DE1913741A1

DE1913741A1 - Tertiaere Arylaminosaeuren

Info

Publication number: DE1913741A1
Application number: DE19691913741
Authority: DE
Inventors: Carney Richard William James; George De Stevens
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1968-03-27
Filing date: 1969-03-18
Publication date: 1969-10-09
Also published as: NL6904665A; FR2004810A1; BE730522A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case SU 5H/l-VC/E

- * \ ·- ί t ι y ι ο / 4 ι

Tertiäre Arylaminosäuren

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von α-(tert.-Amino-phenyl)-aliphatischen Carbonsäuren der Formel

A R₁ °

^XE—Ph—C—C! OH (I)

worin R, Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt, R_p Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen oder cycloaliphatischen Charakters, wie eine Niederalkyl-^

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-S-

Niederalkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylnlederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe bedeutetj
Ph einen 1,3- oder 1,4-Phenylenrest darstellt. R-, für einen, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen oder cycloaliphatischen Charakters, wie eine
Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Aminoniederalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe steht, in welchen ein Heteroatom vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, und R₂, einen Rest aromatischen
Charakters bedeutet, oder funktionellen Säure- oder Aminoderivaten davon. .. ■

Der Ausdruck "nieder", wenn vorstehend, wie nachfolgend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet, bedeutet, dass diese Radikale, Gruppen
oder Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu Λ Kohlenstoffatome enthalten.

Eine Niederalkylgruppe R,, R„ oder R-, ist ein
Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-j Isopentyl-, n-Hexyl-,
Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylgruppe. Ein Nie'deralkenylrest ist z.B. ein Vinyl-, Alkyl-, Methallyl-, 3-Butenyl- oder 1-Penbenylrest.

Eine Niederalkoxy-niederalkylgruppe R ist z.B.

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eine 2-Methoxy-, 2-Aethoxy-, 2-n-Propyloxy-^ oder 2-Isopropyloxy-äthylgruppe oder -propylgruppe -, oder eine 3-methoxy- oder 3-Aethoxy-propyl- oder 4-Methoxybutylgruppe.

Eine Amino-niederalkylgruppe R ist z.B. eine

Aminoniederalkyl-, Niederalkylamino-niederalkyl-, Diniederalkylaminoniederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyl-, Monoazaniederalkylenaminoniederalkyl-, Monooxa-niederalkylenaminoniederalkyl- oder Monothia-niederalkylenamino-niederalkylgrup- " pe, z.B. die üy-Amino-, UJ-Aethylamino-, üJ-Dimethylamino-, UJ -Pyrolidino-, UJ-Piperidino-, UJ-Piperazino-, LU-4-MetJtiyl-piperazino-j U/JVIorpholino- oder oy-Thiomorpholino-äthylgruppe, -propylgruppe oder -butylgruppe.

Eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe Rp weist vorzugsweise 3~7 Ringkohlenstöffatome auf und ist gegebenenfalls durch bis zu k Niederalkylgruppen substituiert. Solche Reste sind z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrestej die gegebenenfalls bis zu 4 Methyl-· gruppen als Substituenten enthalten können, sowie 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenylreste, die gegebenenfalls bis zu 4, vorzugsweise bis zu 2 Methy_tlgruppen als Substituenten aufweisen können. Eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe Rp stellt eine der obgenannten Niederalkylgruppen dar, die vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatom^ enthalten und die in irgendeiner, zur Substitution geeigneten'Stellung , vor-

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VT'

- BAD ORIGINAL- ^]

zugsweise am Endkohlenstoffatom., eine der obgenannten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste enthalten. Solche Gruppen., sind z.B. Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopentyläthyl- oder 3- . ■ :-.-Cyclopentenylmethylgruppen.

Der Phenylenrest.Ph, welcher die tert«-Aminogruppe der Formel -N(R )(Rj in ^-Stellung, vor allem aber in 4-Stellung enthält, ist unsubstituiert oder ■ kann gegebenenfalls in den übrigen Stellungen eine oder mehrere, vorzugsweise eine oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenteij tragen. Dies sind u.a^;. Niederalkyl--., z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylreste , freiej verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-,, Aethoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Niederalkyl-mercapto-^ z«B. Methylmercapto- oder Aethyl-mercaptogruppen, oder Halogen-, z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen., Di-niederalkylamino-, z.B. Dimethylamine-, N-Aethyl-N-methylamino-, Diäthylamino-," Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, Di-n-butylamino- oder Diisobutylaminogruppen, oder Niederalkanoyl-amino-, z.B. Acetylamino- oder Pivaloylaminogruppen, freie oder funktionell abgewandelte Carboxygruppen, wie Cyan-, Carbamoyl-., Di-

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niederalkyl-carbamoyl-, z.B. Dimethylcurbamoyl-, sowie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Oarbäthoxy- ^ruppen, oder freie oder funktionell abgewandelte SuIfο-, wie Miederalkylsulfonyl-, z.B. Methylsulfonyi-- oder Aethylsulfonyl-, Sulfamoyl oder Di-niederaIkyL-suLfamoyl-, z.B. Dimethylsulfamoylgruppen.

Der Phenylenrest Ph steht vorzugsweise für μ

den 1,3- oder 1,4-Phenylenrest, sowie einen (Niederalkyl)-1,3-phenylen- oder 1,4-phenylenrest., einen (Niederalkoxy)-1,3-phenylen- oder —1,4-phenylenrest., einen (ilalogenj-l^-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Trifruormethyl)-l,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Amino)-l,3-phenylen- oder 1,4-phenylenrest, oder einen (Di-niederalkyl-amino)-l,3~phenylen- oder -1,4-phenylenrest.

Der Rest R₂, mit aromatischem Charakter ist vorzugsweise eine monocyclische carbocyclische oder heterocyclische I Gruppe aromatischen Charakters., wie ein gegebenenfalls unsubstitiierter Phenyl-, Pyrid 1-, Puryl- oder Thienylrest, wobei deren Substituenten z.B. die für den Rest Ph angegebenen sein können. Ein bevorzugter Rest R^ aromatischen Charakters ist eine Phenylgruppe, welche z.B. durch die für den. Rest Ph gegebenen Substituenten substituiert sein kann, besonders eine Phenyl-, (Niederalkyl)-phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl-, (Halogen-

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ϊ ι

-6-- 191374 t

phenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-, (Amino)-phenyl- oder (Di-niederalkylamino)-phenylgruppe.

Im Hinblick auf das oben gesagte bedeutet die tertiäre Aminogruppierung der Formel -M(R-.)(Rk) z.B. eine N-(Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Hydroxy-niederallcyl-, NLederalkoxy-niederalkyl-, Amino-niederalkyl-. Miederalkylaminoniederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyl-, Monoaza-niederalkylenamino-niederalkyl-, Monooxa-niederalkylenamino-niederalkyl-, Monothia-niederalkylenamino-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkyl)-N-phenyl-aminogruppen in welcher ein cycloalphatischer Rest 3~7 Ringglieder aufweist und ein Phenylrest gegebenenfalls durch die für den Rest Ph oben gegebenen Substituenten substituiert sein kann. Solche Rest sind z.B. N-(Methyl-, Aethyl-, n-^ropyl-,Isopropyl-, Allyl-, Methallyl-, 3-Butenyl-, 2-Hydroxyäth-yl-, 2-Methoxyäthyl-, 3-Aminopropyl-, 2-Aethylaminoäthyl-, 3-Di- ^; methylaminopropyl-, Pyrrolidinoäthyl-, 2-Piperazinoäthyl-, 2-Morpholinoäthyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 3-Cyclopentenyl-, 2-Cyclohexenyl-, Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopentyläthyl- oder 3-Cyelopentenylmethyl)-N-(phenyl-, tolyl-, anisyl-, chlorphenyl-, trifluormethylphenyl-,, aminophenyloder-'dimethylaminophenyl)-aminogruppen.

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Funktionelle Derivate der Säuren der Formel I sind in erster Linie ihre Ester, wie Niederalkyl- oder Niederalkenylester, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-., Cycloalkylniederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, worin die cycloaliphatischen Gruppen 3-7 Ringglieder enthalten, Aryl- oder Aralkyl-j z.B. Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester, in welchen die aromatischen Reste z.B. die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten aufweisen können., freie oder verätherte Hydroxy-niederalkyl-, z.B. Niederalkoxy-niederalkyl- oder Cycloalkoxy-niederalkylester, worin der Cycloalkylrest 3-7 Ringglieder enthält,· oder tert,-Amino-niederaikylester, worin die tert.-Aminogruppe z.B. für eine Di-niederalkylamino-, wie Dimethylamine- oder Diäthylamino-, eine Niederalkylenamino-j wie Pyrrolidino- oder Piperidino-, oder eine Monoazaniederalkylen-, Monooxaniederalkylen- oder Monothianiederalkylen-, wie Piperazine-, 4-Niederalkyl-piperazino-, z.B. 4-Methylpiperazino- oder 4-Aethylpiperazino-, oder Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe steht. In den obigen veresternden Gruppierungen haben die Gruppen vorzugsweise die vorstehende Bedeutung; falls eine von ihnen Heteroatome enthält, so sind diese voneinander und vom Sauerstoffatom der Carboxylgruppe durch mindestens 2,· in erster Linie durch 2-3 Kohlenstoffatome getrennt.

V/eitere funktioneile Derivate der Säuren der Formel I sind Ξ..Β. gegebenenfalls substituierte Amide oder Th 1 oar« i de, wie Mononieder alkyl- öder Diniederalkyl-amide,

. 909841/1742 BADo_RIQ)NAL ^T

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Phenyl- oder Phenylniederalkyl-amide, worin die aromatischen Reste z.B. die für die Gruppe Ph gegebenen Substituent.en 'aufweisen können, inoncyclische Niederalkylenamide, oder Monoazaniederalkylen-, Monooxaniederalkylen- oder Monothianieder-.alkylenami.de, ferner die entsprechenden Thioamide., . gegebenenfalls substituierte Hydroxyamide (Hydroxamsäuren), oder Nitrile, sowie Ammonium- oder Metallsalze, -

Aminoderivate sind N-Oxyde, Niederalkyl- oder Phenylniederalkyl-quaternäre Ammoniumverbindungen, in welchen der aromatische Ring z.B. die für den Best Ph angegebenen Substituenten enthalten kann, oder Säureadditionssalze,

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften auf, die anhand von Tierversuchen, wobei man vorzugsweise Säugetiere, wie Ratten, als Versuchstiere verwendet, nachgewiesen werden können. Nach der z.B. von Winter et al., Proc.Soc.Exptl.Biol. & Med., Bd. Ill, S. 544 (1962)^ beschriebenen Versuchsmethode werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und -. weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa · 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg verabreicht. Etwa eine Stunde später wird O,.O6 ml einer l^igen

9 Q 98 4-3/4-7-4 2/ - ·

BADORiGSNAL

wässrigen Lösung von Carrageenan in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3 Stunden werden Volumen und/ oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der· rechten Hinterpfote verglichen. Der Unterschied zwischen.

den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrollieren verglichen; dieser Vergleich dient als Masstab der anttdnflammatorischen Wirkung der Versuchsverbindungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als ^j antiinflammatorische Mittel· in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenpro dukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet werden.

Diejenigen Verbindungen der Formel I werden in erster Linie im Hinblick auf ihre antiinflammatorischen Eigenschaften bevorzugt, in welcher R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt, R₀ für Wasserstoff, eine Miederalkyl- oder Niederalkenylgruppe, eine 3-7-gliedrige Cycloalkyl- oder "

CycloaLkenyLgruppe, sowie für eine Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält,, steht Ph einen gegebenenfalls durch Miede ralkyl-, Hydroxy-., Mercapto-, Nieder alkoxy-j Niederalky!mercapto-, Trifluorrnethyl-, Nitro-, Amino-, Di-niederalkylamino-,'Niederalkanoylamino-, Carboxy-, Cyan-, Carbamoyl-, Di-niederalkyl-carbamoyl-, SuIfο-, Niederalkyl-

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sulfonyl-, Sulfarnoyl- oder Diniederalkyl-sulfamoylgruppen oder Halogenatome., substituierten 1,3~ oder 1,4-Phenylenrest darstellt, R-, eine Niederalkyl-, MeIeralkenyl-, Hydroxy-niederalkyl-. Niederalkoxy-nieder- ■ lkyl-, Amino-niederalkyl-, Niederalkylarnino-niederalkyl-, Di-nieder-iLkylaminoniederalkyl-, Niederalkylenamino-niederalkyl-, Morioazaniederalkylenamino-niederalkyl-, Monooxa-Niederalkylenamino-niederalkyl-, -Monothia-niederalkylenamino-niederalkyl-, Cycloalkyl-_, Cycloalkenyl"-, Cycloalyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkenylgruppe darstellt, worin ein cycloaliphatischer Rest 3-7 Ringglieder enthält, und Rj, einen Phenylrest bedeutet, der durch einen oder zwei der für den Rest Ph oben angegebenen Substituenten substituiert sein kann, ferner die NiederalkyL- oder Niederalkenylester, 3~7~ ^inggliedrigen.Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenylniederalkylester, Phenyl- oder Phenylniederalkylester, in welchen der aromatische Rest z.B. durch die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten substituiert sein kann, oder Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Di-niederalkylamino-niederalkyl- oder Niederalkylenamino-niederalkylester, oder Monoazaniederalkylenamino-niederalkyl-, Monooxa-niederalkylenaminoniederalkyl- oder Monothia-niederalkylenamino-niederalkylester von solchen Verbindungen, worin zwei Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, sowie ihre Amide, Mononiederalkyl- oder Diniederalkylamide, Niederalkylenamide, Phenyl- oder Phenylniederaikylamide, worin die aromatischen Gruppen z.B. die für den Rest Ph gegebenen

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iSubstitueiiten enthalten können, oder Morplioli.de, Thi oami.de, Mononiederalkyl- oder Diniederalkylthioaniide, Niederalkylenthioamide, Phenyl- oder Fhenylniederalkyl -thioamide, worin die aromatischen Gruppen z<D. die für den Rest Ph gegebenen Substituenten enthalten können, oder Thiomorpholide, sowie Hydroxamsäuren, Ii-Oxyde, lliederalkyl- oder Phenylniederalkylquaternäre Ammoniumverbindungen., worin der aromatische Rest z.B. die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten enthalten kann., % oder die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze von solchen Verbindungen .

Besonder« viertvoll,- in erster Linie wegen ihren antiinflammatorischen Eigenschaften, sind die Verbindungen der Formel I,worin R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt, Rp für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituierte, 3~7—ringgliedrige Cycloalkylgruppe steht, Ph einen 1,3- oder Ι,Λ-Phenylerirest, sowie einen (Niederalkyl) -1,3-phenylen- oder -1,-ή-phenylenrest , " (Niederalkoxy)-l,3~phenylen- oder -1,4-phenylenrest, (Halogen)-1,3-phenylen- oder -!,^-phenylenrest, (Trifluormethyl)-l,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrost oder (Diniederalkylamino)-l,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, bedeutet, R, einen Niederalkyl-, Ifeiralkenyl-Hydroxy-niederalkyl- oder Niederalkkoxy-niederalkylenrest darstellt,' und Rj, eine Phenyl-, (Niederalkyl)-phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl)-phenyl-, (Amino)-

phenyl- oder (Di-niederalkylamino)-phenylgruppe darstellt., oder Niederalkylester, Amide, Mononiederalkyl- oder Diniederalkylamide, oder Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische 'Säure-■additionssalze von solchen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben wegen ihren antiinflammatorischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel

4\

ti—<\ /> CH 0 -OH (Ia)

Ε·

worin R' ein Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder eine unsub-. stituierte J)S- gliedrige Cycloalkylgruppe bedeutet, R Was-

ei

serstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, R' eine Niederalkylgruppe bedeutet, und R^ eine Phenyl-, (Niederalkyl)-phenyl-, (Niederalkoxy)-phenyl-, (Halogen)-phenyl-/ (Trifluormethyl)-phenyl-, (Amino)-phenyl- oder (Diniederalkyl-amino)-phenylgruppe darstellt, oder die Niederalkylester, Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze davon.

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Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre anti-

inflammatorischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel Ia, worin R' Wasserstoff oder eine Methyl-, Aethyl- oder Cyclopropylgruppe darstellt, R für Wasserstoff oder ein Chloratom

3.

steht, R' eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, und Rl für einen Phenyl-, Tolyl-, Anisyl- oder Chlorphenylrest steht, oder die Methyl- oder Aethylester, Ammonium- oder Alkalimetalllsalze j oder die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze davon.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. indem man (a) in einer Verbindung der Formel

IT Ph X (II) ,

worin X₁ einen in die freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C(R,)(Rp)-C(=0)-OH überführbaren Rest darstellt, den Rest X, in diese überführt, oder (b) in einer Verbindung der Formel

H₁ 0

¹¹ Il

₂—Ph-C 0—OH (III)

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-ih-

oder in einem funktionellen Säurederivat davon, worin X₂ einen in die Gruppe der Formel -N(R ) (R₂^) übe rf uhr baren Rest darstellt, den Rest X_p in letztere überführt, und.., wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Yerbindung der Erfindung überführt.

Der Rest X, stellt z.B. einen Rest der Formel -C(R₁)(Rp)-Y₁ dar, worin Y₁ ein Alkalimetall, z.B. Lithium, ■ Natrium oder Kalium, eine Halogenmagnesiumgruppe oder eine reaktionsfähige verätherte oder veresterte"Hydroxygruppen z.B. eine Niederalkoxygruppe oder eine durch eine starke Mineralsäure, insbesondere eine Halogenwasserstoff-, z.B. Salz- oder Bromwasserstoffsäure, eine Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie eine Niederalkansulfon- oder Phenylsulfon-,

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z.B. Methansulfon-, Aethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe bedeutet. Ein solches Ausgangsmaterial wird mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure oder der Ameisensäure umgesetzt, wobei höchstens einer der Reaktionsteilnehmer, ein Metallatom enthält. Die Metall- oder . Grignardverbindungen können mit irgendeinem geeigneten, metallfreien Derivat der Kohlen- oder Ameisensäure umgesetzt werden, λ vorzugsweise mit Kohlendioxyd oder Schwefelkohlenstoff, aber auch mit einem Carbonat, z.B. Diäthylcarbonat oder Diäthylthiocarbonat, einem Halogenameisensäureester, z.B. Chlorameisensäure -äthylester, -tert.-butylester, -allylester, -2-methoxyäthylester, -3-chlorpropylester, -phenylester oder -benzylester, mit einem Halogencyan, z.B. Bromcyan, oder mit einem Carbamoylhalogenid, z.B. Diäthylcarbamoyl-chlorid. Eine .· reaktionsfähige veresterte Hydroxyverbindung wird vorzugsweise mit einem Metall-, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder ^ Kaliumcyanid umgesetzt.

Der Rest X, in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann auch für die Gruppierung der Formel -C(R₁)(Rp)-Yp stehen, worin Yp eine Ammoniumgruppe, eine Hydroxymethyl- oder Boryl-

J₀ methylgruppe, eine Formylgruppe, eine 1-Niederalkenyl- oder

"> Niederalkenoylgruppe, oder eine Carboxycarbonylgruppe darstellt;

■'

fl in solchen Ausgangsstoffen kann Y_? nach an sich bekannten -* Austausch-, Oxydations- oder Decarbonylierungsmethoden in ^J eine Carboxygruppe umgewandelt werden. Eine Ammoniumgruppe Y₃, z.B. die Trimethylammoniurngruppe, kann beim Behandeln des Aus-

- ιβ -

gangsmaterials mit einem Metall-, wie einem Alkalimetall-, z.B. Kaliumcyanid, durch eine Cyangruppe ersetzt werden. Die anderen Gruppen Y„ können z.B. unter Verwendung von Wasserstoffsuperoxyd, Schwermetallsalzen oder -oxyden, z.B. Alkalitaetall-chromaten oder -permanganate^ Chrom-VI-· oder Kupfer-II-salzen, z.B. -halogeniden oder -Sulfaten, oder Queeksilber-II-, Mangan-IV- oder Süberoxyden, je nach Reagens in saurem oder in alkalischem Medium in Carboxygruppen überführt werden. Decarbonylierung einer Carboxycarbonylgruppe Ί. wird vorzugsweise pyrolytisch, vorteilhafterweise in Gegenwart von Kupferpulver vorgenommen.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II kann X, auch eine Acetylgruppe, eine Halogencarbonylgruppe oder eine 1-Niederalkenylgruppe darstellen. Steht X für die Acetylgruppe,■ · dann kann sie z.B. nach der Willgerodt-Kindler-Reaktion mit Schwefel in Gegenwart von Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins oxydiert werden, wobei die entsprechende Thiocarbamylmethylgruppierung gebildet wird. Ein Ausgangsmaterial, worin X. eine Halogencarbonyl-, z.B. eine Chlorcarbonylgruppe, darstellt, wird nach der Arndt-Eistert-Methode mit einer

(J₀ Rp-Diazoverbindung behandelt; das so erhältliche Diazoketon ο

wird durch Hydrolyse, Alkoholyse, Ammonolyse oder Äminolyse

umgelagert. Wenn X eine 1-Niederalkenylgruppe darstellt, dann kann das entsprechende Ausgangsmaterial mit Kohlenmonooxyd und Wasser unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Schwefelsäure, umgesetzt werden.

Die Gruppe X₁ in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann auch eine freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C(R?)(R₀)-C(=0)-OH oder der Formel -C(=R°)-C(=O)-OH darstellen, worin R, eine Carboxy- oder eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogenatom, und R₂ eine Niederalkyliden- oder z.B. eine Cycloalkylidengruppe darstellen. Diese Gruppen werden nach an sich bekannten Decarboxylierungs- und Reduktionsmethoden entfernt oder umgewan- λ delt. Pyrolyse, vorzugsweise unter sauren Bedingungen,wird vorteilhafterweise als Decarboxylierungsverfahren verwendet, während die Reduktion z.B. mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysators, durchgeführt wird, wobei diejenige eines a-Hydroxysäure-Ausgangsmaterials auch, mit Phosphor und Jod, Jodwasserstoffsäure oder Zinn-II-chlorid

Ferner kann in einem Ausgangsmaterial der Formel II \ die Gruppe X-, auch für Wasserstoff, sowie für ein Metall-, wie ein Alkalimetall-, z.B. Lithiumatom, oder eine Metallgruppierung, wie eine Halogenmagnesiumgruppierung, stehen. Solche Aus- ■ gangsstoffe können mit einem reaktionsfähigen Ester einer GIy-

co colsäureverbindung der Formel Y^-C(R )(R_o)-C(=0)-0H oder einem

ο ·> ^{L d}

*° funktionellen Derivat, wie einem Ester, einem Amid oder einem -

_λ Nitril davon, umgesetzt werden. In diesen Verbindungen steht

■— - -

—* Y, für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie ein k> Halogen-, z.B. Chlor- oder Bromatom, oder eine organische Sulfonyloxy-, z.B. Berizolsulfonyloxy- oder Toluolsulfonyloxy-

-Ί8 -

gruppe. Die ReaktIonseines Ausgangsmaterials, in welcher X, für ein Wasserstoff steht, kann in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, z.B. Aluminiumchloride durchgeführt werden.

Die Gruppe X„ im Ausgangsmaterial der Formel III stellt z.B. eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen d.h. eine durch eine starke Säure veresterte Hydroxygruppen z.B. ein Halogenatom und in erster Linie ein Fluoratom darj durch Behandeln des Ausgangsmaterials., welches eine solche Gruppe enthält, mit einem sekundären Amin der Formel H-N(R )(Rh) oder einem Alkalimetallderivat davon^kann Xp gegen den Rest -N(R_x)(Rh) ausgetauscht werden.

Die Gruppe X~ in einem Ausgangsmaterial der Formel III kann auch eine sekundäre Ru-Aminogruppe darstellen; diese kann durch Behandeln des Ausgangsmaterxals mit reaktionsfähigen veresterten, d.h. mit starken anorganischen oder organischen Säuren veresterten Alkoholen der Formel R-OH, z.B. Niederalkyl- oder Cycloalkyl-halogeniden, wie -Chloriden^, -bromiden oder -jodiden, in die Gruppe der Formel -N(R )(Rh) übergeführt werden. X_p kann auch eine ACyI-(R^)aminogruppe darstellen, worin Acyl einen R -Rest bedeutet, in welchem das α-Kohlenstoffatom eine Oxogruppe aufweist;der Acylrest kann auch eine veresterte Carboxyl-, wie eine Carbo-niederalkoxy-,

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z.B. Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe sein. Die Acylgruppe kann durch Reduktion z.B. durch Behandeln'mit selektiven Reduktionsmitteln, wie Borhydrid oder Diboran, in den Rest R umgewandelt werden.

So erhältliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können z.B. freie Säuren durch Behandeln mit entsprechenden Alkoholen in Gegenwart einer starken Säure, z.B. Salz-, Schwefel-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, oder mit Diazoverbindungen verestert, oder mit Thionyhalo?· geniden. z.B. Thionylchlorid, Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphortribromid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxy-

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chlorid, in ihre Säurehalogenide übergeführt werden. Erhaltene Ester können zu den freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren, sowie Alkallmetallcarbonate'n oder -alkoholaten, in andere Ester umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder geeigneten Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden. .

Erhaltene Säurehalogenide können mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen, und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze mit aliphatischen oder araliphatischen Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, oder aliphatischen oder araliphatischen Chlorsulfiten, Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphorpentasulfid, Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid, oder Acylhalogeniden, z.B. -Chloriden, je nach Wahl · der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reäktionsmitteln, ■in Ester, Halogenide, Anhydride, Amide, Thioamide oder Nitrile' übergeführt werden.

Erhaltene Amide oder' Thioamide (Produkte der WiIlgerodt-Kindler-Reaktion) können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit wässrigen Mineralund/öder Carbonsäuren-, oder A Ikalime tallhydr oxyden hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert, ferner z.B. durch Behandeln mit Quecksilber-II-oxyd und Alkylhalogeniden, Λ gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden. Erhaltene Nitrile

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können z.B. durch Behandeln mit konzentrierten wässrigen oder alkoholischen Säuren oder Alkalimetallhydroxyden, sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder alkoholysiert werden.

Erhaltene Ester, Salze oder Nitrile, die in α-Stellung mindestens ein Wasserstoff enthalten, können in dieser Stellung, z.B. durch Behandeln mit organischen Alkalimetall- f verbindungen, wie Phenyllithium, Triphenylmethylnatrium oder Natriumamid; oder -alkoholaten, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R₁-OH und/oder R -OH umgesetzt und so in α-Stellung substituiert werden.

Erhaltene Verbindungen mit einer primären oder sekundären Aminogruppe können mit' einem reaktionsfähigen Ester eines, entsprechenden Alkohols, z.B. wie einem der obgenannten, umge- setzt oder dann acyliert werden, z.B. mit reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten einer entsprechenden Säure, wie einem Halogenid, z.B. Chlorid, oder einem Anhydrid. Erhaltene Acylderivate können z.B. unter Verwendung von sauren oder alkalischen Hydrol./CGmitteln, Phthaloy!aminoverbindungen durch Hydrazine·- lyse, gespalten werden. . ·

Erhaltene ungesättigte Verbindungen können durch kontrolliertes Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, welcher gewöhnlicherweise unsubstituierte aromatische Reste leichter reduziert als entsprechende substituierte, z.B.

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halogenierte, Reste, hydriert werden.

Erhaltene Verbindungen können im aromatischen Rest Ph halogeniert oder nitriert werden, letzteres z.B. durch Behandeln mit Salpetersäure und/oder Nitratsalzen unter sauren Bedingungen. Nitrogruppen können zu Aminogruppen reduziert werden,; diese lassen sich z.B. über Diazoniumsalze-, wie -halogenide, z.B. in Gegenwart von Kupfer—I-halogeniden, in

A Halogenatome umwandeln. In Verbindungen mit phenolischen Hydroxy- oder Mercaptogruppen können diese, z.B. unter Verwendung der entsprechenden Phenolate mit Niederalkylhalogeniden, wie -Chloriden oder -bromiden, -Sulfaten oder -sulfonaten, veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z.B. durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäuren und Essigsäure, sowie Pyridin-hydrochlorid gespalten werden.

Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise., z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen

φ Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie mit Ammoniak, einem Amin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt werden. Salze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säure überführen.

Eine Verbindung mit einer basischen Gruppe, wie einer

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Aminogruppen kanrij z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organische Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des. gebildeten Salzes,, in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd,
Ammoniak oder einem Hydroxylani onenaus tauscher,, in die freie

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Verbindung umgewandelt werden« Pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Addltioiissalze sind z.B. diejenigen mit anorganic sehen Säuren,,'wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-.» Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Mileh-, Aepfel-, Wein-,

^ Zitronen-, Aseorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Br enz trauben.-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-AminQbenzoe-, Anthranil-, ^-Hydroxybenzoe-, Salicyl-., Aminosalieyl-, Ernbori- oder Nicotin^, sowie, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfon-, Benzolsulf on-, Halogenbenzolsulf on-, Tpluolsulfon-i, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Gyelohexyl^ulfaminsäupe,, ferner Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginiii,

Diese und andere Salze, ζ„B. die Pikrate, lcönneri a,ueh zu Reinigungszwecken verwendet werden j ει ο können freie Sä

^ in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gem.isc/h trenn-, und aus den, isoliert ein Salzen dann die freien düngen erhalten werden. Im Hinblick a.uf die eng§R

n d§n neueri fepbindunge'ii in fipeier form und in §al?!§ §in<$ im verausgegapj^gnen, sciwie

nitgeh^ können in

rafihie^ in «ff© 90984 1/1742

meren getrennt werden. Racernische Produkte können in ähnlicher Weise in die optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch Trennen von diastereoisomeren Salzen, wie fraktioniertes Kristallisieren von Gemischen der diastereoisomeren Salze mit d- oder ß-Weinsäure, oder mit d-a-Phenyläthylamin, d-cc-(l-Naphthyl)-äthylamin oder £-Cinehonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen. ^

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer inerten Atmosphäre, unter-Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem. Druck durchgeführt..

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen

des obigen Verfahrens _s wonach eine auf -irgendeiner "Stufe als i Zwischenprodukt gebildete. Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die res.fcliche{n). Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird ,(werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird«, oder wonach Ausgangsstoffe unter den.Reak- .-.. tipns'bedingungen. gebildet oder- in Form von, Salzen ,-oder reaktionsfähigen-Derivaten verwendet: w.erden,; . .; _., _r, -...,._ _.... _s. . . „,_;.

Man verwendet verfahrensgemäss. voezugs.we^is^ die,ienige,n Ausgangsstoffe, di@,,2u den_t|enigeg.. Ve3?b:iad:Ungei|,_:._4Qr_t;Irf indung füh^eßii ιύίΒ.-yovsteheina.als
werden. _fi;:-,-·.;, .., .. _i/t $$Q^

Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich, wenn neu, in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man Ausgangsstoffe der Formel II aus Verbindungen der Formel (PU)(R^)N-Ph-H nach der Friedel-Crafts-Methode erhalten, z.B. indem man sie mit einem Halogenid, wie Chlorid, einer Säure der Formel Rp-C(=0)-OH in Gegenwart einer ^ geeigneten Lewissäure, wie Aluminiumchlorid., oder mit Chlor- ^ wasserstoffsäure und Formaldehyd, oder mit Phosgen und

Aluminiumchlorid behandelt* Die erhaltenen Ketone oder Säurehalogenide können entweder in den obgenannten Willgerodt-Kindler™ oder Arndt-Eistert-Reaktionen verwendet werden, oder die Ketone können zu den entsprechenden Alkholen, vorzugsweise unter Verwendung von R, -Grignardverbindungen oder Natriumbpr'-hydrid, reduziert werden» Diese Alkohole können ebenfalls durch Umsetzen einer, den Rest der Formel (R_x)(R₂, )N-Ph- aufweisenden.; ^ Grignardverbindungen mit einem Aldehyd oder Keton der Formel ■

R, ~C(J=O)-R^ erhalten werden» . .. . . -,. -, ,._;;/

Die so erhältlichen Alkohole, können Zj,B. du,rcli Be- -.;-. handeln mit. Ifcionylhalogeniden^. wie ,ThionylohlorXd^ oder 'orga,üisehen SuIfpnyhalogenideii^. wie. -Chloriden^, ±χι iV^aic%i..o^ß.-_:yr^ fähige |!ster. oder z.B. durch Behandeln , in, {i^genwarfr.,^jUier, geeigneten, Mifip^&ls oder Aötlia^iql., in -Gegenwart yQn,_:Suhwe£el&^^^

ORIGINAL INSPECTED

Ester z*B, mit Hilfe Von Alkalirmetaliniederalkanölaten., in Aether umgewandelt werden* Erhaltene Ester und Aether kann man z.B. durch Behandeln mit Magnesium.» "25ink^ Quecksilber und/oder Alkalimetallen, und,, wenn erwünscht, Grignardverbindungen^ metallisieren., wobei man Ausgangsstoffe mit einer Gruppe Y, erhalten kann.«

Verbindungen mit einer Gruppe Y_g kann man z.B. ä erhalten, wenn man die obgenannten Metallderivate mit Formyl- und Oxalyl-halogeniden^ z*B₄ -Chloriden behandelt, ferner durch Umsetzen eines obgenannten Ketons der Formel (EL) (R. )N-Ph-G(=O)-Rg mit einer R^^-Halpgenmagnesiumverbindungj und Dehydratisieren eines entstandenen Alkohols^ z.B· durch Behandeln mit Schwefel- oder Salgsäure und/oder Essigsäureanhydridj eine erhalten© Möthylenverbindung kann dann init; einer Boran^erbindung bzw* einer fe^düriaten. Mineral saure wenn ervftoäeht* Spuren ei«0B fer-OJiydi^ .gs_sB_e uiMgeeetzt wer^enj, wobei man. eine
oder

₁ könn©n_aug le|@ni» dt?* tomel filt aiii

t i ill

i-

säuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid, erhalten werden. Diese Aldehyde kann man auch mit Hilfe der Darzens-Reaktion herstellen, indem man die obgenannten Ketone mit a-Halogen-alkan- oder ct-Halogen-alkencarbonsäureestern in Gegenwart von Alkoholaten., wie- Alkalimetall-niederalkanolaten, z.B. Kalium-tert.-butoxyd, behandelt, die erhaltenen Glycidsäureester verseift und die.freien Säuren dann umlagert und decarboxyliert, vorzugsweise in einem sauren Medium, z.B. Schwefelsäure.

Ferner können Ausgangsstoffe der Formel II mit den freien oder funktionell abgewandelten Gruppierungen der Formeln -C(R°)(R₂)-C(=0)-0H und -C(=R°)-C(=0)-OH nach der Friedel-Crafts -Methode erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel (R.,) (R₂,) N-Ph-H und Oxalyl-halogenide, z.B. -chloride verwendet. Die gebildeten Phenylglyoxylsäureester werden unter Verwendung eines R_p-Grignardreagens reduziert; wenn erwünscht, kann der entstandene Alkohol dehydratisiert werden. Sie können auch nach der Andoreaktion erhalten werden, indem man Mesoxalsäureester in Gegenwart von Zinn-IV-chlorid an die obgenannten, tert.-Anilinverbindungen anlagert^ das erhaltene Addukt kann dann entweder hydriert, der entstandene Malonsäureester metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der Formel Rp-OH umgesetzt, oder verseift und de.sarboxy-

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liert werden. Die entsprechenden Nitrile können nach der Cyanhydrinmethode, ebenfalls aus den obgenannten Friedel-Crafts-Ketonen erhalten werden.; wenn erwünscht, kann man die Produkte hydrolysieren und/oder dehydratieren.

Ausgangsstoffe der Formel III können nach dem oben beschriebenen Verfahren (a) erhalten werden, wobei man Ausgangs.^ stoffe der Formel II verwendet, in welchen die tert.-Aminogruppe der Formel (R-.) (R^)N- durch einen in diesen überführbaren Rest \ X„ ersetzt ist. Eine Aminogruppe mit einem Wasserstoff atom kann., wenn erwünscht, acyliert werden, z.B. indem man ein solches Ausgangsmaterial mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder -anhydrid, wie einem Niederalkan-, Hydroxy-niederalkan-, Aminoniederalkan-, cycloaliphatisch substituierten Niederalkan- oder Arylniederalkan-carbonsäurehalogenid, z.B. Essigsäure-, Glycolsäure-, Cyclopentylcarbonsäure-oder Benzoesäurechiorid, behandelt.

Nach den obigen Verfahren erhaltene Zwischenprodukte

und Ausgangsstoffe können nach den für die Endstoffe beschrie- " benen Verfahren auch ineinander übergeführt werden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Solche Trägerstoffe sind Substanzen, die mit den Ver-

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bindungen der Erfindung nicht in Reaktion treten, wie Masser, Gelatine, Zucker, z.B, Milch-, Trauben- oder Fruchtzucker, Stärken, z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Stearat, Talk, pflanzliche OeIe und Fette, Gummi, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole, Polyglykole und andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z.B» als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilffsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- oder Emulgiermittel., Lösllchkeitsvermittler, Salze zur .Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Sie können ferner andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen, werden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa 0,1$ bis etwa 75$i insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 % des Aktivstoffes,

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1 :

Ein Gemisch von 5.»65 g 4-N-methyl-N-phenylaminoacetophenon, I5 ml Morpholin und 2 g Schwefel wird während 12 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen j die Lösung wird filtriert und eingedampft und man erhält so das 4-N-methyl-N-phenylamino-plienyl-thioessigsäure-morpho- % lid der Formel

'{ ^X> Ή—■<? ^X>—CH-

S	/	\	O	/
Il	-Ή
σ—	\

CH

das in tfüraviolettabsorptionsspektum (in Methanol)X = 246 μ (S= 9490) und 294 μ (B = 12780), ^sowle/S_rain ^{= 22δ} V-(£ =6220) und 262 μ (£= 546θ) zeigt.

Beispiel 2 :

Ein Gemisch von 5 g 4-N-methyl-N-phenylaminophenylthloessigsäure-morpholid und 50 ml einer 25$igen Lösung von Kaliumhydroxyd in einem 1:2—Gemisch von Aethylenglycol und Wasser wird während ΐβ Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft.

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Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen j das Gemisch wird • mit Aether gewaschen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert» Der organische Extrakt wird mit einer !Oxigen wässrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung gewaschen; die wässrige Lösung wird abgetrennt, wiederum mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert*

φ Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet

ν "■■■'.".

und der Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Petroläther umkristallisiert. Man erhält so die ^-N-Methyl-ri-phenylamino-phenyl-essigsäure der Formel

>—-Ή—<r ^x>—OH₀—Ο—OH ' OH-

P. 93-94°,

Beispiel 3 :

Eine Losung von 5,6 g N-Methyl-K-phenylaminophenyl-essigsäure in 100 ml Aether Wird mit einer gesättigten Lösung Von Diazomethan in Aether tropfenweise utiü unter Rühren versetzt/ bis die gelbe l?arbe nicht mehr verschWiMeti * Fas' Gemisch viirä während S Stunden böi iimraerteffipefatur

stehen gelassen,, mit einer 5^-igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die bei 165-175 /0,1 mm Hg siedende Fraktion stellt den 4-M-methyl-N-phenylamino-phenylessigsäure-methylester der Formel

Beispiel 4- :

Eine Lösung von 3.»9 S 4-N-Methyl-N-phenylamino-phenylessigsäure-methylester in 18 ml Aether wird unter Rühren tropfenweise zu einem Gemisch von 0,58 g Natrium, 100 ml flüssigem Ammoniak und 2 Kristallen Eisen-III-nitrat -nonahydrat gegeben. Man rührt während einer Stunde weiter, und versetzt dann tropfenweise mit einer Lösung von 6,8 g Methyljodid in 10 ml ^c Aether. Nach einstündigem Rühren lässt man das Gemisch innerhalb von l6 Stunden verdampfen. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen

Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft. Mari erhält so denot-(4.-N-Methyl-N-phenylamino-phenyl)-propion säuremethylester der Formel ' ^;

Il

N / I J -

der in ULtraviolettabsortionsspektrum (in Methanol) bei 247 μ ( =8680) und 292 μ ( = 15030), sowie _min bei 231 μ ( = 6290) und 261 μ ( = 5950) zeigt.

Beispiel 5 '

Eine Lösung von 1,3 .S öt-(4-N-Methyl-N-phenylaminophenyl)-proponsauremethylester in der minimalen Menge Aethanol wird zu 25 ml einer 2-n. wässrigen Kaliumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad während etwa 3 Stunden erhitzt und langsam eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen; die wässrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen und mit einer !Oxigen wässrigen Kaliumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 3~ⁿ Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert; der

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organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Den Rückstand nimmt man in einer minimalen Menge Methylenchlorid auf und ,zieht die Lösung auf eine Kolonne von 20 g Silikagel auf. Man eluiert mit 800 ml Methylenchlorid, verdampft das Eluat und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Petroläther um» Man erhalt so die ot-(4-Γί-Methyl-N-phenylamino-phenyl)-propiolsäure der Formel

V—-N—<f ^SV—GH— G-QH GH₃

die bei 8l-83° schmilzt.

Beispiel 6 :

Die folgenden Verbindungen können nach dem in den ™ vorstehenden Beispielen gezeigten Verfahren unter Verwendung von äquivalenten Mengen der entsprechenden Ausgangsstoffe hergesteilt werden:

&- (3 -Ghlör -4 -fi-metiiyl -fi-phenyiamino^piieny 1 j «ϊ

4-sek. -Buty 1-3 -[N-(2-hydroxyäthyl) -N-phenyiämino] -pheny 1 . essigsaure! ■

4-N-(3-Dimethylamlnopropyl)-N-(4-ehlorphenyl)-amino-pheny1-essigsäure;

a-Gyclopropyl-a-(4-N-methyl-N-phenylamina-phenyl)-propionsäure;

4rN-(2-Furyl)-N-(2-methoxyäthyl)-amino-phenylessigsaurej ^-N-Gyclohexyl-M-pheny!amino-4-methoxy-phenylessigsäurej 3-Chi or-4-N-(2-hydr oxy ät hy I)-N-(-4-me thoxyphenyl)-amino-phenylessigsäure;

a-(3-Amino-4-N-methyl-N-phenylamino-phenyl)-propionsäure; a-t3-Acetylamino-4-N-methyl-N-(3-methylphenyl)-amino-phenyl]-propionsäure;

4-Cyan-3-N-methyl-N-phenylamino-phenylessigsäure; 4-Carboxy-3-N-methy1-N-phenylamino-phenylessigsäure; 4-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-phenylaminol-3-sulfamoy!-phenylessigsäure j und

4-[N-(4-Chto'phenyl)-N-(2-methoxyäthyl)-amino]-phenylessigsäure*

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Beispiel 7 :

Tabletten enthaltend je 0,05 g des Wirkstoffs werden wie folgt hergestellt :

Zusammensetzung (für lO'OOO Tabletten) :

4-N-Methyl-N~phenylamino-phenylessigsäure . 500 g

Milchzucker I¹706 g ·> Maisstärke 90 g

Polyathylenglycol 6000 90 g

Talk (Pulverlösung) 90 g

Magnesiumstearat 24 g

gereinigtes Wasser q.s.

Die Pulverförmigen Anteile werden durch ein Sieb mit öffnungen von 0,6 mm getrieben. Die 4-N-Methyl-N-phenylamino-phenylessigsäure, der Milchszucker der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke werden in einer geeigneten Mischapparatur f gemischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension wird zur siedenden Lösung von Polyathylenglycol in ISO ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet, wobei man , wenn notwendig, eine zusätzliche Menge Wasser zugibt.

Das Granulat wird während l6 Stunden bei 35 getrocknet, dann

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-.38 -

durch ein Sieb mit Oeffnungen von 1,2 mm getrieben und zu
Tabletten verarbeitet, wobei man konkave Stempel mit 7,1 mm Durchmesser verwendet, deren obere mit einer Vorrichtung zur Prägung einer Bruchrille versehen sind.

Beispiel 8 :

Tabletten enthaltend je 0,01 g des Wirkstoffs, werden wie folgt hergestellt;

Zusammensetzung (für 10¹OOO Tabletten):·

a-(4-N-Methyl-N~phenylamino-phenyl)-propionsäure 100 g

Milchzucker 1157 g

Maisstärke 75 g

Polyäthylenglycol 6000 75 g

Talk (Pulverlösung) 75 g

Magnesiumstearat 18 g

gereinigtes Wasser q.s.

Das Granulat wird nach dem im Beispiel 7 gezeigten Verfahren hergestellt, durch ein Sieb mit Oeffnungen von 1,2 mm getrieben und zu Tabletten verarbeitet, wobei man konkave Stempel mit 6,4 mm Durchmesser verwendet, deren obere mit einer Vorrichtung zur Prägung einer Bruchrille versehen wird.

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Claims

Patentansprüche s

1, Verbindungen der Formel

⁸4s ?1 Ϊ .

I Ph- Ö— O—-OH (I)

R-z 2

worin Η. Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, Rp Wasserstoff oder einen Kohleiiwasserstoffrest aliphatischen oder cycloaliphatischen Charakters darstellt* Ph einen 1^3" oder 1,4-phenyleni?est darstellt, R, für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen oder cycloaliphatischen Charakters stehtj und Rj, einen Rest aromatischen Charakters bedeutet»
2. Funktionelle Säure- oder Amidoderivate der im Anspruch 1 gezeigten Verbindungen*
3* Pharmazeutisch verwendbare Salze der in den Ansprüchen 1 und 2 gezeigten Verbindungen«
4. Verbindungen der Formel

^R4\
"ΛΤ -. -ή > \
R₂ Q
I JN

(la)

■worin R₂ Wasserstoff, eine Niederälkyl- oder eine unsubsti- . tüierte, 3-6-gliedrige Cycloalkylgrüppe bedetttet, R^ Wässerstoff, eihe Niederalkyl-j, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgr^üppe oder ein Halogenaiorn darstellt, R' eine Niederälkyigruppe bedeutet., und R^ eine Phenyl-, " (Niederälkylj-phe"hyi-> (fifiederälköiy)-phenyl-, (Halogen)-phenyl-, (Trifluormethyl)-phehyl-, (Amino)-phenyl oder (Di-niederalkyl-ärninö)-piifenyigrüppe darstellt.
5· Niederalkylester, Ammöniurnsalzei Alkaiimetali-

salze oder pharmazeutisch verwehdbarerij nicht-toxischen Säureadditionssalze von Verbindungen gemäss Anspruch 4,
6. Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch 4,

worin R₃ Wasserstoff oder eine Methyl-, Aethyl- öder Cyclopröpylgruppe darstellt, R für Wasserstoff oder ein Chloratom

steht, R' eine Methyl- oder Aethylgruppe bedeutet, und Rl für

einen Phenyl-, Tolyl-, Anisyl-, oder Chlorphenylrest steht.

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7. Methyl- oder Aethylester, Ammonium- oder Alkalimetallsalze oder die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze von Verbindungen gemäss Anspruch 6,
8. 4-N-Methyl-N-phenylamino-phenyl-essigsäure.
9·" ct.- (4-N-Me thyl-N-phenylamino -phenyl) -propionsäure.
10. Salze der in den 'Ansprüchen 8 und 9 gezeigten Verbindungen.
11. Pharmazeutisch verwendbare Salze der in den Ansprüchen 8 und 9 gezeigten Verbindungen.
12. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in den Ansprüchen I-9 und 11 gezeigten Verbindungen.

13· . Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

Έ Ph C CJ -OH (I) ,

V L

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- 42 -

worin R, Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet,

R_ Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest aliphati-2

sehen oder cycloaliphatische Charakters darstellt, Ph einen 1,3- oder 1,4-Phenylenrest darstellt, R., für einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen oder cycloaliphatischen Charakters steht, und R₂. einen. Rest aromatischen Charakters bedeutet, oder funktioneilen Säure- oder Aminoderivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) in einer Verbindung der Formel

4\

IT— Ph X . (II)

worin X₁ einen in die freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C(R )(R )-C(=O)-OH überführbaren Rest darstellt, den Rest Χ_χ in diese Gruppierung überführt, oder b) in einer Verbindung der Formel

^Rl 0
Ph C-—C—-OH (III)

^H2

oder in einem funktioneilen Säurederivat davon, worin X_p einen in die gruppe der Formel (R-J(R^)N- überführbaren Rest dar-

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stellt, den Rest X~ in diese überführt, und, We tin erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere der oben definierten überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengefnisch in die einzelnen Isöfneren auftrennt.

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