CN112546000B - 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂及其制备方法 - Google Patents
一种盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂及其制备方法，该产品由以下的成分制成：盐酸克林霉素棕榈酸酯6.9～7.2重量份、泊洛沙姆0.15～0.20重量份、蔗糖20～30重量份、羧甲淀粉钠6～15重量份、羧甲基纤维素钠0.1～0.5重量份、糊精5～7重量份、枸橼酸0.1～0.2重量份、食用色素0～0.05重量份、乙醇溶液5～10体积份，当重量计量单位为g时，体积计量单位为mL。采用本发明的配方所得干混悬剂在与分散媒混合时，固液界面张力降低，体系稳定，分散媒黏度增加，微粒之间的黏度降低，微粒聚集现象减弱，药物能够均匀稳定的在水中分散，所得干混悬剂的沉降体积比均大于0.90。本发明产品质量稳定，40℃、RH75％的条件下放置0～6月后，产品性质无明显变化。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂及其制备方法。
背景技术
盐酸克林霉素棕榈酸酯系克林霉素的衍生物，化学名：6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-7(S)-氯-6,7,8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-棕榈酸酯盐酸盐。已知的该产品的剂型主要有颗粒剂、分散片和干混悬剂等。干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂中辅料对产品悬浮性、稳定性等有重要影响。辅料的选择必须综合考虑原料药盐酸克林霉素棕榈酸酯的性质。目前盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂已有多个厂家生产，但产品质量参差不齐，产品的分散性能和稳定性等有待提高。因此亟需研究一种具有良好的分散性能和稳定性的盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂产品。
此外，虽然该产品的干混悬剂已有上市销售，但是却未见该产品干混悬剂处方及工艺的相关研究报道。已公开的研究内容涉及的是该品的胶囊剂、片剂等其他剂型，例如薛玉英等研究该品干糖浆剂(薛玉英，骆快燕，徐斌，翁帼英.盐酸克林霉素棕榈酸酯干糖浆的研制[J].药物生物技术,1999,(第2期)，重庆博凯药业有限公司研究其胶囊剂(CN101152161盐酸克林霉素棕榈酸酯胶囊及其制备方法)，张文静研究其咀嚼片(CN1977856盐酸克林霉素棕榈酸酯咀嚼片及其制备方法)，重庆凯林制药有限公司研究其分散片(CN1823808A盐酸克林霉素棕榈酸酯分散片及其制备方法)。而由于本领域中对不同剂型产品的质量要求有所不同，其他剂型处方及工艺对于干混悬剂并无太大的借鉴意义。因此，若需研究本品干混悬剂这一新的剂型，并使其具有较好的分散性能和稳定性能，只能基于盐酸克林霉素棕榈酸酯原料本身的物理、化学性质进行研发，而难以借鉴其他剂型的处方和工艺。由此可见盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂的处方、工艺研究难度之大。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供一种盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂的制备方法。
本发明方案包括以下方面：
一方面，本发明提供一种盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂，由以下的成分制成：
盐酸克林霉素棕榈酸酯6.9～7.2重量份、泊洛沙姆0.15～0.20重量份、蔗糖20～30重量份、羧甲淀粉钠6～15重量份、羧甲基纤维素钠0.1～0.5重量份、糊精5～7重量份、枸橼酸0.1～0.2重量份、食用色素0～0.05重量份、乙醇溶液5～10体积份；当重量计量单位为g时，体积计量单位为mL。
优选的，所述盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂由以下的成分制成：盐酸克林霉素棕榈酸酯6.95重量份、泊洛沙姆0.187重量份、蔗糖22.91重量份、羧甲淀粉钠12.61重量份、羧甲基纤维素钠0.125重量份、糊精7.02重量份、枸橼酸0.15重量份、食用色素0.004重量份、乙醇溶液10体积份；当重量计量单位为g时，体积计量单位为mL。
另一方面，本发明还提供了所述盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：先将泊洛沙姆、枸橼酸、鲜奶精、羧甲基纤维素钠、食用色素混合均匀，得A料；
S2：再将糊精、羧甲淀粉钠、蔗糖混合均匀，得B料；将A料与B料混合均匀，得AB料；
S3：将盐酸克林霉素棕榈酸酯与AB料混合均匀，得混合粉；
S4：将混合粉进行粉碎，过筛；
S5：将过筛后的混合粉用乙醇溶液润湿均匀，制得软材，然后制粒，干燥，整粒，得盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂。
优选的，步骤S1为：将枸橼酸和泊洛沙姆加水混合成40～50wt％的枸橼酸泊洛沙姆混合液；取羧甲基纤维素钠，40～45℃且超声处理状态下，滴加枸橼酸泊洛沙姆混合液，滴加结束后加入鲜奶精和食用色素混合均匀，50～55℃干燥，研磨后过80～100目筛，得A料；超声频率为20000～50000赫兹。
优选的，步骤S2中，B料的粒度为10～20μm。
优选的，步骤S2中，A料与B料的混合条件是35～40℃下混合。
优选的，所述干燥为：45-50℃干燥至少4小时。
优选的，步骤S4：将混合粉进行粉碎，过80～100目筛。
优选的，步骤S5：将过筛后的混合粉用乙醇溶液润湿均匀，制得软材，然后用24～26目筛制粒，干燥，20～24目筛整粒。
本发明所取得的有益效果：
通常干混悬剂与分散媒混合后，微粒具有表面自由能，体系处于不稳定状态，微粒有凝集倾向。本发明首先根据盐酸克林霉素棕榈酸酯的性质对辅料进行研究，获得最优的原辅料组合。采用本发明的配方所得干混悬剂在与分散媒混合时，固液界面张力降低，体系稳定，分散媒黏度增加，微粒之间的黏度降低，微粒聚集现象减弱，药物能够均匀稳定的在水中分散，所得干混悬剂的沉降体积比均大于0.90。本发明产品质量稳定，40℃、RH75％的条件下放置0～6月后，产品性质无明显变化。
本发明还发现，以95％乙醇溶液为润湿剂时，制粒情况最佳，颗粒粗细均匀。但生产上直接使用高浓度的乙醇溶液存在一定的安全风险。为了使低浓度乙醇溶液适用于本产品，申请人对加工工艺进一步优化。40～45℃且超声处理状态下向羧甲基纤维素钠滴加枸橼酸泊洛沙姆混合液后再与鲜奶精和食用色素混合得A料，并将A料与微粉化后的B料在35～40℃下混合，改变辅料性状，并借助温度的影响和微粒尺寸效应，使得低浓度乙醇溶液也能够作为本品的润湿剂。最终达到降低生产安全风险的目的。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1处方的筛选
干混悬剂的辅料主要由助悬剂、矫味剂、填充剂、着色剂等组成，本发明结合盐酸克林霉素棕榈酸酯的特点并综合考虑各辅料的易获得性、价格等方面的因素，设计6个不同辅料的处方，比较不同处方的沉降体积比及重分散情况，三次平行试验，数值结果取均值。沉降体积比的测定方法：将盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂加入蒸馏水(0.5g干混悬剂/25mL水)，配成混悬剂，用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇1min，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比＝H/H0。重分散实验方法：将盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂加入定量的蒸馏水(0.5g干混悬剂/25mL水)，配成混悬剂，摇匀1分钟，将混悬剂放入50mL刻度量筒内，放置沉降。3小时后重新震摇1分钟，目测对比各样品沉降物消失情况以及分散的均匀程度，以差、较差、好评价重分散情况。
混悬剂的制备方法为：
将各辅料混合均匀，用等量递加法将盐酸克林霉素棕榈酸酯与辅料常温25±2℃条件下混合均匀，得混合粉；将混合粉进行粉碎，过80目筛；将过筛后的混合粉用10mL 95％乙醇溶液润湿均匀，制得软材，然后用24目筛制粒，45-50℃干燥4小时，用20目筛整粒，得盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂。
处方配比如表1，结果如表2、表3。
表1 单位：g
表2
| 处方 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 沉降体积比 | 0.91 | 0.95 | 0.92 | 0.88 | 0.96 | 0.97 |
表3
| 处方 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 分散情况 | 较差 | 较差 | 较差 | 差 | 好 | 好 |
结果显示：处方1、处方2、处方3、处方5、处方6的沉降体积比均达到0.90以上，干混悬剂在水中分散均匀，不结块，稳定性良好。重分散试验结果显示处方6分散情况最佳，处方5是其次。
实施例2原辅料配比筛选
在处方6的基础上设计6个不同原辅料配比，比较不同配比的沉降体积比及重分散情况。处方配比见表4，结果见表5和表6。
干混悬剂的制备方法为：
S1：先将泊洛沙姆、枸橼酸、鲜奶精、羧甲基纤维素钠、食用色素直接混合均匀，得A料；
S2：再将糊精、羧甲淀粉钠、蔗糖直接混合均匀，得B料；将A料与B料直接混合均匀，得AB料；
S3：将盐酸克林霉素棕榈酸酯与AB料常温25±2℃直接混合均匀，得混合粉；
S4：将混合粉进行粉碎，过80目筛；
S5：将过筛后的混合粉用10mL 95％乙醇溶液润湿均匀，制得软材，然后用24目筛制粒，45-50℃干燥4小时，用20目筛整粒，得盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂。
表4 单位：g
表5
| 处方 | 6-1 | 6-2 | 6-3 | 6-4 | 6-5 |
| 沉降体积比 | 0.95 | 0.85 | 0.93 | 0.95 | 0.98 |
表6
| 处方 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 分散情况 | 较差 | 差 | 好 | 好 | 好 |
结果显示：处方6-1、6-3、处方6-4、处方6-5沉降体积比达到0.90以上，干混悬剂在水中分散均匀，不结块，稳定性良好。重分散试验结果显示处方6-3、6-4、6-5分散情况最佳。
实施例3不同加工工艺的筛选
在处方6-5的基础上，设计不同加工工艺，比较不同加工工艺的制粒情况，结果见表7。
工艺1：
S1：先将泊洛沙姆、枸橼酸、鲜奶精、羧甲基纤维素钠、食用色素直接混合均匀，得A料；
S2：再将糊精、羧甲淀粉钠、蔗糖直接混合均匀，得B料；将A料与B料直接混合均匀，得AB料；
S3：将盐酸克林霉素棕榈酸酯与AB料常温25±2℃直接混合均匀，得混合粉；
S4：将混合粉进行粉碎，过80目筛；
S5：将过筛后的混合粉用10mL95％乙醇溶液润湿均匀，制得软材，然后用24目筛制粒，45-50℃干燥4小时，用20目筛整粒，得盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂。
工艺2：
S1：先将泊洛沙姆、枸橼酸、鲜奶精、羧甲基纤维素钠、食用色素直接混合均匀，得A料；
S2：再将糊精、羧甲淀粉钠、蔗糖直接混合均匀，得B料；将A料与B料直接混合均匀，得AB料；
S3：将盐酸克林霉素棕榈酸酯与AB料常温25±2℃直接混合均匀，得混合粉；
S4：将混合粉进行粉碎，过100目筛；
S5：将过筛后的混合粉用5mL 95％乙醇溶液润湿均匀，制得软材，然后用26目筛制粒，45-50℃干燥4小时，用24目筛整粒，得盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂。
工艺3：将工艺1的95％乙醇溶液替换为水。
工艺4：将工艺1的95％乙醇溶液替换为60％乙醇溶液。
工艺5：
S1：将枸橼酸和泊洛沙姆加水混合成50wt％的枸橼酸泊洛沙姆混合液；取羧甲基纤维素钠，40～45℃且超声处理状态下，滴加枸橼酸泊洛沙姆混合液，滴加结束后加入鲜奶精和食用色素混合均匀，50～55℃干燥，研磨后过80目筛，得A料；超声频率为20000赫兹；
S2：再将糊精、羧甲淀粉钠、蔗糖直接混合均匀，研磨至粒度为10～20μm，得B料；将A料与B料直接混合均匀，得AB料；
S3：将盐酸克林霉素棕榈酸酯与AB料35～40℃直接混合均匀，得混合粉；
S4：将混合粉进行粉碎，过80目筛；
S5：将过筛后的混合粉用10mL60％乙醇溶液润湿均匀，制得软材，然后用24目筛制粒，45-50℃干燥4小时，用20目筛整粒，得盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂。
工艺6：
将工艺5的枸橼酸泊洛沙姆混合液改为40wt％。
工艺7：
将工艺5的超声频率改为50000赫兹。
工艺8：
将工艺5的60％乙醇溶液改为95％乙醇溶液。
工艺9：
将工艺5的60％乙醇溶液改为80％乙醇溶液。
表7
| 工艺 | 制粒情况 | 颗粒状况 |
| 工艺1 | 好 | 颗粒粗细均匀 |
| 工艺2 | 好 | 颗粒粗细均匀 |
| 工艺3 | 粘结一块 | 颗粒软 |
| 工艺4 | 少部分粘筛网 | 硬、软不一致 |
| 工艺5 | 好 | 颗粒粗细均匀 |
| 工艺6 | 好 | 颗粒粗细均匀 |
| 工艺7 | 好 | 颗粒粗细均匀 |
| 工艺8 | 好 | 颗粒粗细均匀 |
| 工艺9 | 好 | 颗粒粗细均匀 |
结果显示：工艺1、工艺2、工艺5、工艺6、工艺7、工艺8、工艺9制粒情况好，颗粒粗细均匀。工艺3和工艺4的制粒情况相对较差，说明在工艺1的基础上采用60％乙醇溶液或水作为润湿剂时制粒效果较差。工艺5、工艺6、工艺7、工艺8和工艺9对混合工艺进行优化，优化后的工艺可使用60～95％乙醇溶液为润湿剂，所得颗粒粗细均匀，制粒情况良好。
实施例4稳定性考察
按工艺1、工艺2、工艺5、工艺6、工艺7、工艺8、工艺9生产干混悬剂，产品依次为产品1、产品2、产品3、产品4、产品5、产品6、产品7。取产品1～7以及实施例1处方5以工艺1制得的干混悬剂(产品8)，每产品生产3个批次。各产品经市售包装(铝塑薄膜)，置于40℃、RH75％的条件下进行稳定性考察，分别于0、1、3、6月取样检测，考察沉降体积比，数据为三批样品的均值。结果显示，产品1～7在40℃、RH75％的条件下放置0～6月后，沉降体积比仍为0.90以上，产品8放置3个月后沉降体积比低于0.90，说明产品8的稳定性略差。其中，产品3～7的稳定性最佳，其沉降体积比相对于产品1和产品2高8.8％左右。
表8沉降体积比
| 0月 | 1月 | 3月 | 6月 | |
| 产品1 | 0.98 | 0.97 | 0.96 | 0.92 |
| 产品2 | 0.97 | 0.96 | 0.94 | 0.90 |
| 产品3 | 0.96 | 0.96 | 0.97 | 0.96 |
| 产品4 | 0.98 | 0.97 | 0.97 | 0.98 |
| 产品5 | 0.99 | 0.98 | 0.97 | 0.97 |
| 产品6 | 0.98 | 0.97 | 0.98 | 0.98 |
| 产品7 | 0.99 | 0.98 | 0.98 | 0.97 |
| 产品8 | 0.96 | 0.92 | 0.88 | 0.83 |
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1. 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂，其特征在于，由以下的成分制成： 盐酸克林霉素棕榈酸酯6.9~7.2重量份、泊洛沙姆0.15~0.20重量份、蔗糖20~30重量份、羧甲淀粉钠6~15重量份、羧甲基纤维素钠0.1~0.5重量份、糊精5~7重量份、枸橼酸0.1~0.2重量份、食用色素0~0.05重量份、乙醇溶液5~10体积份和鲜奶精；当重量计量单位为g时，体积计量单位为mL；
所述的盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂的制备方法，包括以下步骤：
S1：将枸橼酸和泊洛沙姆加水混合成40~50wt%的枸橼酸泊洛沙姆混合液；取羧甲基纤维素钠，40~45℃且超声处理状态下，滴加枸橼酸泊洛沙姆混合液，滴加结束后加入鲜奶精和食用色素混合均匀，50~55℃干燥，研磨后过80~100目筛，得A料；超声频率为20000~50000赫兹；
S2：再将糊精、羧甲淀粉钠、蔗糖混合均匀，得B料，B料的粒度为10～20 μm；将A料与B料混合均匀，得AB料；
S3：将盐酸克林霉素棕榈酸酯与AB料混合均匀，得混合粉；
S4：将混合粉进行粉碎，过80~100目筛；
S5：将过筛后的混合粉用乙醇溶液润湿均匀，制得软材，然后用24~26目筛制粒，干燥，20~24目筛整粒，得盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂。
2.根据权利要求1所述盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂，其特征在于，由以下的成分制成：盐酸克林霉素棕榈酸酯6.95重量份、泊洛沙姆0.187重量份、蔗糖22.91重量份、羧甲淀粉钠12.61重量份、羧甲基纤维素钠0.125重量份、糊精7.02重量份、枸橼酸0.15重量份、食用色素0.004重量份、乙醇溶液10体积份和鲜奶精；当重量计量单位为g时，体积计量单位为mL。
3.根据权利要求1所述盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂，其特征在于，步骤S2中，A料与B料的混合条件是35~40℃下混合。
4.根据权利要求1所述盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂，其特征在于，所述乙醇溶液的体积浓度为60~95%。
5.根据权利要求1所述盐酸克林霉素棕榈酸酯干混悬剂，其特征在于，所述干燥为：45-50℃干燥至少4小时。
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