JPH09506366A - ロイコトリエンｂ▲下４▼に関連する疾患を治療するのに有用なジフェニル−２−プロペノエートおよびその同族体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ、Ａおよびｍは明細書の記載と同意義である］で示される化合物に関する。これらの化合物はロイコトリエンアンタゴニストであり、それ自体、ロイコトリンに関連する種々の疾患の治療に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエンＢ₄に関連する疾患を治療するのに有用なジフェニル− ２−プロペノエートおよびその同族体 発明の分野 本発明の分野は、ロイコトリエン、特にロイコトリエンＢ₄に由来するかまた は関連する疾患の治療にて有用であることが見いだされた、ある種の置換ジフェ ニル−２−プロペノエートおよびその同族体の分野にある。かかる化合物は、ロ イコトリエンの作用を拮抗することにおいて有用性を有する。 発明の背景 ロイコトリエンとして知られる一連の生物活性脂質は、呼吸系、心臓血管系お よび胃腸系にて薬理学的効果を発揮する。一般に、ロイコトリエンは２つのサブ クラス、すなわち、ペプチドロイコトリエン（ロイコトリエンＣ₄、Ｄ₄およびＥ₄ ）およびジヒドロキシロイコトリエン（ロイコトリエンＢ₄）に分類される。本 発明は、主としてヒドロキシロイコトリエン（ＬＴＢ）に関するが、この特定の 群のロイコトリエンに限定されるものではない。 ペプチドロイコトリエンは「アナフィラキシーの遅反応性物質（ＳＲＳ−Ａ） 」に関連する生物学的応答に関与している。この応答は、in vivoにて、冠状動 脈収縮のごとき心臓血管作用および多くの他の生物学的応答における長期にわた る気管支収縮として現れる。ペプチドロイコトリエンの薬理学は、平滑筋収縮、 心臓筋衰弱、血管透過性の上昇および粘液生成の増加を包含する。 比較的には、ＬＴＢ₄は、白血球とリンパ球の機能を刺激することを介してそ の生物学的効果を発揮する。ＬＴＢ₄は、多形核白血球（ＰＭＮ）の走化性、化 学運動性および凝集を刺激する。 ロイコトリエンは、臨界的には、多くの型の心臓血管系疾患、肺疾患、皮膚科 学的疾患、腎臓疾患、アレルギー性疾患、ならびに喘息、成人呼吸窮迫症候群、 嚢胞性線維症、乾癬および炎症性腸疾患を包含する炎症性疾患の介在に関与して いる。 ロイコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄）は、ボルギート（Borgeat）およびサミュエル ソン（Samuelsson）により、１９７９年に最初に記載され、後に、コーリー（Co rey）および共同研究者らにより５(Ｓ),１２(Ｒ)−ジヒドロキシ−(Ｚ,Ｅ,Ｅ,Ｚ )−６,８,１０,１４−エイコサテトラエン酸であることが明らかにされた。 該化合物は、ＬＴＡ₄の酵素的加水分解により生じるアラキドン酸カスケード 生成物である。肥満細胞、多形核白血球、単球およびマクロファージにより産生 されることが判明している。ＬＴＢ₄は、ＰＭＮ白血球に対するin vitroにおけ る有効な刺激剤であることがわかっており、走化性および化学運動性移動、付着 、凝集、脱顆粒反応、スーパーオキシド生成および細胞毒性の増加を引き起こす 。ＬＴＢ₄の効果は、高度な立体特異性を示す白血球表面上の別個の受容体部位 を介して媒介される。ヒト血液ＰＭＮ白血球に関する薬理学的研究は、ペプチド 走化性因子に対して特異的な受容体とは別の２つのクラスのＬＴＢ₄特異的受容 体の存在を示している。受容体のセットのそれぞれが、別のセットのＰＭＮ白血 球機能に関連しているようである。カルシウム動員は両方の機構に関与している 。 ＬＴＢ₄は、in vivoにおける炎症媒体として確立されている。それは、重度の 肺機能不全のヒトの肺の洗浄物中に高レベルで見いだされたのみならず、イヌに おける気道過敏症にも関連していた。 本発明の化合物および医薬組成物は、ＬＴＢ₄の効果、または末端器官、例え ば気道平滑筋での他の薬理学的に活性な媒体を拮抗することにより、ヒトまたは 動物を含む、対象における、ロイコトリエンが因子となっている疾患の治療にお いて価値を有する。 発明の要約 一の態様において、本発明は、式Ｉ： ［式中、 ＡはＣＨ₂であり、ＺはＳ(Ｏ)_q（ここに、ｑは０、１または２）、ＣＨ₂、Ｃ ＨＯＨ、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ_xまたはＯであるか；または ＡはＣ＝Ｏであり、ＺはＮＲ_xであり； ｍは０〜５であり； Ｒ_xは水素または低級アルキルであり； Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−脂肪族、未置換または置換５員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₁₀ −脂肪族−Ｏ−、未置換または置換フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−脂肪族（ここに、置 換フェニルは、低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロから なる群より選択される１個または２個以上の基を有する）であるか、またはＲは Ｃ₁〜Ｃ₂₀−脂肪族−Ｏ−であるか、またはＲは未置換または置換フェニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−脂肪族−Ｏ−（ここに、置換フェニルは、低級アルコキシ、低級アルキ ル、トリハロメチルおよびハロからなる群より選択される１個または２個以上の 基を有する）であり； Ｒ₁は、Ｒ₄、−(Ｃ₁〜Ｃ₅脂肪族)Ｒ₄、−(Ｃ₁〜Ｃ₅脂肪族)ＣＨＯ、−(Ｃ₁〜 Ｃ₅脂肪族)ＣＨ₂ＯＲ₅であり； Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、ＣＦ₃、ＣＮまたは低級 アルキルであり； Ｒ₄は、テトラゾール−５−イルあるいはＣＯＯＨまたはそのエステルもしく はアミドであり； Ｒ₅は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ₃(ＣＨ₂)_0-6ＣＯまたはフェニル(ＣＨ₂)_0-3Ｃ Ｏを意味する］ で示される化合物または医薬上許容される塩を包含する。 さらなる態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩と、担体とを混 合してなる組成物に関する。医薬用途に適する組成物であって、医薬上許容され る賦形剤または担体と、医薬上許容される塩の形態であってもよい式Ｉの化合物 とからなるものは、これらの組成物に包含される。 これらの化合物はまた、疾患、特に乾癬および炎症性腸疾患を治療するのに用 いることもできる。 これらの化合物の製造方法もまた、本発明の範囲に包含され、該方法は、 ａ）塩を形成させるか、または ｂ）エステルを形成させ； ｃ）チオエーテルをスルホキシドもしくはスルホンに酸化するか；または ｄ）６−ハロメチルピリジル化合物を適当なメルカプタン、ヒドロキシまたは アミノ化合物と反応させることにより式Ｉの化合物を形成させることからなる。 一般的具体例 以下の定義を本発明を記載するのに使用する。 「脂肪族」は飽和および不飽和基を包含するものとする。これは、直鎖および 分枝鎖、飽和またはモノもしくはポリ不飽和鎖（二重結合および三重結合がどの ような組み合わせで存在していてもよい）を包含する。「低級アルキル」なる語 は、いずれかの異性体形の炭素数１ないし６のアルキル基をも意味するが、特に 直鎖状のものである。「低級アルコキシ」は、低級アルキル−Ｏ−基を意味する 。「アシル−低級アルキル」は、カルボニルの炭素が、低級アルキルの定義にお いて記載された炭素数１〜６のうちの１つの炭素として数えられる（Ｏ）Ｃ−低 級アルキル基をいう。「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味 する。フェニル環は、１個または２個以上のこれらの基で置換されていてもよい 。複数の置換基は同じであっても異なっていてもよく、例えば、３個のクロロ基 で あってもよく、あるいはクロロとアルキル基の組み合わせであってもよく、さら に後者の組み合わせがクロロ／アルキルのパターンにおいて異なるアルキル基を 有していてもよい。 「未置換または置換５員ヘテロアリール」なる語は、酸素、硫黄または窒素で ある１個または２個以上のヘテロ原子を有する５員芳香族環を意味する。このよ うな環は、例えば、フリル、チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾ リル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリ ル、イミダゾリルまたはピラゾリルである。環は１個または２個以上の低級アル キル基、好ましくは、メチルで置換されていてもよい。 「医薬上許容されるエステル形成基」なる語は、これらの化合物に存在しうる 酸官能基より生成することのできるすべてのエステルを包含する。得られるエス テルは、医薬的使用への用途において許容されるものであろう。それによれば、 該エステルは親の化合物の生物学的活性を保持しており、疾患を治療する用途お よび使用にて都合の悪いまたは有害な効果を有していないことを意味する。 アミドを酸基から形成させてもよい。最も好ましいアミドは、窒素が水素また は炭素数１〜６のアルキルにより置換されているものである。ジエチルアミドが 特に好ましい。 本発明の化合物の医薬上許容される塩もまた本発明に包含されるものである。 これらの塩は、医薬用途への適用が許容される塩であろう。該語句は、塩が親の 化合物の生物学的活性を保持しており、その用途および疾患の治療における使用 にて都合の悪いまたは有害な効果を有していないことを意味する。 医薬上許容される塩を標準的方法で製造する。塩基の酸付加塩の場合には、適 当な溶媒に溶かした親の化合物を、過剰な有機または無機酸で処理するか、また は、例えばＲ₄がＣＯＯＨの場合には過剰な有機または無機塩基で処理する。 ピリジル環の窒素のオキシドは、当該分野にて知られており、本明細書にて示 されている手段により製造してもよい。これらは本発明の一部であると考えられ る。 置換基をいくつか組み合わせることにより、本発明の化合物中にキラル中心が 形成され、あるいは別の形態の異性中心が形成される場合、かかる異性体形はす べて本発明に包含されるものである。キラル中心のある化合物を、ラセミ体混合 物として投与してもよく、またはラセミ体を分離して個々のエナンチオマーを単 独で使用してもよい。 ロイコトリエンアンタゴニストとして、これらの化合物は、ロイコトリエン、 特にＬＴＢ₄に付随する、またはその原因もしくは効果に起因する種々の疾患の 治療にて用いることができる。乾癬および炎症性腸疾患のごとき炎症性疾患は、 本明細書に記載の化合物を塗布または投与することにより治療してもよい。これ らの化合物を用いて、肺の、または肺以外での疾患を包含するアレルギー性疾患 を治療することも期待できる。例えば、これらの化合物は、抗原誘発のアナフィ ラキシスに有用であろう。これらは、喘息、アレルギー性鼻炎および過敏性腸疾 患の治療に有用である。これらの化合物により、ブドウ膜炎およびアレルギー性 結膜炎のごとき目の疾患を治療することもできる。 これらの化合物は経口活性を示し、すなわち、該化合物は消化管で吸収され、 試験モデルにてin vivo活性を示す。ロイコトリエンアンタゴニストである構造 的に類似する他の化合物と比較した場合、この活性は独特なものである。他のか かる化合物も消化管にて吸収されるかもしれないが、該化合物は、標的器官また は症状にて、特に乾癬などの局所疾患の治療との関連において、治療応答を示さ ない。 好ましい化合物は、ＲがＣ₈〜Ｃ₂₀アルコキシ、チエニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキ シ、未置換または置換チアゾリル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀ アルコキシまたは置換フェニルＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシであり；Ｒ₁が−(Ｃ₁〜Ｃ₃ アルキル)Ｒ₄または−(Ｃ₂〜Ｃ₃アルケニル)Ｒ₄であって、Ｒ₂およびＲ₃が共に ハロゲンの化合物である。より好ましい化合物は、Ｒが未置換または置換フェニ ル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、特に未置換−フェニル(ＣＨ₂)_2-8−Ｏ−基、または ｐ−フルオロもしくはｐ−メトキシフェニル(ＣＨ₂)_2-8−Ｏ−基、またはＣＨ₃( ＣＨ₂)_7-9−Ｏ−であり；ｍが０〜５、最も好ましくは０、１または２であり； Ｒ₁がＨＯ₂Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−またはＨＯ₂Ｃ−ＣＨ₂ＣＨ₂−である化合物または その塩、エステルもしくはアミド誘導体である。Ａについては、ＣＨ₂基が好ま しい。ＺについてはＳ(Ｏ)_qおよびＯが好ましく、Ｓ(Ｏ)_qにおいて、ｑは１、２ または３である。もう一つ別の下位群の好ましい化合物は、Ｒ₂およびＲ₃がハロ ゲン、メチルまたはメトキシであり、特に両方がハロゲン、メチルまたはメトキ シである化合物である。２，６−ジクロロ化合物が好ましい化合物である。個々 の好ましい化合物は以下のとおりである： (Ｅ)−３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)チオ]メチル]−２−(２−フェ ニルエトキシ)フェニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)スルフィニル]メチル]−２−( ２−フェニルエトキシ)フェニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)スルホニル]メチル]−２−(２ −フェニルエトキシ)フェニル]−２−プロペン酸、 ３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)チオ]メチル]−２−(２−フェニルエ トキシ)フェニル]−２−プロパン酸、 (Ｅ)−３−[[[[３−(２−カルボキシエテニル)−４−[[８−(４−メトキシフ ェニル)オクチル]オキシ]フェニル]メチル]チオ]メチル]安息香酸、 (Ｅ)−３−[[[[３−(２−カルボキシエテニル)−４−[[８−(４−メトキシフ ェニル)オクチル]オキシ]フェニル]メチル]スルフィニル]メチル]安息香酸、 (Ｅ)−３−[[[[３−(２−カルボキシエテニル)−４−[[８−(４−メトキシフ ェニル)オクチル]オキシ]フェニル]メチル]スルホニル]メチル]安息香酸、 ３−[[[[３−(２−カルボキシエタニル)−４−[[８−(４−メトキシフェニル) オクチル]オキシ]フェニル]メチル]チオ]メチル]安息香酸、 (Ｅ)−３−[５−[(フェニルチオ)メチル]−２−(２−フェニルエトキシ)フェ ニル]−２−プロペン酸、または (Ｅ)−３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)チオ]メチル]−２−(２−(４− フルオロフェニル)エトキシ)フェニル]−２−プロペン酸、あるいは その遊離酸または他の医薬上許容される塩。 合成法 これらの化合物を製造するのに、同一方法に変形を加えたいくつかの方法が用 いられていた。一般に、使用される方法は、まずＲ基を合成するのに必要な中間 体を製造し、ついで５−ハロメチルベンズアルデヒド化合物を調製し、その化合 物をチオフェノールまたはフェニルアルキルメルカプタンとカップリングさせ、 ついで２位のアルデヒドまたは３位のヒドロキシル基を操作することからなり、 その順序は最終生成物を製造するのに臨界的なものではない。２位のアルキル置 換基は接触水素添加により、または他の還元方法により対応するアクリレートよ り誘導される。２位および３位で該基が調製されると、塩、遊離酸、アミド、別 のエステルなども常套手段により調製できる。 前記したＰＣＴ出願の記載に従って製造するか、または市販されている供給源 より得られる前駆体を用い、スキームＩに概説した工程を用い、式Ｉの化合物を 製造できる。 −１０〜＋１０℃の範囲またはその付近の低温で、アルデヒドを水性ホルムア ルデヒド（３７％）および濃塩酸と合することにより、サリチルアルデヒドを５ −クロロメチルベンズアルデヒドに変える。ついで、塩化水素気体を該溶液に通 気してＨＣＩで飽和させ、その後、最初に反応体を合した温度の付近の低温で、 その溶液を反応がなされるに十分な時間撹拌する。常套手段により回収できる白 色沈殿物として、生成物、５−(クロロメチル)−２−ヒドロキシベンズアルデヒ ドが形成される。 ついで、その５−(クロロメチル)−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを次工程 にて多くのチオフェノールまたはフェニルアルキルメルカプタンのうちの１つと カップリングさせることができる。式Ｉの右側部分を製造するのに有用な多数の チオフェノールおよびチオアルキルフェニル化合物が市販されている。全てとい うわけではないが、一覧は以下のとおりである：２,５−ジクロロチオフェノー ル、２,６−ジメチルチオフェノール、２,４−ジクロロチオフェノール、２−ク ロロ−６−メチルチオフェノール、２−クロロ−４−フルオロチオフェノール、 ２,４−ジクロロベンジルチオール、２−クロロ−６−フルオロベンジルメルカ プタンおよび２,４−ジフルオロベンジルチオール。他のチオールは、ブロモ化 合物をチオ尿素で処理し、つづいて塩基加水分解することによって、ハロアルキ ルフェニル（そのブロモ形が好ましい）化合物をその対応するメルカプタンに変 換することに関する、公開された化学操作により製造することができる。また、 チオフェノールは、その対応するチオカルバメートを熱転位させ、つづいて加水 分解することによっても製造できる。 そのチオールと５−(クロロメチル)−２−ヒドロキシベンズアルデヒドのカッ プリングは、本明細書中、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７− エン（ＤＢＵ）および非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリルまたはアセト ニトリルとトルエンを用いることにより達成される。アルデヒドに対してわずか にモル過剰量のチオールを用いる。水分をその系より除去し、不活性ガス、例え ば、アルゴンを用いる。室温またはその付近の温度で反応を実施できる。すべて のベンズアルデヒドが消費されるまで反応を実施し；薄層クロマトグラフィーに よりモニターすることができる。 チオールがその塩化物とカップリングすると、２位および３位のアルデヒドお よびヒドロキシル基を処理し、式Ｉによる所望の生成物を得ることができる。こ れらの２つの位置を処理するための化学的操作は、公開されたＰＣＴ出願ＰＣＴ ／ＵＳ９１／０３３９８、ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３７７２、ＰＣＴ／ＵＳ９１／ ０３９４０およびＰＣＴ／ＵＳ９１／０３３９９に記載されている。 市販されていない、それらのＲ基を形成するのに必要な中間体は、前記したＰ ＣＴ出願に開示されている合成方法により調製される。そのすべてを出典明示に より本明細書の一部とする。同様に、２位のアルデヒドの処理は自己の同一の出 願に開示されている化学操作によりなされる。 所望により、塩基または酸を用い、いずれのエステル基も加水分解できる。遊 離酸は、その塩の溶液を酸性化することにより該塩より得ることができる。エス テルおよびアミドは標準的反応条件および試薬を用いて調製できる。テトラゾー ルは、文献に記載の方法により、対応する酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物よ り調製される。 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈体と、ある量の式（Ｉ）の化合物 とからなる。該化合物は、生理学的に応答する量にて配合されているか、または より少量にて配合されていてもよく、その結果、意図する治療を行うために、使 用者は２またはそれ以上の単位の組成物を摂取する必要があるであろう。これら の組成物は固体、液体として、または気体の形態にて製造してもよい。あるいは 、これら３種のうちの１つの形態を、固体をエアロゾル手段によりデリバーする 時、または液体をスプレーもしくはエアロゾルとしてデリバーする時のように、 投与時に別の形態に変形してもよい。 好ましくは、医薬上許容される形態にて、治療上有効量の式Ｉの化合物を対象 に投与することからなる、ＬＴＢ₄介在疾患の治療法は本発明の範囲内にある。 例えば、有効量の式Ｉの化合物を投与することによって媒介物質の放出に由来す るアレルギー応答の徴候を阻害することは本発明の範囲内に含まれる。投与は適 当な間隔の投与単位にて、または必要ならば単一投与量にて実施してもよい。通 常、この方法は徴候の軽減を特に必要とする場合に行われるであろう。しかし、 該方法はまた、逐次もしくは予防的処理として実施するのに有用である。治療さ れる症状または疾患の重度などのファクターを考慮し、前記した投与量の範囲か ら投与すべき有効投与量を慣用的実験操作により決定するのは当該分野の技術の 範囲内である。 組成物および医薬担体または希釈体の性質は、もちろん、意図する投与経路、 例えば、非経口、局所、経口または吸入によるかに依存するであろう。 局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、目、耳または鼻への投与に適したクリ ーム、軟膏、リニメント、ローション、ペースト、エアロゾルおよび滴剤の形態 であろう。 非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルのごとき滅菌した注射可能な液体 の形態、または水性もしくは非水性液体懸濁物の形態であろう。 経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、ペレット、トローチ 、ロゼンジ、シロップ、液体またはエマルジョンの形態であろう。 医薬組成物が溶液または懸濁液の形態で利用される場合には、適当な医薬担体 または希釈剤は、例えば、水性系では水；非水性系ではエタノール、グリセリン 、プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、流 動パラフィンおよびそれらと水との混合物；固体系ではラクトース、カオリンお よびマンニトール；およびエアロゾル系ではジクロロジフルオロメタン、クロロ トリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素を包含する。さらに、医薬担体または 希釈剤に加えて、本発明の組成物が、安定化剤、酸化防止剤、保存剤、滑沢剤、 沈殿防止剤、粘度調節剤などのような他の成分を含んでいてもよいが、その付加 成分は本発明の組成物の治療効果に悪影響を及ぼさないものとする。 このように記載した医薬調製物を、所望の最終生成物に適するように薬化学者 の常套手段に従って製造する。 これらの組成物において、担体または希釈剤の量は変化するが、好ましくは、 担体または希釈剤が、活性成分の懸濁液もしくは溶液の大部分を占めるものとす る。希釈剤が固体である場合、固体活性成分より少量、等量あるいは多量に存在 していてもよい。 通常、ロイコトリエンが因子となっている疾患の徴候を阻害するのに十分な非 毒性量を配合した組成物にて式１の化合物を対象に投与する。局所処方は、約０ .０１ないし５.０重量％の活性成分を含み、必要ならば予防または治療薬として 患部に塗布されるであろう。経口的に、あるいは他の食物摂取または注射投与法 にて用いる場合には、組成物の用量は１回の投与につき活性成分が５０ｍｇない し１０００ｍｇとなるように選択される。都合よくは、約５０ｍｇないし約５０ ００ｍｇより選択される一日の投与量で、等しい用量を一日に１〜５回投与する 。 これらの化合物を、本発明にしたがって投与する場合、許容されない毒物学的 効果は考えられない。バイオアッセイ 本発明の多くの化合物のアンタゴニスト活性の特異性を、塩化カリウム、カル バコール、ヒスタミンおよびＰＧＦ₂のようなアゴニストに対する比較的低レベ ルの拮抗作用により測定する。 本発明の方法にて用いる化合物のレセプター結合親和性を、ヒトＵ９３７細胞 膜上の［³Ｈ］−ＬＴＢ₄結合部位への化合物の結合能により測定する。本発明の 方法にて用いる化合物のＬＴＢ₄アンタゴニスト活性を、用量依存法にて、フラ −２（fura−２）、蛍光性カルシウムプローブを用いて測定される一過性のカル シウム惹起ＬＴＢ₄の拮抗能により測定する。利用される方法は１９９１年３月 ３１日に出願された先行の公開ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３７７２に開示 されている。そこに開示されているアッセイを出典明示により本明細書の一部と する。 特別な具体例 以下の実施例は、本発明の化合物の製法および使用法を説明するものである。 これらの実施例は、単なる例示であって、本発明の範囲を何ら制限または限定す るものではない。請求の範囲を参照し、発明者に保持される事項を明確にする。 実施例１ (Ｅ)−３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)チオ]メチル]−２− (２−フェニルエトキシ)フェニル]−２−プロペン酸 １（ａ） ５−(クロロメチル)−２−ヒドロキシベンズアルデヒド サリチルアルデヒド（８.７ｍｌ、６５.６ミリモル）を、０℃でホルムアルデ ヒド（１４ｍｌ、３７％）および濃塩酸（４２ｍｌ）の水溶液に加えた。ついで 、該反応溶液をＨＣlで飽和させ、１０℃で撹拌した。灰白色沈殿物を形成し、 その沈殿物を収集し、冷水で洗浄した。固体をＣＨ₂Ｃl₂に溶かし、ＭgＳＯ₄で 乾燥させた。溶媒を蒸発させて生成物（８.７３ｇ）を得た；融点７６−７９℃ 。 １（ｂ） ５−[[(２,６−ジクロロフェニル)チオ]メチル]−２−ヒドロキシベ ンズアルデヒド 実施例１（ａ）の塩化物（４.３２ｇ、２５.４ミリモル）、２,６−ジクロロ チオフェノール（５.０ｇ、２７.９ミリモル）およびＤＢＵ（４.４８ｍｌ、３ ０ミリモル）を、塩化物の消費が完了するまで（ＴＬＣモニター観察）、アセト ニトリル：トルエン（１：２）（７２ｍｌ）中、室温で一緒に撹拌した。反応溶 液をＥtＯＡcおよび水の間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（硫 酸マグネシウム）させた。溶媒を蒸発させて暗黄色固体を得、それを冷ＥtＯＡc −ヘキサン（１：８）てトリチュレートした。乾燥させて生成物（５.０４ｇ） を得た；融点１１４−１１７℃。 １（ｃ） １−(４−トルエンスルホネート)−２−フェニルエタン フェネチルアルコール（３.０ｇ、２４.６ミリモル）をトリエチルアミン（７ ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃl₂（３０ｍｌ）に溶かした。該溶液を０℃に冷却し、塩化 トシル（５.１５ｇ、２７.１ミリモル）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌 した。反応溶液をＥtＯＡcで希釈し、有機層を５％ＨＣl、水性ＮaＨＣＯ₃およ びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。蒸発させて生成物（６ .８４ｇ）を得た。ＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣ₃）δ ７.６９（ｄ,２Ｈ,アリ ール）、７.３７（ｍ,５Ｈ,アリール）、７.１１（ｄ,２Ｈ,アリール）、４.２ １（ｔ,Ｊ＝６.８６Ｈz,２Ｈ,ＯＣＨ₂）、２.９６（ｔ,Ｊ＝６.８ＯＨz,２Ｈ,ベ ンジル）、２.４２（ｓ,３Ｈ,Ｍｅ）． １（ｄ） ５−[[(２,６−ジクロロフェニル)チオ]メチル]−２−(２−フェニル エトキシ)フェニル]べンズアルデヒド 実施例１（ｂ）のフェノール（５００ｍｇ、１.６ミリモル）、実施例１（ｃ ）のトシレート（４０１ｍｇ、１.４５ミリモル）および粉末Ｋ₂ＣＯ₃（２７６ ｍｇ、２ミリモル）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、室温で４８時間撹拌した。反応 溶液をＥtＯＡcおよび水の間に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（ 硫酸マグネシウム）させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シ リカ、ヘキサン−ＥtＯＡc（４：１））に付して精製し、生成物（３８８ｍｇ） を得た；融点５４−５８℃。 １（ｅ） (Ｅ)−３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)チオ]メチル]−２−( ２−フェニルエトキシ)フェニル]−２−プロペン酸メチル 実施例１（ｄ）のアルデヒド（３８８ｍｇ、０.９３ミリモル）および（トリ フェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（３４１ｍｇ、１.０２ミリモル）を 、トルエン（７ｍｌ）中、５０℃で１.５時間加熱した。冷却した反応溶液を直 接フラッシュクロマトグラフィーカラム（シリカ）に充填し、ヘキサンで、つづ いてヘキサン−ＥtＯＡc（４：１）で溶出し、生成物（３１０ｍｇ）を得た；融 点８０−８４℃。 １（ｆ） (Ｅ)−３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)チオ]メチル]−２−( ２−フェニルエトキシ)フェニル]−２−プロペン酸ナトリウム 実施例１（ｅ）のエステル（２００ｍｇ、０.４２ミリモル）をＭeＯＨ（０. ８５ｍｌ）およびＴＨＦ（２.５５ｍｌ）に溶かし、１Ｎ ＮaＯＨ（０.８４ｍｌ 、０.８４ミリモル）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸 発させ、生成物を逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ、０−８０％ＭeＯＨ−水） に付して精製した。生成物を凍結乾燥により単離した（１３３ｍｇ）。 ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ４５９［Ｍ＋Ｈ］⁺． （ａ）ないし（ｆ）に詳細に記載されている中間体および基質の代わりに適当 な物質を用いる以外、同様な方法にて、以下の化合物をそのナトリウム塩として 製造する： (Ｅ)−３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)スルフィニル]メチル]−２−( ２−フェニルエトキシ)フェニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)スルホニル]メチル]−２−(２ ーフェニルエトキシ)フェニル]−２−プロペン酸、 ３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)チオ]メチル]−２−(２−フェニルエ トキシ)フェニル]−２−プロパン酸、 (Ｅ)−３−[[[[３−(２−カルボキシエテニル)−４−[[８−(４−メトキシフ ェニル)オクチル]オキシ]フェニル]メチル]チオ]メチル]安息香酸、 (Ｅ)−３−[[[[３−(２−カルボキシエテニル)−４−[[８−(４−メトキシフ ェニル)オクチル]オキシ]フェニル]メチル]スルフィニル]メチル]安息香酸、 (Ｅ)−３−[[[[３−(２−カルボキシエテニル)−４−[[８−(４−メトキシフ ェニル)オクチル]オキシ]フェニル]メチル]スルホニル]メチル]安息香酸、 ３−[[[[３−(２−カルボキシエタニル)−４−[[８−(４−メトキシフェニル) オクチル]オキシ]フェニル]メチル]チオ]メチル]安息香酸、 (Ｅ)−３−[５−[(フェニルチオ)メチル]−２−(２−フェニルエトキシ)フェ ニル]−２−プロペン酸、または (Ｅ)−３−[５−[[(２,６−シクロロフェニル)チオ]メチル]−２−(２−(４− フルオロフェニル)エトキシ)フェニル]−２−プロペン酸． 実施例２ 本発明の化合物を配合する医薬用途としての処方は、種々の形態にて、多数の 賦形剤と一緒に製造できる。種々の処方の製造手段は、レミントンの製薬科学の ような標準テキストならびに同様の刊行物およびその必携に開示されている。処 方の具体的な例を以下に示す。 軟膏 親水性ペトロラクタム 成分 配合量（％重量／重量） コレステロール ３０.０ｇ ステアリルアルコール ３０.０ｇ ホワイトワックス ７８.０ｇ 活性成分 ２.０ｇ ホワイトペトロラクタム ８６０.０ｇ ステアリルアルコール、ホワイトワックスおよびホワイトペトロラクタムを一 緒に融解させ（例えば、蒸気浴）、コレステロールおよび活性成分を加える。撹 拌を開始し、固体がなくなるまで続ける。熱源を取り外し、混合物を固化させ、 金属製またはプラスチック製チューブに詰める。 エマルジョン軟膏 成分 配合量（％ｗ／ｗ） メチルパラベン ０．２５ｇ プロピルパラベン ０.１５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １０.０ｇ 活性成分 ５.０ｇ プロピレングリコール １２０.０ｇ ステアリルアルコール ２５０.０ｇ ホワイトペトロラクタム ２５０.０ｇ 精製水 １０００.０ｇまで適量 ステアリルアルコールとホワイトペトロラクタムを加熱しながら混合する。他 の成分を水に溶かし、ついでこの溶液を加温（約５０〜１００℃）したアルコー ル／ペトロラクタムの混合物に加え、混合物が固化するまで撹拌する。ついでそ の物質をチューブまたは他の適当な包装形態に詰めることができる。 実施例３ 吸入用処方 式Ｉの化合物（１〜１０ｍｇ／ｍｌ）を等張生理食塩水に溶かし、使用当たり 所望量の薬をデリバーするように調節される空気流で作動する噴霧器よりエアロ ゾル化する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/38 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/38 31/425 9454−4Ｃ 31/425 Ｃ０７Ｃ 49/223 9049−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 49/223 49/233 9049−4Ｈ 49/233 49/255 9049−4Ｈ 49/255 63/331 2115−4Ｈ 63/331 63/66 2115−4Ｈ 63/66 63/74 2115−4Ｈ 63/74 65/19 2115−4Ｈ 65/19 65/24 2115−4Ｈ 65/24 65/28 2115−4Ｈ 65/28 65/34 2115−4Ｈ 65/34 65/40 2115−4Ｈ 65/40 235/44 9547−4Ｈ 235/44 317/46 7419−4Ｈ 317/46 Ｃ０７Ｄ 277/24 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 277/24 333/08 9455−4Ｃ 333/08 333/16 9455−4Ｃ 333/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、 ＡはＣＨ₂であり、ＺはＳ(Ｏ)_q（ここに、ｑは０、１または２）、ＣＨ₂、Ｃ ＨＯＨ、ＣＯ、ＮＲ_xまたはＯであるか；または ＡはＣ＝Ｏであり、ＺはＮＲ_xであり； ｍは０〜５であり； Ｒ_xは水素または低級アルキルであり； Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₂₀−脂肪族、未置換または置換５員ヘテロアリール−Ｃ₁〜Ｃ₁₀ −脂肪族−Ｏ−、未置換または置換フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀−脂肪族（ここに、置 換フェニルは、低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロから なる群より選択される１個または２個以上の基を有する）であるか、またはＲは Ｃ₁〜Ｃ₂₀−脂肪族−Ｏ−であるか、またはＲは未置換または置換フェニル−Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀−脂肪族−Ｏ−（ここに、置換フェニルは、低級アルコキシ、低級アルキ ル、トリハロメチルおよびハロからなる群より選択される１個または２個以上の 基を有する）であり； Ｒ₁は、Ｒ₄、−(Ｃ₁〜Ｃ₅脂肪族)Ｒ₄、−(Ｃ₁〜Ｃ₅脂肪族)ＣＨＯ、−(Ｃ₁〜 Ｃ₅脂肪族)ＣＨ₂ＯＲ₅であり； Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、ハロ、低級アルコキシ、ＣＦ₃、ＣＮまたは低級 アルキルであり； Ｒ₄は、テトラゾール−５−イルあるいはＣＯＯＨまたはそのエステルもしく はアミドであり； Ｒ₅は、Ｈ、低級アルキル、ＣＨ₃(ＣＨ₂)_0-6ＣＯまたはフェニル(ＣＨ₂)_0-3Ｃ Ｏを意味する］ で示される化合物または医薬上許容される塩。 ２．ＲがＣ₈〜Ｃ₂₀アルコキシ、チエニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、置換チアゾ リル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ、フェニル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシまたは置換フェニ ル−Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシであり；Ｒ₁が−(Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル)Ｒ₄または−(Ｃ₂ 〜Ｃ₃アルケニル)Ｒ₄である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒがチエン−２−イルエチルオキシ、チエン−３−イルエチルオキシ、３ −メチルチアゾール−２−イルエチルオキシ、未置換または置換フェニル−Ｃ₂ 〜Ｃ₁₀アルコキシまたはＣＨ₃(ＣＨ₂)_7-9−Ｏ−であり；ｍが０、１または２で あり；Ｒ₁がＨＯ₂Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−またはＨＯ₂Ｃ−ＣＨ₂ＣＨ₂−である化合物 またはその塩、エステルもしくはアミド誘導体である請求項２記載の化合物。 ４．Ｒ₂およびＲ₃が共にハロゲンであるか、または共にメチルである請求項３ 記載の化合物。 ５．(Ｅ)−３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)チオ]メチル]−２−(２− フェニルエトキシ)フェニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)スルフィニル]メチル]−２−( ２−フェニルエトキシ)フェニル]−２−プロペン酸、 (Ｅ)−３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)スルホニル]メチル]−２−(２ ーフェニルエトキシ)フェニル]−２−プロペン酸、 ３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)チオ]メチル]−２−(２−フェニルエ トキシ)フェニル]−２−プロパン酸、 (Ｅ)−３−[[[[３−(２−カルボキシエテニル)−４−[[８−(４−メトキシフ ェニル)オクチル]オキシ]フェニル]メチル]チオ]メチル]安息香酸、 (Ｅ)−３−[[[[３−(２−カルボキシエテニル)−４−[[８−(４−メトキシフ ェニル)オクチル]オキシ]フェニル]メチル]スルフィニル]メチル]安息香酸、 (Ｅ)−３−[[[[３−(２−カルボキシエテニル)−４−[[８−(４−メトキシフ ェニル)オクチル]オキシ]フェニル]メチル]スルホニル]メチル]安息香酸、 ３−[[[[３−(２−カルボキシエタニル)−４−[[８−(４−メトキシフェニル) オクチル]オキシ]フェニル]メチル]チオ]メチル]安息香酸、 (Ｅ)−３−[５−[(フェニルチオ)メチル]−２−(２−フェニルエトキシ)フェ ニル]−２−プロペン酸、または (Ｅ)−３−[５−[[(２,６−ジクロロフェニル)チオ]メチル]−２−(２−(４− フルオロフェニル)エトキシ)フェニル]−２−プロペン酸、またはその遊離酸ま たは別の医薬上許容される塩である請求項４記載の化合物。 ６．有効量の請求項１に係る式Ｉの化合物を単独でまたは適当な担体と組み合 わせて投与することからなる乾癬の治療法。 ７．医薬上許容される担体と、請求項１に係る化合物とからなる組成物。 ８．有効量の請求項１に係る式Ｉの化合物を単独でまたは適当な担体と組み合 わせて投与することからなる炎症性腸疾患の治療法。