JPH07501550A - 複素環式置換ピリジン化合物および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環式置換ピリジン化合物および使用発明の分野 本発明は、ロイコトリエン類、特にロイコトリエンＢ４に由来するかまたは関連 する疾患を治療するのに有用なある種の複素環式置換ピリジン化合物の使用にロ イコトリエンとして知られている一連の生体活性な脂質は、呼吸器、心臓血管お よび胃腸系にて薬理効果を発揮する。ロイコトリエンは、一般に、２つのサブク ラス、すなわち、ペプチドロイコトリエン（ロイコトリエンＣ，、Ｄ４およびＲ ４）とジヒドロキシロイコトリエン（ロイコトリエンＢ、）に分類される。本発 明は主にヒドロキシロイコトリエン（ＬＴＢ）に関するものであるが、この特定 群のロイコトリエンに限定されるものではない。

ペプチドロイコトリエンは［アナフィラキシ−の遅反応性物質Ｊ　（ＳＲ８−Ａ ）に付随する生物学的応答に関連する。この応答は、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて、 冠状動脈血管収縮のような心血管作用および他の多くの生物学的応答にて遷延性 気管支収縮として表れる。ペプチドロイコトリエンの薬理作用は平滑筋収縮、心 筋抑制、血管透過性の増加および粘液生成の向上を包含する。

比較すると、ＬＴＢ、は白血球およびリンパ球ａ！能の刺激を介してその生物学 的作用を発揮する。ＬＴＢ、は、多形核白血球（ＰＭＮ）の化学走性、ケモキネ シスおよび凝集を刺激する。

ロイコトリエンは、臨界的には、介在する多くの型の心血管疾患、肺疾患、皮、 膚疾患、直腸疾患、アレルギー疾患および炎症疾患、例えば、喘息、成人呼吸窮 迫症候群、嚢胞性線維症、乾癖および炎症性腸疾患に関与する。

ロイコトリエンＢ４　（ＬＴＢ４）は、最初、ボルギートおよびサミュエルシン （ＢｏｒｇｅａｔおよびＳａｍｕｅｌｓｓｏｎ）によって１９７９年に記載され 、後にコレイ（Ｃｏｒｅｖ）らによって、５（Ｓ）、１２（Ｒ）−ジヒドロキシ −（Ｚ、Ｅ、Ｅ、Ｚ）−６，８，１０，１４−エイコサテトラエン酸であること が明らかにされた。

該化合物は、ＬＴＡ４を酵素加水分解することにより得られるアラキドン酸カス ケードの生成物である。肥満細胞、多形核白血球、単球およびマクロファージに より生成されることが判明した。Ｌ　Ｔ　Ｂ　４は、化学走性およびケモキネシ ス移動、付着、凝集、脱顆粒、スーパーオキサイド生成および細胞毒性の増加を 引き起こす、ｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＰＭＮ白血球についての強力な刺激剤であ ることがわかつた。ＬＴＢ、の効果は、高度の立体特異性を表す、白血球表面の 興なるレセプター部位を介して媒介される。ヒト血液中のＰＭＮ白血球について の薬理研究は、ペプチド化学走性因子に特異的なレセプターと異なる２種類のＬ 　Ｔ　Ｂ　ａ−特異的レセプターの存在を示す。レセプターのセットが、各々、 別々のＰＭＮ白血球官能基のセットにカップリングすることは明らかである。カ ルシウム動員が両方の機構に関与している。

ＬＴＢイは、ｉｎ　ＶｉＶＯにおける炎症伝達物質として確立されている。さら に、ＬＴＢ、はイヌにおける気道過敏応答と関連しており、重度の肺機能障害を 有するヒトの肺洗浄物中に高レベルで見つかった。

末端器官、例えば気道平滑筋で、ＬＴＢイ、または他の薬理上活性な伝達物質の 効果を拮抗することによって、本発明の化合物および医薬組成物は、ロイコトリ エンが要因である、ヒトまたは動物を包含する対象における疾患の治療において ６値がある。

発明の要約 本発明は、式■ １式中、 ＺｌｔＯ，ＮＨ，ＮＣＨｉまたは５（０）ｑ　（：：で、ｑは０，１または２） ：ｍはＯ〜５： Ｒは炭素数１〜２０の脂肪族基、（ｆ換されていないがまたは置換されているフ ェニル−（炭素数１〜１ｏの）脂肪族基であり、ここで置換されているフェニル は、低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロゲンからなる群 から選択されるｌまたはそれ以上の基を有するが、またはＲは炭素数１〜２゜の 脂肪族基−０−１またはＲは置換されていないがまたは置換されているフェニル −（炭素数１〜１０の）脂肪族基−０−であり、ここで置換されているフェニル は、低級アルコキン、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロゲンからなる群 から選択される１またはそれ以上の基を有し。

Ｒ１はＲ６、＝（炭素数１〜５の脂肪族基）Ｒ４、−（炭素数１〜５の脂肪族１ 、）ＣＨＯｌ−（炭素ｆｉ１〜５の脂肪族基）ＣＨ，ＯＲ，、−ＣＨｚＯＨ７た は−ＣＨ０： Ｈｅｔは５−または６−員の複素芳香族環：Ｒ６はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＲ４ （ここで、ｎは０−５）；またはＲ２は−ＣＨ（ＮＨ２ＸＲ，）または−（ＣＨ ，）ｎＲ＠であり、ここで、ｎは０〜５、Ｒ９は−Ｎ（Ｒｙ）ｚであり、Ｒ７は 、各々、独立してＨｌまたは炭素数１〜１ｏの脂肪族基、または炭素数１〜６の アシル、または炭素数４〜１ｏのシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−基（ここで、 ｎは０〜３）であるが、または両方のＲ７基が炭素数４〜６の環を形成し。

ＲｓはＨ１低級アルキルまたは炭素数１〜６のアシルであるか、または不在であ り： Ｒ４はテトラゾール−５−イルまたはＣ０ＯＨまたはその塩、エステルもしくは アミドを意味する］ で示される化合物またはＮ−オキシドまたは医薬上許容される塩に関する。

さらなる態様において、本発明は式■の化合物またはその塩と担体を混合してな る医薬組成物に関する。医薬的使用に遺し、医薬上許容される賦形剤または担体 と医薬上許容される塩の形態であってもよい式■の化合物とからなる組成物は、 これらの組成物に包含される。

これらの化合物の製法であって、 ａ）塩を形成させるか、または ｂ）エステルを形成させ、 Ｃ）チオエーテルをスルホキシドまたはスルホンに酸化し：ｄ）６−ハロメチル ピリジル化合物を適当なメルカプト複素環化合物またはヒドロキシ複素環化合物 と反応させることにより式■の化合物を形成させることからなる製法もまた本発 明の範囲内に含まれる。

一般的記載 次の定義は本発明を記載するのに用いる。

「脂肪族基」は飽和および不飽和基を包含することを意図とする。これは標準ま たは分枝鎖状の、飽和またはモノもしくはポリ不飽和鎖を包含し、二重結合およ び三重結合がいずれの組み合わせにて存在してもよい。「低級アルキル」なる語 は、いずれの異性体形の炭素数１〜６のアルキル基も意味するが、とりわけ、標 準または直線形を意味する。「低級アルコキシ」は、低級アルキル−〇−基を意 味する。「アシル低級アルキル」は（０）Ｃ−低級アルキル基をいい、カルボニ ルの炭素を低級アルキルの説明に示す１〜６個の炭素のうちの１つの炭素として 計算する。「ハロゲンｊは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいい、かつ意味 する。フェニル環は１またはそれ以上のこれらの基で置換されていてもよい。

複数の置換基は同一または異なっていてもよく、例えば、３個のクロロ基がある か、または１個のクロロと複数のアルキル基の組み合わせがあり、さらにはこの 組み合わせはクロロ／アルキルの型にて異なるアルキル基を有していてもよい。

「複素芳香族」なる語またはその変形は、窒素、酸素、硫黄またはケイ素のよう な非炭素原子を１個またはそれ以上有する５および６員の単環式芳香族環を包含 する。このような複素芳香族基のリストは、ザ・ハンドブック・オン・ケミスト リー・アンド・フィジックス（ｔｈｅ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓ ｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ）、米国、フロリダ州、ポカ・ラドン、ＣＲＣ プレス・インコーホレイテッド、アール・シー・ウェス）　（Ｒ，Ｃ，ｆｅｓｔ ）編、第６５版以下の化学参考文献にて見ることができる。さらに詳細には、原 基は、フリル、チェニル、ピロリル、チアゾリル、チアンアゾリル、テトラゾリ ル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、ベンゾチェニル、イミダゾ リル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イン トリジニルなどを包含する。

「医薬上許容されるエステル形成基ｊなる語は、これらの化合物中に存在しつる 、酸官能基（複数）より製造できるすべてのエステルを包含する。得られるエス テルはその適用が医薬用途に許容されるものである。それによれば、モノまたは ジエステルは、親化合物の生物学的活性を保持し、疾患の治療におけるその適用 および用途にて不都合なまたは有害な効果を有しないことを意味する。

アミドは酸性基から形成できる。最も好ましいアミドは窒素が水素または炭素数 １〜６のアルキルにより置換されているものである。ジエチルアミドが特に好ま しい。

該化合物の医薬上許容される塩もまた本発明によって包含されるものである。

これらの塩はその適用が医薬用途に許容されるものである。それによれば、該基 は親化合物の生物学的活性を保持し、治療疾患におけるその適用および用途にて 不都合なまたは有害な効果を有しないことを意味する。

医薬上許容される塩は常法にて製造される。適当な溶媒に溶かした親化合物を例 えば、Ｒ４がテトラゾール−５−イルである塩基の酸付加塩の場合、過剰量の有 機または無機酸と、または例えば、Ｒ４がＣ０ＯＨである場合、過剰量の有機ま たは無機塩基と反応させる。

ピリジル環窒素のオキシドは、当該分野における公知手段により、本明細書に記 載されているように製造できる。これらは本発明の一部であると考えることがで きる。

置換基を幾つか組み合わせることにより、本発明の化合物にて、キシル中心がク リエートされ、または別の形態の異性体中心がクリエートされる場合、本発明は そのようなすべての形態の異性体を包含することを意図とする。キシル中心を有 する化合物はラセミ混合物として投与してもよく、または該ラセミ体を分離し、 個々のエナンチオマー単独で使用してもよい。

これらの化合物は、ロイコトリエン・アンタゴニストとして、ロイコトリエン、 特にＬ　Ｔ　Ｂ　ａに付随する、またはその起源もしくは作用がそれらに帰属す る種々の疾患の治療に用いることができる。乾癖および炎症性腸疾患のような炎 症疾患は本明細書に記載の化合物を塗布または投与することにより治療できる。

さらに、これらの化合物は肺および非肺特性の疾患を包含するアレルギー疾患の 治療に用いることができる。例えば、これらの化合物は抗原誘発のアナフィラキ シ−にて有用であろう。該化合物は喘息およびアレルギー鼻炎の治療に有用であ る。ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎のような眼の疾患もまたこれらの化合物で 治療できる。

好ましい化合物は、Ｚが５（０）ｑまたはＯｈｍが０〜３．Ｒが炭素数８〜２０ のアルコキシ、フェニル炭素数４〜１０のアルコキシまたは置換フェニル炭素数 ４〜１０のアルコキシ；Ｒ１がＲ４、−（炭素数１〜３のアルキル）Ｒ４または −（炭素数２〜３のアルケニル）Ｒ４；および複素芳香族基が窒素を２個以上、 硫黄を１個と窒素を２個または硫黄を１個と窒素を１個有する５員環である化合 物である。

さらに好ましい化合物は、Ｚが５（０）ｑ　（ここで、ｑは０または２）：Ｒが 置換フェニル炭素数４〜１０のアルコキシ、特に置換フェニル（ＣＨｚ）ａ−ｓ −ＯＮまたはＣＨ３（Ｃ’ｆｈ）７−ｅ　０１１ｍが０または１：Ｒ１がＨ○２ Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−またはＨＯｚＣＣＨ２ＣＨ２−である化合物またはその塩、エ ステルまたはアミド誘導体である。好ましい複素芳香族基はテトラゾール−５− イル、イミダゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、トリアゾール−２−イ ルおよび１．３．４−チアジアゾール−５−イルである。最も好ましい化合物は 。

１−メチル−２−【１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３ −（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］ イミダゾール。

１−［２−アセチルアミノエチル］−５−［１−チア−２−ｒ２−＜Ｅ−２−カ ルボキンエチニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）− ６−ピリジル］エチル］テトラゾール： １−メチル−５−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３ −（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］ テトラゾール： ２−アミノ−５−〔ニーチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３ −（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジルコエチル〕 −１゜３．４−チアジアゾール； ２〜［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（４−（４ −メトキシフェニル）ブチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］−１，３−チア ゾール：２−［ｌ−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３−（ ８−（４−メトキノフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］イミ ダゾール。

３−アミノ−５−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３ −（８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジルコエチル］ −１゜２．４−トリアゾール： １−メチル−２−［１−才キジチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル ）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エ チル］イミダゾール。

１〜メチル−２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３ −（４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］イ ミダゾール、リチウム塩。

２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３−（４−（４ −メトキノフェニル）ブチルオキシ）−６−ピリジルコニチルコイミダゾール、 リチウム塩。

２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（８−（４ −メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］チアゾール、 リチウム塩； ２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３−（４−（４ −メトキシフェニル）ブチルオキシクー６−ピリジル］エチル］チアゾール、リ チウム塩１ ２−［１−チア−２−［２−（２−カルボキシエチニル）−３−（４−（４−メ トキシフェニル）ブチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］チアゾール、リチウ ム塩：１−メチル−２−［２−チア−３−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル ）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］プ ロピル〕イミダゾール、リチウム塩：および ２−［２−チア−３−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（４−（４ −メトキシフェニル）ブチルオキシ）−６−ピリジル］プロピル］チアゾール、 リチウム塩である。

これらの化合物の製法はいくつかある。−の一般的方法は、６−ノ＼ロメチルピ リジルアダクツを製造し、ついでそのフラグメントを適当なメルカプタンまたは アルコールと縮合させ、Ｚが硫黄または酸素原子である化合物を製造することか らなる。通常、これは保護された生成物であり、いずれの酸性基もある方法にて 誘導し、原基を非反応性とする。誘導基を取り外し、酸または酸の塩のような親 の官能性を得てもよい。ついで、これらの反応基をさらなる修飾に付し、例えば 、塩、アミド、エステルなどを形成させることができる。

これらの化合物を製造する概略方法を以下の反応工程式にて説明する。

Ｒ基の炭素含有フラグメントを製造する例示方法を工程式Ｉに示す。

工程式Ｉ ここで、３−オクチン−１−オールとして表されている出発アルコールは、商業 上入手可能である（ランカスター・シンセンス（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ　５ｙｎｔ ｈｅｓｉＳ）　）。

三重結合をω−炭素に移動させるために、ＫＨおよび１．３−ジアミノプロパン を合し、均一に混合するまで撹拌する。この操作は外界温度またはその付近て行 うことができる。ついで、この混合物を、好ましくは０℃またはその付近に冷却 し、その後、該アルコールを加える。ついで撹拌を室温で１５〜２０時間ぐらい 行う。水を加えて反応物をクエンチし、生成物を回収する。

該アルコールの保護は、ここで、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルとして例 示されているシリルエーテルを形成することにより達成される。他のシリルエー テルも用いることができる。該アルコールを極性溶媒（例、ジメチルホルムアミ ド）に溶かし、イミダゾールを、つづいて所望のシランを加える。この操作はす べて、アルゴンのような不活性雰囲気下で実施する。外界温度は該反応を行うの に許容される。

フェニル基の付加は、溶媒としてアミンおよび不活性雰囲気を用いる、ドライ環 境下で行う。アルゴン下、トリエチルアミンのような溶媒を含有するフラスコに 、シリルエーテル、つづいてハロフェニル化合物（例、ヨードアニソール）、パ ラジウム触媒（例、（ＰｈｘＰ）ｚＰｄｃ１４）およびＣｕｌを加える。この場 合、後者の２つは触媒量にて加える。加熱して、反応を達成させる。通常、約５ ０℃までの温度で十分である。２時間以上６時間までであるが、高温ではしばし ば約４時間で、反応は、通常、完了する。

ついで、三重結合を、好ましくは接触水素添加により飽和させる。例えば、該ノ リルエーテルを飽和溶媒（例、アルコール）に溶かし、重金属触媒（Ｐｄ−Ｃ） を加え、混合物を該三重結合を還元するに十分な時間、Ｈ！下に置（。通常、２ 〜６時間の撹拌に付し、反応を遂げる。

アルコールの回収は、該シリルエーテルをテトラブチルアンモニウムフルオリド のようなフルオリド供給源と反応させることによりなされる。反応体を温和な減 少温度（例、０℃）で合し、ついで反応を外界温度またはその付近でそのコース に付す。反応を完了させるのに数時間を要する。抽出手段を用いて生成物を回収 した。

該アルコールのヨード化合物への変換は、ホスフィン、イミダゾールおよびＩ２ を用いて行う。実際の操作においては、この変形は、アルゴン下、アルコールの 溶液に、例えば、モル過剰量のトリフェニルホスフィン、および３倍過剰員のイ ミダゾール、つづいてヨウ素を添加することによりなされる。物質を室温で合し 、ついで反応器を短時間、１０分〜１時間、５０〜７０℃に加熱してもよいが、 反応を完了させる。ついで、欅準操作を用いて生成物を回収し、精製する。

この操作を用い、適宜変形して、置換フェニル脂肪族基を包含する、末端フェニ ル基を有する全範囲のＲ基を生成することができる。

ｒＨｅｔＪ基を付加するのに用いることができる大部分のチオ芳香族およびヒド ロキシ芳香族化合物は、商業上入手可能であるか、または技術文献を参考して製 造できる。２−メルカプトメチルイミダゾールおよび２−メルカプトメチルチア ゾールを製造する別法を工程式Ｈに示す。複素環の２−位をホルミル化してヒド ロキシメチル化合物とし、つづいてクロロメチル誘導体に変形できる。これは、 当該分野における操作、例えば、ピー・シー・ジョセリン（Ｐ、　Ｃ，Ｊｏｃｅ ｌｙｎ）　、ジャ９８７）に従って達成される。ついで、このクロロ化合物をチ オ尿素と反応させてチオウロニウム塩を得、ついでそれを所望のメルカプタンに 加水分解する。

式■の化合物の一般製法を工程式■に概説する。

工程式■ 出発物質はアルドリッチ（＾１ｄｒｉｃｈ）から入手可能である。Ｍ　ｎ　Ｏｔ のような温和な酸化剤と反応させ、２−ヒドロキシメチル基を対応するアルデヒ ドに酸化する。ついで、Ｒ基を形成させる。α−／Ａロ中間体を用いる塩基性条 件下でエーテルを製造する。トリフェニルホスホルアニリデン試薬により、２− 位に酸性官能基を導入する。ここでは、アセテートの形態を説明するが、他の同 様の試薬を用いることもできる。ペルオキシ酸の場合、酸化剤によりＮ−オキシ ドが形成する。

チオフルオロ酢酸無水物を用いて６−位のメチル基を酸化する。ついで、このヒ ドロキシメチル基を対応するハライド（ハロゲン化水素酸塩の形）に、塩化チオ ニルによって、この場合、塩化物に変える。ついで、チオ置換またはヒドロキシ 置換芳香族基（反応工程式中、ＳＡｒで示す）を、この場合、塩基、好ましくは Ｃ５ｔＣＯｓの存在下、６−クロロメチル化合物と反応させる。得られた化合物 を塩基を用いてケン化して対応する塩を得るか、または酸性化した場合、チオエ ーテルまたはエーテルの対応する遊離酸を得ることができる。さらには、酸化剤 を用い、１または２当量のいずれの酸化剤を用いるかに依存して、チオエーテル のスルホキシドまたはスルホン類似体を生成できる。この酸化工程はエステルを ケン化する前に行うことが好ましい。

本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、ある量の式（Ｉ）の化合物と からなる。該化合物は生理学的応答効果を付与する量にて存在してもよく、また は使用者が意図する治療効果を得るのに２またはそれ以上の単位の組成物を服用 する必要があるようなより少ない量にて存在してもよい。これらの組成物は固形 剤、液剤または気体形として製造できる。あるいは、これらの３種類のうちの− の形態を、固形剤をエアロゾル手段によりデリバリ−する場合、または液剤をス プレーまたはエアロゾルとしてデリバリ−する場合のように投与する際に別の形 態に変形してもよい。

ＬＴＢ４により介在される疾患の治療法であって、治療学的に有効な量の、好ま しくは医薬組成物の形態である、式■の化合物を対象に投与することからなる治 療法はこの開示の範囲内に包含される。例えば、有効量の式■の化合物を投与す ることによって伝達物質の放出に由来するアレルギ一応答の症状を抑制すること はこの開示の範囲内に包含される。該投与は適当な間隔で投与単位にてまたは必 要な時に単一用量にて行うことができる。通常、この方法は、症状の緩和が特に 必要である場合になされる。しかし、該方法はまた、連続的または予防的治療と して実施することが有用である。前記の投与量範囲から投与されるべき有効量を 慣用的実験により決定すること、治療する症状または疾患の重篤度としてそのよ うな因子を考慮することなどは当該分野の技術の範囲内である。

該組成物および医薬担体または希釈剤の特性は、もちろん、意図する投与経路、 例えば、非経口的、局所的、経口的または吸入によるかどうかに依存する。

局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻に投与するのに適するク リーム、軟膏、リニメント、ローンヨン、ペースト、エアロゾルおよび液剤の形 態である。

非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルまたは水性もしくは非水性液体懸濁 液のような滅菌注射液の形態である。

経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、ペレット、トローチ、ロゼン ジ、シロップ、液剤またはエマルジョンの形態である。

医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希釈 剤は、例えば：水性系の場合、水、非水性系の場合、エタノール、グリセリン、 プロピレングリコール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、流動パラフィン および水とのその混合液、固体系の場合、ラクトース、カオリンおよびマンニト ール、およびエアロゾル系の場合、ジクロロジフルオロメタン、クロロトリフル オロエタンおよび圧縮二酸化炭素を包含する。また、医薬担体または希釈剤に加 えて、該組成物は、安定化剤、酸化防止剤、保存剤、滑沢剤、沈殿防止剤、粘度 調節剤などの他の成分を配合していてもよい；ただし、該付加成分は、該組成物 の治療作用に対する有害な効果を有するものではない。

このように記載されている医薬調製物は、製薬化学者の慣用的技法に従って、適 宜、所望の最終生成物にすることができる。

これらの組成物中、担体または希釈剤の量は変化するが、活性成分の懸濁液また は溶液のうち大部分を占めることが好ましい。希釈剤が固体である場合、それは 固体活性成分よりも少量、等量または多量にて存在してもよい。

通ｔ、式Ｉの化合物は、ロイコトリエンが要因である疾患症状の抑制を得るに十 分な非毒性量からなる組成物にて対象に投与される。局所処方は約０．０１〜５ ．０重量％の活性成分を含有し、必要ならば予防または治療薬として患部に塗布 される。経口投与、または他の摂取もしくは注射投与にて用いる場合、該組成物 の投与量は、各投与に付き、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の活性成分から選択 される。通常、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇから選択される一日の投与量で、等 用量を一日に１〜５回投与する。

これらの化合物を本発明に従って投与する場合、許容できない毒物学的効果は全 く考えられない。

バイオアッセイ 本発明の多数の化合物のアンタゴニスト活性の特異性は、塩化カリウム、カルバ コール、ヒスタミンおよびＰＧＦ、のようなアゴニストに対する比較的低レベル の拮抗作用により測定される。

本発明の方法で使用される化合物の受容体結合親和性は、ヒトＵ９３７細胞膜上 の［３Ｈ］　−ＬＴＢ４結合部位に対する化合物の結合能により測定される。本 発明の方法で使用される化合物のＬＴＢ４アンタゴニスト活性は、用量依存的方 法にて、フラー２　（ｆｕｒａ−２）の蛍光性カルシウムブローブで測定される ＬＴＢ。

誘導カルシウムトランジェントを拮抗する能力により測定される。用いた方法は 以下の通りであった。

Ｕ９３７細胞培養条件 ジョン・ボマラスキー（Ｊｏｈｎ　Ｂｏｍａｌａｓｋｉ）博士（ペンンルベニア 州の医科大学（Ｍｅｄｉｃａｌ　ＣｏＣｏ１１ｅ　ｏｆ　Ｐ人））およびジョン ・ジー（Ｊｏｈｎ　Ｌｅｅ）博士（スミスクライン・ビーチャム・コーポレーリ ジン（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｃｏｒｐ、　）　、デノ々−ト メント・オン・イムノロジー（Ｄｅｐｔ、ｏｆ　ｈｒｔｎｕｎｏＬｏｇＹ）　） からＵ９３７細胞を入手し、１０％（Ｖ／Ｖ）熱不活性化つン胎児血清を補足し たＲＰＭＩ−１６４０培地中、３７℃、５％Ｃ○２．９５％空気の湿った環境中 で増殖させた。細胞は、Ｔフラスコおよび撹拌培養中の両方で増殖させた。ＤＭ ＳＯを用いてＵ３９７細胞を単球様細胞に分化するために、１３％ＤＭＳ○を含 有する上記培地中に１×１０５細胞／ｍ１ｃ）ｌｉ１度で該細胞を接種し、４日 間インキュベーションを続けた。該細胞は、一般に、０７５〜１．２５　Ｘ　１ ０’細胞／ｒｎｌの密度であり、８００×ｇでの１０分間の遠心分離により収穫 した。

Ｕ９３７細胞膜に富むフラクリジンの調製収穫されたＵ９３７細胞を、１ｍＭ　 ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ）リス−ＨＣＬ　ｐＨ７，４，２５℃（緩衝液Ａ） で洗浄した。細胞を、５Ｘ１０’細胞／ｍ１の濃度で緩衝液Ａに再び懸濁させ、 ０℃、１０分間、７５０ｐｓ　ｉでのパールボンベによる窒素キャビテーション により破裂させた。破壊された細胞調製物を、１，０００ｘｇで１０分間遠心分 離した。上清を５０．０００Ｘｇｔ’３０分間遠心分離した。該ペレットを緩衝 液Ａで２度洗浄した。該ペレットを、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ％ｐＨ７，４，２ ５℃で約３ｍｇ膜タンパク質／ｍｌにて再び懸濁させ、アリコートを迅速に凍結 させ、−７０℃で貯蔵した。

［３Ｈ］　−ＬＴＢ、のＵ３９７膜受容体に対する結合種々の濃度のＬＴＢ、ま たは試験化合物の存在下（または不在下）、［”Ｈ］　−ＬＴＢ、結合アッセイ を、１０ｍＭ　ＣａＣ１ｚ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、［”Ｈ］　−Ｌ　Ｔ　Ｂ　 ＊、Ｕ９３７細胞膜タンパク質を含有する５０ｍＭトリｙ、−ＭＣＩ　（ｐＨ７ ５）緩衝液中、２５℃で行った（標準条件）。それぞれの実験得点は、三重反復 試験の測定値の平均値を示す。［’）（］、　−Ｌ　Ｔ　Ｂ　ａの全体および非 特異結合を、各々、２ｍＭの非標識化ＬＴＢ、の不在下または存在下で測定した 。特異結合を、全体と非特異結合の差として算定した。０．２ｍｌの反応容量中 に約０．２ｎＭの［３Ｈ］−ＬＴＢ４．２０〜４０ｍｇのＵ９３７細胞膜タンパ ク質、増加濃度のＬＴＢａ　（０，１ｍＭ−１０ｍＭ）または他の競合リガンド （０，１ｎＭ〜３ＱｍＭ）を使用して、標準的条件下で放射リガンド競合実験を 行い、２５℃で３０分間インキュベートした。真空ＩＫ、過技法により、膜結合 リガンドから非結合放射リガンドおよび競合薬を分離した。フィルター上の膜結 合放射活性を液体ジンチレーリジン分光測定法により測定した。

Ｕ９３７細胞についての飽和結合実験を、標準条件下、０．２ｍｌの反応容量中 に約１５〜５０ｍｇのＵ９３７細胞膜タンパク質および増加濃度の［”Ｈ］　− ＬＴＢ４　（０，０２−２，０ｎＭ）を使用して行い、２２℃で３０分間インキ ュベートした。Ｌ　Ｔ　Ｂ　ａ　（２ｍＭ）を分離式セントのインキュベーショ ン試験管に含め、非特異結合を測定した。飽和結合実験由来のデータをコンピュ ーター支援非線形最小二乗曲線適合分析（ｃｏｍｐｕｔｅｒ　ａｓｓｉｓｔｅｄ 　ｎｏｎ−１ｉｎｅａｒ　１ｅａｓｔ　ｓｑｕａｒｅｃｕｒｖｅ　ｆｉｔｔｉｎ ｇ　ａｎａｌｙｓｉｓ）に付し、さらにスヵッチャード（Ｓｃａｔｃｈａｒｄ） 法により分析した。

分化Ｕ９３７細胞によるフラー２の負荷収穫細胞を、０．１％ＢＳＡ（ＲＩＡグ レード）　、１．１　ｍＭ　ＭｇＳ　Ｏ４，１，０ｍＭ　ＣａＣ１４および５ｍ Ｍ　ＨＥＰＥＳ　（ｐＨ７，４、緩衝液Ｂ）を含有するクレブス・リンガ−・ヘ ンゼライト緩衝液に、２Ｘ１０’細胞／ｍｌで再び懸濁させた。フラー２のジア セトメトキンエステル（フラー２／ＡＭ）を最終濃度２ｍＭまで加え、細胞を暗 所で３０分間、３７℃でインキュベートした。該細胞を８０Ｑｘｇで１０分間遠 心分離に付し、新鮮な緩衝液Ｂに２Ｘ１０’細胞／ｍｌで再び懸濁させ、３７℃ で２０分間インキュベートして、捕捉されたエステルを完全に加水分解した。該 細胞を８００％ｇで１０分間遠心分離に付し、冷新鮮緩衝液Ｂに５Ｘ１０’細胞 ／ｍｌで再び懸濁させた。蛍光測定に使用するまで、細胞は暗所中、氷上で維持 した。

蛍光測定−カルシウム動員 フラー２含有のＵ９３７細胞の蛍光を、ジョンソン・ファンデーション・バイオ メディカル・インスツルメンテーション・グループ（Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｆｏｕｎ ｄａｔｉｏｎＢｉｏａ＋ｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ　Ｇｒ ｏｕｐ）により設計された蛍光光度計で測定した。

蛍光光度計はキュベツトホルダー下に温度制御およびマグネティックスターラー を備えている。波長は、励起用に３３９ｎｍ、発光用に４９９ｎｍで設定する。

実験はすべて、絶えず撹拌しながら３７℃で行った。

Ｕ９３７細胞を新鮮な緩衝液でｌＸｌ０’細胞／ｍｌの濃度にまで希釈し、暗所 中、氷上で維持した。細胞懸濁液のアリコート（２ｍｌ）を４ｍｌキュベツトに 入れ、温度を３７℃に上げた（３７℃、水浴中に１０分間維持した）。キュベツ トを蛍光光度計に移し、刺激剤またはアンタゴニストの添加前の約１分間、つい で刺激後の約２分間、蛍光を測定した。アゴニストおよびアンタゴニストを２ｍ ｌアリコートとして加えた。

潜在的アゴニスト活性を検出するために、まず、アンタゴニストを蛍光光度計加 え、以下の式を用いて最大Ｃａ”動員［Ｃａ”］ｉを算定した。

Ｆは、サンプルの最大相対蛍光測定値であった。Ｆ■ａｘは、細胞を１０ｍ１の １０％トリトンＸ−１００（最終濃度０．０２％）で溶解することにより測定し た。

Ｆ　ｗａｘを測定した後、６７ｍ１の１００ｍＭ　ＥＤＴＡ溶液（ｐＨ１０）を 加えて、Ｃａ”をすべてキレート化し、フラー２のシグナルをクエンチしてＦｍ １ｎを得た。

アンタゴニストの不在下での１０ｎＭ　ＬＴＢｓについての［Ｃａ”］ｉレベル は１００％であり、基準［Ｃａ”］ｉは０％であった。ＩＣ，。濃度は５０％の １０ｎＭＬＴＢ４誘導［Ｃａ”］ｉ動員を遮断するアンタゴニストの濃度である 。ＬＴＢ、誘導の［Ｃａ”］ｉ動員の増加についてのＥＣ，、は、最大増加の半 分についての濃度であった。カルシウム動員についてのＫｉは、以下の式を用い て決定した。

記載の実験においては、ＬＴＢ４濃度は１０ｎＭであり、ＥＣ，。は２＊Ｍであ った。

ａ住撚 以下の実施例を用いて本発明の化合物の製造および使用法を説明する。これらの 実施例は、単に例示であるに過ぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない 。本発明者が保有するものを限定するためには、請求の範囲が参照される。

割駅」 １−メチル−２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−ル 江む膿二ム４ヱハ三射ちじ勿諺乞ヒ［」見与や１凹イミダゾール、リチウム塩 ＩＡ、７−オクチン−１−オール、　アルゴン雰囲気下、鉱油中３５％ＫＨ（２ ７ｇ、２４０ミリモル）をヘキサンで洗浄し、１．３−ジアミノプロパンを滴下 した。混合物を室温で均一になるまで撹拌した。フラスコを０℃に冷却し、３− オクチン−１−オール（１０ｇ、７９ミリモル、ランカスター・シンセシス（Ｌ ａｎｃａｓｔｅｒ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　）をゆっくりと添加した。ついで、 反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＨ，Ｏ（５０ｍｌ）でクエンチし、 生成物をエーテル中に抽出した。有機層を１０％ＨＣＩおよびブラインで洗浄し 、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。蒸発に付し、無色油として生成物を得、それをさ らに精製することなく用いた。’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌりｄ　３．６ ５　（ｔ、　Ｊ　＝５Ｈｚ、　２Ｈ。

０−ＣＨ，）、２．２３　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ，）　、２．０　（ｍ、　ＩＨ， アセチレン）１．１．７−１．２　（ｍ、８Ｈ，（ＣＨｚ）＜）　；　ＩＲ（液 膜）ｎｍａｘ３３５０．２９３０，２１雰囲気下、７−オクチン−１−オール（ ９，３ｇ、　７３．７ミリモル）のＤＭＦ（７０ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に、 イミダゾール（７，５ｇ、１１０ミリモル）を加え、つづいてｔ−ブチルクロロ ジフェニルシランを滴下した。ついで、反応物を室温で２時間撹拌した。反応溶 液をＥｔ２Ｑで希釈し、Ｈ，Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯＪさせ た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中３％ＥｔＯＡｃ ）に付して精製し、無色油を得た・’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）　 ｄ　７．７　（ｄ、４Ｈ，アリール）　、７．４　（ｍ、　６Ｈ，アリール）　 、３．６３　（ｔ、２Ｈ，ｏ−ＣＨ２）　、２．２３　（ｍ、２Ｈ，ｃＨ２）、 １．９７　（ｔ。

ＩＨ，アセチレン）、１．６　１．３　（ｍ、８Ｈ，（ＣＨ２）４）、１．０５ 　（ｓ、９Ｈ。

ｔ−ブチ／Ｌ、）：　ＩＲ（フィルム）ｎｍａｘ３３２１．２９４０．２１２５ 　ｃｍ−’。

Ｉ　Ｃ，８−（４−メトキノフェニル）−７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフェ ニルシリルエーテル、　アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（１４０ｍｌ）含 有のフレーム乾燥したフラスコに、４−ヨードアニソール（１３，３ｇ、５６． ９ミリモル）、７−オクチン−１−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（２４ ，９ｇ、６８．３ミリモル）、（ＰｈｓＰ）ｚＰｄｃ１ｚ触媒（７９３ｍｇ、１ ．１３ミリモル）およびＣｕｌ　（４３１ｍｇ、２．２７ミリモル）を加えた。

得られた混合物を５０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し 、固体をＥｔ、Ｏで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ、Ｏで希釈し、５％ ＨＣＩ、Ｈｔ　Ｏ。

ＮａＨＣＯｓおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯｓ）させた。フラッシュ カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）に付して精製 し、橙色油を得た：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ１＊）ｄ　７．７　（ｄ 、４Ｈ，アリール）、７、４　（ｍ、　６Ｈ，アリール）、７．３５　（ｄ、２ Ｈ，アリール）　、６．８　（ｄ、　２Ｈ。

アリール）　、３．８　（ｓ、　３Ｈ，ＯＭｅ）　、３．７　（ｔ、　２Ｈ，０ −ＣＨｘ）　、２．４　（ｔ。

２Ｈ，ＣＨｚ）　、１．７　１．３　（ｍ、８Ｈ，（ＣＨｚ）Ｊ　、１．０５　 （ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）。

ＬＤ、　８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−ｔ−ブチルジフェニルシ リルエーテル　８−（４−メトキシフェニル）−７−オクチン−１−ｔ−ブチル ジフェニルシリルエーテル（３０ｇ、６３７ミリモル）をＥｔＯＨ（１２５ｍｌ ）およびＥｔＯＡｃ　（１２５ｍｌ）に溶かし、５％Ｐｄ−Ｃ触媒（３ｇ）で処 理した。

反応物を、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧）で４時間激しく撹拌した。反応混合物を セライト床を介して濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた淡黄電油はｎｍｒ分析 によれば純粋であり、直接、次の工程に用いた。’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ。

ＣＤＣ１３）　ｄ　７．７　（ｄ、　４Ｈ，アリール）　、７．４　（ｍ、６Ｈ ，アリール）、７．０５（ｄ、２Ｈ，アリール）　、６．８　（ｃｌ、　２Ｈ， アリール）　、３．８　（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）、３．６　（ｔ、２Ｈ，ｏ−ＣＨ ｚ）　、２．５　（ｔ、２Ｈ，ベンジル）　、１．７５−１．３　（ｍ。

１２Ｈ，（ＣＨｚ）ｓ）　、１．０　（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）。

ＩＥ、　８−（４−メトキシフェニル）オクタン−１−オール、　８−（４−メ トキノフェニル）オクタン−１−１−ブチルジフェニルシリルエーテル（６３ミ リモル）の冷却（０℃）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム［７０ｍ１． ７０ミリモル：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中１Ｍ溶液］を加えた。冷却浴を 取り外し、反応物を室温で４．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔｌ Ｏに溶かした。これをＨ＊Ｏ１Ｄ％ＨＣＩ、ＮａＨＣＯｓおよびブラインで洗浄 し、乾燥（ＭｇＳＯＪさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、 ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、無色固体を得た：’ＨＮＭＲ（ ２５０ＭＨｚ。

ＣＤＣｌ５）　ｄ　７．１５　（ｄ、２Ｈ，アリール）　、６．８６　（ｄ、２ Ｈ，アリール）、３．８５　（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）、３．６８　（ｔ、２Ｈ，０ −ＣＨｉ）　、２．６２　（ｔ、２Ｈ。

ヘンシル＞　、１．７５−１．３　（ｍ、　１２Ｈ，（ＣＨｔ）ａ）　；　ＭＳ 　（ＣＩ）　：　２５４゜２　（Ｍ＋ＮＨ４）；　ＭＰ４７−４９℃。

１Ｆ、１−ヨード−８−（４−メトキシフェニル）オクタン、　アルゴン雰囲気 下、８−（４−メトキンフェニル）オクタン−１−オール（１２，３ｇ、５２ミ リモル）の乾燥トルエン（２００ｍｌ）中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン （１７，８ｇ、６７．６ミリモル）およびイミダゾール（１０，６ｇ、１５６ミ リモル）を加えた。イミダゾールの溶解後、１２　（１７，１ｇ−６７，６ミリ モル）を加えた。ついで、反応物を６５℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、 反応物を１／４の体積に濃縮した。残りの溶液をＥｔｌＯで希釈し、Ｈｔｏおよ びブラインで洗浄し、乾ｔｊＡ　（ＭｇＳＯＪさせた。溶媒を除去し、得られた 残渣をＣＨ，Ｃ１，に溶かし、フラソンユクロマトグラフィーカラム（シリカ） に加えた。ヘへサン９２九ＥｔＯ八〇で溶出し、無色油として生成物を得た（わ ずかにトリフェニルホスフィン混入）　：　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ ｌり　ｄ　７．０８　（ｄ、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ、　２Ｈ，アリール）、６．８ ２　（ｄ、Ｊ＝８゜６Ｈｚ、２Ｈ，アリール）　、３．７８　（ｓ、３Ｈ。

ＯＭｅ）、３．１７　Ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ，ｌ−ＣＨ２）　、２．５４　 （ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ，ベンジル）　、１．８５　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔ） 　、１．６０　（ｍ、２Ｈ，ｃＨｔ）、１、３１　（ｍ、　８Ｈ，脂肪族基）； ＭＳ　（ＣＩ）：　３６４．２　（Ｍ＋ＮＨ４）。

ＩＧ、　３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド。

２．６−ルチシンーａ２，３−ジオール（１５ｇ、１０７．８ミリモル；アルド リッチ）を乾燥ＣＨｚＣｈ　（２００ｍｌ）に管層させ、ＭｎＯ２（４７ｇ、５ ３９ミリモル）で処理した。反応物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をセラ イト床を介して濾過し、溶媒を蒸発させた。粗アルデヒドを黄褐色固体として得 、それを直接法の工程に使用した：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）ｄ 　１０．６５（ｓ、ＩＨ，ＯＨ）、１０．３０　（ｓ、ＩＨ，アルデヒド）　、 ７．３０　（ｍ、２Ｈ。

４．５−ピリジル）　、２．５５　（ｓ、３Ｈ，メチル）。

メトキシフェニル）オクタン（１６，３ｇ１４７．１ミリモル）の乾燥ジメチル ホルムアミド（ＤＭＦ）（４５ｍｌ）中溶液に、３−ヒドロキシ−６−メチル− ２−ピリジンカルボキシアルデヒド（７，７ｇ、５６．２ミリモル）および無水 ＫｔＣＯｓ　（３２ｇ、２３５ミリモル）を加えた。反応物を９０℃で１．５時 間激しく撹拌した。室温に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ，０１ＮＨ ，Ｃ１水溶液およびブラインで希釈し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。蒸発に付し 、暗色油として粗アルデヒドを得、それをさらに精製することなく使用した。

アルゴン雰囲気下、上記の３−［８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ ］−６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒドを乾燥トルエン（１００ｍ ｌ）に溶かし、メチル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート（１６ｇ 、４８ミリモル）と反応させた。反応物を５０℃で１時間加熱した。室温に冷却 後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（１１ ｇＳＯＪさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中２ ０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、淡黄電油を得た　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２ ，ＣＤＣ１３）ｄ　８゜０７　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレフィン）、 ７．１０（ｍ、４Ｈ，フェニル。

４．５−ピリジル）　、７．０７　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレフィン ）、６．８１（ｄ、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ、　２Ｈ，）ｘ−ル）　、３．９７　（ ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ。

０−ＣＨＪ　、３．７９　（ｓ、３Ｈ，メチルエステル）、３．７８　（ｓ、３ Ｈ，ＯＭｅ）、２．５４　（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ，ベンジル）　、２．４ ８　（ｓ、３Ｈ，メチル）、１゜８５　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔ）　、１．６０　（ ｍ、２Ｈ，ｃＨｚ）　、１．３７　（ｍ、８Ｈ，脂肪族基）；　ＭＳ　（Ｃ１） ＋４１２．３　（Ｍ＋Ｈ）。

■−ユ≦ヒ七左医た固止ど三士士団ヒに」之ｎオクチルオキシ］−６−メチルピ リジン（１７，１ｇ、４１．５ミ１ノモル）を乾燥ＣＨ，ＣＩ、（１０５ｍｌ） に溶かし、０℃に冷却し、５０％ｍＣＰＢＡ　（１５，８ｇ、４５．８ミリモル ）を１０分間にわたり３部１こて加えた。冷却浴を取り外し、反応物を室温で１ ５時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯｓ水溶液中ζこ注ぎ、生成物をＣＨ２Ｃｌ 中に抽出した。有機抽出液をＨｉＯおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ， ）させた。粗生成物を黄色固体として得、それをさら１こ精製することなく用い た。

卦−士」ユヒ懸ヨヱ区妊左上」≦七ユヨセ上互−ル）オクチルオキシ］−６−ヒ トロキシメチルビ１ノジン。

上記の２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニルニル）オクチルオキシ］ー６ー メチルビリジンＮ−オキシドを、アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ　（１３０ｍｌ ）に督濁させて０℃１こ冷去ｐした。これ番＝無水ト１ノフルオロ酢酸（５６ｍ ｌ、４００ミリモル）をゆっくりと加えｔこ。反応物を０℃で２０分間、つづい て室温で１８時間維持しこ。反応溶液をゆっくりと飽和炭酸ナトリウム水溶液に 加え、１時間撹拌した。つＬ）で、生成物をＥｔＯＡｃ中４＝抽出し、合した有 機抽出液をＨｚＯおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）させｔこ。フラ ・ノンユカラムクロマトグラフイ−（シリカ、ＥｔＯＡｃ・ヘキサン・ＣＨｚＣ ｌｚ　（３０：２０：５０））に付して精製し、ワ・ノクス状固体を得た：’Ｈ 　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ．ＣＤＣＩｓ）ｄ　８．０８　（ｄ．Ｊ＝１５．７Ｈ ｚ，ＬＨ．オレフィン）、７．２３　（ｄ．Ｊ＝８．６Ｈｚ．ＩＨ．５−ピリジ ル）、７．１６　（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ．ＩＨ。

４−ビリノル）　、７．０９　（ｄ．Ｊ＝８．６Ｈｚ．２Ｈ．フェニル）、７． ０３　（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ．ＩＨ．オレフィン）　、６．８２　（ｄ，Ｊ＝ ８．６Ｈｚ．２８．フェニル）、４、６９　（ｄ．Ｊ＝４．１Ｈｚ．２Ｈ．ｃＨ ｒＯＨ）　、４．０１　（ｔ．Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ．Ｏ−ＣＨｔ）　、　３． ８２　（ｓ．３Ｈ．メチルエステル３、６２　（ｔ．　Ｊ＝４．　１Ｈｚ．　Ｉ Ｈ．ＯＨ）　、　２．５５　（ｔ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ．２Ｈ，ベンジル）　、１ ．８５　（ｍ．２Ｈ．ｃＨｚ）　、１．５８　（ｍ．２Ｈ．ｃＨｚ）　、１．４ ４　（ｍ。

８Ｈ．脂肪族基）：　ＭＳ　（ＣＩ）：　４２８．２　（Ｍ＋Ｈ）。

ＩＬ．　１−メチル−２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチル エチニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリ ジル］エチル］イミダゾール、アルゴン雰囲気下、ＳＯＣｌ２　（０．３３ｍｌ ，４．７ミリモル）の乾燥トルエン（５ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に、２−（Ｅ −２−カルボキンメチルエチニル）−３−［８−（４−メトキンフェニル）オク チルオキシ］ー６＝ヒドロキシメチルピリジン（２００ｍｇ，０．４７ミリモル ）のトルエン（２ｍｌ）中溶液に加えた。５分後、冷却浴を取り外し、反応物を 室温で４時間撹拌した。トルエンおよび過剰のＳＯＣｌ２を蒸発させた。この反 応物に、乾燥ＤＭＦ（ｉｍｌ）、２−メルカプト−１−メチルイミダゾール（７ ０ｍｇ，０．６１１ミリモル）および無水ＣｓｚＣＯｓ　（７６６ｍｇ−　２． ３５ミリモル）を加えた。反応物を、アルゴン雰囲気下、室温で１時間攪拌した 。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ．Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ ＯＪさせた。フラッシュカラムクロマトグラフィ−（ノリ力、ＣＨＩＣＬ中２％ ＭｅＯＨ）により精製して油を得た：’Ｈ　ＮＭＲ　（２５０ＭＨｚ．　ＣＤＣ １３）　ｄ　８．０２　（ｄ．Ｊ＝１５．７Ｈｚ．ＩＨ，オレフィン）、７．　 １０　（ｍ．　６Ｈ，ピリジル、フェニル、イミダゾール）、７．０１（ｄｊ＝ １５．７Ｈｚ．ＩＨ，オレＶイン’）　、６．８２　（ｄ．Ｊ＝８．６Ｈｚ，２ Ｈ．フェニル）　、４．２８　（ｓ．２Ｈ．Ｓ−ＣＨｚ）　、３．９７　（ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ．２Ｈ。

０−ＣＨｔ）　、３．　８１　（ｓ．　３Ｈ．メチルエステル）、３、７８　（ ｓ，３Ｈ．ＯＭｅ）、３、４４　（ｓ．３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）　、２．５４　（ｔ． 　Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ベンジル）、１。

８５　（ｍ，２Ｈ．ＣＨｚ）　、１．５８　（ｍ．２Ｈ．ｃＨｔ）　、１．４４ 　（ｍ．８Ｈ．脂肪族基）、元素分析・Ｃ，。Ｈ３ＴＮ３０．３として、計算値 （％）・Ｃ．６６、５１；Ｈ．７。

１２；Ｎ．８．０２＋　測定値（％）：Ｃ．６６、１８；Ｈ．６．９２：Ｎ．７ ．７３；ＭＳ　（ＥＳ）：　５２４　（Ｍ十Ｈ）。

１Ｍ．　１−メチル−２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニ ル）−３−（８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］ エチル］イミダゾール、リチウム塩、１−メチル−２−［１−チア−２−［２− （Ｅ−２−カルボキンメチルエチニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル） オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］イミダゾール（１４５ｍｇ、０．２ ７７ミリモル）をＴＨＦ　（１，１ｍ１）お、Ｊ−びＭｅＯＨ（０，５５ｍ１） ｌニー溶がし、１．０Ｍ　Ｌｉ０Ｈ（０，５５ｍ１，０．５５ミリモル）と反応 させた。反応物を、アルゴン雰囲気下で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生 成物を逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ、Ｈ，Ｏ−ＭｅＯＨグラジェント）に付 して精製した。凍結乾燥し、無色無定形固体を得た：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ 、ｄ’−ＭｅＯＨ）ｄ　７．７２　（ｄ、Ｊ＝１５、７　Ｈｚ、　Ｌ　Ｈ，オレ フィン）、７．２０　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１比ピリジル）、７゜０６（ｍ、 ３Ｈ，ピリジル、）ｘニル）　、６．９８　（ｓ、　２Ｈ，イミダゾール）、６ ゜９３　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレフィン）、６．８２　（ｄ、Ｊ＝ ８．６Ｈｚ、２Ｈ。

フェニル）　、４．１０　に、２Ｈ，５−ＣＨり、３．９９　（ｔ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ、’２Ｈ。

０−ＣＨｚ）　、３．７４　（ｓ、　３Ｈ，ＯＭｅ）、３．４１　（ｓ、　３Ｈ ，Ｎ−Ｍｅ）、２，５３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ，ベンジル）　、１．８２ 　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｚ）　、１．５５　（ｍ。

４Ｈ，脂肪族基）　、１．３５　（ｍ、６Ｈ，脂肪族基）１元素分析：　Ｃ１１ Ｈ３４Ｎ！０４ＳＬｌ・３／２Ｈ７０として、計算値（％）：Ｃ，６３，０２： Ｈ，６，８０；Ｎ、７．８７　；測定値（９ｇ）：Ｃ，６３，１２：Ｈ，６，８ ２：Ｎ、７．８９　：ＭＳ　（ＥＳ＋）　：　５１０゜０（Ｍ＋Ｈ；遊離酸）； 　（ＥＳ−）：５０８．０　（Ｍ−Ｈ，遊離酸）。

同様に、適当なメルカプタンを用いて以下の化合物を製造した：１−［２−アセ チルアミノエチル］−５−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニ ル）−３−（８−（４−メトキノフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル〕 エチル〕テトラゾール、リチウム塩無色無定形固体：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ 、ｄ’−ＭｅＯＨ）ｄ　７．７４（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ｌＨ，オレフィン） 、７．３４　（ｄ、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ、ＩＨ，ピリジル）　、７．３０　（ｄ 、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＬＨ，ピリジル）　、７．０５　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２ Ｈ，フェニルＬ　７．０２　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＬＨ，オレフィン）、６ ．８０　（ｄ、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ、２Ｈ，フェール）　、４．５９　（ｓ、　 ２Ｈ，５−ＣＨｔ）　、４．３９　（ｔ、　Ｊ　＝５．６Ｈｚ、　２Ｈ，ＣＨｔ ）、４．０３　（ｔ、　Ｊ　＝６．５Ｈｚ、　２Ｈ，０−ＣＨｔ）、３．７４　 （ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）、３．５７　（ｔ、　Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ，ＣＨｔ）　 、２．５２（ｔ、Ｊ−７，６Ｈｚ、２Ｈ，ベンジル）　、１．８３　（ｓ、３Ｈ ，アセテート）、１．８１　（ｍ、２Ｈ，ＣＨｔ）　、１．５０　（ｍ、４Ｈ， 脂肪族基）　、１．３５　（ｍ、６Ｈ，脂肪族基）：元素分析：　ＣｚｅＨｓｙ ＮａＯｓＳＬｉ−Ｈ２Ｏとシテ、計算［（％）　：　Ｃ，５７゜４１；Ｈ，６， ４８＋Ｎ、１３．８５；　測定値（％）：Ｃ，５７，３３；Ｈ，６，２３；Ｎ、 １３．６７＋ＭＳ　（ＥＳ）：５８３．２　（Ｍ＋Ｈ；遊離酸）。

１−メチル−５−〔１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３ −（８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］ テトラゾール、リチウム塩： 無色無定形固体：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ’−ＭｅＯＨ）ｄ　７．７５（ ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレフィン）、７．３１　（ｓ、２Ｈ，ピリジル ）、７．０５　（ｄ、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ、　２Ｈ，）ｘ−ル）、７．０３　（ ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＬＨ，オレフィン）　、６．７８　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈ ｚ、２Ｈ，フェニル）　、４．．５６　（ｓ、２Ｈ。

５−ＣＨｚ）　、４．０３　（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ，０−ＣＨｚ）、３． ９１　（ｓ、３Ｈ。

Ｎ−Ｍｅ）　、３．７４　（ｓ、　３Ｈ，ＯＭｅ）、２．５２　（ｔ、Ｊ＝７． ６Ｈｚ、２Ｈ，ベンジル）　、１．８３　（ｍ、２Ｈ，ｃＨｚ）　、１．５２　 （ｍ、４Ｈ，脂肪族基）　、１．３５　（ｍ。

６Ｈ，脂肪族基）：元素分析　Ｃ１ＨｓｚＮｓＯ４ＳＬｉ・３／２Ｈ，Ｏとして 、計算値（％）：Ｃ，５７，３４；Ｈ，６，４８；Ｎ、１２．８６；測定値（％ ）二Ｃ，５７，２６；Ｈ，６，２８；Ｎ、１２．６６　；ＭＳ　（ＥＳ）：　５ １２．２　（Ｍ＋Ｈ；遊離酸）。

２−アミノ−５−［１−チア−２−Ｃ２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３ −（８−（４−メトキンフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジルコエチル］ −１゜３．４−チアジアゾール、リチウム塩 無色無定形固体：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ’−ＭｅＯＨ）ｄ　７．７０（ ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレフィン）　、７．２９　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈ ｚ、ＩＨ，ピリノル）　、７．２０　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＬＨ，ピリジル） 、７．０７　（ｄ、Ｊ＝８゜６Ｈｚ、２Ｈ，）ｚＪし）　、６．９２　（ｄ、Ｊ ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ、オレフィン）、６８０　（ｄ、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ、　 ２Ｈ，フェニル）　、４．３０　（Ｓ、２Ｈ，５−ＣＨり　、３゜９８　Ｃｔ、 Ｊ−６，５Ｈｚ、２Ｈ，０−ＣＨｔ）、３．７５　（ｓ、３Ｈ，ＯＭｅ）、２， ５２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ、ベンジル）　、１．８１　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ ｔ）　、１．５６（ｍ、２Ｈ，ｃＨｘ）　、１．４２　（ｍ、２Ｈ，ｃＨｔ）　 、１．３２　（ｍ、６Ｈ，脂肪族基）；元素分析　Ｃｔ　ｓ　Ｈ！　１　Ｎ　４ ０４　Ｓ　Ｉ　Ｌ　ｉ・３／２ＨｔＯとして、計算値（％辷Ｃ，５５，６０；Ｈ ，６，１０；Ｎ、９．９８；　測定値（％）：Ｃ，５５，８１；Ｈ，５，７２； Ｎ、９．７０　；ＭＳ　（ＥＳ十）：　５２９．０　（Ｍ十Ｈ；遊離酸）；　（ ＥＳ−）：５２７．０（Ｍ−Ｈ：遊離酸）。

２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（８−（４ −メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］イミダゾール 、リチウム塩： 無色無定形固体：　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ’−ＭｅＯＨ）ｄ　７．７６ （ｄｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレフィン）　、７．２６　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈ ｚ、ＩＨ，ピリジル）　、７．０５　（ｍ、５Ｈ，ピリジル、イミダゾール、フ ェニル）、６．９７（ｃｌ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレフィン）、６．７９ 　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ。

フェール）　、４．１９　（Ｓ、２Ｈ，５−ＣＨり　、４．０１　（ｔ、Ｊ＝６ ．５Ｈｚ、２Ｈ。

０−ＣＨ，）、３．７４　（ｓ、　３Ｈ，ＯＭｅ）、２．５２　（ｔ、Ｊ＝７． ６Ｈｚ、２Ｈ，ベンジルＬ　１．８２　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ，）　、１．５７　（ ｍ、４Ｈ，脂肪族基）　、１．３６　（ｍ。

６Ｈ，脂肪族基）１元素分析：　Ｃｚ７ＨｎＮｓＯａＳＬｉ・７／４Ｈ，Ｏとし て、計算値（％）　：Ｃ，６０，８３；Ｈ，６，７１；Ｎ、７．８８　；測定値 （％）・Ｃ，６０，８４；Ｈ，６，７１：Ｎ、７．６９　：ＭＳ　（ＥＳ＋）　 ：　４９６．０　（Ｍ＋Ｈ；遊離酸）。

（ＥＳ−）：４９４．０　（Ｍ−Ｈ；遊離酸）。

３−アミノ−５−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３ −（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジルコエチル］ −１゜２．４−）リアゾール、リチウム塩 無色無定形固体　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ’−ＭｅＯＨ）６　７．７６（ ｄ、　Ｊ　＝１５．７Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，オレフィン）　、７．２８　（ｓ、２Ｈ ，ピリジル）、７゜０６　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ，フェニルＬ　７．０３ 　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ。

オレフィン）　、６．７９　（ｄｌ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ，フェニル）　、４．８ ８　（ｓ、２Ｈ。

５−ＣＨｚ）　、４．０１　（ｔ、　Ｊ　＝６．５Ｈｚ、　２Ｈ，０−ＣＨｔ） 、３．７４　（ｓ、３Ｈ。

ＯＭｅ）、２．５２　（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ，ベンジル）、１゜８３　（ ｍ、　２Ｈ，ＣＨり、１．５５　（ｍ、４Ｈ，脂肪族基）　、１．３５　（ｍ、 ６Ｈ，脂肪族基）：元素分析：Ｃ１ＨｓｚＮｓＯ４ＳＬｉ・２ＨｚＯとして、計 算値（％）：Ｃ，５６，４１；Ｈ，６，５６；Ｎ、１２．６５＋　測定ｆｌ（％ ）　：　Ｃ，５６，７７；Ｈ，６，４１；Ｎ、１２．２６　；ＭＳ（ＥＳ＋）　 ：　５１２．２　（Ｍ＋Ｈ、遊離酸）；　（ＥＳ−）：　５１０．２　（Ｍ−Ｈ 。

ｔＦＩＩｔ酸）。

２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（８−（４ −メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル〕エチルコチアゾール、 リチウム塩、　無色無定形固体：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ’−ＤＭＳＯ） ｄ　７．７３　（ｄ、Ｊ−３，３Ｈｚ、ＩＨ，チアゾール）　、７．６４　（ｄ 、Ｊ＝３．３Ｈｚ、ＩＨ，チアゾール）　、７．４９　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ 、ＬＨ，オレフィン）　、７．３８　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ，ピリジル） 　、７．３３　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ，ピリジル）、７゜０９　（ｃｌ、 Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ，フェニル）、６．８４　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ 。

オレフィン）、６．８２　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ，フェニル）　、４．５ １　（ｓ、２Ｈ。

５−ＣＨｚ）　、４．０１　（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ，０−ＣＨ２）、３． ７０　（ｓ、３Ｈ。

ＯＭｅ）、２．５１　（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ，ベンジル）、１．７５　（ ｍ、　２Ｈ，ＣＨｔ）、１．５１　（ｍ、　２Ｈ，ＣＨｚ）　、１．３９　（ｍ 、　２Ｈ，ＣＨｚ）　、１．２９　（ｍ、　６Ｈ，脂肪族基）９元素分析、Ｃ２ □Ｈ旧Ｎ　２０　＋　Ｓ　！　Ｌ　ｉ・１３／４Ｈ！Ｏとして、計算値（％）： Ｃ，５８，９５：Ｈ，６，３２＋Ｎ、５．０９．　測定値（％）：　Ｃ，５８， ７６；Ｈ，５゜９５：Ｎ、４．７７：ＭＳ　（ＥＳ十）：５１３．２　（Ｍ＋Ｈ ；遊離酸）；　（ＥＳ−）５１１．２（Ｍ−Ｈ：遊離酸）。

１−メチル−２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３ −（４−（４−メトキシフェニル）プチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］イ ミダゾール、リチウム塩：　無色無定形固体：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ’ −ＭｅＯＨ）６　７．７２　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＬＨ，オレフィン）　、 ７．２０　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ，ピリジル）、７．０６　（ｍ、３ Ｈ，ピリジル、フェニル）、６．９８（ｓ、２Ｈ，イミダゾール）　、６．９３ 　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレフィン）、６、８２　（ｄ、　Ｊ　＝８ ．６Ｈｚ、　２Ｈ，フェニル）　、４．１０　（ｓ、　２Ｈ，５−ＣＨｔ）、３ ．９９　（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ，０−ＣＨｔ）、３．７４　（ｓ、３Ｈ， ＯＭｅ）、３．４１　（ｓ、３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）　、２．５３　（ｔｊ＝７．６Ｈ ｚ、２Ｈ，ベンジル）、１．８２（ｍ、　４　Ｈ，脂肪族）：ＭＳ　（ＥＳ十） ：　４５４．０　（Ｍ＋Ｈ；遊離酸）：（ＥＳ−）　：　４５２．　Ｏ（Ｍ−Ｈ ；遊離酸）。

２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（４−（４ −メトキシフェニル）ブチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］イミダゾール、 リチウム塩：　無色無定形固体：’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ’−ＭｅＯＨ） ｄ　７．７６　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレフィン）　、７．２６　（ ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＬＨ。

ピリジル）　、７．０５　（ｍ、５Ｈ，ピリジル、イミダゾール、フェニル）、 ６．９７（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレフィン）　、６．７９　（ｄ、Ｊ ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ，７エ二ル）　、４．１９　（Ｓ、２Ｈ，Ｓ−ＣＨ２）　、 ４．０１　（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ。

０−ＣＨ，）、３．７４　（ｓ、　３Ｈ，ＯＭｅ）、２．５２　（ｔ、Ｊ＝７． ６Ｈｚ、２Ｈ，ベンジル）　、１．８１　（ｍ、４Ｈ，脂肪族基）：元素分析： 　ＣＢＨＨＮ３０＊ＳＬｉ’　１３／４Ｈ２０として、計算値（％）：Ｃ，５７ ，９２；Ｈ，５，８１；Ｎ、８．８１　；測定値（％）：Ｃ，５７，７６；Ｈ， ５，５５；Ｎ、８．６５：ＭＳ　（ＥＳ＋）：４４０゜２（Ｍ＋Ｈ：遊離酸）； 　（ＥＳ−）：　４３８．０　（Ｍ−Ｈ，遊離Ｍ）。

２−【１−チア−２−［２−（Ｅ二２−カルボキシエチニル）−３−（４−（４ −メトキシフェニル）ブチルオキシ）−６−ピリジルコニチル］チアゾール、リ チウム塩、　無色無定形固体　’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ｄ’−ＤＭＳＯ）６ 　７．７３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、ＩＨ，チアゾール）　、７．６４　（ｄ、Ｊ ＝３．３Ｈｚ、ＬＨ，チアゾールＬ　７．４９　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ ，オレフィン）　、７．３８　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ，ピリジル）　、７ ．３３　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ，ピリジル）、７゜０９　（ｄ、Ｊ＝８． ６Ｈｚ、２Ｈ，）ｓ−ル）、６．８４　（ｄｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ。

オレフィン）　、６．８２　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ，フェニル）　、４． ５１　（ｓ、２Ｈ。

５−ＣＨｚ）　、４．０１　（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ，０−ＣＨ２）、３． ７０　（ｓ、　３Ｈ。

ＯＭｅ）　、２．５１　（ｔ、　Ｊ　＝７．６Ｈｚ、　２Ｈ，ベンジル）　、１ ．７３　（ｍ、’４Ｈ，脂肪族基）１元素分析　Ｃｘ５ＨｚｓＮｔ（ＬＳｘＬｉ ・７１３／４Ｈ，Ｏとして、計算値（％）。

Ｃ，５５，９２；Ｈ，５，４１：Ｎ、５．６７　、測定値（％）：Ｃ，５５，９ ９；Ｈ，５゜３５　：Ｎ、５．５６　；ＭＳ　（ＥＳ＋）：　４５７．０　（Ｍ ＋Ｈ；遊離酸）：（ＥＳ−）：４５５、Ｏ（Ｍ−Ｈ；遊離酸）。

前記操作を用いて、以下の化合物を製造した：１−メチルー２−〔１−チア−２ −［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（４−（４−メトキシフェニル ）ブチルオキシ）−６−ピリジル〕エチル］イミダゾール、リチウム塩； ２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（４−（４ −メトキシフェニル）ブチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］イミダゾール、 リチウム塩： ２−（１−チア−２−Ｃ２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル）−３−（８−＜４ −メトキノフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル〕チアゾール、 リチウム塩： ２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３−（４−（４ −メトキシフェニル）ブチルオキソ）−６−ピリジル〕エチル］チアゾール、リ チウム塩。

２−［１−チア−２−［２−（２−カルボキシエチニル）−３−（４−（４−メ トキノフェニル）ブチルオキシ）−６−ピリジル］エチル］チアゾール、リチウ ム塩：１−メチル−２−［２−チア−３−［２−（Ｅ−２−カルボキシエチニル ）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］プ ロピル］イミダゾール、リチウム塩：および ２−［２−チア−３−［２−（Ｅ−２−カルボキンエチニル）−３−（４−（４ −メトキンフェニル）ブチルオキシ）−６−ピリジル］プロピル］チアゾール、 リチウム塩。

３−Ｃ３−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル］エチル ］イミダゾール、リチウム塩 チルエチニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６− ピリジル］エチル〕イミダゾール アルゴン雰囲気下、１−メチル−２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボ キシメチルエチニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ） −６−ピリジル〕エチル〕イミダゾール（２０４ｍｇ、０．３９ミリモル）のＣ Ｈ２Ｃｌ　ｔ（７ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に、８０％ｍＣＰＢＡ　（８６ｍｇ 、０．４０ミリモル）を加えた。反応物を０℃で４０分間維持した。該反応物を ＮａＨＣＯｓ水溶液でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機抽出 液をＨｘＯおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。フラッシュカ ラムクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨｔ　Ｃ１２中３％ＭｅＯＨ）に付して生 成物を精製し、無色油を得た二’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　ｄ　 ７．９９　（ｄ、　Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレフィン）、７．２２　（ｄ、 Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ，ピリジル）、７．１９　（ｄ、　Ｊ＝８゜６Ｈｚ、ＩＨ ，ピリジル）　、７．１５　（ｄ、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ、　ＩＨ，イミダゾール ）、７゜１２　（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、ＩＨ，イミダゾール）　、７．０９　（ ｄ、　Ｊ　＝８．６Ｈｚ、　２Ｈ。

）ｘニル）、６．９２　（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレフィン）　、６． ８０　（ｄ。

Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ，７，ニル）　、４．７４　（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、Ｌ Ｈ，５（０）−ＣＨ）　、４．６６　（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、ＩＨ，５（０） −ＣＨ’）、３．９８　（ｔｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ，０−ＣＨｚ）　、３．８０ 　Ｃｓ、３Ｈ，／チルニスｆル）、３．７７（ｓ。

３Ｈ，ＯＭｅ）　、３．７３　（ｓ、３Ｈ，Ｎ−Ｍｅ）　、２．５４　（ｔ、Ｊ ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ。

ベンジル）　、１．８２　（ｍ、２Ｈ，ｃＨｚ）　、１．５７　（ｍ、２Ｈ，Ｃ Ｈｚ）　、１．４４（ｍ、　２Ｈ，ＣＨ２）　、１．３４　（ｍ、　６Ｈ１脂肪 族基）：元素分析：　ＣｕＨｓｖＮ３０ｓＳ・１／Ｚ）＋２０として、計算値（ ％）：Ｃ，６３，４８；Ｈ，６，９８：Ｎ、７．６６：測定値（％）：Ｃ，６３ ，６３：Ｈ，６，８９；Ｎ、７．３６　；ＭＳ　（ＥＳ）　：　５４０（Ｍ十Ｈ ）。

２Ｂ、１−メチル−２−［１？−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシ エチニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリ ジル］エチル〕イミダゾール、リチウム塩　１−メチル−２−［１−オキシチア −２−［２−（Ｅ−２−カルボキシメチルエチニル）−３−（８−（４−メトキ シフェニル）オクチルオキシ）−６−ピリジル〕エチル］イミダゾール（１２５ ｍｇ、０．２３ミリモル）をＴＨＦ　（１，８６ｍ１）およびＭｅＯＨ（０，４ ６ｍ１）に溶かし、１．ＯＭ　ＬｉＯＨ（０，４６ｍ１．０．４６ミリモル）と 反応させた。反応物をアルゴン雰囲気下で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、 生成物を逆相ＭＰＬＣ（ＲＰ−１８シリカ、Ｈ２Ｏ−ＭｅＯＨグラジェント）に 付して精製した。凍結乾燥に付し、無色無定形固体を得た：　重ＨＮＭＲ（２５ ０ＭＨｚ、ｄ’−ＭｅＯＨ）ｄ　７．６９　（ｄ、　Ｊ＝１５．７Ｈｚ、　ＩＨ ，オレフィン）、７．２５および７．１３（多璽線１合計４Ｈ，ピリジル、イミ ダゾール）、７．０５　（ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ、２Ｈ，フェニル）、６．９２　 （ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、ＩＨ，オレフィン）　、６．７９　（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ。

２Ｈ，フェニル）　、４．７３　（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、ＩＨ，５（０）−Ｃ Ｈ）　、４．６７（ｄ、　Ｊ　＝１２．６Ｈｚ、　ＩＨ，５（０）−ＣＨ’）　 、４．００　（ｔ＋　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　２．Ｈ。

０ＣＨｚ）　、３．７４　（ｓ、６Ｈ，ＯＭｅ、Ｎ−Ｍｅ）　、２．５２　（ｔ 、Ｊ　＝７．６Ｈｚ、２Ｈ，ペン力い、１．８１　（ｍ、２Ｈ，ＣＨ２）　、１ ．５２　（ｍ、４Ｈ，脂肪族基）、１゜３５（ｍ、６Ｈ，脂肪族基）：元素分析 ：　ＣｘａＨｓ＜Ｎ５ＯｓＳＬｉ・２Ｈ１０として、計算値（％）：Ｃ，５９， ２５；Ｈ，６，７５；Ｎ、７．４０　：測定値（％）　：　Ｃ，５９，６１；Ｈ ，６，５７；Ｎ、７．０１　：ＭＳ　（ＥＳ十）　＋　５２６．０　（Ｍ十Ｈ； 遊離酸）；（ＥＳ−）：　５２４．０　（Ｍ−Ｈ；遊離酸）。

前記いずれかの塩を水中に溶かし、ついで該溶液を希（６Ｎ）ＭＣＩのような無 機酸で酸性化することにより、塩から酸を製造できる。鎖酸は、沈殿物を濾過す ることにより回収できる。

本発明の化合物を配合する医薬的使用としての処方は、多数の賦形剤と一緒にフ ロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　４０１／１２ 　２５７　７６０２−４Ｃ４１７／１２　２１３　９０５１−４Ｃ（８１）指定 国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　Ｌ Ｕ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎ。

、　ＮＺ、ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳＩ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＺはＯ、ＮＨ、ＮＣＨ３またはＳ（Ｏ）ｑ（ここで、ｑは０、１または２）；ｍ は０〜５； Ｒは炭素数１〜２０の脂肪族基、置換されていないかまたは置換されているフェ ニル−（炭素数１〜１０の）脂肪族基であり、ここで置換されているフェニルは 、低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロゲンからなる群か ら選択される１またはそれ以上の基を有するか、またはＲは炭素数１〜２０の脂 肪族基−Ｏ−、またはＲは置換されていないかまたは置換されているフェニル− （炭素数１〜１０の）脂肪族基−Ｏ−であり、ここで置換されているフェニルは 、低級アルコキシ、低級アルキル、トリハロメチルおよびハロゲンからなる群か ら選択される１またはそれ以上の基を有し；Ｒ１はＲ４、−（炭素数１〜５の脂 肪族基）Ｒ４、−（炭素数１〜５の脂肪族基）ＣＨＯ、−（炭素数１〜５の脂肪 族基）ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨＯ； Ｈｅｔは５−または６−員の複素芳香族環；Ｒ２はＨまたは−（ＣＨ２）ｎＲ４ （ここで、ｎは０〜５）；またはＲ２は−ＣＨ（ＮＨ２）（Ｒ４）または−（Ｃ Ｈ２）ｎＲ９であり、ここで、ｎは０〜５、Ｒ９は−Ｎ（Ｒ７）２であり、Ｒ７ は、各々、独立してＨ、または炭素数１〜１０の脂肪族基、または炭素数１〜６ のアシル、または炭素数４〜１０のシクロアルキル−（ＣＨ２）ｎ−基（ここで 、ｎは０〜３）であるか、または両方のＲ７基が炭素数４〜６の環を形成し； Ｒ３はＨ、低級アルキルまたは炭素数１〜６のアシルであるか、または不在であ り； Ｒ４はテトラゾール−５−イルまたはＣＯＯＨまたはその塩、エステルもしくは アミドを意味する］ で示される化合物またはＮ−オキシドまたは医薬上許容される塩。
2. ２．複素芳香族環がテトラゾール−５−イル、イミタゾール−２−イル、チアゾ ール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イルまたはトリアゾール− ２−イルである請求項１記載の化合物。
3. ３．ＺがＳ（Ｏ）ｑであり、Ｒが置換されていないまたは置換されているフェニ ル−炭素数１〜１０の脂肪族基−Ｏ−であり、Ｒ１が−（炭素数１〜５の脂肪族 基）Ｒ４（ここで、Ｒ４はるＣＯＯＨまたはその塩、エステルまたはアミド）で あり、ｍが０または１であって、Ｒ３が不在である請求項２記載の化合物。
4. ４．１−［２−アセチルアミノエチル］−５−〔１−チア−２−［２−（Ｅ−２ −カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ ）−６−ビリジル］エチル］テトラゾール、または１−メチル−５−〔１−チア −２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（８−（４−メトキシフェ ニル）オクチルオキシ）−６−ビリジル］エチル］テトラゾール、または ２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（８−（４ −メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ビリジル］エチル］イミダゾール ；１−メチル−２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）− ３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ビリジル］エチル ］イミダゾール； １−メチル−２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３ −（４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ）−６−ビリジル〕エチル］イ ミダゾール； ２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（４−（４ −メトキシフェニル）ブチルオキシ）−６−ビリジル］エチル］イミダゾール； ２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（８−（４ −メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ビリジル］エチル］チアゾール； ２−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（４−（４ −メトキシフェニル）ブチルオキシ）−６−ビリジル］エチル］チアゾール；２ −［１−チア−２−［２−（２−カルボキシエタニル）−３−（４−（４−メト キシフェニル）ブチルオキシ）−６−ビリジル］エチル］チアゾール１−メチル −２−［２−チア−３−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（８−（ ４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ビリジル］プロピル］イミダゾ ール；および ２−［２−チア−３−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３−（４−（４ −メトキシフェニル）ブチルオキシ）−６−ビリジル］プロピル］チアゾール、 または１−メチル−２−［１−オキシチア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエ テニル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ビリジ ル］エチル］イミダゾール、または １−メチル−２−［１−ジオキシチァ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニ ル）−３−（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ビリジル］ エチル］イミダゾール、または ３−アミノ−５−［１−チァ−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３ −（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ビリジル］エチル］ −１．２．４−トリアゾール、または ２−アミノ−５−［１−チア−２−［２−（Ｅ−２−カルボキシエテニル）−３ −（８−（４−メトキシフェニル）オクチルオキシ）−６−ビリジル］エチル］ −１．３．４−チアジアゾール、または その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドである請求項３記載の化合物。
5. ５．担体または賦形剤と、請求項１に記載の式Ｉの化合物とからなる組成物。
6. ６．ロイコトリエン由来または関連の疾患の治療法であって、有効量の請求項Ｉ に記載の式Ｉの化合物を単独で、または医薬上許容される賦形剤と組み合わせて 、該治療を必要とする患者に投与することを特徴とする該疾患の治療法。
7. ７．疾患が乾癬である請求項６記載の方法。