胺显示了片状形状的晶体(图5)。当用金属材料处理这些晶体时，与针状晶体相比，观察到了降低的荷电率。
实施例6：片状形状的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺(即，奈帕芬胺)晶体的制备
在回流温度下，将22.50g 2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺溶解于600mL2-丙醇∶水混合物90∶10中。在搅拌下在3小时内将溶液冷却至20℃。将固体过滤并在40℃下真空干燥，得到20.2g奈帕芬胺黄色固体。
粒度分布：D10：30.5μm，D50：144.9μm，D90：401.8μm；D[4，3]：185.0μm。比表面积(BET)：0.7046±0.0272m2/g。光学显微术：片状晶体(图6)。
实施例7-8：小尺寸的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺(即，奈帕芬胺)晶体的制备
如对比实施例3中获得的针状形状的晶体形式和如实施例6中获得的片状形状的晶体形式的奈帕芬胺缓慢地加入到具有控制参数的RINA-JET涡轮-粉碎机中(P文丘里管：5巴；P研磨：3巴)，并进行微粉化。
分析得到的产物，并在表2中显示了获得的结果。
  实施例   起始原料   D10   D50   D90   Hausner比
  7   针状   1.3μm   6.1μm   17.1μm   1.79
  8   片状   1.2μm   5.8μm   18.9μm   1.43
表2
实施例8的片状形状的奈帕芬胺显示了与图9相似的粉末X-射线衍射图。
实施例9：小尺寸的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺(即，奈帕芬胺)晶体的制备
根据实施例5获得的奈帕芬胺的三种不同的样品加入到具有控制参数的RINA-JET涡轮-粉碎机中(P文丘里管：5巴；P研磨：3巴)，并进行微粉化。
分析得到的产物，并在表3中显示了获得的结果。用显微观察证实了结果。
 样品   D10   D50   D90
 批次1   6.1   21.4   64.3
 批次2   4.8   19.8   66.5
 批次3   4.4   14.9   45.3
表3
微粉化奈帕芬胺的分析数据：m.p.＝183.7-184.8℃。光学显微术：参见图8。
实施例10：通过喷雾干燥制备小尺寸的2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺(即，奈帕芬胺)晶体
将4.01g奈帕芬胺溶于750mL丙酮中。过滤溶液并利用Buchi B290喷雾干燥器进行喷雾干燥。回收干燥的奈帕芬胺。
使用以下参数：入口温度(实际读数)＝85℃，出口温度(实际读数)＝65℃，吸气器＝100％(等于约35m3/小时)，氮气流＝30mm(等于约360L/小时)。供给产物溶液的蠕动泵设置为10％(等于约3.5mL/min)。
粒度分布：D10：2.2μm，D50：12.1μm，D90：27.5μm；D[3，2]：2.7μm。比表面积(BET)：2.0341±0.0074m2/g。XRD：参见图9。
实施例11
计算了一些批次的奈帕芬胺的球形度系数并总结与表4中。
  实施例   类型  ρ(g/cm3)  DMVS(μm)   Sw(m2/g)   Ψw
  8   微粉化   1.33   2.5   1.7686±0.0242   1.0
  10   喷雾干燥   1.33   2.7   2.0341±0.0074   0.82
表4
本文所引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)在此通过引用并入，以相同的程度犹如每个参考文献单独地且具体地表明通过引用并入并列出其全部内容。
本文描述了本发明的优选的实施方案，包括用于实施本发明的发明人已知的最好的方式。通过阅读前述说明书那些优选的实施方案的变形对于本领域普通技术人员可以是显然的。发明人预期本领域技术人员酌情应用这样的变形，且除如本文具体描述外，发明人还期望本发明以其他方式实践。因此，如可适用法律所允许的，本发明包括所附权利要求中引用的主题的所有改良和等同体。而且，本发明包括了其所有可能的变形中的上述部分的任何结合，除非本文另外说明或通过上下文另外明确矛盾。

Claims (19)

1.片状形状的奈帕芬胺晶体。
2.如权利要求1所述的奈帕芬胺晶体，其特征在于：具有约5.6或低于5.6，优选地5.0或低于5.0，更优选地4.0或低于4.0，更加优选地约3.6或低于3.6，且仍然更加优选地3.1或低于3.1的长度/宽度长宽比。
3.如权利要求1或2中任一项所述的奈帕芬胺晶体，其特征在于：具有小于0.800m2/g，优选地小于0.780m2/g，更优选地小于0.760m2/g，更加优选地小于0.740m2/g，且仍然更加优选地小于0.720m2/g的比表面积。
4.如权利要求1-3中任一项所述的奈帕芬胺晶体，其特征在于：所述晶体具有以下粒度分布，其中总体积的约90％包括具有约1000μm或低于1000μm，更优选地约700μm或低于700μm，且更加优选地约500μm或低于500μm的直径的粒子。
5.一种制备权利要求1至4中任一项所述的片状形状的奈帕芬胺晶体的方法，所述方法包括在2-丙醇与至高40％的水，优选地与0.1％-40％之间的水，更优选地与1％-39％之间的水，更加优选地与5％-35％之间的水，且仍然更加优选地与10％-30％之间的水的混合物中结晶奈帕芬胺。
6.权利要求1至4中任一项所述的奈帕芬胺晶体用于制备含有奈帕芬胺的药物组合物的用途。
7.权利要求1至4中任一项所述的奈帕芬胺晶体作为起始原料用于制备具有小尺寸的奈帕芬胺晶体的用途。
8.适合于药物用途的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体，其特征在于：具有小于1.46的Hausner比。
9.适合于药物用途的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体，其特征在于：球形度系数大于0.90，优选地大于0.95，更优选地大于0.98，且更加优选地约为1.0。
10.如权利要求8或9中任一项所述的适合于药物用途的具有小尺寸的奈帕芬胺晶体，其特征在于：所述晶体具有以下粒度分布，其中总体积的约90％包括具有约150μm或低于150μm，优选地约100μm或低于100μm，更优选地约80μm或低于80μm，更加优选地约40μm或低于40μm，且仍然更加优选地约20μm或低于20μm的直径的粒子。
11.一种制备具有小尺寸的奈帕芬胺的晶体的方法，所述方法包括通过除喷雾干燥外的技术发展水平中已知的任何方法来降低奈帕芬胺晶体的粒度。
12.如权利要求11所述的方法，所述方法包括(i)提供奈帕芬胺晶体，和(ii)通过常规的机械尺寸降低方法降低奈帕芬胺晶体的尺寸。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于：通过切割、削、磨碎、压碎、碾磨、微粉化或研磨中的一种或多种进行奈帕芬胺晶体的粒度的降低。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于：在控制条件下通过结晶进行奈帕芬胺晶体的粒度的降低。
15.如权利要求11-14中任一项所述的方法，其特征在于：步骤(i)的奈帕芬胺晶体是权利要求1至4中任一项所述的片状形状的奈帕芬胺晶体。
16.一种药物制剂，其包含具有权利要求1-4中所述的片状形状或权利要求8-10中所述的小尺寸的奈帕芬胺晶体及任选地，至少一种附加的药学可接受的赋形剂或载体。
17.如权利要求16所述的药物制剂，其适合于眼用，包括权利要求9所述的奈帕芬胺晶体。
18.具有权利要求1-4中所述的片状形状或权利要求8-10所述的小尺寸的奈帕芬胺晶体作为抗炎药物的用途。
19.炎症疾病的预防和/或治疗的方法，包括向受治疗者施用治疗有效量或剂量的权利要求16所述的制剂。
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