CN1139880A - 可用于治疗与白三烯b4有关的疾病的二苯基-2-丙烯酸酯及其同系物 - Google Patents

可用于治疗与白三烯b4有关的疾病的二苯基-2-丙烯酸酯及其同系物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中几个基团的定义如本文所述。这些化合物是白三烯拮抗剂，因此可用于治疗与白三烯有关的各种疾病。

Description

可用于治疗与白三烯B4有关的疾病 的二苯基-2-丙烯酸酯及其同系物
              发明的领域
本发明的领域是某些取代的二苯基-2-丙烯酸酯及其同系物，已经发现它们用于治疗由白三烯，特别是白三烯B4引起的或与之有关疾病。
                  发明的背景
称作白三烯的一类生物活性类酯对于呼吸道、心血管和胃肠系统具有药理作用。白三烯一般分成两个亚类：肽白三烯(白三烯C4、D4和E4)和二羟基白三烯(白三烯B4)。本发明主要涉及羟基白三烯(LTB)，但不限于这种特定的白三烯。
肽白三烯与涉及“过敏性迟缓反应物质”(SRS-A)的生物响应有关。这种响应在体内表现为长期的支气管缩小，心血管作用(例如冠状动脉血管缩小)和许多其它的生物响应。肽白三烯的药理作用包括平滑肌收缩、心肌衰退、血管渗透性增大和粘液产生增多。
与之相比，LTB4是通过激发白细胞和淋巴细胞功能发挥其生物作用。它激发多形核白细胞(PMNs)的趋化性、化学增活现象和聚集。
白三烯在传递很多种心血管、肺部、皮肤、肾脏、过敏性和发炎性疾病方面起着关键性的作用，这些疾病包括哮喘、成人呼吸窘迫综合症、囊性纤维变性、牛皮癣和炎性肠部疾病。
白三烯B4(LTB4)是Borgeat和Samuelsson在1979年首次提到的，后来Corey及其合作者指出它是5(S)，12(R)-二羟基-(Z，E，E，Z)-6，8，10，14-二十碳四烯酸。
Figure A9419473600061
     图I它是花生四烯酸阶式反应的产物，由LTA4的酶促水解生成。已发现它是由肥大细胞、多形核白细胞、单核细胞和巨噬细胞产生的。LTB4已显示出在体内对多形核白细胞是有效的刺激物，引起趋化性与化学增活性迁移、粘连、聚集、失粒、超氧化物生成及细胞毒性的增加。LTB4的作用是通过白细胞表面上具有高度立体特异性的不同的受体部位传递的。对人血多形核白细胞的药理研究表明存在着两类LTB4-特异受体，它们是与对肽趋化性因子有特异性的受体分离开的。每组受体似乎与分别的一组多形核白细胞功能相结合。两种机制中都涉及钙质活动化。
LTB4已证实是体内的炎症中介体。它还与狗的气道反响过强有关，并且发现在患有严重的肺机能不全患者的肺灌洗液中含量增高。
通过对抗LTB4或在终末器官(例如气道平滑肌)中其它药理活性中介体的作用，本发明的化合物和药物组合物在治疗患者(包括动物或人)所患的白三烯在其中起作用的疾病方面有用。
                    发明概要
在第一方面，本发明包括式I化合物或其可药用盐
Figure A9419473600071
            式I其中A是CH2，Z是S(O)q(q是0、1或2)、CH2、CHOH、C＝O或NRx或O；或者A是C＝O，Z是NRx；
m是0-5；
Rx是氢或低级烷基；
R是C1至C20脂族基，未取代或取代的5元杂芳基-C1至C10脂族基-O-、未取代或取代的苯基-C1至C10脂族基，其中取代的苯基有选自低级烷氧基、低级烷基、三卤甲基和卤素的一个或多个基团；或者R是C1至C20脂族基-O-；或者R是未取代的或取代的苯基-C1至C10脂族基-O-，其中取代的苯基有选自低级烷氧基、低级烷基、三卤甲基和卤素的一个或多个取代基；
R1是R4、-(C1至C5脂族基)R4、-(C1至C5脂族基)CHO、-(C1至C5脂族基)CH2OR5；
R2和R3各自独立地是卤素、低级烷氧基、CF3、CN或低级烷基；
R4是四唑-5-基或COOH，或是它的酯或酰胺；
R5是H、低级烷基、CH3(CH2)0-6CO或苯基(CH2)0-3CO。
在另一方面，本发明涉及含有与载体混合的式I化合物或其盐的组合物。包含在这些组合物内的物质适合药用，其中包括可药用的赋形剂或载体以及式I化合物，该化合物可以是可药用盐的形式。
这些化合物还可以用来治疗疾病，特别是牛皮癣和炎性肠部疾病。
制造这些化合物的方法也属于本发明的范围，该方法包括：
a)形成一种盐，或
b)形成一种酯；
c)将一种硫醚氧化成亚砜或砜；或
d)用合适的硫醇、羟基或氨基化合物处理6-卤甲基吡啶基化合物，形成式I化合物。
            一般实施方案
在叙述本发明时使用以下定义。
“脂族基”包括饱和的和不饱和的基团。这包括直链和支链、饱和的或者一或多不饱和链，不饱和链中双键和三键可以以任何组合形式存在。短语“低级烷基”是指有1到6个碳原子的烷基，可以是任何异构形式，但特别是指正烷基或直链形式。“低级烷氧基”是指低级的烷基-O-。“酰基-低级烷基”是指基团(O)C-低级烷基，其中羰基碳算作是在低级烷基的定义中提到的1至6个碳原子中的一个。“卤素”是指氟、氯、溴或碘。苯环可以被一个或多个这些基团取代。多个取代基可以相同或不同，例如其中有三个氯基，或是氯和烷基相组合，而且在这后一种组合中在氯/烷基中可以有不同的烷基。
短语“未取代的或取代的5元杂芳基”是指有一个或多个杂原子的5元芳香环，这些杂原子是氧、硫或氮。这类环的实例有呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。环可以被一个或多个低级烷基(优选甲基)取代。
短语“可药用的成酯基团”包括能从这些化合物中可能存在的酸功能基制得的所有的酯。所形成的酯应该是可以药用的。这意味着这些酯应保留母体化合物的生物活性，而且在用于治疗疾病时无不适当的或有害的作用。
酰胺可以由酸基形成。最优选的酰胺是其中的氮为氢或1到6个碳原子的烷基取代。二乙基酰胺特别优选。
本发明化合物的可药用盐也包括在本发明之内。这些盐应该是可以药用的。这意味着它们保留着母体化合物的生物活性，而且在用于治疗疾病时无不适当的或有害的作用。
可药用的盐按着标准方式制备。将溶在适当溶剂中的母体化合物在碱的酸加成盐的情形用过量的有机酸或无机酸处理，或者在R4例如为COOH时用过量的有机碱或无机碱处理。
吡啶环氮的氧化物可以用工艺上已知并在本文中示例说明的方法制备。它们也被认为是本发明的一部分。
如果通过取代基的某种组合，在本发明的化合物中形成了手性中心或另一种形式的异构中心，则所有这些异构体形式都包括在本发明之内。带有手性中心的化合物可以作为外消旋混合物服用，或者可以将外消旋物分离，只使用单个的对映异构物。
作为白三烯拮抗剂，这些化合物可用于治疗许多种涉及到或者病因或感染归因于白三烯(特别是LTB4)的疾病。发炎性疾病，例如牛皮癣和炎性肠部疾病，可以通过涂敷或服用本发明化合物来治疗。预期这些化合物还能用于治疗过敏性疾病，包括肺部或非肺部疾病。例如，这些化合物对于抗原诱发的过敏反应有用。它们可用于治疗哮喘、过敏性鼻炎和应激性肠部疾病。眼部疾病，例如眼色素层炎和过敏性结膜炎，也可用这些化合物治疗。
这些化合物具有口服活性，也就是说，它们在试验对象的肠内吸收并具有体内活性。与作为白三烯拮抗剂的结构类似的其它化合物相比，这是一种独特的性质。虽然其它的这类化合物可以在肠内吸收，但它们在靶器官或疾病位置中不显示治疗反应，尤其是在治疗表皮疾病(例如牛皮癣等)方面。
优选的化合物是其中的R是C8至C20烷氧基、噻吩基-C1至C10烷氧基、未取代的或取代的噻唑基-C1至C10烷氧基、苯基-C1至C10烷氧基或取代的苯基C1至C10烷氧基，R1是-(C1-C3烷基)R4或-(C2-C3烯基)R4，R2和R3均为卤素。更优选的化合物是其中的R是未取代的或取代的苯基-C1至C10烷氧基，特别是未取代的苯基(CH2)2-8-O-基或者对氟-或对甲氧苯基(CH2)2-8-O-基，或CH3(CH2)7-9-O-；m为0-5，最好是0、1或2；R1是HO2CCH＝CH-或HO2C-CH2CH2-或它们的盐、酯或酰胺衍生物。关于A，优选CH2基。Z则以S(O)q和O为优选，在S(O)q中q为1、2或3。另一类优选的化合物是其中的R2和R3是卤素、甲基或甲氧基，特别是二者均为卤素、甲基或甲氧基的。2，6-二氯代化合物是优选的化合物。具体的优选化合物有：
(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，
(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)亚磺酰]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，
(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)磺酰]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，
3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙酸，
(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]硫代]甲基]苯甲酸，
(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]亚磺酰]甲基]苯甲酸，
(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]磺酰]甲基]苯甲酸，
3-[[[[3-(2-羧乙基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]硫代]甲基]苯甲酸，
(E)-3-[5-[(苯硫基)甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，或
(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-(4-氟苯基)乙氧基)苯基]-2-丙酸，或
它们的游离酸或其它的可药用盐。
                   合成
已使用作为同一方法的变种的几种方法来制备这些化合物。一般来说，所采用的方法是先制备为产生R基所需要的中间体，然后制备5-氯甲基苯甲醛化合物，使它与苯硫酚或苯基烷基硫醇耦合，然后变换2位上的醛基或3位上的羟基，顺序对于制备最终产物并不重要。2位上的烷基取代基是由相应的丙烯酸酯通过催化氢化或其它还原形式衍生得到的。一旦制得了2位和3位上的基团，可以用常规方法制得盐、游离酸、酰胺、供替代的酯等。
使用按照所提到的PCT申请制备的或由商品来源购得的前体，可以用方案I中概述的步骤制备式I化合物。
方案I
Figure A9419473600121
Figure A9419473600131
醛与甲醛水溶液(37％)和浓盐酸在从-10到+10℃或左右范围的低温下结合，使水杨醛转化成5-氯甲基苯甲醛。然后向溶液中鼓入气态的HCl使之为HCl饱和，随后将溶液在低温下搅拌一段足以进行反应的时间，所谓低温是反应物开始结合的温度附近。产物5-(氯甲基)-2-羟基苯甲醛应该以白色沉淀形式形成，可以用常规方法将其回收。
然后在下一步骤中用许多种苯硫酚或苯基烷基硫醇中的任何一种与5-(氯甲基)-2-羟基苯甲醛耦合。可以用来制造式I右面部分的一些硫醇和硫代烷基苯基化合物可以从市场购买。一个并不完全的名单如下：2，5-二氯苯硫酚、2，6-二甲基苯硫酚、2，4-二氯苯硫酚、2-氯-6-甲基苯硫酚、2-氯-4-氟苯硫酚、2，4-二氯苄基硫醇、2-氯-6-氟苄基硫醇和2，4-二氟苄基硫醇。其它的硫醇可以用已公开的化学方法制备，这些方法包括将卤代烷基苯基(优选溴形式)化合物用硫脲处理溴化合物后进行碱性水解，转化成相应的硫醇。或者是，可以通过将相应的硫代氨基甲酸酯进行热重排随后水解来制备硫醇。
硫醇与5-(氯甲基)-2-羟基苯甲醛的偶合在此是用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和一种质子惰性溶剂(例如乙腈或乙腈与甲苯)来实现的。使用的硫醇相对于醛略微过量。排除体系中的水分，使用惰性气体(例如氩)。反应可以在室温或室温左右进行。反应进行到全部苯甲醛消耗光，这可以用薄层色谱法监测。
一旦硫醇与氯偶合，则可以变换2位和3位上的醛基和羟基以得到所要的式I产物。对这两个位置进行处理的化学方法可以在已公开的PCT申请PCT/US91/03398、PCT/US91/03772、PCT/US91/03940和PCT/US91/03399中找到。
当为形成那些R基所需的中间体无市售商品时，可用所提到的PCT申请中公开的合成方法制备。它们在本文中均被引用作为参考。形成3位上的酯是利用在这些PCT申请中陈述的化学方法完成的。同样，对2位上的醛基的处理也是用这些同样的申请中提到的化学方法进行。
如果需要，可以用碱或酸将任何酯基水解。游离酸可以由盐通过将盐溶液酸化得到。酯和酰胺可以用标准的反应条件和试剂得到。四唑则用文献方法由相应的酰基卤(例如酰基氯)得到。
本发明的药物组合物含有一种药用载体或稀释剂及一定数量的式(I)化合物。该化合物的含量可以是能实现生理响应的数量，或者可以是较少的数量，以致于使用者需要用两或更多单位的组合物来进行所打算的治疗。这些化合物可以作成固体、液体或气体形式。也可以在服用时将这三种形式中的一种转化成另一种，例如用气溶胶装置将固体释放，或者以喷雾或气溶胶的形式释放液体。
包括在本发明范围内的还有治疗以LTB4为中介体的疾病的方法，这包括使治疗对象服用治疗上有效数量的式I化合物，最好是以药物组合物的形式。例如，通过服用有效数量的式I化合物来抑制由于中介体释放造成的过敏性反应的症状属于本发明的范围。用药可以在合适的间隔下按剂量进行，或者根据需要以单独一次剂量的形式用药。通常在特别需要减轻症状时采用这一方法。但是，常常也以连续的或预防性的治疗方式进行治疗。通过例行的实验由上述的剂量范围确定要服用的有效剂量是本领域技术人员能够作到的，这样作时要考虑诸如症状的严重程度或要治疗的疾病等因素。
组合物和药用载体或稀释剂的本质当然要随计划的用药途径而变，例如非肠道用药、局部用药、口服或吸入。
对于局部用药，药物组合物应是适合对皮肤、眼、耳或鼻用药的乳油、油膏、擦剂、洗剂、糊剂、气溶胶和滴剂等形式。
对于非肠道用药，药用组合物应是灭菌的可注射的液体的形式，例如安瓿剂或者水基或非水基液体悬浮液。
对于口服用药，药物组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、粒剂、糖锭、锭剂、糖浆、液体或乳剂。
当药物组合物以溶液或悬浮液的形式使用时，合适的药物载体或稀释剂的实例包括：用于水体系的水；用于非水体系的乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、液体石蜡及它们与水的混合物；用于固体体系的有乳糖、高岭土和甘露糖醇；用于气溶胶体系的有二氯二氟甲烷、一氯三氟乙烷和压缩的二氧化碳。另外，除了药物载体或稀释剂之外，本发明组合物还可以包括其它组分，例如稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、悬浮剂、粘度调节剂等，只要这些辅助组分对本发明组合物的治疗作用无不利影响。
所叙述的药物制剂是按照适合于所要求的最终产物的常规的药物化学技术制成的。
在这些组合物中，载体或稀释剂的数量可以变化，但最好是作为活性成分的悬浮液或溶液的主要部分。当稀释剂是固体时，它的数量可以少于、等于或大于活性组分。
通常式I化合物是以组合物的形式对治疗对象用药，组合物中含有足以对白三烯在其中起作用的疾病症状产生抑制作用的无毒性的数量。局部用药的配方中含有0.01％至5.0％重量的活性组分，按照预防或治疗药剂的要求施用到受侵袭的部位。在口服用药或者其它的食入或注入治疗方式时，选择组合物的剂量为每次用药从50mg到1000mg活性组分。为方便起见，每日服用等剂量的1到5次，日剂量选择为约50mg至约5000mg。
当按照本发明服用这些化合物时，预期不会有不可接受的毒性作用。生物鉴定
一些本发明化合物的拮抗活性专一性由它们对诸如氯化钾、氯化氨甲酰胆碱、组胺和PGF2等激动剂的拮抗作用相当低得到证实。
本发明方法中使用的化合物与受体结合的亲合性通过这些化合物与人类U937细胞膜上的[3H]-LTB4结合位的结合能力来测定。本发明方法中使用的化合物的LTB4拮抗活性通过用fura-2(一种荧光钙探针)测得它们以一种与剂量有关的方式对抗LTB4诱发的钙瞬变的能力来确定。所用的方法公开在先前分布的PCT申请PCT/US91/03772(1991年5月31日提交)中。所公开的鉴定方法在本文中引用作为参考。
          具体实施方案
给出以下实施例以便说明如何制备和使用本发明化合物。这些实施例只是作为例子，并非是对本发明范围的约束或限制。关于发明人所保留的权利的限定，请参考权利要求。
          实施例1(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸的制备1(a)5-(氯甲基)-2-羟基苯甲醛
将水杨醛(8.7mg，65.6mmol)在0℃加到甲醛水溶液(14ml，37％)和浓盐酸(42ml)的溶液中。然后用HCl气将反应溶液饱和并在10℃搅拌。收集形成的灰白色沉淀，用冷水洗。将固体溶在CH2Cl2中，用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到8.73g产物。熔点76-79℃。1(b)5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-羟基
苯甲醛
将实施例1(a)中的氯化物(4.32g，25.4mmol)、2，6-二氯苯硫酚(5.0g，27.9mmol)和DBU(4.48ml，30mmol)于室温在1∶2的乙腈∶甲苯溶液(72ml)中一起搅拌，直到氯化物完全耗尽(薄层色谱监测)。将反应溶液分配在乙酸乙酯和水之中。分离出有机层，用水洗，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到深黄色固体，将它用冷的乙酸乙酯/己烷(1∶8)研制。干燥后得到5.04g产物。熔点114-117℃。1(c)1-(4-甲苯磺酸酯)-2-苯基乙烷
将苯乙醇(3.0g，24.6mmol)溶在三乙胺(7ml)和CH2Cl2(30ml)中。将溶液冷却到0℃，加入甲苯磺酰氯(5.15g，27.1mmol)，在室温搅拌反应混合物16小时。反应溶液用乙酸乙酯稀释，有机层用5％盐酸、NaHCO3水溶液和盐水洗，干燥(MgSO4)。蒸发后得到6.84g产物。NMR结果：(250MHz，CDCl3)δ7.69(d，2H，芳基)，7.37(m，5H，芳基)，7.11(d，2H，芳基)，4.21(t，J＝6.86Hz，2H，OCH2)，2.96(t，J＝6.80Hz，2H，苄型)，2.42(s，3H，Me).1(d)5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]苯甲醛
将实施例1(b)中的酚(500mg，1，6mmol)、实施例1(c)中的甲苯磺酸酯(401mg，1.45mmol)和粉状的K2CO3(278mg，2mmol)一起在二甲基甲酰胺(10ml)中于室温搅拌48小时。将反应溶液分配在乙酸乙酯和水之中。分离出有机层，用水洗，干燥(MgSO4)。将产物用快速色谱法纯化(硅胶，4∶1的己烷∶乙酸乙酯)，得到388mg产物。熔点54-58℃。1(e)(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸甲酯
将实施例1(d)中的醛(388mg，0.93mmol)和(三苯基正磷亚基)乙酸甲酯(341mg，1.02mmol)在甲苯(7ml)中于50℃一起加热1.5小时。将冷却的反应溶液直接施加到快速色谱柱(硅胶)上，依次用己烷和己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到310mg产物。熔点：80-84℃。1(f)(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸钠
将实施例1(e)中的酯(200mg，0.42mmol)溶在甲醇(0.85ml)和四氢呋喃(2.55ml)中，用1N NaOH(0.84ml，0.84mmol)处理。将反应物在室温搅拌18小时。蒸走溶剂，产物用逆相MPLC(RP-18硅胶、0-80％甲醇/水)纯化。用冷冻干燥法将产物分离(133mg)。MS(ES)m/e 459[M＋H]+。
用合适的中间体和底物代替详述在(a)至(f)中的化合物，按类似的方式进行处理，制得钠盐形式的以下化合物：(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)亚磺酰基]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)磺酰基]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，
3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙酸，
(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]硫代]甲基]苯甲酸；
(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]亚磺酰]甲基]苯甲酸；
(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]磺酰]甲基]苯甲酸；
3-[[[[3-(2-羧乙基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]硫代]甲基]苯甲酸；
(E)-3-[5-[(苯硫基)甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，或
(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-(4-氟苯基)乙氧基)苯基]-2-丙烯酸。
            实施例2
掺加了本发明化合物的药用制剂可以用多种赋形剂制成各式各样的形式。制造各种制剂的方法可以在例如Remington的“Pharmaceutical Science”等标准教科书和类似的出版物及摘要中找到。制剂的具体实例给出如下：
          膏剂
       亲水性凡士林
组分             数量(％重量/重量)
胆固醇                 30.0g
硬脂醇                 30.0g
白蜡                   78.0g
活性组分                2.0g
白凡士林              860.0g
将硬脂醇、白蜡和白凡士林一起熔融(例如用蒸汽浴)，加入胆固醇和活性组分。搅拌之，直到固体消失。撤走热源，令混合物凝固，包装在金属或塑料管中。
          乳液软膏
组分                      数量(％w/w)
对羟基苯甲酸甲酯              0.25g
对羟基苯甲酸丙酯              0.15g
十二烷基硫酸钠               10.0g
活性组分                      5.0g
丙二醇                      120.0g
硬脂醇                      250.0g
白凡士林                    250.0g
纯水                    适量至1000.0g
将硬脂醇和白凡士林加热混合。其它组分溶在水中，然后将此溶液加到温热的(约50至100℃)醇/凡士林混合物中并搅拌之，直到混合物凝结。然后可将其装入管中或其它合适的包装形式。
                 实施例3
                 吸入制剂
将式I化合物溶在等渗的盐水中(1-10mg/ml)，由用空气流操纵的喷雾器中形成气溶胶，调节气流使每次使用时释放出所要求数量的药物。

Claims (8)

1.一种式I化合物或其可药用盐：
Figure A9419473600021
式I其中A是CH2，Z是S(O)q(其中q是0、1或2)、CH2、CHOH、CO、NRx或O；或者
A是C＝O，Z是NRx；
m是0到5；
Rx是氢或低级烷基；
R是C1至C20脂族基，未取代的或取代的5元杂芳基-C1至C10脂族基-O-、未取代的或取代的苯基-C1至C10脂族基，其中取代的苯基有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤甲基和卤素的基团；或者R是C1至C20脂族基-O-；或者R是未取代的或取代的苯基-C1至C10脂族基-O-，其中取代的苯基有一个或多个选自低级烷氧基、低级烷基、三卤甲基和卤素的基团；
R1是R4、-(C1至C5脂族基)R4、-(C1至C5脂族基)CHO、-(C1至C5脂族基)CH2OR5；
R2和R3各自独立地是卤素、低级烷氧基、CF3、CN或低级烷基；
R4是四唑-5-基或COOH，或是它的酯或酰胺；
R5是H、低级烷基、CH3(CH2)0-6CO或苯基(CH2)0-3CO。
2.权利要求1的一种化合物，其中R是C8至C20烷氧基、噻吩基-C1至C10烷氧基、取代的噻唑基-C1至C10烷氧基、苯基-C1至C10烷氧基或取代的苯基C1-C10烷氧基R1是-(C1-C3烷基)R4或-(C2-C3烯基)R4。
3.权利要求2的一种化合物，其中R是噻吩-2-基乙氧基、噻吩-3-基乙氧基、3-甲基噻唑-2-基乙氧基、未取代的或取代的苯基-C2至C10烷氧基或CH3(CH2)7-9-O-；m是0、1或2；R1是HO2C-CH＝CH-，或是HO2C-CH2CH2-或它们的盐、酯或酰胺衍生物。
4.权利要求3的一种化合物，其中R2和R3均为卤素或均为甲基。
5.权利要求4的化合物，它们是：
(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，
(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)亚磺酰]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，
(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)磺酰]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，
3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙酸，
(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]硫代]甲基]苯甲酸，
(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]亚磺酰]甲基]苯甲酸，
(E)-3-[[[[3-(2-羧基乙烯基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]磺酰]甲基]苯甲酸，
3-[[[[3-(2-羧乙基)-4-[[8-(4-甲氧苯基)辛基]氧]苯基]甲基]硫代]甲基]苯甲酸，
(E)-3-[5-[(苯硫基)甲基]-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，或
(E)-3-[5-[[(2，6-二氯苯基)硫代]甲基]-2-(2-(4-氟苯基)乙氧基)苯基]-2-丙烯酸，
或它们的游离酸或其它的可药用的盐。
6.一种治疗牛皮癣的方法，其中包括单独服用或与合适的载体混合服用有效数量的权利要求1的式I化合物。
7.一种组合物，其中含有可药用的载体和权利要求1的化合物。
8.一种治疗炎性肠部疾病的方法，其中包括单独服用或与合适的载体混合服用有效数量的权利要求1的式I化合物。
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