DE1913743A1 - Tertiaere Aminosaeuren - Google Patents

Tertiaere Aminosaeuren

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DE1913743A1
DE1913743A1 DE19691913743 DE1913743A DE1913743A1 DE 1913743 A1 DE1913743 A1 DE 1913743A1 DE 19691913743 DE19691913743 DE 19691913743 DE 1913743 A DE1913743 A DE 1913743A DE 1913743 A1 DE1913743 A1 DE 1913743A1
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lower alkyl
phenyl
acid
group
formula
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DE19691913743
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Carney Richard William James
George De Stevens
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Novartis AG
BASF Schweiz AG
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Ciba Geigy AG
Ciba AG
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Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case SU 511/I-3/A/E
Deutschland
Tertiäre Aminosäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen a-(Amino-phenyl)-aliphatischen Carbonsäuren, in welchen die Aminogruppe eine cyclische 'tert.-Aminogruppe darstellt und welche die Formel
' R, 0
y—^ I1 » A^ N—Ph—C—C—OH (I)
^^ R2
aufweisen, in welcher R, Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe dcirstelltj Rp Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen oder cycloaliphatischeri Charakters, v/ie
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eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Cycloalkyl-,
fapp© '
Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-nl bedeutet, Ph einen Phenylenrest darstellt und A für einen NIederalkylen- oder Niederalkenylen-, einen Aza-niederalkylen-, Oxa-niederalkylen- oder Thia-niederalkyleiirest, wobei zwei vorhandene Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom voneinander getrennt sind, steht, oder funktioneilen Säure- oder Aminoderivaten davon.
Der Ausdruck "nieder", wenn vorstehend, wie nachfolgend zusammen mit organischen Radikalen, Gruppen oder Verbindungen verwendet, bedeutet, dass diese Radikale, Gruppen und Verbindungen bis zu T3 vorzugsweise bis zu h Kohlenstoffatome enthalten.
"Eine Niederalkylgruppe "R, oder Ή. ist z.B. eine Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Iscpropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-,n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, Isohexyl-, n-Heptyl- oder Isoheptylgruppe. Ein Niederalkenylrest ist z.B. ein Vinyl-, Alkyl-, Methallyl-, 3-Buteriyl- oder 1-Pentenylrest.
Eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe R„ weist vorzugsweise 3-7 Ringkohlenstoffatome auf und ist gegebenenfalls durch bis zu 4 Niederalkylgruppen substituiert. Solche Reste sind z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylreste, die gegebenenfalls bis zu k Methylgruppen als Substituenten enthalten können, sowie 2-Cyclopropenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl-, oder 1-, 2- oder 3-Cyclohexenylreste, die gegebenenfalls bis zu 4, vorzugsweise
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bis zu 2 Methylgruppen als Substituenten aufweisen können. Eine-CyG.lo^lkyl^niederalkyl- oder Cycloalkenyl-nieaeralkyl-: gruppe Pp stellt eine der ohgenannten Niederalkylgrupperi1 (dar, die vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltenund die in- irg§nd&iner#zur Substitution geeigneten Stellung, vor-"
zugswe.iser£ain, T Endkohlens.toffatom, eine der obgenannten -■■■'"-CypJLoaljcylf-;:p4er; Cycloalkenylreste enthalten.. Solehe Gruppen sind z.B. Cyclopröpylmethyl-, 2-Cyclopentyläthyl- oder 3~ ■·
CycJLpii.e^eny-lmethylgruppen.
... :. Der. Phenylenrest Ph,-. welcher die tert.-Amino- —
- '■'■ '■■■'-■■■■
gruppe /tef.Formel lC~^ßr- in 2- oder vorzugsweiße in. 3-Stellung, |fc νο,Γ, ^Hfm-aber in ^Stellung, enthält^ ist unsubstituiert: oder
kann gegebenenfalls in den übrigen Stellungen eine oder . mehrere, vorzugsweise eine oder, zweij, gleiche oder verschiedene Substifcuenten tragen. Dies sind.u.a. Niederalkyl-, z.B. Methyl-, Aethyl-, nTPropyl-,; Isppropyl-, .η-Butyl- oder. Isobutylrestej freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- . od.er Mercaptogi'uppen, wie Niederalkoxy-, Z.B; Methoxy-, Aethoapy-, n-Propy^oxy-, Isopropyloxy-, n-Butyloxy- oder .· Isobutyloxygruppen, Niederalkyl-mercapto-, z.B. :Me,thyl-
.mercapto- oder .Aethyl-mercaptogruppeh, ode-r Halogen-, z.B«^ .
Fluor-,-Chlor- oder Bromatome, Triflucraetiiylgruppen, Nitrogruppen, AminoGruppen, vorr:ugsv/eise Di-nioderalkyiantino-, z.B. Dimethylamine-, N-Aethyl-M-raethylaminü-, DiUthylamino-, . Di-n-propylamino-, Diisopropylamino-, Di-n-Butylamino- oder Diisobut.ylaminooruPPen, oder vjeitere Gruppen, der Formel . , i— , sovrie NiiMioralkar-vyl-aRiino*, z.B. Ac ο ty !amino--
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oder Pivaloylaminogruppen, ferner freie oder funktionell abgewandelte C ar boxy gruppen, wie Cyan-., Carbamoyl-, -Dlniederalkyl-carbamoyl-, z.B. Diinethylcarbamoyl-, sowie Carbo-niederalkoxy-, z.B. Carbomethoxy- oder Cärbäthoxygruppen, oder freie oder funktionell abgewandelte Sulfo—, wie Hiederalkylsulfonyl-, z.B. Methylsulfonyl- oder Aetfaylsulfonyl-, Sulfamoyl oder Di-niederalkyl^sulfämoyl-, z.B. Dimethylsulfamoylgruppen. Der Phenylenrest Ph steHt vorzugsweise für den 1,3- oder 1,4-Phenylenrest-, einen (Niederalkyl)-1,3-Phenylen- oder -1,4-piienylenrest, einen (Niederalkoxy)-1,3-phenylen- oder -1,2I-phenylenrest, einen (Mono- oder Di-halogen)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Trifluormethyl) -l^-phen^^len- oder -1,4-phenylenrest, einen (Amino)-1,3-phenylen- oder -1,4-phenylenrest, einen (Di-niederalkyl-amino)-1,3-Pnenylen- oder -1,4-phenylenrest oder einen (A N-)-1,3-Phenylen- oder -1,4-Phenylenrest·
- Die cyclisclie tertiäre Aminogruppe der Formel A N— ist z.B. eine monoeyclische oder bieyclische Niederalkylenamino- oder Niederalkenylenaminogruppe [d.h. ein < N-Azacycloalk(en)yl- oder N-Azabicycloalk(en)ylrest], z.B. eine Aethylenamino-, Azetidino-, Pyrrolidino-, 3~Pyrr;°lino"~j Piperidino-, 3-Piperideino-, 1,4-Pentylenamino-, 2,5- oder 1,6-Hexylenainino-, oder 2,6- oder 1,7-HeptylenaminOgruppe, sowie ■ eine 2-Aza-2-bicyclo[2,2,1 Theptyl-, 2-Aza-2-bicyelo[2',2,2]octyl-v :: 2-Aza-2-bicyclo[3,2,l]octyl-, 3-Aza-3-bicyclo[3,2,l]octyl-, -: ;-3-Aza-3-bicyclo[3,3,0]octyl, 2-Aza-2-bicyclo[3,2,2]nonyl-, 2-Aza-2-bicyclo[3,3/1 ]noriyl-,.3-Aza-3-bicycloi3, 2,2I
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3-Aza-3-bicylclo[3,3*l]nonyl-, 2-Aza-2-bicyclo[4,3, Ojnonyl-, 3-Aza-3-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 7-Aza-7-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 8-Aza-8-bicyclo[4,3,0]nonyl-, 2-Aza-2-bicyolo[4,4,0]decyl- oder 3-Aza-3-bicyclo[4;,4,0]decylgruppe. Der Rest der Formel A^^JJ— kann auch eine monocyclisch^ Monooxa-niederalkylen- oder Monothia-niederalkylenamino-, oder eine Monoaza-nieder- alkylen-aminogruppe darstellen, in welcher das·Azastickstoffatom gegebenenfalls durch einen Niederalkyl-, Hydroxyniederalkyl-, Phenyl-niederalkyl- oder Phenylrest substituiert sein kann, wobei aromatische Gruppen gegebenenfalls z..B. Substituenten wie der obgenannte Rest Ph enthalten können; in den vorstehenden Gruppen sind Heteroatome durch mindestens 1, vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt. Solche Reste sind z.B. Piperazino-, 4-Methylpiperazino-, 4-Aethyl-piperazino-, 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino-, 4-Benzyl-piperazino- oder 4-Phenyl-piperazino-, 3-Aza-1,6-hexylenamino-, 3-Methyl-3-aza-l,6-hexylenamino-, 3-Aethyl-3-aza-l,6-hexylenamino-, 4-Aza-l,7-heptylenamino-, 4-Methyl- ^-aza-liT-heptylenamino-, oder 4-Aethyl-'ίl·-aza-l,7-heptylenamino-, Morpholino-, 3J5-Dlmethyl-morpholino-, Tetrahydro-l,3-oxazolyl- oder Thiomorpholino. Die obigen cyclischen tert.-Aminogruppen können gegebenenfalls, z.B. die für die Gruppe Ph gezeigten Substituenten, insbesondere freie, verätherte oder veresterte flydroxy- oder Mercapto-, wie Niederalkoxy- oder Niederalkanoylosygruppen, oder Oxogruppen, sowie.Niederalkylreste aufweisen.
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Punktionelle Derivate, der Säuren der Formel I . sind in erster Linie ihre Ester, wie Niederalkyl- oder . Niederalkenylester, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkylniederalkyl- oder Cyeloalkenyl-niederalkylester, worin die eyeloaliphatischen Gruppen 3~7 Ringglieder enthalten, Aryl- oder Aralkyl-, z.B. Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester, in welchen die aromatischen Reste z.B. die für die Gruppe Ph. gegebenen Substituenten aufweisen können, freie oder.verätherte Hydroxy-niederalkyl-, z.B. Niederalkoxy-niederalkyl- oder Cycloalkoxy-niederalkylester, worin der Cycloalkylrest 3~7 Ringglieder enthält, oder tert.-Amino-niederalkylester, worin die tert.-Aminogruppe z.B. für eine Di-niederalkylarnino-, wie Dimethylamine- oder Diäthylamino-, eine Niederalkylenarnino-, wie Pyrrolidino- oder Piperidino-, oder eine Monoazaniederalkylen-, Monooxaniederalkylea- oder Monothianiederallcylen-, wie Piperazino-, ^-Niederalkyl-plperazino-, z.B. ^-Methylpiperazino- oder 4-Aethylpiperazino-, oder Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe steht. In den obigen veresternden Gruppierungen haben die Gruppen vorzugsweise die vorstehende -Bedeutung; falls eine von ihnen Heteroatome enthält, so sind diese voneinander und vom Sauerstoffatom der Carboxygruppe durch mindestens 2, in erster Linie durch 2-3 Kohlenstoffatome getrennt.
Weitere funktionelle Derivate der Säuren der Formel I sind z.B. gegebenenfalls substituierte Amide oder Thioamide, wie Mononiederalkyl- oder Dmiederalkyl-amide,
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Phenyl- oder Phenylniederalkyl-amide, worin die aromatischen Reste z.B. die für die Gruppe Ph gegebeneil Substituenten aufweiset! können, monocyclische Niederalkylenamide, oder Monoazaniederalkylen-, Monooxaniederalkylen- oder Monothianiederalkylenamide, ferner die entsprechenden Thioamide, gegebenenfalls substituierte Hydroxyamide (Hydroxamsäuren), oder Nitrile, -sowie Ammonium- oder Metallsalze:
Aminoderivate sind N-Oxyde, Niederallcyl- oder Phenylniederalkyl-quaternäre Ammoniumverbindungen, in welchen der aromatische Ring z.B. die für den Rest Ph angegebenen Substituenten enthalten kann, oder 'Säureadditiohssalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle phanaakologische, insbesondere änt Ünf laminat or ische Eigenschaften auf, die anhand von Tierversuchen, wobei man vorzugsweise Säugetiere, wie Ratten, als Vei'suchstiere verwendet, nachgewiesen, werden können. Mach der z.B. von Winter et al., Proe,-Sqq.ExpLl.Biol. &Med., Bd. Ill, S. 544 (1962), beschriebenen Versuchsmethede werden die Verbindungen der vorliegentlen Erfindung in Form von wässrigen Lösiingen oder Suspensionen mit Hilfe v«n Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von elwa 0,0001 bis etwa 0,075 e/kg, vti-:;ur;.~rceise von etv/a- 0,0005 1^s etwa 0,05 g/kg und in ei*ster Linie ν·ιη etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/^C verab-. reicht. Etwa eine Stunde später wird 0,Gt- ml einer l/Jigon wässrigen Lesung von. .Carrageenan in die ülä Hinterpfote* des Versuchstieres i-ij ?riort. H-1Ch 3 Stur;Jen vrei'-ien Volumen und/ oder Gewicht der :\i-:-r.-.isehe:i linken Hinter::-:* Ie r:it deri.Jeni.5en
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der rechten Hinterpfote verglichen.. Der Unterschied, zwischen'--"' den beiden Extremitäten wird mit demjenigen -.■ in. .uttbe handelt en·?-'."--■""■ Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient-als·'Masstab--' der antiinf laminat orischen Wirkung der, Versuöhsverbindüngen.· >■''■ Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als. · antiinflammatorische Mittel in-der Behandlung von'arthritischen . und dermatopathologischenErscheinungen, sowie als Zwis'chenpro-r dukte in der Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere ' pharmakologisch aktiven Verbindungen verwendet-werden. ... _-„... Diejenigen Verbindungen der Formel ,1.werden in/erster ■ Linie^ im Hinblick auf ihre antiinflammatorischen^Eigenschaften ■ bevorzugt, in welcher R, Wasserstoff oder eine Nlederalkyl- ---'.. ' -_, gruppe darstellt, R„ für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder ·. Niederalkenylgruppe, eine 3-7-glißdrige Cycloalkyl- oder .;■■:.:;■ Cycloalkenylgruppe steht, sowie eine Cycloalkyl-niederalkyl-.>· oder Cycloalkenyl-niederalkylgruppe, worin der cycloaliphatische: Rest 3-7 Ringglieder enthält, bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch ein bis 2 Niederalkyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Nieder- . . alkoxy-, Niederalkylmercapto-, Trafluormethyl-, Nitro-, Amino-, Di-niederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Carboxy-, Cyan-, Carbamoyl-, Di-niederalkyl-carbamoyl-, Sulfo-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfamoyl- oder Diniederalkyl-sulfambylgruppen oder Halogenatome oder Gruppen der Formel d_J^— substituierten Phenylenrest darstellt, und A einen monocyclischen oder bicyclischen Niederalkylen- oder einen monocyclischen Monooxa- oder Monothia-niederalkylen- oder einen gegebenenfalls durch einen Niederalkyl-, Hyaroxy-niederalkyl-,
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Phenyl- oder Phenylniederalkylrest am Azastickstoffatom substituierten monocyclischen Monoazaniederalkylenrest darstellt., wobei ein aromatischer Rest z.B. die für den Rest Ph oben angegebenen Substituenten enthalten kann, sowie für eine Niederalkenylengruppe oder eine,durch eine oder zwei Hydroxy-., Mercapto-., Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Niederalkanoyloxy- oder Oxogruppen oder Halogenatome substituierte Niederalkylen- oder Niederalkenylengruppe steht, ferner die Niederalkyl- oder Niederalkenylester, 3~7-ringgliedrigen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, Phenyl- oder Phenylniederalkylester, in welchen der aromatische Rest z.B. durch die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten substituiert sein kann, oder Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxyniederalkyl-, Di-niederalkylamino-niederalkyl- oder A N-Niederalkylester von solchen Verbindungen, worin zwei Heteroatome durch mindestens 1, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, ferner ihre Amide, Mononiederalkyl- oder Diniederalkylamide, Niederalkylenamide, Phenyl- oder Phenylniederalkylamide, worin die aromatischen Gruppen z.B. die für den Rest Ph gegebenen Substituenten enthalten können, oder Morpholide, Thioamide, Mononiederalkyl- oder Diniederalkylthioamide, Niederalkylenthioamide, Phenyl- oder Phenylniederalkyl-thioamide, worin die aromatischen Gruppen z.B. die für den Rest Ph gegebenen Substituenten enthalten können, oder Thiomorpholide, sowie Hydroxamsäuren, N-Oxyde,
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Niederalkyl- oder Phenyl-niederalkyl-quaternäre Ammoniumverbindungen, worin der aromatische Rest z.B. die für die Gruppe Ph gegebenen Substituenten enthalten kann, oder die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze von solchen Verbindungen .
Besonders wertvoll, in erster Linie wegen ihren antiinflammatorischen Eigenschaften, sind die Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff darstellt, R für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Nlederalkylgruppen substituierte, 3-7-gliedrige Cycloalkylgruppe steht, Ph einen 1,3- oder 1,4-Phenylenrest darstellt, der gegebenenfalls durch eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Diniederalkylamino-, oder Niederalkylenaminogruppe oder 1τ2 Halogenatome substituiert sein kann, und die Gruppe der Formel A Kf- für eine Niederalkylenamino- oder-Hydroxy-niederalkylenamino-, eine Monooxa-niederalkylen- oder Monothia-niederalkylenamino-, oder eine Monoaza-niederalkylenaminogruppe steht, dessen Azastickstoffatom gegebenenfalls durch eine Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylgruppe substituiert sein kann, wobei ein aromatischer Rest gegebenenfalls z.B. die für den obigen Rest Ph angegebenen Substituenten enthalten kann, und 2 vorhandene Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, sowie eine Niederalkenylenaminogruppe bedeutet, oder Niederalkylester, Amide, Mono-niederalkyl- oder Dinieder-
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alkylamide, oder Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Saureaddi-Monssalze von solchen Verbindungen.
Besonders hervorzuheben wegen ihren antiinflammatorisehen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel
(Ia)
worin Am eine Niederalkylenamino-oder eine Monoaza-niederalkylen-, Monooxa-niederalkylen- oder Monothia-niederalkylenaminogruppe,. worin zwei Heteroatome voneinander durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, eowie eine Niederalkenylenaminogruppe darstellt, R' ein Wasserstoff., eine Niederalkyl- oder eine 3-6-gliedrige Cycloalkylgruppe bedeutet und R Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt, oder die Niederalkylester. Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze davon.
Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre antiinflammatorischen Eigenschaften sind Verbindungen der Formel Ia, worin Am für die Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinegruppe steht, sowie die Pyrrolidino-, N-Hexamethylenamino-, N-Heptamethylenamino- oder 4-Methylpiperazinogruppe bedeutet, R' Wasserstoff oder eine Methyl-, Aethyl- oder Cyclopropylgruppe darstellt und R für Wasserstoff oder ein Chloratom steht, oder
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die Methyl- oder Aethylester, Ammonium- oder Alkalimetallsalze oder die pharmazeutisch ■ ___=—_
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verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. indem man (a) in einer Verbindung der Formel
iT^J!—Ph X1 (II) ,
worin X einen in die freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C(R,)(Rp)-C(=0)-OH überführbaren Rest darstellt, den Rest X, in letztere überführt, oder (b) in einer Verbindung der Formel
RO ·
I "
Xp—Ph—C—C—OH (III) R2
oder in einem funktioneilen" Säurederivat davon, worin Xp einen in die Gruppe der Formel A N- überführbaren Rest darstellt, den Rest Xp in letztere überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung überführt. -
Der Rest X, stellt z.B. einen Rest der Formel -C(R-,)(Rp)-Y, dar, worin Y, ein Alkalimetall, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kalium, eine Halogenmagnesiumgruppe oder eine reaktionsfähige verätherte oder veresterte Hydroxygruppen z.B. eine Hiederalkoxygruppe oder eine durch eine starke Mineralsäure, insbesondere eine Halogenwasserstoff-, z.B. Salz- oder Bromwasserstoffsäure, eine Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure, wie einöiNiederalkansulfon- oder Phenylsulfon-,
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z.B. Methansulfon-j Aethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe bedeutet. Ein solches Ausgangsmaterial wird mit einem reaktionsfähigen Derivat der Kohlensäure oder der Ameisensäure umgesetzt, wobei höchstens einer der Reaktionsteilnehmer ein Metallatom enthält. Die Metall- oder Grignardverbindungen können mit irgendeinem geeigneten, metallfreien Derivat der Kohlen- oder Ameisensäure umgesetzt werden, vorzugsweise mit Kohlendioxyd oder Schwefelkohlenstoff, aber auch mit einem Garbonat, z.B. Diäthylcarbonat oder Diäthylthiocarbonat, einem Halogenameisensäureester/ z.B. Chlorameisensäure -äthylester, -tert.-buty!ester, -allylester, -2-methoxyäthylester, -3-ehlorpropylester, -phenylester oder -benzylester, mit einem Halogencyan, z.B. Bromcyan, oder mit einem Carbamoylhalogenid, z.B. Diäthylearbamoyl-chlorid. Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxyverbindung wird vorzugsweise mit einem Metall-, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumcyanid umgesetzt.
Der Rest X, in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann auch für die Gruppierung der Formel -C(R-^)(Rp)-Yp stehen, worin Yp eine Ammoniumgruppe, eine Hydroxymethyl- oder Borylmethylgruppe, eine Formylgruppe, eine 1-Niederalkenyl- oder Niederalkenoylgruppe, oder eine Carboxycarbonylgruppe darstellt; in solchen Ausgangsstoffen kann Yp nach an sieh bekannten Austausch-, Oxydations- oder Decarbonylierungsmethoden" in eine Carboxygruppe umgewandelt werden. Eine Ammoniumgruppe Y1 z.B. die Trimethylammoniumgruppe, kann beim Behandeln des Aus-
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gangsmaterials mit einem Metall-, wie einem-"Alkalimetall-/" z.B. Kaliumcyanid, durch eine Cyangruppe ersetzt werden. Die anderen Gruppen Yp können z.B. unter Verwendung von Wasserstoffsuperoxyd, Schwermetallsalzen oder -oxyden, z.B. Alkalimetall -ehromaten oder -permanganaten, Chrom-VI- oder Kupfer-II-salzen, z.B. -halogeniden oder -sulfat.en,-"oder .Quecksilber-11-,. Mangan-TV- oder Silberoxyden, je nach Reagens in saurem oder in alkalischem Medium, in Carboxygruppen überführt werden. Decarbonylierung einer Carboxycarbonylgruppe Yp wird vorzugsweise pyrolytisch, vorteilhafterweise in Gegenwart von Kupferpulver vorgenommen.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II kann X, auch eine Äcetylgruppe/ eine Halogenearbonylgruppe oder eine 1-Niederalkenylgruppe darstellen. Steht X für die Acetylgruppe, dann kann sie z.B. nach der Willgerodt-Kindler-Reaktion mit Schwefel in Gegenwart von Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins oxydiert werden, wobei die entsprechende Thiocarbamylmethylgruppierung gebildet wird. Ein Ausgangsmaterial, worin X, eine Halogencarbonyl-, z.B. eine Ghlorcarbonylgruppe, darstellt, wird nach der Arndt-Eistert-Methode mit einer Hp-Diazoverbindung behandelt; das so erhältliche Diazoketon wird durch Hydrolyse, Alkoholyse, Ammonolyse oder Aminolyse umgelagert. Wenn X. eine 1-Niederalkeny!gruppe darstellt, dann kann das entsprechende Ausgangsmaterial mit Kohlenmonooxyd und Wasser unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Schwefelsäure, umgesetzt werden.
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Die Gruppe X-, in einem Ausgangsmaterial der Formel II kann auch eine freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C(R?)(Ro)-C(=0)-0H oder der Formel -C(=R°)-C(=O)-OH darstellen, worin R° eine Carboxy- oder eine gegebenenfalls reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen wie ein Halogenatom, und Rp eine Niederalkyliden- oder z.B. eine Cycloalkylidengruppe darstellen. Diese Gruppen werden nach an sich bekannten Decarboxylierungs- und Reduktionsmethoden entfernt oder umgewandelt. Pyrolyse, vorzugsweise unter sauren Bedingungen,wird vorteilhafterweise als Decarboxylierungsverfahren verwendet, während die Reduktion z.B. mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysators, durchgeführt wird, wobei diejenige eines a-Hydroxysäure-Ausgangsmaterials auch mit Phosphor und Jod, Jodwasserstoffsäure oder Zinn-II-chlorid erfolgen kann.
Ferner kann in einem Ausgangsmaterial der Formel II die Gruppe X1 auch für Wasserstoff, sowie für ein Metall-, wie ein Alkalimetall-, -z.B. Lithiumatom, oder eine Metallgruppierung, wie eine Ilalogenmagnesiumgruppierung, stehen. Solche Ausgangsstoffe können mit einem reaktionsfähigen Ester einer GIycolsäureverbindung der Formel Y,-C(R )(Rp)-C(=0)-OH oder einem funktioneilen Derivat, wie einem Ester, einem Amid oder einem Nitril davon, umgesetzt werden. In diesen Verbindungen steht Y_ für ei^i reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogen-, z.B. Chlor- oder Bromatom, oder eine organische Sulfonyloxy-, z.B. Bcnzolsulfonyloxy- oder T-oluolsulfonyloxy-
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gruppe. Die Reaktion eines Ausgangsmaterials, in welcher X1 für ein Wasserstoff -steht, kann in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, z.B. Alum'iniumehlorid, durchgeführt werden.
Die Gruppe Xp im Ausgangsmaterial der Formel III
stellt z.B. eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen d.h. eine durch eine starke Säure veresterte Hydroxygruppe, z.B. ein Halogenatom und innerster Linie ein Fluoratom dar; durch Behandeln des Ausgangsmaterials, welches'eine solche Gruppe enthält, mit einem sekundären Amin der Formel A Ιί—τΗ oder einem Alkalimetallderivat davon kann Xp gegen den Heat A N- ausgetauscht werden.
Die Gruppe Xp in einem Ausgangsmaterial der Formel TU kann auch eine primäre Arninogruppe 'darstellen; diese kann durch Behandeln des AusgangsmefcterJLmks nrnjit eimern reaktionsfiäütgen verestert en Glycol der Formel MQ+A^ßß,, vwte einem Wieaerälux&ien-z, Monoazaniederalkylen-, MonooxaniBderäl^yslen-- oder Monotliianiederalkylen-dl-halogenid, ^z.B. —cilliorid oder -bromüd, ccöer einem diesem Glycol entsprechendenxreafctionsfähigen funk— tionellen Säurederivat, wie ;Hal^geiiüi, l-Anhyäriü oder !Laefcon, in die Gruppe der Formel A . N--iJätee^gefJihrt werden. .
So erhältliche Ve rib itidMi|gen Jter vorliegenden I dung können in an sich bekantlfeer'Melise ineinander übe werden. So können z.B. freire SäuEendiuroii"Behandelni mit eiafcsprechenden Alkoholen in Gegenwart ee*±iie.r:-sbarken JSiäur-e, rζ ?B. SalZ7 Schwefel-, Benzolsulßon- ooder rp-:ToluolsulfoiisiäraEe, oder mit Diazoverbindungen vereesfeeifcfc, öd«r mit <Thfc©nyl3aäli>geniden, z.B. Thionylchlorid^iPhesphorhälogenüden,zzBB.PPhosphortribrotnid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. iFi
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ehlorid, in ihre 38urehaiogenide übergeführt werden, Brhalten« Ester können zu den freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Mineralsäuren oder komplexen Sehwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten, in andere Ester umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder geeigneten Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.
Erhaltene Säurehalogenide können mit Alkoholen, sowie
Ammoniak oder Aminen, und erhaltene Metall- oder Ammoniumsalze
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mit aliphatischen oder araliphatischen Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, oder aliphatischen oder araliphatischen Chlorsulfiten, Thiony!halogeniden, z.B. Thionylchlorid, Phosphorpentoxyd, Phosphorpentasulfid, Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphorpentaehlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B, Phosphoroxychlorid, oder Acy!halogeniden, z.B. -Chloriden, je nachwahl der Ausgangsstoffe und Verwendung von Reaktionsmitteln, in Ester,.Halogenide, Anhydride, Amide, Thioamide oder Nitrile übergeführt werden.
Erhaltene Amide oder Thioamide (Produkte der Willger odt -Kindler -Reaktion) können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert, ferner ziB. durch Behandeln mit Quecksilber-II-oxyd und .Alkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden. Erhaltene Nitrile
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können 35.B. durch Behandeln mit; konzentrierten wässrigen oder alkoholisohen Säuren odoi» AlkaltfletaiUhydroxyden, sowie alkalischen! Waeatrstoffsugeroxyd hydrolysiert 9<tel* alkoHolyflert:-ii#»-
Erhaltene Ester, Sal?© oder Nitrile;, die in a-Sterllung mindestens ein Wasserstoff enthalten, können in dieser Stellung* z,B. durch Behandeln mit organischen Alkalimetallverbindungen, wie Phenyllithium, Triphenylmäthylnatrium oder Natriumamid oder —alkoholaten, metalligiert und dann mit ,. einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1-OH und/oder R -OE umgesetzt und so in O-Steilung substituiert werden. .
Erhaltene Verbindungen mit einer primären oder sekundären Aminogruppe können mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z.B. wie einem der obgenannten, umgesetzt öder dann acyliert werden, 2,B. mit reaktionsfähigen funktioneilen Derivaten einer entsprechenden Säure, wie einem Halogenid, z.B. Chlorid, oder einem Anhydrid. Erhaltene Acylderivate können z.B. unter Verwendung von sauren oder alkalischen Hydrolysemitteln, Phthaloylaminoverbindungen durch Hydrazinolyse, gespalten werden.
Erhaltene ungesättigte Verbindungen können durch kontrolliertes Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, welcher gewöhnlicherweise unsubstituierte aromatische Reste leichter reduziert als entsprechende substituierte, z.B. halogenierte, Reste, hydriert werden.
Erhaltene Verbindungen können im aromatischen Rest Ph 909847/1198
halogeniert oder nitriert werden, letzteres z.B. durch Behandeln mit Salpetersäure und/oder Nitratsalzen unter sauren Bedingungen. Nitrogruppen können zu Aminogruppen reduziert werden; diese lassen sich z.B. über Diazoniumsalze, wie -halogenide, z.B. in Gegenwart von Kupfer-I-halogeniden, in Halogen- ■ atome umwandeln. In Verbindungen mit phenolischen Hydroxy- oder ,
.Mercaptogruppen können diese, z.B.. unter Verwendung der entsprechenden Phenolate, mit·Niederalkylhalogeniden, wie -chloriden oder -bromiden, -sulfaten oder -sulfonaten, veräthert werden. Erhaltene Phenoläther können z.B. durch Behandeln mit Bromwasserstoffsäuren und Essigsäure, sowie Pyridin-hydrochlorid hydrolysiert werden.
JSine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter
Weisej z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie mit Ammoniak, einem Jimin oder einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydrojs -oartoonat oder -hydrogencarbonat, in ein Salz umgewandelt « Salze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säiire., z«B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, bis zum
Erreichen des notwendigen pH-Wertes in die freie Säure überführen:
Eine Verbindung mit einer basischen Gruppe, wie einer Aminogruppe, kann, z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustausoher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein Säureadditlonsjsalz kann durch Ber handeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd, '·' Ammoniak oder einem HydroxylanionenauGtauscher, in die freie
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Verbindung umgewandelt wenden. Pharmazeutisch verwendbare, * nicht "-toxische Additionssalze Bind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren* wie Salz-, Bromwasserstoff-j Schwefel- ' Phosphor--> Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säureh, irisbesondere organischen Carbon- oder SulfonsäUren,» wie Ameisen-; Essig-, Propion-j Bernstein-, Glycol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Mälein-, Hydroxymalein-, Brentztrauben=., Phenylessig-, Benzoe-, 4-Äminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methänsulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyathansulfon-, Aethylensulfon-, Benzolsulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, SuIfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, ferner Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. '
Diese und andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zu Reinigungszwecken verwendet werden; so können freie Säuren in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt, und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden. Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze' bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation- oder Kristallisation und/oder durch. Chromatographie, in die einzelnen Iso- -
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meren getrennt werden. Raeemische Produkte können In ähnlicher Weise in die optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch Trennen von diastereoisomeren Salzen, wie fraktioniertes Kristallisieren von Gemischen der diastereoisomeren Salze mit d- oder -/-Weinsäure, oder mit d-a-Phenyläthylami,n, d-a-(l-Naphthyl)-äthylamin oder ^-Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der freien Antipoden aus den Salzen.
Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach eine auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt gebildete Verbindung als Ausgangsmaterial verwendet wird und die restliche(n) Stufe(n) mit dieser durchgeführt wird (werden), oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe unterbrochen wird, oder wonach Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form von Salzen oder reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden.
Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Erfindung führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben ■ werden.
Die verfahrensgemäss verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich, wenn neu, in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man Ausgangsstoffe der Formel II aus Ver- . bindungen der Formel A N-Ph-H nach der Friedel-Crafts τ Methode erhalten, z.B. indem man sie.mit einem Halogenid, wie Chlorid, einer Säure der Formel Rp-C(=0)-OH in Gegenwart einer geeigneten Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, oder mit Chlorwasserstoffsäure und Formaldehyd, oder mit Phosgen und Aluminiumchlorid behandelt. Die erhaltenen Ketone oder Säurehalogenide können entweder in den obgenannten Willgerodt-Kindler- oder Arndt-Eistert-Reaktionen verwendet werden, oder die Ketone können zu den entsprechenden Alkoholen, vorzugsweise unter Verwendung von R-, -Grignardverbindungen oder Natriumborhydrid, reduziert werden. Diese Alkohole können ebenfalls durch Umsetzen einer,den Rest der Formel A N-Ph- aufweisenden Grignardverbindung mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R -C(=Q)-R erhalten werden.
Die so erhältlichen Alkohole können z.B. durch Behandeln mit Thionylhalogeniden, wie Thionylchlorid, oder organischen SuIfony!halogeniden, wie -Chloriden, in reaktionsfähige Ester oder z.B. durch Behandeln mit einem Niederalkanol in Gegenwart einer geeigneten Mineralsäure, z.B. mit Methanol oder Aethanol in Gegenwart von Schwefelsäure, in reaktionsfähige Aether übergeführt werden; wenn erwünscht, können erhaltene Ester z.B. mit Hilfe von Alkali-metallniederailkanolaten, in Aether umgewandelt werden. Erhaltene Ester und Aether kann
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man z.B. durch1 Behandeln mit Magnesium, Zink, Quecksilber und/oder Alkalimetallen, und, wenn erwünscht, Grignardverbindungen, metallisieren, wobei man Ausgangsstoffe mit einer Gruppe Ϋ, erhalten kann.
. Verbindungen mit einer Gruppe Yp kann man z.B. erhalten, wenn man die obgenannten Metallderivate mit Formyl- und Oxalyl-halogeniden, z.B. -Chloriden behandelt, ferner durch Umsetzen eines obgenannten Ketons der Formel g A N-Ph-C(=O)-Rp mit einer R,-Halogenmagnesiumverbindung, und Dehydratisieren eines entstandenen Alkohols, z.B. durch Behandeln mit Schwefel- oder Salzsäure und/oder Essigsäureanhydrid; eine erhaltene Methylenverbindung kann dann mit •einer Boranverbindung bzw. einer verdünnten Mineralsäure und, wenn erwünscht, Spuren eines Peroxyds, z.B. Ben?;oylperoxyd umgesetzt werden, wobei man eine erwünschte Hydroxymethyl- oder Borylmethylverbindung erhält.
Ausgangsstoffe der Formel II, worin Yp eine Formyl- ,
gruppe darstellt, können aus Ketonen der Formel A N-Ph-C(-O)-R_
durch Reaktion mit Dimethylsulf otiiuinmethylid oder Dimethyloxysulfoniuminethylid (erhalten aus entsprechenden Trimethylsulfoniumsalzen) und Umlagern zu den Aldehyden der so ge-■bildeten-Äethylenoxydyerbindüngeu durch Behandeln mit Lewissäuren, z.B. p-ToluolsulfonsHure oder Bortrifluorid, erhalten werden. Diese. Aldehyde kann man auch ir.it; Hilfe der Darzens-Reaktion herstellen, indem man die okrenarmten Ketone mit a-Halogen-alkaneier a-IKlogen-ilkencarbeh^aureestern in Gegen-
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wart von Alkoholaten, wie Alkälimetall-niederalkanoläten, ' '' z.B. Kalium-tert. -butoxyd, behandelt, die erhaltenen' Glycid - '----säureester verseift und die freien Säuren dann umlagert und decarboxyliert, vorzugsweise in einem sauren Medium, z*.BV '' Schwefelsäure.' " ' ■'"■- j :;
Ferner können Ausgangsstoffe der Form'el-Γΐ" mit den freien oder funktionell abgewandelten Gruppierungen der Poimelri-' -C(R°)(R2)-C(=0)-OH und -C(=R°)-C(=0)-OH nach der-Priedel- - - Crafts-Methode erhalten werden, indem man Verbindungen der' S "■■-■--Formel A N-Ph-H und Oxalyl-halogenide, z.B·.· -chloride ver-1 ; ■ wendet. Die gebildeten Phenylglyoxylsäureester-werden unter: Verwendung eines Rp-Grignardreagens redüziertj-wenii erwünschtj1-kann der entstandene Alkohol· dehydrat isiert worden.: S-"ierkönnen; auch nach der Andoreaktion erhalten werden, indem man Mesoxal- .-;.· säureester in Gegenwart von Zinn-IV-chlorid an'die obgenannteti--"l· tert.-Anilinverbindungeri anlagert] das erhaltene Addukfc kann . dann entweder hydriert, der entstandene Malonsäureester *Λ ^ metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester einer Ver- :' bindung der Formel Rp-OH umgesetzte oder verseift und" decarboxy.- lieri werden. Die entsprechenden Nitrile-können" nach der ! Λ ·"" Cyanhydrinmethode, ebenfalls aus den obgenanhteh Friedel^eräfts^ Ketonen erhalten werden^ wenn.- erwünscht> kann man die Produkte , hydrolysieren und/oder dehydrat isi^er en. .:.-.., .- ■-.- ■- ■·,,'· . ;-:
Ausgangsstoffe der Formel III können nach dem ,oben -;: beschriebenen Verfahren (a) erhalten werden, wobei man Ausgangsstoff e-der Formel II verwendet';■ in welchen die tert i -Amiriogriappe
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der Formel A _N- durch einen in diese überführbaren Rest
Xp ersetzt ist.
Nach den obigen Verfahren erhaltenen Zwischenprodukte und Ausgangsstoffe können nach den für die Endstoffe beschriebenen Verfahren auch ineinander übergeführt werden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche sie zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen., festen oder flüssigen?, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Solche Trägerstoffe sind. Substanzen, die mit den Verbindungen der Erfindung nicht in Reaktion treten, wie Wasser, Gelatine, Zucker, z.B. Milch-, Trauben- oder Fruchtzucker, Stärken, z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Stearinsäure und deren Salze, z.B. Magnesium- oder Calciumstearat, .Talk, pflanzliche OeIe und Fette, Gummi, Alginsäure, Benzylalkohol, Glykole, Polyglykole und andere bekannte Trägerstoffe, Die Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien, oder in flüssiger- Form, z.B. als' Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Sie können ferner andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die vorliegenden
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pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen, werden in an sich bekannter Weise hergestellt und enthalten von etwa Q,l % bis etwa 75 %, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 % des Aktivstoffes.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung.Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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- 27 - "
:' -' ' Beispiel 1:
Ein Gemisch von 8,53 S ^-Piperidino-acetophenon, 7,5 g Schwefel, 6 ml Pyridin und 10 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniaklösung wird während. 5 Stunden in einem geschlossenen Gefäss bei I65 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf Wasser ausgegossen, das Gemisch wird mit Aktivkohle aufgekocht und heiss filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und nach dem Abkühlen der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Aethanol umkri^- stallisiert. Man erhält so das 4-Piperidino-phenyl-essigsäureamid der Formel
das bei 172-175° schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 202 g 4-Fluoracetophenon, 255 g Piperidin und 450'tnl Dimethylsulfoxyd wird während 48 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und auf Eiswasser ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Hexan umkristallisiert. Das so erhältliche 4-Piperidinoacetophenon schmilzt bei 85-86 .
9 aas 4:771 $my:
Beispiel 2: ■ . ·, ., · ■:■·.;
Ein Gemisch von 45 g 4-Piperidino-äcetophenon, ' 200 ml Morpholin, 8,5 g Schwefel und 2 g p-Toiuolsulfönsäüre wird unter Rühren während Ij Stunden" arn Rückfluss gekocht, ■ dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand'wird aus Aethanol umkristallisiert und man erhalt so das 4'-Piperidino-phenyl-thioessigsäuremorpholid der Formel ' · ·
das bei 156-I580 schmilzt. Beim Konzentrieren- der Mutterlauge erhält man einen zweiten Niederschlag, der nach Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Isopropanol eine kleine Menge des 4-Piperidino-phenyl-monothioglyoxylsäure-morpholids ergibt, F. 140-144°.
Beispiel 3: .
Eine Lösung von 10 g 4-Piperidino-phenyl-thioessigsäure-morpholid in 3Q0 ml Aceton wird tropfenweise unter Rühren mit 25 ml Methyliodid behandelt und das Gemisch während ; ' 3-I/2 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird" in der minimalen Menge Morpholin gelöst und auf dem Dampfbad bis zum Aufhören der
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Methylraercptanentwiclclung erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das Gemisch während 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Hexan umkristallisiert. Das so erhältliehe 4-Piperidino-phenyl-essigsauremorpholid der Formel
schmilzt bei 99-IO30.
Beispiel 4:
Ein Gemisch von 42 g 4-Piperidino-phenyl-thioessigsäure-morpholid und 25O ml konzentrierter Salzsäure wird langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt und während drei Stunden am Rückfluss gehalten, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform verrührt und aus Isopropanol umkristfallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid der ^--Piperidino-phenyl-essigsäure der Formel
das bei 189-193° schmilzt.
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- 30 Beispiel 5:
Ein Gemisch von 30 g 4-Piperidino-phenyl-essigsäurehydrochlorid und 100 ml einer gesättigten äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoff wird während 17 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das Gemisch mit Aether gewaschen; die wässrige Phase wird abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Aether extrahiert. -Der organische Extrakt wird getrocknet und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und stellt das Hydrochlorid des 4-Piperidinophenyl-essigsäure-äthylesters der Formel
dar, F. I6O-I620. .
Beispiel 6: .
Eine Lösung von 14,2 g 4-Piperidino-phenyl-essigsäureäthylester-hydrochlorid in der minimalen Menge Wasser wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und filtriert; das Filtrat wird auf ein Volumen von I5 ml eingeengt und tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 20 g Natrium-
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amid in 350 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Das Gemisch wird innerhalb von 25 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 7,1 g Methyliodid in 25 ml Aether versetzt und während 1-1/2 Stunden gerührt, dann mit Wasser und Aether verdünnt. Nach l6-stündigem, Stehen wird die organische Phase abgetrennt; die wässrige Lösung ,wird mit Aether extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und filtriert. Das. Filtrat wird mit Chlorwasserstoffgas behandelt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Aceton, umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochloric des a-(4-Piperidinophenyl)-proplonsäureäthy!esters der Formel
F. 190-192
Beispiel 7:
Ein Gemisch von 70 g 4-Pyrrolidino-acetophenon, 250 ml Morpholin, 13,5 g Schwefel und 3 S p-Toluolsulfonsäure Wird während 17 Stünden1unter Rühren am Rückfluss gekocht, dätiti unter vermindertem Druok eingedampft; Der Rückstand wird aus' Aethanol· ümkristallisiert und man erhält das- 4-Pyrrolidinophenyl-thiöesäigsäure-morphölid der Formel ·
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ORIGiNAL INSPECTED
P. 168-171 .
Beispiel 8:
Ein Gemisch von 50 g 4-Morpholino-acetophenon, 200 ml Morpholine 9 g Schwefel und 2,5 g p-Toluolsulfonsulfonsäure wird während 15 Stunden am Rückfluss gekocht/ dann unter vermindertem Druck eingedampft» Der Rückstand wird. ^ aus Aceton umkristallisiert und man erhält so das 4-Morpholinophenyl-thioessigsäure-morpholid der Formel
F. 164-166 .
Beispiel 9:
Ein'Gemisch von 32,9 g 4-Amino-phenyl-essigsäur.e- . . methylester, 48 g 1/5-Dibrompentan, 5^ g NjN^Diisopropyl-N'- --..-äthyl-amin und 100 ml Methylenchlorid wird während.2-1/2 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann während-6, Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird·, mit. 200 ml-Toluol . verdünnt; das,Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter ver-
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mindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 200 g Silikagel chromatographiert und mit Toluol ausgewaschen. Die ersten Fraktionen werden zusammengenommen und eingedampft, " wobei man den 4-Piperldino-phenyl-essigsäure-methylester der Formel
Ν—<r V-CH2-C-O-CH3
erhält, der im Dünnsehichtchromatogramm mit Silikagel als stationärer Phase und einem 9:!-Gemisch von Benzol und Aceton als mobiler Phase einen Rf-Wert von 0,6l aufweist.
Durch saure Hydrolyse, analog dem im Beispiel 4 gezeigten Verfahren, erhält man aus dem obigen Ester das Hydrochlorid der 4-Piperidino-phenylessigsäure; das Produkt ist mit der im Beispiel k gezeigten Verbindung identisch.
Beispiel 10:
Ein Gemisch von 5 g cc-(4-Piperidino-phenyl)-
propionsäure-äthylester-hydrochlorid und 100 ml einer 25 #igen wässrigen Natriumhydroxydlösung am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt, mit Salzsäure angesäuert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen, die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch von Isopropanol und Aether um und erhält so das Hydrochlorid der a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure der Formel
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P. 211-214°.
Beispiel 11:
Ein Gemisch von 72 g 4-Morpholino-phenyl-thioessigsäure-morpholid und 200 ml konzentrierter Salzsäure wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht und während weiteren l6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen und die Lösung mit einer 1-n. wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung bis zum pH J>-k versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aethanol und Aether umkristallisiert; die so erhältliche 4-Morpholino-phenyl-essigsaure der Formel
schmilzt bei 111-113°.
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Beispiel 12:
Eine Lösung von 5 g 3--Chlor-4-morpholino-benzylchlorid in 10 ml Dimethylsulfoxyd wird tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 2,5 g"Vakuum-getrocknetem Natriumcyanid in 50 ml Dimethylsulfoxyd gegeben; während der Zugabe erreicht die Temperatur 40 . Das Gemisch wird während l/2 Stunde bei 60 gerührt, abgekühlt, mit 250 ml Eiswasser behandelt und mit einem l:l-Gemisch von Essigsäureäthylester und Aether extrahiert. Der organische Extrakt, wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird aus.Petoläther umkristallisiert und man erhält so das 3~Chlqr-4-mQrpholino-phenyl-acetonitril der Formel · . .
-CH2-C=N
das bei 124-126° schmilzt. .. . ,
Das Ausgängsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 200 g •!i-Chlor-3-nitr.o-benzoesäure und 400 ml Morpholin wird während 5 Stunden bei l40 erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. ,Der Rückstand wird in 40C0 ml Wasser und I500 ml Aethanol aufgenommen und das Gemisch mit 2-n. Salzsäure auf pH etwa 3 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert; man erhält so die 4-Morpholino-3-nitro-benzoesäure,
d i ^ tei 175-17r ο c hm i1νt.
BAD
Ein Gemisch von 80 g 4-Morphblino-5-nitroi-benzoesäutie> J 500 ml Methanol und 3° ml-konzentrierter Schwefelsäure'wird ■!' während 3 Stunden am Rückfluss gekocht und unter ver minder fern ""■ ' Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasrser* aufgenommen, die Lösung mit wässrigem Natriumhydroxyd schwach basisch " "::' : gestellt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter ver- ' ■ ■ ' minderten! Druck eingedampft, und der Rückstand wird aus einem >' Gemisch von Aether und Eetroläther umkristallisiert; man erhält so den 4-Morpholino-3-nitro-benzoesäuremethylester, F. 97-99°· """ ■ ■ ' '-■'-■■ : ■■■-■■■-"■·._;...
Ein Gemisch von 96,5 g ^-Morpholino^-nitro- ■■ benzoesäure-methylester, 5OO ml Aethanol und 5 g eines 10 $igeh Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators wird bis zur Aufnahme der theroetischen Menge Wasserstoff hydriert (etwa-6 Stunden). Das Gemisch wird mit 5OO ml Dimethylformamid verdünnt, bis zum Sieden erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf etwa 2/3 des Org-inalvolumens eingedampft und abgekühlt; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert . und ergibt den 3-Amlno--4-morpholino-berizoesäure-methylester,
p. 189-191° .■-·.-■■'.■-.
Ein Gemisch von 82 g 3-^mino-^-mor>Pholino-benzoesäure-methy!ester, 500 ml Aethanol, 60 ml einer 10-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung und 200 ml Wasser wird während 3 Stunden auf-dem Dampfbad erhitzt, dann mit 1 g Aktivkohle behandelt.
Das Gemisch wird heiss filtriert, das Filtrat wird abgekühlt
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r 37 - .
und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3-4 angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und man erhält die 3-Amino T2I--morpholino-benzoesäure, P-. 250-252° (Zersetzen).
Ein Gemisch von 110 g 3-Amino-4-morpholino-benzoesäure und 700 ml konzentrierter Salzsäure wird tropfenweise bei 0; und unter Rühren mit einer Lösung von 50 g Natriumnitrit in 200 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird langsam und unter Kühlen und Rühren zu einer Lösung von 80 g frisch zubereitetem Kupfer-I-chlorid in 3OO ml konzentrierter Salzsäure gegeben; die Temperatur wird zwischen 10° und 150 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde "bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, in einer wässrigen Natriumhydrogencarb'onatlösung gelöst und die Lösung, mit Aktivkohle behandelt, dann filtriert. Das Piltrat wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 3-^ angesäuert, der erhaltene Niederschlag wird abfil-triert und aus Aethanol umkristallisiert; die so erhaltene 3"Ohlor-4-morpholino-benzoesäure schmilzt bei I95-I960.
Ein Gemisch von 38 g 3"Clilor-4--morpholin.o-benzoesäure, 250 ml Aethanol und I7 ml konzentrierter Schwefelsäure wird während einer Stunde am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Kaliumcarbonatlösung bis zur basischen Reaktion behandelt; es wird mit Aether extrahiert und der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der
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Rückstand wird aus einem Gemisch von Aether und Petroläther umkristallisiert; man erhält so den 3-ch3.°r>-^-ro°*lpholinobenzoesäureäthylester, P. 75.-76°. '
Eine Lösung von 30 g 3-Chior-4-morpholino-benzoesäureäthylester in 50 ml Dioxan wird-tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Dioxan, die man bei 70 hält, gegeben; man rührt während Y2 ' Stunde weiter. Das Gemisch wird abgekühlt, vorsichtig mit Wasser verdünnt und filtriert; der' Filterrückstand wird mit Dioxan gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen; die Lösung wird mit Aktivkohle geschüttelt und filtriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aether und Petroläther umkristallisiert. Der so erhaltene 3-Chlor-4-morpholino-benzylalkohol schmilzt bei 8O-810.
Ein Gemisch von I7 g 3-Chlor-4-morpholino-benzylalkohol, 200 ml Benzol'und 20 g Thionylchlorid wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in Eiswasser aufgenommen und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt v/ird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, filtriert und verdampft. Der Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert und ergibt das 3-Chlor-4-morpholino-benzylchlorid, F. 58-6O0.
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Beispiel 13: * ·
Eine Lösung von 8 g 3""Chlor-!l-morpholinorphenyl-acetonitril in 100 ml Aethanol wird mit 4 g Kaliumhydroxyd in 40 ml Wasser behandelt und während 16 Stunden am Rückfluss gekocht.· Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird in 150 ml Wasser aufgenommen, 0,5 g Aktivkohle wird zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit 2-n. Salzsäure bis zu einem pH-Wert von etwa 3 angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Petroläther umkristallisiert. Man erhält so.die 3~Chlor-4-morpholino-phenylessigsriure der Formel
/>— CH0—C-OH
die bei 125-126° schmilzt.
Beispiel l4;
Das 3-ChTor-ί^·-piperidino-phenyl-acetonitril der
Formel
/ —
N-
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F- 55-56 , wird nach dem im Beispiel 12 illustrierten Verfahren aus dem entsprechenden 3-Chlor-4-pip.eridino-ibenzylchlörid erhalten. Dieses kann nach der im Beispiel 12 illustrierten Methode aus 3-Nitro-4-piperidino-benzoesäure, P. 198-201 ; ■$"-■..■...--.^ 3-Aιnino-4-piperidino-benzoesäure, F.-l80 ; 3-Chlor-4-piperidino-benzoesäure, F. 165-167°; 3-Chlor-4-piperidinobenzoesäure-äthylester, F. 48-49° und Kp. 130°/0/l mm Hg.; 3-Chlor-4-piperidino-benzylalkohol, Kp. 130°/0,2 mm Hg; erhalten werden. .
Beispiel 15:
Eine Lösung von 2 g 3-Chlor-4-pip:eridino-phenylacetonitril in I50 ml Aethylenglyeol wird mit 5 g Kaliumhydroxyd in 3° ml Wasser behandelt; das Gemisch wird während 18 Stunden bei 13O-l4O° erhitzt, dann abgekühlt, mit 400 rnl . Wasser verdünnt, mit 2-n. Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische..Extrakt wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung geschüttelt; die wässrige Phase wird mit 2-n. Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Petroläther umkristallisiert. Die so erhaltene 3-Chlor-4-piperidino-phenylessigsäure der Formel 909847/1196
•schmilzt bei 106-107°.
Beispiel l6:
Ein Gemisch von 8,8 g 3-Amino-phenyl-essigsäuremethylester, 25,2 g 1,5-Dibrompentan, IJ.,8 g N,N-Diisopropyl-N-äthylamin und 40 ml Aethanol wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht] der Aethanol wird abdestilliert- und der Rückstand in Aether aufgenommen. Die organische Lösung wird mit 4-n. Salzsäure extrahiert, der organische Extrakt wird abgekühlt und mit einer 20 ^igen wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt, dann mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert; die bei IO5-II5 mm Hg siedende Fraktion stellt den 3-Piperidino-phenylessigsäuremethylester der Formel
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- 42 Beispiel 17:
Eine Lösung von 6,28 g 3~PiPeridino-phenylessigsäuremethylester in 50 ml 6-n. Salzsäure wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert und man erhält so das Hydrochlorid der 3-Piperidino-phenylessigsäure der Formel
P. 242-245°.
Beispiel l8:
Ein Gemisch von 25 g 4-Amino-3-chloro-phenylessigsäureäthylester-hydrochlorid, 46 g 1,5-Dibrompentan, 65 g Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin und 3OO ml Dimethylformamid wird während 3° Stunden bei 100 erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und filtriert und das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird eingedampft,
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der Rückstand mit 3°° ml 6-n. Salzsäure während l6 Stunden bei 100° erhitzt, und das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampftv. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von .Methanol und: Aether .umkristallisiert und man erhalt so das Hydrochlorid der 3-ChIOr^-piperidino-phenyl-essigsäure, P. 205-208.. Die freie Säure, die man aus einer wässrigen Lösung bei pH etwa 3 "4 erhält, ist mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 15 erhältlichen Produkt identisch.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt · werden: Ein Gemisch von 100 g 4-Amino-phenylessigsäure und 200 ml Essigsäureanhydrid wird während 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und eingedampft. Den Rückstand verrührt man bis zur vollständigen Lösung mit 500 ml heissem Wasser; man kühlt ab und filtriert den^Niederschlag ab. Die so erhaltene 4-N-Acetylamino-phenylessigsäure.schmilzt bei I68-I70 .
Ein langsamer Strom von Chlor wird solange durch eine Lösung von 77 g 4-N-Acetylamino-phenylessigsäure in 400 ml Eisessig geleitet, bis mittels; Dünnachichtchromatographie (motile Phase: l:l-ilomiach von Chloroform und Eiseasigäthylester, enthaltend 4 Tropfen Ameisensäure auf 4 ml des Gemisches) kein Ausgangsmaterial mehr festgestellt werden kann. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und der Niederschlag aLfiltriertj man erhält, so die rohe 4-N-Acetylarnino-3—-hlor-pLenyle.ssigöäure-, die ohne Reinigung weiterverarLeitet wird.
9098 47/ 1 196 . ...;-■
Ein Gemisch von 69 g 4-N-Acetylamino-3-chlor-
phenylessigsäure und 400 ml einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol wird während 3 Stunden am Rückfluss gekocht, dann abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Aethanol gewaschen- Man erhält so das 4-Amino-3-chlor-phenylessigsäure-äthylester-hydrochlorid, P. 167-168°.
Beispiel I9:
Ein Gemisch von 20 g 4-Amino-3-chlor-phenylessigsäureäthylester-hydrochloride ^>^,6 g 1,4-Dibrombutan, 52 g N, N-Diisopropyl-N-äthylamin und 3OO ml Dimethylformamid wird während 40 Stunden bei 100 ■ erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen und filtriert; das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit einer, wässrigen Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand in 300 ml 6-n. Salzsäure aufgenommen. Das Gemisch wird während 16 Stunden bei 100 erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Aether umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid der 3~Chloro-4-pyrrolidino-phenylessigsäure der
Formel *
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F. 194-19.6 .
- 45-
Beispiel 20:
Ein Gemisch von 35*8 g 4-Amino-phenylessigsäureäthylester, 600 ml Dimethylformamid, 86,4 g 1,4-Dibrombutan und 156 g Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin wird auf dem Dampfbad während 45 Stunden erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch wird mit Aether extrahiert und der organische Extrakt, enthaltend den 4-Pyrrolidino-phenylessigsäureäthylester, mit 2-n* Salzsäure gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung stark basisch gestellt und bis zur vollständigen Lösung unter Hückfluss gekocht, dann abgekühlt, mit Aether gewaschen, vorsichtig mit 2-n. Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und konzentriert, das Konzentrat wird mit Petroläther verdünnt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Die ,so erhältliehe 4-Pyrrolidino-phenylessigsäure der Formel
GH2-O-OH
schmilzt bei 138-l4l°.
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- 46 Beispiel 21:
Ein Gemisch von 4,37 g Natrlumamid und 500 nil flüssiges Ammoniak Wird langsam unter Rühren mit 20 g 4-Pyrrolidino-phenyl-essigsäure-äthylester versetzt, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von l4,04 g Methyliodid. Das Gemisch wird während 2 Stunden gerührt, dann eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml eiskalter 20 #iger wässriger Phosphorsäure aufgenommen, das Gemisch mit wässrigem Natriumhydroxyd basisch (pH 8-9) gestellt und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält so den rohen α-(4-Pyrrolidino-phenyl)-propionsäure-äthylester der Formel *
der ohne Reinigung zur entsprechenden Säure hydrolysiert wird.
Beispiel 22:
Ein Gemisch von I5 g α-(4-Pyrrolidino-phenyl)-*
proplonsäureäthylester und 200 ml einer 25 #igen Kaliumhydroxydlösung in Wasser wird während einer Stunde bei 100° erhitzt, dann gekühlt, mit Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert und mit .Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und konzentriert und das heisse Konzentrat mit Petroläther bis zum ·
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Trübwerden verdünnt. Der Niederschlag, der sich in der Kälte bildet, wird abfiltriert; die (!-(^-Pyrrolidinophenyl)-propionsäure der Formel
schmilzt bei l42°.
Beispiel 23:
Ein Gemisch von 100 g 4-N-Hexamethylenamino-
acetophenon, 300 ml Morpholin, 25 g Schwefel und 2 g p-Toluolsulfonsäure wird unter Rühren während l6 Stunden am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte des Originalvolumens eingeengt. Das Konzentrat wird abgekühlt und auf 5OO ml Methanol ausgegossen; das Gemisch wird während 16 Stunden bei etwa 4° gehalten, dann filtriert. Der Filterrückstand wird aus Methanol kristallisiert; das.so erhältliche 4-N-Hexamethylenamino-phenyl-thioessigsäure-morpholid der Formel
schmilzt bei 127-129°.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 100 g 4-Fluor-acetophenon, I50 g
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Hexamethylenamin und 250 ml Dimethylsulfoxyd wird auf dem Dampfbad während 3 Stunden erhitzt. Die erhaltene Lösung : wird auf Eis ausgegossen und das Gemisch mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man das 4-N-Hexamethylenamino-acetophenon, F. 44-46°, erhält.
Das entsprechende 4-N-Heptamethylenamino-phenylthioessigsäure-morpholid, F. 122-124 , wird in analoger Weise hergestellt. Das dazu verwendete Ausgangsmaterial kann z.B.wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 100 g 4-Fluor-acetophenon, 200 g Heptamethylenamin und 200 ml Dimethylsulfoxyd wird während 24 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und auf Eis ausgegossen. Man rührt das Gemisch während 15 Minuten; das gelbe feste Material wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei man das 4-N-Heptamethylenamino-acetophenon, F. 45-47°, erhält.
Beispiel 24: ·
Ein Gemisch von 100 g 4-N-Hexamethylenamino-phenylthioessigsäure-morpholid und 500 ml einer 25#igen Lösung von Kaliumhydroxyd in einem 1:2-Gemisch von AethylenglykOl und Wasser wird so lange am Rückfluss gekocht, bis man ein homogenes Gemisch erhält, das filtriert wird. Das Filtrat
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wird mit Aether gewaschen, dann mit 2-n. Salzsäure angesäuert und wiederum mit Aether gewaschen. Die wässrige Phase wird durch langsame Zugabe von Dikaliumhydrogenphosphat auf pH 4,5 gebracht und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und konzentriert, das Konzentrat wird mit Petroläther verdünnt und ergibt die 4-N-Hexamethylenaminophenylessigsäure der Formel
F. 100-102°. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei
148-151°.
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- 50 Beispiel 25:
Ein Gemisch von 3780 ml Dimethylformamid, 250 g 4-Aminophenylessigsäureäthylester, 69O g 1,5-Dibrompentan und 840 g Natriumhydrogencarbonat wird unter Rühren während 2,5 Stunden am Rückfluss gekocht, dann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 8OO ml eingedampft und filtriert. Der Pilterrückstand wird mit Aether gewaschen, das Piltrat wird eingedampft und der Rückstand wird destilliert, wobei man '-zuerst eine 30 cm lange gefüllte Kolonne benützt. Die bei 24°/0,l6 mm Hg bis l42o/l7 mm Hg siedende Fraktion wird verworfen und der Rest ohne Kolonne destilliert. Man erhält den 4-Piperidino-phenylessigsäureäthylester bei 138°-l42°/0,17 mm Hgj das Produkt ist mit der nach dem Verfahren des Beispiels 6 erhältlichen Verbindung identisch.
Beispiel 26:
Ein Gemisch von 2000 ml wasserfreiem Ammoniak und 9j5 g Natriumamid wird mit einer Lösung von 50 g 4-Piperidino-phenylessigsäureäthylester in I50 ml Aether behandelt, wobei man diese tropfenweise innert 20 Minuten zugibt. Man versetzt dann unter Rühren innerhalb von 20-Minuten mit 33 g Methyljodid in 100 ml Aether und rührt während 1-1/2 Stunden weiter. Nachdem man 50 g Ammoniumchlorid zugegeben hat,
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wird das Ammoniak auf dem Dampfbad verdampft und der Rückstand in Aether aufgenommen. Das Gemisch wird mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt; die Aetherschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit einer weiteren Menge Aether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingedampft. Nach 16-stündigem Stehen, bildet sich ein weisses festes Material, das abfiltriert wird..Man erhält so als den kleineren Anteil das a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure-amid der Formel
das bei I65-167° schmilzt.
Der flüssige Hauptanteil wird in Aether aufgenommen, die Lösung wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aethanol und Aether umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid des a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäureäthylesters F. 19Ο-1920; das Produkt ist mit der nach dem Verfahren des Beispiels 6 erhältlichen Verbindung identisch.
Beispiel 2J:
Eine Lösung von 3*9 g o.~(h-Piperidino-phenyl)-propionsäureäthylesters in der minimalen Menge Aether wird mit trockenem Chlor behandelt; der Verlauf der Chlorierung wir3
mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach der Beendigung der Reaktion, wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml einer 20 $igen wässrigen Natriumhydroxylösung aufgenommen und das Gemisch während 2 Stunden unter Rühren auf em Dampfbad erhitzt, dann mit Salzsäure leicht angesäuert, mit. einer wässrigen Dikaliumphosphatlösung abgepuffert und mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand aus Hexan umkristallisiertj man erhält so a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl) -propionsäure., der. Formel
F. 95-97-
Beispiel 28:
Ein Gemisch von 25 g a-(4-Atnino-3-c'hlor-phenyl)-propionsäureäthylester, 26 g 1,5-Dibrompentan, 400 ml Dimethylformamid und 65 g N,N-Diisopropyl-N-äthyl-arnin wird während 80 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann auf etwa die Hälfte des Volumens unter vermindertem Druck eingedampft« Das Konzentrat wird filtriert, der Filterrückstand wird mit Aether gewaschen und das Filtrat-unter vermindertem Druck eingedampft. Ein Gemisch von 4,I25 g des Rückstandes,
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welcher den a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-propionsäureäthylester der Formel
Il Ή—</ x>—CH^C—OCJL·
Cl
enthält, und I50 ml 6-n. Salzsäure wird während I5 Stunden bei 100 gerührt, dann abgekühlt und mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung auf pH etwa 10 eingestellt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Aethanol aufgenommen; die organische Lösung wird filtriert und eingedampft und der Rückstand aus Aether umkristallisiert. Man erhält so das Natriumsalz der a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-propionsäure, das bei 206-210 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt
werden: Man leitet unter Rühren während 5 l/2 Stunden trockenes Chlorwasserstoffgas durch ein unter Rückfluss siedendes Gemisch von 5OOO ml wasserfreiem Aethanol und 1000 g 4-Aminophenylessigsäure; man rührt und kocht während 4 Stunden weiter. Nach ΐβ-stündigem Kühlen- bei 10°, wird das Gemisch filtriert und der Filterrückstand wird mit kaltem wasserfreien Aethanol gewaschen- und in 8OOO ml Wasser gelöst. Man gibt eine 50 $ige wässrige Natriumhydroxydlösung in 50 ml-Portionen unter Rühren zu, bis das Gemisch basisch ist, und rührt während 1 Stunde bei Zimmertemperatur. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält so den 4-Amino-phenylessigsäureäthylester, F. 4γ-49°. !'"-"
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Eine Lösung von 200 g 4-Amino-phenylessigsäureäthylester in 250 ml Essigsäureanhydrid wird während 10 Minuten stehen gelassen, dann unter Rühren auf I5OO ml eines Gemisches von Eis und Wasser ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen; man erhält so den 4-Acetylamino-phenylessigsäureäthylester, P.' 75-78°.
Eine Lösung von 170 g. 4-Acetylamino-phenylessigsäureäthylester in 25 ml Aether wird innerhalb von 25 Minuten zu ■ einem aus 20,38 g Natrium, 2000 ml wasserfreiem Ammoniak und einigen Kristallen Eisen-III-nitrat-nonahydrat gebildetem Gemisch unter Rühren gegeben. Dann gibt man tropfenv/eise innerhalb von 20 Minuten ein Gemisch von 120,28 g Methyljodid und 50 ml Aether zu und rührt während einer Stude. Das Gemisch wird mit 50 g Ammoniumchlorid behandelt, dann eingedampft, und der Rückstand wird in Aether und einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen. Die basische Lösung wird mit Aether extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen werden eingedampft. Man erhält so den a-(4-Acetylamino-phenyl)-propionsäure-äthylester, F. 84-86 . Das etwa 90$ reine Material wird in einer Kurzweg-Destillationsapparatur destilliert und die bei 17O-l83°/O,15 mm Hg. siedende Fraktion aufgefangen.
Eine Lösung von 72 g a-(4-Acetylamino-phenyl)-propionsäureäthylester in 200 ml Essigsäure wird mit gasförmigem Chlor behandelt, das man unter Rühren und bei einer Temperatur von 15-20° durch die Lösung perlen lässt. Der Ver-
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lauf der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt, wobei man als mobile Phase ein 4:1-Gemisch von Aether und Hexan verwendet,in welchem das Produkt einen Rf-Wert von 0,8 und das Ausgangsmaterial einen Rf-Wert von 0,51 hat. Nach Beendigung der Chlorierung, wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand destilliert. Die bei I55-I6O0 10,7 mm Hg siedende Fraktion stellt den a-(4-Acetylamino-3-chlor-phenyl)-propionsäure-äthylester dar.
Ein Gemisch von 60 g a-(4-Acetylamino-3-chlorphenyl)-propionsäure-äthylester und 200 ml Aethanol wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt 'und während einer Stunde am Rückfluss gekocht, dann unter vermindei-'tem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und das Gemisch mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei man mit einem 95:5-Gemisch von Cyclohexan und Essigsäureäthylester eluiert. Der so erhaltene a-(ir-Äniino-3-chlor-phenyl)-propionsäura-äthyleyter schmilzt bei 168-170°.
Beispiel 29:
Ein Gemisch von I11,9 g Silbernitrat, 8,8 g Natriumhydroxyd und 88 ml Wasser wir-d uni.er Rühren bei Zimmertemperatur mit.10,5 g a-Cyclopropyl-a-(4-piperidina nher.yl) -acetaldehyd behandelt- und wihr^nd IS Stunden f/jv
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BADORIGINAI.
Das Reaktionsgemisch wird mit Hilfe von Infusorienerde: -■·. filtriert; das,Filtrat wird-roit Salzsäure!neutralisiert . und lyophilisiert, Der Rückstand wird wiederholt:mit kleinen Portionen Methanol trituiert und filtriert. Die Methanol- . lösung wird eingedampft; der Rückstand wird in 10 ml- . ■ . .-.. Acetonitril und 12 ml. Bls-(trimethylsilyl)-trifluoressig~. ._._. säureamid aufgenommen. Die Lösung wird filtriert;: (Jas. Filtrat wird eingedampft und der erhaltene wird langsam in einem Kurzwegdestillationsappar.at-;bei e-ineni·,.. Druck von O402 mm Hg destilliert. Die bei einer Badtemperatur von 120 erhaltene Fraktion, wird in 10 ml wässrigem -. . . Methanol gelöst! die Lösung wird während 2p,,Miniiten,-s.tehen-gelassen und eingedampft. Man erhält aus dem Rückstand die ; a^Cyclopro.pyl:-a-(,|t-piperidino-phenyl)-essigsäure 4er-j{Formel
die hach'-dem Umkristallisieren aus Methanol bei 149-151 ; :l schmilzt, ; · ■ ■ -t ■-. ■■ iC
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: ■■-:.·; Das Gemisch von 5,7 g Natriumhydrid und 120 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird während einer Stunde bei 60^7°° unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt, dann mit 120 ml trockenem Tetrahydrofuran verdünnt und mit
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49,1 g Trimethylsulfoniumjodid in-195 ml Dimethylsulfoxyd behandelt; das Gemisch wird bei einer Temperatur von etwa -10° so schnell wie möglich zugegeben. Nach einminütigem Rühren wird eine Lösung von 22,9 g (Cyclopropyl)-(4-piperidinophenyl)-keton in 195 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wird während 5-10 Minuten gerührt, dann durch ein Sinterglasfilter filtriert. Das Piltrat wird mit dreimal dem Volumen Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert.. Der organische Extrakt wird achtmal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das l-Cyclopropyl-l-(4~piperidino-phenyl)-äthylenoxyd erhält.
"Eine Lösung von 1,9 g wasserfreier -p-Toluolsulfonsäure in 600\ml Benzol wird mit· 2-3 g l-Cyclopropyl-l-(4-piperidino-phenyl)-äthylenoxyd behandelt; das Gemisch wird während 18 Stunden am Rückfluss gekocht, dann gekühlt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den a-Cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-acetaldehyd. . .. _■ . . _ .
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- 58 Beispiel 3.O:
Ein Gemisch von 1 g a-Cyclopropyl-a-(4-piperidinophenyl)-essigsäure und 10 ml einer gesättigten Chlorwasserst off lösung in Methanol wird auf einem Dampfbad erhitzt und langsam eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen; die organische Lösung wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem . :: "---.· Kurzweg-Destillationsapparat destilliert. Die bei einer ßadtemperatur von 118° und einem Druck von 0,1 ram Hg siedende Fraktion stellt den a-Cyclopropyl-a-(4-piperidino-phenyl)-essigsäuremethylester der Formel
V—CH—C—OCH„
Beispiel 3I:
Eine Lösung von 24 g a-Cyclopropyl-α-(4-piperidino- ! phenyl)-acetaldehyd in 200 ml Aceton wird langsam unter Rühren und bei einer Temperatur von -I5 bis'^20 zu einer . Chromsäurelösung, die man aus einem Gemisch von 10 g Chromtrioxyd und l6 g konzentrierter Schwefelsäure, das mit Wasser auf ein Volumen von 100 ml verdünnt wird, gegeben. Man rührt
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während 2 Stunden weiter und lässt' während 16 stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das Reaktionsgemisoh wird mit 60Q- ml.^ Wasser -verdünnt und iQmal mit je 100 ml Chloroform ' extrahier fei- Der organlsehe Extrakt wird'getrocknet und · eingedampft;;, der; Bückstand wird in 36 ml Bis-(trimethylsilyl)-triflUQres-s.-igsäureamid und 20 ml Acetonitril aufgenommen. Das Gemißfihj.w.drd eingedampft; der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert und das Destillat in wässrigem Methanol aufgenommen* Nach l6-stündlgem Stehen wird die Lösung ein-. gedampft;und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; man erhält so die a-CyqloprQpyl-a-(4-piperidino-phenyl)-esslgsäure, F..148-150°,
Beispiel 32:
Ein Gemisch von 120 g 4-*(4-Methyl-piperazino)-acetophenonj 35° ml Morpholin, ^O g Schwefel und 5 g p-Toluolsulfonsäure wird während 4 Stunden am Hücki'luss gekocht und unter vermindertem Druok eingedampft* Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen} das Gemisch wird mit Aother extrahiert, und,jClep. organische Extrakt wird getrocknet und ©ingedampf t, Der Rückstand wird aus Aceton urnkristallisiert, wobei man das ^-i^
der Formel .
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erhalt., das bei 208^2^1^ schmilzt«
Das Ausgangsmateriäl kann wie folgt hergestellt werden: Ein Gemisch von 100 g 4-FluöraGetopheripn.j I50 g 1-Methylpiperazin und S>3Ö ml Dimethylsulfoxyd wird während 24 Stunden auf einem Dampfbad erhitzte dann auf llswässer ausgegossen. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und mit Wasser gewaschen) das so erhaltene 4-(4-Methyl-piperazino) acetophenon schmilzt bei 98-99 »
Beispiel 33:
Ein Gemisch.von 75 g 4-(4-Methyl-piperazino)-phenyl-thioessigsäure-morpholid, 400 ml V/asser, 2pO ml Aethyletiglycol und I50 Kaliumhydroxyd wird während 18 stunden am Rückfluss gekocht^ gekühlt und mit Aether gewaschen,. Beim Stehen in der Kalte entsteht in der wässrigen Phase b ein Niederschlag, der abfiltriert und in 1-n. Salzsäure aufgenommen wird. Die saure Lösung wird unter Vermindertem Druck eingedampft> der Rückstand wird in Isopropanol auf- . genommen und die Lösung konzentriert. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so das Dihydrochlorid der 4-(4-iiethyl-piperäzino)-phenylessigsäure der Formel
220-2230. 9098 47/1196
- 61 Beispiel 34:
Eine Lösung von 25 g 4-Morpholino-phenylessigsäure-äthylester in 25 ml Aether wird unter Rühren innerhalb von 20 Minuten zu einem Gemisch von 3*86 g Natriumamid in 700 ml flüssigem Ammoniak gegeben; man rührt während weiteren 30 Minuten. Darauf gibt man innerhalb einer halben Stunde ein Gemisch von 14,1 g Methyljodid in 20 ml Aether zu, rührt während zwei Stunden und lässt dann verdampfen. Der Rückstand wird in einer 5 $igen wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen und mit Aether extrahiert, der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit einer äthanolischen Chlorwasserstofflösung trituriert. Man erhält so das Hydrochlorid des a-(4-Morpholino-phenyl)-propionsäureäthylesters der Formel
0 N—<^ ^>—CH-C-OC2H
F. I57-I6O0.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 40 g 4-Morpholino-phenylessigsäure und 200 ml einer gesättigten äthanolischen Chlorwasserstofflösung wird während l6 Stunden am Rückfluss gekocht" und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer 5^igen wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen; das Gemisch wird mit Aether extrahiert und der' Extrakt getrocknet
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und eingedampft, wobei man den 4-Mörpholino-phenylessigsäure· äthylester erhält. " "-.--.= . ...
Beispiel 35ί ■ '
Ein Gemisch von 12 g des a-(4-Morpholino-phenyl-' essigsäureäthylester-hydrochlorids und 100 ml einer 25$igen· wässrigen^ Natriumhydroxydlösung wird während einer Stunde am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 2-n. Salzsäure neutralisiert, dann mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Aether und Petroläther umkristallisiert. Die so erhältliche a-(4-Morpholino-phenyl)-propionsäure der Formel
• o
schmilzt bei 144-146°. ■- : ;
Beispiel 36:
Eine Lösung von 10 g des a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure-hydrochlorids in I80 ml warmer Essigsäure wird tropfenweise unter Rühren mit etwa 110 ml einer gesättigten Lösung von Chlor in Wasser behandelt; der Verlauf der Reaktion
wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt; man verwendet als mobile Phase ein Gemisch von 2 ml Chloroform und 2 ml
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1113743
§0f?, enthaltend | Tropfen Essigsatire, worin dag ^y§||tt|snj|^§i?ia| gingt) JIf^gEt fön Θ,|7 und das produkt eifijttt B|rf#| f§f| Öj8| 2pigti tjaöh Beendigung der Chlorierung #1*4 (li@ Rggk^ipnggfttliSGh Üiipg* vgEftiind0i»tem Druek eingecj.attipft Uö4 .die peistliahg l$slgg|^T*e a^götirpp mit Hilf.f von Toluol isntfeint. Bei Zugabe tfon Äßther? kp^stalli^iert der ölige Rückstand und wird aus einem Gemisch von Aefehanol und fiethßp uiiikristallisiert ί das so erhalt liehe a-Cjpiperi4inprphenyl)-propionsäure-hydrochlorid schmilzt bei ™
Beispiel 37:
Ein Gemisch von 195*3 g des a-(4-Piperidinö-phenyl)-propiqnsäure-hydrochlorids und 600 ml einer 25 folgen wässrigen Hatriümhydrq^ydlpsung wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Das sich von der wässrigen jPhase''abtrennende OeI wird abdekantiert und in Wasser aufgenommen. Beide wässrige Lösungen werden mit verdünnter Salzsäure auf pH 11 gestellt, mit Aether ^ewasöhen und mit Salzsäure auf pH 5,5 gestellt und mit Aether extrahiert; ßer organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Ruekütand wird in einerp Gemisch von Aether und Petroläther unikrlsta.ilis.lort. Wobei tnan die a-(h-Piperidirio-phenyl)-propionsäure! ψ, Ql -94^4, erhält.
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Trockenes Chlorwasserst off gas wird während: ... ':r.a 15 Minuten durch eine Lösung von 69,2 g a-(4-Piperidino- . ,.': phenyl)-propionsäure in Aether geleitet. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Aether gewaschen, wobei man . , das Hydrochlorid der ct-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure, F. 214-218 erhält, das mit der nach dem. Verfahren des Beispiels 10 erhältlichen Verbindung identisch"ist.
~ Beispiel 38:
Ein Gemisch von 20,3 S 4-FIuorphenyl-acetonitril, 50 ml Piperidin und 4^ ml Dimethylsulfoxyd wird während- - · 96 Stunden am Rückfluss gekocht, dann über Eis ausgegossen. Die wässrige Phase wird mit Aether extrahiert; der-organische Extrakt wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält so das 4-Piperidinophenyl-acetonitril der Formel ■ .- ■
F. 64-67°.
Beispiel 39:
Ein Gemisch von 20 g 4-Amino-phenyl-acetonit£lil, 6,9 g 1,5-Dibrompentan, 6,5 g Ν,Ν-DiisoprOpyl-N-äthyl-amin
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und 300 ml Diinethylf orniamid wird während 5 Tagen auf dem Dampfbad erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das Gemisch mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallisiert. Man erhält so das 4-Piperidino-phenyl-acetonitril, P. 64-67°.
Beispiel 40:
Eine Lösung von 1,2 g a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure in 25 ml Aether wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit 0,8 ml konzentrierter Salpetersäure behandelt.-Die überstehende Lösung wird abdekantiert, der Rückstand wird mit Aether gewaschen und in - 5 nil Trifluoressigsäure aufgenommen. Das Gemisch wird langsam auf 70° erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand nimmt man in Aether auf; die organische Lösung wird mit gas- , förmigem Chlorwasserstoff behandelt und der entstandene Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch von Aethanol und Aether umkristallisiert. Man erhält so das Hydrochlorid der a-^-Nitro-^-piperidino-phenyl)-propionsäure der Formel
Il ■ -' Ϊ—C—OH
F. 206-208°.
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Durch Ueberfuhren der obigen a-(3-Nitro-4-piperidino-phenyl)-propionsäure in den a-(3 — Nitro-4-piperidinophenyl)-propionsäure-methylester mittels Methanol in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure, Reduktion der Nitrogruppe in letzterem zur Aminogruppe durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, Hydrolyse des erhaltenen a-(3-Amino-4-piperidino-phenyl)-propionsäuremethylesters in die freie Säure durch Behandeln mit wässrigem Natriumhydroxyd, und Ueberführen der Aminogruppe in der α-(3-Amino-4-piperidinophenyl)-propionsäure ist ein Chloratom durch Behandeln mit Natriumnitrit in Gegenwart von Salzsäure, gefolgt von Zugabe von Kupfer-I-chlorid,erhält man die a-(3-Chlor-4-piperidinophenyl)-propionsäure, die mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 27 erhältlichen Produkt identisch ist und in den im Beispiel 28 gezeigten a-(3-Chlor-4-piperidino)-essigsäure-äthylester übergeführt werden kann. Die obigen Reaktionen werden nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren durchgeführt, wobei man äquivalente Mengen der Ausgangsstoffe und Reaktionsmittel verwendet. -
Beispiel 41:
Eine Lösung von J>0 g 4-N-Hexamethylenamino-phenyl·- essigsäure in 200 ml wasserfreiem Aethanol wird mit Chlorwasserstoff gesättigtj das Gemisch wird während l6 Stunden am Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
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Rückstand wird - in . einer -,6-ri. wässrigen Natriumhydroxydlösung aufgenommen;das Gemisch wird rait Aether extrahiert, die organische Lösung getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man den4-N-Hexamethylenamino-essigsäureäthylester der Formel ..
2 5
erhält- .
: Eine Lösung von 8,2 g 4-N-Hexamethylenaminophenylessigsäure-äthylester in 20 ml Aether wird tropfenweise υnter Rühren und innerhalb von 20 Minuten zu einer Suspension gegeben, die man aus 0,782:g Natrium, 500 ml flüssigem Ammonaik und 2 Kristallen Eisen-III-nitrat-nonahydrat erhält. Eine Lösung von 8,91 g Methyljodid in 10 ml Aether wird tropfenweise innerhalb von.15 Minuten zugegebenj -man rührt während einer Stunde weiter, gibt dann 5 g Ammoniumchlorid zu und lässt den Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und das wässrige Gemisch mit Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man den a-(^-N-Hexamethylenamino-phenyl)-propionsaureathylester der Formel
Il
—C-OC H5
erhält.
90 9 8TT/" 1 19 6 ; .
Ein Gemisch von 5 g fr-^-N^Hexamethylenamino-phenyl^· propionsäureathylester und 50 ml 6-n. Salzsäure wird während l8 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und unter, vermindertem ._.,-Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristal-· lisiert und ergibt das Hydrochlorid^der α-(4-N-Hexamethylenamino-phenyl.)-propionsäure der Formel
P. 196-199°.
Beispiel 42: ·
Die gesättigten Lösungen von 2 g der im Beispiel 27 beschriebenen d,£·'-α-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-propionsäure und 1,18 g /-a-(i-Naphthyl)-äthylamin in Aethanol werden vereinigt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mehrere Male aus Aethanol umJcrisfc-allisiert. Das so erhaltene Salz schmilzt bei l40-l42^:. davon wird 0,27 g in 15 ml einer 6-n. wässrigen Natriumnydr;oxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Aether gewaschen; taxi 6-n.
-■■■■ - ■■· - - - ■--..:■■ - - •^-^•μΛ ■■■-■■
Salzsäure auf pH 5,5 angesäuert und mit Aether extrahiert.
Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen:, jsewocknet. filtriert und eingedampft; man erhält so die /-a>(^-Ghlor-4-
309841/ 1 If β ORIGINAL INSPECTED
. - 69 -
piperidino-phenyl)-propionsäure, fa3D = -38° (in Aethanol).
Die gesättigten Lösungen von 3*67 g d,.C-a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-propionsäure und 2,3 g d-a-(l-Naphthyl)-äthylämin in Aethanol werden vereinigt.
Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mehrere Male aus Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene Salz schmilzt bei l4l-l42°; davon wird 0,34 g in 20 ml einer 6-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird mit Aether gewaschen, mit 6-n. Salzsäure auf pH 5*5 angesäuert und mit Aether extrahiert."Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft; man erhält so die d-a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-propionsäure, [a]jp = +39,8° (in Aethanol). -
Beispiel 43:
Die folgenden Verbindungen können nach dem im Beispiel 24 beschriebenen Verfahren bei geeigneter Wahl der Ausgangsstoffe ebenfalls hergestellt werden: 4-N-Heptamethylenamino-phenyl-essigsäure; 4-(3-Hydroxy-piperidino)-phenylessigsäure; und 4-(4-Hydroxy-piperidino)-phenyle ssigsäure.
Die Ausgangsstoffe können z.B. nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Man erhält z.B. so das 4-(3-Hydroxy-piperidino)-acetophenon, F. 93-95 ; und das 4-(4-Hydroxy-piperidino)-acetophenon, F. 125-127 ; diese können nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren in das
909847/1196
4-(3-Hydroxy-piperidino)-phenylessigsäure-morpholid bzw. 4-(4-Hydroxy-piperidino)-phenylessigsäure-morpholid übergeführt werden.
Beispiel 44:
Tabletten mit je 0,05 g des Wirkstoffs können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung (für 101OOO Tabletten):
α-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure- 500 g
hydroehlorid
Milchzucker - I706 g
Maisstärke 90 g
Polyäthylenglykol (6OOO) 90 g.
Talk (pulverförmig) 90 g
Magnesiumstearat 24 g
gereinigtes Wasser q.s.
Die pulverförmigen Anteile werden durch ein Sieb mit 0,6 ram Sieböffnungen getrieben. Dann werden das a-(4-Piperidinophenyl)-propionsäure-hydroehlorid, der Milchzucker, der Talk, das Magnesiumstearat und die Hälfte der Maisstärke in einem geeigneten Mischapparat vermischt. Die andere Hälfte der Maisstärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung des Polyäthylenglykols in 180 ml Wasser gegeben. Die entstandene Paste wird zum Granulieren des Pulvergemisches verwendet, wobei man, wenn notwendig, eine weitere
90 98Λ7/Ί196
Menge Wasser zugibt. Das Granulat wird während 16 Stunden bei 35 getrocknet, durch ein Sieb mit 12 mm Sieböffnungen getrieben und in Tabletten von 0,25 g Gewicht verarbeitet, wobei man konkave Stempel mit 7*1 mm Durchmesser verwendet, deren obere mit einer Vorrichtung zur Prägung einer Bruchrille versehen sind* \
Beispiel 45: ■' -:'._■.
Tabletten mit 0,01 g des Wirkstoffs werden wie folgt hergestellt: , ,
Zusammensetzung (für 101OOO Tabletten): .,:·.-
.triumsalz der a-(3-Chlor-4-piperidino)- ". - . .100 g: ρ ropionsäure
Milchzucker 1157 g
Maisstärke 75 g
Polyäthylenglykol 6000 75 g
Talk (pulverförmig) 75 g
Magnesiumstearat l8 g
gereinigtes Wasser q.s.
Das Granulat wird nach dem im Beispiel 44 beschriebenen Ver- fahren hergestellt und in Tabletten verarbeitet, wobei man konkave Stempel von 6,4 mm Durchmesser verwendet, deren obere mit einer Vorrichtung zur Prägung einer Bruchrille versehen sind,
909847/1 VW : ' ■■
Beispiel 46; ;
Eine Lösung von 6 g a-Cyclopropyl-a~(4-piperidinophenyl)-essigsäure-hydrochlorid in 50 ml Essigsäure wird tropfenweise und unter Rühren mit etwa 200 ml einer gesättigt ten Lösung von Chlor in Essigsäure behandelt; der Verlauf der Chlorierung wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft; der Rückstand wird in 100 ml Wasser und 50 ml Aethanol aufgenommen und die Lösung mit einer 10$- igen wässrigen Ammoniaklösung auf pH 5*3 gestellt. Der in der Kälte gebildete Niederschlag wird einmal aus Cyclohexan und einmal aus einem Gemisch von η-Hexan und Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so die a.-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-acyclopropyl-essigsäure der Formel
P. 129-131°·
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 5,5 g a-Cyclopropyl-a-(4-piperidinophenyl)-essigsäure in 15 ml Chloroform und 25 ml Aether· wird mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Aether bis zum Aufhören der Niederschlagsbildung versetzt. Das Ge- ·
9 0 98/7 / 1 19 6 ·
misch wird filtriert und der Rückstand mit Aether gewaschen; das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 193-195 (mit Zersetzen).
Beispiel 47:
Ein Gemisch von 10,8 g 4-Amino-phenylessigsäure-
hydrochlorid, 32*4 g l,4-Dibrom-2-buteni 84 g Natriumhydrogen- Λ carbonat und 500 ml Dimethylformamid wird während 6 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht., dann heiss filtriert. Das FiItrat wird unter vermindertem Druck eingedampft; den Rückstand nimmt man in 150 ml einer 25$igen wässrigen Natriumhydroxydlö'sung auf und kocht das Gemisch am Rückfluss während einer Stunde, kühlt und wäscht mit Aether, stellt dann mit Salzsäure den pH auf 5 und extrahiert mit Aether. Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man die α-(4-Δ -Pyrrolidino-phenyl)-essigsäure der (
Formel ·
CH2-C-OH
erhält, die bei 162-I650 schmilzt.
909847/119
Beispiel 48;
Ein Gemisch von 5,8 g 4-?iperidino-phenylessigsäureäthylester, 100 ml Dimethylformamid und 100 ml Toluol wird portionenweise innerhalb von I.y2 Stunden unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 2,3 g einer 5^$igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nach 30-minütigem Rühren ' wird innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 6,8 g Methyljodid in 25 ml Toluol zugegeben und man rührt während l6 Stunden weiter. 5 ml Wasser werden dann zugegeben; das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird mit Aether extrahiert, der organische Extrakt wird getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Der erhaltene Niederschlagwird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert; man erhält so das Hydrochlorid des a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäureäthylesters, P. I9O-I92 , der mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 6 erhältlichen Produkt identisch ist.
9-8 47/1196
Beispiel 49;
Ein Gemisch von 6,5 S a-(3-Nitro-4-piperidino~ phenyl)-propionsäure, 150 ml Essigsäureäthylester und 0,3 g eines lO^igeiü Palladium-auf-Kohle-Katalysators wird bei Zimmertemperatur und unter atmosphärischem Druck bis zur theoretischen Aufnahme von Wasserstoff hydriert. Man filtriert und dampft das Filtrat unter,vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus. Essigsäureäthylester umkristallisiert und ergibt die a-„(3-Amino-4-piperidino-phenyl)-propionsäure der Formel , . .
-.0 Il N—</ N>— CH- G—OH -.■■-;.
CR,
P. 148-151°·
9 0 9 ? / "/ / 1 1 9 6

Claims (1)

  1. Patentansprüche :·■'■'
    Verbindungen der Formel : . .-,Λ
    1I °
    aIm- Ph.—Q— C— OH
    ■■ .·: w- ■■ ■ ■ I ■-■; --, ■. ■ ■■-■
    '."Ο-ΓίΌ'ίΐΓ) — -Γί^^Ο'ϋ J
    (D
    : L\.'-:-\iw. i Liu:,-Lyji IS^i':; 1^;I.ϊ
    worin R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe'J be und""R0""Wasserstoff' öder einen
    sehen oder cycloaliphatischen Charakters'darstellt^y Ph einen * ' Pheny'lenrest darstellt und Ä für einen Niederälkyien-j^Nie'd-eralkenylen-> "Äz"a-n"ieäeräifcylen->" Öxa-riiederalkyieri^ ader"Ttiiä-/* niedera'lkylerirest steht/ wobei 2 vorhandene Heteroatome'"düVch mindestens ein Kohlenstoffatom voneihänder getrennt sind. " -"1
    2. Puhktione'lle Säure- oder AminoderiVate der i spruch 1 gezeigten' V^f b indungen i :'-. ' -\. v^,.··
    ''-äl
    3· Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch I^ worin R, die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung; hat/ R^ ;für Wässer- >: stoff, eine Mederalkyl-' oder^ Nieder alkenylgruppeV eine" ^-7^" 'rr gliedri:ge 'Gycloälkyl- oder Cyclöalkenylgrüppe "Stehtj sowie eine Cycloalkyl-niederaikyl- öder Cycloalkenyi-niedefälk'ylgruppe, ■ " worin dei* cycloaliphatische Rest 3^f- RinggÜeder enthält^, be- - " .deutet^ Pll ei-rten gegebenenfalls dufch ein bis 2 itiederalkyl-> ν Hydroxy-, Mercapto-, Niederalkoxy-, Niederaikylmercaptö-, - 1
    90 9 847/119 0
    Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Diniederalkylamino-, Niederalkanoylamino-, Carboxy-, Cyan-, Carbamoyl-, Diniederalkylcarbamoyl-, Sulfo-, Niederalkylsulfonyl-, Sulfamoyl- oder Diniederalkyl-sulfamoylgruppen oder Halogenatome oder Gruppen der Formel A N- substituierten Phenylenrest darstellt und A einen rnonocyclischen oder bieyelischen Niederalkylen- oder einen monocyclischen Monooxa- oder Monothia-niederalkylen- oder einen gegebenenfalls durch einen Niederalkyl-, Hydroxy-niederalkyl-, -Phenyl·- oder Phenyl-niederalkylrest am Azastickstoffatom substituierten monoeyclischen Monoaza-niederalkylenrest darstellt, wobei ein aromatischer Rest gegebenenfalls die für den Rest Ph, angegebenen Substituenten enthalten kann, sowie für eine Niederalkenylengruppe oder eine, durch eine oder zwei Hydroxy-, Mercapto-, -Niederalkoxy-, Niederalkylmercapto-, Niederalkanoylo.xy- oder Oxogruppen ,oder Halogenatome substituierte Niederalkylen- oder Niederalkenylengruppe steht.
    4. Die Niederalkyl- oder Niederalkenylester, 3-7-ringgliedrigen Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-niederalkyl- oder Cycloalkenyl-niederalkylester, Phenyl- oder Phenyl-niederalkylester, in welchen der aromatische Rest durch die für die Gruppe Ph im Anspruch 3 gegebenen Substituenten substituiert sein kann, oder Hydroxy-niederalkyl-, Niederalkoxy-niederalkyl-, Diniederalkylamino-niederalkyl- oder A^N-Niederalkylester,.
    909847/1196 -
    worin zwei Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom voneinander getrennt sind, Amide,-Mono-niederalkyl- oder Diniederalkylamide, Niederalkylenamide, Phenyl- oder Phenyl-,-. niederalkylamide, worin die aromatischen Gruppen die für ^ den Rest Ph im Anspruch 3 gegebenen Substituenten enthalten können, oder Morpholide, Thioamide, Mono-niederalkyl~ oder Diniederalkyl-thioamide, Niederalkylen-thioamide, Phenyl— oder, Phenyl-niederalkyl-thioamide, worin die aromatischen Gruppen die für den Rest Ph im Anspruch 3 gegebenen Substituenten enthalten können, oder Thiomorpholide, sowie Hydroxamsäuren, N-Oxyde, Niederalkyl- oder Phenyl-niederalkyl-quaternäre Ammoniumverbindungen, worin der aromatische Rest die für die Gruppe Ph im Anspruch 3 gegebenen·Substituenten enthalten kann, oder die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze der im Anspruch 3 gezeigten Verbindungen.
    5· Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R, Wasserstoff darstellt, R2 für Wasserstoff, eine Niederalkyl- oder eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Niederalkylgruppen substituierte 3-7-gliedrige Cycloalkylgruppe steht, Ph einen 1,3- oder 1,4-Phenylenrest darstellt, der gegebenenfalls durch eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Diniederalkylamino-, oder Niederalkylenaminogruppe oder 1-2 Halogenatome substituiert sein kann, und die Gruppe der Formel
    90 9847/1196
    AJjS0fiir 'g!füg :Hlöä^alkyienärniiiQi oder" Hydfoxy-iiiederalkylenamijao^J'^iiii^Miftooxk^iifeast'alkyieni ©def1 'Mönötliia-^niederalkylenatfi£HfS* §a%f ■'einö'Mönoazä^niödepälkyieiiaminogrUppe steht,
    ötn::iegeßehenfails düröh 'eine NiederΓ jiy'ijif ederaikyl '^s Phenyl - ödBP Phenyl -niederalkyl gr'Uppersut5sfc±tuieflt'rsejrn" kanni wobei ein ä.roma!t±seher Rest
    diexfüf fen.-Rest Ph angegebenen Substitüeriten '
    n^ßäfWen feaiih und 2 vorhandene 'Heteroatome dxireh mindestens 2 Köhlffösföffätöme voneinander getrennt sind;
    6* - Me Niederäik^les'tier*, Amide, MOnö-hiederalkyi- oder Diniederitlkylamide, oder-Änmionium^, Alkallmetall- oder Erdalkaiimetallsaize oder pharmazeutisch1 verwendbaren, nlcht^toxischen Säureädiäitdonssalze v'ort Verbindungen gemäss Anspruch 5.
    Verbindungen der Fortfiel
    worin Am eine Niederälkylehämino- öder eine Mörioazä-hieder-
    t W:i ---.:- -;^J: t-v;xc: - -·:.- ' -.,·/ ..-.:.-'■ ·--■-.·■■--'. -· ■ ■■■- ■ --:■ alkylen-, Monöuxa-niederälkyleri- ©der Msnofehia-hiederaikylenaminogruppe darstellt, worin zwei Heteroatome voneinander durch mindestens zwei Kohlenctoffatome getrennt sind, R* ein Wasser-
    ■ 2
    9 0 9 8 k 7 / 1 1 9 B^ 7 j ■.
    .stoff, cine Niederalkyl- oder eine unsubstituierte, 3~6--gliedrige Cycloalkylgruppe bedeutet und R Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom darstellt.
    8. Niederalkylester, Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische'Säureadditionssalze von Verbindungen gemäss Anspruch J.
    9. "Verbindungen der Formel Ia gemäss Anspruch J3 worin Am für die Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe,. die Pyrrolidino-, N-Hexamethylenamino-, N-Heptamethylenamlno- oder 4-Methyl-piperazinogruppe steht, Rp Wasserstoff oder eine Methyl-, Aethyl- oder Cyclopropylgruppe darstellt und R für Wasserstoff oder ein Chloratom steht*
    10. Methyl- oder Aethylester, Ammonium- oder Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von Verbindungen gemäss Anspruch 9· ■
    11. a-(4-Piperidino-phenyl)-propionsäure.
    12. a-(3-Chior-4-piperidinp-phenyl)-propionsäure«
    90984 7/1196 .
    - Tr -
    13· 4-(4-Methyl-piperazino)-phenylesslgsäure.
    l4. α-(4-Morpholino-phenyl)-propionsäure.
    15· α- (4-N-Hexarnethylenamino-phenyl) -propionsäure.
    16. /f-a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-propionsäure.
    17. d-a-(3-Chlor-4-piperidino-phenyl)-propionsäure.
    18. Salze -von Verbindungen gemäss Ansprüchen II-I7.
    19. Pharmazeutisch verwendbare Salze von Verbindungen gemäss Ansprüchen 1, 2 und 11-17·
    20. Pharmazeutische Präparate, enthaltend Verbindungen der Ansprüche I-I9.
    21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    R1 0
    ^ I1 11
    A N—Ph.—C-σ—OH (I)
    9 0 9 847/1196
    worin R Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen oder cycloaliphatischen Charakters darstellt., Ph einen Phenylenrest darstellt und A für einen Niederalkylen-, Niederalkenylen-, Aza-niederalkylen-, Oxa-niederalkylen- oder Thia-niederalkylenrest steht, wobei 2 vorhandene Heteroatome durch mindestens ein Kohlenstoffatom voneinander getrennt sind, oder funktionellen Säure- oder Aminoderivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) in einer Verbindung der Formel
    A N-Ph-X1 (II)
    worin X einen in die freie oder funktionell abgewandelte Gruppierung der Formel -C(R )(Rp)-C(=0)-OH überführbaren Rest darstellt, den Rest X in diese Gruppierung überführt, oder b) in einer Verbindung der Formel
    R1 0
    I1 Il
    2—Ph—C—-C—OH (III)
    R2
    oder in einem funktionellen Säurederivat davon, worin X2 einen in die Gruppe der Formel A N- überführbaren Rest darstellt, den Rest X in diese überführt, und, wenn erwünscht, • eine erhaltene Verbindung in eira andere der oben definierten
    9098A7/1196
    überführt, und/oder, wenn erwünscht., eine erhaltene Verbindung in efin Salz oder ein erhaltenes' Salz in die freie Verbindung überführt, und/odeXi-wenn^ erwünscht j ein erhaltenes Isomerengernisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
    9 0 9 F '■ " ' ' % 9 6
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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DE2013376A1 (de) * 1970-03-20 1971-10-07 Merck Patent Gmbh Substituierte Phenylessigsauren und Verfahren zu ihrer Herstellung

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BE730520A (de) 1969-09-26
CH563985A5 (de) 1975-07-15
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YU200074A (en) 1982-06-30
SE382812B (sv) 1976-02-16
SU459886A3 (ru) 1975-02-05
CH566990A5 (de) 1975-09-30
FI52579C (fi) 1977-10-10
SU421191A3 (ru) 1974-03-25
NL6903273A (de) 1969-09-30
CS153502B2 (de) 1974-02-25
CS153510B2 (de) 1974-02-25
YU200174A (en) 1982-06-30
FR2004827A1 (de) 1969-12-05
YU39926B (en) 1985-06-30
CS153504B2 (de) 1974-02-25
CH563984A5 (de) 1975-07-15
AR193025A1 (es) 1973-03-30
NO132199B (de) 1975-06-23
AR192699A1 (es) 1973-03-14
AR193024A1 (es) 1973-03-30
PH12640A (en) 1979-07-05
YU149975A (en) 1982-06-30
CH563988A5 (de) 1975-07-15
CH566991A5 (de) 1975-09-30
YU39653B (en) 1985-03-20
BG20340A3 (bg) 1975-11-05
AT291237B (de) 1971-07-12
PL74820B1 (de) 1974-12-31
GB1268831A (en) 1972-03-29
YU39532B (en) 1984-12-31
JPS5330712B1 (de) 1978-08-29
CS153508B2 (de) 1974-02-25
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AT291234B (de) 1971-07-12
NL162647B (nl) 1980-01-15
CS153503B2 (de) 1974-02-25
IL31861A (en) 1974-03-14
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RO66269A (fr) 1979-03-15
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CS153506B2 (de) 1974-02-25
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OA03609A (fr) 1971-03-30
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CS153511B2 (de) 1974-02-25
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SU419029A3 (ru) 1974-03-05
NL162647C (nl) 1980-06-16
CH554859A (de) 1974-10-15
CH563381A5 (de) 1975-06-30
FI52579B (de) 1977-06-30
CH563986A5 (de) 1975-07-15
AT291242B (de) 1971-07-12
AT287685B (de) 1971-02-10
CH563989A5 (de) 1975-07-15
CH563983A5 (de) 1975-07-15
AT291235B (de) 1971-07-12
BG20339A3 (bg) 1975-11-05
BG20567A3 (bg) 1975-12-05
AT291240B (de) 1971-07-12
DK145226B (da) 1982-10-11
CY809A (en) 1976-12-01
RO61382A (de) 1976-10-15

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