Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der Formel
EMI1.1
in welcher R1 Wasserstoff oder eine Niederalkylrruppe darstellt, R2 für eine Niederalkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe steht, sowie eine Cycloalkyl-niederalkylgruppe, worin der cycloaliphatische Rest vorzugsweise 3-7 Ringglieder enthält, bedeutet, Ph einen gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituierten Phenylenrest darstellt und
EMI1.2
eine gegebenenfalls substituierte N-Aza (mono- oder bicyclo-)alkyl bzw. aikenylgruppe oaer einen Monooxa- oder Monothia-niederalkylenamino- oder einen gegebenenfalls durch einen Niederalkyl-,
Hydroxy-niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylrest am Azastickstoffatom substituierten Monoaza-niederalkylenaminorest darstellt, wobei ein aromatischer Rest gegebenenfalls substituiert sein kann, wobei zwei vorhandene Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom voneinander getrennt sind, steht, oder Salzen von solchen Verbindungen.
Der Ausdruck nieder , wenn vorstehend, wie nachfolgend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet, bedeutet, dass diese Radikale, Gruppen und Verbindungen bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Eine Niederalkylgruppe R1 oder R2 ist z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylgruppe.
Eine Cycloalkylgruppe R2 weist vorzugsweise 3-7 Ringkohlenstoffatome auf und ist gegebenenfalls durch bis zu 4 Niederalkylgruppen substituiert. Solche Reste sind z. B.
Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, die gegebenenfalls bis zu 4 Methylgruppen als Substituenten enthalten können. Eine Cycloalkyl-niederalkylgruppe R2 stellt eine der obgenannten Niederalkyllw gruppen dar, die vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten und die in irgendeiner, zur Substitution geeigneten Stellung, vorzugsweise am Endkohlenstoffatom, eine der obgenannten Cycloalkylreste enthalten. Solche Gruppen sind z. B Cyclopropylmethyl- oder 2-Cyclopentyläthylgruppen.
Der Phenylenrest Ph, welcher die tert.-Aminogruppe der Formel
EMI1.3
in 2- oder vorzugsweise in 3-Stellung, vor allem aber in 4Stellung enthält, ist unsubstituiert oder kann gegebenenfalls in den übrigen Stellungen eine oder mehrere, vorzugsweise eine oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Dies sind Niederalkyl-, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isiorptypl-, n-Butyl- oder Isobutylreste, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie Niederalkoxy-, z. B. Methoxy-, Sithoxy-, n Propyloxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder Isobutyloxygruppen, Niederalkyl-mercapto-, z. B. Methyl-mercapto- oder Athyl-mercaptogruppen, oder Halogen-, z. B.
Fluor-, Chloroder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, vorzugsweise Di-niederalkylamino-, z. B. Dimethylamino-, N-Äthyl-N-methylamino-, Diäthylamino-, Din-propylamino-, Diisopropylamino-, Di-n-Butylamino- oder Diisobutylaminogruppen, oder weitere Gruppen der Formel
EMI1.4
sowie Niederalkanoyl-amino-, z. B. Acetylamino oder-Pivaloylaminogmppen, ferner freie oder funktionell ab gewandelte Carboxygruppen, wie Cyan-, Carbamoyl-, Diniederalkyl-carbamoyl-, z. B. Dimethylcarbamoyl-, sowie Carbo-niederalkoxy-, z. B. Carbomethoxy-, oder Carbäthoxygruppen, oder freie oder funktionell abgewandelte Sulfo-, wie Niederalkylsulfonyl-, z. B. Methylsulfonyl- oder Äthyl- sulfonyl-, Sulfamoyl oder Di-niederalkyl-sulfamoyl-, z. B.
Dimethylsulfamoylgruppen. Der Phenylenrest Ph steht vorzugsweise für den 1,3- oder 1,4-Phenylenrest, einen (Niederalkyl)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Niederalkoxy)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Monooder Di-halogen)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Trifkormethyl)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Amino)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Diniederalkyl-amino)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest oder
EMI1.5
ist z. B. eine N-Aza-(mono- oder bicyclo-)alkyl bzw. alkenylgruppe, z.
B. eine Äthylenamino-, Azetidino-, Pyrrolidino-, 3-Pyrrolino-, Piperidino-, 3-Piperidino-, 1 ,4-Pentylenamino-, 2,5- oder 1,6-Hexylenamino-, oder 2,6- oder 1,7-Heptylenaminogruppe, sowie eine 2-Aza-2-bicyclo[2,2,1]heptyl-, 2 Aza-2-bicyclo[2,2,2]octyl-2-Aza-2-bicyclo[3,2,1]octyl-, 3-Aza3-bicyclo[3,2,1]octyl-, 3-Aza-3-bicycle[3,3,0]octyl, 2-Aza-2-bicyclo[3,2,2]nonyl-, 2-Aza-2-bicyclo[3,3,1]nonyl-, 3-Aza-3-bicy c1O[3 ,2,2]nonyl-, 3-Aza-3-bicyclo[3,3,
1]nonyl-, 2-Aza-2-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 3-Aza-3-bicyclb[4,3,O]nonyl-, 7-Aza-7-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 8-Aza-8-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 2-Aza-2-bicy clo[4,4,0]decyl- oder 3-Aza-3-bicyclo[4,4,0]decylgruppe. Der Rest der Formel
EMI1.6
kann auch eine monocyclische Monooxa-niederalkylen- oder Monothia-niederalkylenamino-, oder eine Monoaza-niederalkylen-aminogruppe darstellen, in welcher das Azastickstoffatom gegebenenfalls durch einen Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Phenyl-niederalkyl- oder Phenylrest substituiert sein kann, wobei aromatische Gruppen gegebenenfalls z. B. Substituenten wie der obgenannte Rest Ph enthalten können; in den vorstehenden Gruppen sind Hetero atome durch mindestens 1, vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt. Solche Reste sind z. B.
Piperazino-, 4-Methyl-piperazino-, 4-Äthyl-piperazino-, 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-, 4-Benzyl-piperazino- oder 4 Phenyl-piperazino-, 3-Aza-1,6-hexylenamino-, 3-Methyl-3aza-1,6-hexylenamino-, 3-Äthyl-3-aza-1,6-hexylenamino-, 4 Aza- 1 ,7-heptylenamino-, 4-Methyl4-aza-1,7-heptylenamino-, oder 4-Äthyl-4-aza-1,7-heptylenamino-, Morpholino-, 3,5 Dimethyl-morpholino-, Tetrahydro-1,3-oxazolyl- oder Thiomorpholino. Die obigen cyclischen tert.-Aminogruppen können gegebenenfalls, die für die Gruppe Ph gezeigten Substituenten, insbesondere freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercapto-, wie Niederalkoxy- oder Niederalkanoyloxygruppen oder Oxogruppen, sowie Niederalkylreste aufweisen.
Funktionelle Derivate der Säuren der Formel I sind in erster Linie ihre Ester, wie Niederalkyl- oder Niederalkenylester, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyloder Cycloalkenyl-niederalkylester, worin die cycloaliphatischen Gruppen 3-7 Ringglieder enthalten, Aryl- oder Aralkyl-, z. B. Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester, in welchen die aromatischen Reste z. B. die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten aufweisen können, freie oder verätherte Hydroxy-niederalkyl-, z.
B. Niederalkoxy-niederalkyE- oder Cycloalkoxy-niederalkylester, worin der Cycloalkylrest 3-7 Ringglieder enthält, oder tert.-Amino-niederalkylester, worin die tert.-¯Aminogruppe -i. B.-füPeine-Di-niederalkylamino-, wie Dimethylamino- oder Diäthylamino-, eine Niederalkylenamino-, wie Pyrrolidino- oder Piperidino-, oder eine Mo noazaniederalkylen-, Monooxaniederalkylen- oder Mono thianiederalkylen-, wie Piperazino-, 4-Niederalkyl-piperazino-, z. B. 4-Methylpiperazino- oder 4-Äthylpiperazino-, oder Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe steht.
In den obigen veresternden Gruppierungen haben die Gruppen vorzugsweise die vorstehende Bedeutung; falls eine von ihnen Heteroatome enthält, so sind diese voneinander und vom Sauerstoffatom der Carboxygruppe durch mindestens 2, in erster Linie durch 2-3 Kohlenstoffatome getrennt.
Salze sind z. B. Ammonium- oder Metallsalze, ferner Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften auf, die anhand von Tierversuchen, wobei man vorzugsweise Säugetiere, wie Ratten, als Versuchstiere verwendet, nachgewiesen werden können. Nach der z. B. von Winter et al., Proc. Soc. Explt. Biol. & Med., Bd. 111, S. 544 (1962), beschriebenen Versuchsmethode werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg verabreicht.
Etwa eine Stunde später wird 0,06 ml einer 10/obigen wässrigen Lösung von Carrageenin in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3 Stunden werden Volumen und/oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen. Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Massstab der antiinflammatorischen Wirkung der Versuchsverbindungen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet werden.
Diejenigen Verbindungen der Formel I werden in erster Linie im Hinblick auf ihre antiinflammatorischen Eigenschaften bevorzugt, in welcher Ri Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe darstellt, R2 für eine Niederalkyl- oder eine 3-7gliedrige Cycloalkylgruppe steht, sowie eine Cycloalkyl-niederalkylgruppe, worin der cycloaliphatische Rest 3-7 Ringglieder enthält, bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch ein bis 2 Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trifluormethyl-, Nitro-, -Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Carboxy-, Cyan-, Carbamoyl-, Di-niederalkyl-carbamoyl-, Sulfo-, Niederalkyl sulfonyl-, Sulfamoyl- oder Diniederalkyl-sulfamoylgruppen oder Halogenatome oder Gruppen der Formel
EMI2.1
substituierten Phenylenrest darstellt,
und A einen monocyclischen oder bicyclischen Niederalkylen- oder einen monocyclischen Monooxa- oder Monothia-niederalkylen- oder einen gegebenenfalls durch einen Niederaikyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Phenyl- oder Phenylniederalkylrest am Azastickstoffatom substituierten monocyclischen Monoazaniederalkylenrest darstellt, wobei ein aromatischer Rest z.
B. für den Rest Ph oben angegebenen Substituenten enthalten kann, sowie für eine Niederalkylengruppe oder eine, durch eine oder zwei Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Niederalkanoyloxy- oder Oxogruppen oder Halogenatome substituierte Niederalkylen- oder Niederalkenylengruppe steht, ferner^die Niederalkyl- oder Niederilkenylester, 3-7ring- gliedrigen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, CycloalkylWniederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, Phenyl- oder Phenylniederalkylester, in welchen der aromatische Rest z.
B. durch die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten substituiert sein kann, oder Hydroxy-niederalkyl-,- Niederalkoxy-nieder- alkyl-, Di-niederalkylamino-niederalkyl- oder
EMI2.2
deralkylester von solchen Verbindungen, worin zwei Heteroatome durch mindestens 1, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, oder die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze von solchen Verbindungen.
Besonders wertvoll, in erster Linie wegen ihren anti inflammatorischen Eigenschaften, sind die Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff darstellt, R2 für eine Niederalkyl- oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituierte, 3-7-gliedrige Cycloalkylgruppe steht, Ph einen 1,3- oder 1,4-Phenylenrest darstellt, der gegebenenfalls durch eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Diniederalkylamino-, oder Niederalkylenaminogruppe oder 1-2 Halogenatome substituiert sein kann, und die Gruppe der Formel
EMI2.3
für eine Niederalkylenamino- oder Hydroxy-niederalkylenamino-, eine Monooxa-niederalkylenoder Monothia-niederalkylenamino-, oder eine Monoazaniederalkylenaminogruppe steht, dessen Azastickstoffatom gegebenenfalls durch eine Niederalkyl-,
Hydroxy-niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylgruppe substituiert sein kann, wobei ein aromatischer Rest gegebenenfalls z. B. die für den obigen Rest Ph angegebenen Substituenten enthalten kann, und 2 vorhandene Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, sowie eine Niederalkenylenaminogruppe bedeutet, oder Ammonium-, Al- kalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze von solchen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben wegen ihren antiinflammatorischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel
EMI2.4
worin Am eine Niederalkylenamino- oder eine Monoaza niederalkylien-, Monooxa-niederalkylen- oder Monothianiederalkylenaminogruppe, worin zwei Heteroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, sowie eine Niederalkenylenaminogruppe darstellt, R2 eine Niederalkyl- oder eine 3-6-gliedrige Cycloalkylgruppe bedeutet und Ra Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxyoder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, oder die Niederalkylester, Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze davon.
Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antiinflammato- rischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel Ia, worin Am für die Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe steht, sowie die Pyrrolidino-, N-Hexamethylenamino-, N-Heptamethylenamino- oder 4-Methylpiperazinogruppe bedeutet, R2 eine Methyl-, Äthyl- oder Cyclopropylgruppe darstellt und Ra für Wasserstoff oder ein Chlor atom steht, oder die Methyl oder Äthylester, die Ammoniumoder Alkalimetallsalze oder die pharmazeutisch verwendbaren, nicht toxischen Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
EMI3.1
worin R1 und R2 die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Kohlenmonoxyd und Wasser unter sauren Bedingungen umsetzt und eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt und ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Die verfahrensgemässe Reaktion kann z. B. in Gegenwart von Schwefelsäure durchgeführt werden.
Verfahrensgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So können z. B. freie Säuren durch Behandeln mit entsprechenden Alkoholen in Gegenwart einer starken Säure, z. B. Salz-, Schwefel-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, oder mit Diazoverbindungen verestert werden. Erhaltene Ester können zu den freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten, in andere Ester umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder geeigneten Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.
Erhaltene Salze, die in a-Stellung ein Wasserstoff enthalten, können in dieser Stellung, z. B. durch Behandeln mit organischen Alkalimetallverbindungen, wie Phenyllithium, Triphenylmethylnatrium oder Natriumamid oder -alkoholaten, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1-OH oder R2-OH umgesetzt und so in Stellung substituiert werden.
Erhaltene Verbindungen können im aromatischen Rest Ph halogeniert oder nitriert werden, letzteres z. B. durch Behandeln mit Salpetersäure und/oder Nitratsalzen unter sauren Bedingungen. Nitrogruppen können zu Aminogruppen reduziert werden; diese lassen sich z. B. über Diazoniumsalze, wie -halogenide, z. B. in Gegenwart von Kupfer-I-halogeniden, in Halogenatome umwandeln. In Verbindungen mit phenolischen Hydroxy- oder Mercaptogruppen können diese, z. B. unter Verwendung der entsprechenden Phenolate, mit Niederalkylhalogeniden, wie -chloriden oder -bromiden, -sulfaten oder -sulfonaten, veräthert werden. Erhaltene Phenol äther können z. B. durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäuren und Essigsäure, sowie Pyridin-hydrochlorid hydrolisiert werden.
Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie mit Ammoniak, einem Amin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, -carbonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt werden. Salze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säure überführen.
Eine Verbindung mit einer basischen Gruppe, wie einer Aminogruppe, kann, z. B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxylanionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden. Pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Additionssalze sind z.
B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeteroder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glycol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brentztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4 Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzolsulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, ferner Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese und andere Salze, z. B. Pikrate, können auch zu Reinigungszwecken verwendet werden; so können freie Säuren in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt, und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in ähnlicher Weise in die optischen Antipoden gespalten werden, z. B. durch Trennen von diastereoisomeren Salzen, wie fraktioniertes Kristallisieren von Gemischen der diastereoisomeren Salze mit d- oder e-Weinsäure, oder mit d-a-Phenyl äthylamin, d-a-(1-Naphthyl)-äthylamin oder t-Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen.
Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z. B. in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutrallsierungsmitteln, in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form eines unter Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches verwendet werden.
Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die verfahrensgemäss zu denjenigen Verbindungen führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangs stoffe sind bekannt oder lassen sich, wenn neu, in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man Ausgangsstoffe der Formel II aus Verbindungen der Formel
EMI3.2
nach der Friedel Crafts-Methode erhalten, z. B. indem man sie mit einem Halogenid, wie Chlorid, einer Säure der Formel R2-C(=O) OH in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, und die erhaltenen Ketone zu den entsprechenden Alkoholen, vorzugsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid, reduzieren. Diese Alkohole können eben falls durch Umsetzen einer, den Rest der Formel
EMI4.1
Ph-aufweisenden Grignardverbindung mit einem Aldehyd der Formel HC(=O)-R2 erhalten werden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Solche Trägerstoffe sind Substanzen, die mit den Verbindungen der Erfindung nicht in Reaktion treten, wie Wasser, Gelatine, Zucker, z. B.
Milch-, Trauben- oder Fruchtzucker, Stärken, z. B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure und deren Salze, z. B. Magnesium- oder Calciumstearat, Talk, pflanzliche öle und Fette, Gummi, Alginsäure, Benzylalkohole, Glykole, Polyglykole und andere bekannte Trägerstoffe. Die Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/ oder Puffer enthalten. Sie können ferner andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen, werden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa 0,1 o/o bis etwa 75 /0, insbesondere von etwa 1 o/o bis etwa 50 o/o des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 77 g a-Cyclopropyl-4-piperidinobenzylalkohol, 15 g Wasser, 17 g Nickelcarbonyl, 5 g Nik kelchlorid-hexahydrat und 5 ml konzentrierter Salzsäure wird in einem Autoklaven mit Kohlenmonoxyd unter einem Druck von 54 Atmosphären behandelt. Man erhitzt den Autoklaven während 16 Stunden unter Schütteln bei einer Aussentemperatur von 3000, kühlt dann ab und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Der pH-Wert wird mit Ammoniak auf 5,2 gestellt, das Gemisch wird mit Äther extrahiert, und der organische Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und man erhält so die a-Cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-essigsäure, F. 149-1510.
In analoger Weise können die folgenden Verbindungen bei geeigneter Wahl der Ausgangs stoffe und, wenn notwendig, nach Umwandlung von Substituenten in erhaltenen Verbindungen nach den oben beschriebenen und z. B. in den untenstehenden Beispielen illustrierten Methoden erhalten werden: a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure, deren Hydrochlorid nach Kristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Äther bei 211-2140 schmilzt; a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäureäthylester, deren Hydrochlorid nach Kristallisieren aus Äthanol bei 190 bis 1920 schmilzt; a-(4-Pyrrolidino-phenyl)-propionsäure, die nach Kristallisieren aus Äther und PetrolrÅather bei 1420 schmilzt; a-Cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl) essigsäure-methylester, Kp. 1180/0,1 mm Hg;
a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-a-cyclopropyl-essigsäure, F. 129-1310 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von n-Hexan und Cyclohexan; a-(4-Morpholino-phenyl) -propionsäureäthylester, deren
Hydrochlorid bei 157-1600 schmilzt; a-(4-Morpholino-phenyl)-propionsäure, F. 144-146 0 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther; und a-(4-N-Hexamethylenamino-phenyl) -propionsäure, deren Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 196 bis 1990 schmilzt.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10 g des a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure-hydrochlorids in 180 ml warmer Essigsäure wird tropfenweise unter Rühren mit etwa 110 ml einer gesättigten Lösung von Chlor in Wasser behandelt; der Verlauf der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt; man verwendet als mobile Phase ein Gemisch von 2 ml Chloroform und 2 ml Essigsäureäthylester, enthaltend 3 Tropfen Essigsäure, worin das Ausgangsmaterial einen Rf-Wert von 0,57 und das Produkt einen Rf-Wert von 0,81 zeigt.
Nach Beendigung der Chlorierung wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und die restliche Essigsäure azeotrop mit Hilfe von Toluol entfernt. Bei Zugabe von Äther kristallisiert der ölige Rückstand und wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert; das so erhältliche a- (3-Chlor-4-piperidino-phenyl) -propion- säure-hydrochlorid schmilzt bei 198-2000.
Beispiel 3
Eine Lösung von 1,2 g a-(Piperidino-phenyl)-propionsäure in 25 ml Äther wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit 0,8 ml konzentrierter Salpetersäure behandelt. Die überstehende Lösung wird abdekantiert, der Rückstand wird mit Äther gewaschen und in 5 ml Trifluoressigsäure aufgenommen. Das Gemisch wird langsam auf 700 erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Äther auf; die organische Lösung wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert.
Man erhält so das Hydrochlorid der a-(3-Nitro-4-piperidino-phenyl)-propionsäure der Formel
EMI4.2
Durch Überführen der obigen a-(3 -Nitro-4-piperidino- phenyl) -propionsäure in den a-(3-Nitro-4-piperidino-phenyl)- propionsäure-methylester mittels Methanol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure, Reduktion der Nitrogruppe in letzterem zur Aminogruppe durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, Hydrolyse des erhaltenen a-(3- (3 Amino-4-piperidino-phenyl)-propionsäuremethylesters in die freie Säure durch Behandeln mit wässrigem Natriumhydroxyd, und Überführen der Aminogruppe in der a-(3 Amino-4-piperidino-phenyl) -propionsäure in ein Chloratom durch Behandeln mit Natriumnitrit in Gegenwart von Salzsäure, gefolgt von Zugabe von Kupfer-I-chlorid,
erhält man die a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyi)-propionsäure, F. 95-970 nach Umkristallisieren aus Hexan, die in den a-(3-Chlor-4 piperidino)-propionsäure-äthylester übgergeführt werden kann.
Beispiel 4
Die gesättigten Lösungen von 2 g der d,f-a-(3-Chlor-4- piperidino-phenyl)-propionsäure und 1,18 g f-a-(1-Naphthyl)- äthylamin in Äthanol werden vereinigt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mehrere Male aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene Salz schmilzt bei 14-1420; davon wird 0,27 g in 15 ml einer 6n. wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen, mit 6-n. Salzsäure auf pH 5,5 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält so die t-a-(3-Chlor-4-piperìdino-phenyl)-propionsäure, [a] D = ¯ 380 (in Äthanol).
25
Die gesättigten Lösungen von 3,67 g d,!-a-(3-ChlOr-4- piperidino-phenyl)-propionsäure und 2,3 g d-a-(1-Naphthyl) äthylamin in Äthanol werden vereinigt.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mehrere Male aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene Salz schmilzt bei 141-1420; davon wird 0,34 g in 20 ml einer 6-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Äther gewaschen, mit 6-n. Salzsäure auf pH 5,5 angesäuert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält so die d-a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)- propionsäure, Ia] D = + 39,80 (in Äthanol).
25
Beispiel 5
Ein Gemisch von 6,5 g a-(3-Nitro-4-piperidino-phenyl)propionsäure, 150 ml Essigsäureäthylester und 0,3 g eines 100/obigen Palladium-auf-Kohle-Katalysators wird bei Zimmertemperatur und unter atmosphärischem Druck bis zur theoretischen Aufnahme von Wasserstoff hydriert. Man filtriert und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein.
Der Rückstand wird aus Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergibt die a-(3-Amino-4-piperidino-phenyl)-propionsäure der Formel
EMI5.1
Beispiel 6
Folgende Verbindungen können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe nach dem beschriebenen Verfahren, gegebenenfalls unter nachträglicher Umwandlung von Substituenten, ebenfalls erhalten werden: a-(4-Piperidino-phenyl)-ss-cyclopropyl-propionsäure- äthylester, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 149-1520 schmilzt; a-[4-(2-Oxo-pyrrolidino)-phenyl]-propionsäure-äthylester, Kp. 180-1850/0,15 mm Hg;
F. 42-440; a-[4-(3 -pyrrolin-l-yl)-phenyl]-,B-cyclopropyl-propionsäure äthylester, F. 56-580 nach Umkristallisieren aus Hexan; a-[4-(3-Prroylin-l-yl) -phenyl] -isobuttersäure-äthylester Kp. 980/0,22 mm Hg; a-[4-(2,5-Dioxo-3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure äthylester, F. 87-890 nach Umkristallisieren aus Cyclohexan; a-(4-Pyrrolidino-phenyl)-propionsäure, F. 141-143 0; und a-[4-(4-Acetyloxy-piperidino) -phenyl] -propionsäureäthylester, Kp. 130/0,1 mm Hg.
Beispiel 7
Behandelt man eine konzentrierte Lösung von 2,33 g a (4-Piperidino-phenyl)-propionsäure in Äther mit 0,45 g Äthyl.
amin, so erhält man das entsprechende Ammoniumsalz, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther bei 167-1700 schmilzt.
In gleicher Weise können auch die Ammoniumsalze von a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure mit Äthanolamin (0,61 g), F. 109-1120 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther; mit 2-Dimethylaminoäthanol (0,89 g), F. 73-750 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther; mit n-Hexylamin (1,01 g), F. 136-1380 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; mit Pyrrolidin (0,71 g), F. 127-1290 nach Umlrristallisieren aus Essigsäureäthylester; mit Piperidin (0,85 g), F. 143-1450 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester; und mit Morpholin (0,87 g), F. 117-1200 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von substituierten alpha Phenylcarbonsäuren der Formel
EMI5.2
worin R1 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R2 eine NiederalkyS, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyl oder eine Cycloalkyl-niederalkylgruppe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls ein- bis mehrfach substituierten Phenylenrest darstellt und
EMI5.3
eine gegebenenfalls substituierte N-Aza(mono- oder bicyclo-)aikyl- bzw.
alkenylgruppe oder einen Monooxa- oder Monothia-niederalkylenaminooder einen gegebenenfalls durch einen Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylrest am Azastickstoffatom substituierten Monoaza-niederalkylenaminorest darstellt, wobei ein aromatischer Rest gegebenenfalls substituiert sein kann, wobei zwei Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom voneinander getrennt sind, oder Salzen von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI5.4
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Kohlenmonoxyd und Wasser unter sauren Bedingungen umsetzt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung mit freier Carboxylgruppe diese verestert.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Relaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches verwendet werden.
5. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, worin R1 die im Patent
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.